JP2010505942A - 上皮細胞増殖因子を含有する安定な口内炎治療用液状組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
口内炎は、口腔粘膜に影響を及ぼす疾患であり、薬理学的、特に化学療法治療または放射線治療によって引き起こされたり、または悪化することがありうる炎症のことであり、場合によっては潰瘍を伴うこともある。口内炎の症状は、軽微なものから深刻なものまでありうるが、深刻な口内炎を患っている患者は、口を介して飲食物を全く摂取できない。また、口内炎の一種である紅斑性粘膜炎は、化学療法または放射線治療を受診した後の3日以内、さらに一般的には5日〜7日以内に現れる。紅斑性粘膜炎から潰瘍性粘膜炎への進行は、一般的に化学療法治療を始めてから一週間以内に起こり、場合によっては、薬物治療を中断しなければならないほどに深刻になる。
(技術的課題)
本発明らは、前記の従来技術の問題点を解決すべく研究を繰り返した結果、一般的な抗酸化剤である、エチレンジアミン四酢酸(EDTA:ethylenediaminetetraacetic acid:以下、EDTAとも称する。)またはその塩、デキストラン、および特定のアミノ酸からなる群より選択されるの安定化剤を使用する場合、安定性にすぐれた液剤を製造できるということを発見した。
本発明の液状組成物は、EDTA(またはその塩)、デキストラン、および特定のアミノ酸(またはその無機酸塩)からなる群より選択されるの安定化剤を使用することによって、上皮細胞増殖因子の物理化学的および生物学的な安定性を大きく高めることができ、長期間の保管および流通を可能にする。また、前記安定化された組成物は、接着性高分子を含有することによって、スプレー形態で口腔に噴射される場合、炎症部位に速かに付着し長時間薬効を発揮できる。
表1の成分および含有量で、液状組成物を製造した。表1で各成分の含有量は、w/v%を示す。緩衝剤(リン酸二水素ナトリウム)と塩化ナトリウムとを精製水に溶解させた後、pH調整剤(リン酸)を適量添加し、pHを6〜7に調整した。この溶液を80℃に加熱して保存剤(メチルパラベン)を溶解させた後、接着性高分子(ポロキサマー407TM(BASF、米国))を混合し、均質化されるまで撹拌した。この溶液に、安定化剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウム塩、L−ヒスチジン、塩酸L−アルギニン、塩酸L−リシン、またはデキストラン70)および上皮細胞増殖因子を溶解させ、水を加えて最終体積を1Lにして液状組成物を製造した。比較例として、安定化剤を加えていない液状組成物を前記と同じ方法で製造した。
実施例1〜5および比較例1で製造した液状組成物を、40℃、75%の相対湿度条件下で4週間保管した後、上皮細胞増殖因子の含有量と活性とを測定した。前記含有量分析は、逆相高速液体クロマトグラフィ(reverse phase HPLC)を利用して測定し、活性は、ELISAで分析した。得られた結果を初期値に対する%で換算した結果は、次の表2の通りである。
物理的な外部ストレスに対する上皮細胞増殖因子の物理的安定性を確認するために、実施例1〜5および比較例1で製造した液状組成物を、3時間200rpmで撹拌した後、凝集物の生成を確認した。定量分析は、生成された凝集物を除去した後(0.45μm syringe filter、Millipore)、含有量を分析した。得られた結果を初期値に対する%に換算した結果を次の表3に示した。
表4の成分および含有量で、実施例1〜5と同じ方法で、実施例6〜11の液状組成物を製造した。表4で各成分の含有量は、w/v%を示す。
実施例6〜11と比較例1とで製造した液状組成物に対する官能試験を行った。口内炎を患っている患者は、はなはだしい場合には、食物摂取もほとんど不可能であるために、可能な限り口腔粘膜への刺激があってはならず、口内炎治療薬を口腔内に適用する時に、患部に残っている薬物の量が多くなければならない。口内炎を患っている患者35人を対象に、各実施例別に5人ずつ分けて炎症に適用した後、1時間後に、着用感、および舌への刺激感を考慮した使用感をアンケート調査した。その結果を表5に示した。表5の数値は、患者が感じる程度を平均値で示したものである。
着用感:10(患部にほとんど残っている)〜1(ほぼ全て食道に流れ込む)
前記表5から確認することができるように、本発明の液状組成物は、ほとんど優秀な使用感を有するということが分かる。特に、セルロース系の賦形剤を使用する場合、使い勝手にさらにすぐれているということを確認した。
表6の成分および含有量で、実施例1〜5と同じ方法で、実施例12〜16の液状組成物を製造した。表6で各成分の含有量は、w/v%を示す。
実施例12〜16で製造した液状組成物を25℃、60%の相対湿度条件下で3ヵ月間保管した後、上皮細胞増殖因子の含有量と活性とを測定した。前記含有量分析は、逆相高速液体クロマトグラフィ(reverse phase HPLC)を利用して測定し、活性は、ELISAで分析した。得られた結果を初期値に対する%に換算した結果は、次の表7の通りである。
Claims (10)
- 上皮細胞増殖因子;接着性高分子;並びにエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはその塩、ヒスチジン、リシンまたはその無機酸塩、アルギニンまたはその無機酸塩、およびデキストランからなる群より選択される少なくとも1つの安定化剤;を含む口内炎治療用液状組成物。
- 前記安定化剤が、EDTA二ナトリウム塩、L−ヒスチジン、L−リシン塩酸塩、L−アルギニン塩酸塩、または平均分子量が40,000〜100,000Daであるデキストランである、請求項1に記載の液状組成物。
- 前記安定化剤が、EDTA二ナトリウム塩またはL−ヒスチジンである、請求項1に記載の液状組成物。
- 前記安定化剤の含有量が、総組成物に対して0.01〜10w/v%である、請求項1に記載の液状組成物。
- 前記接着性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマー、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの共重合体、キサンタンガム、ゲランガム、プルラン、ペクチン、または澱粉類である、請求項1に記載の液状組成物。
- 前記接着性高分子が、重量平均分子量7,000〜15,000のポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの共重合体である、請求項1に記載の液状組成物。
- 前記接着性高分子の含有量が、総組成物に対して0.01〜20w/v%である、請求項1に記載の液状組成物。
- 前記上皮細胞増殖因子の含有量が、総組成物に対して0.0001〜0.01w/v%であることを特徴とする請求項1に記載の液状組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の液状組成物を含有する口内炎治療用スプレー。
- 接着性高分子を含む溶剤部と、上皮細胞増殖因子および安定化剤を含む主成分部とを互いに異なる容器に含む用時調製用スプレーである、請求項9に記載のスプレー。
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