JP4152118B2 - 1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1h−イミダゾール−1−イル)メチル]−4h−カーバゾール−4−オンを有效成分とする鼻腔噴霧用組成物 - Google Patents
1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1h−イミダゾール−1−イル)メチル]−4h−カーバゾール−4−オンを有效成分とする鼻腔噴霧用組成物 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は鼻腔噴霧用の抗嘔吐組成物、より詳しくは投与が簡便で効果が迅速な鼻腔噴霧用の抗嘔吐組成物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
抗癌療法時に頻繁に生じる副作用である嘔吐は、患者の脱水と激しい代謝不均衡及び栄養不良状態を誘発するのみならず、患者が抗癌療法それ自体を拒否する原因にもなる。従って、抗癌剤による嘔吐の予防及び調節をすれば、抗癌治療の効果が向上させられる。その目的として用いられる薬物中の一つが1、2、3、9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カーバゾール−4−オンヒドロクロライドジヒドレート(以下、“塩酸オンダンセトロン”と言う)である。
【0003】
塩酸オンダンセトロン(ondansetron hydrochloride)は5−HT3受容体に対して選択的に拮抗することにより嘔吐を抑制する。現在、Zofran(登録商標)と言う商標名で経口投与用剤形と注射剤に市販されている。
【0004】
しかし、従来の経口投与は吸収性は良いものの、ある程度は初回通過代謝の影響を受け、抗癌療法30分前に投与すべきで、経口投与された薬物が嘔吐のため排出される問題点がある。また、静脈注射は迅速な反応が起こる反面、その反応が激しいので好ましくない反応を起こす恐れがあるだけでなく、局所痛症を招き、不完全に調剤された場合は予測できなかった事故になる恐れがある。
【0005】
これらの問題点を解決する技術として、韓国公開特許第2001−14479号がある。この技術は上記した技術の問題点を解決すべく、経皮投与が可能な塩酸オンダンセトロンを含めた組成物を提供している。この組成物は親水性の有機溶媒と皮膚透過促進剤及び水を含め、この組成物により副作用が減少できると共に抗嘔吐剤の有效血中濃度を一定に維持出来るようになった。
【0006】
しかし、この組成物は浸透しがたい皮膚を通じて有效成分が体内に供給されるので、迅速に反応が起きられない短所がある。従って、この組成物による製剤はパッチ(patch)形態に製造され皮膚に長時間付着すべきである。長時間の付着による皮膚の損傷も短所として指摘される。なお、抗嘔吐剤の投与が必要な時に投与できないことも短所である。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、投与後反応が迅速に起こる速效性抗嘔吐剤組成物を提供することにある。
【0008】
本発明の他の目的は、投与が簡便な抗嘔吐剤組成物を提供することにある。
【0009】
本発明のまた他の目的は、投与された抗嘔吐剤が嘔吐により排出されることが防止された抗嘔吐剤組成物を提供することにある。
【0010】
本発明のまた他の目的は、局所痛症や皮膚発赤のような副作用のない抗嘔吐剤組成物を提供することにある。
【0011】
本発明のまた他の目的は鼻腔粘膜を通じて活性成分が投与できるよう溶液状に長期維持できる抗嘔吐剤組成物を提供することにある。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明は水70−85重量%、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol;以下“PEG”と略記)5−15重量%、塩化ベンザルコニウム(benzalkonium chloride;以下“BC”と略記)0.005−0.02重量%及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム塩(sulfobutyl ether β -cyclodextrin sodium salt;以下、“SBCD”と略記)、ジメチル−β−シクロデキストリン(dimethyl-β-cyclodextrin;以下“DMCD”と略記)と2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin;以下“2HPβ CD”と略記)の中から選ばれた1種の溶解促進剤7−20重量%からなり、上記成分の合計が100重量%になる鼻腔粘膜投与用基剤100重量部に対し、抗嘔吐剤である塩酸オンダンセトロンが2−8重量部添加されることを特徴とする。
【0013】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
【0014】
鼻腔は表面積が150−180cm2で比較的吸収面積が広く、特に粘膜の厚さが2−4mmに薄いので、水溶性薬物を比較的速やかに吸収する。また、鼻腔投与は下記のような長所がある。
(イ)吸収が速く、生体利用率が高くて少量に投与できる。
(ロ)作用発現が速い。
(ハ)肝における初回代謝が避けられる。
(ニ)胃腸管における代謝が避けられる。
(ホ)胃腸管の粘膜刺激が避けられる。
(ヘ)過用量に投与される恐れが少ない。
(ト)浸湿性ではないので(non−invasive)感染の恐れが少ない。
(チ)使用が便利で、自家投薬が可能である。
(リ)患者の順応度が高い。
(ヌ)既存の製品に対する有益な補助製品になれる。
(ル)感染性疾患に伝播される恐れが少ない。
【0015】
鼻腔投与は上記のような数多くの長所を持つが、鼻腔に投与すべく、製剤が液状でありながら、長期保管しても沈澱が生じてはいけない。なお、製剤は有效成分を多量含めながら液状を維持する場合のみ鼻腔粘膜透過が容易になされるが、該2つの条件を同時に満たすことは容易ではない。本発明者は色々な実験を通じて、有效成分である塩酸オンダンセトロンの基剤として用いられる組成物の成分を適切に選んで調節すれば、液状が長期維持でき、有效成分が安定に保全されると共に有效成分の鼻腔粘膜透過率が著しく高くなることを明らかにした。
【0016】
本発明において用いられるPEGは、鼻腔粘膜を湿潤させて有效成分が浸透しやすくする。その使用量は基剤に基づき5−15重量%が適切である。5重量%未満であれば鼻腔粘膜を湿潤させる機能が足りなく、15重量%を超過しても鼻腔粘膜を湿潤させる機能がさらに向上されず、逆に組成物の保管性が低下されると同時に有效成分の粘膜透過速度が低下される。なお、鼻に噴霧し使用する時は沈澱粒子が形成され、ノズルが詰まる現象が発生する。
【0017】
本発明において用いられるBCは、組成物が微生物汚染のせいで変質されることを防止するための防腐剤で、基剤に対し0.005−0.02重量%を使用することが好ましい。BC量が0.005重量%より少なければ防腐力が低下され、その量が0.02重量%より多ければ鼻腔粘膜を刺激する恐れがある。
【0018】
本発明において用いられる溶解促進剤はSBCD、DMCDと2HPβ CDの中から選ばれた1種で、その使用量は基剤に基づき7−20重量%が適する。7重量%未満であれば有效成分である塩酸オンダンセトロンの溶解性が低下されるだけでなく、組成物に沈澱が生じやすい。20重量%を超過すれば有效成分の生体透過性が低下される。上記した溶解促進剤の中、SBCDの溶解促進機能が一番優れる。
【0019】
本発明において溶媒として用いられる水の量は基剤に基づき70−85重量%が適する。70重量%未満であれば最終組成物に沈澱が生じやすく、85重量%を超過すれば溶解促進剤の量が相対的に減少され、有效成分である塩酸オンダンセトロンの溶解度が低下されるか、湿潤剤(PEG)の量が減少され粘膜表面における湿潤效果が減少される。経口投与用又は経皮投与用製剤とは違って、鼻腔粘膜投与用である本発明の組成物は、常温或いは冷蔵保管時液状で長期維持されるべきで、沈殿が生じれば使用できなくなる。
【0020】
上記した組成の基剤100重量部に対して有效成分の塩酸オンダンセトロンは8重量部まで溶解される。組成物中における有效成分の濃度が高いほど鼻腔透過性が優れる。しかし製剤の長期保管性を勘案すれば6重量部以内に溶解させることが好ましい。必要に応じて組成物の鼻腔内付着性を増加させるべく、水溶性キトサンを約2重量%添加することもできる。
【0021】
なお、組成物のpHを鼻粘膜の刺激を防ぎ、病原菌の成長が沮止できる弱酸性(pH4.0−6.0)に調節することが好ましい。pH調節剤としては塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸などが用いられる。
【0022】
上記のような本発明の組成物は鼻腔粘膜噴霧により投与され、投与後30分以内すばやく抗嘔吐効果を発揮する。また、経口投与より有效成分の生体利用率が高くて、相対的に少量の有效成分で望ましい効果が得られる。
【0023】
【実施例】
本発明の実施例は下記の通りである。
【0024】
〔製造実施例〕
*鼻腔噴霧用抗嘔吐剤組成物の製造
PEG300 10重量%、SBCD 10重量%、BC 0.01重量%及び残量を水にし、基剤を製造してから、この基剤100重量部に対し塩酸オンダンセトロンを4重量部添加し溶解させ、抗嘔吐剤組成物を製造した。
【0025】
〔実施例1〕
*保管性の測定試験
鼻粘膜の刺激を防ぎ、病原菌の成長が阻止できるように塩酸を添加して製造実施例により得られた組成物を弱酸性(pH4.58)に調節してから、4℃に維持される冷蔵庫に入れ沈澱の生成を観察した。30日間観察した結果、沈澱の生成がなかった。従って本発明の組成物は長期保管できることが分かった。
【0026】
〔実施例2〕
*鼻腔内における有效成分の安定性試験
新鮮に摘出した兎(体重3.0kgのニュ−ジ−ランドWhite系の雌性兎)の鼻腔粘膜を、37℃恒温を維持させたValia−Chien透過システムにマウンティング(mounting)し、ドナー(donor)側セル(cell)と、リセプター(receptor)側セルに各々生理食塩水を3.5mLずつ満たしてから、恒温を維持しながら4時間マグネティックスターヘッドバー(magnetic star−head bar)で撹拌しながら抽出し、鼻腔粘膜抽出液を得た。
【0027】
塩酸オンダンセトロンが鼻腔内において物理化学的又は酵素的に安定であるかを確認すべく、上記の鼻腔粘膜抽出液に塩酸オンダンセトロンを200μg/mL濃度に添加して37℃で4時間維持させた。その結果は下記表1の通りである。
【0028】
【表1】
【0029】
上記の結果により4時間が経過するまで、塩酸オンダンセトロンは鼻腔粘膜抽出液において特別な分解が起こらないことが確認され、従って投与部位である鼻腔粘膜において安定であることが分かった。
【0030】
〔実施例3〕
*有效成分の透過試験
兎(体重3.0kgのニュ−ジ−ランドWhite系の雌性兎)の鼻腔、十二指腸、結腸及び直腸粘膜を通じた塩酸オンダンセトロンの透過速度を測定した。結果は下記表2の通りである。この表において、鼻腔粘膜では塩酸オンダンセトロンの透過が非常に迅速で10分台から透過速度が30.4μg/cm2に至り、30分台での鼻腔粘膜の透過性は十二指腸、結腸及び直腸に比べて各々7.2、7.5及び15.8倍高かった。
【0031】
【表2】
【0032】
〔実施例4〕
*透過促進剤の影響試験
有效成分の透過性をさらに向上させるべく、透過促進剤として普通用いられるカプリン酸ナトリウム(sodium caprate)、グリココール酸ナトリウム(SGC;sodium glycocholate)、グリチルリチン酸アンモニウム(GAA;と略記ammonium glycyrrhizinate)、デオキシコール酸ナトリウム(sodium deoxycholate)、ラウロイルサルコシン(lauroylsarcosine)などを各々1重量%、EDTA、EDTA−2ナトリウム(EDTAdisodium)を各々0.1重量%添加した。しかしSGC1重量%、EDTA−2ナトリウム(EDTAdisodium)0.1重量%を添加した溶液の以外には透過促進剤が液に混ざらなかった。なお、表3のように透過促進剤が添加された組成物の透過性が逆に低かった。従って本発明の組成物には透過促進剤を添加しない方が透過率が高いことが分かった。
【0033】
【表3】
【0034】
〔実施例5〕
*有效成分の生体利用率比較試験
白鼠(体重250−300gのSprague−Dawley系の雄性rat)を三群(6、11、7匹)に分類し、鼻腔投与、静脈注射及び経口投与をして各々の生体利用率を比較した。
【0035】
鼻腔投与の場合は製造実施例により得られた組成物を使用し、静脈注射の場合は0.9%生理食塩水、経口投与は超純水を溶剤にし塩酸オンダンセトロンを溶かした後2mg/kgの量を投与してから、経時的に血液を採取し血漿中の塩酸オンダンセトロンの濃度を分析し、その結果を次の表4に表した。
【0036】
オンダンセトロンは鼻腔粘膜を通じて速く吸収され、9.4分に49.4±18.7(ng/mL)の最高血漿濃度(Cmax)に至った。これに対し、経口投与時には11.8分台に鼻腔投与に比べて1.7倍低い29.7±10.6(ng/mL)の最高血漿濃度(Cmax)に至った。AUC0-2hrも鼻腔投与の場合53.2±9.5(ng・hr/mL)、経口投与の場合24.9±12.6(ng・hr/mL)、静脈注射の場合51.1±7.4(ng・hr/mL)で、鼻腔投与時のAUC0-2hrが経口投与に比べては2.1倍高く、静脈注射に比べてはほぼ同じであった。
【0037】
【表4】
【0038】
〔実施例6〕
製造実施例の組成中SBCDの代わりにDMCDを使い、その他は同一にして抗嘔吐剤組成物を得て、この組成物に対し保管性、透過性、安定性などを実験した結果SBCDを用いた上記の実施例に類似な結果を得た。
【0039】
〔実施例7〕
製造実施例の組成中SBCDの代わりに2HPβ CDを用いて、その他は同一にして抗嘔吐剤組成物を得て、この組成物に対し保管性、透過性、安定性などを実験した結果、SBCDを使用した上記実施例に類似な結果を得たが、有效成分である塩酸オンダンセトロンの溶解度が、SBCDを3重量%程度で用いたものに比べて多少低下した。
【0040】
〔比較例1〕
製造実施例の組成中SBCDを5重量%に減少させたことをおいては製造実施例と同一にし、鼻腔投与用抗嘔吐剤組成物を製造した。この組成物をもって実施例1と同じ保管性測定試験をした結果、7日後沈澱が生じ始めた。
【0041】
〔比較例2〕
製造実施例の組成中SBCDを25重量%に増量したことをおいては製造実施例と同一にし、鼻腔投与用の抗嘔吐剤組成物を製造した。この組成物をもって実施例5と同じく有效成分の生体利用率の比較試験を行った。試験結果、オンダンセトロンは実施例5に比べて遅く鼻腔粘膜を通じて吸収され、9.8分に36.2±10.7(ng/mL)の最高血漿濃度(Cmax)に至った。従って、過量にSBCDを用いるとSBCDが有效成分であるオンダンセトロンを包接することになり薬物の吸収が遅延されることが分かった。
【0042】
【発明の効果】
本発明の組成物により、抗嘔吐剤の鼻腔投与が可能になり、人体投与する際、投与後30分以内に迅速な抗嘔吐効果が発揮される。また有效成分である塩酸オンダンセトロンの生体利用率が向上され、相対的に少量を投与するだけで望ましい効果が得られるようになった。それ以外に本発明により経口投与や静脈注射時に生じられる副作用である、嘔吐による有效成分の排出又は局所痛症或いは皮膚発赤などが完璧に防止できるようになった。
Claims (5)
- 水70−85重量%、ポリエチレングリコール(PEG)5−15重量%、塩化ベンザルコニウム(BC)0.005−0.02重量%及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム塩(SBCD)、ジメチル−β−シクロデキストリン(DMCD)或いは2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(2HPβ CD)の中から選ばれた1種の溶解促進剤7−20重量%から成り、上記成分の合計が100重量%になる鼻腔粘膜投与用基剤100重量部に対し、有效成分として塩酸オンダンセトロンが2−8重量部添加されることを特徴とする鼻腔噴霧用組成物。
- 粘膜付着性を向上させるために水溶性キトサンが2重量%以内に添加されることを特徴とする請求項1記載の鼻腔噴霧用組成物。
- pH調節剤の添加によりpHが4.0−6.0範囲に維持されることを特徴とする請求項1記載の鼻腔噴霧用組成物。
- 鼻腔投与は微細ノズルを通じる噴霧により投与することを特徴とする請求項1記載の鼻腔噴霧用組成物。
- pH調整剤として塩酸、リン酸、クエン酸或いは酒石酸が用いられることを特徴とする請求項3記載の鼻腔噴霧用組成物。
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