KR100784134B1 - 상피세포성장인자를 함유하는 안정한 구내염 치료용 액상조성물 - Google Patents

상피세포성장인자를 함유하는 안정한 구내염 치료용 액상조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상피세포성장인자; 점착성 고분자; 및 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 또는 그의 염, 히스티딘, 라이신 또는 그의 무기산염, 아르기닌 또는 그의 무기산염, 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 안정화제를 포함하는 구내염 치료용 액상 조성물을 제공한다.
본 발명의 액상 조성물은 EDTA (또는 그의 염) 또는 특정 아미노산(또는 그의 무기산염)을 안정화제로 사용함으로써 상피세포성장인자의 물리화학적 및 생물학적 안정성을 크게 높일 수 있어, 장기간의 보관 및 유통을 가능하게 한다. 또한, 상기 안정화된 조성물은 점착성 고분자를 함유함으로써 스프레이 형태로 구강에 분사될 경우, 염증 부위에 신속하게 점착되어 장시간 약효를 발휘할 수 있다.
상피세포성장인자, 구내염, 안정성, 스프레이

Description

상피세포성장인자를 함유하는 안정한 구내염 치료용 액상 조성물{Stable liquid compositions for treating mucositis comprising epidermal growth factor}
본 발명은 상피세포성장인자를 함유하는 안정한 구내염 치료용 액상 조성물에 관한 것이다.
구내염은 구강 점막에 영향을 미치는 질환으로서 약리학적, 특히 화학요법 치료 또는 방사선 치료에 의해 야기되거나 악화될 수 있는 궤양을 동반하기도 하는 염증 반응을 말한다. 구내염의 증상은 경미한 것에서부터 위중한 것까지 있을 수 있는데, 위중한 구내염을 앓고 있는 환자는 입으로 음식을 전혀 섭취할 수 없다. 또한 구내염의 일종인 홍반성 점막염은 화학요법 치료 또는 방사선 치료에 노출된 후 3일, 보다 일반적으로는 5일 내지 7일 내에 나타난다. 궤양성 점막염으로의 진행은 통상 화학요법 치료를 시작한지 7일 내에 일어나며 경우에 따라서는 약물 치료를 중단해야 할 정도로 심각해진다.
화학요법 치료를 받는 환자 중 많은 수가 정도는 다르지만 점막염을 경험하게 되므로 효과적이고 간편한 치료가 절실하게 필요하다. 그러나 지금까지 구내염 치료에는 구내 청정, 각종 비타민제의 투여 등이 이용되어 왔으며, 특히 암화학 요법 및 방사선 치료에 수반하는 구내염의 치료에는 알로프리놀이나 알긴산나트륨의 마우스 워시 투여가 행해져 왔다(Archives, Vol.55, No.1:28, 1995; Japanese Journal of Hospital Pharmacy, Vol.18,No.5:510,1992; Japanese Journal of Nursing Acts, Vol.37, No.15:44,1991; The Journal of Japanese Society for Cancer Therapy, Vol.25, No.6:1129,1990). 그러나 이는 증상 개선 효과가 약하고 심각한 구내염에 대해서는 효과가 불충분하며, 증상이 개선될 때까지 장시간 소요되기 때문에 충분한 치료방법이 없다고 할 수 없다. 이에 치료효과가 우수하고 단기간 효과를 볼 수 있는 여러 노력이 시도되고 있다.
종래에 개발된 구내염 치료용 조성물은 대부분 점착성 고분자를 함유하는 연고제, 패취제 등이다. 예를 들어, 미국특허 제56,578,310호는 미네랄 오일, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 등을 함유하는 에멀젼으로 이루어진 생점착성(bioadhesive ointment)를 개시한 바 있으며, 대한민국 특허공개 제1994-0023469호는 스테로이드제 약물을 포함하는 이층 필름 구조의 첩부제 및 그의 제조방법을 개시한 바 있다.
기타, 연고제나 패취제 이외의 제형으로서, 미국특허공개 제2002/0219634호는 50 내지 50,000 cps의 점도를 갖는 생점착성(bioadhesive) 용액 또는 현탁액을 개시한 바 있으며, 대한민국 특허공개 제2005-55858호는 친수성 폴리머 및 수불용성 폴리머의 혼합물을 함유하는 액상 또는 겔상의 구강내 약물 전달 시스템을 개시한 바 있다.
한편, 국제특허공개 제WO 03/95637호는 상피세포성장인자를 구내염의 치료에 사용할 수 있음을 개시한 바 있다. 상피세포성장인자는 유로가스트론(urogastrone)으로 알려진 53개의 아미노산과 3개의 이황화물(disulfide) 결합을 갖는 분자량 6045의 폴리펩타이드로서, 상피세포와 간엽세포를 포함한 각종 세포들에 대해 유사분열 촉진, 세포성장 촉진 및 위산분비 억제 등의 활성이 있어 피부나 각막의 상처 치료제 또는 위궤양 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Carpenter, Experimental Cell Research, 164:1-10, 1986). 따라서, 상피세포성장인자를 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 등의 점착성 고분자와 함께 제제화할 경우, 효과적인 구내염 치료제로서 사용될 수 있을 것이다.
그러나, 상피세포성장인자 및 점착성 고분자를 함유하는 연고제 또는 패취제 등은 환자가 직접 구강내 염증이나 창상 부위에 바르거나 부착시켜야 하므로 불편함을 야기할 뿐 아니라, 바르거나 부착과정에서 2차 감염이 발생할 우려가 있다. 상기한 문제점들을 회피하기 위하여, 상피세포성장인자 및 점착성 고분자를 액상 제형으로 제조하여 이를 스프레이 등의 형태로 제제화할 경우, 분자의 운동이 상대적으로 활발한 수성 매질 중에서 상피세포성장인자의 안정성이 크게 낮아지게 되는 문제가 발생한다.
본 발명자들은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 종래에 항산화제로 사용되어 온 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 또는 그의 염, 덱스트란, 및 특정 아 미노산을 안정화제로 사용할 경우, 안정성이 우수한 액제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 EDTA 또는 그의 염, 덱스트란, 또는 특정 아미노산을 안정화제로 함유하고, 상피세포성장인자 및 점착성 고분자를 함유하는 안정한 구내염 치료용 액상 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 액상 조성물을 포함하는 구내염 치료용 스프레이를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 상피세포성장인자; 점착성 고분자; 및 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 또는 그의 염, 히스티딘, 라이신 또는 그의 무기산염, 아르기닌 또는 그의 무기산염, 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 안정화제를 포함하는 구내염 치료용 액상 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 액상 조성물을 함유하는 구내염 치료용 스프레이가 제공된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, "구내염" 이라 함은 구강점막에 영향을 미치는 것으로서 약리학적, 특히 화학요법 또는 방사선치료에 의해 야기되거나 악화될 수 있는, 궤양을 동반하거나 동반하지 않는 염증 반응을 말한다. 구내염의 증상은 경미한 것에서부터 입으로 음식을 전혀 섭취할 수 없는 위중한 것까지 있으며, 상기 구내염은 이 러한 증상을 모두 포함한다.
본 발명의 액상 조성물은 EDTA (또는 그의 염) 또는 특정 아미노산(또는 그의 무기산염)을 안정화제로 사용함으로써 상피세포성장인자의 물리화학적 및 생물학적 안정성을 크게 높일 수 있어, 장기간의 보관 및 유통을 가능하게 한다. 또한, 상기 안정화된 조성물은 점착성 고분자를 함유함으로써 스프레이 형태로 구강에 분사될 경우, 염증 부위에 신속하게 점착되어 장시간 약효를 발휘할 수 있다.
본 발명의 액상 조성물의 활성성분으로 사용되는 상피세포성장인자는 천연형 단백질 및 재조합 단백질 모두를 사용할 수 있으며, 그 함량으로는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)을 사용할 수 있다. 즉, 단위 제형 예를 들어, 스프레이 제형일 경우 약 0.1 내지 1,000 μg/mL , 바람직하게는 0.5 내지 5,00 μg/mL, 보다 바람직하게는 1.0 내지 100 μg/mL 일 수 있다. 구체적인 제형으로 제제화하기 위하여 제조되는 액상 조성물은 총 조성물에 대하여 0.0001 내지 0.01 w/v%의 상피세포성장인자를 함유할 수 있다.
본 발명의 액상 조성물은 EDTA 또는 그의 염(예를 들어, 디소듐염(disodium salt), 칼슘 디소듐염(calcium disodium salt), 트리소듐염(trisodium salt) 등), 히스티딘, 라이신 또는 그의 무기산염(예를 들어, 염산염 등), 아르기닌 또는 그의 무기산염(예를 들어, 염산염 등), 및 덱스트란으로부터 하나 이상 선택된 안정화제를 함유한다. 상기 안정화제 중 바람직하게는 EDTA 디소듐염, L-히스티딘, L-라이신 염산염, L-아르기닌 염산염, 및/또는 평균 분자량이 40,000∼100,000 Da인 덱스트란을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 히스티딘, 라이신, 또는 아르기닌을 하나 이상 포함할 수 있으며, 바람직하게는 EDTA 디소듐염 및/또는 L-히스티딘을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물 중의 상기 안정화제의 함량은 안정화제의 종류에 따라 상이하나, 바람직하게는 총 조성물에 대하여 0.01 ∼ 10 w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 5 w/v% 이다. 안정화제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우는 상피세포성장인자의 안정화 효과를 기대하기가 곤란하고, 10 w/v% 초과할 경우는 오히려 상피세포성장인자의 안정성이 낮아질 수 있다.
본 발명의 액상 조성물은 점착성 고분자를 함유함으로써 구강에 투여 시 염증 부위에 신속하게 점착될 수 있고 바람직한 점도를 유지하게 할 수 있다. 상기 점착성 고분자로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨 등의 셀룰로오즈류; 히아루론산 나트륨, 카보머(예를 들어, 카보폴 940TM (ISP, 미국)), 잔탄 검, 젤란 검(gellan gum), 풀루란, 펙틴, 또는 전분류(예를 들어, 옥수수 전분) 등의 친수성 고분자; 또는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 등의 비이온성 계면활성제를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 중량평균분자량 7,000 내지 15,000의 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체(예를 들어, 폴록사머 407TM (BASF, 미국), 폴록사머 188TM (BASF, 미국) 등)를 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물 중의 상기 점착성 고분자의 함량은 고분자의 종류에 따라 상이하지만, 바람직하게는 총 조성물에 대하여 0.01 ∼ 20 w/v%이며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10w/v% 이다. 점착성 고분자의 함량이 0.01 w/v% 미만인 경우는 제형의 점도가 낮아 점착 효과가 낮아지며, 20 w/v%을 초과하는 경우에는 점도가 커질 수 있어 조성물의 제조 및/또는 제제화 (예를 들어, 스프레이 제형으로의 제제화)가 어려울 수 있다.
본 발명의 액상 조성물은 바람직하게는 50 ∼ 10,000 cps, 더욱 바람직하게는 500 ∼ 5,000 cps(mPas)의 점도를 갖는 것이 바람직하다. 점도가 50 cps 미만일 경우는 약액의 점도가 너무 작아 상처부위에 잔존할 수 없고, 약액이 바로 식도로 넘어가는 현상이 발생할 수 있으므로 적용시 매우 불편하다. 또한 점도가 10,000 cps 을 초과할 경우에는 약액의 점도가 너무 크기 때문에 약액을 스프레이 등으로 적용할 경우, 분사가 곤란할 수 있다.
본 발명의 액상 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 액상 조성물은 물, 정제수, 주사용 증류수 등의 수성 매질을 포함하며, 필요에 따라, pH 조절제, 보존제, 감미제, 착향제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 활성성분으로서 함유되는 상피세포성장인자의 안정성을 고려하면, 조성물의 pH는 5 ∼ 8, 바람직하게는 6 ∼ 7이 바람직하며, 상기 pH 조절을 위한 pH 조절제로는 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 구연산나트륨 등을 함유하는 완충액을 사용할 수 있다. 또한, 상기 보존제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알코올, 소듐 벤조에이트(sodium benzoate) 등을 사용할 수 있다. pH 조절제, 보존제, 감미제, 착향제 등의 함량은 필요에 따라 당업자가 적절히 선택할 수 있 다. 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 보존제는 총 조성물에 대하여 0.01 ∼ 1.0 w/v% 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 액상 조성물은 다양한 형태의 구강내 투여용 제형으로 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 바람직하게는 스프레이 제형으로 제제화할 수 있다. 즉, 본 발명은 상기 액상 조성물을 함유하는 구내염 치료용 스프레이를 포함한다. 상기 스프레이 제형은 에어로졸 형태, 펌핑 스프레이 형태, 또는 용시 조제용 스프레이 형태일 수 있다. 상기 펌핑 스프레이 형태 및 용시 조제용 스프레이 형태는 분사제(propellant) 등의 사용으로 인한 활성성분의 안정성 저하를 방지할 수 있으므로 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 펌핑 스프레이라 함은 음압이 적용된 용기 내부에 약액(즉, 본 발명의 액상 조성물)을 넣고, 단순히 펌핑에 의해 약액이 분사되는 형태를 말한다.
상기 용시 조제용 스프레이 형태는 용제부(즉, 본 발명 중 점착성 부형제 용액) 와 주성분부(즉, 본 발명 중 인성장호르몬과 안정화제의 액상 혼합 조성물)로 나누어져, 사용시 용제부와 주성분부를 혼합하여 투여하는 형태를 말한다. 즉, 일 구현예에 따라, 본 발명의 스프레이는 (a) 점착성 고분자를 포함하는 용제부 및 (b) 상피세포성장인자 및 안정화제를 포함하는 주성분부를 별도의 용기에 포함하는 용시 조제용 스프레이 형태를 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 - 5 및 비교예 1.
표 1의 성분 및 함량으로 액상 조성물을 제조하였다. 표 1에서 각 성분의 함량은 w/v%를 나타낸다. 완충제(인산일수소나트륨)와 염화나트륨을 정제수에 용해시킨 후, pH 조정제(인산)를 적량 첨가하여 pH를 6~7로 조정하였다. 이를 80 ℃로 가열하여 보존제(메틸파라벤)를 용해시킨 후, 점착성 고분자(폴록사머407TM(BASF, 미국))를 혼합하여 균질해질 때까지 교반하였다. 안정화제 (EDTA 디소듐염, L-히스티딘, 염산 L-아르기닌, 염산 L-라이신, 또는 덱스트란 70) 및 상피세포성장인자를 용해시키고, 물을 가하여 최종 부피를 1L 로 맞추어 액상 조성물을 제조하였다. 비교예로서 안정화제를 가하지 않은 액상 조성물을 상기와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1
활성성분 상피세포성장인자 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
완충제 인산일수소나트륨 0.36 0.36 0.36 0.36 0.36 0.36
등장화제 염화나트륨 0.87 0.87 0.87 0.87 0.87 0.87
보존제 메틸파라벤 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
점착성 고분자 (점증제) 폴록사머407 6 6 6 6 6 6
안정화제 EDTA 디소듐염 0.5
L-히스티딘 1
염산 L-아르기닌 1
염산 L-라이신 1
덱스트란70 0.1
수성매질 정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량
점도(cps) 500∼700
시험예 1. 열적 스트레스에 대한 안정성 시험
실시예 1 내지 5 및 비교예 1에서 제조한 액상 조성물을 40 ℃, 75 %의 상대습도 조건하에서 4주간 보관한 후, 상피세포성장인자의 함량과 활성을 측정하였다. 상기 함량 분석은 역상 고속액체크로마토그래피(reverse phase HPLC)를 이용하여 측정하였고, 활성은 ELISA로 분석하였다. 얻어진 결과를 초기값에 대한 %로 환산한 결과는 다음 표 2와 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1
함량% 89 90 85 86 81 52
활성% 90 92 87 85 84 60
표 2의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 액상 조성물이 열적스트레스에 대해 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다. 특히, 항산화제로 사용되는 EDTA 또는 L-히스티딘을 안정화제로 사용한 경우 더욱 우수한 안정성을 가진다.
시험예 2. 물리적 스트레스에 대한 안정성 시험
기계적 외부 스트레스에 대한 상피세포성장인자의 물리적 안정성을 확인하기 위해 실시예 1 내지 5 및 비교예 1에서 제조한 액상 조성물을 3 시간 동안 200 rpm으로 교반한 후 응집물의 생성을 확인하였다. 정량분석은 생성된 응집물을 제거한 후(0.45㎛ syringe filter, Millipore) 함량을 분석하였다. 얻어진 결과를 초기값에 대한 %로 환산한 결과는 다음 표 3과 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1
성상 맑고 투명함 맑고 투명함 미량의 응집물 발생(3~4개) 미량의 응집물 발생(1~3개) 맑고 투명함 뿌옇게 흐려짐
여과 후 함량% 100.0 100.0 97.2 98.1 99.9 35.9
표 3의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 액상 조성물이 물리적 스트레스에 대해 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 6 - 11.
표 4의 성분 및 함량으로, 실시예 1-5와 동일한 방법으로 액상 조성물을 제조하였다. 표 4에서 각 성분의 함량은 w/v%를 나타낸다.
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
활성성분 상피세포성장인자 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
완충제 인산일수소나트륨 0.36 0.36 0.36 0.36 0.36 0.36
등장화제 염화나트륨 0.87 0.87 0.87 0.87 0.87 0.87
보존제 메틸파라벤 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
안정화제 EDTA 디소듐염 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
점착성 고분자 폴록사머407 10
히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 50 cps 1
히아루론산 나트륨 0.1
잔탄검 0.2
카보머940 0.5
카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨 1.5
수성매질 정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량
점도 (cps) 1500∼2000
시험예 3. 관능 시험
실시예 6 내지 11 과 비교예 1에서 제조한 액상 조성물에 대한 관능시험을 수행하였다. 구내염을 앓고있는 환자들은 심한 경우 음식물 섭취도 거의 불가능하기 때문에 최대한 자극이 없어야 하고, 구강내 적용 시 환부에 남아있는 약물의 양이 많아야 한다. 구내염을 앓고 있는 환자 35명을 대상으로 각 실시예 별로 5명씩 분리하여 염증에 적용한 후, 1시간 후 부착 착용감, 혀 등으로 인한 자극감 등을 고려한 사용감에 대한 소감을 설문 조사하였으며, 그 결과는 다음 표 5와 같다. 표5의 수치는 환자가 느끼는 정도를 평균값을 나타낸다.
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 비교예 1
사용감 7.5 10.0 9.5 9.5 9.0 10.0 7.0
착용감 7.0 9.0 9.5 8.0 9.0 8.5 2.0
비고 쓴맛, 아린맛 특이사항 없음 특이사항 없음 특이사항 없음 약간 쓴맛 특이사항 없음 쓴맛, 아린맛
사용감: 10(매우우수, 자극성이 전혀 없음) ∼ 1(나쁨, 자극적이고 통증이 느껴짐)
착용감: 10(환부에 대부분이 남아 있음) ∼ 1(모두 식도로 넘어감)
상기 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 액상 조성물은 대부분 우수한 사용감을 가짐을 알 수 있다. 특히, 셀룰로오즈 계열의 부형제를 사용할 경우 사용감이 더욱 우수함을 확인하였다.
실시예 12 -16.
표 6의 성분 및 함량으로, 실시예 1-5와 동일한 방법으로 액상 조성물을 제조하였다. 표 6에서 각 성분의 함량은 w/v%를 나타낸다.
실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
활성성분 상피세포성장인자 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
완충제 인산일수소나트륨 0.36 0.36 0.36 0.36 0.36
등장화제 염화나트륨 0.87 0.87 0.87 0.87 0.87
보존제 메틸파라벤 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
안정화제 EDTA 디소듐염 0.5
L-히스티딘 1.0 1.0 1.0
점착성 고분자 (점증제) 폴록사머 407 6 9 9
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈50cps 1
카르복실메틸셀룰로오즈 나트륨 1.5
수성매질 정제수 적량 적량 적량 적량 적량
점도(cps) 500∼700 1200∼1500
시험예 4. 실온 안정성 시험
실시예 12 내지 16에서 제조한 액상 조성물을 25 ℃, 60 %의 상대습도 조건하에서 3개월 간 보관한 후, 상피세포성장인자의 함량과 활성을 측정하였다. 상기 함량 분석은 역상 고속액체크로마토그래피(reverse phase HPLC)를 이용하여 측정하였고, 활성은 ELISA로 분석하였다. 얻어진 결과를 초기값에 대한 %로 환산한 결과는 다음 표 7과 같다.
실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
함량% 90.2 100.0 99.2 99.4 98.4
활성% 89.3 99.1 98.3 100.5 99.1
표 7의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 액상 조성물은 실온에서 3개월 동안 매우 안정함을 알 수 있다.
본 발명의 액상 조성물은 EDTA (또는 그의 염), 덱스트란, 또는 특정 아미노산(또는 그의 무기산염)을 안정화제로 사용함으로써 상피세포성장인자의 물리화학적 및 생물학적 안정성을 크게 높일 수 있어, 장기간의 보관 및 유통을 가능하게 한다. 또한, 상기 안정화된 조성물은 점착성 고분자를 함유함으로써 스프레이 형태로 구강에 분사될 경우, 염증 부위에 신속하게 점착되어 장시간 약효를 발휘할 수 있다.

Claims (10)

  1. 상피세포성장인자; 점착성 고분자; 및 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 또는 그의 염, 히스티딘, 라이신 또는 그의 무기산염, 아르기닌 또는 그의 무기산염, 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 안정화제를 포함하는 구내염 치료용 액상 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 EDTA 디소듐염, L-히스티딘, L-라이신 염산염, L-아르기닌 염산염, 또는 평균 분자량이 40,000∼100,000 Da인 덱스트란인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 EDTA 디소듐염 또는 L-히스티딘인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 안정화제의 함량이 총 조성물에 대하여 0.01 ∼ 10 w/v%인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 점착성 고분자가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨, 히아루론산 나트륨, 카보머, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 잔탄 검, 젤란 검, 풀루란, 펙틴, 또는 전분류인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 점착성 고분자가 중량평균분자량 7,000 내지 15,000의 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 점착성 고분자의 함량이 총 조성물에 대하여 0.01 ∼ 20 w/v%인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 상피세포성장인자의 함량이 총 조성물에 대하여 0.0001 내지 0.01 w/v%인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 액상 조성물을 함유하는 구내염 치료용 스프레이.
  10. 제9항에 있어서, (a) 점착성 고분자를 포함하는 용제부 및 (b) 상피세포성장인자 및 안정화제를 포함하는 주성분부를 별도의 용기에 포함하는 용시 조제용 스프레이.
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