CN1285382C - 含海藻糖和玻璃酸的鼻腔用药传递系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品技术领域，是一种含海藻糖(英文：trehalose)和玻璃酸(英文：hyaluronicacid，也称透明质酸)的鼻腔用药传递系统(英文：delivery system)及其制备方法。本发明鼻腔用药传递系统为一新型的鼻腔用药传递系统，该鼻腔用药传递系统含有海藻糖和玻璃酸。本发明鼻腔用药传递系统的主要成分为海藻糖和玻璃酸，其基本构成是海藻糖、玻璃酸和常规的药用制剂辅料。本发明鼻腔用药传递系统可直接用于干燥性鼻炎的防治，也可加入药理活性成分，用于药理活性成分的传递，用于干燥性鼻炎、萎缩性鼻炎、过敏性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻出血、鼻窦炎等各种鼻部疾病或全身性疾病的防治。
Description
技术领域：
本发明属于药品技术领域，是一种含海藻糖(英文：trehalose)和玻璃酸(英文：hyaluronic acid，也称透明质酸)的鼻腔用药传递系统(英文：delivery system)及其制备方法。
背景技术：
传统的鼻腔局部用药制剂存在明显的缺点，例如，传统的滴鼻剂滴鼻后，药物很快流失，使得药物生物利用低、作用短暂即使频繁滴鼻，有时也很难达到理想效果。除此之外，有些滴鼻剂和喷鼻剂还存在刺激性强或不稳定性或全身吸收毒性大等缺点。这些都制约了传统鼻腔用药的应用和发展。为解决这些问题，人们希望研究和应用鼻腔用药传递系统(英文：delivery system)，以改善上述不足。
根据传统的鼻腔局部用药的不足，人们设想理想的鼻腔用药传递系统应同时具备以下特点：可延长药物的作用时间；能增强药物的吸收；可提高药物的生物利用度；可降低药物的毒性，特别是全身毒性；可延长药物的稳定性和保质期；可提高鼻腔对环境的适应性；具有良好的生物相容性等。目前上市的一类鼻腔用药传递系统的主要成分黏性赋形剂，例如：纤维素类、聚乙烯醇等，只具有增黏的作用，仅在一定程度上延长了药物在鼻部的作用时间。这与理想的鼻腔用药传递系统相比，相差甚远。
海藻糖广泛存在于整个生物界，包括细菌、真菌、昆虫、其它植物及动物，其对生物分子有特殊的保护作用。
抗干燥特性(“水替代”作用)：海藻糖是一种在脱水作用中起关键保护作用的双糖，它能使许多生物在异常条件下，如高温、脱水、冷冻、干燥时仍能保持原有活性，可从根本上提高细胞自身的抗干燥、抗冷冻能力。
稳定生物膜的作用：人的鼻腔粘膜也是生物膜，海藻糖可通过降低相变温度，使在脱水条件下的膜脂仍处于液晶状态，从而起到保护生物膜的作用。
对蛋白质等生物分子的保护作用：海藻糖对脱水干燥的生命物质有明显的保护作用，即使在极度干燥的环境中，其还能很好地稳定蛋白质等生物分子，使其不受破坏。
制剂稳定剂和保鲜剂的作用：海藻糖作为制剂稳定剂和保鲜剂已有广泛应用，这是其它糖类物质所不能比拟的。
由上可以看出，海藻糖可进入细胞内，直接作用于细胞，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻能力，从而提高细胞适应环境的能力；可维持生物膜、蛋白质等生物分子及鼻腔组织的稳定，减轻药物对鼻腔正常组织的毒性及全身毒性；可作为制剂的稳定剂和保鲜剂，用以增强药物的稳定性和延长制剂的保质期；具有良好的生物相容性等。
玻璃酸天然存在于人体，玻璃酸多以其钠盐即玻璃酸钠(英文：sodium hyaluronate)的形式存在和应用。本发明所涉及的玻璃酸，包括玻璃酸的盐，即玻璃酸钠或其它玻璃酸的盐。玻璃酸基本为一化学惰性物质，其具有独特的黏弹性和非牛顿流体的特性，并具有重要的药理作用和生理功能。
保湿作用：玻璃酸分子中的羧基和其它极性基团可以与水形成氢键而结合大量的水。而且，玻璃酸还可根据环境的湿度，调节吸水量。这种保湿作用可使鼻腔始终保持最佳湿度。
润滑作用：玻璃酸溶液具有良好的黏弹性，在低撞击频率即低切变速率下，溶液呈黏性，可减少组织间的摩擦，在高撞击频率即高切变速率下，溶液呈弹性，可避免组织损伤。
修复、促进愈合作用：玻璃酸是创伤无疤痕修复中不可或缺的物质，其可抑制炎症反应，修复鼻腔粘膜损伤。
增黏作用：在一定范围内药物的生物利用度与药液的黏度呈正相关，保持适当的黏度是药物发挥高效作用的重要前提。玻璃酸作为生物大分子黏多糖，可提高药液的黏度。
生物黏附性：玻璃酸与其它高分子聚合物相比，相同的溶液黏度甚至较低的黏度却能使药物获得更高的生物利用度，从而延缓药物的消除，这主要依赖于玻璃酸的生物黏附性。
缓释作用：玻璃酸具有使药物缓释的作用，是由其分子特异性所决定的。药物可通过非共价键方式镶嵌在玻璃酸的大分子网状结构中，玻璃酸分子犹如一个动态的分子筛，连同药物较长时间附着于鼻腔表面。
非牛顿流体特性：合成高分子聚合物等物质虽可增加药液的黏度，延长药液在鼻腔粘膜的滞留时间从而提高疗效，然而所用合成高分子聚合物溶液基本上为牛顿流体，当黏度增大到一定程度，会使鼻腔内部产生黏糊不适的感觉。而玻璃酸溶液为非牛顿流体，具有独特的黏弹性，在高切变速率下黏度会迅速降低，克服了合成高分子聚合物等增黏剂存在的不足。
由上可以看出：玻璃酸可作用于细胞间隙和结缔组织，提高补水、保湿、润滑等作用，改善细胞的生存环境；可通过其增黏、生物黏附和缓释作用以及非牛顿流体的特性和良好的生物相容性，延长药物在鼻腔表面的存留时间，提高药物的生物利用度，减小药物的毒副作用，降低药液的刺激性等。
发明内容：
本发明的目的是：提供一种的鼻腔用药传递系统，该鼻腔用药传递系统含有海藻糖和玻璃酸。
本发明鼻腔用药传递系统的主要成分为海藻糖和玻璃酸，其基本构成是海藻糖、玻璃酸和常规的药用制剂辅料。
本发明鼻腔用药传递系统的配方及用药范围是：以100毫升或100克鼻腔用药传递系统计，其中海藻糖0.01～50克，玻璃酸0.01～20克，其它药理活性成分0～适量，常规的药用制剂辅料适量。
本发明鼻腔用药传递系统可直接用于干燥性鼻炎的防治，也可加入药理活性成分，用于药理活性成分的传递，用于干燥性鼻炎、萎缩性鼻炎、过敏性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻出血、鼻窦炎等各种鼻部疾病或全身性疾病的防治。其中药理活性成分包括抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、症状缓解药、促进愈合或其它药理活性成分等。抗微生物药中的抗生素类药物如氯霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、林可霉素、利福平等；抗微生物药中的喹诺酮类药如诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、培氟沙星等；抗微生物药中的磺胺类药如磺胺嘧啶等；抗微生物药中的抗病毒类药如阿昔洛韦、阿糖腺苷、利巴韦林等；非甾体消炎药如双氯芬酸钠、吡罗昔康、美洛昔康等；肾上腺皮质激素类药如地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、氢化可的松、倍他米松磷酸钠等；抗变态反应药如色甘酸钠、酮替芬等；血管收缩药如去甲肾上腺素、盐酸塞洛唑啉、茚咪唑啉、盐酸麻黄碱等；局部麻醉药如普鲁卡因等；症状缓解药如硫酸锌、肝素钠、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔等；促进愈合药如尿囊素、壳聚糖及其衍生物、硫酸软骨素等；其它药理活性成分如氨基酸类、肽类、磷脂、纤维素类、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、维生素A、卡泊姆、聚乙烯吡咯烷酮、胆固醇、氢溴酸右美沙芬、中药等。
本发明海藻糖是指任何来源的海藻糖，包括由植物、动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明海藻糖是指任何存在形式的海藻糖，包括不含结晶水的海藻糖和含结晶水的海藻糖，等。
本发明玻璃酸是指任何来源的玻璃酸，包括由动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明玻璃酸包括玻璃酸及其盐如：玻璃酸钠(又称透明质酸钠)、玻璃酸锌(又称透明质酸锌)等。本发明玻璃酸是指任何相对分子质量大小的玻璃酸。
本发明鼻腔用药传递系统可制备成各种适合鼻部用药的剂型，包括液体制剂(liquidpreparation)，例如：溶液剂(solution)、混悬剂(suspension)、乳剂(emulsion)；凝胶剂(gel)；膏剂(slurry)；软膏剂(ointment)；乳膏剂(cream)等。本发明鼻腔用药传递系统的制备方法是：如果配方中所有成分均溶于水，按本发明鼻腔用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和玻璃酸置入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，如需要，再加入其它药理活性成分溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和玻璃酸溶液，然后补加纯化水至体积，得到含海藻糖和玻璃酸的溶液或凝胶等剂型，过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌后，分装封口，即得本发明鼻腔用药传递系统。
本发明鼻腔用药传递系统的制备方法还可以是：如果配方中有水不溶性成分，按本发明鼻腔用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和玻璃酸以及其它成分，按常规的制备分散液制剂或膏剂或软膏剂等的方法进行配制，得到分散液制剂(包括脂质体液、微团液、微乳液等)或膏剂或软膏剂等剂型，再过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌，分装后封口，即得本发明鼻腔用药传递系统。
含海藻糖和玻璃酸的鼻腔用药传递系统具有以下特点：①海藻糖可进入细胞内，直接作用于细胞，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻能力，从而提高细胞适应环境的能力；可维持生物膜、蛋白质等生物分子及鼻腔黏膜的稳定，减轻药物对鼻腔正常组织的毒性及全身毒性；可作为制剂的稳定剂和产品的保鲜剂，用以延长制剂的保质期；其具有良好的生物相容性等。②玻璃酸可作用于细胞间隙和结缔组织，提高补水、保湿、润滑等作用，改善细胞的生存环境；可通过其增黏、生物黏附、铺展润湿和缓释作用以及非牛顿流体的特性和良好的生物相容性，延长药物在鼻腔的存留时间，提高药物的生物利用度，减小药物的毒副作用，降低药液的刺激性，提高滴鼻的舒适度等。③海藻糖和玻璃酸联合使用，对细胞由内到外的环境均起到保护和改善作用，提高了细胞适应恶劣环境的能力，同时改善了细胞的生存环境，从而起到相互补充和相互增效的目的；用于鼻腔用药传递系统，可显著提高鼻腔组织对抗外部干燥、冷冻等恶劣环境的能力，润滑和湿润鼻腔组织；利于药物的吸收；增强药物的稳定性；延长制剂的保质期；延长药物在鼻腔表面的存留时间，提高药物的生物利用度，起到长效和缓释作用；并可减小药物的毒副作用；降低药液的刺激性；提高滴鼻的舒适度；④海藻糖为化学惰性物质，玻璃酸基本为化学惰性物质，两者几乎可用于各种药理活性成分的传递，用于防治干燥性鼻炎、萎缩性鼻炎、过敏性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻出血、鼻窦炎等各种鼻部疾病或全身性疾病。
附图说明：
图1为海藻糖的分子结构，海藻糖(英文：trehalose)的分子是由两个葡萄糖分子通过半缩醛羟基缩合而成。海藻糖有多种存在形式，最常见的是二水合晶体，其失去结晶水，则变为无水晶体。不论是以何种形式存在的海藻糖，其理化性质都很稳定，为化学惰性物质。
图2为玻璃酸的分子结构，玻璃酸是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的直链黏多糖。
具体实施方式：
本发明实施例1：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，玻璃酸钠0.10克，氯化钠0.70克，硼砂0.05克，其余为纯化水。
本发明实施例2：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.0克，玻璃酸钠0.10克，氯化钠0.75克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例3：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5，玻璃酸钠0.10，氯霉素0.25克，氯化钠0.68克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例4：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，玻璃酸钠0.10克，左氧氟沙星0.3克，氯化钠0.60克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例5：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.0克，玻璃酸钠0.10克，阿昔洛韦0.01克，氯化钠0.75克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例6：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖2.0克，玻璃酸钠0.20克，双氯芬酸钠0.1克，氯化钠0.65克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例7：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，玻璃酸钠0.15克，地塞米松磷酸钠0.1克，氯化钠0.72克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例8：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.0克，玻璃酸钠0.20克，色甘酸钠1.2克，氯化钠0.70克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例9：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.0克，玻璃酸钠0.10克，去甲肾上腺素0.02克，氯化钠0.75克，硼砂0.05克，维生素E醋酸酯0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例10：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖2.0克，玻璃酸钠0.15克，硫酸锌0.4克，氯化钠0.62克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例11：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，玻璃酸钠0.10克，托吡卡胺0.25克，氯化钠0.68克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例12：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.0克，玻璃酸钠0.10克，硫酸软骨素3克，氯化钠0.72克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例13：
本发明鼻腔用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.0克，玻璃酸钠0.10克，氢溴酸右美沙芬1.5克，氯化钠0.72克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明研究数据1：
我们以实施例13为例，以传统的1.5％氢溴酸右美沙芬滴鼻液为对照，考察了海藻糖和玻璃酸对药物生物利用度的影响。结果见表1。
表1本发明实施例13氢溴酸右美沙芬滴鼻液药代动力学参数
| 组别 | Cmax(ng/ml) | t1/2(min) | AUC(min·ng/ml) |
| 传统的氢溴酸右美沙芬滴鼻液本发明实施例5 | 7.9±3.212.6±2.8 | 176.1±62.2221.7±53.2 | 1002.3±293.11760.6±325.3 |
由表1可以看出，本发明海藻糖和玻璃酸钠可以显著提高药物的达峰浓度(Cmax)、生物半衰期(t1/2)及浓度-时间曲线下面积(AUC)，显著提高药物的生物利用度。这主要是依赖于海藻糖稳定生物膜的作用和玻璃酸的增黏、生物黏附、铺展润湿和缓释作用。
本发明研究数据2：
传统的氯霉素滴鼻液具有个显著缺点：氯霉素易降解为二醇物而失效，制剂有效期短。我们对本发明实施例3与不含海藻糖和玻璃酸钠的传统氯霉素滴鼻液进行了稳定性考察(加速试验和长期试验)。结果见表2和表3。
表2本发明实施例3氯霉素加速试验检测结果
(温度40℃±2℃、相对湿度20％±2％)
| 时间 | 传统的氯霉素滴鼻液 | 本发明实施例3 |
| (月) | 氯霉素占标示量的百分比 | 降解产物二醇物占氯霉素的百分比 | 氯霉素占标示量的百分比 | 降解产物二醇物占氯霉素的百分比 |
| 0123456 | 100.0298.1397.0395.7794.5593.1292.03 | 0.011.772.964.205.466.867.96 | 100.0199.9399.8699.4899.0098.7698.65 | 0.010.060.130.510.991.231.34 |
表3本发明实施例3氯霉素长期试验检测结果
(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)
| 时间(月) | 传统的氯霉素滴鼻液 | 本发明实施例3 | ||
| 氯霉素占标示量的百分比 | 降解产物二醇物占氯霉素的百分比 | 氯霉素占标示量的百分比 | 降解产物二醇物占氯霉素的百分比 | |
| 012345678 | 100.0299.9098.0197.3896.5796.0295.6594.8394.15 | 0.010.131.982.623.433.964.345.165.75 | 100.0199.9299.9199.7699.6799.5699.5199.4599.37 | 0.010.080.100.240.310.440.500.560.62 |
| 9101112131415161718 | 93.6793.0192.4592.1792.0191.1390.2489.1188.0887.18 | 6.327.007.567.828.018.869.7510.8811.9112.82 | 99.2899.1698.6998.3898.0697.5697.1196.6896.4796.19 | 0.710.841.301.621.952.432.893.313.533.81 |
由表2和表3可以看出，本发明实施3可显著降低氯霉素的降解。传统的氯霉素滴鼻液的有效期一般为1年，含海藻糖和玻璃酸钠的氯霉素滴鼻液的有效期可为1年半甚至更长。
本发明研究数据3：
我们以普通市售对证治疗的滴鼻液和生理盐水为对照，考察了本发明实施例2对干燥性鼻炎的疗效。患者一次2滴，一日4次，用药2周后进行疗效评价。治愈：鼻干燥通气改善，嗅觉正常，鼻粘膜恢复正常；好转：自觉症状显著改善；无效：自觉症状无明显改善。
表4本发明实施例2对干燥性鼻炎的疗效评价
| 组别 | 患者数 | 治愈率(％) | 好转率(％) | 无效率(％) |
| 生理盐水普通市售滴鼻液本发明实施例2 | 505050 | 163662 | 204036 | 64242 |
由表4可以看出，将海藻糖和玻璃酸联合应用于鼻腔用药传递系统，可显著改善干燥性鼻炎症状，有效率(治愈率+好转率)为98％；显著好于普通的市售滴鼻液和生理盐水。
Claims (3)
1、一种含有海藻糖和玻璃酸的鼻腔用药传递系统，其特征在于：以100毫升或100克鼻腔用药传递系统计，组分为海藻糖0.01～50克，玻璃酸0.01～20克，其它药理活性成分适量，药剂辅料适量，所述其它药理活性成分为盐酸塞洛唑啉、盐酸麻黄碱、茚咪唑啉或氢溴酸右美沙芬。
2、权利要求1所述的鼻腔用药传递系统的制备方法，其特征在于：如果配方中所有成分均溶于水，按配方及用量，将海藻糖和玻璃酸置入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，再加入其它药理活性成分溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和玻璃酸溶液，然后补加纯化水适量至体积，得到含海藻糖和玻璃酸的溶液制剂或凝胶剂，用过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌后，分装封口，即得。
3、权利要求1所述的鼻腔用药传递系统的制备方法，其特征在于：如果配方中有水不溶性成分，按配方及用量，将海藻糖和玻璃酸以及其它成分，按常规的制备分散液制剂或软膏剂的方法进行配制，得到分散液制剂或软膏剂，再过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌，分装后封口，即得。
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