JP7273257B1 - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] N,N-ジメチル-2-オキソ-N-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-2-(フェニルアミノ)エタン-1-アミニウム(以下、化合物A)及び/又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、口腔及び/又は咽頭に適用するための、局所用医薬組成物。
[2] 塩酸、乳酸、酒石酸、及び、炭素数4以上の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも1つを含む、[1]に記載の医薬組成物。
[3] 少なくとも1つの炭素数4以上の糖アルコールを含む、[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
[4] 塩酸、乳酸、及び酒石酸からなる群より選択される少なくとも1つの酸性成分を含む、[1]~[3]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[5] 塩酸、乳酸、及び酒石酸からなる群より選択される少なくとも1つの酸性成分、及び
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、及び酒石酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つの塩基性成分
を含む、[1]~[4]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[6] 前記少なくとも1つの糖アルコールが、キシリトール、マンニトール、及びソルビトールからなる群より選択される、[2]~[4]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[7] 前記有効成分として、化合物Aの塩化物を含む、[1]~[6]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[8] pHが3~7である、[1]~[7]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[9] さらに、スクラロース、スクロース、ステビア抽出物、精製ステビア抽出物、ソーマチン、及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも1つを含む、[1]~[8]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[10] さらに、グリセリン、及びプロピレングリコールから選択される少なくとも1つの多価アルコールを含む、[1]~[9]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[11] 化合物Aの塩化物、
塩酸、乳酸、及び酒石酸からなる群より選択される少なくとも1つの酸性成分、任意で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、及び酒石酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つの塩基性成分、
キシリトール、マンニトール、及びソルビトールからなる群より選択される少なくとも1つの糖アルコール、
スクラロース、スクロース、ステビア抽出物、精製ステビア抽出物、ソーマチン、及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも1つ、
グリセリン、及びプロピレングリコールから選択される少なくとも1つの多価アルコール、及び
0~5重量%の添加剤
を含み、残部が水である、[1]~[10]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
本明細書において、本発明の組成物に含まれる各成分の含有率は、組成物の全重量を100とした場合の、各成分の重量の割合を意味する。
・化合物A及び/又はその医薬上許容される塩(特に、化合物Aの塩化物)、
・希塩酸、乳酸、及び酒石酸からなる群より選択される少なくとも1つの酸性成分(特に、希塩酸)、任意で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、及び酒石酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つの塩基性成分、
・少なくとも1つの炭素数5又は6の糖アルコール(より好ましくは、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトールからなる群より選択される糖アルコール、特に、ソルビトール)、
・スクラロース、スクロース、ステビア抽出物、精製ステビア抽出物、ソーマチン、及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも1つの甘味料(特に、スクラロース、及び/又は精製ステビア抽出物)、
・少なくとも1つの多価アルコール(特に、グリセリン)、及び
・任意で少なくとも1つの添加剤
を含み、残部が水(特に、精製水)である医薬組成物が挙げられる。この組成物は、特に、口腔、咽頭、及び/又は鼻腔に適用される疼痛緩和用又は局所麻酔用の組成物であることが好ましく、特に、口腔及び/又は咽頭の疼痛緩和用の組成物であることが好ましい。この組成物のpHは、3~7(より好ましくは3~6、特に4.5~5.5)であることが好ましい。
・前記化合物A及び/又はその医薬上許容される塩の含有率が、0.1~3重量%(より好ましくは0.5~2.5重量%、特に、1~2重量%)であり、
・前記少なくとも1つの酸性成分、及び任意の少なくとも1つの塩基性成分の合計含有率が、0.001~1重量%(より好ましくは0.005~0.1重量%、特に好ましくは0.008~0.05重量%)であり、
・前記少なくとも1つの糖アルコールの含有率が、0.4~20重量%(より好ましくは1~15重量%、特に2~10重量%、又は3~7重量%)であり、
・前記少なくとも1つの甘味料が0.01~3重量%(より好ましくは0.05~2重量%、特に好ましくは0.1~1重量%、さらに好ましくは0.2~0.6重量%)であり、
・前記少なくとも1つの多価アルコールの含有率が、2~30重量%(より好ましくは3~20重量%、特に5~15重量%)であり、
・前記添加剤の含有率が、0~5重量%(より好ましくは0~3重量%、特に0~1重量%)である組成物が特に好ましい。
・0.1~3重量%(より好ましくは0.5~2.5重量%、特に、1~2重量%)の、化合物Aの塩化物、
・0.001~1重量%(より好ましくは0.005~0.1重量%、特に好ましくは0.008~0.05重量%)の、希塩酸、及び任意で水酸化ナトリウム(特に、希塩酸及び水酸化ナトリウム)、
・0.4~20重量%(より好ましくは1~15重量%、特に2~10重量%、又は3~7重量%)の、ソルビトール及び/又はキシリトール(特に、ソルビトール)、
・0.01~3重量%(より好ましくは0.05~2重量%、特に好ましくは0.1~1重量%、さらに好ましくは0.2~0.6重量%)の、スクラロース及び/又は精製ステビア抽出物(特に、スクラロース及び精製ステビア抽出物)、
・2~30重量%(より好ましくは3~20重量%、特に5~15重量%)の、グリセリン、及び
・0~5重量%(より好ましくは0~3重量%、特に0~1重量%)の添加剤
を含み、残部が水(特に、精製水)である医薬組成物が挙げられる。この組成物は、口腔及び/又は咽頭の疼痛緩和用の組成物であることが好ましい。この組成物のpHは、3~7(より好ましくは3~6、特に4.5~5.5)であることが好ましい。
0.2重量%の酸性成分を精製水に溶かし、そこに水酸化ナトリウムを添加してpH6に調節した水溶液、又は、0.2重量%の塩基性成分を精製水に溶かし、そこに塩酸を添加してpH6に調節した水溶液に、10mg/10mlになるように化合物Aの塩化物を添加した。その後、水溶液を60℃で2週間保管し、化合物Aの塩化物の加水分解から生じる加水分解物の生成量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。加水分解物の生成量(重量)を、添加した化合物Aの塩化物の重量で除し、100を乗じることによって、生成した加水分解物の%を求めた。酸性成分としては、塩酸、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、又はリン酸二水素ナトリウムを使用し、塩基性成分としては、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、又はリン酸三ナトリウムを使用した。
0.2重量%の塩基性成分(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム水和物(C4H4Na2O6・2H2O)、又はジイソプロパノールアミン)を精製水に溶かし、そこに塩酸を添加してpH6に調節した水溶液に、10mg/10mlになるように化合物Aの塩化物を添加した。その後、実施例1と同様に、水溶液を60℃で2週間保管し、化合物Aの塩化物の加水分解から生じる加水分解物の生成量を、HPLCで測定した。
甘味料が、化合物Aの塩化物の安定性に与える影響を調べた。甘味料として、炭素数4以上の糖アルコール(D-ソルビトール、キシリトール、マンニトール)、スクラロース、精製ステビア抽出物、サッカリンNa水和物、アセスルファムカリウム、又はグリチルリチン酸二カリウムを使用した。ホウ酸、クエン酸水和物及びリン酸三ナトリウム十二水和物からなるpH8緩衝液に、各甘味料を、表1に示す濃度で添加することにより調製した水溶液に、化合物Aの塩化物を10mg/10mlとなるように添加した。
表2に示す組成物(pH約4.5~5.5)を調製し、糖アルコールの種類及び濃度が、化合物Aの塩化物の安定性に与える影響を試験した。糖アルコールとしては、D-ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、又はマンニトールを使用した。化合物Aの塩化物の安定性は、調製した組成物を50℃で2週間保存した後、実施例1と同様、化合物Aの塩化物の加水分解から生じる加水分解物の生成量を測定することによって試験した。
特定の甘味料を添加することにより、化合物Aの塩化物の溶解度が低下したため、化合物Aの塩化物と甘味料との適合性を調べた。より具体的には、各甘味料について、0.2重量%の水溶液を調製し、その水溶液を撹拌しながら、化合物Aの塩化物を、不溶物が生じるまで徐々に投入した。その後撹拌を停止し、水溶液を一晩静置した後、フィルターで水溶液をろ過して、溶解している化合物Aの塩化物の濃度をHPLCで測定した。
結果を表3に示す。
表4に示す組成物(pH約5)を調製し、3種類の細菌:大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する、組成物の抗菌効果を試験した。
試験菌株は、Staphylococcus aureus(NBRC13276)、Pseudomonas aeruginosa(NBRC13275)、Escherichia coli(NBRC3972)、Candida albicans(NBRC1594)及びAspergillus brasiliensis(NBRC9455)を使用した。Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosa及びEscherichia coliは、SCDA(ソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン培地)平板培地を用いて、30~35℃で18~24時間培養した。Candida albicansは、NSDA(サブロー・ブドウ糖カンテン培地)平板培地を用いて、20~25℃で48時間培養した。Aspergillus brasiliensisは、NSDA(サブロー・ブドウ糖カンテン培地)平板培地を用いて、20~25℃で6~10日間培養した。この際、前培養培地の無菌性は、SCDA及びNSDA平板培地を各1枚用いて、同条件で培養後、菌の発育の有無により確認した。
試験菌液は、培養菌体を生理食塩液に浮遊させ,遠心分離後、1mL当たり約108CFUとなるように調製し、Aspergillus brasiliensisは、胞子を0.05%ポリソルベート80添加生理食塩液に浮遊させ,遠心分離後、1mL当たり約108CFUとなるように調製し、これらを各試験菌液とした。各組成物を滅菌ガラス製容器に20mL取り、各試験菌液0.1mLを接種し、混合試料を調製した。混合試料は、遮光し、20~25℃で28日間保存した。
各測定日(0、14及び28日後)に、各混合試料から1mLずつを採取した。
各混合試料を、レシチン・ポリソルベート80添加ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地9mLに加えよく撹拌し、希釈試料液を調製した。これを必要に応じてヘプトン食塩緩衝液を用いて10倍段階希釈を繰り返し、各希釈混合試料とした。 各希釈混合試料1 mLを2枚のペトリ皿にそれぞれ分注し、細菌はSCDLPA(レシチン・ポリソルベート80添加ソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン)、真菌はNSDLPA(レシチン・ポリソルベート80添加サブロー・ブドウ糖カンテン)を加え、混釈した。その後、SCDLPAは30~35℃、NSDLPAは20~25℃で5日間培養後、出現集落数(CFU)を計測した。
Claims (11)
- N,N-ジメチル-2-オキソ-N-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-2-(フェニルアミノ)エタン-1-アミニウム(以下、化合物A)及び/又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、口腔及び/又は咽頭に適用するための、局所用医薬組成物。
- 塩酸、乳酸、酒石酸、及び、炭素数4以上の糖アルコールからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの炭素数4以上の糖アルコールを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 塩酸、乳酸、及び酒石酸からなる群より選択される少なくとも1つの酸性成分を含む、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 塩酸、乳酸、及び酒石酸からなる群より選択される少なくとも1つの酸性成分、及び
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、及び酒石酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つの塩基性成分
を含む、請求項1又は3に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの糖アルコールが、キシリトール、マンニトール、及びソルビトールからなる群より選択される、請求項2又は3に記載の医薬組成物。
- 前記有効成分として、化合物Aの塩化物を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- pHが3~7である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに、スクラロース、スクロース、ステビア抽出物、精製ステビア抽出物、ソーマチン、及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに、グリセリン、及びプロピレングリコールから選択される少なくとも1つの多価アルコールを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aの塩化物、
塩酸、乳酸、及び酒石酸からなる群より選択される少なくとも1つの酸性成分、任意で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、及び酒石酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1つの塩基性成分、
キシリトール、マンニトール、及びソルビトールからなる群より選択される少なくとも1つの糖アルコール、
スクラロース、スクロース、ステビア抽出物、精製ステビア抽出物、ソーマチン、及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも1つ、
グリセリン、及びプロピレングリコールから選択される少なくとも1つの多価アルコール、及び
0~5重量%の添加剤
を含み、残部が水である、請求項1に記載の医薬組成物。
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