JP5299449B2

JP5299449B2 - 外用剤組成物

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Publication number: JP5299449B2
Application number: JP2011037339A
Authority: JP
Inventors: 明人小高; 玲子石井
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2011-02-23
Filing date: 2011-02-23
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2020-10-12
Also published as: JP2011105764A

Description

本発明は、外用剤組成物に関し、より詳しくは、薬物、ポリビニルアルコール及びトロメタモールを含有し、該薬物の安定性が向上した外用剤組成物に関する。また、薬物、クロロブタノール及びトロメタモールを含有し、薬物及びクロロブタノールの安定性が向上した外用剤組成物に関する。

従来から、医薬品等に使用される外用剤組成物には、増粘剤としてポリビニルアルコールが用いられており、例えば、点眼剤に配合される場合、薬物の結膜嚢内滞留時間、即ち、角膜接触時間を延長させて、薬物の有効性を向上させることができる。しかし、ポリビニルアルコールは、熱、光などの環境下において経時的に点眼剤中の薬物の分解を促進したり、眼刺激を引き起こすなどの問題点があった。

また、クロロブタノールは、局所麻酔剤や防腐剤として医薬品等の外用剤組成物に用いられている。例えば、局所麻酔剤として点眼剤に用いる場合、眼に対して刺激性のある成分（例えばメントールなど）と同時にクロロブタノールを配合することにより、刺激を緩和することができる。しかし、クロロブタノールは、熱、光などの環境下において経時的に分解し、点眼剤中の他の成分、例えば有効成分の分解を促進したり、眼刺激を生じさせる原因になるなどの間題点があった。

一方、外用剤組成物中の薬物の分解を抑制する通常の手段としては、可溶化剤、キレート剤、抗酸化剤などの安定化剤の配合が有効であることが知られている。

しかしながら、上述したように他の配合成分に起因して薬物が分解する場合、これらの安定化剤では薬物の安定性を顕著に高めることは困難であった。また、薬物の安定化効果を高めるためにこれらの安定化剤を大量に配合すると、例えば眼科用剤として使用する際に眼刺激を生じるなど、生体への安全性に対して間題があった。

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、医薬品用、医薬部外品用、化粧品用などの外用剤組成物、特に眼科用医薬品として好適に使用され、薬物、ポリビニルアルコールを含有する外用剤組成物において、安全性を損なうことなく薬物の安定性を向上させた外用剤組成物、及び薬物、クロロブタノールを含有する外用剤組成物において、安全性を損なうことなく薬物及びクロロブタノールの安定性を向上させた外用剤組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、後述する実施例に示すように、薬物と共にポリビニルアルコールを含有する製剤に、トロメタモールを配合すると、トロメタモールが生体に対する安全性を損なうことなく、ポリビニルアルコールとの共存による薬物の分解を顕著に抑制して、製剤中の該薬物の安定性を格段に向上させ、従って、薬物の安定性を損なうことなく、ポリビニルアルコールを配合することでき、例えば点眼剤等の眼科用剤として調製することによって、薬物の安定性に優れ、且つその有効性がより向上された眼科用組成物を得ることが可能となることを見出した。

一方、トロメタモールをクロロブタノールと他の薬物とを併用した製剤に配合すると、トロメタモールが生体に対する安全性を損なうことなく、クロロブタノールの分解を抑制すると共に、併用する薬物の分解も顕著に抑制して、製剤中のクロロブタノール及び併用薬物の安定性を格段に向上させ、従って、クロロブタノール及び併用薬物の安定性を損なうことなく、これらを共存させることができ、例えば眼刺激のある薬物であっても、クロロブタノールとの併用によって刺激を緩和することができるので、該薬物による治療効果を充分に得ることが可能となることを見出し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明は、（Ａ）マレイン酸クロルフェニラミン及びε−アミノカプロン酸から選ばれる薬物、（Ｂ）クロロブタノール０．１〜１ｗ／ｖ％、及び（Ｃ）トロメタモール０．５〜３ｗ／ｖ％を含有し、（Ｂ）クロロブタノール：（Ｃ）トロメタモール（質量比）が、２：１〜１：３０である外用剤組成物を提供する。ここで、上記外用剤組成物が眼科用剤であれば、より好適である。

本発明によれば、薬物及びポリビニルアルコールを含有した外用剤組成物において、安全性を損なうことなく薬物の安定性を向上させることができ、一方、クロロブタノール及び薬物を含有した外用剤組成物の場合、安全性を損なうことなくクロロブタノール及び併用薬物の安定性を向上させることができる。従って、本発明の外用剤組成物は、薬物とポリビニルアルコールとを含有した製剤及びクロロブタノールと薬物とを含有した製剤であって、医薬品用、医薬部外品用、化粧品用などとして使用される外用剤組成物として好適であり、特に眼科用医薬品として有用である。

以下、本発明につき、更に詳しく説明すると、本発明の外用剤組成物は、薬物及びポリビニルアルコール又はクロロブタノールの少なくとも一方を含有し、更に、トロメタモールを含有するものである。ここで、本発明に用いられる薬物は、外用剤組成物に配合可能なものであれば、その種類が特に制限されるものではないが、眼科用剤等の粘膜用製剤に配合される薬物が好適である。

このような薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、グリチルリチン酸二カリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等）、ビタミンＥ類（酢酸ｄ−α−トコフェロール等）など］、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ等）、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（スルファメトキサゾールナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を挙げることができる。

また、皮膚外用剤に配合される消炎、収斂剤（イブプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、トラネキサム酸、ケトプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、ブフェキサマク、プレドニゾロン、ハイドロコルチゾン、デキサメタゾン等）、抗生物質（テトラサイクリン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、鎮痒剤（クロタミトン等）なども挙げられる。

上記薬物は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明の場合、上記薬物の中でも、特にパルミチン酸レチノール、ε−アミノカプロン酸、酢酸ｄ−α−トコフェロール、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ₆）、メチル硫酸ネオスチグミン、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸塩、アズレンスルホン酸及びアズレンスルホン酸ナトリウム等のアズレンスルホン酸塩、アラントイン、塩化リゾチーム、スルファメトキサゾール及びスルファメトキサゾールナトリウム等のスルファメトキサゾール塩、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−アスパラギン酸カリウム等のＬ−アスパラギン酸塩、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイチン硫酸塩などがより好適である。

また、ポリビニルアルコール、クロロブタノールとの組み合わせにおいては、ポリビニルアルコールと併用する薬物としては、特にパルミチン酸レチノール、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、スルファメトキサゾールナトリウム等が特に効果的であり、クロロブタノールと併用する薬物としては、特にマレイン酸クロルフェニラミン、ε−アミノカプロン酸等が特に効果的である。

本発明の外用剤組成物における上記薬物の配合量は、特に制限されるものではなく、薬物の種類、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．００１〜５ｗ／ｖ％（質量／容量％）、特に０．００５〜４ｗ／ｖ％とすると、好適である。薬物の配合量が多すぎると、充分な安定化効果が得られ難くなる場合があり、少なすぎると充分な薬効が得られない場合がある。

本発明に用いられるポリビニルアルコールは、外用剤組成物に配合し得るものであれば、その種類が特に制限されるものではなく、このようなポリビニルアルコールとしては、例えば、重量平均分子量２００００〜１２００００、けん化度７８〜９６モル％の部分けん化物等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

本発明の外用剤組成物における上記ポリビニルアルコールの配合量は、特に制限されるものではなく、その種類、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．１〜２０ｗ／ｖ％、特に０．５〜１０ｗ／ｖ％とすると、好適である。配合量が多すぎると、上記薬物を充分に安定化することが困難となる場合があり、少なすぎるとポリビニルアルコール配合の効果が充分に得られない場合がある。

本発明に用いられるクロロブタノールは、その配合量が特に制限されるものではなく、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．００１〜２ｗ／ｖ％、特に０．１〜１ｗ／ｖ％とすると、好適である。配合量が多すぎると、クロロブタノール及び共存薬物を充分に安定化することが困難となる場合があり、少なすぎるとクロロブタノール配合の効果が充分に得られない場合がある。

本発明に用いられるトロメタモールは、その配合量が特に制限されるものではなく、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．１〜５ｗ／ｖ％、特に０．５〜３ｗ／ｖ％とすると、好適である。配合量が多すぎると、使用感が損なわれる場合があり、少なすぎると充分な安定性が得られない場合がある。

なお、同様の理由により、上記薬物、ポリビニルアルコール、クロロブタノールに対するトロメタモールの配合割合は、薬物：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：１０００、特に１：１〜１：５００、ポリビニルアルコール：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：５０、特に２：１〜１：１０、クロロブタノール：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：５００、特に２：１〜１：３０とすると、好適である。

本発明の外用剤組成物は、その剤型、用法等が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤、洗眼剤等の眼科用剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏等の皮膚用製剤等の医薬品又は医薬部外品など、各種剤型とすることができ、これらの中でもより好ましくは眼科用剤、更に好ましくは点眼剤、洗眼剤等の眼科用液剤の形態である。

本発明の外用剤組成物は、本発明の効果を妨げない限り、前述した必須成分の他に前記した点眼剤、洗眼剤、ゲル剤等の製剤の調製に通常使用する全ての緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等の各種の添加剤を通常使用量において配合することができる。

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等又はそれらの組み合わせが挙げられる。

溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が拳げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。

キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸又はその塩、ホウ酸又その塩、リン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

本発明の外用剤組成物は、そのｐＨ範囲が特に制限されるものではなく、その用途などに合わせて適宜選定することができ、例えば、眼科用剤であれば、通常、ｐＨ４〜９の範囲が好適であり、より好ましくはｐＨ６．５〜８．５である。

また、本発明の外用剤組成物は、その浸透圧が特に制限されるものではなく、その用途などに合わせて適宜選定することができ、例えば、眼科用剤であれば、通常、０．５〜５圧比に調整すると好適であり、０．８〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、浸透圧を調整する場合、調整方法は、例えば点眼剤において通常行われる方法によって調整することができる。

本発明の外用剤組成物は、その調製方法が特に制限されるものではなく、その剤型、形態の常法に準じて調製することができる。また、本発明の外用剤組成物は、その用法が特に制限されるものではなく、その用途、剤型の常法により使用することができる。

以下に、実施例、参考例及び比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、下記実施例によって何ら限定されるものではない。

［参考例１及び比較例１，２］
表１に示す組成に従って常法に準じて参考例１及び比較例１，２の点眼剤を調製し、これらを７０℃、４日間の苛酷条件で保存した。保存後に、薬物（パルミチン酸レチノール）の含量を該薬物の定量法に従って定量し、初期値に対する残存率を算出した。結果を表１に併記する。

ポリビニルアルコール：ＥＧ−０５（日本合成化学工業（株）製）

表１の結果から明らかなように、トロメタモールを含有した参考例１の点眼剤におけるパルミチン酸レチノールの安定性は、比較例１の点眼剤より顕著に向上し、ポリビニルアルコールを含有しない比較例２の点眼剤に比べても安定性が向上していることが認められる。また、これらの点眼剤をウサギ眼に対し、１５分おきに６回ずつそれぞれ点眼し、眼に対する刺激性を観察した。その結果、充血が生じた比較例１の点眼剤に対して、トロメタモールを含有した参考例１の点眼剤では眼刺激がなく、安全性も高いことが示された。なお、比較例２は、参考例１、比較例１に比べて点眼剤としての粘性が低く、薬物と角膜との十分な接触時間を期待できなかった。

［参考例２〜４、実施例１〜４］
表２に示す組成に従って常法に準じて参考例２〜４、実施例１〜４の点眼剤を調製し、これらを上記参考例１と同様にして、７０℃、４日間の苛酷条件で保存した後、各点眼剤中の薬物の含量をそれぞれの薬物の定量法に従って定量し、初期値に対する残存率を算出した。その結果、トロメタモールを含有した参考例２〜４、実施例１〜４の点眼剤は、いずれも上記薬物の安定性がトロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。なお、参考例４、実施例１〜４の場合、クロロブタノールの安定性もトロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。

［実施例５］洗眼剤
パルミチン酸レチノール０．００３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．００３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０２５ｇ、トロメタモール１．０ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）０．０５ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００３ｇを７０℃に加温した滅菌精製水に加え、攪拌、混合した後、室温まで冷却した。更に、予めプロピレングリコール０．５ｇにクロロブタノール０．３ｇ、メントール０．００５ｇ、ｄｌ−カンフル０．００１ｇを溶解しておいたものを投入し、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過して洗眼剤とした。

［参考例５］点鼻剤
ポリビニルアルコール２．０ｇ、トロメタモール１．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．５ｇ、塩酸リドカイン０．５ｇ、塩化リゾチーム０．１ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２ｇを７０℃に加温した滅菌精製水に加え、攪拌、混合した後、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過して点鼻剤とした。

［参考例６］喉治療剤
ポリビニルアルコール２．０ｇ、トロメタモール１．０ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２ｇを７０℃に加温した滅菌精製水に加え、攪拌、混合した後、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過して喉治療剤とした。

上記実施例５、参考例５，６の外用剤組成物（粘膜用組成物）を上記参考例１と同様にして、７０℃、４日間の苛酷条件で保存した後、各組成物中の上記薬物の含量をそれぞれの薬物の定量法に従って定量し、初期値に対する残存率を算出した。その結果、トロメタモールを含有した実施例５、参考例５，６の外用剤組成物は、いずれも上記薬物の安定性がトロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。なお、実施例５については、クロロブタノールの安定性もトロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。

Claims

（Ａ）マレイン酸クロルフェニラミン及びε−アミノカプロン酸から選ばれる薬物、（Ｂ）クロロブタノール０．１〜１ｗ／ｖ％、及び（Ｃ）トロメタモール０．５〜３ｗ／ｖ％を含有し、（Ｂ）クロロブタノール：（Ｃ）トロメタモール（質量比）が、２：１〜１：３０である外用剤組成物。
（Ａ）薬物の配合量が、組成物全体に対して０．００１〜５ｗ／ｖ％である請求項１記載の外用剤組成物。
（Ｂ）クロロブタノール：（Ｃ）トロメタモール（質量比）が、０．５：１．５〜０．１：１．０である請求項１又は２記載の外用剤組成物。
眼科用剤である請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤組成物。