JP6629877B2

JP6629877B2 - 鼻粘膜投与用医薬組成物

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Publication number: JP6629877B2
Application number: JP2017547363A
Authority: JP
Inventors: 丸尾　享; 享丸尾; 永野　篤弘; 篤弘永野; 優子野中; 亮古川
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2020-01-15
Anticipated expiration: 2036-10-28
Also published as: DK3369429T3; AU2016346823A1; HK1249856A1; US20180228902A1; EP3369429A4; WO2017073798A1; EP3369429A1; RU2018118986A3; EP3369429B1; RU2725664C2; PL3369429T3; TW201729830A; KR20180066071A; MX2018005363A; CA2995839A1; JPWO2017073798A1; TWI745313B; PT3369429T; CN108135959A; RU2018118986A

Description

本発明は、鼻粘膜投与用医薬組成物に関し、特にオキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を有効成分として含有する鼻粘膜投与用医薬組成物に関する。

オキシトシンは、脳の視床下部神経核で合成され、下垂体の神経終末から分泌される９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンである。オキシトシンは古くから知られているホルモンで、その作用として、乳汁分泌促進効果が見出されており、点鼻剤（製品名：シントシノン）として用いられてきた。
近年、オキシトシンを点鼻投与すると他者への信頼性が増すことが報告され、社会性行動を改善する治療薬としての開発が試みられるようになってきた。乳汁分泌促進を目的とした点鼻剤の場合、一時的な投与であり、また、オキシトシンの投与量も少量であったのに対し、社会性行動の改善を目的とした点鼻剤の場合、長期間にわたる投与であることや、より多くの量のオキシトシンを投与する可能性があることから、鼻粘膜からのオキシトシンの吸収性が高く、かつ、安全性の面で懸念が少ない点鼻剤を開発することが望まれている。
これまでにオキシトシンの経粘膜からの吸収性を向上させる方法として、特許文献１では、トルメチン又はその塩を吸収促進剤として用いる方法が提案されている。この実施例において、トルメチンナトリウムを吸収促進剤として用いることで、直腸粘膜からの吸収性の向上が示されているものの、鼻粘膜からの吸収性の改善効果は示されていない。また、トルメチンナトリウムのような吸収促進剤を含む製剤を長期間に亘って鼻粘膜に投与した場合、鼻粘膜への刺激性や組織細胞への損傷に対する安全性の面での懸念が払拭されない。
オキシトシンそのものではないが、ペプチド又はタンパク性薬物の鼻粘膜からの吸収性を向上させる方法としては、上記トルメチン以外にも、各種胆汁酸、各種キレート剤、各種界面活性剤、各種脂肪酸、サポニン等の配糖体、キトサン等の糖類、各種シクロデキストリン、各種リン脂質など、非常に多くの吸収促進剤の報告がある（非特許文献１、非特許文献２）。また、浸透圧、ｐＨあるいは粘度などの製剤の物性の調整や各種ポリマー基剤を利用した方法が提案されている（特許文献２〜４）。
例えば、特許文献２では、ペプチドホルモンであるセクレチンにおいて、浸透圧比を１〜５と高くした点鼻剤とすることで、吸収性が改善されることが示されている。また、同じセクレチンで、塩化ナトリウム濃度が０．４６Ｍの水溶液（浸透圧比３）で、吸収性が最大となることが示されている（非特許文献３）。また、特許文献３では、インスリン様成長因子Ｉにおいて、カルボキシビニルポリマーを含有する点鼻用液剤とすることで吸収が促進されることが示されている。これとは逆に、非特許文献４では、ニフェジピンの吸収が、ポリエチレングリコールを基剤とすることで速やかに起こるが、カルボキシビニルポリマーでは低いことが示されている。なお、上述のオキシトシン経鼻剤の市販品であるシントシノンにはカルボキシビニルポリマーは含まれていない。さらに、特許文献４では、ペプチドホルモンであるサケカルシトニンにおいて、水不溶性および／または水難溶性物質として結晶セルロースを含み、浸透圧（オスモル濃度）を６０ｍＯｓｍ以下とした点鼻剤とすることで吸収性が改善されることが示されている。一方で、上述のオキシトシン経鼻剤の市販品であるシントシノンのオスモル濃度は６２９ｍＯｓｍ（浸透圧比２）と高い。
浸透圧やポリマー基剤を利用する方法は、長期間に亘って投与した場合における鼻粘膜への刺激性や細胞組織への損傷が低いことが期待され、安全性の面では望ましいものの、一般にペプチドは、分子量が大きいために鼻粘膜からの透過性が低いこと、また、その種類により、上述の報告のように、浸透圧やポリマー基剤の効果も異なることから、これまでに提案されているこれらの方法を適用することによるオキシトシンの鼻粘膜からの吸収性向上の可否は不明であった。

特許第３７０５６２０号公報特開昭６０−１２３４２６号公報特許第２７３４５５４号公報特許第５１４２４２０号公報

ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ．，１９９６，５８（１），ｐｐ１−８ＤＤＴＶｏｌ．７，Ｎｏ．１８Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００２，ｐｐ９６７−９７５Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７（１２）３３５９−３３６２（１９８９）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３５，３０４−１（１９８７）

本発明の目的は、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体の鼻粘膜からの吸収性が高く、かつ、安全性の面での懸念が少ない点鼻剤を開発することにある。

本発明者らは、上記の課題を達成するために鋭意研究した結果、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を含有する水性製剤において、カルボシキビニルポリマーを含み、浸透圧比が１より低いことを特徴とする鼻粘膜投与用医薬組成物とすることで、前記本発明の目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体と、カルボシキビニルポリマーを含み、浸透圧比が１より低いことを特徴とする鼻粘膜投与用医薬組成物である。
また本発明は、塩類をさらに含み、粘度が１００〜１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、さらに１５００〜２８００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
さらに本発明は、オスモル濃度が０〜２００ｍＯｓｍであることが好ましい。
さらに本発明は、鼻粘膜投与用医薬組成物に対して０．１〜２．０重量％のカルボキシビニルポリマーが含有されていることが好ましい。
さらに本発明は、鼻粘膜投与用医薬組成物に対して、０．０１〜２０ｍＭの塩類が含有されていることが好ましい。

本発明により、オキシトシンの鼻粘膜からの吸収性が高く、かつ、安全性の面での懸念が少ない点鼻剤を得ることができる。

各実施例及び比較例におけるウサギ血漿中オキシトシン濃度の時間変化を示すグラフである。

本発明における医薬組成物において、カルボキシビニルポリマーを含まずに、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を含む水性組成物のオスモル濃度を低くしただけでは、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体の顕著な吸収性の向上は得られない。また、浸透圧比を１（等張）か高くした水性組成物に、カルボキシビニルポリマーを加えただけでもオキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体の顕著な吸収性の向上は得られない。すなわち、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を含む水性組成物においては、カルボキシビニルポリマーを含み、かつ浸透圧比を１より低くすることによって、顕著な吸収性の向上が達成される。
本発明において、有効成分であるオキシトシンは、
Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙのアミノ酸配列のペプチドである。オキシトシンとしては、その酸付加塩でもよく、代表的な酸付加塩としては、酢酸塩を挙げることができるが、これに限定されない。オキシトシン誘導体としては、デモキシトシン、カルベトシン及びそれらの酸付加塩やリンカーとして多糖やポリエチレングリコールを付加した誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明におけるオキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体の含有量は、治療の対象疾患、対象患者の症状や年齢等治療目的に応じて決めることができ、一概に決められないが、一例としては、製剤に対して０．００１〜１．０重量％、好ましくは０．００４〜０．４重量％とすることができる。
本発明の組成物の浸透圧比は１より低い。本発明において浸透圧比とは生理食塩液（塩化ナトリウム０．９００ｇ／水１００ｍＬ）のオスモル濃度である２８６ｍＯｓｍに対する本発明の組成物のオスモル濃度の比であり、等張性の尺度とする。生理食塩液のオスモル濃度は、投与する箇所の生体の粘膜組織の通常のオスモル濃度とほぼ同じオスモル濃度であるが、生体の粘膜組織のオスモル濃度は変動があり、本発明において、等張（本発明において等張とは、生体の粘膜組織のオスモル濃度と等しいオスモル濃度であることをいう）とは２８６ｍＯｓｍ±５％すなわち２７２ｍＯｓｍ〜３００ｍＯｓｍとし、特にこの範囲内では浸透圧比は１とする。本発明の組成物のオスモル濃度は、好ましくは０〜２００ｍＯｓｍ、より好ましくは０〜１５０ｍＯｓｍ、さらに０〜１００ｍＯｓｍ、０〜７０ｍＯｓｍ、０〜５０ｍＯｓｍ、０〜３０ｍＯｓｍ、０〜１０ｍＯｓｍの順でより好ましい。なお、本発明におけるオスモル濃度は、凝固点降下法を用いて算出される質量オスモル濃度（ｍｏｌ／ｋｇ）であるが、少なくとも１０００ｍＯｓｍ程度までの希薄濃度領域では数値的に容量オスモル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）に等しいものとみなすことができるので、単位を容量オスモル濃度として表しても数値は同じである。また、本発明においてはオスモル濃度を浸透圧と記載することがある。
本発明における浸透圧を調整するために、浸透圧調節剤を用いることができる。具体的な浸透圧調節剤としては、水溶性のものであれば特に制限はなく、グルコース、フルクトース、マルトース等の糖類、グリセリン等のアルコール類、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール等の糖アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等が挙げられる。これらは単独でも、１種または２種以上の混合系でも使用できる。
本発明において、カルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主な単位構造とする親水性ポリマーであり、水に溶解又は膨潤し、増粘させることができれば特に制限されず、部分的に架橋がされていてもよく、また、他の単位構造を含むコポリマーであってもよい。カルボキシル基含量は、カルボキシビニルポリマーにおいて５０％〜７５％が好ましい。また、０．５重量％水溶液での粘度（２５℃、ｐＨ７．３〜ｐＨ７．８）が２０，０００〜５０，０００であるものが好ましい。具体的には、ルブリゾール社のカーボポール（登録商標）９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、９７１ＰＮＦ、９７４ＰＮＦ等を挙げることができ、中でもカーボポール（登録商標）９３４、９３４Ｐ、９７４ＰＮＦは増粘効果が高いため、より好ましく、同様の特長を有する他社のカルボキシビニルポリマーも同様に好ましい
また、本発明におけるカルボキシビニルポリマーの含有量は、点鼻投与器により噴霧される範囲で任意に設定でき、製剤に対して０．１〜２．０重量％が好ましく、より好ましくは０．２〜１．０重量％、さらに０．３〜１．０重量％、０．３％〜０．６重量％の順でより好ましい。
更に、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体、さらにカルボシキビニルポリマーを含み、浸透圧比を１より低くした水性組成物において、粘度が１００〜１００００ｍＰａ・ｓであることが、鼻粘膜からの有効成分の吸収性をさらに高めるために好ましい。粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満では、オキシトシンの鼻粘膜からの吸収性向上の十分な効果が得られにくくなり、粘度が１００００ｍＰａ・ｓを超えると点鼻投与器による投与の際の押し圧が高くなり、手動での噴霧がしづらくなることや、噴霧の際の液滴粒子径が大きくなり、均一な噴霧が難しくなり、好ましくない。
本発明における粘度は、点鼻投与器により噴霧される範囲に調整され、好ましくは塩類により１００〜１００００ｍＰａ・ｓに調整され、さらに好ましくは２００〜１００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１００〜５０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは５００〜５０００ｍＰａ・ｓ、さらに１０００〜３０００ｍＰａ・ｓ、１５００〜２８００ｍＰａ・ｓ、１８００〜２５００ｍＰａ・ｓの順でより好ましい。本発明における、粘度を調整するための塩類としては、水溶性のものであれば特に制限はされないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、炭酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム等の無機塩や、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、アルギニン塩酸塩、リジン塩酸塩、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、カプリル酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等の有機塩等を挙げることができる。塩類は一種類以上添加してもよい。粘度は前述のカルボキシビニルポリマーの含有で付与された粘度に対し塩類の添加により低下し、塩類の種類及びその添加量により目的とする特定粘度に調整できる。粘度の調整は、塩類の添加に限らず、撹拌等で調整してもよい。
また、本発明における塩類の含有量は、カルボキシビニルポリマー含有水溶液の粘度が１００〜１００００ｍＰａ・ｓ等の好ましい範囲に調整される範囲で任意に設定できる。また、塩類は、カルボキシビニルポリマーの添加の際に、あらかじめ塩類として添加していても、同時に添加しても、カルボキシビニルポリマーの添加後に添加してもよい。また、酸性物質及び塩基性物質の塩類は別々に添加してもよい。塩類の添加量は、組成物に対して、好ましくは０．０１〜２０ｍＭ、より好ましくは０．１〜４ｍＭ添加される。
本発明におけるｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜ｐＨ７．５、より好ましくはｐＨ３．０〜ｐＨ６．０、特に好ましくはｐＨ３．５〜ｐＨ５．０である。また、ｐＨ調節剤としては、水溶性でｐＨを上記範囲に調節することができるものであれば特に制限はないが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、アルギニン、塩酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、炭酸、リン酸及びそれらの塩等を挙げることができる。これらは単独でも、１種または２種以上の混合系でも使用できる。
また、本発明における鼻粘膜投与用医薬組成物に、必要に応じて従来既知の保存剤を添加することもできる。例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ベンザルコニウム塩化物、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、クロロブタノール、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム等が挙げられるが、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラベン類であってもよい。これらは単独でも、１種または２種以上の混合系でも使用できる。
更に本発明の組成物に従来既知の安定化剤、抗酸化剤や矯臭剤等を必要に応じて添加することもできる。具体的には、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム等の安定化剤、アスコルビン酸、トコフェロール等の抗酸化剤、メントール等の矯臭剤を挙げることができる。これらは単独でも、１種または２種以上の混合系でも使用できる。
本発明における点鼻剤は、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を有効成分として含有するので、本発明における点鼻剤を投与することにより、例えば、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、脆弱Ｘ症、反応性愛着障害、肥満症等の疾患の予防又は治療に有効である。
本発明の組成物は、例えば、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を水に溶解させ、これに、別途カルボキシビニルポリマーを水に溶解させることで調製したカルボキシビニルポリマー水溶液を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて所望のｐＨとすることで製造される。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、実施例中、部は重量部、％は重量％を意味する。
［実施例１］
オキシトシン酢酸塩０．０５４ｇ（オキシトシンとして０．０４８ｇ）をガラス容器に採取し、精製水３０ｇを加えて溶解させた。続いて１％カルボキシルビニルポリマー水溶液４０ｇを加えた。ｐＨメーターでｐＨが４．０になるように０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を２．４０ｍＬ添加した後、全量が１００ｇとなるように精製水を添加し、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。オスモル濃度は浸透圧分析装置（アークレイ社、ＯＭ−６０６０）を用いて測定し、粘度はＥ型粘度計（東機産業社、ＴＶＥ−２５）を用い、２５℃にて測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表１に示す。また、調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物１００μＬをウサギ（日本白色種、オス、体重約３ｋｇ）に市販点鼻液剤用投与器で片側鼻腔に噴霧した。投与前、投与後５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分後に耳静脈より約１ｍＬ採血し、血漿中オキシトシン濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で定量した。噴霧６０分後までの血漿中オキシトシン濃度プロファイルを図１に、時間−濃度曲線より求めたＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．の平均値及び標準偏差（ウサギ５又は６羽）を表１に示す。なお、本願においてＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．は、０から６０分までの時間―濃度曲線下の面積である。
［実施例２］
精製水８５ｇをガラス容器に採取し、スターラーで撹拌しながらオキシトシン酢酸塩０．０５４ｇ（オキシトシンとして０．０４８ｇ）、カルボキシビニルポリマー０．５０ｇを加えて溶解させた後、ｐＨメーターでｐＨが４．０になるように０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を３．００ｍＬ添加した後、粘度を調整するための生理食塩水０．６０ｍＬを添加し、続いて全量が１００ｇとなるように精製水を添加し、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。実施例１と同様に、オスモル濃度、粘度を測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表１に示す。調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物を実施例１と同様にウサギの片側鼻腔に噴霧し、経時的に採血した。血漿中オキシトシン濃度測定から求めた血漿中オキシトシン濃度プロファイルを図１に、ＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．を表１に示す。
［実施例３］
精製水９５．５５ｇをガラス容器に採取し、スターラーで撹拌しながらオキシトシン酢酸塩０．０５４ｇ（オキシトシンとして０．０４８ｇ）、カルボキシビニルポリマー０．５０ｇを加えて溶解させた後、粘度を調整するための生理食塩水０．６０ｍＬを添加し、更に０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を３．３０ｍＬ添加してｐＨを４．０とし、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。実施例１と同様に、オスモル濃度、粘度を測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表１に示す。調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物を実施例１と同様にウサギの片側鼻腔に噴霧し、経時的に採血した。血漿中オキシトシン濃度測定から求めた血漿中オキシトシン濃度プロファイルを図１に、ＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．を表１に示す。
［実施例４］
粘度を調整するための生理食塩水を２．３０ｍＬ、ｐＨを調整するための０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を３．３０ｍＬとした以外は、実施例２と同様に、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。実施例１と同様に、浸透圧を測定した。粘度は、Ｂ型粘度計（ブルックフィールド社、ＬＶＤＶ−ＩＩ＋）を用いて２５℃にて測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表１に示す。また、調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物を実施例１と同様にウサギの片側鼻腔に噴霧し、経時的に採血した。血漿中オキシトシン濃度測定から求めた血漿中オキシトシン濃度プロファイルを図１に、ＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．を表１に示す。
［比較例１］
シントシノン（製品名）にオキシトシン濃度が０．０４８％となるようにオキシトシン酢酸塩を添加して医薬組成物を調製した。実施例１と同様に、調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物のｐＨ、オスモル濃度を測定した。調製した医薬組成物のｐＨ、オスモル濃度を表１に示す。また、調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物を実施例１と同様にウサギの片側鼻腔に噴霧し、経時的に採血した。血漿中オキシトシン濃度測定から求めた血漿中オキシトシン濃度プロファイルを図１に、ＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．を表１に示す。
［比較例２］
精製水１４０ｇをガラス容器に採取し、スターラーで撹拌しながら０．１％ベンザルコニウム塩化物水溶液２０ｇ、精製水２０ｇ、オキシトシン酢酸塩０．１０８ｇを加えて溶解させた後、ｐＨメーターでｐＨが４．０になるように０．１Ｍ塩酸を１．０ｍＬ添加した後、全量が２００ｇとなるように精製水を添加し、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。実施例４と同様に、浸透圧、粘度を測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表１に示す。また、調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物を実施例１と同様にウサギの片側部空に噴霧し、経時的に採血した。血漿中オキシトシン濃度測定から求めた血漿中オキシトシン濃度プロファイルを図１に、ＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．を表１に示す。
［比較例３］
精製水９０ｇをガラス容器に採取し、スターラーで撹拌しながらカルボキシビニルポリマー０．２６ｇを加えて溶解させた後、ソルビトール４．８０ｇ、オキシトシン酢酸塩０．０５４ｇを加えて溶解させた後、ｐＨメーターでｐＨが４．０になるように０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を０．７０ｍＬ添加した後、全量が１００ｇとなるように精製水を添加し、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。実施例４と同様に、オスモル濃度、粘度を測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表１に示す。また、調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物を実施例１と同様にウサギの片側鼻腔に噴霧し、経時的に採血した。血漿中オキシトシン濃度測定から求めた血漿中オキシトシン濃度プロファイルを図１に、ＡＵＣ０−６０ｍｉｎ．を表１に示す。

実施例１に示すように、カルボキシビニルポリマーを用い、浸透圧比が１より低く調製された組成物において、オキシトシン経鼻剤の唯一の市販品であるシントシノン（製品名）のオキシトシン濃度のみ実施例と同じになるように調整した組成物（比較例１）に対し、実に７倍もの顕著に高い経鼻吸収性が示された。また、実施例２〜４に示すように、カルボキシビニルポリマーを用い、浸透圧比が１より低く、かつ、塩類により粘度が１９１７、２４９２、１０６ｍＰａ・ｓに調製された組成物において、高い経鼻吸収性が示された。実施例２及び３はＡＵＣ（０−６０ｍｉｎ．）が特に高く、塩類により粘度が１５００〜２８００ｍＰａ・ｓに調製された組成物において、経鼻吸収性向上効果が特に高いことが示された。一方、比較例１に示すように、シントシノン（製品名）にオキシトシン濃度が実施例と同じになるようにオキシトシンを添加して調製された組成物では低い経鼻吸収性であった。また、比較例２に示すように、カルボキシビニルポリマーを用いずに、浸透圧比を１より低くしただけの組成物では、高い経鼻吸収性が得られなかった。また、比較例３に示すように、カルボキシビニルポリマーを用い、浸透圧比が等張付近に調製された組成物では、高い経鼻吸収性が得られなかった。
［実施例５］
０．０３６％パラオキシ安息香酸メチル／０．０１８％パラオキシ安息香酸プロピル溶液８３．５５ｇをガラス容器に採取し、スターラーで撹拌しながらオキシトシン酢酸塩０．２８２ｇ（オキシトシンとして０．２４８ｇ）、カルボキシビニルポリマー０．６０ｇを加えて溶解させた後、ｐＨメーターでｐＨが４．０になるように０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を３．２ｍＬ添加し、続いて全量が１００ｇとなるように精製水を添加し、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。実施例１と同様に、オスモル濃度、粘度を測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表２に示す。また、調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物１００μＬをウサギ（日本白色種、オス、体重約３ｋｇ、２０羽）に市販点鼻液剤用投与器で片側鼻腔に噴霧した。投与後０．５、１、２、４、８時間後に大槽より脳脊髄液（ＣＳＦ）を約０．５ｍＬ採取し、ＣＳＦ中オキシトシン濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で定量した。
［実施例６］
０．０３６％パラオキシ安息香酸メチル／０．０１８％パラオキシ安息香酸プロピル溶液８３．８７ｇをガラス容器に採取し、スターラーで撹拌しながらオキシトシン酢酸塩０．２８３ｇ（オキシトシンとして０．２４９ｇ）、カルボキシビニルポリマー０．６０ｇを加えて溶解させた後、粘度を調整するための生理食塩水０．８ｍＬを添加し、ｐＨメーターでｐＨが４．０になるように０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を３．９ｍＬ添加した後、続いて全量が１００ｇとなるように精製水を添加し、鼻粘膜投与用水性医薬組成物を調製した。実施例１と同様に、オスモル濃度、粘度を測定した。調製した医薬組成物の成分表、ｐＨ、オスモル濃度、粘度を表２に示す。調製した鼻粘膜投与用水性医薬組成物を実施例５と同様に、ウサギ（日本白色種、オス、体重約３ｋｇ、２０羽）の片側鼻腔に噴霧し大槽よりＣＳＦを経時的に採取しＣＳＦ中オキシトシン濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で定量した。

実施例５に示すように、カルボキシビニルポリマーを用い、浸透圧比が１より低く調製された組成物において、経鼻投与後のオキシトシンの脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度の半減期は１．８時間で、血中濃度の半減期の２倍以上であった。また、実施例６に示すように、カルボキシビニルポリマーを用い、浸透圧比が１より低く、かつ、塩類により粘度が調製された組成物において、経鼻投与後のオキシトシンの脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度の半減期は２．３時間で血中濃度の半減期の２倍以上であった。すなわち、長時間にわたりオキシトシンのＣＳＦ中濃度が高いレベルで維持されるというＣＳＦ中濃度持続性が示された。なお、比較例１の製剤ではオキシトシンのＣＳＦ中濃度は大部分の個体で測定感度未満であった。
このことは、オキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を含む水性組成物においては、カルボキシビニルポリマーを含み、かつ浸透圧比を１より低くすることによって、顕著な脳脊髄液へのオキシトシンの移行性と脳脊髄液中オキシトシン濃度の持続性が達成されることを示している。本発明により、オキシトシンの脳脊髄液中濃度が長時間高い濃度で維持される点鼻剤を得ることができる。

本発明の鼻粘膜投与用医薬組成物は、有効成分としてオキシトシンもしくはその酸付加塩又はそれらの誘導体を含有し、オキシトシンの鼻粘膜からの吸収性が高く、かつ、安全面での懸念が少ない点鼻剤として使用可能である。

Claims

オキシトシンもしくはその酸付加塩、又はデモキシトシン、カルベトシンもしくはそれらの酸付加塩、あるいは、オキシトシンもしくはその酸付加塩、又はデモキシトシン、カルベシトシンもしくはそれらの酸付加塩にリンカーとして多糖もしくはポリエチレングリコールを付加した化合物、及び
カルボキシビニルポリマーを含み、
オスモル濃度が０〜２００ｍＯｓｍであることを特徴とする鼻粘膜投与用医薬組成物。
塩類をさらに含み、粘度が１００〜１００００ｍＰａ・ｓである請求項１に記載の鼻粘膜投与用医薬組成物。
粘度が１５００〜２８００ｍＰａ・ｓである、請求項２に記載の鼻粘膜投与用医薬組成物。
鼻粘膜投与用医薬組成物に対して０．１〜２．０重量％のカルボキシビニルポリマーが含有されている、請求項１〜３のいずれかに記載の鼻粘膜投与用医薬組成物。
鼻粘膜投与用医薬組成物に対して、０．０１〜２０ｍＭの塩類が含有されている、請項１〜４のいずれかに記載の鼻粘膜投与用医薬組成物。