EA008005B1 - Интраназальный препарат ротиготина - Google Patents
Интраназальный препарат ротиготина Download PDFInfo
- Publication number
- EA008005B1 EA008005B1 EA200501159A EA200501159A EA008005B1 EA 008005 B1 EA008005 B1 EA 008005B1 EA 200501159 A EA200501159 A EA 200501159A EA 200501159 A EA200501159 A EA 200501159A EA 008005 B1 EA008005 B1 EA 008005B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- intranasal
- rotigotine
- preparation according
- intranasal preparation
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к жидкому интраназальному фармацевтическому препарату, содержащему фармацевтически приемлемую соль ротиготина, полученную присоединением кислоты, и α-циклодекстрин, предпочтительно в форме забуференного водного раствора, имеющего вязкость 0,5-1,5 мм/с.
Description
Настоящее изобретение относится к интраназальному фармацевтическому препарату, содержащему фармацевтически приемлемую соль ротиготина. Такие интраназальные препараты полезны при лечении заболеваний, где введение ротиготина является целебным, в частности при лечении болезни Паркинсона и других расстройств, связанных с дофамином.
Предшествующий уровень техники
Известно, что агонисты дофамина Ό2, такие как апоморфин или ротиготин, в принципе, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний, для которых увеличение уровня дофамина является целебным, таких как синдром усталых ног (геъНеъъ 1ед купбтоте (КЕ8)).
Однако из-за очень сильного пресистемного метаболизма большинства из этих агонистов дофамина и проблемы, связанной с тем, что у многих пациентов с болезнью Паркинсона развиваются некоторые виды лекарственной толерантности к этим лекарственным средствам, разработка безопасного и эффективного фармацевтического препарата, с помощью которого можно вводить контролируемые количества лекарства, является далеко не тривиальной.
Ротиготин (5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинол, иногда также обозначаемый как N-0923) и его фармацевтически приемлемые соли ранее вводили пациентам главным образом в форме трансдермальных систем доставки (см., например, XV О 94/07468, XVО 99/49852, ЕР-А1256339). Однако также имела место по меньшей мере одна попытка интраназального введения этого лекарства (8теаП е1 а1., Рйагтасеийса1 Заепсек 1995, 1: 437-440). 8теай е1 а1. вводили раствор гидрохлорида ротиготина в смеси полиэтиленгликоля (РЕО) 400 и воды 1:1 самцам крыс Л1Ьшо ΧνΕίηΓ. Несмотря на то, что они наблюдали улучшенную биодоступность ротиготина после буккального, назального или ректального введения по сравнению с пероральным дозированием крысе, они также наблюдали, что биодоступность при назальном дозировании была до некоторой степени разочаровывающей при сравнении с результатами, описанными для других липофильных лекарств. 8\таг1 е1 а1. предположили, что относительно низкую биодоступность, которую они наблюдали, можно объяснить недостаточным всасыванием или быстрым метаболическим превращением этого лекарства в слизистой оболочке носа. Далее эти авторы утверждали, что по состоянию на 1995 г. не было доступно никакой информации о влиянии ротиготина на цилиарную функцию слизистой оболочки носа. С их точки зрения, назальное лекарство может изменять или даже разрушать эпителиальные клетки, восстановление которых, в зависимости от агента, занимает от нескольких часов до нескольких месяцев (Уап Эопк е1 а1., КЫпо1оду 18: 93-104).
Принимая во внимание это довольно обескураживающее сообщение, по всей вероятности, не очень удивительно, что затем, в период после 1995 г., пока не было создано настоящее изобретение, повидимому, не было сделано никаких попыток назального введения ротиготина. С этого времени состояние информации о влиянии ротиготина на цилиарную функцию слизистой оболочки носа оставалось в основном неизменным.
В υδ-Ά-2003-0124191 раскрыта фармацевтическая композиция в форме порошка, которая предназначена для введения через слизистую оболочку. Большое разнообразие активных ингредиентов, включающих, наряду со многими другими, ротиготин, можно использовать в качестве активного начала этого препарата, который может дополнительно содержать увлажняющие агенты, связующие вещества, разбавители, агенты, усиливающие проницаемость, и другие ингредиенты. В этой ссылке агенты, усиливающие проницаемость, включают, наряду со многими другими, циклодекстрины. Пути введения, описанные в этой заявке, являются, кроме того, разнообразными и включают введение через слизистую оболочку щеки, слизистую оболочку носа, слизистую оболочку влагалища, а также сублингвальное введение. Однако в этой ссылке не раскрыт конкретно интраназальный препарат ротиготина, и не предложено никакого обоснования в отношении потребностей и необходимых/подходящих ингредиентов такого интраназального препарата.
Апоморфин является лекарством, которое имеет некоторые общие с ротиготином функциональные особенности, но различается по структуре. Подобно ротиготину, апоморфин является агонистом дофамина и поэтому был использован для лечения различных расстройств, связанных с дофамином, включая болезнь Паркинсона. Назальное введение апоморфина также испытано. Например, в νθ 94/22445 описаны фармацевтические композиции для интраназального введения апоморфина, морфина и дигидроэрготамина. Эти лекарства можно использовать в комбинации с сахаридами или высшими сахарными спиртами.
I. Эиаг1е е1 а1. описывают аспекты интраназального апоморфина при болезни Паркинсона в 1. Рйаттосо1. Тес1то1. 11:226-228 (1995). С одной стороны, в этом сообщении утверждается, что интраназальное введение апоморфина является удобной и эффективной альтернативой подкожному введению, но с другой стороны, также отмечается, что во время химических испытаний у одного пациента развился назальный вестибулит («затрудненный ринит»). Несмотря на то, что этот пациент мог продолжать терапию апоморфином, все же остаются сомнения в общей пригодности этой формы терапии, если принять во внимание тот факт, что в этом исследовании участвовали только четыре пациента. Очень похожее сообщение о таких побочных эффектах опубликовано в №б Тубксйт Оепееккб 1992; 136, пг 14, р. 702. Авторы этой ссылки предполагают, что апоморфин может связываться как гаптен с белками в слизистой оболоч
- 1 008005 ке носа и тем самым вызывать аллергическую реакцию. Таким образом, даже в случае апоморфина, проблему нахождения безопасного (не аллергенного) и эффективного интраназального лекарства нельзя рассматривать как решенную удовлетворительно.
Совсем недавно такие же данные для жидких интраназальных препаратов апоморфина были снова подтверждены О)ире81апб с1 а1. в ΡΤΘ Мадахте. 1ипе/1и1у 2002. Эти авторы утверждали, что, хотя и было показано, что введение жидкого интраназального апоморфина эффективно при болезни Паркинсона, местные побочные эффекты выражались в форме образования корок в носу, воспаления и инфекции. Кроме того было обнаружено, что апоморфин подвергается быстрому окислению в растворе. Чтобы преодолеть эти проблемы, был разработан назально-порошковый метод.
Задача изобретения
Основная задача этого изобретения заключается в разработке жидкого интраназального препарата солей ротиготина, который является стабильным, безопасным и эффективным. Аспекты желательной стабильности включают приемлемую окислительную стабильность и хорошую температурную стабильность. Аспекты безопасности препарата включают, среди прочего, отсутствие обнаружимого микробиологического загрязнения наряду с сохранением возможности избежать потенциально раздражающих консервантов, таких как этанол или хлорид бензалкония, даже если такие консерванты можно добавлять в соответствии с необходимостью. Однако в предпочтительном аспекте настоящего изобретения интраназальный препарат, свободный от каких-либо консервантов, все еще остается антибактериально активным. Дополнительные аспекты безопасности включают слабое раздражение слизистой оболочки носа и исключение назального вестибулита. Аспекты эффективности препарата включают возможность введения человеку, страдающему болезнью Паркинсона, количеств ротиготина, достаточных для достижения (а) уровня ротиготина в плазме порядка по меньшей мере 100 пг/мл и (б) измеримого улучшения симптомов болезни Паркинсона по меньшей мере на 2 единицы по унифицированной шкале оценок болезни Паркинсона (ИшЕеб Раткшзоп'з Э18еа8е Кабпд 8еа1е (υΡΌΚ.8)) по сравнению с лечением плацебо. В контексте этой заявки «лечение плацебо» относится к лечению с помощью интраназальной композиции, идентичной качественной композиции, но в которую не включен активный ингредиент.
Краткое изложение сущности изобретения
Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые задачи могут быть достигнуты с помощью жидкого интраназального фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически приемлемую соль ротиготина, полученную присоединением кислоты, и α-циклодекстрин. Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью ротиготина, полученной присоединением кислоты, является гидрохлорид. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, которые могут быть использованы, включают уротрат, тартрат, цитрат, фосфат, сульфат и метансульфонат. Дополнительные предпочтительные аспекты интраназальных препаратов по настоящему изобретению даны в прилагаемых зависимых пунктах формулы изобретения и в нижеследующем подробном описании.
Подробное описание изобретения
Согласно предпочтительным аспектам настоящего изобретения указанный жидкий интраназальный препарат дополнительно содержит буферные соли, например фосфаты или ацетаты, и как таковой может быть представлен в виде забуференного водного раствора. В предпочтительном воплощении интраназальный препарат содержит в качестве буферной системы фосфатно-буферный раствор (р1ю8р11а1е ЬиГГегеб зайпе (РВ8).
Интраназальный препарат по настоящему изобретению предпочтительно может дополнительно содержать вещество, увеличивающее вязкость. В качестве агентов, увеличивающих вязкость, в частности полезны глицерин и карбоксиметилцеллюлоза (СМС), но настоящее изобретение не ограничивается этим. Глицерин является особенно предпочтительным, так как он также оказывает успокаивающее действие на слизистую оболочку носа. Предпочтительно вязкость интраназальных препаратов по настоящему изобретению должна находиться от 0,8 до 1,5 мм2/с, наиболее предпочтительно около 1,2 мм2/с. Вязкость можно определить с помощью капиллярного вискозиметра Уббелоде ШЬЬе1о11бе) с уровнем в виде подвешенного шарика в соответствии с Немецким промышленным стандартом (ΌΙΝ) 51562, часть 1. Кроме того, глицерин в препарате неожиданно способствует увеличению поглощения ротиготина через слизистую оболочку носа, как было показано с помощью ш νίίτο анализа проницаемости, выполненного на слизистой оболочке носа свежезабитого крупного рогатого скота.
Предпочтительно значение рН препарата по настоящему изобретению должно находиться в диапазоне от 4,5 до 6,5, более предпочтительно около 5,8±0,3. Как было выявлено с помощью ш νίίτο анализа проницаемости, значение рН 5,8 приводит к оптимальному поглощению лекарства. Неожиданно, что более высокое значение рН, равное 6,5, а также более низкое значение рН, равное 4,5, в препарате приводили к значительно меньшему поглощению ротиготина через ткань слизистой оболочки носа свежезабитого крупного рогатого скота. Значение рН интраназального препарата можно подводить во время или после его приготовления с помощью фармацевтически приемлемых кислоты или основания. Для этих целей наиболее предпочтительно использовать лимонную кислоту.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения интраназальный препарат не содержит до
- 2 008005 полнительный агент, усиливающий всасывание, консервант и/или антиоксидант. Хотя такие агенты обычно используют во многих коммерческих интраназальных препаратах, препарат по настоящему изобретению может работать в их отсутствие без потери безопасности и эффективности или даже может улучшать безопасность и эффективность благодаря исключению таких агентов.
Тем не менее, согласно менее предпочтительному аспекту данного изобретения также возможно, чтобы интраназальный препарат содержал дополнительные агенты, усиливающие всасывание. Такие усиливающие агенты могут подходящим образом быть выбраны из поверхностно-активных веществ и/или эмульгаторов, в частности, неионных поверхностно-активных веществ, таких как ΤνΕΕΝ 80® или кремофор РН40®. В качестве антиоксиданта препарат может содержать, например, аскорбаты или сорбаты. Известные консерванты, которые можно использовать в препарате, однако без такой необходимости, включают антимикробные вещества, такие как хлорид бензалкония. Одной из очень благоприятных и неожиданных особенностей препарата по настоящему изобретению является то, что в таких антимикробных консервантах нет необходимости, таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к интраназальному препарату, как описано выше, который является свободным от консервантов. Отсутствие консервантов, таких как хлорид бензалкония, дает дополнительное преимущество, так как этот агент проявляет значительную цилиарную токсичность. Эксперименты, проведенные заявителем, демонстрируют, что именно препарат по данному изобретению, свободный от консервантов, показывает отсутствие микробиологического загрязнения и удовлетворяет стандартам для препаратов для местного применения согласно Европейской Фармакопее, 4-е изд. (Рй. Еиг., 4 Еб).
α-Циклодекстрин является особенно важным компонентом по настоящему изобретению. Авторы данного изобретения обнаружили, что неожиданно α-циклодекстрин заметно увеличивает стабильность при хранении интраназального препарата, даже по сравнению с β-циклодекстрином. Более того, αциклодекстрин, по-видимому, имеет намного лучшее действие, повышающее растворимость, оказываемое на гидрохлорид ротиготина, чем β-циклодекстрин. Концентрация α-циклодекстрина в растворе не должна быть выше чем 0,5 г/мл, и она предпочтительно находится в диапазоне 0,001-0,1 г/мл, более предпочтительно от 0,05 до 0,1 г/мл, и наиболее предпочтительно составляет 0,05-0,085 г/мл.
Циклодекстрины как таковые, среди многих других агентов, ранее уже предлагались для доставки назальных лекарств, см., например, Мегкик ек а1. в Абуаисеб Итид Иейуету Рс\зс\\ъ 36 (1999) 41-57. Однако этот обзор Меткик конкретно не относится к ротиготину, и в целом, по-видимому, скорее отдает предпочтение β-циклодекстринам и, в частности, метилированным β-циклодекстринам. Кроме того, в этой статье обращается внимание на большие межвидовые отличия и содержится предостережение против машинального переноса результатов исследований, выполненных на крысах, на человека.
Интраназальный препарат, согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения, может содержать 1-6 мг/мл ротиготина-НС1 в водном забуференном растворе. Согласно дополнительному и независимому аспекту настоящего изобретения интраназальный препарат содержит от 0,03 до 0,1 г/мл αциклодекстрина в растворе.
Особенно предпочтительные интраназальные препараты по настоящему изобретению состоят из 2-5 мг/мл ротиготина-НС1, 0,05-0,1 г/мл α-циклодекстрина и 2,2-3 об.% глицерина в водном буфере, таком как фосфатно-буферный раствор (РВ8).
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его. Все части и проценты являются объемными, если не указано иное.
Пример 1.
Следующий интраназальный препарат по настоящему изобретению был приготовлен:
2,5 г/л Ротиготин-НС1 г/л α-Циклодекстрин г/л №С1
0,2 г/л КС1
1,44 г/ №2НРО4х2Н2О
0,2 г/л КН2РО4
31,2 г/л Глицерин (87% раствор в воде)
Вода Добавляют до конечного объема
Лимонная кислота Для доведения рН, рН раствора 5,8
610 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли альфа-циклодекстрин, глицерин и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 85 мг/мл, 2,6 об.% и 2,5 мг/мл, соответственно. Затем добавляли 250 мл буферного раствора 4хРВ8 (имеющего четырехкратную концентрацию стандартного буферного раствора РВ8, т.е. концентрацию 32 г/л №С1, 0,8 г/л КС1, 5,76 г/л №2НРО4х2Н2О и 0,8 г/л КН2РО4 в воде) с последующим добавлением по каплям 1М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали для того, чтобы дополнить до конечного объема 1000 мл.
Полученный раствор фильтровали через 0,22 мкм РЕ8 фильтр. Этим раствором можно заполнить подходящие фармацевтические контейнеры, например темные флаконы объемом 8 мл, и он готов для
- 3 008005 интраназального введения млекопитающим, включая человека.
Пример 2.
(Максимальную) растворимость ротиготина-НС1 в водном растворе при комнатной температуре (20°С) можно значительно улучшить путем использования α-циклодекстрина (α-СО), тогда как нет никакого значительного увеличения в растворимости ротиготина, если используют β-циклодекстрин. Для концентраций циклодекстринов, которые близки к максимальной растворимости каждого из этих двух типов СО, 5,03 мг/мл ротиготина-НС1 могли раствориться в растворе 0,1 г/мл α-СО, но только 1,57 мг/мл могли раствориться в растворе 0,015 г/мл β-СО.
Эту концентрацию определяли с помощью изократического НРБС анализа, НРБС колонка типа МСИгоСЛКТ 75x4 мм, ЗирегзрИег 60 КР-зе1ес1 В 5мкм (Мегск), температура колонки: 30°С, подвижная фаза: вода/ацетонитрил/метансульфоновая кислота (65/35/0,05 об./об./об.), скорость потока: 2 мл/мин, объем ввода пробы: 50 мкл, детектирование при 220 нм, время удерживания приблизительно 1,5 мин. Концентрацию определяли путем использования внешнего эталонного раствора с известной концентрацией.
Результаты показаны в табл. 1:
Таблица 1
СО- | Г идрохлорид | Ротиготин | ||
концентрация | ротиготина | в виде основания | ||
[г/мл] | [мг/мл] | [мг/мл] | ||
а-СО | β-Οϋ | а-СО | β-Οϋ | |
0 | 1,05 | 1,05 | 0,15 | 0,15 |
0,005 | н.о. | 1,34 | н.о. | 0,21 |
0,01 | 1,39 | 1,40 | 0,19 | 0,22 |
0,015 | н.о. | 1,57 | н.о. | 0,22 |
0,05 | 3,0 | ★ | 0,34 | ★ |
0,1 | 5,03 | * | 0,57 | ★ |
н. о. = не определено * = превышает максимальную растворимость β-СО в тестированном растворе
Очень неожиданно было показано, что растворимость гидрохлорида ротиготина увеличивается в пять раз при добавлении 0,1 г/мл α-циклодекстрина (α-СО), в то время как максимальный эффект усиления растворимости в случае β-СО был только весьма умеренным (коэффициент 1,6). Ротиготин в виде основания является практически нерастворимым как в водном растворе, так и в водных растворах, содержащих а- или β-циклодекстрин. Таким образом, полные целебные эффекты настоящего изобретения могут быть получены только при использовании α-циклодекстрина. На основании доступных данных по ротиготину этот эффект был неожиданным и непредсказуемым.
Пример 3.
Чтобы оценить стабильность потенциальных назальных препаратов гидрохлорида ротиготина при хранении, приготовили следующие препараты: Образец препарата А (сравнительный пример):
2,5 г/л 0,5% (об./об.) 8 г/л 0,2 г/л 1,44 г/л 0,2 г/л Вода Лимонная кислота | Ротиготин-НС1 Т\уееп 80 ХаС1 КС1 Ха2НРО4х2Н2О КН2РО4 Добавляют до конечного объема Для доведения рН, рН 5,8 |
470 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли Тшееп 80 и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 0,5 об.% и 2,5 мг/мл соответственно. Затем добавляли 200 мл буферного раствора 4х РБ8 с последующим добавлением по каплям 1М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали, чтобы дополнить до конечного объема 800 мл.
Образец препарата Б (препарат по изобретению):
2,5 г/л 85 г/л 8 г/л | Ротиготин-НС1 а-Циклодекстрин ХаС1 |
- 4 008005
0,2 г/л КС1
1,44 г/л Να2ΗΡΟ4χ2Η2Ο
0,2 г/л КН2РО4
Вода Добавляют до конечного объема
Лимонная кислота Для доведения рН, рН 5,8
470 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли α-циклодекстрин и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 85 и 2,5 мг/мл, соответственно. Затем добавляли 200 мл буферного раствора 4χΡΒ8 с последующим добавлением по каплям 1М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали, чтобы дополнить до конечного объема 800 мл.
Стабильность определяли, измеряя концентрацию ротиготина по прошествии длительного времени, используя градиентный НРЬС анализ.
НРЬС колонка: Ысгозрйег 100 СН, 5 цм, 125 х 4,6 мм (ΒΐάΤοίϊ), предколоночный фильтр: 2 мкм, подвижная фаза А: вода/метансульфоновая кислота (1000/0,5 (об./об.)), подвижная фаза Б: ацетонитрил/метансульфоновая кислота (1000/0,5 (об./об.)), скорость потока 1,0 мл/мин, профиль градиента: 0 мин 95% А/5% Б; 2 мин 95% А/5% Б; 35 мин 40% А/60% Б; 38 мин 40% А/60% Б; 39 мин 95%А/5% Б; первоначальное давление приблизительно 90 бар (9 МПа), объем ввода пробы 80 мкл, детектирование при 220 нм и 272 нм, время удерживания приблизительно 18 мин. Чтобы вычислить чистоту лекарственного вещества, интегрировали все пики на хроматограмме с площадью >0,05% вплоть до времени удерживания 35 мин. Чтобы вычислить разложение гидрохлорида ротиготина, использовали относительную чистоту. Результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2
Образец А (Тууееп 80, без α-Οϋ) | Образец Б (с α-Οϋ) | |||
220 нм | 272 нм | 220 нм | 272 нм | |
Разложение ротиготина * 6 недель, 60 °С | -5,6 | -11,1 | 1,0 | -5,6 |
Разложение ротиготина * 1 год, 40 °С | -6,0 | 9,1 | -0,4 | -2,0 |
Разложение ротиготина * 1 год, 25 °С | -2,6 | -3,1 | ±0,0 | +0,2** |
*Эти значения отражают снижение в поглощении ротиготина между начальными значениями и текущими точками тестирования в данных условиях.
** Кажущееся увеличение чистоты можно объяснить точностью измерения этого аналитического метода. Этот результат следует интерпретировать как незначительное изменение чистоты относительно начального значения при ΐ=0.
Из табл. 2 довольно очевидно, что α-циклодекстрин (образец Б) заметно увеличивает стабильность гидрохлорида ротиготина по сравнению с препаратом с Т\тееп 80 (образец А). Стабилизирующий эффект α-циклодекстрина также становится очевидным из сравнительного теста в водном растворе ротиготина. После хранения при 60°С в течение 8 недель раствор ротиготина 1,6 мг/мл с α-циклодекстрином показал уменьшение концентрации ротиготина -0,07 мг/мл, тогда как раствор ротиготина 1,9 мг/мл без αциклодекстрина показал уменьшение -0,22 мг/мл.
Пример 4.
2,5 г/л Ротиготин-НС1 г/л α-Циклодекстрин г/л НаС1
0,1 г/л КС1
0,72 г/л Να2ΗΡΟ.1χ2Η2Ο
0,1 г/л КН2РО4
31,2 г/л Глицерин (87%-ный раствор в воде)
470 мл воды доводили лимонной кислотой до рН 3 и добавляли α-циклодекстрин, глицерин и гидрохлорид ротиготина, получая концентрацию 50 и 2,5 мг/мл, соответственно.
Затем добавляли 200 мл буферного раствора 2χΡΒ8 с последующим добавлением по каплям 1М лимонной кислоты до достижения рН 5,8. Воду использовали, чтобы дополнить до конечного объема 800 мл.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Жидкий интраназальный фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически приемлемую соль ротиготина, полученную присоединением кислоты, и α-циклодекстрин.
- 2. Интраназальный препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит буферную систему.
- 3. Интраназальный препарат по п.2, отличающийся тем, что указанная буферная система представляет собой фосфатно-буферный раствор (РВ8).
- 4. Интраназальный препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он дополнительно содержит увеличивающее вязкость вещество, так чтобы получить вязкость 0,5-1,5 мм2/с.
- 5. Интраназальный препарат по п.4, отличающийся тем, что указанное увеличивающее вязкость вещество представляет собой глицерин.
- 6. Интраназальный препарат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он имеет значение рН в диапазоне 5-6,5.
- 7. Интраназальный препарат по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту для доведения значения рН.
- 8. Интраназальный препарат по п.7, отличающийся тем, что указанная фармацевтически приемлемая кислота представляет собой лимонную кислоту.
- 9. Интраназальный препарат по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что этот препарат не содержит агент, повышающий растворимость.
- 10. Интраназальный препарат по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он не содержит какойлибо консервант.
- 11. Интраназальный препарат по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что он не содержит какиелибо антиоксиданты.
- 12. Интраназальный препарат по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что он дополнительно содержит агент, усиливающий всасывание, выбранный из неионных поверхностно-активных веществ.
- 13. Интраназальный препарат по п.12, отличающийся тем, что указанный агент, усиливающий всасывание, представляет собой Твин-80 (ΤνΕΕΝ 80) или кремофор КН40.
- 14. Интраназальный препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль ротиготина, полученная присоединением кислоты, представляет собой гидрохлорид ротиготина.
- 15. Интраназальный препарат по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что он содержит 1-6 мг/мл ротиготина-НС1 в водном забуференном растворе.
- 16. Интраназальный препарат по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что этот препарат содержит от 0,03 до 0,1 г/мл α-циклодекстрина в растворе.
- 17. Интраназальный препарат по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что он состоит из 2-5 мг/мл ротиготина-НС1, 0,05-0,1 г/мл α-циклодекстрина и 2,2-3% глицерина в фосфатно-буферном растворе (РВ8).
- 18. Интраназальный препарат по п.17, отличающийся тем, что он дополнительно содержит лимонную кислоту для доведения рН до значения от 5 до 6,5.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03029680A EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Intranasal formulation of rotigotine |
PCT/EP2004/014626 WO2005063236A1 (en) | 2003-12-23 | 2004-12-22 | Intranasal formulation of rotigotine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200501159A1 EA200501159A1 (ru) | 2006-02-24 |
EA008005B1 true EA008005B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=34530709
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200501159A EA008005B1 (ru) | 2003-12-23 | 2004-12-22 | Интраназальный препарат ротиготина |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7683040B2 (ru) |
EP (2) | EP1547592A1 (ru) |
JP (1) | JP4430067B2 (ru) |
KR (1) | KR100718760B1 (ru) |
CN (1) | CN100374112C (ru) |
AT (1) | ATE326961T1 (ru) |
AU (1) | AU2004308641B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0407845A (ru) |
CA (1) | CA2516400C (ru) |
CY (1) | CY1105131T1 (ru) |
DE (1) | DE602004000982T2 (ru) |
DK (1) | DK1605932T3 (ru) |
EA (1) | EA008005B1 (ru) |
ES (1) | ES2262122T3 (ru) |
HK (1) | HK1083596A1 (ru) |
HR (1) | HRP20060240T3 (ru) |
IL (1) | IL170297A (ru) |
IS (1) | IS2310B (ru) |
MX (1) | MXPA05008909A (ru) |
NO (1) | NO20054018L (ru) |
NZ (1) | NZ541875A (ru) |
PL (1) | PL1605932T3 (ru) |
PT (1) | PT1605932E (ru) |
RS (1) | RS50534B (ru) |
SI (1) | SI1605932T1 (ru) |
UA (1) | UA79196C2 (ru) |
WO (1) | WO2005063236A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200506550B (ru) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的2-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及/或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
HUE027647T2 (en) | 2007-11-28 | 2016-10-28 | Ucb Pharma Gmbh | Polymorphic form of Rotigotine |
EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
KR20160055971A (ko) | 2009-12-22 | 2016-05-18 | 유씨비 파르마 게엠베하 | 비결정질형 로티고틴의 고체 분산체의 안정화를 위한 폴리비닐피롤리돈 |
EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
WO2013075822A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system (tts) with rotigotine |
DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
CN103768043B (zh) * | 2012-10-22 | 2015-12-09 | 苏州药明康德新药开发股份有限公司 | 采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法 |
TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片 |
JP6726096B2 (ja) | 2013-07-03 | 2020-07-22 | エルテーエス ローマン テラピー−システメ アーゲー | 電子部品を有する経皮治療システム |
US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
US11633367B2 (en) | 2014-05-20 | 2023-04-25 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
CN106456568B (zh) | 2014-05-20 | 2020-03-27 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 包含界面调节剂的经皮递送系统 |
EP3145503A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
US9956201B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
CN110917125B (zh) * | 2020-01-02 | 2022-08-12 | 安徽中医药大学 | 一种罗替戈汀鼻用胶束温敏凝胶的制备方法 |
WO2023133463A1 (en) * | 2022-01-06 | 2023-07-13 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Improved nasal administration of parkinson's therapeutics |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5756483A (en) * | 1993-03-26 | 1998-05-26 | Merkus; Franciscus W. H. M. | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine |
US20030166709A1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-09-04 | Stephan Rimpler | Novel pharmaceutical compositions administering n-0923 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5108991A (en) | 1975-06-19 | 1992-04-28 | Whitby Research, Inc. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
WO1987004594A1 (en) | 1986-01-31 | 1987-08-13 | Nelson Research And Development Company | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes and their uses |
US4992422A (en) | 1986-01-31 | 1991-02-12 | Whitby Research, Inc. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes |
US5218113A (en) | 1986-01-31 | 1993-06-08 | Whitby Research, Inc. | N-substituted thiolactams |
US4755535A (en) | 1986-04-23 | 1988-07-05 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkenes |
US5073544A (en) | 1986-08-15 | 1991-12-17 | Whitby, Inc. | Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes |
US4902676A (en) | 1986-09-29 | 1990-02-20 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising N,N-dialkylalkanamides |
DE3868866D1 (de) | 1987-11-20 | 1992-04-09 | Erba Carlo Spa | Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung. |
US5472946A (en) | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
US5073844A (en) * | 1991-01-11 | 1991-12-17 | The Annlouise Partnership | Lighted baggage piece |
US6086905A (en) | 1991-03-21 | 2000-07-11 | Peck; James V. | Topical compositions useful as skin penetration barriers |
US5308625A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
GB9324018D0 (en) | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5771890A (en) | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
WO1996000110A1 (en) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Cygnus, Inc. | Iontophoretic sampling device and method |
AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
AUPQ969800A0 (en) | 2000-08-28 | 2000-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
EP1344522A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-09-17 | Schwarz Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
HU227543B1 (en) | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
FR2834212B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
BR0309259A (pt) | 2002-04-18 | 2005-02-09 | Pharmacia Corp | Terapia combinada para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox 2) |
JP4288263B2 (ja) | 2002-10-25 | 2009-07-01 | コレジウム ファーマシューティカル, インク. | p−ヒドロキシ−ミルナシプランの立体異性体およびその使用方法 |
US9102726B2 (en) | 2002-12-04 | 2015-08-11 | Argos Therapeutics, Inc. | Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same |
DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
US20050032873A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
EP1708706A1 (en) | 2004-01-22 | 2006-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
EP1778685B1 (de) | 2004-08-02 | 2008-03-26 | Schwarz Pharma Ag | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate |
DE102004054634A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Azaindolcarboxamide |
-
2003
- 2003-12-23 EP EP03029680A patent/EP1547592A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-12-22 AT AT04804221T patent/ATE326961T1/de active
- 2004-12-22 EA EA200501159A patent/EA008005B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 EP EP04804221A patent/EP1605932B1/en not_active Not-in-force
- 2004-12-22 AU AU2004308641A patent/AU2004308641B2/en not_active Ceased
- 2004-12-22 NZ NZ541875A patent/NZ541875A/en unknown
- 2004-12-22 MX MXPA05008909A patent/MXPA05008909A/es active IP Right Grant
- 2004-12-22 SI SI200430027T patent/SI1605932T1/sl unknown
- 2004-12-22 WO PCT/EP2004/014626 patent/WO2005063236A1/en active IP Right Grant
- 2004-12-22 CA CA002516400A patent/CA2516400C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 RS YUP-2006/0653A patent/RS50534B/sr unknown
- 2004-12-22 PL PL04804221T patent/PL1605932T3/pl unknown
- 2004-12-22 CN CNB2004800109827A patent/CN100374112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 UA UAA200508587A patent/UA79196C2/uk unknown
- 2004-12-22 ES ES04804221T patent/ES2262122T3/es active Active
- 2004-12-22 PT PT04804221T patent/PT1605932E/pt unknown
- 2004-12-22 US US10/545,530 patent/US7683040B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 BR BRPI0407845-4A patent/BRPI0407845A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 KR KR1020057017173A patent/KR100718760B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-22 JP JP2006508291A patent/JP4430067B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-22 DE DE602004000982T patent/DE602004000982T2/de active Active
- 2004-12-22 DK DK04804221T patent/DK1605932T3/da active
-
2005
- 2005-08-16 IL IL170297A patent/IL170297A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-16 ZA ZA200506550A patent/ZA200506550B/en unknown
- 2005-08-30 NO NO20054018A patent/NO20054018L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-18 HK HK06105750A patent/HK1083596A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-05-26 IS IS8487A patent/IS2310B/is unknown
- 2006-07-07 HR HR20060240T patent/HRP20060240T3/xx unknown
- 2006-08-09 CY CY20061101113T patent/CY1105131T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5756483A (en) * | 1993-03-26 | 1998-05-26 | Merkus; Franciscus W. H. M. | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine |
US20030166709A1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-09-04 | Stephan Rimpler | Novel pharmaceutical compositions administering n-0923 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MUCKE H.A.M.: "ROTIGOTINE SCHWARZ PHARMA". IDRUGS, CURRENT DRUGS LTD., GB, vol. 6, no. 9, 2003, pages 894-899, XP001157133, ISSN: 1369-7056, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA008005B1 (ru) | Интраназальный препарат ротиготина | |
KR101593579B1 (ko) | 치료용 조성물 | |
EP1446119A2 (en) | Compositions comprising ipatropium and xylometazoline for treatment of the common cold | |
ES2344730T3 (es) | Composicion farmacologica para administracion nasal de fentanilo. | |
RU2519654C2 (ru) | Лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства | |
RU2582954C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, которая содержит фракцию флавоноида и ксантановую камедь | |
JP6629877B2 (ja) | 鼻粘膜投与用医薬組成物 | |
US9662340B2 (en) | Testosterone gel compositions and related methods | |
JP5258329B2 (ja) | プラノプロフェン含有水性医薬組成物 | |
AU2021332035B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the nasal administration of a cobalamin compound | |
JP2009242349A (ja) | 口腔乾燥症改善剤 | |
JP5019923B2 (ja) | プラノプロフェン含有医薬組成物 | |
KR100807480B1 (ko) | 피리베딜의 경비 투여용 약제 조성물 | |
JP3533551B2 (ja) | 水性点鼻剤 | |
JP2007008852A (ja) | プラバスタチンを含有する水性製剤の安定化方法 | |
WO2023156559A1 (en) | Bilastine composition for once-daily parenteral administration | |
WO2024062443A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
TR201510144A2 (tr) | Yeni̇ oral çözelti̇ formülasyonu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |