ES2344730T3 - Composicion farmacologica para administracion nasal de fentanilo. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacológica para administración nasal, que contiene fentanilo como principio activo con un contenido de principio activo del 0,001 al 20,0% en peso, en cada caso respecto del peso total de la composición farmacológica, ácido hialurónico y/o sus sales con un peso molecular entre 2 millones y 3 millones de dalton y con un contenido de ácido hialurónico y/o sus sales del 0,01 al 0,2% en peso, respecto de la cantidad total de la composición farmacológica, y eventualmente al menos un agente solubilizador y/o un adyuvante.
Description
Composición farmacológica para administración
nasal de fentanilo.
La invención se refiere a una composición
farmacológica para administración nasal, que consiste en fentanilo
como principio activo, ácido hialurónico y/o sus sales y
eventualmente al menos un agente solubilizador y/o un adyuvante, en
la que se reduce o elimina la citotoxicidad de la sustancia
farmacológicamente activa.
La invención se refiere en particular a
composiciones farmacológicas para administración nasal. Los
medicamentos para administración nasal obtenibles en el mercado, ya
sean nebulizadores de bomba y válvula, ya sean gotas nasales,
contienen generalmente principios activos en solución acuosa. El
problema de estas soluciones acuosas consiste en que casi todas las
sustancias farmacológicamente activas usuales y permitidas, también
el fentanilo, son citotóxicas e influyen negativamente en la
función ciliar, y por consiguiente en la función de descongestión
de la mucosa nasal. Además, las soluciones acuosas son relativamente
problemáticas en cuanto a su estabilidad.
El documento WO 94/10987 da a conocer una
formulación de nebulizador nasal que contiene citrato de fentanilo,
glicocolato de sodio y agua.
La fuerte dependencia del valor pH de la
reabsorción nasal de principios activos a partir de soluciones
acuosas constituye otro problema. El medio óptimo para los cilios
de la mucosa nasal presenta un valor pH entre 7 y 9. Sin embargo,
la reabsorción máxima se produce con un valor pH < 6. Un valor pH
igual a 4 conduce a una parálisis ciliar y puede llegar a destruir
los cilios. Además, la sensación de escozor en la nariz conduce a
una disminución de la adhesión al tratamiento y, por consiguiente, a
un menor éxito de la terapia.
En el estado actual de la técnica se conocen
diferentes usos del ácido hialurónico en composiciones
farmacológicas. El documento WO 91/11992 A da a conocer la
utilización de ácido hialurónico o sus sales en una solución fluida
como vehículo para introducir medicamentos, típicamente
antibióticos, en la cavidad abdominal. El documento WO 99/62546 A
describe una composición de vacuna ("vaccine") formada por
ésteres de ácido hialurónico y un antígeno para la administración
en las mucosas. El documento WO 99/40932 da a conocer una
composición farmacológica micelar que contiene las siguientes
sustancias: un principio activo en forma micelar; agua; un
alquilsulfato de metal alcalino, EDTA, al menos un salicilato de
metal alcalino y al menos una sustancia formadora de micelas e
intensificadora de la absorción. En el documento WO 99/15150 se da a
conocer un sistema de liberación que puede ser utilizado para la
liberación retardada de composiciones farmacológicas. El sistema de
liberación consiste en particular en un componente inorgánico
(sulfato de calcio), que se puede endurecer mediante un proceso de
fraguado, y un polímero de matriz (entre otros el ácido hialurónico)
y/o un agente formador de complejos. El documento JP 10279421 A da
a conocer una composición que se administra a través de la piel,
consistente en un derivado del ácido L-ascórbico, un
éster acetílico de ácido hialurónico y eventualmente un agente
medicinal.
El objetivo de la invención consiste en proponer
una composición farmacológica para la administración nasal de
fentanilo en forma de una dispersión o solución, en la que se
reduzca o elimine la citotoxicidad de la sustancia
farmacológicamente activa.
Este objetivo se resuelve según la invención
mediante una composición farmacológica para administración nasal,
que contiene fentanilo como principio activo con un contenido de
principio activo del 0,001 al 20,0% en peso, respecto del peso
total de la composición farmacológica, ácido hialurónico y/o sus
sales con un peso molecular comprendido entre 2 millones y 3
millones de dalton y con un contenido de ácido hialurónico y/o sus
sales del 0,01 al 0,2% en peso, respecto de la cantidad total de
la composición farmacológica, y eventualmente al menos un agente
solubilizador y/o un adyuvante.
La composición farmacológica según la invención
se puede aplicar sobre la mucosa nasal mediante dispositivos que
pueden producir una dosificación definida. Los dispositivos
preferentes incluyen nebulizadores de bomba y válvula usuales y
también gotas nasales y geles nasales en recipientes adecuados.
La composición presenta buenas características
de reabsorción, ya que se adhiere bien sobre la mucosa nasal y
además, gracias a las características de fluidez del ácido
hialurónico, se logra una buena bio-adhesión, y por
consiguiente la mucosa nasal reabsorbe muy fácilmente el principio
activo de la composición.
De forma completamente inesperada y no
previsible por los especialistas, en la composición según la
invención no se produce el problema de la influencia citotóxica de
la sustancia farmacológicamente activa en soluciones acuosas. Como
muestran claramente la figura 1 y la tabla 1, en el caso de
administración de una composición según la invención que incluye
fentanilo sólo se produce una disminución mínima del crecimiento
celular en comparación con el control y la solución de ácido
hialurónico puro, mientras que en caso de administración de una
solución de fentanilo se produce una importante disminución de la
cantidad de células a causa de la citotoxicidad.
La tolerabilidad de la composición según la
invención en la mucosa nasal es muy buena, lo que permite aumentar
la adhesión del paciente al tratamiento.
Mediante la invención se puede lograr una
reabsorción máxima sin destruir los cilios y sin limitar
esencialmente su función ni provocar una modificación de la
estructura química del principio activo.
En caso de presencia de una solución, la
composición se puede filtrar bien, de modo que mediante una
filtración estéril (tamaño de poro 0,2 \mum) se puede producir
una solución estéril sin un gran gasto. En caso de presencia de una
dispersión, la esterilidad se puede lograr sin problemas filtrando
en primer lugar de forma estéril el ácido hialurónico y preparando
a continuación la dispersión en el circuito cerrado. La producción
es sencilla y económica, ya que no se requieren ningún aditivo
adicional.
Por el concepto "ácido hialurónico" se
entienden macromoléculas con una estructura espiral entrelazada que
en concentraciones muy bajas ya forman retículas poliméricas y
tienen una altísima capacidad de retención de agua.
El peso molecular de los ácidos hialurónicos
utilizados oscila entre 2 y 3 millones de dalton, preferentemente
entre 2,4 y 2,9 millones de dalton.
La composición farmacológica según la invención
puede presentar una viscosidad de 1-40 mPa\cdots,
preferentemente una viscosidad de 5-20 mPa\cdots,
de forma totalmente preferente una viscosidad de
8-15 mPa\cdots.
La composición farmacológica según la invención
contiene fentanilo como componente de principio activo.
La composición farmacológica según la invención
puede presentar un contenido de principio activo en sustancias
farmacológicamente activas del 0,001 al 20,0% en peso,
preferentemente del 0,01 al 10,0% en peso, respectivamente, sea de
forma individual y/o en combinación. Los datos porcentuales se
refieren a la cantidad total de la composición farmacológica.
La composición farmacológica según la invención
puede presentar un contenido de ácido hialurónico y/o sus derivados
del 0,01 al 0,2% en peso. Los datos porcentuales se refieren a la
cantidad total de la composición farmacológica.
La composición farmacológica según la invención
también puede contener eventualmente antioxidantes, como por
ejemplo \alpha-tocoferol, éster de
\alpha-tocoferol, ácido ascórbico, éster
(miristato, palmitato y estearato) de ácido ascórbico,
\beta-carotina, cisteína, acetilcisteína, ácido
fólico (grupo vitamina B_{2}), ácido fítico, ácido cis y/o
trans-urocánico, carnosina
(N-\beta-alanin-L-histidina),
histidina, flavonas, flavonoides, licopina, tirosina, glutatión,
éster de glutatión, ácido \alpha-lipoico,
ubiquinona, ácido nordihidroguaiarético (NDGA), éster de ácido
gálico (etil-, propil-, octil-, dodecilgalato), derivados de ácido
fosfórico (monofosfatos, polifosfatos), butilhidroxitolueno (BHT),
butilhidroxianisol (BHA), tetraoxidimetilbifenilo (TDBP),
polialcoholes, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido edético (EDTA
como sal di-Na o
di-Na-Ca), benzoato de coniferilo
y/o sus derivados, que promueven la absorción por la mucosa nasal
y/o estabilizan adicionalmente la solución.
El contenido de los antioxidantes eventualmente
añadidos puede ser del 0,001 al 2% en peso respecto de la cantidad
total de la composición farmacológica.
La composición farmacológica según la invención
también puede contener eventualmente agente solubilizadores, como
por ejemplo lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina,
fosfatidilinosit(ol), espingofosfolípidos, dodecilsulfato de
sodio, cetilestearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de
sodio, alcohol cetil-estearílico, alcohol cetílico,
alcohol estearílico, colesterol, monooleato de sorbitano,
monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato
de sorbitano, triestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano,
polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, polisorbato 40,
macrogol-1500-gliceriltrirricinoleato,
macrogol glicerolhidroxiestearato,
macrogol-1000-glicerolmonolaurato,
macrogol-1000-glicerolmonooleato,
macrogol estearato,
polioxi-140-estearato,
polioxi-150-estearato, éter
polioxi-123-laurílico, éter
polioxi-120-cetoestearilo, éter
polioxi-110-oílico, glicerol
monoestearato y/o poloxámero.
Estos agentes solubilizadores pueden favorecer o
posibilitar una solución del principio activo soluble en agua y,
entre otras cosas, evitar una eventual unión de absorción del
principio activo con la pared del recipiente (sedimento).
La composición farmacológica según la invención
también puede contener eventualmente reforzadores de reabsorción,
como por ejemplo
dimetil-\beta-ciclodextrina,
permetil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizada,
carboximetil-\beta-ciclodextrina,
maltosil-\beta-ciclodextrina,
\gamma-ciclodextrina, taurofusidato de sodio,
glicocolato de sodio, lauril éter sulfato de sodio 9 y/o
\alpha-lecitina.
La invención se explica más detalladamente
mediante el siguiente ejemplo, sin limitar por ello el alcance de
la invención.
En 100 ml de agua de calidad farmacológica se
disuelven 50 mg de fentanilo y 0,01 g de ácido hialurónico. Esta
solución se somete a filtración estéril a través de un filtro de 0,2
\mum y se envasa en un nebulizador de bomba con un volumen de
dosis de 140 \mul.
Figura
1
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citada por el
solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando
parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las
referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden excluirse
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
- \bullet WO 9410987 A [0003]
- \bullet WO 9940932 A [0005]
- \bullet WO 9111992 A [0005]
- \bullet WO 9915150 A [0005]
- \bullet WO 9962546 A [0005]
- \bullet JP 10279421 A [0005]
Claims (8)
1. Composición farmacológica para administración
nasal, que contiene fentanilo como principio activo con un
contenido de principio activo del 0,001 al 20,0% en peso, en cada
caso respecto del peso total de la composición farmacológica, ácido
hialurónico y/o sus sales con un peso molecular entre 2 millones y 3
millones de dalton y con un contenido de ácido hialurónico y/o sus
sales del 0,01 al 0,2% en peso, respecto de la cantidad total de la
composición farmacológica, y eventualmente al menos un agente
solubilizador y/o un adyuvante.
2. Composición farmacológica según la
reivindicación 1, que incluye al menos un antioxidante.
3. Composición farmacológica según la
reivindicación 2, caracterizada porque contiene
\alpha-tocoferol, éster de
\alpha-tocoferol, ácido ascórbico, éster de ácido
ascórbico, \beta-carotina, cisteína,
acetilcisteína, ácido fólico, ácido fítico, ácido cis y/o
trans-urocánico, carnosina, histidina, flavonas,
flavonoides, licopina, tirosina, glutatión, éster de glutatión,
ácido \alpha-lipoico, ubiquinona, ácido
nordihidroguaiarético, éster de ácido gálico, derivados de ácido
fosfórico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol,
tetraoxidimetilbifenilo, polialcoholes, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido edético, EDTA como sal di-Na o
di-Na-Ca y/o benzoato de coniferilo
como agentes antioxidantes.
4. Composición farmacológica según una de las
reivindicaciones anteriores, que incluye al menos un agente
solubilizador.
5. Composición farmacológica según la
reivindicación 4, caracterizada porque contiene
lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina,
fosfatidilinosit(ol), espingofosfolípidos, dodecilsulfato de
sodio, cetilestearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de
sodio, alcohol cetil-estearílico, alcohol cetílico,
alcohol estearílico, colesterol, monooleato de sorbitano,
monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato
de sorbitano, triestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano,
polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, polisorbato 40,
macrogol-1500-gliceriltrirricinoleato,
macrogol glicerolhidroxiestearato,
macrogol-1000-glicerolmonolaurato,
macrogol-1000-glicerolmonooleato,
macrogol estearato,
polioxi-140-estearato,
polioxi-150-estearato, éter
polioxi-123-laurílico, éter
polioxi-120-cetoestearilo, éter
polioxi-110-oílico, glicerol
monoestearato y/o poloxámero como agente solubilizadores.
6. Composición farmacológica según una de las
reivindicaciones anteriores, que incluye al menos un reforzador de
reabsorción.
7. Composición farmacológica según la
reivindicación 6, caracterizada porque contiene
dimetil-\beta-ciclodextrina,
permetil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina metilada aleatorizada,
carboximetil-\beta-ciclodextrina,
maltosil-\beta-ciclodextrina,
\gamma-ciclodextrina,
\alpha-ciclodextrina, taurofusidato de sodio,
glicocolato de sodio, lauril éter sulfato de sodio 9 y/o
\alpha-lecitina como reforzadores de
reabsorción.
8. Composición farmacológica según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
composición farmacológica se aplica dentro de la nariz mediante
sistemas de administración adecuados, preferentemente en forma de
nebulizador.
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2010
- 2010-07-15 CY CY20101100667T patent/CY1110906T1/el unknown
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