JPH02213A - 生理活性ペプチド持続製剤 - Google Patents

生理活性ペプチド持続製剤

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JPH02213A
JPH02213A JP63258117A JP25811788A JPH02213A JP H02213 A JPH02213 A JP H02213A JP 63258117 A JP63258117 A JP 63258117A JP 25811788 A JP25811788 A JP 25811788A JP H02213 A JPH02213 A JP H02213A
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JP
Japan
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physiologically active
active peptide
hormone
calcitonin
insulin
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Application number
JP63258117A
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Inventor
Shizuo Kitano
北野 静雄
Kenji Kitazato
北里 健二
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は生理活性ペプチド持続製剤に関する。
(従来の技術) 生理活性ペプチド製剤はその殆どがヒトあるいは動物の
SaWより抽出、精製され、製剤化されろため、その量
に制限があり、それらを必要とする患者に十分供給でき
ず、又、その価格も高価である。これら生理活性ペプチ
ド製剤はその大部分が注射剤であるため、頻回投与を必
要とする患者にとっては極めて繁雑であり、精神肉体的
苦痛など大きな負担となっている。
体内で分泌される生理活性ペプチドは一定濃度とリズム
を持っており、現在の注射製剤では生体のリズムにあっ
た濃度に調節するのは極めて困難であり、又、効果の持
続時間も短い。現在、インシュリン等の生理活性ペプチ
ドにおいて持続注入法が開発されているが、患者はポン
プを体に常時付けておかなければならず、その繁雑さ、
苦痛は否めない。
この様に、生理活性ペプチド製剤においでは、I?爪な
薬物をできる限り少量で、有効性を発揮させ、且つ、投
与回数も少なく、一定濃度に維持し、長時間効果が持続
しうる製剤が望まれている。
一方、ヒアルロン酸は服の硝子体、関節液、縛帯に高濃
度に含有されているほか、その他の組織中にも瞥遍的に
存在している生体成分である。この物の存在意義として
は組織構造の維持、慨懺的刺激に対する緩衝作用(皮膚
の弾力性、関節における潤滑性)、及び生体における物
質の拡散を制御している等が推1111されている。高
分子ヒアルロン酸またはその塩の水溶液は非二ニートン
流体のパターンを示し、流動していない場合には高粘性
物質として挙動する。上記溶液中での化学物質の拡散は
ヒアルロン酸が水に溶解したとき高粘性の媒体として作
用する為、一般に水中と比較し、遅くなることが知られ
ていた(J 、 PI+ysio1.(1961)15
6、67〜74)、Lかし、詳細な研究の結果、グルコ
ースのような物質は池の物質とは逆に、ヒアルロン酸溶
液中では、拡散j11度が数倍速くなることが確認[J
、 [3io1ogical chemistry 2
57.23゜14134−14135 (1982)]
されるに至り、この拡散速度遅延または加速は化合物と
ヒアルロン酸との相互作用によって決定されるのではな
いかと考えられる。
又、ヒアルロン酸を含有する医薬製剤を特徴とする特許
としては特開昭58−57:119、同60−5692
2、同60−84225等が知られており、これらはヒ
アルロン酸の上記緩衝作用を医薬製剤に応用したちので
あり、発明内容は点眼剤、生体組織の保護剤である。又
、特開昭62−129226にはヒアルロン酸の拡散遅
延性を利用した薬剤放出システムが開示されているが、
生理活性ペプチドについては記載されていない。
(発明が解決しようとする課題) 本発明の目的は持続時間が顕著に1!、長された生理活
性ペプチド製剤を提供することにある。
(jJ題を解決するための手段) 本発明はヒアルロン酸又1よその非毒性塩を有効成分と
して含有し、生理活性ペプチドの効果を持続させること
を特徴とする生理活性ペプチド持続製剤に係る。
本発明者らは生理活性ペプチド製剤の改良を種々研究し
、試みたところ、ある一定の濃度範囲に調節したヒアル
ロン酸が生理活性ペプチドの効果を生理活性ペプチド単
独で投与した場合と比較し、持続時間を顕著に延長する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明で使用するヒアルロン酸及びその非毒性塩として
は分子量20万〜500万(粘度法)、好ましくは50
万〜300万程度のものであり、非毒性の塩としてはナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム
、カルシウム等のアルカリ土類金属塩等である。
本則で特に好ましいのはナトリウム塩である。
ヒアルロン酸及びその塩の製造方法については特開昭5
8−37001、同58−57319号公報に記載され
ている。本発明で使用されるヒアルロン酸は医薬用、例
えば、皮下ないし、生体組織中に注入しても支障をきた
さない程度に精製されたものであれば良い、配合する生
理活性ペプチドとしては、生体中、微量で種々の生理活
性を示す分子量が約1000〜100万のものであり、
その代表としてはペプチドホルモンが挙げられる。生理
活性ペプチドとしては副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺
激ホルモン、成長ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ツマF
メジン、成長ホルモン放出因子、上皮成長因子(EGF
)、肝細胞増殖因子(HGF)、ソマトスタチン、ブa
ラクチン、バソプレシン、バソトンン、メソトシン、イ
ソトシン、オキシトシン、副甲状腺ホルモン、カルシト
ニン、インシュリン、グルカゴン、レニン、アンギオテ
ンシン(1,LIII)、ttストリン、セクレチン、
パンクレオザイミン、エンテロがストロン、パロチン等
のペプチドホルモン、カリクレイン、インターフェロン
(IFN)、インターロイキン、腫瘍壊死因子(TNF
)、メタロチオネイン、スーパーオキシドジスムターゼ
、コロニー形成刺激因子、組織プラスミノーゲン活性化
因子(T P A )等のその他のペプチド、及び、a
1〜2suux−DSer自−ILeu’−Val”−
ACTH(III腎皮質刺激ホルモン)、αl−2SN
H2−D S er′−I  Leu4− Lys”−
Lys”−Val”−A CT tl、エルカトニン、
β−す7チルーアゾーポリスチレンーインシユリン、ポ
リ−N−ビニルピロリドン−インシュリン、トリ7セチ
ルインシユリン、AIt n2s−アジポイル−インシ
ュリン、A2.−リノルーインシュリン等のそれら誘導
体が使用できる。上記生理活性ペプチドは通常、哺乳動
物(ヒト、サル、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウサギ、クジラ
等)、魚M(カツオ、サケ等)、鳥類にワトリ等)等か
C)抽出精製した天然白米、半合成及び遺伝子組み替え
を含む、合成のものであっても良い。生理活性ペプチド
の配合割合としては該ペプチドの投与を必要とする患者
により、−概には決定できないが、通常、従来、臨床上
の一回分の投与量で良い。具体的には、例えば成長ホル
モン1〜5国際車位、卵胞刺激ホルモン50〜100国
際車位、パンプレシフ10〜30単位、オキシトシン1
〜5単位、カルシトニン40〜200単位、エルカトー
ン10〜50単位、インシュリン20〜lOO単位、グ
ルカゴン1〜3 U S P単位、ガストリン0.1〜
0.5w/、セクレチン30〜100セクレチン単位、
パロチン1〜5111g、カリクレイン20〜5019
1 位、インターフェロンβ100〜500万単位を一
製剤当り含有しているのが好ましい、ヒフルロン酸及び
その非毒性塩の配合割合は0.1〜10%が好ましい。
0.1%未満の配合割合では効率的な持続効果が得られ
ず、10%を越える配合割合では皮下に注射することが
困難になること、注射後の組織中におけろヒフルロン酸
の残存に問題が生じる可能性のあることを考慮する必要
がある。0.1〜10%の範囲においては、配合割合に
応じ、持続効果も延長する。更に、好ましい配合割合は
3〜7%程度である。
本持続製剤の投与方法として、最も好ましいのは非経口
的投与である6通常、生理活性ペプチドの投与方法とし
では注射であり、特に、皮下注射による投与が行われる
。又、本発明の持続製剤は高い粘度を有しており、医師
または患者がアンプルから注射器を使用t1、本持続製
剤を吸引し、使用することも可能であるが、好ましくは
、本製剤の製造の際、注射器内に本持続製剤を無菌状態
で注入し、製品化したものを使用する。注射剤の調製は
公知の注射剤の調製法に準じて行うことができるが、ヒ
アルロン酸溶液の高粘性のため、液剤の中に入る気泡の
混入・を避けることが重要である。
気泡を除去する方法Eしては、溶解もしくは懸濁した溶
液をアンプル又は注射器に注入し、脱気する。脱気方法
としては遠心分離(3000rpm、 15分程度)、
又は減圧による方法が使用できろ0、本発明の持続製剤
には通常本分野で使■される種々の添加剤を添加しうる
。添加剤としては一局所麻酔剤、pH調節剤、抗酸化剤
、溶解補助剤、等張化剤等がその代表的なものである。
(実 施 例) 以下に本発明の実施例を示す。
実施例1 カルシトニン皮下注射製剤のll造ブタカル
シトニン(Aromour  Pl+armaceuL
icalCoapany  L td、製)8MRC単
位を1ealの生理食塩水に溶解し、ヒフルロン酸ナト
リウムを加える。充分溶解した後、アンプルに注入し、
気泡を脱気するため遠心分離(3000rpmIts分
)操作を行い、封管し、カルシトニン皮下注射剤とする
ブタカルシトニン    8MRC単位ヒアルロン酸ナ
トリウム     50鵬g実施例2 実施例1と同様に下記配合割合でインシュリン皮下注射
剤を91遺した。
ブタインシュリン ヒアルロン酸ナトリウム 埋 −7ンブル当り 5単位 50111g 1鵠! 実施例3 実施例1と同様に下記配合割合でヒト成長ホルモン皮下
注射剤を製造した。
ヒト成長ホルモン       1単位ヒアルロン酸ナ
トリウム     50IIIg埋 一アンプル当り          IIIIl実施例
4 実施例1と同様に下記配合割合でエルカトニン皮下注射
剤を製造した。
エルカトニン         8単位ヒアルロン酸ナ
トリウム     50II1g埋 一アンプル当Q           1161大施例
5 7ンブルを注射前に代え、実施例1と同様に下記配合割
合でインシュリン皮下注射剤注入した注射前を製造した
ブタインシュリン       5単位ヒアルロン酸ナ
トリウム     30mgベンノルアルコール   
    101#I?注 注射的当り           1ml天施例6 アンプルを注射前に代え、実施例1と同様に下記配合割
合でヒト成長ホルモン皮下注射剤を製造した。
ヒト成長ホルモン      1.5単位ヒアルロン酸
ナトリウム     30IIIg−注射筒当り (薬理試験結果) 1、持続作用(インシュリン) 1鴎I 下記配合割合にて皮下注射剤を調製し、実験に使用した
比較例1 ヒアルロン酸すFリウム     50輪g注射  埋
  木 全    量                   
    1−1第1表 比較例2 ブタインシュリン 注    埋 全   量 5単位 1 論1 18時間絶食した8週給の雄性ウィスター系ラット背部
皮下に、1 +al/ kHの投与量で実施例2、及1
上記注射液を投与した。一定時間毎に、約0.4+aN
ずつ採血し、インスロテツクモチダ〔持田製薬(株)9
I〕のキットを用いて血中インシュリン濃度を酵素免疫
測定方法(ホルモンと臨床、26巻。
283頁、 1978年)で測定した。又、別を二同様
な実験条件下、血糖も測定した。第1表にその結果を示
す。
比較例1においで、血中インシュリン濃度に対して、ヒ
アルロン酸ナトリウムは影響を与えていない。比較例2
においでは投与直後に大きなインシュリン血中濃度が出
現したが、4時間目には消失している。これはインシュ
リンを皮下投与した場合、通常m察される現象であり、
一過性のビーりの出現後、血中インシュリンの持続が見
られない。これに対して、実施例2の注射剤は比較例2
で観察された投与直後の高濃度の血中インシュリンのピ
ークが消失したがわりに投与後、10時間にわたり、血
中インシュリン濃度が適当な濃度で持続している。ヒア
ルロン酸を配合しない場合(比較例2)と比較して約2
.5倍の持続時間の延長が確認された。
2、持続、増強作用(カルシトニン) 下記配合割合にて皮下注射剤を調製し、実験に使用、し
た。
比較例3 ブタカルシトニン    8MRC単位−(和光純薬(
株)91〕のキットを用いて血中カルシウム濃度をオル
トクレゾール7タレインコンブレキソン法(アナリテイ
力ル バイオケミストリ、18@、 521頁、196
7年)で測定した。第2表にその結果を示す。
第2表 18時間絶食した8週齢の雄性ウィスター系ラット背部
皮下に、1 ml/ kHの投与量で実施例1、比較例
2、及び上記注射液を投与した。一定時間毎に、約0.
4曽lずつ採血し、カルシウムテストワコカルシトニン
はカルシウム代謂の恒常性に関与し、32個のアミノ酸
からなる生理活性ペプチドである。
比較例1において、血中カルシウム濃度に対して、ヒア
ルロン酸ナトリウムは影響を与えていない、比較例3に
おいては投与直後にカルシトニンが血中カルシウム濃度
低下作用を示したが、低下作用も小さく、効果の持続時
間も短い、実施例1は血中カルシツム濃度低下作用も大
きく、効果持続時間も長い。このようにカルシトニンと
ヒアルロン酸ナシリウムを混合した本発明製剤はカルン
トニン単独投与と比較し、持続時間の延長を示した。
次に、本発明皮下注射剤のカルシトニンの効果増強作用
を確認するため下記手順で実験を行った。
持続時間の延長実験と同様な操作で、ブタカルシトニン
を0.1,2,4.8及び12M RC単位を含む皮下
注射液を調製し、ラットに投与した。
カルシトニンの投与により減少した血中カルシウム濃度
を測定し、各カルシトニン投与量について減少血中濃度
曲線上面積を求めた。第1図にその結果を示す。
第1図からは次のように読取れる0例えば10mg・h
r/di’の減少血中カルシウム濃度曲線下面積を得る
ためには、ブタカルシトニン単独投与ではブタカルシト
ニン5.6M RC単位/kgが必要であるのに対し、
ヒアルロン酸併用投与の場合、1.4MRC単位/kg
であり、必要なブタカルシトニンは単独投与に比較し、
約1/4の量で充分である。
3、持続、増強作用(エルカトニン) 下記配合割合にて皮下注射剤を調製し、実験に使用した
比較例4 エルカトニン      8MRC単位18時間絶食し
た8週齢の雄性ウィスター系ラット背部皮下に、1ml
/kHの投与量で実施例4、比較例1、及び上記注射液
を投与した。一定時間毎に、約0.4社ずつ採血し、カ
ルシウムテストワコー〔和光純薬(株)製〕のキットを
用いて血中カルシウム濃度をオルトクレゾール7タレイ
ンコンブレキソン法(7ナリテイカル バイオケミスト
リ、18巻、521頁、 1967年)で測定した。f
f13表にその結果を示す。
第 3 表 エルカトニンはカルシウム代謝の恒常性に閏快するカル
シトニンの分子中に存在するノスルアイド結合をエチレ
ン結合にかえた、カルシトニンの誘導体である。比較例
1において、血中カルシウム濃度に対して、ヒアルロン
酸ナトリウムは影響を与えていない。比較例4において
は投与直後にエルカトニンはカルシトニンに比べ強い血
中カルシウム濃度底下作用を示したが、投与後10時間
で効果が消失しtこ。実施例4が示したように、エルカ
トニンとヒアルロン酸ナトリウムを併用投与した場合、
血中カルシウム濃度低下作用は持続している。このよう
に、エルカトニンとヒアルロン酸ナトリウムを混合しr
こ本発明製剤は持続時ttnの延長を示した。
持続時間のW、艮実験と同様な操作で、エルカトニンを
0.1,2,4.8及び12M RC単位を含む皮下注
射液を調製し、ラットに投与した。エルカトニンの投与
により減少した血中カルシウム濃度を測定し、各エルカ
トニン投与量について減少血中濃度曲線上面積を求めた
。第2図にその結果を示す。
第2図からは次のように読取れる。例えばlO+s)B
・I+r/dj’の減少血中カルシウム濃度曲線上面積
を得るためには、エルカトニン単独投与ではエルカトニ
ン1,9M RC単位/kgが必要であるのに対し、ヒ
フルロン酸併用投与の場合、1.0M RC単位/la
gであり、必要なエルカトニンは単独投与に比較し、約
1/2の景で充分である。
4、持続作用(ヒト成長ホルモン) 下記配合割合にて皮下注射剤を調製し、実験に使用した
比較例5 ヒト成長ホルモン 注 全   量 1単位 1Il1 18時間絶食した8週齢の雄性ウィスター系ラット背部
皮下に、1ml/kgの投与量で実施例3、比較例1、
及び上記注射液を投与した。一定時間毎に、約0.4u
ffiずつ採血し、血中ヒト成長ホルモン濃度をランオ
イム/7ツセイ法で測定した。第4表にその結果を示す
第4表 比較例1において、ヒフルロン酸ナトリ7ム1.tヒト
成長ホルモンを血中に出現させなかった。
比較例5においては投与直後に高濃度のヒト成長ホルモ
ンが血中にm察されるが、4時間後には血中から消失し
た。これに対し、実施例3のヒアルロン酸ナトリウムを
併用投与した場合は、実1こ12時間後も血中にヒト成
長ホルモンが存在しており、明らかに、持続型の注射剤
であることを示している。正常成人男子の血清中ヒト成
長ホルモン濃度1土20±0.4ng/ 1IIe c
iu持され’cいる)ニーいhれている。現在、ヒト成
長ホルモン剤の供給に制限があるたゐ、できうる限り、
少量で高い効果を得る目的で様々な試みがなされている
。例えば、投与回数を分割(治療学、 9. (2)、
 264.1982>することなどが試みられている。
本発明製剤は投与したヒト成長ホルモンを一定血中濃度
に長時間持続させることが可能である。
参考例(テff7−ル) 下記配合割合にて皮下注射剤を調製し、実験に使用した
比較例6 テが7−ル ヒアルロン酸ナトリウム 埋 10111g 50 +n II 全 量 ml 比較例7 テlf7−ル 101目 埋 全   量 m1 18時時間穴した8週齢の雄性ウィスター系ラット背部
皮下に、1 ml/ kHの投与量で上記注射液を投与
した。一定時間毎に、約0.4+s&ずつ採血し、血中
テff7−ル濃度を液体クロマジグラフイーで測定した
。第5表にその結果を示す。
第5表 テ、f7−ルは化学名が1−(2−テトラハイドロ7リ
ル)−5−フルオロウラシルであり、5−フルオロウラ
シル(S  FU)を放出し、抗腫瘍作用を発揮する抗
悪性II!瘍削である。
比較例7に見られるように、テガフール単独投与後の血
中テガフール濃度は6時間後まで比較的高濃度であり、
8時間以降は低濃度が持続した。
比較例6に見られるように、テガフールとヒアルロン酸
を併用投与しても、持続効果は観察さ八ていない。
【図面の簡単な説明】
tt%1図及び第2図はカルシトニン投与量及びエルカ
トニン投与量と、それぞれの減少血中カルシウム濃度曲
線上面積の関係を示すグラフである。 (以 上) 出 願 人  大鵬薬品工業株式会社 代  理  人   弁理士  1) 村   巌第 
 1 図 第  2  図

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)ヒアルロン酸又はその非毒性塩を有効成分として
    含有し、生理活性ペプチドの効果を持続させることを特
    徴とする生理活性ペプチド持続製剤。
  2. (2)生理活性ペプチドが副腎皮質刺激ホルモン、甲状
    腺刺激ホルモン、成長ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ソ
    マトメジン、成長ホルモン放出因子、上皮成長因子(E
    GF)、肝細胞増殖因子(HGF)、ソマトスタチン、
    プロラクチン、バソプレシン、バソトシン、メソトシン
    、イソトシン、オキシトシン、副甲状腺ホルモン、カル
    シトニン、インシュリン、グルカゴン、レニン、アンギ
    オテンシン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイ
    ミン、エンテロガストロン、パロチン、カリクレイン、
    インターフエロン(IFN)、インターロイキン、腫瘍
    壊死因子(TNF)、メタロチオネイン、スーパーオキ
    シドジスムターゼ、コロニー形成刺激因子、組織プラス
    ミノーゲン活性化因子(TPA)又はそれらの誘導体で
    ある請求項1記載の生理活性ペプチド持続製剤。
  3. (3)生理活性ペプチドが成長ホルモン、カルシトニン
    、エルカトニン又はインシュリンである請求項1又は2
    記載の生理活性ペプチド持続製剤。
  4. (4)ヒアルロン酸又はその非毒性塩の分子量が50万
    〜300万である請求項1又は2記載の生理活性ペプチ
    ド持続製剤。
  5. (5)注射剤である請求項1又は2記載の生理活性ペプ
    チド持続製剤。
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