JPS63258821A - 鼻腔内投与用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グリシルリジンのアグリコンであるグリシレチン酸は数
多くの異性体で存在することができ、それらの内の２つ
は１８アルフアー及び１８ベ一ターグリシレチン歳とし
て知られている。本発明者は、驚くべきことに、グリシ
レチン酸を７ミノ醗の塩基性塩と水溶液で組合わせる場
合に、生成した組成物は薬剤の鼻の膜を通る吸収を著し
く増進させ、公知の鼻の吸収増進剤の有害な制作用がな
いことを見出した。

このようにして鼻の投与用にＮ製することができる薬剤
は下記を含む：インスリン、成長ホルモン、成長ホルモ
ン放出因子、グルカゴンソマトスタチン：インターフ工
田ン：ステロイド、例えばプレドニゾン、フレドニゾロ
ン、とドルコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタ
シン、ベタメタシン；抗炎症剤、例えばアスピリン、ア
ミノピリン、アセトアミノフェン、イブ７エナツク、イ
ア’プ１７エン、インドメタシン、コレヒシン、スルピ
リン、メフェナム酸、７エナセチン、フェニルブタシン
、フル７蚕ナム酸、プレベネシドブ抗ヒスタミン剤、例
えば塩酸ジフェンヒドラミン、ｄ−マレイシ酸りロルフ
ェニラξン：　［生物ｆｆ、例えばはニジリン或はその
誘導体、セファロスポリン或はその誘導体：エリスロマ
イシン、テトラサイクリン、フラジオマイシン、ロイコ
マイシン；化学療法剤、例えばスルファチアゾール、ニ
トロフラゾン；強壮剤、例えばジギクリス、ジゴキシン
；血管静、脈ジアレーチング、例えばニトログリセリン
、塩醜ハパベリン；せ°き治癒剤、例えばコディン；ア
ズレン；フェノバリン：堅プシン；ビタミンＵ；酵素、
例えば塩層りゾチーム；その他の全身系剤、例えば抗高
血圧症薬、利尿薬；トランキライザー；性ホルモン：潰
膓薬剤。

その他のかかる薬剤は当業者に知られている。

鼻腔内放出組成物は鼻の放出用に現在市販されているか
或は調査されている下記の製薬によく適している：バソ
プレシン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出因子（
ＬＨＲＦχカルシトニン、アラリフリン、インフルエン
ザワクチン及びその他のワクチン、甲状腺刺激ホルモン
放出ホルモン（ＴＲＨ）、プロゲステロン、プロパツー
ル、メトク四プ２ミド、麻酔性鎮痛薬、ビタきンＢ１２
及び抗ヒスタミン０ 鼻腔内攻出用組成物はまたインスリンを投与するために
特によく適している。インスリンは、ブタ或はウシのイ
ンスリンのような動物タイプにすることができる。組換
えＤＮＡ技法によって作るようなヒトインスリンもまた
使用することができる。

よって、糖尿病の治療方法は、血液グルコースレベルの
胸部を誘発させる際に有効なインシュリンの−を含有す
る本発明に従う鳴効飯のインスリン水溶液を糖尿病にか
かつている患者の鼻の粘膜を通して投与することを含む
。

任意の異性体のグリシレチン酸を本発明の組成物におい
て用いてよいが、１８アルフアー及び１８ベーター当峰
仕づ（杯中りい−１８べ−よ一グリシレチン酸が特に好
ましい。グリシレチン酸を含有する本発明の組成物は、
界面活性剤或は胆汁酸塩増進剤に依存する従来技術の鼻
腔的組成物と異なって、味或は後作用を持たない。

組成物はアミノ酸の塩基性塩を１種或はそれ以上含有す
る。アミノ酸は適当な塩基、例えば水階化カリウム或は
水酸化ナトリウムで処理して簡便に塩基性塩に転化する
ことができる。適したアミ）酸塩基性塩は、例えばグリ
シン、アスパラギン酸、グルタミン酸のナトリウム或は
カリウム塩を含む。アミノ酸の左旋性（ｌ・マｏ）、右
旋性（ｄ＠ｘｔｒｏ）或は２セき体の内のいずれを採用
してよい。すなわち、本組成物において用い葛のに有用
なアミノ酸の塩基性塩はナトリウムグリシネート、アス
パラギン酸モノナトリウム、Ｌ−グルタミン酸モノナト
リウム、Ｌ−アスパラギン酸モノカリウム、Ｄ、Ｌ−ア
スパラギン酸モノカリウム及びその他のアミノ酸の塩基
性塩を含む。

薬剤物質と、薬剤物質を鼻の膜を通して吸収するのを増
進させ石のに有効な量のグリシレチン酸と、塩基性アミ
ノ０塩とを水性希釈剤中に溶解することができる。水を
用いることができる。別法として、希釈剤はホスフェー
ト緩衝剤のような水性緩衝液を含むことができる。

希釈剤として有用な−ｚ６のホスフェート緩衝剤は（１
０２Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４２，５−とα０２Ｍ　ＮａＯＨ１
１２１１Ｉｔとを組合せ及びＨｘＯを１＆終谷檀１（Ｌ
Ｏ−にまで加えて作るととができる。

通常１組成物中のグリシレチン酸の濃度約α２５〜約ｔ
ｏ％（Ｗ／ｖ）が、鼻の膜を通る容認し得る吸収増進を
得るのに十分である。投与する薬剤物質の性質及び投与
証によって、一層高い或は一層低いグリシレチン酸濃度
を必要とするかもしれない。

アきノ酸塩基性塩の濃度は、モルベースで組成物中のグ
リシレチン酸の濃度に等しい塩基性アミノ酸塩の濃度を
確立するようなものが好ましい。

組成物は更に必要に応じて１ａ［或はそれ以上の多価ア
ルコールを含んでグリシレチン酸の溶解度を増大させて
もよい。このような多価アルコールは、例えばプ四ピレ
ングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、
ソルビトール、グリセロールを含む。また、ヒドロキシ
ド、例、ｔ　Ｇ詔ａＯＨを必要な時に加えて配合物のア
ルカリ度を増大してグリシレチン酸の溶解を促進させて
もよい。

最後に、組成物は必要に応じて１徳或はそれ以上の防腐
剤、例えばゲンタマイシン、バシトラシン（ａｏ　ｏ　
ｓ％）或はクレゾールを加えることができる。

発明の製剤は慣用手段によって成分を任意の順序で混合
して調製することができるが、グリシレチン酸が希釈剤
中に溶解されるようになるように注意する。

組成物はアトマイザ−、ネ゛プ２イザー、スプレイヤー
、点滴器（ドロッパー）或は溶液を鼻の粘膜に接触させ
るのを確実にするその他の製置によってスプレーの形で
鼻腔に投与することができる。

本発明の実施を下記の例によって示すが、下記の例は発
明を制限するものではない。ヒトインスリンを含有する
製剤については、１００ユニツト／ｗｔ及び１２％（Ｗ
／マ）のフェノールを含有する市販されているヒトイン
スリン溶液をインシュリン源として用いた。各々の製剤
は、他の記述がない場合には１％（Ｗ／Ｖ）のグリシレ
チン酸を含有する。

例　　１ 試験管中で、１８アルフアーグリシレチン慣１０ａ５Ｉ
ｖを、ナトリウムグリシネ−）５０１ｗＩＰを１０ｄ１
７）ｌｌＬｏ　２ＲＪｋス：７ｍ−）緩衝液（（ＬＯ２
ＭＫＨ！　ＰＯ４２，５−と１０２Ｍ　ＮａＯＨ２，１
２−とを組合せ及び水を最終容積１α０−にまで加えて
作った）に溶解した溶液１−と混合する。混合物をガラ
ス棒で撹拌し、試験管を熱湯の水浴中に約５分間浸漬す
ることによって混合物を９０°−１００℃に加熱してグ
リシレチン酸な溶解する。撹拌は、混合物が均一になる
まで続くのがよい。湯浴から取り出した後に、プ四ピレ
ングリコールｔｏ−を加え、　　−次いでグリシンＨＣ
Ｊ　５０２〜を１０−の１０２Ｍホスフェート緩衝液に
溶解した溶液から５滴を加える。次いで、（１０２Ｍの
ホス７エー）１３ｉ液を加えて溶液の容積を５−に増す
。この鼻の吸収増進溶液１−を１００ユニット／−の市
販されているヒトインスリン溶液（Ｓｑｔｌｌｂ−Ｎｏ
ｖｏ）　１−と混合する。生成した製剤は１−当シイン
スリン５０％、ユニットを含有する。

例　　２ １８アルフア一グリシレチンｍ１０＜Ｌｉ２に、ナトリ
ウムグリシネ−）　５０２１ＰをＣＬＯ２Ｍのホスフェ
ート緩衝液１０ばに溶解した溶液１　ｒｅを加えた後に
、例１の通シにして混合し及び加熱する。

次いで、プルピレングリコール１５−を加え、次イテα
０２Ｍ６）２にスフエート緩衝液を加えて５−にする。

この溶液２．５−をヒトインスリンの１００ユニット／
−溶液２．５　ｗｌｔに加える。この最終の製剤におけ
るインスリン濃度は゛５０ユニツ）／１ｎｔである。

例３ａ １８ベ一ターグリシレチン％１０α５ｔｉ＋に、蒸留水
１ｗ１ｇ当ジナトリウムグリシネ−）１（１０５１ｓ９
を含有する溶液１−を加えた後に、例１の通シにして混
合及び加熱する。次いで、グリセリン１−を加え、次い
で水を５−にまで加える。この飾剤２ｗＩｔを１００ユ
ニツト／ｆＩＬｔのヒトインスリン溶液２ゴに加えて５
０ユニツト／コインスリンの最終のインスリン製剤を生
じる。

例５ｂ グリシレチン酸の反を１５％（ｗ／マ）に減少する他は
、例３ａの製法なｉ＝ｂ返す。

例３Ｃ グリシレチン酸の濃度なα２５％（Ｗ／Ｖ　）に低下す
る他は、例３ａのｆＪ！法をυシ返す。

例　　４ １８ベ一ターグリシレチン酸２０α５Ｍ９ｋａ、水１０
−にナトリウムグリシネート１００５１１ｇを溶解した
溶液ｔ５−を加えた後に、例１の通シにして混合し及び
加熱する。次いで、グリセリン１１１ｄを加える。この
製剤２−を、１００ユニット／−のインスリンを含有す
るヒトインスリン溶液２―と組合せて１−当り５０ユニ
ツトのインスリンを含有する最終の製剤を生じる。

例　　５ ナトリウムグリシネート５０１１９をα０５−のα０２
Ｍホスフェート緩衝液及び５０■の１８−ベーターグリ
シレチン酸に加え及び液状になるまで混合する０次いで
、グリセリン１ｌＬ５１１１ｔを加える。

インスリンの結＆５０ｍ％＋（２４ユニツト、／Ｖ）を
１−のαＩ　ＮＨＣｊに溶解し、とれを次いで上記の混
合物に加える◎ホスフェート緩衝液を５−にまで加えて
１−当シ２４０ユニットのインスリンを含有する最終製
剤とする。

例　　６ 例４からの最終製剤２．５ｓｄにグリセリン［１５ｍ及
び水２−を加える。生成した溶液５ｍを５００ユニット
／−のヒトインスリン溶液５ｄと組合わせる・最終の製
剤は１−当ジ２５０ユニットのインスリン及び１５％（
Ｗ／マ）の１８ベーターグリシレチン醗を含有する。

例　　７ １８ベ一ターグリシレチンｍ！９１５ダに、水１−当１
）ｓｏａａｇのＬ−アスパラギン醗モノナトリウム塩か
ら成る溶液１−を加える。例１の通ルにして混合及び加
熱した後に、α２ｍのＩＮ　ＮａＯＨ。

１−のグリセリン、５ｍまでの水を加える。生成した溶
液を、１ゴ当＃）１００ユニツトのインスリンを含有す
るヒトインシュリン水溶液５−に加えて１−当シ５０ユ
ニットのインスリンを含有する最終の製剤とする。

例　　８ 水１０−にＬ−グルタミン酸モノナトリウム塩５０１５
■を溶解した溶液２ｍを１８ベ一ターグリシレチン％１
０ｏＷｖに加え、例１の通）にして混合及び加熱する。

次いで、α４−のＩＮ　ＮａＯＨ。

１ゴのグリセリン、５−までの水を加える。ヒト１００
ユニツト／ｍｔインスリン溶液５−を加えて５０ユニッ
ト／−の最終のインスワン製剤を生じる。

例　　９ 水１０−にＬ−アスパラギン酸モノカリウム塩５１０９
を溶解した溶液１−を１８ベーターグリシレチン酸１０
α５ダに加えた後に、例１の通シにして混合及び加熱す
る。次いで、１２ｍの１ＮＮａＯＨ溶液、１ゴのグリセ
リン、５−までの水を加える。この溶液を、１−当〕１
００ユニットのインスリンを含有するヒトインスリン溶
液５ｄと組合わせる。最終の製剤は１ｔｌｔ当Ｊ）５Ｑ
：Ｌニットのインスリンを含有する。

例１０ １８イータ−グリシレチン酸１０α５ダに、水１〇−中
にり、Ｌ−アスパラギン酸モノカリウム塩５１０４を含
有する溶液１−を加えた後に、例１の通シにして混合及
び加熱する。次いで、α２−のＩＮ　ＮａＯＨ，１−の
グリセリン、５−までの水を加える。この溶液を、１０
０ユニット／−のインスリンを含有するヒトインスリン
溶液５−と混合して１−当シ５０ユニットのインスリン
を含有する最終の製剤とする。

比較例１１ ｊ００５−ニット／−のヒトインスリン溶液ｊｔｎｔを
蒸留水ｊｔｄと混合した。５０ユニット／−のインスリ
ンを含有するこの希釈した溶液を対照として使用した。

１００ユニット７ｍｌのインスリンを含有するヒトイン
スリン溶液１−をｐ）！７．６のホスフェート緩衝液１
−と混合した。インスリン５ｏユニツト／―の希釈した
溶液を対照として使用した。

比較例１３ まがい物製剤を、インスリンを省いた他は例３＆に従っ
て調製した。

上記の製剤の低血糖効果を、Ｊ、　ＣＩ　１ｎ＊　Ｅｎ
ｄｏｅｒｌ　−ｎｏｌ、　Ｍ＠ｔａｂ、　５５　：　１
１４５頁（１９８４年）に記載されている装置による連
続グルコースモニタリングを用いた動物グルコースモニ
タリング研究で確認した。装置は非トロンボゲン性血液
の抜き出し系を血液グルコース測定系に結合させて成る
。血液抜き出し系は使い捨て可能な滅菌した静脈針及び
カテーテルなぜん動型ポンプに接続させて含む。カテー
テルの内壁にヘパランで錯化したトリドデシルメチルア
ンモニウムクロリドを被覆して非トロンボゲン性表面に
する。実験動物から血液を非トロンボゲン性カテーテル
を経て速度１２−７時間で連続して抜き出す。血液をプ
レキシガラス混合室において、１０ＩＵ／ＩＭｔのヘパ
ランを含有する６谷積のホスフェート綬衝溶液（１０１
５Ｍ：声７．４）で希釈し、次いで装置の七ンサリー室
に移動させる。センサリー室はグルコースセンシング系
を収容シ、グルコースセンシンダブリープ、ディジタル
ディスプレー、ディジタルグラフィックレコーダーを含
む。

動物研究 寄生央について処理した６匹の予め条件付けした重さ１
９〜２０ＫＦの雌の推ａ猟犬を一晩絶食させ及び朝に静
脈内〜ＥＭＢＵＴＡＬＪ　　ナトリウムベンドパルビタ
ール（初期投与１ｔ２５０η、維持のために５０分毎に
２ｓＨ９）で麻酔した。次いで、上述した装置を使用し
、動物の前脚の主静脈の内の１つにカテーテルを挿入し
た際に連続グルコースモニタリングを開始した。医療点
滴器を鼻の孔に通して鼻腔に挿入した。プラスチックチ
ューブを医療点滴器に通して鼻腔に挿入した。上記の例
の内の１つに従う製剤をプラスチックチューブ内に小さ
い注射器で注入して投与した。次いで、溶液な動物の鼻
腔中に送シ出した。血液グルコースレベルを連続にモニ
ターした。表■のインシュリン投薬した場合の得られた
血液グルコースレベルの減少を第１〜１２図に記録する
。

表　　！ １　　ａｌ　　　５　　１ ２　　　　　　　　　（Ｌｌ　　　　　　　　　　　　
５　　　　　　　　　　２５８　　　　　　　０ｊ　　
　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　５３ａ　
　　　　　　α２　　　　　　　　　　１０　　　　　
　　　４５ｂ　　（Ｌ２　　１０　　５ ５ｅ　　　　　　　　（１２１０，６ ８α２　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　７１
０　　α２１０８ １１　　α１　５　９ １１　　　　　　　α２　　　　　　　　　　　１０　
　　　　　　　　１０１２　　α１５１１ １５　　α２−１２ 発明のインシュリン製剤の有効性を、グリ２ケン醜が烈
い（第９〜１１崗）か或はインスリンが無い（第１２図
）比較例に対する実質的な血液グルコースレベルの減少
（第１〜８図）によって示す。結果はグリシレチン醜が
鼻の膜を通るインスリンの吸収を増進させるのに有効で
あることを示すＯ グリシレチン醗の無い比較例の製剤は７時間にわたシフ
０Ｍｇ襲から６０η％への微々たる血液グルコースの減
少を引き起こした＠グリシレチン酸及び５３−ニットの
インスリンを含有する製剤は、単に４０〜５０分で顕著
な血液グルコース濃度ノ低下を誘発した（第１．２．３
図）。効果は、１０エニツトのインスリン投与量を受け
るそれらの動物において更に大きくな之（第４．５．６
．７．８図）。

一４上！υ１ヌー ヒトインスリンに代えてインスリン５０ユニツ）／ｓｇ
のブタのインシュリン溶液（Ｅｌｉ　Ｌ１１１ｙ＆Ｃｏ
、　）を用いた他は例６に従う製剤を糖尿病の患者に下
記の通）にして投与した。ベースの遊Ｈｔ−（フリー）
血漿インシュリンね度は２η／ｍｌとして？１！Ｉ定さ
れた。患者は鼻のネプライザにュージャージー、プリン
ストンＪｅｔ、　Ｐｆｉｆｆ＊ｒ　Ｉｎｃ、　）　　か
ら時間Ｔ−０において５０ユニツトのインスリンに等し
い製剤の投与量を受けた。ネプライザのチップを鼻孔の
中に導入した。患者に、プランジャーを押し下げるにつ
れて眼い込むように教え、製剤な液滴のスプレーとして
鼻腔の上面及び内面に放出した。投与後２０分して患者
の血液中の遊離インシュリンの濃度は２８ダ／−に増大
した。遊離のインスリンレベルは投与後５０分して９１
９７ｍ１ニ下がシ、８０分して２ＩＩ９／−のベースレ
ベルに下がった。第１３図を参照。患者は刺激或は刺痛
を報告しなかった〇 例１４−ヒト成長ホルモン インスリンに代えてヒト成長ホルモン７ダを使用した他
は例５ａを繰シ返した。

本発明は発明の精神或は本質的り性から逸脱しないで他
の特定の態様で具体化することができる。

よって、前述した明細口よシむしろ発明の範囲を示す通
シの特許請求の範回の記載を参照すべきである０

【図面の簡単な説明】

第１図は例１に従うインスリン製剤α１−を鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロットである。 第２図は例２に従うインスリン製剤１ｌＬ１−を鼻投与
した後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間のｇ４
数として示すプロットである。 第３図は例５畠に従うインスリン製剤α１１ｎｔを鼻投
与した後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関
数として示すプロットである。 第４図は例５ａに従うインスリン製剤１２ｍを鼻投与し
た後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数と
して示すプロットである。 第５図は例３ｂに従うインスリン製剤α２ｄを鼻投与し
た後の動物被検体の血液グルコースｍ度を時間の関数と
して示すプロットである。 第６図は例５ｃに従うインスリン製剤α２ｍを鼻投与し
た後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数と
して示すプロットである。 第７図は例８に従うインスリン製剤α２−を鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロットである。 第８図は例１０に従うインスリン製剤ａ２−を鼻投与し
た後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数と
して示すプロットである。 第９図は例１１に従うインスリン製剤α１−を鼻投与し
た後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数と
して示すプロットである。 第１０図は例１１に従うインスリン製剤α２−を鼻投与
した後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数
として示すプロットである。 第１１図は例１２に従うインスリン製剤１１−を鼻投与
した後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数
として示すプロットである。 第１２図は例１３に従うインスリン製剤（Ｌ２ｍを鼻投
与した後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間のｐ
Ａ数として示すプロットである。 第１３図はブタインスリンを用いた例６に従うインスリ
ン組成物５０ユニツトを鼻投与する直前或は鼻投与した
後のヒト被検体の遊離インスリン血漿濃度を時間閑散と
して示すプロットである。 「’＝−。 処巳梗り゛ルコー人４　／Ｌ　　＜ｍｇ、／ｄｖｅｐ；
（（り゛ル、コース゛ニＬ　／Ｌ　　　（ｒｎｇ、／ｄ
ｌ）餌、後グルコ−；’　３ｔ　／Ｌ　　Ｃｍ９．／ｄ
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効量の製薬的に活性な物質と、アミノ酸の塩基性
   塩と、グリシレチン酸とを含む、製薬上活性な物質の鼻
   腔内投与用組成物。 ２、グリシレチン酸が１８アルファーグリシレチン酸或
   は１８ベーターグリシレチン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ３、グリシレチン酸０．２５〜１．０％（ｗ／ｖ）を含
   有する特許請求の範囲第１又は２項記載の組成物。 ４、グリシレチン酸のモル濃度がアミノ酸塩基性塩のモ
   ル濃度にほぼ等しい特許請求の範囲第１、２又は３項記
   載の組成物。 ５、アミノ酸塩基性塩をグリシン、アスパラギン酸及び
   グルタミン酸のナトリウム及びカリウム塩から成る群よ
   り選ぶ先の特許請求の範囲のいずれかに記載の組成物。 ６、更に多価アルコールを含有する先の特許請求の範囲
   のいずれかに記載の化合物。 ７、多価アルコールがグリセリンである特許請求の範囲
   第４項記載の組成物。 ８、多価アルコールがプロピレングリコールである特許
   請求の範囲第６項記載の組成物。 ９、製薬的に活性な物質がインスリンである先の特許請
   求の範囲のいずれかに記載の組成物。 １０、製薬上有効な量のインスリンと、アミノ酸の塩基
   性塩と、グリシレチン酸とを含む鼻腔内投与用のインス
   リン水溶液。 １１、グリシレチン酸が１８アルファーグリシレチン酸
   或は１８ベーターグリシレチン酸である特許請求の範囲
   第１０項記載のインシュリン水溶液。 １２、アミノ酸塩基性塩及びグリシレチン酸の濃度がほ
   ぼ等しい特許請求の範囲第１０又は１１項記載のインス
   リン水溶液。 １３、グリシレチン酸の濃度が０．２５〜１．０％（ｗ
   ／ｖ）である特許請求の範囲第１０、１１又は１２項記
   載のインスリン水溶液。 １４、アミノ酸塩基性塩をグリシン、アスパラギン酸及
   びグルタミン酸のナトリウム及びカリウム塩から成る群
   より選ぶ特許請求の範囲第１０〜１３項のいずれかに記
   載のインスリン水溶液。 １５、更に、多価アルコールを前記組成物におけるグリ
   シチレン酸の溶解度を増大させるのに有効な量で含有す
   る特許請求の範囲第１０〜１４項のいずれかに記載のイ
   ンスリン水溶液。 １６、グリシチレン酸が１８ベーターグリシチレン酸で
   ある特許請求の範囲第１０〜１５項のいずれかに記載の
   インスリン水溶液。