ES2260916T3 - Preparacion en polvo para administracion a traves de la mucosa que contiene una medicina polimerica. - Google Patents
Preparacion en polvo para administracion a traves de la mucosa que contiene una medicina polimerica.Info
- Publication number
- ES2260916T3 ES2260916T3 ES99926887T ES99926887T ES2260916T3 ES 2260916 T3 ES2260916 T3 ES 2260916T3 ES 99926887 T ES99926887 T ES 99926887T ES 99926887 T ES99926887 T ES 99926887T ES 2260916 T3 ES2260916 T3 ES 2260916T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- preparation
- administration
- mucosa
- antibodies
- csf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 148
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 title claims abstract description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 15
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 43
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 43
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 43
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 27
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 26
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 25
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 25
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 8
- -1 acetal diethylaminoacetate Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 claims description 2
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 75
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 74
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 74
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 70
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 59
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 49
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 49
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 49
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 44
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 42
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 40
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 36
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 31
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 27
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Chemical class 0.000 description 23
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 22
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 22
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 19
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 18
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 17
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 17
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 15
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 12
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 12
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 10
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 10
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 9
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 8
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 1
- 244000098897 Chenopodium botrys Species 0.000 description 1
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000005109 Cryptomeria japonica Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031572 toxoid vaccine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Abstract
Una preparación en forma de polvo para administración a través de la mucosa, que comprende una medicina de alto peso molecular seleccionada entre el grupo constituido por péptidos o proteínas bioactivos, anticuerpos, vacunas, y antígenos, y copolímero de aminoalquilmetacrilato o dietilaminoacetato de polivinil acetal.
Description
Preparación en polvo para administración a
través de la mucosa que contiene una medicina polimérica.
La presente invención se refiere a una
preparación para administración a través de la mucosa, que contiene
una medicina de alto peso molecular como ingrediente activo. Más
particularmente, la invención se refiere a una preparación en forma
de polvo para administración a través de la mucosa, que comprende
una medicina de alto peso molecular y un polímero catiónico. En
particular, la invención se refiere a una preparación en forma de
polvo para administración a través de la mucosa nasal.
Actualmente, las medicinas de alto peso
molecular se administran a pacientes por inyección intravenosa o
subcutánea. Sin embargo, como la administración por inyección es
difícil de realizar por los propios pacientes y viene acompañada de
dolor, se desea la administración a través de la mucosa como
procedimiento más simple que la inyección. Ejemplos específicos de
administración a través de la mucosa incluyen administración a
través de la mucosa nasal, mucosa ocular, mucosa oral, mucosa
pulmonar o mucosa vaginal; o a través de la mucosa del tracto
digestivo tal como mucosa gástrica, mucosa del intestino delgado,
mucosa del intestino grueso o mucosa rectal. Entre todas, la
administración a través de la mucosa nasal está llamando la atención
como procedimiento de administración relativamente simple por el
que puede conseguirse una absorción rápida de las medicinas y un
efecto positivo. Sin embargo, la absorbabilidad depende del peso
molecular de la medicina usada. Aunque las medicinas con un peso
molecular de 1.000 o menos se absorben de manera relativamente
eficaz, la absorción eficaz de las medicinas de pesos moleculares
mayores es difícil de conseguir sin algún artilugio (C. McMartin y
col., J. Pharm. Sci., 76 (7): 535-540 (1987)). Por
tanto, ha sido difícil conseguir un efecto terapéutico por la
administración de medicinas de alto peso molecular a través de la
mucosa nasal.
El documento WO 90 09780 A1 describe un polvo
para la administración de insulina o calcitonina a la mucosa.
Un medio para mejorar la baja absorbabilidad de
medicinas de alto peso molecular incluye procedimientos en los que
se usa de manera conjunta un tensioactivo o una sal de ácido biliar
como agente promotor de la absorción (S. Hirai y col., Int. J.
Pharm., 9: 173-184 (1981); Y. Maitani y col., Drug
Design and Delivery, 1: 65-70 (1986)); y
procedimientos en los que se usa de manera conjunta ciclodextrina
como agente promotor de la absorción (N.G.M. Schipper y col., J.
Control Release, 21 (1): 173-185 (1992); T. Irie y
col., J. Inter. Pharm., 84: 129-139 (1992)). Sin
embargo, se ha comprendido que estos agentes promotores de la
absorción pueden ser dañinos para la mucosa nasal. También se
conocen procedimientos en los que se usa de manera conjunta una
sustancia de alto peso molecular tal como albúmina, dextrano o
hialuronato sódico como agente promotor de la absorción (T. Igawa y
col., Chem. Pharm. Bull. 36 (8): 3055-3059 (1988);
Publicación de Patente No Examinada Japonesa Nº
6-65090; Publicación de Patente No Examinada
Japonesa Nº 8-198772). Sin embargo, estos
procedimientos siguen sin poder conseguir un efecto promotor de la
absorción suficiente y la producción industrial de dichas
composiciones es difícil. Por tanto, ninguno de los procedimientos
mencionados anteriormente se ha puesto en uso práctico.
La Publicación de Patente No Examinada Japonesa
Nº 10-95738 describe una preparación que usa
tiocianato dextrano de fluoresceína (mencionado a continuación como
"FITC-dextrano"; peso molecular: 4.400) como
fármaco modelo (sustancia) de baja absorbabilidad. Esta preparación
se obtuvo añadiendo FITC-dextrano a solución salina
fisiológica en la que se había disuelto arginina, poliarginina o
una sal de poliarginina. Cuando esta preparación se administraba a
la cavidad mucosa nasal de ratas Wistar, se mantuvieron niveles
superiores en sangre de FITC-
dextrano.
dextrano.
La Publicación de Patente No Examinada Japonesa
Nº 4-503508 describe la administración en las fosas
nasales de ratas de una preparación obtenida añadiendo
DEAE-dextrano o quitosana a una solución de
insulina.
Aunque se han desarrollado diversos
procedimientos como los descritos anteriormente, aún es necesario un
procedimiento más eficaz y práctico como medio para mejorar la baja
absorbabilidad de medicinas de alto peso mo-
lecular.
lecular.
En dichas circunstancias, un objeto de la
presente invención es proporcionar una preparación para
administración a través de la mucosa, en particular a través de la
mucosa nasal, que posibilite una absorción segura y eficaz de una
medicina de alto peso molecular a través de la mucosa. Otro objeto
de la invención es proporcionar una composición farmacéutica en
forma de polvo que posibilite la absorción segura y eficaz de una
medicina de alto peso molecular por cuerpos vivos.
Como resultado de las investigaciones intensivas
y extensivas hacia el desarrollo de esas preparaciones que
posibiliten la absorción segura y eficaz de una medicina de alto
peso molecular a través de la mucosa, se ha descubierto 1) que un
copolímero de aminoalquilmetacrilato o dietilaminoacetato de
polivinil acetal promueve la absorción de una medicina de alto peso
molecular a través de la mucosa abriendo las uniones fuertes de los
tejidos de la mucosa; y 2) que el uso combinado de uno de dichos
polímeros catiónicos con un polímero viscoso potencia
adicionalmente la absorción ya que el polímero viscoso aumenta el
tiempo de permanencia de la preparación relevante en la mucosa. Por
tanto, la presente invención se ha conseguido. Se ha descubierto
que un copolímero de aminoalquilmetacrilato o dietilaminoacetato de
polivinil acetal es superior a
poli-L-arginina (que también es un
polímero catiónico) en el efecto promotor de la absorción.
La presente invención proporciona una
preparación en forma de polvo para administración a través de la
mucosa, en particular para administración pernasal, que comprende
una medicina de alto peso molecular y como polímero catiónico un
copolímero de aminoalquilmetacrilato o dietilaminoacetato de
polivinil acetal. Se prefiere que la preparación en forma de polvo
de la invención para administración a través de la mucosa comprenda
adicionalmente un polímero viscoso. Como polímero viscoso, puede
mencionarse hidroxipropilmetil celulosa. Una medicina de alto peso
molecular se selecciona entre el grupo constituido por péptidos y
proteínas bioactivos, anticuerpos, vacunas, y antígenos. La
preparación de la invención es especialmente eficaz para la
administración del factor estimulador de colonias de granulocitos,
insulina, eritropoyetina, hormona del crecimiento o antígenos de la
gripe a través de la mucosa, en particular a través de la mucosa
nasal.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica en forma de polvo, que comprende una
medicina de alto peso molecular como se ha mencionado anteriormente
y un polímero catiónico como se ha mencionado anteriormente.
A continuación en este documento, la presente
invención se describirá en detalle.
En una realización de la invención, la
preparación en forma de polvo de la invención para administración a
través de la mucosa se obtiene añadiendo a una medicina de alto peso
molecular como se ha mencionado anteriormente un excipiente (por
ejemplo, sacáridos) y uno de los polímeros catiónicos mencionados
anteriormente y opcionalmente un polímero viscoso y, si fuera
necesario, aditivos apropiados y después secando por congelación o
secando por pulverización la mezcla resultante.
"Una medicina de alto peso molecular" usada
en la invención se refiere a un péptido o proteína bioactivo;
anticuerpo, vacuna, antígeno o similar. Ejemplos específicos
incluyen las siguientes sustancias, que no pretenden limitar la
presente invención: calcitonina, insulina, proinsulina, vasopresina,
desmopresina, hormona luteinizante, hormona liberadora de la
hormona luteinizante, somatostatina, prolactina, glucagón, gastrina,
secretina, calicreína, uroquinasa, neurotensina, encefalina,
quiotorfina, endorfina, endotelina, angiotensina, transferrina,
polipéptido natriurético atrial, factor de crecimiento de células
epiteliales, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea,
interferones, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, factor
inhibidor de leucemia, factor de crecimiento de células troncales
hematopoyéticas, eritropoyetina, factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF), factor estimulador de
macrófagos granulocitos, factor estimulador de colonias de
macrófagos, trombopoyetina, superóxido dismutasa, activador de
plasminógeno tisular, antitrombina, factores de coagulación
sanguínea, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos
anti-IgA, anticuerpos anti-tumores,
anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral, anticuerpos
anti-interleuquinas, anticuerpos neutralizantes de
VIH, anticuerpos anti-plaquetas, anticuerpos
anti-virus de la hepatitis, vacunas contra la
hepatitis, vacunas contra la gripe (antígenos de la gripe), vacuna
contra pertussis, vacuna contra la difteria, vacuna contra toxoides
tetánicos, péptidos o proteínas tales como polen del cedro japonés
o ambrosía que puede funcionar como antígeno, dichos péptidos o
proteínas conjugados con haptenos, y mezclas de dichos péptidos,
proteínas o conjugados con adyuvantes. Se supone fácilmente que la
presente invención también mejorará la absorbabilidad a través de la
mucosa, en particular a través de la mucosa nasal, de medicinas que
tienen pesos moleculares más pequeños que las medicinas de alto peso
molecular mencionadas anteriormente. Por tanto, se cree que la
aplicación de la presente invención a las mismas también será
útil.
Ejemplos de G-CSF que es una de
las medicinas de alto peso molecular que pueden usarse en la
presente invención incluyen un polipéptido con actividad
G-CSF humana representado por la secuencia de
aminoácidos de la SEC ID Nº 1, 2 ó 3; y una glicoproteína compuesta
del polipéptido anterior y cadenas de azúcares añadidas al mismo.
Además, también se incluyen derivados de G-CSF con
actividad G-CSF representados por la secuencia de
aminoácidos mencionada anteriormente que está parcialmente
modificada (es decir, tiene una sustitución, deleción, inserción y/o
adición) en el G-CSF de la invención.
Estos G-CSF pueden
extraerse/separarse/purificarse a partir de productos naturales, o
pueden producirse por transformantes obtenidos por técnicas
recombinantes y después pueden aislarse/purificarse. Ejemplos de
células huésped para dicha transformación incluyen células de E.
coli y mamífero (por ejemplo, células C127, CHO).
Procedimientos detallados para producir estos G-CSF
se describen, por ejemplo, en la Publicación de Patente No
Examinada Japonesa/PCT Nº 63-500636 y las
Publicaciones de Patente No Examinada Japonesa Nº
62-236497, 62-236488 y
63-267292.
El contenido de una medicina de alto peso
molecular en la preparación en forma de polvo de la invención es
habitualmente del 0,01 al 90% (p/p), preferiblemente del 0,1 al 50%
(p/p).
"El polímero catiónico" usado en la
invención se refiere a un copolímero de aminoalquilmetacrilato o
dietilaminoacetato de polivinil acetal. Un copolímero de
aminoalquilmetacrilato está disponible en, por ejemplo, Rohm Pharma
con el nombre comercial Eudragit E o Eudragit RS. Eudragit E es un
copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y
metacrilato de dimetilaminoetilo con un peso molecular medio de
150.000. El dietilaminoacetato de polivinil acetal está disponible
en, por ejemplo, Sankyo Co., Ltd. con el nombre comercial AEA. Éste
es un polímero con un peso molecular medio de 65.000 que se obtiene
deshidratando alcohol polivinílico y acetaldehído para generar
acetal e hidroxilo, y después uniendo el aminoacetato de dietilo a
una parte del acetal e hidroxilo por enlace éster. La
poli-L-arginina, usada para
propósitos comparativos, es un polímero de
L-arginina. Su peso molecular medio es de 1000 a
1.000.000. Preferiblemente, este polímero tiene un peso molecular
medio de 12.100 a 92.000, más preferiblemente 92.000. La
poli-L-arginina está disponible en
Sigma. El contenido de dichos polímeros catiónicos en la
preparación en forma de la polvo de la invención para administración
a través de la mucosa habitualmente es de 0,1 al 90% (p/p),
preferiblemente del 1 al 50% (p/p).
"Un polímero viscoso" usado en la invención
se refiere a un polímero que llega a ser viscoso cuando se disuelve
o hincha. El polímero viscoso usado en la invención puede ser
cualquier polímero viscoso mientras que aumente la absorción de una
medicina de alto peso molecular cuando se usa en combinación con un
polímero catiónico, en comparación con el caso en el que se usa el
polímero catiónico solo. Ejemplos específicos de dichos polímeros
viscosos incluyen hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil
celulosa, polímero de carboxivinilo, agar en polvo y goma arábiga
en polvo. El contenido de un polímero viscoso en la preparación en
forma de polvo de la invención para administración a través de la
mucosa habitualmente es del 0,1 al 90% (p/p), preferiblemente del 1
al 50% (p/p).
Un excipiente usado en la invención es,
típicamente, un sacárido.
Ejemplos específicos de sacáridos incluyen
xilitol, fructosa, sorbitol, lactosa, inositol, sacarosa y manitol.
Otros ejemplos de excipientes incluyen almidones, sustancias
inorgánicas, ácidos orgánicos y aminoácidos. Como almidones, pueden
mencionarse almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de patata y
similares. Como sustancias inorgánicas, pueden mencionarse fosfato
cálcico, hidrogenofosfato cálcico, hidrogenofosfato disódico,
dihidrogenofosfato sódico, carbonato de magnesio, cloruro sódico,
sulfato cálcico y similares. Como sustancias orgánicas, pueden
mencionarse ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido málico, ácido glucónico, ácido glucurónico, sales
de los mismos, y similares. Como aminoácidos, pueden mencionarse
L-arginina, D,L-metionina,
L-fenilalanina, ácido L-glutámico y
similares. El contenido del excipiente en la preparación en forma
de polvo de la invención para administración a través de la mucosa
habitualmente es del 1 al 90% (p/p), preferiblemente del 5 al
80%
(p/p).
(p/p).
Si fuera necesario, pueden usarse aditivos tales
como un lubricante en la presente invención. Ejemplos específicos
de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y
talco. El contenido de los aditivos en la preparación en forma de
polvo de la invención para administración a través de la mucosa
habitualmente es del 0,01 al 90% (p/p), preferiblemente del 0,05 al
50% (p/p).
A continuación en este documento, se describirá
brevemente un procedimiento ejemplar para producir la preparación
en forma de polvo de la invención para administración a través de la
mucosa.
Se mezcla una solución tampón que contiene
G-CSF con una solución tampón en la que se ha
disuelto anteriormente un polímero catiónico, un excipiente tal
como sacarosa o manitol y, opcionalmente, un polímero viscoso. La
mezcla resultante se seca por pulverización para obtener un
polvo.
Las cantidades necesarias del polvo resultante
se pesan y se envasan en cápsulas para obtener una preparación en
forma de polvo para administración a través de la mucosa.
El polvo de la preparación preparado de este
modo para administración a través de la mucosa habitualmente es de
0,1 a 500 \mum, preferiblemente de 5 a 100 \mum de tamaño de
partícula.
El polvo de la preparación para administración a
través de la mucosa es fácil de manejar cuando se envasa en
cápsulas. Como material para la base de la cápsula, puede usarse
gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, almidón o
similares. Puede añadirse glicerol, sorbitol, carragenano,
polietilenglicol, goma arábiga o similares al material anterior
para aumentar la plasticidad.
Adicionalmente, también puede añadirse cloruro
potásico, sacarosa, un agente colorante y óxido de titanio.
La preparación de la invención en forma de polvo
para administración a través de la mucosa puede aplicarse a la
membrana mucosa de pacientes en el momento de necesidad o a una
frecuencia apropiada. Ejemplos específicos de mucosa incluyen
mucosa nasal, mucosa ocular, mucosa oral, mucosa pulmonar, mucosa
vaginal y membranas mucosas del tracto digestivo tales como mucosa
gástrica, mucosa del intestino delgado, mucosa del intestino grueso
y mucosa rectal. Por ejemplo, cuando la preparación de la invención
se administra a través de la mucosa nasal, se ajusta una cápsula
que contiene la preparación en forma de polvo en un pulverizador de
pequeño tamaño (Publizer^{TM}). Después de hacer un agujero en la
cápsula, la boca del pulverizador se inserta en una de las fosas
nasales del paciente. Mientras que está respirando a través de la
nariz, el paciente presiona la base de goma del pulverizador para
pulverizar de este modo la preparación en forma de polvo al interior
de la cavidad nasal. Puede administrarse una preparación de la
invención que contiene factor estimulador de colonias de
granulocitos como ingrediente activo a pacientes de 1 a 4 veces al
día de modo que la dosis del ingrediente activo es de
1-500 \mug/kg/día, preferiblemente
5-100 \mug/kg/día. Puede administrarse una
preparación de la invención que contiene insulina como ingrediente
activo a pacientes de 1 a 4 veces al día de modo que la dosis del
ingrediente activo es de 0,1-100 U/kg/día,
preferiblemente 0,5-20 U/kg/día. Puede administrarse
una preparación de la invención que contiene eritropoyetina como
ingrediente activo a pacientes de 1 a 4 veces al día de modo que la
dosis del ingrediente activo es de 50-50.000
IU/kg/día, preferiblemente 200-8.000 IU/kg/día.
Puede administrarse una preparación de la invención que contiene
hormona del crecimiento como ingrediente activo a pacientes de 1 a
4 veces al día de modo que la dosis del ingrediente activo es de
0,1-50 IU/kg/día, preferiblemente
0,4-15 IU/kg/día. Puede administrarse una
preparación de la invención que contiene un antígeno de la gripe
como ingrediente activo a personas en necesidad de dicha
preparación de 1 a 4 veces al día con un intervalo de
2-6 semanas de modo que la dosis del ingrediente
activo es 0,5-200 CCA/kg/día, preferiblemente
20-40
CCA/kg/día.
CCA/kg/día.
A continuación en este documento, la presente
invención se describirá específicamente con referencia a los
siguientes Ejemplos.
Los polímeros catiónicos, sacarosa,
D-manitol, hidroxipropilmetil celulosa, hialuronato
sódico y componentes de soluciones tampón que disuelven los mismos
(componentes tampón) usados en los siguientes Ejemplos y Ejemplos
Comparativos son como se describe a continuación.
Poli-L-arginina
(Sigma)
Copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Rohm
Pharma; Nombre Comercial: Eudragit E100)
Dietilaminoacetato de polivinil acetal (Sankyo
Co., Ltd.; Nombre Comercial: AEA)
Dietilaminoetil (DEAE)-dextrano
(Fluka)
Quitosana (Quitosana 8B; fabricado por Katokichi
Co., Ltd. y vendido por Funakoshi)
Sacarosa (Kosakai Pharmaceutical; sacarosa
preparada de acuerdo con la Farmacopedia japonesa)
D-manitol (Kao Corp.; Nombre
Comercial: Nikkyoku Mannitol Kao).
Hidroxipropilmetil celulosa
(Shin-Etsu Chemical; Nombre Comercial: Metholo se
60SH4000)
Hialuronato sódico (Tokyo Kasei Organic
Chemicals).
Ácido cítrico (Oriental Pharmaceutical &
Synthetic Chemical)
Ácido fosfórico (Kokusan Kagaku)
Las medicinas de alto peso molecular usadas en
los siguientes Ejemplos son como se describe a continuación.
El factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF) usado es un polipéptido que
tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID Nº 1,
producido por una E. coli transformada (véase la Publicación
de Patente No Examinada Japonesa/PCT Nº 63-500636).
El G-CSF obtenido de este modo se concentró, seguido
por remplazo del tampón para preparar una solución tampón que
contenga G-CSF.
La insulina usada es un producto comercial
(Boehringer Mannheim; insulina humana recombinante; Pm = aprox.
5700).
La eritropoyetina usada es un producto comercial
(Kirin Brewery; eritropoyetina humana recombinante; Pm = aprox.
30.000).
La hormona del crecimiento usada es un producto
comercial (Chemicon; hormona del crecimiento humana recombinante; Pm
= aprox. 22.000).
El antígeno de la gripe A usado es un producto
comercial (Chemicon).
\newpage
Ejemplo comparativo
1
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y poli-L-arginina. La
mezcla resultante se secó por pulverización para obtener de este
modo una preparación en forma de polvo para administración pernasal
que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Poli-L-arginina | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 26% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y dietilaminoacetato de polivinil acetal (AEA). La mezcla
resultante se secó por pulverización para obtener de este modo una
preparación en forma de polvo para administración pernasal que
tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| AEA | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 26% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100).
La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener de este
modo una preparación en forma de polvo para administración pernasal
que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 26% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100).
La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener de este
modo una preparación en forma de polvo para administración pernasal
que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 10% (p/p) |
| Sacarosa | 63% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100).
La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener de este
modo una preparación en forma de polvo para administración pernasal
que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 53% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100).
La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener de este
modo una preparación en forma de polvo para administración pernasal
que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 30% (p/p) |
| Sacarosa | 43% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100).
La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener de este
modo una preparación en forma de polvo para administración pernasal
que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 57% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa y copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100).
La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener de este
modo una preparación en forma de polvo para administración pernasal
que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 47% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa, copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100) e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó
por pulverización para obtener de este modo una preparación en forma
de polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 20% (p/p) |
| HPMC | 10% (p/p) |
| Sacarosa | 37% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa, copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100) e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó
por pulverización para obtener de este modo una preparación en forma
de polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
\newpage
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Eudragit E100 | 20% (p/p) |
| HPMC | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 27% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
2
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa. La mezcla resultante se secó por pulverización para
obtener de este modo una preparación en forma de polvo para
administración pernasal que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 46% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
3
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
sacarosa e hialuronato sódico. La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| G-CSF | 20% (p/p) |
| Hialuronato sódico | 20% (p/p) |
| Sacarosa | 26% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo experimental comparativo
1
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones del Ejemplo Comparativo 1 y 2 se
envasaron por separado en cápsulas de gelatina de modo que cada
cápsula daría al perro 100 \mug de G-CSF por kg de
peso corporal. La cápsula de gelatina se acopló en Publizer^{TM}
(Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo de silicona de
aproximadamente 2,5 cm de longitud unido a su punta. Después, se
insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad nasal del perro
a través de una de sus fosas nasales, después se presionó la parte
de base de goma del Publizer^{TM} para administrar la preparación.
Después de la administración, se tomaron muestras sanguíneas de la
vena del antebrazo a intervalos regulares. Los niveles de
G-CSF en sangre se determinaron por ELISA (T.
Ichikawa y col., Experimental Hematology 23: 192-195
(1955)). La Tabla 1 muestra el valor del área bajo la curva del
nivel de G-CSF en sangre frente al tiempo
(AUC_{G}) para cada preparación. La preparación del Ejemplo
Comparativo 1 que contiene
poli-L-arginina como polímero
catiónico mostró un valor AUC_{G} superior a la preparación del
Ejemplo Comparativo 2 que no contiene sustancias de alto peso
molecular. Por tanto, se descubrió que la adición de
poli-L-arginina promueve la
absorción de G-CSF a través de la mucosa nasal.
| Preparación administrada | Ejemplo Comparativo 2 | Ejemplo Comparativo 1 |
| AUC_{G} 0 \rightarrow 32 h | 5,3 | 10,3 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
Ejemplo experimental comparativo
2
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones de los Ejemplos Comparativos 2 y 3 se
envasaron por separado en cápsulas de gelatina de modo que cada
cápsula daría al perro 100 \mug de G-CSF por kg
de peso corporal. La cápsula de gelatina se acopló en
Publizer^{TM} (Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo de silicona
de aproximadamente 2,5 cm de longitud unido a su punta. Después, se
insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad nasal de cada
perro a través de una de las fosas nasales, después se presionó la
parte de base de goma del Publizer^{TM} para administrar la
preparación. Después de la administración, se tomaron muestras
sanguíneas de la vena del antebrazo a intervalos regulares. Se
determinaron los niveles de G-CSF en sangre por
ELISA. La Tabla 2 muestra el valor del área bajo la curva del nivel
de G-CSF en sangre frente al tiempo (AUC_{G})
para cada preparación. La preparación del Ejemplo Comparativo 3 que
contiene hialuronato sódico (un polímero no catiónico) mostró
sustancialmente el mismo valor AUC_{G} que la preparación del
Ejemplo Comparativo 2 que no contiene sustancias de alto peso
molecular. Por tanto, la adición de hialuronato sódico mostró un
pequeño efecto promotor sobre la absorción de
G-CSF.
| Preparación administrada | Ejemplo Comparativo 2 | Ejemplo Comparativo 3 |
| AUC_{G} 0 \rightarrow 32 h | 4,8 | 4,6 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
Ejemplo experimental
1
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones de los Ejemplos 1, 2 y el Ejemplo
Comparativo 1 se envasaron por separado en cápsulas de gelatina de
modo que cada cápsula daría al perro 100 \mug de
G-CSF por kg de peso corporal. La cápsula de
gelatina se acopló en Publizer^{TM} (Ishikawa Seisakusho) que
tiene un tubo de silicona de aproximadamente 5,0 cm de longitud
unido a su punta. Después, se insertó la parte del tubo de silicona
en la cavidad nasal de cada perro a través de una de las fosas
nasales, después se presionó la parte de base de goma del
Publizer^{TM} para administrar la preparación. Después de la
administración, se tomaron muestras sanguíneas de la vena del
antebrazo a intervalos regulares. Se determinaron los recuentos de
leucocitos en muestras sanguíneas con un contador microcelular. Los
niveles de G-CSF en sangre se determinaron por
ELISA. La Tabla 3 muestra los valores del área bajo la curva del
recuento de leucocitos aumentado frente al tiempo (AUC_{W}) y del
área bajo la curva del nivel de G-CSF en sangre
frente al tiempo (AUC_{G)} para las preparaciones ensayadas. Como
resultado, se descubrió que AEA y Eudragit E100 tienen un mejor
efecto promotor de la absorción que
poli-L-arginina.
| Preparación administrada | Ejemplo Comparativo 1 | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 |
| AUC_{W} 0 \rightarrow 72 h | 3083 | 5095 | 5707 |
| (recuento\cdoth\cdotml^{-1}) | |||
| AUC_{G} 0 \rightarrow 31 h | 13,4 | 73,0 | 44,4 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
Ejemplo experimental
2
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones de los Ejemplos 3, 4, 5 y 6 se
envasaron por separado en cápsulas de gelatina de modo que cada
cápsula daría al perro 100 \mug de G-CSF por kg de
peso corporal. La cápsula de gelatina se acopló en Publizer^{TM}
(Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo de silicona de
aproximadamente 5,0 cm de longitud unido a su punta. Después, se
insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad nasal de cada
perro a través de una de las fosas nasales, después se presionó la
parte de base de goma del Publizer^{TM} para administrar la
preparación. Después de la administración, se tomaron muestras
sanguíneas de la vena del antebrazo a intervalos regulares. Se
determinaron los recuentos de leucocitos en muestras sanguíneas con
un contador microcelular. Los niveles de G-CSF en
sangre se determinaron por ELISA. La Tabla 4 muestra los valores
del área bajo la curva del recuento de leucocitos aumentado frente
al tiempo (AUC_{W}) y del área bajo la curva del nivel de
G-CSF en sangre frente al tiempo (AUC_{G}) para
las preparaciones ensayadas. El efecto de Eudragit E100 se retuvo a
pesar de diversos cambios en su contenido.
| Preparación administrada | Ejemplo 3 | Ejemplo 4 | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 |
| AUC_{W} 0 \rightarrow 72 h | 3475 | 4053 | 4138 | 4562 |
| (recuento\cdoth\cdotml^{-1}) | ||||
| AUC_{G} 0 \rightarrow 31 h | 25,6 | 27,1 | 16,8 | 11,1 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
Ejemplo experimental
3
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones de los Ejemplos 7, 8, y 9 se
envasaron por separado en cápsulas de gelatina de modo que cada
cápsula daría al perro 100 \mug de G-CSF por kg de
peso corporal. La cápsula de gelatina se acopló en Publizer^{TM}
(Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo de silicona de
aproximadamente 5,0 cm de longitud unido a su punta. Después, se
insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad nasal de cada
perro a través de una de las fosas nasales, después se presionó la
parte de base de goma del Publizer^{TM} para administrar la
preparación. Después de la administración, se tomaron muestras
sanguíneas de la vena del antebrazo a intervalos regulares. Se
determinaron los recuentos de leucocitos en muestras sanguíneas con
un contador microcelular. Los niveles de G-CSF en
sangre se determinaron por ELISA. La Tabla 5 muestra los valores
del área bajo la curva del recuento de leucocitos aumentado frente
al tiempo (AUC_{W}) y del área bajo la curva del nivel de
G-CSF en sangre frente al tiempo (AUC_{G}) para
las preparaciones ensayadas. Como resultado llegó a ser evidente que
la adición de HPMC junto con Eudragit E100 potencia el efecto
promotor de la absorción en comparación con la adición de Eudragit
solo.
| Preparación administrada | Ejemplo 7 | Ejemplo 8 | Ejemplo 9 |
| AUC_{W} 0 \rightarrow 72 h | 3988 | 5482 | 5618 |
| (recuento\cdoth\cdotml^{-1}) | |||
| AUC_{G} 0 \rightarrow 31 h | 19,9 | 54,5 | 76,7 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y copolímero E de aminoalquilmetacrilato
(Eudragit E100). La mezcla resultante se secó por pulverización para
obtener de este modo una preparación en forma de polvo para
administración pernasal que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 10,0% (p/p) |
| Eudragit E100 | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 75,0% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
4
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol. La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| G-CSF | 10,0% (p/p) |
| D-manitol | 81,8% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo experimental
4
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones del Ejemplos 10 y el Ejemplo
Comparativo 4 se envasaron por separado en cápsulas de gelatina de
modo que cada cápsula daría al perro 50 \mug de
G-CSF por kg de peso corporal. La cápsula de
gelatina se acopló en Publizer^{TM} (Ishikawa Seisakusho) que
tiene un tubo de silicona de aproximadamente 5,0 cm de longitud
unido a su punta. Después, se insertó la parte del tubo de silicona
en la cavidad nasal de cada perro a través de una de las fosas
nasales, después se presionó la parte de base de goma del
Publizer^{TM} para administrar la preparación. Después de la
administración, se tomaron muestras sanguíneas de la vena del
antebrazo a intervalos regulares. Se determinaron los niveles de
G-CSF en sangre por ELISA. La Tabla 6 muestra los
valores del área bajo la curva del nivel de G-CSF en
sangre frente al tiempo (AUC_{G}) para las preparaciones
ensayadas. Como resultado, se descubrió Eudragit E100 promueve
increíblemente la absorción de G-CSF a través de la
mucosa nasal.
| Preparación administrada | Ejemplo 10 | Ejemplo Comparativo 4 |
| AUC_{G} 0 \rightarrow 31 h | 67,1 | 16,4 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
A una solución tampón que contiene insulina, se
añadió una solución tampón que contenía sacarosa, copolímero E de
aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100) e hidroxipropilmetil celulosa
(HPMC). La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener
de este modo una preparación en forma de polvo para administración
pernasal que tiene la siguiente fórmula.
| Insulina | 18% (p/p) |
| Eudragit E100 | 27% (p/p) |
| HPMC | 9% (p/p) |
| Sacarosa | 32% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
5
A una solución tampón que contiene insulina, se
añadió una solución tampón que contenía sacarosa,
poli-L-arginina e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| Insulina | 18% (p/p) |
| Poli-L-arginina | 27% (p/p) |
| HPMC | 9% (p/p) |
| Sacarosa | 32% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
6
A una solución tampón que contiene insulina, se
añadió una solución tampón que contenía sacarosa, dietilaminoetil
(DEAE)-dextrano e hidroxipropilmetil celulosa
(HPMC). La mezcla resultante se secó por pulverización para obtener
de este modo una preparación en forma de polvo para administración
pernasal que tiene la siguiente fórmula.
| Insulina | 18% (p/p) |
| DEAE-dextrano | 27% (p/p) |
| HPMC | 9% (p/p) |
| Sacarosa | 32% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
7
A una solución tampón que contiene insulina, se
añadió una solución tampón que contenía sacarosa, quitosana e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| Insulina | 18% (p/p) |
| Quitosana | 27% (p/p) |
| HPMC | 9% (p/p) |
| Sacarosa | 32% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
8
A una solución tampón que contiene insulina, se
añadió una solución tampón que contenía sacarosa e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó
por pulverización para obtener de este modo una preparación en
forma de polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
\newpage
| Insulina | 18% (p/p) |
| HPMC | 9% (p/p) |
| Sacarosa | 60% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
9
La insulina (como se ha descrito anteriormente)
se disolvió en una solución tampón para preparar una preparación
líquida para la administración subcutánea que tiene la siguiente
concentración.
| Insulina | 1,0 mg/ml |
Ejemplo experimental
5
La preparación del Ejemplo 11 y los Ejemplos
Comparativos 5 a 8 se administraron a perros beagle macho a través
de la nariz; y la preparación del Ejemplo Comparativo 9 se
administró a perros beagle macho por vía subcutánea. Para el grupo
de administración pernasal, se envasaron preparaciones individuales
en cápsulas de gelatina de modo que cada cápsula daría al perro 70
\mug de insulina por kg de peso corporal. La cápsula de gelatina
se acopló en Publizer^{TM} (Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo
de silicona de aproximadamente 5,0 cm de longitud unido a su punta.
Después, se insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad
nasal de cada perro a través de una de las fosas nasales, después
se presionó la parte de base de goma del Publizer^{TM} para
administrar la preparación. En el grupo de administración
subcutánea, se administró la preparación del Ejemplo Comparativo 9
por vía subcutánea en el lomo de cada perro de modo que se
administraron 25 \mug de insulina por kg de peso corporal.
Después de la administración, se tomaron muestras sanguíneas de la
vena del antebrazo a intervalos regulares. Se determinaron los
niveles de insulina en sangre por ELISA. La Tabla 7 muestra el
valor del área bajo la curva del nivel de insulina en sangre frente
al tiempo (AUC) para cada preparación. Como resultado, se descubrió
que Eudragit E100 promueve increíblemente la absorción pernasal de
insulina. Además, su efecto promotor de la absorción fue superior al
efecto de poli-L-arginina,
DEAE-dextrano y quitosana. La biodisponibilidad de
la insulina en la preparación del Ejemplo 11 fue del 27% como para
la administración subcutánea de insulina.
| Preparación administrada | Ejemplo 11 | Ejemplo Comparativo 8 | Ejemplo Comparativo 9 |
| AUC 0 \rightarrow 7 h | 29,0 | 2,6 | 38,8 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) | |||
| Preparación administrada | Ejemplo 13 | Ejemplo 14 | Ejemplo 15 |
| AUC 0 \rightarrow 7 h | 2,9 | 2,5 | 23,6 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y copolímero E de aminoalquilmetacrilato
(Eudragit E100). La mezcla resultante se secó por pulverización para
obtener de este modo una preparación en forma de polvo para
administración pernasal que tiene la siguiente fórmula.
| G-CSF | 10,0% (p/p) |
| Eudragit E100 | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 75,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
10
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y
poli-L-arginina. La mezcla
resultante se secó por pulverización para obtener de este modo una
preparación en forma de polvo para administración pernasal que tiene
la siguiente fórmula.
\newpage
| G-CSF | 10,0% (p/p) |
| Poli-L-arginina | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 75,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
11
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y dietilaminoetil
(DEAE)-dextrano. La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| G-CSF | 10,0% (p/p) |
| DEAE-dextrano | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 75,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
12
A una solución tampón que contiene
G-CSF, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y quitosana. La mezcla resultante se secó
por pulverización para obtener de este modo una preparación en forma
de polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| G-CSF | 10,0% (p/p) |
| Quitosana | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 75,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo experimental
6
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones del Ejemplo 12 y los Ejemplos
Comparativos 10-12 se envasaron por separado en
cápsulas de gelatina de modo que cada cápsula daría al perro 50
\mug de G-CSF por kg de peso corporal. La cápsula
de gelatina se acopló en Publizer^{TM} (Ishikawa Seisakusho) que
tiene un tubo de silicona de aproximadamente 5,0 cm de longitud
unido a su punta. Después, se insertó la parte del tubo de silicona
en la cavidad nasal de cada perro a través de una de las fosas
nasales, después se presionó la parte de base de goma del
Publizer^{TM} para administrar la preparación. Después de la
administración, se tomaron muestras sanguíneas de la vena del
antebrazo a intervalos regulares. Se determinaron los niveles de
G-CSF en sangre por ELISA. La Tabla 8 muestra los
valores del área bajo la curva del nivel de G-CSF en
sangre frente al tiempo (AUC_{G}) para las preparaciones
ensayadas. Como resultado, se descubrió que la preparación en polvo
que contenía Eudragit E100 muestra el valor AUC_{G} más alto. A
partir de lo anterior, llegó a ser evidente que el efecto promotor
de la absorción de Eudragit E100 es superior al de los otros
policationes, es decir,
poli-L-arginina,
DEAE-dextrano y quitosana.
| Preparación administrada | Ejemplo 12 | Ejemplo Comparativo 10 |
| AUC_{G} 0 \rightarrow 31 h | 46,4 | 35,7 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) | ||
| Preparación administrada | Ejemplo Comparativo 11 | Ejemplo Comparativo 12 |
| AUC_{G} 0 \rightarrow 31 h | 22,9 | 42,8 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
A una solución tampón que contiene
eritropoyetina, se añadió una solución tampón que contenía sacarosa,
copolímero E de aminoalquilmetacrilato (Eudragit E100) e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó
por pulverización para obtener de este modo una preparación en forma
de polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
\newpage
| Eritropoyetina | 30% (p/p) |
| Eudragit E100 | 30% (p/p) |
| HPMC | 10% (p/p) |
| Sacarosa | 15% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
13
A una solución tampón que contiene
eritropoyetina, se añadió una solución tampón que contenía sacarosa
e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó
por pulverización para obtener de este modo una preparación en forma
de polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| Eritropoyetina | 30% (p/p) |
| HPMC | 10% (p/p) |
| Sacarosa | 45% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
14
A una solución tampón que contiene
eritropoyetina, se añadió una solución tampón que contenía sacarosa,
poli-L-arginina e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| Eritropoyetina | 30% (p/p) |
| Poli-L-arginina | 30% (p/p) |
| HPMC | 10% (p/p) |
| Sacarosa | 15% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
15
A una solución tampón que contiene
eritropoyetina, se añadió una solución tampón que contenía sacarosa,
dietilaminoetil (DEAE)-dextrano e
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| Eritropoyetina | 30% (p/p) |
| DEAE-dextrano | 30% (p/p) |
| HPMC | 10% (p/p) |
| Sacarosa | 15% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
16
A una solución tampón que contiene
eritropoyetina, se añadió una solución tampón que contenía sacarosa,
quitosana e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC). La mezcla
resultante se secó por pulverización para obtener de este modo una
preparación en forma de polvo para administración pernasal que tiene
la siguiente fórmula.
| Eritropoyetina | 30% (p/p) |
| Quitosana | 30% (p/p) |
| HPMC | 10% (p/p) |
| Sacarosa | 15% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
\newpage
Ejemplo comparativo
17
Se disolvió eritropoyetina en una solución
tampón para preparar una preparación líquida para administración
subcutánea que tiene la siguiente concentración.
| Eritropoyetina | 250 \mug/ml |
Ejemplo comparativo
7
La preparación del Ejemplo 13 y los Ejemplos
Comparativos 13-16 se administraron a perros beagle
macho a través de la nariz; y la preparación del Ejemplo
Comparativo 17 se administró a perros beagle macho por vía
subcutánea. Para el grupo de administración pernasal, se envasaron
preparaciones individuales en cápsulas de gelatina de modo que cada
cápsula daría al perro 120 \mug de eritropoyetina por kg de peso
corporal. La cápsula de gelatina se acopló en Publizer^{TM}
(Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo de silicona de
aproximadamente 5,0 cm de longitud unido a su punta. Después, se
insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad nasal de cada
perro a través de una de las fosas nasales, después se presionó la
parte de base de goma del Publizer^{TM} para administrar la
preparación. En el grupo de administración subcutánea, se administró
la preparación del Ejemplo Comparativo 17 por vía subcutánea en el
lomo de cada perro de modo que se administraron 5 \mug de
eritropoyetina por kg de peso corporal. Después de la
administración, se tomaron muestras sanguíneas de la vena del
antebrazo a intervalos regulares. Se determinaron los niveles de
eritropoyetina en sangre por ELISA. La Tabla 9 muestra el valor del
área bajo la curva del nivel de eritropoyetina en sangre frente al
tiempo (AUC) para cada preparación. Como resultado, se descubrió
que Eudragit E100 promueve increíblemente la absorción pernasal de
eritropoyetina. Además, su efecto promotor de la absorción fue
superior al efecto de
poli-L-arginina,
DEAE-dextrano y quitosana. La biodisponibilidad de
la eritropoyetina en la preparación del Ejemplo 13 fue del 15% como
para la administración subcutánea de eritropoyetina.
| Preparación administrada | Ejemplo 13 | Ejemplo Comparativo 13 | Ejemplo Comparativo 14 |
| AUC 0 \rightarrow 11 h | 29,1 | 1,5 | 19,1 |
| (U\cdoth\cdotml^{-1}) | |||
| Preparación administrada | Ejemplo Comparativo 15 | Ejemplo Comparativo 16 | Ejemplo Comparativo 17 |
| AUC 0 \rightarrow 11 h | 6,6 | 20,2 | 7,9 |
| (U\cdoth\cdotml^{-1}) | |||
| (1 \mug de eritropoyetina es equivalente a 130 U.) |
A una solución tampón que contiene hormona del
crecimiento, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y copolímero E de aminoalquilmetacrilato
(Eudragit E100). La mezcla resultante se secó por pulverización para
obtener de este modo una preparación en forma de polvo para
administración pernasal que tiene la siguiente fórmula.
| Hormona del crecimiento | 10,0% (p/p) |
| Eudragit E100 | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 75,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
18
A una solución tampón que contiene hormona del
crecimiento, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol. La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula.
| Hormona del crecimiento | 10,0% (p/p) |
| D-manitol | 82,7% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
\newpage
Ejemplo experimental
8
Se usaron perros beagle macho en este
experimento. Las preparaciones del Ejemplo 14 y el Ejemplo
Comparativo 18 se envasaron por separado en cápsulas de gelatina de
modo que cada cápsula daría al perro 50 \mug de hormona de4l
crecimiento por kg de peso corporal. La cápsula de gelatina se
acopló en Publizer^{TM} (Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo
de silicona de aproximadamente 5,0 cm de longitud unido a su punta.
Después, se insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad
nasal de cada perro a través de una de las fosas nasales, después
se presionó la parte de base de goma del Publizer^{TM} para
administrar la preparación. Después de la administración, se
tomaron muestras sanguíneas de la vena del antebrazo a intervalos
regulares. Se determinaron los niveles de hormona del crecimiento
en sangre por ELISA. La Tabla 10 muestra los valores del área bajo
la curva del nivel de hormona del crecimiento en sangre frente al
tiempo (AUC) para las preparaciones ensayadas. Como resultado, se
descubrió que Eudragit E100 promueve increíblemente la absorción
pernasal de hormona del crecimiento. La proporción de absorción
para el caso en el que se añadió Eudragit E100 fue 10 veces superior
que la proporción para la ausencia de Eudragit E100.
| Preparación administrada | Ejemplo 14 | Ejemplo Comparativo 18 |
| AUC 0 \rightarrow 11 h | 13,0 | 1,3 |
| (ng\cdoth\cdotml^{-1}) |
A una solución tampón que contiene antígeno de
la gripe A, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y copolímero E de aminoalquilmetacrilato
(Eudragit E100). La mezcla resultante se secó por pulverización para
obtener de este modo una preparación en forma de polvo para
administración pernasal que tiene la siguiente fórmula. Debe
observarse que el porcentaje en peso del antígeno de la gripe A
mencionado a continuación es un valor que incluye los componentes
tampón contenidos en el reactivo relevante.
| Antígeno de la gripe A | 4,0% (p/p) |
| Eudragit E100 | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 81,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
19
A una solución tampón que contiene antígeno de
la gripe A, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol. La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente fórmula.
Debe observarse que el porcentaje en peso del antígeno de la gripe
A mencionado a continuación es un valor que incluye los componentes
tampón contenidos en el reactivo relevante.
| Antígeno de la gripe A | 4,0% (p/p) |
| D-manitol | 88,7% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
20
A una solución tampón que contiene antígeno de
la gripe A, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y
poli-L-arginina. La mezcla
resultante se secó por pulverización para obtener de este modo una
preparación en forma de polvo para administración pernasal que
tiene la siguiente fórmula. Debe observarse que el porcentaje en
peso del antígeno de la gripe A mencionado a continuación es un
valor que incluye los componentes tampón contenidos en el reactivo
relevante.
| Antígeno de la gripe A | 4,0% (p/p) |
| Poli-L-arginina | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 81,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
21
A una solución tampón que contiene antígeno de
la gripe A, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y dietilaminoetil
(DEAE)-dextrano. La mezcla resultante se secó por
pulverización para obtener de este modo una preparación en forma de
polvo para administración pernasal que tiene la siguiente fórmula.
Debe observarse que el porcentaje en peso del antígeno de la gripe
A mencionado a continuación es un valor que incluye los componentes
tampón contenidos en el reactivo relevante.
| Antígeno de la gripe A | 4,0% (p/p) |
| DEAE-dextrano | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 81,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo comparativo
22
A una solución tampón que contiene antígeno de
la gripe A, se añadió una solución tampón que contenía
D-manitol y quitosana. La mezcla resultante se secó
por pulverización para obtener de este modo una preparación en forma
de polvo para administración pernasal que tiene la siguiente
fórmula. Debe observarse que el porcentaje en peso del antígeno de
la gripe A mencionado a continuación es un valor que incluye los
componentes tampón contenidos en el reactivo relevante.
| Antígeno de la gripe A | 4,0% (p/p) |
| Quitosana | 7,5% (p/p) |
| D-manitol | 81,2% (p/p) |
| Componentes tampón | Cantidades apropiadas |
| Total | 100% (p/p) |
Ejemplo experimental
9
Día 1 del Experimento (1ª
Administración)
Se tomaron muestras sanguíneas de la vena del
antebrazo de perros beagle a usar en el experimento. Las
preparaciones del Ejemplo 15 y los Ejemplos Comparativos
19-22 se envasaron por separado en cápsulas de
gelatina de modo que se administrarían 24 \mul de antígeno de la
gripe A por cada cápsula. La cápsula de gelatina se acopló en
Publizer^{TM} (Ishikawa Seisakusho) que tiene un tubo de silicona
de aproximadamente 5,0 cm de longitud unido a su punta. Después, se
insertó la parte del tubo de silicona en la cavidad nasal de cada
perro a través de una de las fosas nasales, después se presionó la
parte de base de goma del Publizer^{TM} para administrar la
preparación.
Día 15 del Experimento (2ª
Administración)
Las preparaciones del Ejemplo 15 y los Ejemplos
Comparativos 19-22 se administraron a los perros
beagle a través de la nariz. La agrupación de los perros, la dosis
y el procedimiento de administración fueron iguales que para el día
1 del experimento.
Día 29 del
Experimento
Se tomaron muestras sanguíneas de la vena del
antebrazo de los perros beagle a los que se les había administrado
antígeno de la gripe A.
Las cantidades de anticuerpos
anti-gripe A en los sueros recogidos en los días 1 y
29 se determinaron por ELISA. Se determinaron las cantidades de
anticuerpos para las dos subclases, IgG1 e IgG2. Se compararon
cambios en las cantidades de anticuerpos anti-gripe
A en base a sus cantidades en el día 1. Se compararon las cantidades
de anticuerpos anti-gripe A como una diferencia en
la absorbancia entre pocillos que inmovilizan el antígeno relevante
y pocillos que no inmovilizan el antígeno. Las Tablas 11 y 12
muestran las proporciones de esos individuos en el día 29 en el que
se indujeron anticuerpos anti-gripe A (cantidad de
perros: 4 en cada grupo). Como resultado, se descubrió que tanto
IgG1 anti-gripe A como IgG2
anti-gripe A son los inducidos más frecuentemente
en el grupo con Eudragit E100 añadido. A partir de lo anterior,
llegó a ser evidente que Eudragit E100 es útil como adyuvante para
vacunas pernasales y que el efecto del mismo es superior al efecto
de los otros policationes, es decir,
poli-L-arginina,
DEAE-dextrano y quitosana.
| Preparación administrada | Ejemplo 15 | Ejemplo Comparativo 19 | Ejemplo Comparativo 20 |
| Día 29 (después de dos | 50% | 0% | 25% |
| sensibilizaciones) | |||
| Preparación administrada | Ejemplo Comparativo 21 | Ejemplo Comparativo 22 | |
| Día 29 (después de dos | 0% | 50% | |
| sensibilizaciones) |
\vskip1.000000\baselineskip
| Preparación administrada | Ejemplo 15 | Ejemplo Comparativo 19 | Ejemplo Comparativo 20 |
| Día 29 (después de dos | 100% | 25% | 100% |
| sensibilizaciones) | |||
| Preparación administrada | Ejemplo Comparativo 21 | Ejemplo Comparativo 22 | |
| Día 29 (después de dos | 25% | 25% | |
| sensibilizaciones) |
Añadiendo un copolímero de
aminoalquilmetacrilato o dietilaminoacetato de polivinil acetal o
dichos polímeros catiónicos más un polímero viscoso a una medicina
de alto peso molecular para producir una preparación en forma de
polvo, es posible conseguir una absorción eficaz de la medicina de
alto peso molecular a través de la mucosa.
<110> KIRIN-AMGEN INC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Preparación que contiene medicina de
alto peso molecular en forma de polvo para la administración a
través de la mucosa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/JP99/03563
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
01-07-1999
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 10-192722
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
08-07-1998
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 11-81549
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
25-03-1999
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 175
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 174
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 175
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Una preparación en forma de polvo
para administración a través de la mucosa, que comprende una
medicina de alto peso molecular seleccionada entre el grupo
constituido por péptidos o proteínas bioactivos, anticuerpos,
vacunas, y antígenos, y copolímero de aminoalquilmetacrilato o
dietilaminoacetato de polivinil acetal.
2. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de la reivindicación 1, que
comprende del 0,1 al 90% (p/p) de copolímero de
aminoalquilmetacrilato o dietilaminoacetato de polivinil acetal.
3. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de la reivindicación 1, que
comprende del 1 al 50% (p/p) de copolímero de aminoalquilmetacrilato
o dietilaminoacetato de polivinil acetal.
4. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que mejora la absorción de la medicina de
alto peso molecular a través de la mucosa.
5. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente un polímero viscoso.
6. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de la reivindicación 5, en la
que el polímero viscoso es hidroxipropilmetil celulosa.
7. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de la reivindicación 1, en la
que la medicina de alto peso molecular se selecciona entre el grupo
constituido por calcitonina, insulina, proinsulina, vasopresina,
desmopresina, hormona luteinizante, hormona liberadora de la hormona
luteinizante, somatostatina, prolactina, glucagón, gastrina,
secretina, calicreína, uroquinasa, neurotensina, encefalina,
quiotorfina, endorfina, endotelina, angiotensina, transferrina,
polipéptido natriurético atrial, factor de crecimiento de células
epiteliales, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea,
interferones, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, factor
inhibidor de leucemia, factor de crecimiento de células troncales
hematopoyéticas, eritropoyetina, factor estimulador de colonias de
granulocitos, factor estimulador de macrófagos granulocitos, factor
estimulador de colonias de macrófagos, trombopoyetina, superóxido
dismutasa, activador de plasminógeno tisular, antitrombina,
factores de coagulación sanguínea, anticuerpos
anti-IgE, anticuerpos anti-IgA,
anticuerpos anti-tumores, anticuerpos contra el
factor de necrosis tumoral, anticuerpos
anti-interleuquinas, anticuerpos neutralizantes de
VIH, anticuerpos anti-plaquetas, anticuerpos
anti-virus de la hepatitis, vacunas contra la
hepatitis, vacunas contra la gripe, vacuna contra pertussis, vacuna
contra la difteria, vacuna contra toxoides tetánicos.
8. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de la reivindicación 1, en la
que el antígeno es un péptido o proteína que funciona como antígeno,
dicho péptido o proteína conjugado con un hapteno, o mezcla de
dicho péptido, proteína o conjugado con adyuvante.
9. La preparación en forma de polvo para
administración a través de la mucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que es una preparación para administración
pernasal.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-192722 | 1998-07-08 | ||
| JP19272298 | 1998-07-08 | ||
| JP11-81549 | 1999-03-25 | ||
| JP8154999 | 1999-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2260916T3 true ES2260916T3 (es) | 2006-11-01 |
Family
ID=26422571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99926887T Expired - Lifetime ES2260916T3 (es) | 1998-07-08 | 1999-07-01 | Preparacion en polvo para administracion a traves de la mucosa que contiene una medicina polimerica. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050271728A1 (es) |
| EP (2) | EP1637154A3 (es) |
| JP (1) | JP3422775B2 (es) |
| KR (1) | KR100606857B1 (es) |
| CN (1) | CN1180839C (es) |
| AT (1) | ATE320816T1 (es) |
| AU (1) | AU764331B2 (es) |
| BG (1) | BG65040B1 (es) |
| BR (1) | BR9911890A (es) |
| CA (1) | CA2332559C (es) |
| CZ (1) | CZ300931B6 (es) |
| DE (1) | DE69930509T2 (es) |
| DK (1) | DK1093818T3 (es) |
| EA (1) | EA003672B1 (es) |
| ES (1) | ES2260916T3 (es) |
| HK (1) | HK1039283B (es) |
| HU (1) | HUP0103396A3 (es) |
| IL (2) | IL140669A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01000032A (es) |
| NO (1) | NO20010042L (es) |
| NZ (1) | NZ509710A (es) |
| PL (1) | PL193805B1 (es) |
| PT (1) | PT1093818E (es) |
| RS (1) | RS49890B (es) |
| SK (1) | SK262001A3 (es) |
| TW (1) | TWI225411B (es) |
| WO (1) | WO2000002574A1 (es) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2403962C (en) * | 2000-03-31 | 2009-12-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability |
| KR100863146B1 (ko) * | 2000-07-17 | 2008-10-14 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 경구 흡수 개선 의약 조성물 |
| US7923025B2 (en) | 2002-01-16 | 2011-04-12 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption |
| SE0302947D0 (sv) | 2003-01-24 | 2003-11-07 | Magle Ab | A composition material for transmucosal delivery |
| SI1617823T1 (sl) * | 2003-01-24 | 2019-07-31 | Nicachet Ab | Vrečka, ki obsega nikotinski sestavek za transmukozno dajanje |
| GB0315632D0 (en) * | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| ES2399053T3 (es) | 2004-10-11 | 2013-03-25 | Nasaleze Patents Limited | Composiciones para administración intranasal |
| EP1824450B1 (en) * | 2004-10-11 | 2012-11-14 | Nasaleze Patents Limited | Compositions for intranasal administration |
| JP5103748B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-12-19 | 東レ株式会社 | 医薬組成物 |
| CU23317A1 (es) * | 2005-07-22 | 2008-10-22 | Ct De Investigacia N Y Desarro | Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central |
| US8268307B2 (en) * | 2007-03-19 | 2012-09-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Enhancing efficacy of vaccines administered via the respiratory tract |
| JP5171102B2 (ja) * | 2007-05-02 | 2013-03-27 | 東亜薬品株式会社 | 経鼻吸収用睡眠導入剤 |
| EP2349219A4 (en) | 2008-09-29 | 2013-05-01 | Univ Mercer | BIOLOGICALLY EFFECTIVE SUBSTANCES CAPSULATING NANO BEADS AND METHOD FOR FORMULATING NANO BEADS |
| US11524058B2 (en) | 2008-09-29 | 2022-12-13 | The Corporation Of Mercer University | Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same |
| US10004790B2 (en) | 2008-09-29 | 2018-06-26 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US10463608B2 (en) | 2008-09-29 | 2019-11-05 | The Corporation Of Mercer University | Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same |
| JP5804453B2 (ja) * | 2009-05-14 | 2015-11-04 | 国立大学法人 東京大学 | 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法 |
| PT4104848T (pt) | 2009-06-18 | 2024-01-04 | Acerus Pharmaceuticals Usa Llc | Administração segura de desmopressina |
| US9060938B2 (en) * | 2011-05-10 | 2015-06-23 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives |
| GB201109311D0 (en) * | 2011-06-03 | 2011-07-20 | Avimir Ip Ltd | Method and computer program for providing authentication to control access to a computer system |
| KR101867428B1 (ko) * | 2012-04-04 | 2018-07-19 | 백스폼 엘엘씨 | 경구 백신 투여용의 개선된 항원보강제 시스템 |
| CN104208029B (zh) * | 2013-05-30 | 2017-06-06 | 上海医药工业研究院 | 一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法 |
| US11628208B2 (en) | 2015-10-05 | 2023-04-18 | The Corporation Of Mercer University | System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins |
| WO2017062463A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| EP3459529A1 (en) * | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
| CN112601541A (zh) * | 2018-06-22 | 2021-04-02 | 比欧拉利克斯有限公司 | 口服给药的生物聚合物制剂 |
| PE20230382A1 (es) | 2020-05-18 | 2023-03-06 | Orexo Ab | Nueva composicion farmaceutica para administracion de farmacos |
| EP4236921A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-09-06 | Orexo AB | Pharmaceutical composition comprising adrenaline |
| EP4226912A1 (en) * | 2022-02-09 | 2023-08-16 | Catalya | A polymer to increase the bioavailability of a pharmaceutical compound |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US807552A (en) * | 1904-07-30 | 1905-12-19 | John Guiry | Dumping-scow. |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| JP2577743B2 (ja) * | 1986-07-18 | 1997-02-05 | 中外製薬株式会社 | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
| US4760093A (en) * | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| US4721020A (en) * | 1986-10-27 | 1988-01-26 | Stumpf Gary B | Ski sharpening guide and method of employing same |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| GB8920381D0 (en) * | 1989-09-08 | 1989-10-25 | Greater Glasgow Health Board | Treatment of insulin-resistant diabetes |
| JP2841714B2 (ja) * | 1990-05-22 | 1998-12-24 | 大正製薬株式会社 | 持効性点鼻剤 |
| JP3283288B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-05-20 | 電気化学工業株式会社 | 生理活性ペプチド製剤 |
| AU676315B2 (en) * | 1993-06-30 | 1997-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same |
| JPH07118170A (ja) * | 1993-10-19 | 1995-05-09 | Dot:Kk | 経鼻吸収薬物用キャリヤ、生理活性ペプチド組成物およびその製造法 |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US5783178A (en) * | 1994-11-18 | 1998-07-21 | Supratek Pharma. Inc. | Polymer linked biological agents |
| JPH08198772A (ja) * | 1994-11-25 | 1996-08-06 | Kirin Brewery Co Ltd | 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤 |
| US5688520A (en) * | 1995-03-29 | 1997-11-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine |
| US5807552A (en) * | 1995-08-04 | 1998-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions for conferring immunogenicity to a substance and uses thereof |
| US6391338B1 (en) * | 1995-09-07 | 2002-05-21 | Biovail Technologies Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| JP3197221B2 (ja) * | 1996-02-27 | 2001-08-13 | 帝人株式会社 | 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物 |
| JP3197222B2 (ja) * | 1996-02-28 | 2001-08-13 | 帝人株式会社 | 粉末状経鼻投与組成物 |
| JP3770666B2 (ja) * | 1996-09-20 | 2006-04-26 | 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 | 経粘膜吸収製剤用組成物 |
| US5889051A (en) * | 1997-07-15 | 1999-03-30 | Development Center For Biotechnology | Stabilization of prostaglandin drug |
| US6153220A (en) * | 1997-10-03 | 2000-11-28 | Elan Corporation, Plc | Taste-masked formulations |
| US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US8075520B2 (en) * | 2006-04-06 | 2011-12-13 | Reznik Alan M | Arthroscopic fluid control device and method for controlling fluid flow in arthroscopic procedures |
-
1999
- 1999-07-01 WO PCT/JP1999/003563 patent/WO2000002574A1/ja active IP Right Grant
- 1999-07-01 ES ES99926887T patent/ES2260916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 EA EA200100118A patent/EA003672B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 CZ CZ20010006A patent/CZ300931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 CN CNB998103896A patent/CN1180839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 EP EP05025878A patent/EP1637154A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-01 JP JP2000558833A patent/JP3422775B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 PT PT99926887T patent/PT1093818E/pt unknown
- 1999-07-01 BR BR9911890-4A patent/BR9911890A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 AU AU43958/99A patent/AU764331B2/en not_active Ceased
- 1999-07-01 IL IL14066999A patent/IL140669A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-01 PL PL99345456A patent/PL193805B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 SK SK26-2001A patent/SK262001A3/sk unknown
- 1999-07-01 DK DK99926887T patent/DK1093818T3/da active
- 1999-07-01 EP EP99926887A patent/EP1093818B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 MX MXPA01000032A patent/MXPA01000032A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 DE DE69930509T patent/DE69930509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 AT AT99926887T patent/ATE320816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 HU HU0103396A patent/HUP0103396A3/hu unknown
- 1999-07-01 CA CA002332559A patent/CA2332559C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 NZ NZ509710A patent/NZ509710A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 KR KR1020007015029A patent/KR100606857B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 RS YUP-11/01A patent/RS49890B/sr unknown
- 1999-07-03 TW TW088111332A patent/TWI225411B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-01 IL IL140669A patent/IL140669A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 NO NO20010042A patent/NO20010042L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 BG BG105169A patent/BG65040B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-05 HK HK02100899.0A patent/HK1039283B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-08 US US11/052,472 patent/US20050271728A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-13 US US11/855,003 patent/US20090028814A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2260916T3 (es) | Preparacion en polvo para administracion a traves de la mucosa que contiene una medicina polimerica. | |
| US7282219B2 (en) | Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability | |
| JPH0925238A (ja) | 経鼻投与用製剤 | |
| JP3047948B2 (ja) | ペプチド類経鼻投与用組成物 | |
| CN106924721A (zh) | 经口腔黏膜给药的含人甲状旁腺激素的药物组合物 | |
| JP3263598B2 (ja) | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 | |
| US11491219B2 (en) | Nasal hepatitis B vaccine composition and method for producing same | |
| JPS63258821A (ja) | 鼻腔内投与用薬剤組成物 | |
| KR20070057932A (ko) | 경점막용 조성물, 및 경점막 흡수의 향상 방법 | |
| ZA200100521B (en) | Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine. | |
| JP3655645B2 (ja) | 経粘膜投与剤 | |
| JPS6339822A (ja) | カルシトニン経鼻剤 | |
| US20230414746A1 (en) | Microneedle containing influenza vaccine and influenza vaccine patch containing the same | |
| JP2002193830A (ja) | 経鼻投与用医薬製剤 |