TWI225411B - Powdery preparation for mucosal administration containing macromolecule medicine - Google Patents

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TWI225411B
TWI225411B TW088111332A TW88111332A TWI225411B TW I225411 B TWI225411 B TW I225411B TW 088111332 A TW088111332 A TW 088111332A TW 88111332 A TW88111332 A TW 88111332A TW I225411 B TWI225411 B TW I225411B
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Hideaki Nomura
Yosuke Ueki
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Description

1225411 A7 B7 五、發明説明（彳）
技術領域 本發明為關於以高分子醫藥品為有效成分之經黏 製劑\詳言之，含有高分子醫藥品和陽離子性聚合物:^ 末狀經黏膜投與製劑，尤其粉末狀經鼻黏膜投與刀 背景技術 ^ 目丽南分子醫藥品於治療時皆施行靜脈或皮下注射。但 由注射投與高分子醫藥品難由病人自己施行且隨伴苦痛， 故殷望由注射以外之簡便之經黏膜投與方法。經黏膜投與 (貫例可經鼻黏膜、眼黏膜、口腔黏膜、肺黏膜、陰遒黏 膜、和5黏膜、小腸黏膜、大腸黏膜、直腸黏膜等之消化 官黏腠之投與。其中鼻黏膜投與以迅速之藥物吸收和確實 之效果而投與較簡便，頗引人注目。但其吸收性取決於分 子1 ’为子I 1，〇 〇 0以下者較能有效吸收，此以上若無特 別設計則難有效吸收（c. McMartin等：J. Pharm. Sci.，76 (7) · 53 5-540 (1987))。故高分子醫藥品經鼻黏膜投與難望 有療効。 為改吾兩分子醫藥品之難吸收性，雖有將界面活性劑和 膽酸鹽當作吸收促進劑併用之方法（s· Hirai等：1111】. Pharm.，9: 173-1 84 (1981)、Y. Maitani 等：Drug Design and Delivery，1 : 65-70 (1986))、（Ν· G. Μ· Schipper 等：J· Control Release，21 (1): 173-1 85(1 992)、T. Irie 等：J. Intel*. Pharm·，84 : 129-139 (1992)、但這些吸收促進劑對鼻黏膜 障害性之問題。另有將蛋白素、聚葡萄糖、透明質酸鈉等 南分子類當作吸收促進劑併用之方法（T · I g a w a : C h e m . Pharm. Bull. 36 (8): 3055-3059 (1988)、特開平 6- -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
V 1225411 五、發明説明（ 2 = 090號合、特開平8_丨9m2號），但吸收促進效果仍未充 刀’難工業生產等而未實用化。 沙於特開平10-95738號記載難吸收性模式藥物（物質）採用 :光黃異硫氰酸酿聚葡萄糖(以下稱而_聚葡萄糖；分子 量4,400)，將此加入溶有精胺酸，其聚體或其鹽之整 鹽水而作成製劑’投與Wistar鼠之鼻腔黏膜内，則持地二 FITC-聚葡萄糖為高之血中濃度。 ^特表平4-503508號記載於胰島素溶液添力p DEAE_聚 葡萄糖或脫乙醯殼多糖之製劑投於鼠之鼻孔。 雖有以上種種方法之開發，仍需求改善高分子醫藥品 難吸收性之更有效用而實用之方法。 故本發明之目的為提供將高分子醫藥品從黏膜更安全而 有效地吸收之經黏膜投與製劑，尤其經鼻投與製劑。又本 發明之目的為提供將高分子醫藥品安全而有效地吸入生髀 之粉末狀醫藥組成物。 " 發明之揭示 本發明人為開發高分子醫藥口 X , β 门刀丁贾条女全而有效從黏膜吸收製 叙目的’致力於研究之結果，發現陽離子性聚合物擴張 黏艇組織之緊接頭而促進高分子醫藥品從黏膜吸收，更發 現將增稠性聚合物與陽離予性聚合物併用，則由於增㈣ ，合物之作用而提高黏膜内之滞留性乃至增加吸收，終於 %成本發明。本發明人又發現陽離子性聚合物中，尤其胺 烷基甲基丙烯酸酯共聚物’或聚乙埽縮醛二乙胺乙酸酯， 與同為陽離子性聚合物之聚心精胺酸相較，其中吸收促進 裝 線 本紙诋尺度通用中關家標準(CNS) A4規格(2Ι〇Χ297公誉丁 1225411 五、發明説明（3 效果更為優越。 故本發明提供含有高分子醫藥品和陽離子性聚合物之 末經黏膜投與製劑，尤其經鼻投與製劑。本發明之粉末、= 黏腠投與製劑尤宜更含有增稠性聚合物。陽離子性聚人物 可為胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯縮醛二乙^ :酸 酯精胺酸等，尤宜胺貌基甲基丙婦酸酉旨共聚物和^ 乙婦縮醛二乙胺乙酸酯。增稠性聚合物可為羥丙基甲美水 維：。高分子醫藥品可選自具有生理活性之胜肽、蛋白；’ 抗體、疫苗和抗原，本發明之粉末狀經黏膜投與製貝 顆粒球菌叢刺激因子、胰島素、紅血球生成素、成：激 或流行性感冒抗原之經黏膜投與，尤其經鼻投與。 本發明又提供含有高分子醫藥品和陽離子性聚合物之 末f醫藥組成物。本發明之粉末狀醫藥組成物中，高分 fc樂品可選自且有峰挪、、去从、 、、目/、百生理活性义胜肽、蛋白質、抗體、疫苗 和抗原’本發明之粉末狀醫藥組成物尤其以顆粒球菌叢 :放Q子胰島素、紅血球生成素、成長激素或流行性感 抗原之投與較有效。 以下，更詳細地說明本發明。 本發明之—態樣中，本發明之粉末狀經黏膜投與製劑 万；南分子醫藥品加賦形劑Η丨 y(例如搪類）和陽離子性聚合物 增稠性聚合物，必要時添、 兩 ^ '、、力通*足添加劑，予以冷凍乾 或贺務乾燥而得。 本發明所用之高分子醫藥σ ,^ w臬卩口係指具有生理活性之胜肽、 白貝、抗體、疫苗和抗原，且杳一月足而吕，有如下者，但本發明 纖 宜 素 粉 刺 目 可 或 燥 蛋 1225411 A7
裝 f 不限於此：降每素、胰島素、騰島素原、血管加壓素β 加«、黃ti素 '促黃體激素、生長激素釋放抑制因子、^ 礼焱’、胰柘血糖素、胃泌激素、分泌活素、激肽釋放酵素 尿激酵素 '神經降壓素、腦啡肽、京啡（ky〇t〇rphin)、内啡肤 内皮素 '血管緊縮素、轉鐵蛋白、心房性仙肽、上皮細康 增殖因子、生長激素、副甲狀腺素、干擾素、間白素、腫連 壞夕匕因子、白血病細胞阻止@予、血液幹細胞增殖因子、k 血球生成素、顆粒球菌叢刺激因子、顆粒球巨嗟細胞刺激g t、巨嗟細胞菌叢刺㈣子、血小板生成素、超氧化物岐七 酶、組織纖維蛋白溶酶原活化因子、抗凝血酵素、血液凝匡 因子、抗igE抗體、抗IgA抗體、抗腫瘤抗體、腫瘤壞死g 子杬體、抗間白素抗體、請中和抗體、抗血小板抗體、存 肝炎病毒抗體、肝炎疫苗、流行性感冒疫苗(流行性感冒指 原百日咳疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗、可當作杉花彩 或豚草花粉等之可作用作為抗原之胜肽或蛋白質、彼等之耳 抗原結合物或彼等和佐藥之混合物等。又於比彼等高分子屬 藥品分子量小之醫藥品也不難推測增大從黏膜，尤其鼻黏: 义吸收性，而認為本發明有用。 、可用於本發明之高分子醫藥品之— 2G_csf其例可為如 序列編號1〜3之胺基酸序列表示之具有g_csf活性之取 肽，或於此附加糖鏈之糖蛋”。又具有該序列之胺基: 序列义一部分改變（交換、缺失、插入、及/或附加）之 活性之之G-CSF衍生物也包括於本發明之g_csf。 廷些G-CSF可用從天然萃取、分離、精製，或依基 組等轉形而得之轉形體來生產、分離精製者。宿主
A7 B7 五、發明説明（ 〇 / ”知菌哺乳動物細胞（C 1 2 7，C Η〇細胞等）。這些之詳 氣去開不於例如特表昭63-500630、特開昭62-236497、 争開昭62-236488、特開昭6夂267292號說明書。 本1明之粉末狀經黏膜投與製劑中高分子醫藥品之含有 率通常為0.01-90，尤宜〇.1_5〇重量％。 二本發明所用之陽離子性聚合物係指於重複構造之基本單 位中具有陽離子電荷，或溶解時帶陽離子電荷。本發明所 用之陽離子十生聚合物只|具有促^從黏膜吸收高分子醫藥 果即可。具體而言，彳用胺烷基甲基丙晞酸醋共聚 ，聚乙婦縮醛二乙胺乙酸酯，聚_L-精胺酸等。其中胺烷 基甲基丙烯酸酯共聚物可例如從R〇hm pharma以商品名 Eudraglt E 和 Eudraglt RS 購入。Eudragit E 為甲基丙烯酸 甲酯，甲基丙婦酸丁酯和甲基丙婦酸二 ::平均分子量-，〇〇〇。聚乙缔縮酸二乙胺乙酸 攸二共公司以商品名AEA購入。此為於聚乙婦醇和乙醛脫 水而得之縮醛和羥基之一部分將二乙胺基乙酸予以酯处人 :得之平均分子量65，_之聚合物。聚_L-精胺酸為L; 胺鉍芡聚合物，平均分子量1000〜i，⑼0 000者宜0⑼ 92,000，尤立92,000。聚-L-精胺酸可從司購入。本 發明之粉末狀經黏膜投與製劑中陽離子性聚合物之含有率 通常為0.1-90，尤宜1_50重量％。 … 本發明所用 < 增稠性聚合物係指於溶解或膨潤時帶黏性 之聚合物。本發明所用之增稠性聚合物只要和陽離子性聚 ^物併用時，此陽離子性聚合物單獨使用時增進黏膜吸$ 高分子醫藥品即可。具體而言，可用羥丙基甲基纖維素、 Ϊ225411 五 發明説明（ 6 幾丙基纖維素、羧乙烯聚合物、洋# 、 本發明之粉末狀經黏膜投與製劑中性：：：膠粉等。 通常為0.1-90，尤宜1_50重量％。 水口物又含有率 本發明所之賦形劑以糖類為代表，例如木糖、 梨糖、乳糖、肌醇、蔗糖、甘露醇菩。 °果糖、山 澱粉類、無機質類、有機酸類、胺基酸=:舉 玉米澱粉、小麥澱粉、馬鈐薯澱粉等 為 、鱗編、鱗酸氫二鋼、磷酸二氫鋼、 、： ^硫晴。有機酸類包括丁二酸、酒石酸、檸檬：、 备馬酸1果酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸和其職 杈類包括L-精胺酸、D,L-甲硫丁胺酸、l 土 立 敗 ^冬丙胺酸、L-麩 次寺。本發明之粉末狀經黏膜投與製劑中賦形劑之本有 率通常為1-90，尤宜5-80重量％。 口 ^發明必要時化用滑劑等添加齊】。滑劑包括硬脂酸鎂、 =月曰I、滑石|。本發明之粉末狀經黏膜投與製劑中添加 別又·含有率通常為0.01-90，尤宜0.05-50重量％。 乂下簡單就明本發明之粉末狀經黏膜投與製劑之製法。 、混合G-CSF之緩衝液和預先溶解陽離子性聚合物、蔗 糖甘路醇等賦形劑或增稠性聚合物之緩衝液後，喷霧乾 燥成粉末。 〃 I取必要量粉末而充填膠囊，得粉末狀經黏膜投與製劑。 、所得粉末狀經黏膜投與製劑之粉末通常具有〇.丨〜5〇()， 立5〜100 μηι之粒徑（直徑）。 、、、二黏膜投與製劑之粉末經膠囊化則易使用。膠囊基劑之 1225411 五 發明説明（ A.7 B7 明膠、“基甲基麟素、^纖 又可於這些材料添加甘油、山梨醇、鹿角 阿拉伯膠等來增加塑性。 氷乙％醉、 此外，又可添加氯化卸、嚴糖、著色劑、氧化鈇。 、本發明之粉末狀經黏膜投與製劑必要時以適 ' 度投與病人之黏膜。黏膜之實例可為鼻黏膜之:^眼= :腸:肺黏膜、陰道黏膜、和胃黏膜、小_^ fn直腸黏膜等之消化管黏膜。例如將本發明之製 j = v黏2投與時’將内包粉末狀製劑之膠囊裝入小型喷 ㈣’用鼻吸氣之同時按壓橡皮球來噴霧於鼻腔内。以 粒球菌叢刺激因子為有效成分之製劑可每日1〜4次，按有 效成分之量投與卜则，宜5〜1〇”g/kg/日。以胰島：為 有效成分之製劑可每日丨〜4次，按有效成分之量投與0^ 〜1〇0 ’罝〇·5〜20 U/kS/日。以促紅血球生成素為有效成 分4製劑可每日i〜4次，按有效成分之量投與5〇〜 5〇,000，宜200〜8,000 m/kg/日。以生長激素為有效成分 足製劑可每日1〜4次，按有效成分之量投與〇·丨〜5〇，宜 〇·4 1 5〗U/kg/目。以流行性感冒抗原為有效成分之製劑可 每日1〜4次，隔2〜6週之間隔，按有效成分之量投與ο」 〜200，宜2〜40 CCA/kg/日給對象者。 本文包括本業之優先權之基礎日本特願平1〇_192722和 特願平1 1-8 1 549之明細書及/或圖面記載之内容。 實施本發明之最佳形態 以下舉例說明本發明，但本發明之範圍不限於這些實施 -10- 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)"' "~〜----- 1225411 A7 五、發明説明（ 例。 以下實施例和比較彳| 甘露㈣丙基甲基纖：：之陽離子性聚合物、薦糖、D- 液之成分(緩衝成分；如下:、透明質鈉、彼等之緩衝溶 陽離子性聚合物 聚-L -精胺酸（σ公司）、 胺燒基甲基丙缔酸和i瓦 共聚物E(Rohm Pharma，商品名
Eudragit E 1 00)、 聚乙烯縮醛二乙脖Γ龄此/一， 、 G版乙鉍酯（二共公司，商品名ΑΕΑ)、 二乙胺乙基（DEAE)·聚葡萄糖⑺心公司）、 脫乙酿殼多糖（chitosan 8B，加藤吉公司製造，船越公司 販售）、 蔗糖（小^製藥，日本藥典白糖）、D_甘露醇（花王，曰 本藥典甘露醇）、 幾丙基甲基、纖維素（信越化學，商品名：_⑽以_4〇〇〇)、 透明質酸鈉（東京化成工業） 緩衝成分 才丁檬(東洋製藥化成公司），5粦酸（國產化學） 以下所用之實施例之高分子醫藥品如下。 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)為由基因重組大腸菌產生 之具有序列編號1記載之胺基酸序列之胜肽（參照特表昭
和63-5 00 63 6)。將所得G-CSF濃縮，交換緩衝液而得G-CSF 緩衝液。 騰島素為市售者（百靈佳公司，人基因重組體，分子量約 1225411 A7 B7 五、發明説明（9 ) 5700) ° 紅血球生成素為市售者（麒麟啤酒公司，人基因重組體， 分子量約30,000)。 生長激素為市售者（Chemicon公司，人基因重組體，分 子量約22,000)。 流行性感冒A抗原為市售者（Chemicon公司）。 <實施例1> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糖和聚-L- 精胺酸之緩衝液，噴霧乾燥 ，得如下處方之粉末狀經鼻製 劑。 G-CSF 20重量％ 聚-L -精胺酸 20重量％ 蔗糖 26重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例2> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糖和聚乙 烯縮醛二乙胺乙酸酯（AEA)之緩衝液，噴霧乾燥，得如下 處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 20重量％ AEA 20重量％ 蔗糖 26重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1225411 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) <實施例3 > 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糠和胺燒 基甲基丙婦酸酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝液，嘴霧乾 燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 20重量％ Eudragit E 1 00 20重量％ 蔗糖 26重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例4> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糠和甲基 丙烯酸胺烷酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝液，噴霧乾 燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 20重量％ Eudragit E 1 00 1 0重量％ 嚴糖 63重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例5> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糖和胺燒 基甲基丙晞酸酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝液，嘴霧乾 • 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 B7
五、發明説明（ 燥’得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 20重量％ 20重量％ 5 3重量％ 適量 100重量％
G-CSF
Eudragit E100 蔗糖 緩衝成分 全量 <實施例6> 顆粒球菌叢刺激因子（G_CSF)之緩衝液中加蔗擔和甲 丙烯酸胺烷酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝液，嘴霧二 燥’得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 & G-CSF 20 重量 ％
Eudragit E100 30 重量 ％ 蔗糖 43重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例7> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糖和腰# 基甲基丙錦τ酸醋共聚物E(Eudragit E 1 00)之緩衝液，嘴霧^ 燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 20 重量 ％ -14-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 B7 五 、發明説明（
Eudragit E100 57 重量 ％ 緩衝成分 適量 全量 1 0 0重量°/〇 <實施例8> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗辂 0腰te 基甲基丙晞酸酯共聚物£(丑11(^811£100)之緩衝液，啦 >、餐乾 燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 20重量％ 20重量％ 47重量％ 適量 100重量％
G-CSF
Eudragit E1 00 蔗糖 緩衝成分 全量 <實施例9> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糖，胺烷基 甲基丙晞酸酯共聚物E(Eudragit E100)和羥丙基甲基纖維 素之緩衝液（HPMC)，噴霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻 製劑。 G-CSF 20 重量 ％
Eudragit E100 20 重量 ％ HPMC 10 重量 ％ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 ___ B7 五、發明説明（13 ) 薦糖 3 7重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例10> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔗糖，胺烷基 甲基丙婦酸酯共聚物E(Eudragit E 1 00)和輕丙基甲基纖維 素之緩衝液（HPMC)，喷霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻 製劑。 G-CSF 20重量％ Eudragit E100 20重量％ HPMC 20重量％ 蔬糖 27重量％ 緩衝成分 適量 全量 1 0 0重量％ <比較例1 > 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之缓衝液中加蔗糖之緩衝 液’噴霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 20重量％ 蔑糖 4 6重量％ 緩衝成分 -16 - 適量 本紙張尺度適财A4規格 1225411 A7 B7 五、發明説明（14
全量 1 0 0重量％ <比較例2> 顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加蔑糖和透 質酸鈉之緩衝液’噴霧乾燥’得如下處方之粉末狀經鼻製 劑。 G-CSF 20重量％ 透明質酸鈉 20重量％ 蔗糖 26重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實驗例1> 用雄小獵犬，以實施例1和比較例i調製之製劑為G_csf 而作成100 pg/kg充填於膠囊。將此裝著於先端接長約2.5 cm之石夕酮管之噴療為（R)(石川製作所製造）來準備投與。將 此喷霧器之矽酮管從外鼻孔插入鼻腔内，按壓橡皮球來投 與。投與後，每隔一定時間從前臂靜脈採血。血中G-CSF ;辰度乃依 ELISA 法（石川等：Experimental Hematology 23 : 1 92- 1 95(1 955))測定。表i表示血中g-CSF濃度-時間曲線 下面積（AUCG)之值。結果，與不含高分子類之比較例1相 較，含有當作陽離子性聚合物之聚-L-精胺酸之實施例1其 AUCG值咼’得知添力口聚-l-精胺酸會促進G-C SF從鼻黏膜 吸收。 -17- _________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1225411 五、發明説明（
AUCg 〇~>32 小時 (•hr-ml'1) 10.3 〈實驗例2> 用雄小獵犬，以比較例1和比較例2調製之製劑SG-CSF 而作成1〇0叩⑽充填於膠囊1此裝著於先端接長約2.5 ⑽…同管之噴霧器⑻(石川製作所製造)來準備投與。將 此口貧霧器之㈣管從外鼻孔插人鼻腔内，按壓橡皮球來投 與。投與後，每隔一定時間從前臂靜脈採血。血中G_CSF 濃度乃依ELISA法測定。表2表示血巾g_csf濃度-時間 曲線下面積（AUCg)之值。結果，與不含高分子類之比較例 1二相車义’含有非陽離子性聚合物之聚合物透明質酸鈉之比 較例2其AUCG值略同’得知幾無促進吸收之效果。 表2
AUCG 0->32 小時 (ng-hr-ml"1) 4.6 <實驗例3> 用雄小fe犬，以實施例i，2和3調製之製劑為g_csf 而作成100 yg/kg充填於膠囊。將此裝著於先端接長約5〇 cm之矽酮管之噴霧器（R)(石川製作所製造）來準備投與。將 -18- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS) A4規格(21Gχ撕公羡) 1225411 A7
此赁辂器之矽酮管從外g $许λ鱼 . 卜m孔插入鼻腔内，按壓橡皮球來投 人。投與後，每隔一定時間 仗則θ靜脈採血。血液中之白 血球數用微穴計數器計數。血中 一 1 |血T G-CSF濃度乃依ELISA法 測足。表3表示白血球增加數-時間曲線下面積（auCw)和 之血中G-CSF濃度-時間曲線下面積(AUCg)之值。結果， AEA和Eudrag^t E100具有比聚心精胺酸為優之促 效果。 表3 投與製劑 實施例 AUCW 〇__>72 小時 3083 (計數 AUCG 043 1 小時 13.4 (ng.hr.mr1) 實施例2實施例 5095 5707 73.0 44.4
裝 <實驗例4〉 t 用雄小獵犬，以實施例4，5，6和7調製之製劑為G-CSF 而作成100 pg/kg充填於膠囊。將此裝著於先端接長約5〇 cm之矽酮管之噴霧器（R)(石川製作所製造）來準備投與。將 此噴務斋之矽酮管從外鼻孔插入鼻腔内，按壓橡皮球來投 與。投與後，每隔一定時間從前臂靜脈採血。血液中之= 血球數用微穴計數器計數。血中G-CSF濃度乃依ELISA法 測定。表4表示白血球增加數_時間曲線下面積（AUCy和 之血中G-CSF濃度-時間曲線下面積（AUCg)之值。結果， AEA和Eudragit E100之含有量作種種變化仍能保持其效 -19-
1225411
果。 表4
4138 AUC〇 0—>31 小時 (ng-hr-ml]) 25.6 27. 16.8 實施例7 4562 11.1 〈實驗例5>
用雄小獵犬’以實施例8, 9, 10調製之製劑為G_CSF 而作成1〇0，充填於膠囊。將此裝著於先端接長約5.0 cm之石夕酮管之嘴霧器⑻(石川製作所製造）來準備投1。將 此噴霧器切酮管從外鼻孔插人鼻㈣，按壓橡皮球來投 Μ权Μ後，每隔一定時間從前臂靜脈採血。血液中之白 血球數用微穴計數器計數。血中^⑽濃度乃依襲八法 測定。表5表示白血球增加數_時間曲線下面積(auCw)和 之血中G-CSF濃度-時間曲線下面積（auCg)之值。結果， 與 Eudragit E100 — 起添加 HPMC，則比單獨 Eudragit El〇〇 顯著增強效果。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 B7 五 、發明説明（
投與製劑 實施例8 實施例9 實施例1 〇 AUCW 0*^72 小時 — 3988 5482 ~~------ 5618 (計數· h r · m Γ1) AUCg 〇—>31 小時 19.9 54.5 76.7 (ng-hr-ml'1) 〈貫施例11〉 於顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中，加D_甘露 醇和胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝 液，噴霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 1〇·〇 重量 ％
Eudragit E 1 00 7·5 重量 ％ D -甘露醇 75.0重量％ 緩衝成分 適量 全量 1 0 0重量％ 〈比較例3 > 於顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中加D-甘露醇 之緩衝液，噴霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 10.0 重量 ％ D -甘露醇 81.8重量％ 緩衝成分 適量 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 B7 五、發明説明（ 全量 1 〇〇重量％ 〈實驗例6> 用雄小獵犬，以實施例11和比較例3調製之製劑為 G-CSF而作成50 pg/kg充填於膠囊。將此裝著於先端接長 約5_0 cm之矽酮管之噴霧器（R)(石川製作所製造）來準備 投與。將此嘴霧器之碎S同管從外鼻孔插入鼻腔内，按:橡 皮球來投與。投與後，每隔一定時間從前臂靜脈採血。血 中G-CSF濃度乃依ELISA法測定。表6表示血中g_csf 濃度-時間曲線下面積（AUCg)之值。結果，與Eudragh E1〇〇 顯著促進G-CSF之經鼻吸收。 表6 投與製劑 實施例1 1 比較例3 AUCg 0 —>3 1 小時 67.1 16.4 (ng-hr-ml'1) 〈實施例12> 於胰島素之緩衝液中，加蔗糖，胺烷基甲基丙烯酸酯共 聚物E(Eudragit E100)和羥丙基甲基纖維素（HpMC)之緩衝 液，噴霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 胰島素 1 8重量％
Eudragit E100 27 重量 ％ HPMC 9重量％ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 1225411 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 蔗糖 3 2重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例13> 於胰島素之緩衝液中，加蔗糖，聚-L-精胺酸和羥丙基甲 基纖維素（HPMC)之緩衝液，噴霧乾燥，得如下處方之粉末 狀經鼻製劑。 胰島素 1 8重量％ 聚-L -精胺酸 27重量％ HPMC 9重量％ 蔗糖 3 2重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例14> 於胰島素之缓衝液中加蔗糖，二乙胺乙基（DEAE)-聚葡 萄糖和羥丙基甲基纖維素（HPMC)之緩衝液，噴霧乾燥，得 如下處方之粉末狀經鼻製劑。 胰島素 1 8重量％ DEAE-聚葡萄糖 27重量％ HPMC 9重量％ -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1225411 A7 B7 五、發明説明（21 ) 蔑糖 3 2重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例15> 於胰島素之緩衝液中，加蔗糖，脫乙ί盔殼多糖和經丙基 甲基纖維素（HPMC)之缓衝液，噴霧乾燥，得如下處方之粉 末狀經鼻製劑。 胰島素 1 8重量％ 脫乙醯殼多糖 27重量％ HPMC 9重量％ 蔗糖 32重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ 〈比較例4> 於胰島素之缓衝液中，加蔗糖和經丙基甲基纖維素 (HPMC)之緩衝液，噴霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻製 劑。 胰島素 1 8重量％ HPMC 9重量％ 蔗糖 60重量％ -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1225411 五、發明説明（22緩衝成分 全量 適量100重量％ 比較例5> 將騰島素溶於緩衝液中來調製如下濃度之皮下投與液騰島素 1 Λ / 1 1.0 mg/ml 〈貫驗例7 > 用雄小械犬’將實施例丨2，丨3，丨4，丨5和比較例4調製 之製劑經鼻投與，W比較例5調製之製劑皮下投與。經鼻 投=組以胰島素70 pg/kg之投與充填於膠囊。將此裝著於 先端接長約5.0 cm之矽酮管之喷霧器（R)(石川製作所製造） 來準備投與。另夺此嘴霧器之石夕酉同管從外鼻孔插A鼻腔内， 按壓橡皮球來投與。皮下投與組則將比較例5之製劑以， 胰島素25叫/kg皮下投與於小獵犬背部。投與後，每隔一 =時間從前臂靜脈採血。血中胰島素濃度乃依e l【s A法測 疋。表7表示血中胰島素濃度_時間曲線下面積⑺之 值。結果’ EudragitE100顯著促進胰島素之經鼻吸收。且 其：收促進效果比聚-L_精胺酸、DEAE_聚葡萄糖、脫乙醯 忒夕糖為優。皮下投與時實施例12之製劑之生物學利用率 -25-
裝 η
線 1225411 A7 B7 五 、發明説明（ 表7 投與製劑 實施例1 2 比較例4 比較例5 AUC 0->7 小時 29.0 2.6 38.8 (ng.hr.ml]) 投與製劑 實施例1 3 實施例14 實施例15 AUC 0->7 小時 2.9 2.5 23.6 (ng.hr.mr1) 〈實施例16> 於顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中，加D-甘露 醇和胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝 液，噴霧乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 10.0 重量 ％
Eudragit E 1 00 7.5 重量 ％ D -甘露醇 75.2重量％ 緩衝成分 適量 全量 重量％ <實施例17> 於顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中，加D_甘露 醇和聚-L-精胺酸之緩衝液"賣霧乾、澡，得如了處方之粉末 狀經鼻製劑。 1〇·〇重量％
G-CSF 26- 1225411 A7 B7 五、發明説明（24 ) 聚-L -精胺酸 7.5重量％ D-甘露醇 75.2重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ 〈實施例18> 於顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之緩衝液中，加D-甘露 醇和二乙胺乙基（DEAE)_聚葡萄糖之緩衝液，喷霧乾燥， 得如下處方之粉末狀經鼻製劑。 G-CSF 10.0重量％ DEAE-聚葡萄糖 7.5重量％ D-甘露醇 75.2重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例19> 於顆粒球菌叢刺激因子（G-CSF)之缓衝液中，加D-甘露 醇和脫乙醯殼多糖之緩衝液，噴霧乾燥，得如下處方之粉 末狀經鼻製劑。 G-CSF 10.0重量％ 脫乙醯殼多糖 7.5重量％ D-甘露醇 75.2重量％ -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1225411 A7 B7 五、發明説明（25 緩衝成分 全量 適量 100重量％ 〈實驗例 用雄小獵犬，將實施例16，17，18和19調製之製劑以 G-CSF投與50 pg/kg充填於膠囊。將此装著於先端接長約 5_〇 cm之矽酮管之噴霧器（R)(石川製作所製造）來準備投 與。將此噴霧器之石夕酉同管從外鼻孔插A鼻腔内，按壓橡皮 球來投與。投與後’每隔一定時間從前臂靜脈採血。血中 G-CSF投濃度乃依ELISA法測定。表8表示血中g_csf 子性之聚-L-精胺酸、DEAE-聚葡萄糖、
實施例1 7 投濃度-時間曲線下面積（AUCg)之值。結果，本有別如抑 E1〇0之粉末之血巾G-CSF投濃度-時間曲線下面積（AUG) 最高。可lEUdragitE100之吸收促進效果遠比其他聚陽離 月兒乙醯殼多糖為優 35.7 AUCG 0->31 小時 46.4 (ng*hr ταΓ1) 投與製劑 實施例18 實施例 19 AUCg 1 小時 (ng*hr τηΓ1) 22.9 42.8 :實施例20> 於促紅血球生成素之緩衝液中’加芦擁 n、t、甘m甘二 庶、糖、胺烷基甲基丙 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 B7 五、發明説明（26 烯酸酯共聚物 E(Eudrasii ρΊΛΑ、γ 、〜工甘 ^ v glt以〇〇)和踁丙基甲基纖維素 (Η P M C)之緩衝液，喷霧乾慑 t. > 、 ？ I ’侍如下處万《粉末狀經鼻製 劑。 30重量％ 30重量％ 1 0重量％ 1 5重量％ 適量 1 0 0重量％ 加蔗糖和羥丙基甲基纖維 得如下處方之粉末狀經鼻 3 〇重量％ 1 〇重量％ 45重量％ 適量 1 0 0重量％
紅血球生成素 Eudragit E100 HPMC 蔗糖 緩衝成分 全量 <比較例6> 於紅血球生成素之緩衝液中 素（HPMC)之緩衝液，噴霧乾燥 製劑。 紅血球生成素
HPMC 蔗糖 緩衝成分 全量 <實施例2 1 > 於紅血球生成素之緩衝液中，加 取τ 、 、糖、水-L _精胺：酸知痴 丙基曱基纖維素（HPMC)之緩衝液，喑 ^ 寶務乾燥，得如下#古 之粉末狀經鼻製劑。 卞7卜處万 -29-
1225411 A7 B7 五、發明説明（27 ) 紅血球生成素 3 0重量％ 聚-L -精胺酸 3 0重量％ HPMC 1 0重量％ 蔗糖 1 5重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例22> 於紅血球生成素之緩衝液中，加蔗糖、DEAE-聚葡萄糖 和羥丙基甲基纖維素（HPMC)之緩衝液，噴霧乾燥，得如下 處方之粉末狀經鼻製劑。 紅血球生成素 3 0重量％ DEAE-聚葡萄糖 3 0重量％ HPMC 1 0重量％ 蔗糖 1 5重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <實施例23> 於紅血球生成素之緩衝液中，加蔑糖、脫乙1蠢殼多糖和 羥丙基甲基纖維素（HPMC)之緩衝液，噴霧乾燥，得如下處 方之粉末狀經鼻製劑。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ^5411
五、發明説明（28 紅血球生成素 3 0重量％ 脫乙醯殼多糖 3 〇重量％ HPMC 1 0重量％ 蔗糖 1 5重量％ 緩衝成分 適量 全量 100重量％ <比較例7> · 將紅血球生成素溶於緩衝液中來調製如下濃度之皮下投 與液。 紅血球生成素 250 |Lig/ml <實驗例9 > 、用雄小獄犬，將實施例20，21，22 ’ 23和比較例6調製 之製劑經鼻投與，將比較例7調製之製劑皮下投與。經鼻 投與組以紅血球生成素120 μ§/]^之投與充填於膠囊。將 此衣著於先端接長約5 ·〇 cm之碎酮管之噴霧器（r)(石川 製作所製造）來準備投與。將此噴霧器之矽酮管從外鼻孔插 入鼻腔内，按壓橡皮球來投與。皮下投與組則將比較例7 <製劑以紅血球生成素5 皮下投與於小獵犬背部。 投與後，每隔一定時間從前臂靜脈採血。血中促紅血球生 成素濃度乃依ELISA法測定。表9表示血中促紅血球生成 素濃度-時間曲線下面積（AUC)之值。結果， -31 -
1225411 A7 B7 五 發明説明（29 )
Eudragit E 1 00顯著促進紅血球生成素之經鼻吸收。且其吸 收促進效果比聚-L-精胺酸、DEAE-聚葡萄糖、脫乙驢殼多 糖為優。皮下投與時實施例20之製劑之生物學利用率為 15%。 表9 投與製劑 實施例20 比較例6 實施例2 1 AUC 0->1 1 小 時 29.1 1.5 19.1 (U · hr · ml-1) 投與製劑 實施例22 實施例23 比較例7 AUC 0—1 1 小 時 6.6 20.2 7.9 (U-hr-mT1) (紅血球生成素1 pg相當於130 U) 〈實施例24> 於生長激素之緩衝液中，加D -甘露醇和胺燒基甲基丙少希 酸酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝液，噴霧乾燥，得如下 處方之粉末狀經鼻製劑。 生長激素 10.0重量％
Eudragit E 1 00 7.5 重量 ％ D-甘露醇 75.2重量％ 緩衝成分 適量 全量 100.0重量％ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 B7 五、發明説明（3〇 <比較例8> 於生長激素之緩衝液中， 燥，得如下處方之粉末狀經 生長激素 D-甘露醇 緩衝成分 全量 D-甘露醇之緩衝液，噴霧乾 製劑。 1 0.0重量％ 8 2.7重量％ 適量 1 0 0重量％ 〈貫驗例1 0 > 用雄小獵犬，將實施例24和比較例8調製之製劑以生長 激素5 0 pg/kg之投與充填於膠囊。將此裝著於先端接長約 5.0 cm之矽酮管之噴霧器（R)(石川製作所製造）來準備投 與。將此噴霧器之矽酮管從外鼻孔插入鼻腔内，按壓橡皮 球來投與。投與後，每隔一定時間從前臂靜脈採血。血中 生長激素濃度乃依ELISA法測定。表1〇表示血中生長激 素濃度-時間曲線了面積（AUC)之值。結果，Eudragit E100 顯著促進生長激素之經鼻吸收，其吸收率高達未添加時之1〇 倍0 表10 投與製劑 實施例24 比較例8 AUC 0->1 1 小時 13.0 { 3 (ng-hr-mT1) -33- 1225411
<實施例25> 於流行性感冒A抗原之緩衝液中，加D-甘露醇和胺烷基 甲基丙埽酸酯共聚物E(Eudragit E100)之緩衝液，喷霧乾 燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。但下表中流行性感冒 A抗原之重量％含試藥中之緩衝成分。 4.0重量％ 7 · 5重量％ 8 1.2重量％ 適量 1 0 0.0重量％ 流行性感冒A抗原 Eudragit E100 D-甘露醇 緩衝成分 全量 <比較例9 > 於流行性感冒A抗原之缓衝液中，加1甘露醇之緩衝 液’噴漆乾燥，得如下處方之粉末狀經鼻製劑。但下表中 机行性感冒A抗原之重量0/。含試藥中之緩衝成分。 流行性感冒A抗原 4.0重量％ D-甘露醇 88.7重量％ 緩衝成分 適量 全I 100.0重量％ <貫施例26> 於流行性感冒A 精胺酸之緩衝液， 抗原之緩衝液中，加D-甘露醇和聚_L_ 噴霧乾燥’得如下處方之粉末狀經鼻製
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五、發明説明（ 劑。但下表中流行性感冒A 成分。 流行性感冒A抗原 聚_L-精胺酸 D -甘露醇 缓衝成分 全量 k原之重量％含試藥中之緩衝 4.0重量％ 7.5重量％ 8 1.2重量％ 適量 100.0重量％ 於流行性感冒A抗原之緩备、、产 ’设中’加D-甘露醇和DEAF 聚匍萄糖 < 緩衝液，噴霧乾燥 bAE' 製劑。但下表中流行性感冒二如下處方之粉末狀經鼻 衝成分。 之重量％含試藥中之緩 流行性感冒Α抗原 deAE-聚葡萄糖 D-甘露醇 緩衝成分 全量 <實施例28>
於流行性感冒A抗原之緩 殼多糖之緩衝液，噴霧乾燥 劑。但下表中流行性感冒A 4.0重量％ 7.5重量％ 81.2重量％ 適量 1 0 0.0重量％ 衝液中，加D-甘露醇和脫乙醯 ’得如下處方之粉末狀經鼻製 抗原之重量％含試藥中之&衝
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成分。 4 _ 〇重量％ 7 · 5重量％ 81 ·2重量％ 適量 10〇·〇重量％ 流行性感冒A抗原 脫乙醯殼多糖 D-甘露醇 緩衝成分 全量 〈實驗例11 > <實驗第1日（第1次投與）> 仗貫驗所用雄小獵犬之前臂靜脈採血。將實施例25 26，27，28和比較例9調製之製劑以1二例25， 24 μ1相當投與量充填於膠囊。感* Α抗原 ,+ ^ ^彳乍所製造）來準備投盥。將 ^貧霧k㈣管從外鼻孔插人鼻腔内，按壓橡皮球= 與0 <<實驗第15曰（第2次投與）>> 將貫施例25，26，27，28，和比較例9調製之製經 投與。這次之分組、投與量和投與方法同會驗第丨日''。 <<實驗第29曰》 k投與流行性感冒A抗原之雄小獵犬之前臂靜脈採血。 <<抗體量之測定>> 將第1、29日採血之血清中之抗流行性感冒a抗體量依 ELISA法測定。所測定之抗體之種類為Ig(H和IgG2之二 種’比較對第1日之抗流行性感冒A抗體量之變化。抗流 行性感冒A抗體量乃以抗原固相化之穴和未固相化之穴之 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225411 A7 B7
吸光度差來比較。於實驗第29日誘導抗流行性感冒A 體之個體之比率如表；[卜表12(各組4隻）。結果，Eudu几 E100添加組其抗流行性感冒A_IgG1和IgG2皆以最高頻δ/ 謗導。可見Eudragit E100可當作經鼻疫苗佐藥，其作用二 其他1%離子性聚合物之聚-L-精胺酸、DEAE-聚葡萄捧、、 乙醯殼多糖為優。 °、脫
投與製劑 實施例27 實施例2 8 29日（2次起敏後） 0% 50% 表12 :抗流行性感冒A-IgG2抗體謗導率 投與製劑 實施例25 比較例9 實施例&
29日（2次起敏後） 25% 25% 產業上之利用可能性 於高分子醫藥品添加陽離子性聚合物（尤其胺烷基甲基内广 酸酯共聚合物或聚乙烯縮醛二乙胺乙酸酯），或再添加增稠= 聚合物，作成粉末狀製劑，則可有效使高分子醫藥品經黏膜 吸收。 -37-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公貪) 1225411 A7 B7 五、發明説明（35 ) 本說明書所引用之所有刊物、專利和專利案皆列入本案 之參考。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1225411 專々巳 t $ 销彳 2 彳 33專 I 土 ΕΓ II 、一 ：口 81申 08文 第中 、一r 中 利 換 替 圍 月 7 年 3 9 8 8 8 8 AB c D T/ A匕《
夂、申請專利範圍 公 L 一種粉末狀經黏膜投與製劑，其係含選自具有生理活性 之胜肽或蛋白質、抗體、疫苗和抗原之高分子醫藥品， 及由胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物或聚乙烯縮醛二乙胺乙 酸酯組成之陽離子聚合物。 2·如申請專利範圍第1項之粉末狀經黏膜投與製劑，其中 係含有0_1〜90W/W%之胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物或聚 乙烯縮醛二乙胺乙酸酯。 3.如申請專利範圍第1項之粉末狀經黏膜投與製劑，其中 係含有1〜50w/w%之胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物或聚 乙烯縮醛二乙胺乙酸酯。 4·如申請專利範圍第1〜3項中任一項之粉末狀經黏膜投 與製劑’其係具有促進由黏膜吸收高分子醫藥品之效果。 5·如申請專利範圍第1項之粉末狀經黏膜投與製劑，其更 含有增祠性聚合物。 6.如申請專利範圍第5項之粉末狀經黏膜投與製劑，其中 該增稠性聚合物為羥丙基甲基纖維素。 7 ·如申請專利範圍第1項之粉末狀經黏膜投與製劑，其中 高分子醫藥品係選自由降鈣素' 胰島素、胰島素原、血 管加壓素、去胺加壓素、黃體素、促黃體激素、生長激 素釋放抑制因子、促乳激素、胰增血糖素、胃泌激素、 分泌活素、激肽釋放酵素、尿激酵素、神經降签素、腦 #肽、永啡（kyotorphin)、内啡肽、内皮素、血管緊縮素、 轉鐵蛋白、心房性利鈉肽、上皮細胞增殖因子、生長激 素、副甲狀腺素、干擾素、間白素、腫瘤壞死因子、白 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐） 1225411 A B c D 血病細胞阻止因子、血液幹細胞增殖因子、紅血球生成 素、顆粒球菌叢刺激因子、顆粒球巨噬細胞刺激因子、 巨噬細胞菌叢刺激因子、血小板生成素、超氧化物岐化 酶、組織纖維蛋白溶酶原活化因子、抗凝血酵素、血液 凝固因子、抗IgE抗體、抗igA抗體、抗腫瘤抗體、腫 瘤壞死因子抗體 '抗間白素抗體、HIV中和抗體、抗血 小板抗體、抗肝炎病毒抗體、肝炎疫苗、流行性感冒疫 苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗所組成之群組。 8 ·如申請專利範圍第1項之粉末狀經黏膜投與製劑，其中 抗原為可作用作為抗原之胜肽或蛋白質、彼等之半抗原 .結合物或彼等和佐藥之混合物。 9·如申請專利範圍第3、5〜8項中任一項之粉末狀經黏 膜投與製劑，其係經鼻投與製劑。 10·如申請專利範圍第4項之粉末狀經黏膜投與製劑，其係 經鼻投與製劑。
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