SK262001A3 - Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine - Google Patents

Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine Download PDF

Info

Publication number
SK262001A3
SK262001A3 SK26-2001A SK262001A SK262001A3 SK 262001 A3 SK262001 A3 SK 262001A3 SK 262001 A SK262001 A SK 262001A SK 262001 A3 SK262001 A3 SK 262001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
molecular weight
composition
formulation
buffer solution
csf
Prior art date
Application number
SK26-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideaki Nomura
Yosuke Ueki
Original Assignee
Kirin Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26422571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK262001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kirin Amgen Inc filed Critical Kirin Amgen Inc
Publication of SK262001A3 publication Critical patent/SK262001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblastí techniky
Predložený vynález sa týka prípravku, vhodného na aplikáciu sliznicou, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku liek s vysokou molekulovou hmotnosťou. Presnejšie sa vynález týka prípravku v práškovej forme, vhodného na aplikáciu sliznicou, ktorý sa skladá z lieku s vysokou molekulovou hmotnosťou a katiónového polyméru. Vynález sa týka najmä prípravku v práškovej forme, vhodného na aplikáciu nosnou sliznicou.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti sa lieky s vysokou molekulovou hmotnosťou aplikujú pacientom pomocou intravenóznych alebo subkutánnych injekcií. Pretože je však obtiažne, aby si podávanie liekov pomocou injekcií uskutočňovali pacienti samotní a je to spojené s bolesťou, podávanie liekov sliznicou je žiadúce ako jednoduchší spôsob v porovnaní s injekciami. Špecifické príklady aplikácie sliznicou zahŕňajú aplikáciu nosnou sliznicou, sliznicou oka, ústnou sliznicou, sliznicou pľúc alebo vaginálnou sliznicou; alebo sliznicou tráviaceho traktu ako je žalúdočná sliznica, sliznica tenkého čreva, sliznica hrubého čreva alebo sliznica konečníka. Medzi všetkými uvedenými, priťahuje pozornosť ako relatívne jednoduchá aplikačná metóda aplikácia nosnou sliznicou, ktorou sa môže dosiahnuť rýchla absorbcia liekov a tým pozitívny účinok. Avšak absorbovateľnosť závisí na molekulovej hmotnosti použitého lieku. Aj keď lieky s molekulovou hmotnosťou 1000 alebo menej sú absorbované relatívne účinne, účinnú absorbciu liekou s vyššou molekulovou hmotnosťou je obtiažne dosiahnuť bez nejakého dômyselného kroku (C. McMartin a kol., J. Pharm. Sci., 76(7): 535-540 (1987)). Bolo teda obtiažne dosiahnuť terapeutický účinok pri podávaní liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou nosnou sliznicou.
Spôsoby, ako zvýšiť nízku absorbovateľnosť liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou zahŕňajú metódy, keď sa zmáčadlo alebo soli žlčových kyselín použijú ako činidlo podporujúce absorbciu (S. Hirai a kol., Int. J. Pharm., 9: 173-184 (1981)); Y. Maitani a kol., Drug Design and Delivery,
1: 65-70 (1986)); a metódy, keď sa ako činidlo podporujúce absorbciu použije cyklodextrín (N. G. M. Schipper a kol., J. Control Release, 21 (1): 173-185 (1992); T. Irie a kol., J. Inter. Pharm., 84: 129-139 (1992)). Sú však obavy, že tieto činidlá podporujúce absorbciu môžu byť pre nosnú sliznicu škodlivé. Sú tiež známe metódy, keď sú ako činidlo podporujúce absorbciu použité látky s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako sú albumín, dextrán alebo hyaluronát sodný (T. Igawa a kol., Chem. Pharm. Bull. 36(8): 3055-3059 (1988); japonská zverejnená prihláška č. 6-65 090; japonská zverejnená prihláška č. 8-198 772). Tieto metódy však stále nemôžu dosiahnuť dostatočný podporný účinok na absorbciu a sú ťažkosti pri priemyselnej výrobe týchto prostriedkov. Žiadna z vyššie uvedených metód teda nebola prijatá do praktického používania.
zverejnená ktorý
Japonská prípravok, fluoresceíntiokyanátom molekulová hmotnosť 4400) ako modelový absorbovateľnosťou. Tento prípravok dextránu do fyziologického roztoku, arginín alebo soľ polyarginínu.
aplikoval na sliznicu nosnej dutiny udržali sa v krvi vyššie hladiny FITC-dextránu.
prihláška používa (tu označovaný sa v
Keď opisuj e značený FITC-dextrán;
(látka)
10-95 738 dextrán ako liek (látka) s nízkou získal pridaním FITCktorom bol rozpustený sa tento prípravok krýs kmeňa Whistar,
Japonská zverejnená prihláška č. 4-503 508 opisuje aplikáciu prípravku, získaného pridaním DEAE-dextránu alebo chitosanu k roztoku inzulínu, do nozdier krýs.
Aj keď boli, ako bolo opísané vyššie, vyvinuté rôzne metódy, stále sa vyžaduje účinnejšia a praktickejšia metóda, ktorá by zvýšila nízku absorbovateľnosť liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou.
Za týchto okolností je predmetom predloženého vynálezu poskytnúť prípravok na aplikáciu sliznicou, najmä nosnou sliznicou, ktorý umožňuje bezpečnú a účinnú absorbciu lieku s ·· ····
- 3 vysokou molekulovou hmotnosťou sliznicou. Iným predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok v práškovej forme, ktorý umožňuje bezpečnú a účinnú absorbciu lieku u živočíchov.
Podstata vynálezu
Ako výsledok intenzívnych a rozsiahlych prieskumov, týkajúcich vývoja tých prípravkov, ktoré umožňujú bezpečnú a účinnú absorbciu lieku s vysokou molekulovou hmotnosťou sliznicou, autori predloženého vynálezu zistili, že 1) katiónové polyméry zvyšujú absorbciu lieku s vysokou molekulovou hmotnosťou sliznicou tým, že sa rozširuje tesné spojenie tkanív sliznice; a 2) že kombinované použitie katiónového polyméru a viskózneho polyméru ďalej zvyšuje absorbciu, pretože viskózny polymér predlžuje čas, počas ktorého zostáva uvedený prípravok v sliznici. Cieľ predloženého vynálezu sa teda dosiahol. Autori predloženého vynálezu tiež zistili, že medzi katiónovými polymérmi je, pokiaľ ide o zvýšenie absorbčného účinku, kopolymér aminoalkylmetakrylátu alebo polyvinyldietylaminoacetátu lepší ako poly-L-arginín (ktorý je tiež katiónový polymér).
Predložený vynález poskytuje prípravok v práškovej forme, vhodný na aplikáciu sliznicou, najmä na nosnú aplikáciu, ktorý obsahuje liek s vysokou molekulovou hmotnosťou a katiónový polymér. Je výhodné, že prášková forma prípravku na aplikáciu slizicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu, ďalej obsahuje viskózny polymér. Špecifickými príkladmi katiónových polymérov sú kopolyméry aminoalkylmetakrylátu, polyvinylacetáldietylaminoacetátu a poly-L-arginínu. Výhodné sú kopolyméry aminoalkylmetakrylátu a polyvinylacetáldietylaminoacetátu. Ako príklad viskózneho polyméru sa môže uviesť hydroxypropylmetylcelulóza. Liek s vysokou molekulovou hmotnosťou sa môže vybrať zo skupiny, ktorá zahŕňa biologicky aktívne peptidy a proteíny, protilátky, vakcíny a antigény. Prípravok, ktorý je predmetom tohto vynálezu, je účinný najmä na podávanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov, inzulínu, erytropoetínu, ·· ····
- 4 ···· ·· • ·
rastového hormónu alebo antigénov vírusu chrípky sliznicou, najmä nosnou sliznicou.
Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok v práškovej forme, ktorý obsahuje liek s vysokou molekulovou hmotnosťou a katiónový polymér. Liek s vysokou molekulovou hmotnosťou v práškovej forme farmaceutického prostriedku, ktorý je predmetom tohto vynálezu, sa môže vybrať zo skupiny, ktorá zahŕňa biologicky aktívne peptidy a proteíny, protilátky, vakcíny a antigény. Farmaceutický prostriedok v práškovej forme, ktorý je predmetom tohto vynálezu, je určenýn najmä na podávanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov, inzulínu, erytropoetínu, rastového hormónu alebo antigénov vírusu chrípky.
Ďalej tu bude predložený vynález detailne opísaný.
V jednom uskutočnení vynálezu sa prášková forma prípravku na aplikáciu sliznicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu, získa pridaním nosiča (napríklad sacharidov), katiónového polyméru a prípadne viskózneho polyméru, prípadne pokiaľ je to nevyhnutné, aj vhodných prísad, k lieku s vysokou molekulovou hmotnosťou a potom nasleduje vysušenie výslednej zmesi za mrazu alebo pomocou rozprášenia.
liek s vysokou molekulovou hmotnosťou používaný označuje biologicky aktívny peptid alebo protilátku, vakcínu, antigén alebo podobne.
nie je však kalcitonín, luteinizačný somatostatín, urokináza, endotelín, vakcínu, antigén alebo zahŕňajú nasledujúce látky, predložený vynález nimi obmedzovať: proinzulín, vazoprezín, desmoprezín, hormón uvoľňujúci luteinizačný glukagón, gastrín, sekretín, kyotorfín, atriálny natriuretický polypeptid, rastový hormón, interleukíny, hormón, kalikreín, endorfín, enkefalín, transferín,
Termín v tomto vynáleze, proteín, Špecifické príklady myslené inzulín, hormón, prolaktín, neurotenzín, angiotenzín, rastový faktor epiteliálnych buniek, rastový hormón, hormón prištítnych teliesok, interferóny, interleukíny, nádorový nekrotický faktor, faktor inhibujúci leukémiu, rastový faktor kmeňových buniek krvotvorby, erytropoetín, faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF), faktor stimulujúci makrofágy granulocytov, faktor stimulujúci kolónie makrofágov, ·· ····
- 5 ···· ·· • · trombopoetín, peroxiddismutáza, aktivátor tkanivového plazminogénu, antitrombín, faktory krvného zrážania, protilátky proti IgE, protilátky proti IgA, protinádorové protilátky, protilátky proti nádorovému nekrotickému faktoru, protilátky proti interleukínu, protilátky neutralizujúce HIV, protilátky proti krvným doštičkám, protilátky proti vírusu hepatitídy, vakcíny proti hepatitíde, vakcíny proti chrípke (antigény vírusu chrípky), vakcína proti čiernemu kašľu, vakcína proti záškrtu, vakcína proti tetanickým toxoidom, peptidy alebo proteíny, ako je peľ z japonského cédra alebo ambrózie, ktorý môže pôsobiť ako antigén, tieto peptidy alebo proteíny konjugované k hapténom a zmesi proteínov alebo konjugátov s adjuvans. predpokladať, že predložený vynález takých peptidov, Je možné ľahko tiež zdokonalí absorbovateľnosť sliznicou, najmä nosnou sliznicou u liekov, ktoré majú menšiu molekulovú hmotnosť ako vyššie uvedené lieky s vysokou molekulovou hmotnosťou. Predpokladá sa teda, že aplikácia predloženého vynálezu na ne bude tiež užitočná.
Príklady G-SCF, ktorý je jedným z liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktorý sa môže použiť v predloženom vynáleze, zahŕňajú polypeptid s aktivitou ľudského G-SCF, predstavovaného aminokyselinovou sekvenciou SEQ ID Č. : 1 (sekvencia č. 1), 2 alebo 3; a glykoproteín zložený z vyššie uvedeného polypeptidu a reťazcov sacharidov, ktoré sú k nemu pripojené. Pod označením G-SCF sú tiež zahrnuté deriváty G-SCF s aktivitou G-SCF, predstavované vyššie uvedenou aminokyselinou sekvenciou, ktorá je čiastočne modifikovaná (t.j. má substitúciu, deléciu, inzerciu a/alebo adíciu).
Tieto G-SCF sa môžu extrahovať, oddeliť alebo purifikovať z prírodných produktov alebo sa môžu vytvárať pomocou transformantov získaných rekombinančnými technikami a potom sa izolovať a purifikovať. Príklady hostiteľských buniek, vhodných na takú transformáciu sú E. coli a cicavčie bunky (napríklad C127, bunky CHO). Podrobné metódy na produkciu týchto G-SCF sú opísané napríklad v japonskej zverejnenej prihláške PCT č. 63-500 636 a v japonských zverejnených prihláškach č. 62-236 497, 62-236 488 a 63-267 292.
···· ·· ·· «···
Obsah lieku s vysokou molekulovou hmotnosťou v práškovej forme prípravku, ktorý je predmetom tohto vynálezu, je obvykle 0,01 až 90 % (hmotn.), výhodne 0,1 až 50 % (hmotn.).
Termín katiónový polymér používaný v predloženom vynáleze, označuje polymér, ktorého monomérna jednotka, ktorá tvorí opakujúcu sa štruktúru, má katiónový náboj, alebo polymér, ktorý má takú takú štruktúru, že získa katiónový náboj po rozpustení. Katiónový polymér použitý v predloženom vynáleze môže byť akýkoľvek katiónový polymér, pokiaľ zosilňuje absorbciu liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou sliznicou. Špecificky sa môžu použiť kopolyméry aminoalkylmetakrylátu, polyvinylacetáldietylaminoacetátu, poly-L-arginínu alebo podobné. Kopolymér aminoalkylmetakrylátu je dostupný napríklad od firmy Rohm Pharma pod obchodným názvom Eudragit E alebo Eudragit RS. Eudragit E je kopolymér metylmetakrylátu, butylmetakrylátu a dimetylaminoetylmetakrylátu s priemernou molekulovou hmotnosťou 150000. Polyvinylacetáldietylaminoacetát je dostupný napríklad od firmy Sankyo Co., Ltd. pod obchodným názvom AEA. Je to polymér s priemernou molekulovou hmotnosťou 65000, ktorý sa získava dehydratovaním polyvinylalkoholu a acetaldehydu, čím sa vytvorí acetál a hydroxyl, potom sa pripojí k časti s acetálom a hydroxylom esterovou väzbou dietylaminoacetát. Poly-L-arginín je polymér L-arginínu. Jeho priemerná molekulová hmotnosť je 1000 až 1000000. Je výhodné, keď tento polymér má priemernú molekulovú hmotnosť 12100 až 92000, výhodnejšie je, keď má priemernú molekulovú hmotnosť 92000. Poly-L-arginín je dostupný od firmy Sigma. Obsah katiónového polyméru v práškovej forme prípravku na aplikáciu sliznicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu, je obvykle 0,1 až 90 % (hmotn.), výhodne 1 až 50 % (hmotn.).
Termín viskózny polymér používaný v predloženom vynáleze, označuje polymér, ktorý sa stáva viskózny, pokiaľ je rozpustený alebo nasiaknutý. Viskózny polymér používaný v predloženom vynáleze môže byť akýkoľvek viskózny polymér, pokiaľ zvyšuje absorbciu lieku s vysokou molekulovou hmotnosťou, keď je použitý v kombinácii s katiónovým polymérom, v porovnaní s prípadom, keď je použitý samotný ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· • · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· katiónový polymér. Špecifické príklady takých viskóznych polymérov sú hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxyvi-nylcelulóza, agarový prášok a prášok z arabskej gumy. Obsah viskózneho polyméru v práškovej forme prípravku na aplikáciu sliznicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu, je obvykle 0,1 až 90 % (hmotn.), výhodne 1 až 50 % (hmotn.).
Typickým nosičom, používaným v predloženom vynáleze, je sacharid.
Špecifické príklady sacharidov sú xylitol, fruktóza, sorbitol, laktóza, inozitol, sacharóza a manitol. Inými príkladmi nosičov sú škroby, anorganické zlúčeniny, organické kyseliny a aminokyseliny. Ako príklady škrobov sa môžu uviesť kukuričný škrob, pšeničný škrob, zemiakový škrob a podobné. Ako príklady anorganických zlúčenín sa môžu uviesť fosforečnan vápenatý, kyslý fosforečnan vápenatý, kyslý fosforečnan sodný, uhličitan horečnatý, chlorid sodný, síran vápenatý a Ako príklady organických jantárová, kyselina vínna, fumarová, kyselina jabíčna, glukorónová, uviesť L-arginín, D,L-metionín, glutámová a podobne. Obsah nosiča zlúčenín sa kyselina kyselina ich soli a podobné.
L-arginín, môžu uviesť citrónová, glukónová, aminokyseliny podobne. kyselina kyselina kyselina sa môžu
Ako
L-fenylalanín, kyselina Lv práškovej forme prípravku na aplikáciu sliznicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu, je obvykle 1 až 90 % (hmotn.), výhodne 5 až 80 % (hmotn.).
Pokiaľ je to nevyhnutné, môžu sa v predloženom vynáleze použiť prísady, ako je napríklad mazivo. Špecifické príklady mazív sú stearan horečnatý, kyselina stearová a mastenec. Obsah prísad v práškovej forme prípravku na aplikáciu sliznicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu, je obvykle 0,01 až 90 % (hmotn.), výhodne 0,05 až 50 % (hmotn.).
Ďalej tu budú stručne opísané príklady metód na prípravu práškovej formy prípravku na aplikáciu sliznicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu.
Roztok pufra s obsahom G-CSF sa zmieša s roztokom pufra, v ktorom sa vopred rozpustili katiónový polymér, excipient ako je sacharóza alebo manitol a prípadne viskózny polymér.
·· ···· ···· ·· • β ·· • · · · · · · ··········
-8- .....····· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Výsledná zmes sa suší pomocou rozprašovania, aby sa získala v práškovej forme.
Potrebné množstvá výsledného prášku sa navážia a upravia sa do kapsúl, čím sa získa prípravok v práškovej forme na podávanie sliznicou.
Takto pripravený prášok prípravku na podávanie sliznicou má obvykle veľkosť častíc 0,1 až 500 μτη, výhodne 5 až 100 μπι.
S práškom prípravku na podávanie sliznicou je ľahká manipulácia, keď je upravený do formy kapsúl. Ako základný materiál pre kapsule sa môže použiť želatína, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, škrob a podobne. Do vyššie uvedených materiálov sa môže na zvýšenie vláčnosti pridať glycerol, sorbitol, karagén, polyetylénglykol, arabská guma alebo podobne.
Ďalej sa môže tiež pridať chlorid draselný, sacharóza, farbiace činidlá a oxid titaničitý.
Prípravok vo forme prášku, vhodný na podávanie sliznicou, ktorý je predmetom tohto vynálezu, sa môže aplikovať na membránu sliznice pacientov počas potreby alebo vo vhodnej frekvencii. Špecifické príklady sliznice zahŕňajú nosnú sliznicu, sliznicu oka, sliznicu pľúc, sliznicu pošvy a slizničné membrány tráviaceho traktu, ako je sliznica žalúdka, sliznica tenkého čreva, sliznica hrubého čreva a sliznica konečníka. Napríklad keď sa prípravok, ktorý je predmetom tohto vynálezu, podáva nosnou sliznicou, kapsula s obsahom práškovej formy prípravku sa umiestni v malom rozprašovači (Publizer™). Potom, ako sa v kapsúli vytvorí dierka, dýza rozprašovača sa zasunie do jednej nosnej dierky pacienta. Zatiaľ čo pacient dýcha nosom, tlačí gumový balón rozprašovača a rozprašuje tým práškovú formu prípravku do svojej nosnej dutiny. Prípravok, ktorý je predmetom tohto vynálezu, obsahujúci ako aktívnu zložku faktor stimulujúci kolónie granulocytov, sa môže podávať pacientom 1 až 4-krát denne, takže dávka aktívnej zložky je 1 až 500 μ9^9/άεή, výhodne 5 až 100 μ9/^9/άβή. Prípravok, ktorý je predmetom tohto vynálezu, obsahujúci ako aktívnu zložku inzulín, sa môže podávať pacientom 1 až 4-krát denne, takže dávka aktívnej ·· ····
- 9 zložky je 0,1 až 100 jednotiek/kg/deň, výhodne 0,5 až 20 jednotiek/kg/deň. Prípravok, ktorý je predmetom tohto vynálezu, obsahujúci ako aktívnu zložku erytropoetín, sa môže podávať pacientom 1 až 4-krát denne, takže dávka aktívnej zložky je 50 až 50000 medzinárodných jednotiek/kg/deň, výhodne 200 až 8000 medzinárodných jednotiek/kg/deň. Prípravok, ktorý je predmetom tohto vynálezu, obsahujúci ako aktívnu zložku rastový hormón, sa môže podávať pacientom 1 až 4-krát denne, takže dávka aktívnej zložky je 0,1 až 50 medzinárodných jednotiek/kg/deň, výhodne 0,4 až 15 medzinárodných jednotiek/kg/deň. Prípravok, ktorý je predmetom tohto vynálezu, obsahujúci ako aktívnu zložku antigén vírusu chrípky, sa môže podávať pacientom, ktorí tento prípravok potrebujú, 1 až 4-krát denne s intervalom 2 až 6 týždňov, takže dávka aktívnej zložky je 0,5 až 200 CCA/kg/deň, výhodne 20 až 40 CCA/kg/deň.
Predkladaný opis zahŕňa obsah opisov a priložené nákresy japonských patentových prihlášok č. 10-192 722 a 11-81 549, na základe ktorých predložená prihláška nárokuje prioritu.
Najlepšie spôsoby uskutočnenia vynálezu.
Predložený vynález bude tu ďalej podrobne opísaný s odkazom na nasledujúce príklady. Avšak rozsah vynálezu nie je obmedzený na tieto príklady.
Katiónové polyméry, sacharóza, D-manitol, hydroxypropylmetylcelulóza, hyaluronát sodný a zložky roztokov pufrov, v ktorých sú rozpustené (zložky pufrov) použité v nasledujúcich príkladoch a porovnávacích príkladoch sú opísané nižšie.
Katiónové polyméry
Poly-L-arginín (Sigma).
Aminoalkylmetakrylátový kopolymér E (Rohm Pharma; obchodný názov: Eudragit E100).
Polyvinylacetáldietylaminoacetát (Sankyo Co., Ltd. ; obchodný názov: AEA).
Dietylaminoetyl(DEAE)-dextrán (Fluka).
···· ·· ·· ···· ·· · • · · ·· · ···· • · · ··· ··· • · ··· · ··· · · • · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Chitosan (Chitosan 8B; vyrobené Katokichi Co., Ltd. a predávané Funakoshi).
Sacharóza (Kosakai Pharmaceutical; sacharóza pripravená podľa japonského liekopisu).
D-manitol (Kao Corp.; obchodný názov: Nikkyoku Mannitol Kao) .
Hydroxypropylmetylcelulóza (Shin-Etsu Chemical; obchodný názov: Metholose 60SH4000).
Hyaluronát sodný (Tokyo Kasei Organic Chemicals).
Zložky pufrov
Kyselina citrónová (Oriental Pharmaceutical & Synthetic Chemical).
Kyselina fosforečná (Kokusan Kagaku).
Lieky s vysokou molekulovou hmotnosťou, používané v nasledujúcich príkladoch, sú opísané ďalej.
Použitý faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) je peptid, ktorý má aminokyselinovú sekvenciu uvedenú v SEQ ID Č.: 1 a je produkovaný transformovanou E. coli (viď.
zverejnená japonská prihláška PCT č. 63-500 636). Takto získaný G-CSF bol koncentrovaný, potom nasledovala zámena pufra, aby sa pripravil roztok pufra, s obsahom G-CSF.
Použitý inzulín je komerčný produkt (Boehringer Mannheim; rekombinantný ľudský inzulín; molekulová hmotnosť 5700).
Použitý erytropoetín je komerčný produkt (Kirin Brewery; rekombinantný ľudský erytropoetín; molekulová hmotnosť 30000).
Použitý rastový hormón je komerčný produkt (Chemicon; rekombinantný ľudský rastový hormón; molekulová hmotnosť 22000).
Použitý antigén vírusu chrípky je komerčný produkt (Chemicon).
·· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· ··· · · · · · ·· ··· · ··· · • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a poly-L-arginínu. Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF (hmotn.)
Poly-L-arginín (hmotn.)
Sacharóza (hmotn.)
Zložky pufra
Celkom primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Príklad 2 pufra s (AEA) . získala mala
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok obsahom sacharózy a polyvinylacetáldietylaminoacetátu Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa podávanie, ktorá prášková forma prípravku na nosné nasledujúce zloženie.
G-CSF (hmotn.)
AEA (hmotn.)
Sacharóza (hmotn.)
Zložky pufra
Celkom primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Príklad 3
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF 20 % (hmotn.)
Eudragit E100 20 % (hmotn.)
Sacharóza 26 % (hmotn.)
·· ····
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 4
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie,
ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF 20 % (hmotn.)
Eudragit E100 10 % (hmotn.)
Sacharóza 63 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 5
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF 20 % (hmotn.)
Eudragit E100 20 % (hmotn.)
Sacharóza 53 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 6
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF
Eudragit E100 % (hmotn.) % (hmotn.) ·· ····
- 13 Sacharóza % (hmotn.)
Zložky pufra
Celkom primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Príklad 7
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra obsahom sacharózy a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF % (hmotn.)
Eudragit E100 % (hmotn.)
Zložky pufra
Celkom primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Príklad 8
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF %
(hmotn.)
Eudragit E100 (hmotn.)
Sacharóza (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom
100 % (hmotn.)
Príklad 9
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy, aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E (Eudragit E100) a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF % (hmotn.)
Eudragit E100 % (hmotn.)
HPMC
Sacharóza
Zložky pufra
Celkom
Príklad 10 ···· ·· ·· ···· • · · · ·· • · · · ·· ·· · · · ·· · • · · ····· e· ···· ·· % (hmotn.) % (hmotn.) primerané množstvo
100 % (hmotn.)
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra sacharózy, aminoalkylmetakrylátového kopolyméru a hydroxypropylmetylcelulózy pomocou rozprášenia a na nosné podávanie, obsahom (Eudragit E100) zmes sa vysušila forma prípravku zloženie.
tak sa ktorá
G-CSF
Eudragit E100
HPMC
Sacharóza
Zložky pufra
Celkom ·· • ·· •· •· ·· ·
E (HPMC). Výsledná získala prášková mala nasledujúce (hmotn.) (hmotn.) (hmotn.) (hmotn.) primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Porovnávací príklad 1
K roztoku pufra obsahom sacharózy, rozprášenia a tak sa podávanie, ktorá mala s obsahom G-CSF
Výsledná zmes získala prášková nasledujúce zloženie.
sa pridal roztok pufra s sa vysušila pomocou forma prípravku na nosné
G-CSF % (hmotn.)
Sacharóza % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom
100 % (hmotn.)
Porovnávací príklad 2
K roztoku pufra obsahom sacharózy a vysušila pomocou rozprášenia a tak prípravku na nosné podávanie, s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s hyaluronátu sodného. Výsledná zmes sa sa získala prášková forma ktorá mala nasledujúce zloženie.
·· ····
G-CSF %
(hmotn.) ··· · · · ··· • · · ··· · · • · ··· · ··· · • · · · ···· · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
Hyaluronát sodný %
(hmotn.)
Sacharóza %
(hmotn.)
Zložky pufra
Celkom primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Pokusný príklad 1
V tomto pokuse sa použili samci psieho plemena beagle.
Prípravky z príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1 sa oddelene zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 100 μ<3 G-SCF na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikonovú rúrku dlhú asi 2,5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Hladiny G-CSF v krvi sa určovali testom ELISA (T. Ichikawa a kol., Experimental Hematology 23: 192-195 (1955)).
V tabuľke 1 sú ukázané pre každý prípravok hodnoty G-CSF v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUCG) . Prípravok z príkladu 1, ktorý obsahoval ako katiónový polymér poly-L-arginín, vykazoval vyššiu hodnotu AUCG ako prípravok z porovnávacieho príkladu 1, ktorý neobsahoval žiadne látky s vysokou molekulovou hmotnosťou. Zistilo sa teda, že pridanie poly-Larginínu podporuje absorbciu G-CSF nosnou sliznicou.
Tabuľka 1
Podaný prípravok Porovnávací príklad 1 Príklad 1
AUCG0 -> 32 hodín 5,3 10,3 (ng .h .ml1)
Pokusný príklad 2
V tomto pokuse sa použili samci psieho plemena beagle. Prípravky z porovnávacích príkladov 1 a 2 sa oddelene zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi ·· ····
···· ·· • ·· • ·· • · ·· • · · · ·· ·· ··· podalo 100 gg G-SCF na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikonovú rúrku dlhú asi 2,5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Hladiny G-CSF v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 2 sú ukázané pre každý prípravok hodnoty GCSF v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUCG) . Prípravok z porovnávacieho príkladu 2, ktorý obsahoval hyaluronát sodný (nekatiónový polymér), vykazoval v podstate rovnakú hodnotu AUCG ako prípravok z porovnávacieho príkladu 1, ktorý neobsahoval žiadne látky s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pridanie hyaluronátu sodného malo teda malý podporný účinok na absorbciu G-CSF.
Tabuľka 2
Podaný prípravok Porovnávací príklad 1 Príklad 1
AUCG0 -> 32 hodín 4,8 4,6 (ng .h .ml'1)
Pokusný príklad 3
V tomto pokuse sa použili samci psieho plemena beagle. Prípravky z príkladov 1, 2 a 3 sa oddelene zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 100 μ<3 G-SCF na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Počty leukocytov vo vzorkách krvi sa určovali zariadením na počítanie buniek. Hladiny G-CSF v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 3 sú ukázané pre testované prípravky hodnoty ·· ···· ···· ·· • ·· • ·· • ·· • o · e ·· ·· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ·· ·· •· · •· •· •· ·· · zvýšeného počtu hladiny G-CSF Výsledkom bolo podporný účinok leukocytov vzhľadom k časovej v krvi vzhľadom k časovej zistenie, že AEA a Eudragit poly-L-arginín.
krivke krivke
E100 majú väčší na absorbciu ako (AUCW)
Tabuľka 3
Podaný prípravok
Príklad 1
Príklad 2
AUCW 0 -> 72 hodín
3083
5095
AUCg 0 - > 31 hodín
13,4
73,0 a
(AUCg) .
Príklad 3
5707
44,4 (ng .h .ml'1)
Pokusný príklad 4 pokuse príkladov 4, 5, 6 kapsúl tak, aby sa sa použili
5, plemena beagle.
V tomto
Prípravky z želatínových
100 /xg G-SCF na kg telesnej hmotnosti, vložila do zariadenia Publizer™ samci psieho a 7 sa oddelene zabalili do s každou kapsulou psovi podalo
Želatínová kapsula sa (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikonovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa silikonová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Počty leukocytov vo vzorkách krvi sa určovali zariadením na počítanie buniek. Hladiny G-CSF v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 4 sú ukázané pre testované prípravky hodnoty zvýšeného počtu leukocytov vzhľadom k časovej krivke (AUCW) a hladiny G-CSF v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUCG) . Účinok Eudragitu E100 bol zachovaný bez ohľadu na rôzne zmeny jeho obsahu.
···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · · • ♦ · ··· ·· • · · · · · ··· ·
Tabuľka 4
Podaný prípravok Príklad 4 Príklad 5 Príklad 6 Príklad 7
AUCW 0 -> 72 hodín 3475 4053 4138 4562
(počet .h .ml'1)
AUCG 0 -> 31 hodín 25,6 27,1 16,8 11,1
(ng .h .ml'1)
Pokusný príklad 5
V tomto pokuse sa použili samčí psieho plemena beagle.
Prípravky z príkladov 8, 9 a 10 sa oddelene zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 100 μ$ G-SCF na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Počty leukocytov vo vzorkách krvi sa určovali zariadením na počítanie buniek. Hladiny G-CSF v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 5 sú ukázané pre testované prípravky hodnoty zvýšeného počtu leukocytov vzhľadom k časovej krivke (AUCW) a hladiny G-CSF v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUCG) . Z výsledkov je zrejmé, že pridanie HPMC spoločne s Eudragitom E100 zvyšuje podporný účinok v porovnaní s pridaním samotného Eudragitu E100.
Tabuľka 5
Podaný prípravok Príklad 8 Príklad 9 Príklad 10
AUCW 0 -> 72 hodín 3988 5482 5618
(počet .h .ml’1)
AUCg 0 -> 31 hodín 19,9 54,5 76,7
(ng .h .ml'1)
Príklad 11 ··· ·· • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ··
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra obsahom D-manitolu a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru ·· •· · •· •· •· ·· ·
E (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF
Eudragit E100
D-manitol
Zložky pufra
Celkom
Porovnávací príklad 3
K roztoku pufra obsahom D-manitolu. rozprášenia a tak sa podávanie, ktorá mala
G-CSF
D-manitol
Zložky pufra
Celkom
Pokusný príklad 6
10,0 % (hmotn.)
7,5 % (hmotn.)
75,0 % (hmotn.) primerané množstvo
100 % (hmotn.) obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s Výsledná zmes sa vysušila získala prášková forma prípravku nasledujúce zloženie.
10,0 % (hmotn.)
81,8 % (hmotn.) primerané množstvo
100 % (hmotn.) pomocou na nosné
V tomto pokuse z príkladu sa použili samci psieho Prípravky z príkladu 11 a porovnávacieho oddelene zabalili do želatínových kapsúl tak, kapsulou psovi podalo 50 pg G-SCF na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ Seisakusho), rúrku dlhú i j ednou z nasledovalo Publizer™, pravidelných časových žily na predlaktí.
ELISA. V tabuľke 6 sú ukázané pre testované prípravky hladiny beagle.
sa aby sa s každou plemena príkladu (ľshikawa , ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú asi 5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula nozdier do nosnej stlačenie gumovej aby došlo k podaniu prípravku.
intervaloch odoberali
Hladiny G-CSF v krvi sa dutiny každého psa, potom balónovej časti zariadenia Po podaní sa v vzorky krvi zo určovali testom ···· ·· ·· ···· ·· · ··· ·· · ···· • · · ··· ··· • · ··· · ··· · · • · · · ···· ·· · ·· »· ·· ·· ·· ···
G-CSF v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUCG) . Výsledkom bolo
zistenie, že Eudragit nosnou sliznicou. Tabuľka 6 E100 zjavne zvyšuje absorbciu G-CSF
Podaný prípravok Príklad 11 Porovnávací príklad 3
AUCg 0 -> 31 hodín 67,1 16,4
(ng .h .ml1)
Príklad 12
K roztoku pufra s s obsahom sacharózy, obsahom inzulínu sa pridal roztok pufra aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E
(Eudragit E100) a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná
zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková
forma prípravku zloženie. na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce
Inzulín 18 % (hmotn.)
Eudragit E100 27 % (hmotn.)
HPMC 9 % (hmotn.)
Sacharóza 32 % (hmotn.)
primerané množstvo
Zložky pufra
Celkom
Príklad 13
100 % (hmotn.)
K roztoku pufra s obsahom inzulínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy, poly-L-arginínu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie,
ktorá mala nasledujúce zloženie.
Inzulín 18 % (hmotn.)
Poly-L-arginín 27 % (hmotn.)
HPMC 9 % (hmotn.)
Sacharóza 32 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
·· e···
- 21 Príklad 14
K roztoku pufra s obsahom inzulínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy, dietylaminoetyl(DEAE)-dextránu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
Inzulín 18 % (hmotn.)
DEAE-dextrán 27 % (hmotn.)
HPMC 9 % (hmotn.)
Sacharóza 32 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 15
K roztoku pufra s obsahom inzulínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy, chitosanu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosne podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
Inzulín
Chitosan
HPMC
Sacharóza
Zložky pufra
Celkom
Porovnávací príklad 4 % (hmotn.) % (hmotn.) % (hmotn.) % (hmotn.) primerané množstvo
100 % (hmotn.)
K roztoku pufra s obsahom inzulínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
Inzulín 18 % (hmotn.)
HPMC 9 % (hmotn.)
···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· ·· ··· · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Sacharóza 60 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Porovnávací príklad 5
Inzulín (ako bol opísaný vyššie) sa rozpustil v roztoku
pufra a tak sa pripravil tekutý prípravok na podkožné
podávanie, ktorý mal nasledujúcu koncentráciu.
Inzulín 1 mg/ml
Pokusný príklad 7
Prípravky z príkladov 12 až 15 a z porovnávacieho príkladu 4 sa podali do nosa samcom psieho plemena beagle a prípravok z porovnávacieho príkladu 5 sa podal samcom psieho plemena beagle podkožné. Pre skupinu s nosným podávaním sa jednotlivé prípravky zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 70 μ<3 inzulínu na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. U skupiny s podkožným podávaním sa prípravok z porovnávacieho príkladu 5 podal podkožné do chrbáta každého psa tak, že na kg telesnej hmotnosti sa podalo 25 μ<3 inzulínu. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Hladiny inzulínu v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 7 je pre každý prípravok ukázaná hladina inzulínu v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUC). Výsledkom bolo zistenie, že Eudragit E100 zreteľne zvyšuje absorbciu inzulínu nosnou sliznicou. Ďalej bolo zistené, že jeho účinok na zvýšenie absorbcie bol vyšší ako účinok poly-L-arginínu, DEAE-dextránu a chitosanu. Biologická dostupnosť inzulínu v prípravku z príkladu 12 bola 27 % vzhľadom na podkožné podanie inzulínu.
Tabuľka 7 - 23 - ···· • • ·· ·· ······ ·· ·· · · · ··· • · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· ·
Podaný prípravok Príklad 12 Príklad 4 Príklad 5
AUC 0 -> 7 hodín 29,0 2,6 38,8
(ng .h .ml_1)
Podaný prípravok Príklad 13 Príklad 14 Príklad 15
AUC 0 -> 7 hodín 2,9 2,5 23,6
(ng .h .ml'1)
Príklad 16
K roztoku pufra s obsahom G- -CSF sa pridal roztok pufra s
obsahom D-manitolu a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E
(Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF 10,0 % (hmotn.)
Eudragit E100 7,5 % (hmotn.)
D-manitol 75,2 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 17
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu a poly-L-arginínu. Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
10,0 % (hmotn.)
7,5 % (hmotn.)
75,2 % (hmotn.) primerané množstvo
100 % (hmotn.)
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu a dietylaminoetyl(DEAE)-dextránu. Výsledná
G-CSF
Poly-L-arginín
D-manitol
Zložky pufra
Celkom
Príklad 18 • · · · · ·
- 24 zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF 10,0 % (hmotn.)
DEAE-dext rán 7,5 % (hmotn.)
D-manitol 75,2 % (hmotn.)
Zložky pufra
Celkom primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Príklad 19
K roztoku pufra s obsahom G-CSF sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu a chitosanu. Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
G-CSF 10,0 % (hmotn.)
Chitosan 7,5 % (hmotn.)
D-manitol 75,2 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom
100 % (hmotn.)
Pokusný príklad 8
V tomto pokuse sa použili samci psieho plemena beagle. Prípravky z príkladu 16, 17, 18 a 19 sa oddelene zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 50 /zg G-SCF na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa si1ikonová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Hladiny G-CSF v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 8 sú ukázané pre testované prípravky hladiny G-CSF v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUCG) . Výsledkom bolo zistenie, že práškový prípravok s obsahom Eudragitu E100 vykazuje najvyššiu hodnotu ·· ···«
- 25 AUCg. Z vyššie uvedeného je zrejmé, že vplyv Eudragitu E100 na zvýšenie absorbcie je vyšší, ako u iných polykatiónov, t.j. poly-L-arginínu, DEAE-dextránu a chitosanu.
Tabuľka 8
Podaný prípravok
AUCG 0 -> 31 hodín (ng .h .ml1)
Podaný prípravok
AUCG 0 -> 31 hodín (ng .h .ml'1)
Príklad 2 C·
Príklad 16
46,4
Príklad 18
22,9
Príklad 17
35,7
Príklad 19
42,8
K roztoku pufra pufra s obsahom kopolyméru E (Eudragit (HPMC). Výsledná zmes sa získala prášková forma mala nasledujúce zloženie.
obsahom erytropoetínu sa pridal roztok sacharózy, aminoalkylmetakrylátového E100) a hydroxypropylmetylcelulózy vysušila pomocou rozprášenia a prípravku na nosné podávanie, tak sa ktorá
Erytropoetín (hmôtn.)
Eudragit E100 (hmotn.)
HPMC (hmotn.)
Sacharóza (hmotn.)
Zložky pufra
Celkom primerané množstvo
100 % (hmotn.)
Porovnávací príklad 6
K roztoku pufra s obsahom erytropoetínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala
prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala
nasledujúce zloženie.
Erytropoetín 30 % (hmotn.)
HPMC 10 % (hmotn.)
Sacharóza 45 % (hmotn.)
·· ····
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 21
K roztoku pufra s obsahom erytropoetínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy, poly-L-arginínu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
Erytropoetín 30 % (hmotn.)
Poly-L-arginín 30 % (hmotn.)
HPMC 10 % (hmotn.)
Sacharóza 15 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 22
K roztoku pufra s obsahom erytropoetínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy, dietylaminoetyl(DEAE)-dextránu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
Erytropoetín 30 % (hmotn.)
DEAE-dextrán 30 % (hmotn.)
HPMC 10 % (hmotn.)
Sacharóza 15 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 23
K roztoku pufra s obsahom erytropoetínu sa pridal roztok pufra s obsahom sacharózy, chitosanu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
·· ····
Erytropoetín 30 % (hmotn.)
Chitosan 30 % (hmotn.)
HPMC 10 % (hmotn.)
Sacharóza 15 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Porovnávací príklad 7
Erytropoetín sa rozpustil v roztoku pufra a tak sa pripravil tekutý prípravok na podkožné podávanie, ktorý mal nasledujúcu koncentráciu.
Erytropoetín 250 gg/ml
Pokusný príklad 9
Prípravky z príkladov 20 až 23 a z porovnávacieho príkladu 6 sa podali do nosa samcom psieho plemena beagle a prípravok z porovnávacieho príkladu 7 sa podal samcom psieho plemena beagle podkožné. Pre skupinu s nosným podávaním sa jednotlivé prípravky zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 12 0 /zg erytropoetínu na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. U skupiny s podkožným podávaním sa prípravok z porovnávacieho príkladu 7 podal podkožné do chrbáta každého psa tak, že na kg telesnej hmotnosti sa podalo 5 μg erytropoetínu. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Hladiny erytropoetínu v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 9 je pre každý prípravok ukázaná hladina erytropoetínu v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUC). Výsledkom bolo zistenie, že Eudragit E100 zreteľne zvyšuje absorbciu erytropoetínu nosnou sliznicou. Ďalej bolo zistené, že jeho účinok na zvýšenie absorbcie bol vyšší ako účinok poly-L28 ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · ··· • · ··· · ··· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · % vzhľadom na arginínu, DEAE-dextránu a chitosanu. Biologická dostupnosť erytropoetínu v prípravku z príkladu 20 bola podkožné podanie inzulínu.
Tabuľka 9
Podaný prípravok
Príklad 20
Príklad 6
Príklad 21
AUC 0 -> 11 hodín
29,1
1,5
19,1 (U .h .ml’1)
Podaný prípravok
Príklad 13
Príklad 14
Príklad 15
AUC 0
-> 11 hodín
6,6
20,5
7,9 (U .h .ml'-) erytropoetínu zodpovedá 130
U)
Príklad 24 rastového hormónu sa pridal
K roztoku roztok pufra s kopolyméru E pomocou rozprášenia na nosné podávanie, pufra s obsahom obsahom D-manitolu a aminoalkylmetakrylátového (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila a tak sa získala prášková forma prípravku ktorá mala nasledujúce zloženie.
Rastový hormón 10,0 % (hmotn.)
Eudragit E100 7,5 % (hmotn.)
D-manitol 75,2 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom
100 % (hmotn.)
Porovnávací príklad
K roztoku pufra s obsahom rastového hormónu sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu. Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie.
Rastový hormón
10,0 % (hmotn.)
D-manitol
Zložky pufra
82,7 % (hmotn.) primerané množstvo
Celkom
100 % (hmotn.)
···· • · • e • · ·· • • • · ·· • • • ···· • · • e • · ·· ·
• · • · • · · • ·
• · • · ·· ·· • · • ·
Pokusný príklad 10
V tomto pokuse sa použili samci psieho plemena beagle. Prípravky z príkladu 24 a z porovnávacieho príkladu 8 sa oddelene zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 50 μς rastového hormónu na kg telesnej hmotnosti. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa silikonová časú rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku. Po podaní sa v pravidelných časových intervaloch odoberali vzorky krvi zo žily na predlaktí. Hladiny rastového hormónu v krvi sa určovali testom ELISA. V tabuľke 10 sú ukázané pre testované prípravky hladiny rastového hormónu v krvi vzhľadom k časovej krivke (AUC). Výsledkom bolo zistenie, že Eudragit E100 zreteľne zvyšuje absorbciu rastového hormónu nosnou sliznicou. Pomer absorbcií v prípade, že bol pridaný Eudragit E100 bol 10-krát vyšší ako pomer absorbcií v prípade, že Eudragit E100 pridaný nebol.
Tabuľka 10
Podaný prípravok Príklad 24 Porovnávací príklad 8
AUC 0 -> 11 hodín 13,0 1,3 (ng .h .ml'1)
Príklad 25
K roztoku pufra s obsahom antigénu vírusu chrípky A sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu a aminoalkylmetakrylátového kopolyméru E (Eudragit E100). Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie. Tu je potrebné poznamenal, že nižšie uvedené percento hmotnosti antigénu vírusu chrípky A je hodnota, ktorá zahŕňa aj zložky pufra, ktoré sa nachádzajú v príslušnom činidle.
Antigén vírusu chrípky A
4,0 % (hmotn.) ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· ♦ · · ··· ··
- 30 ·· ·· ·· • ·· • · •
Eudragit E100 7,5 % (hmotn.)
D-manitol 81,2 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Porovnávací príklad 9
K roztoku pufra s obsahom antigénu vírusu chrípky A sa
pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu. Výsledná zmes sa
vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma
prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie. Tu je potrebné poznamenať, že nižšie uvedené percento hmotnosti antigénu vírusu chrípky A je hodnota, ktorá zahŕňa aj zložky pufra, ktoré sa nachádzajú v príslušnom činidle.
Antigén vírusu chrípky A
D-manitol
Zložky pufra
Celkom
Príklad 26
4,0 % (hmotn.)
88,7 % (hmotn.) primerané množstvo
100 % (hmotn.)
K roztoku pufra s obsahom antigénu vírusu chrípky A sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu a poly-L-arginínu. Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné nasledujúce zloženie. Tu je potrebné uvedené percento hmotnosti antigénu hodnota, ktorá zahŕňa aj zložky pufra, príslušnom činidle.
podávanie, ktorá mala poznamenať, že nižšie vírusu chrípky A je ktoré sa nachádzajú v
Antigén vírusu chrípky A
4,0 % (hmotn.)
Poly-L-arginín
7,5 % (hmotn.)
D-manitol
81,2 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom
100 % (hmotn.) ···· ·· • · · ·· ···· • · · ·· • · · ·· •· ·· ·· ·· ·
Príklad 27
K roztoku pufra s obsahom antigénu vírusu chrípky A sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu a dietylaminoetyl(DEAE)-dextránu. Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie. Tu je potrebné poznamenať, že nižšie uvedené percento hmotnosti antigénu vírusu chrípky A je hodnota, ktorá zahŕňa aj zložky pufra, ktoré sa nachádzajú v príslušnom činidle.
Antigén vírusu chrípky A 4,0 % (hmotn.)
DEAE-dextrán 7,5 % (hmotn.)
D-manitol 81,2 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Príklad 28
K roztoku pufra s obsahom antigénu vírusu chrípky A sa pridal roztok pufra s obsahom D-manitolu a chitosanu. Výsledná zmes sa vysušila pomocou rozprášenia a tak sa získala prášková forma prípravku na nosné podávanie, ktorá mala nasledujúce zloženie. Tu je potrebné poznamenať, že nižšie uvedené percento hmotnosti antigénu vírusu chrípky A je hodnota, ktorá zahŕňa aj zložky pufra, ktoré sa nachádzajú v príslušnom činidle.
Antigén vírusu chrípky A 4,0 % (hmotn.)
Chitosan 7,5 % (hmotn.)
D-manitol 81,2 % (hmotn.)
Zložky pufra primerané množstvo
Celkom 100 % (hmotn.)
Pokusný príklad 11
Prvý deň pokusu (1. podanie)
Vzorky krvi sa odobrali zo žily na predlaktí od psov plemena beagle, ktoré boli v pokuse použité. Prípravky z príkladov 25 až 28 a z porovnávacieho príkladu 9 sa oddelene ·· ····
- 32 zabalili do želatínových kapsúl tak, aby sa s každou kapsulou psovi podalo 24 μΐ antigénu vírusu chrípky A. Želatínová kapsula sa vložila do zariadenia Publizer™ (Ishikawa Seisakusho), ktoré malo na svojej špičke pripevnenú silikónovú rúrku dlhú asi 5 cm. Potom sa silikónová časť rúrky zasunula jednou z nozdier do nosnej dutiny každého psa, potom nasledovalo stlačenie gumovej balónovej časti zariadenia Publizer™, aby došlo k podaniu prípravku.
Pätnásty deň pokusu (2. podanie)
Prípravky z príkladov 25 až 2 8 a z porovnávacieho príkladu 9 sa nosom podali psom plemena beagle. Rozdelenie psov do skupín, dávka a spôsob podania boli rovnaké ako v 1. deň pokusu.
Dvadsiatydeviaty deň pokusu
Od psov, ktorým sa podal antigén vírusu chrípky A, sa zo žily na predlaktí odobrali vzorky krvi.
Určenie množstva protilátok
Množstvo protilátok proti antigénu vírusu chrípky A v sérach odobratých 1. a 29. deň bolo určované testom ELISA. Bolo merané množstvo dvoch podtried protilátok a to IgGl a IgG2. Porovnali sa zmeny v množstve protilátok proti antigénu vírusu chrípky A vzhľadom na ich množstvo, zistené v 1. dni odberu. Množstvo protilátok proti vírusu chrípky A sa porovnalo ako rozdiel v absorbancii medzi jamkami, v ktorých bol imobilizovaný zodpovedajúci antigén a jamkami bez imobilizovaného antigénu. V tabuľkách 11 a 12 sú ukázané pomery v 29. dni u tých jedincov, u ktorých boli indukované protilátky proti vírusu chrípky A (počet psov: 4 v každej skupine). Výsledkom bolo zistenie, že ako IgGl proti vírusu chrípky A, tak IgG2 pri vírusu chrípky A sú najčastejšie indukované v skupine, ktorej bol podaný Eudragit E100. Z vyššie uvedeného je zrejmé, že Eudragit E100 je výhodný ako adjuvans pre vakcíny podávané nosom a že jeho účinok bol lepší ako účinok iných polykatiónov, t. j. poly-L-arginínu, DEAEdextránu a chitosanu.
·· ····
- 33 Tabuľka 11
Indukovaný pomer IgGl protilátky proti vírusu chrípky A
Podaný prípravok Príklad 25 Porovnávací príklad 9 Príklad
29. deň (po dvoch 50 % 0 % 25 % senzibilizáciách)
Podaný prípravok Príklad 27 Príklad 26
29. deň (po dvoch 0 % 50 % senzibilizáciách)
Tabuľka 12
Indukovaný pomer IgG2 protilátky proti vírusu chrípky A
Podaný prípravok Príklad 25 Porovnávací príklad 9 Príklad
29. deň (po dvoch 100 % 25 % 100 %
senzibilizáciách)
Podaný prípravok Príklad 27 Príklad 26
29. deň (po dvoch 25 % 25 %
senzibilizáciách)
Priemyselná využiteľnosť
Pridaním katiónového polyméru (najmä kopolyméru t aminoalkylmetakrylátu alebo polyvinylacetáldietylaminoacetátu) alebo katiónového polyméru spolu s viskóznym polymérom k lieku 4 s vysokou molekulovou hmotnosťou pri výrobe práškovej formy prípravku, sa môže dosiahnuť účinná absorbcia lieku s vysokou molekulovou hmotnosťou sliznicou.
Všetky publikácie, patenty a patentové prihlášky, citované v predloženom opise, sú tu ako celok zahrnuté ako odkazy.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Tľ 26-200/
    1. Prípravok v práškovej forme na podávanie sliznicou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje liek s vysokou molekulovou hmotnosťou a katiónový polymér.
  2. 2.
    Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje viskózny polymér.
    Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katiónový polymér je kopolymér aminoalkylmetakrylátu.
    Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katiónový polymér je polyvinylacetáldietylaminoacetát.
    Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým.
    že katiónový polymér je poly-L-arginín.
  3. 6. Prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že viskózny polymér je hydroxypropylmetylcelulóza.
  4. 7. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že liek s vysokou molekulovou hmotnosťou je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa biologicky aktívne peptidy a proteíny, protilátky, vakcíny a antigény.
  5. 8. Prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívnym peptidom je faktor stimulujúci kolónie granulocytov.
    9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že ide o prípravok na nosné podávanie.
  6. 10. Farmaceutický prostriedok v práškovej forme, vyznačujúci sa tým, že obsahuje liek s vysokou molekulovou hmotnosťou a katiónový polymér.
  7. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že liek s vysokou molekulovou hmotnosťou je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa biologicky aktívne peptidy a proteíny, protilátky, vakcíny a antigény.
  8. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že liek s vysokou molekulovou hmotnosťou je vybraný ·· ···· ·· •· •· • ·♦ •· ·· ··· zo skupiny, ktorá zahŕňa inzulín, erytropoetín, rastový hormón a antigény vírusu chrípky.
SK26-2001A 1998-07-08 1999-07-01 Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine SK262001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19272298 1998-07-08
JP8154999 1999-03-25
PCT/JP1999/003563 WO2000002574A1 (fr) 1998-07-08 1999-07-01 Preparation en poudre pour administration par les muqueuses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK262001A3 true SK262001A3 (en) 2001-09-11

Family

ID=26422571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK26-2001A SK262001A3 (en) 1998-07-08 1999-07-01 Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20050271728A1 (sk)
EP (2) EP1093818B9 (sk)
JP (1) JP3422775B2 (sk)
KR (1) KR100606857B1 (sk)
CN (1) CN1180839C (sk)
AT (1) ATE320816T1 (sk)
AU (1) AU764331B2 (sk)
BG (1) BG65040B1 (sk)
BR (1) BR9911890A (sk)
CA (1) CA2332559C (sk)
CZ (1) CZ300931B6 (sk)
DE (1) DE69930509T2 (sk)
DK (1) DK1093818T3 (sk)
EA (1) EA003672B1 (sk)
ES (1) ES2260916T3 (sk)
HK (1) HK1039283B (sk)
HU (1) HUP0103396A3 (sk)
IL (2) IL140669A0 (sk)
MX (1) MXPA01000032A (sk)
NO (1) NO20010042L (sk)
NZ (1) NZ509710A (sk)
PL (1) PL193805B1 (sk)
PT (1) PT1093818E (sk)
RS (1) RS49890B (sk)
SK (1) SK262001A3 (sk)
TW (1) TWI225411B (sk)
WO (1) WO2000002574A1 (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2403962C (en) 2000-03-31 2009-12-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability
CN1224423C (zh) 2000-07-17 2005-10-26 山之内制药株式会社 改善口服吸收的医药组合物
US7923025B2 (en) 2002-01-16 2011-04-12 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
WO2004064811A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-05 Magle Holding Ab A composition material for transmucosal delivery
SE0302947D0 (sv) 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
GB0315632D0 (en) * 2003-07-04 2003-08-13 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical formulations
ES2399053T3 (es) 2004-10-11 2013-03-25 Nasaleze Patents Limited Composiciones para administración intranasal
WO2006040596A2 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Nasaleze Ppm Limited Compositions for intranasal administration
JP5103748B2 (ja) * 2005-02-16 2012-12-19 東レ株式会社 医薬組成物
CU23317A1 (es) * 2005-07-22 2008-10-22 Ct De Investigacia N Y Desarro Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central
WO2008127833A2 (en) * 2007-03-19 2008-10-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Enhancing efficacy of vaccines administered via the respiratory tract
JP5171102B2 (ja) * 2007-05-02 2013-03-27 東亜薬品株式会社 経鼻吸収用睡眠導入剤
US10463608B2 (en) 2008-09-29 2019-11-05 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
WO2010037142A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US10004790B2 (en) 2008-09-29 2018-06-26 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US11524058B2 (en) 2008-09-29 2022-12-13 The Corporation Of Mercer University Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same
JP5804453B2 (ja) * 2009-05-14 2015-11-04 国立大学法人 東京大学 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法
MX343193B (es) 2009-06-18 2016-10-26 Allergan Inc Administracion segura de desmopresina.
US9060938B2 (en) * 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
GB201109311D0 (en) * 2011-06-03 2011-07-20 Avimir Ip Ltd Method and computer program for providing authentication to control access to a computer system
EP2833914B1 (en) * 2012-04-04 2019-01-16 Vaxform LLC Adjuvant system for oral vaccine administration
CN104208029B (zh) * 2013-05-30 2017-06-06 上海医药工业研究院 一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法
US11628208B2 (en) 2015-10-05 2023-04-18 The Corporation Of Mercer University System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins
WO2017062463A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
EP3459529A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 Tillotts Pharma Ag Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying
EP3880233A1 (en) 2018-06-22 2021-09-22 Bioralix B.V. Formulations of biological polymers for oral administration
JP2023526098A (ja) 2020-05-18 2023-06-20 オレクソ・アクチエボラゲット 薬物送達のための新しい医薬組成物
AR127780A1 (es) 2021-11-25 2024-02-28 Orexo Ab Nueva composición farmacéutica que comprende adrenalina
EP4226912A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-16 Catalya A polymer to increase the bioavailability of a pharmaceutical compound

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US807552A (en) * 1904-07-30 1905-12-19 John Guiry Dumping-scow.
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JP2577743B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
US4760093A (en) * 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4721020A (en) * 1986-10-27 1988-01-26 Stumpf Gary B Ski sharpening guide and method of employing same
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
GB8904370D0 (en) * 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
GB8920381D0 (en) * 1989-09-08 1989-10-25 Greater Glasgow Health Board Treatment of insulin-resistant diabetes
JP2841714B2 (ja) * 1990-05-22 1998-12-24 大正製薬株式会社 持効性点鼻剤
JP3283288B2 (ja) * 1991-03-08 2002-05-20 電気化学工業株式会社 生理活性ペプチド製剤
AU676315B2 (en) * 1993-06-30 1997-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same
JPH07118170A (ja) * 1993-10-19 1995-05-09 Dot:Kk 経鼻吸収薬物用キャリヤ、生理活性ペプチド組成物およびその製造法
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5783178A (en) * 1994-11-18 1998-07-21 Supratek Pharma. Inc. Polymer linked biological agents
JPH08198772A (ja) * 1994-11-25 1996-08-06 Kirin Brewery Co Ltd 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤
US5688520A (en) * 1995-03-29 1997-11-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal delivery of melatonin for prevention of migraine
US5807552A (en) * 1995-08-04 1998-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for conferring immunogenicity to a substance and uses thereof
US6391338B1 (en) * 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
JP3197221B2 (ja) * 1996-02-27 2001-08-13 帝人株式会社 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
JP3197222B2 (ja) * 1996-02-28 2001-08-13 帝人株式会社 粉末状経鼻投与組成物
JP3770666B2 (ja) * 1996-09-20 2006-04-26 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 経粘膜吸収製剤用組成物
EP0896823B1 (en) * 1997-07-15 2002-09-25 Development Center For Biotechnology Improved stabilization of Misoprostol
WO1999017742A2 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Elan Corporation, Plc Taste masked formulations
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US8075520B2 (en) * 2006-04-06 2011-12-13 Reznik Alan M Arthroscopic fluid control device and method for controlling fluid flow in arthroscopic procedures

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103396A2 (hu) 2002-02-28
BR9911890A (pt) 2001-03-27
NZ509710A (en) 2003-10-31
DK1093818T3 (da) 2006-07-17
EP1093818B9 (en) 2007-10-17
PL345456A1 (en) 2001-12-17
CN1180839C (zh) 2004-12-22
DE69930509T2 (de) 2006-11-30
NO20010042D0 (no) 2001-01-04
MXPA01000032A (es) 2002-10-17
BG65040B1 (bg) 2007-01-31
EA003672B1 (ru) 2003-08-28
CA2332559A1 (en) 2000-01-20
EA200100118A1 (ru) 2001-08-27
IL140669A0 (en) 2002-02-10
CZ20016A3 (en) 2001-05-16
EP1093818A4 (en) 2004-03-31
US20090028814A1 (en) 2009-01-29
PT1093818E (pt) 2006-07-31
ATE320816T1 (de) 2006-04-15
PL193805B1 (pl) 2007-03-30
HK1039283B (zh) 2005-04-29
EP1093818B1 (en) 2006-03-22
YU1101A (sh) 2003-08-29
EP1637154A3 (en) 2007-08-15
HUP0103396A3 (en) 2002-05-28
BG105169A (en) 2001-12-29
RS49890B (sr) 2008-08-07
CA2332559C (en) 2008-01-15
NO20010042L (no) 2001-03-05
TWI225411B (en) 2004-12-21
WO2000002574A1 (fr) 2000-01-20
KR100606857B1 (ko) 2006-08-01
CZ300931B6 (cs) 2009-09-16
IL140669A (en) 2007-06-03
EP1637154A2 (en) 2006-03-22
HK1039283A1 (en) 2002-04-19
JP3422775B2 (ja) 2003-06-30
CN1315864A (zh) 2001-10-03
KR20010053302A (ko) 2001-06-25
US20050271728A1 (en) 2005-12-08
DE69930509D1 (de) 2006-05-11
EP1093818A1 (en) 2001-04-25
ES2260916T3 (es) 2006-11-01
AU4395899A (en) 2000-02-01
AU764331B2 (en) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK262001A3 (en) Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine
US7282219B2 (en) Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability
US20090232891A1 (en) Cell Transport Compositions and Uses Thereof
ES2387236T3 (es) Formulaciones de interferón beta pegilado
JP3263598B2 (ja) 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物
US20080075691A1 (en) Permucosal Composition and Method of Improving Permucosal Absorption
CA2818671A1 (en) Stable preserved compositions of interferon-beta
ZA200100521B (en) Powdery preparation for mucosal administration containing polymeric medicine.
WO2014130811A1 (en) Interferon beta formulation
JP2002515416A (ja) 経鼻投与用医薬製剤
JP2002193830A (ja) 経鼻投与用医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee