JP2023526098A - 薬物送達のための新しい医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明によれば、好ましくは、(a)薬理学的に有効な投薬量の少なくとも1つの薬学的に活性な化合物と、(b)二糖類及びポリマー材料の組み合わせを含む薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含む噴霧乾燥粉末の形態にある、薬学的に許容される組成物が提供される。組成物は、例えば、舌下及び経鼻送達を含む経粘膜(transmucossl)薬物送達に適している。経鼻送達の場合、当該組成物は、単回使用又は複数回使用の鼻用アプリケーターに装填され得る。この点に関して、好ましい薬学的に許容される担体には、ラクトース又はトレハロース及びデキストリン(例えば、シクロデキストリン又はマルトデキストリン)が含まれ、これらは組み合わせて一緒に噴霧乾燥され得る。組成物は、1つ以上のアイキイ(aikyi)糖類を更に含み得る。好ましいアルキル糖類には、ショ糖モノラウレートなどのショ糖エステルが含まれる。
Description
本発明は、様々な病状において有用である新しい医薬組成物に関する。本発明はまた、かかる組成物を製造し、それらを剤形に製剤化する方法にも関する。
先行技術及び背景
本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙又は考察は、文書が最新技術又は共通の一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。
本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙又は考察は、文書が最新技術又は共通の一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。
様々な周知の薬物送達経路の中で、胃腸管への経口送達が最も一般的である。概して、患者及び開業医に最も好まれていると考えられている。
しかしながら、経口薬物投与には、有効成分が必然的に肝臓の初回通過代謝及び胃腸管内(及び外)での酵素分解も受けるという事実を含む、特定の欠点があることが知られている。これは特定の薬物の有効性に影響を与える可能性があり、場合によっては、投与経路として完全に不適格になる可能性さえある。
胃腸管への経口投与には、消化プロセスの一部として腸を介して有効成分を吸収する必要があり、時間がかかるという追加の欠点がある。急性障害などの特定の状態の治療においては、多くの場合、薬理学的効果のより迅速な発現が非常に望ましい。
かかる場合、薬物はすぐに体循環に吸収されるという投与原則は、迅速な作用の発現をもたらす可能性が高くなる。これは非経口投与(皮下注射又は静脈内注射など)を介して行うことができるが、かかる送達手段は不便であり、かつ、患者にとってはそれを行うのに非常に困難及び/又は不可能な場合があり、コンプライアンスを確保し、かつ、望ましくないか、又は有害である影響を回避するために医師による時間のかかる介入が必要である。
有効成分の経粘膜投与は、実行可能な非経口投与の代替案である。それにより、薬物分子を粘膜を介して(例えば、直腸、舌下、頬、肺及び鼻腔内)体循環に直接送達する可能性が生じ、患者のコンプライアンスの向上、薬物の生物学的利用能の改善、より迅速な作用の発現及び副作用の低減などの利点をもたらす可能性がある。
しかしながら、薬物の経粘膜投与は、それ自体の非常に明確な問題がある。比較的大量の体液を含有する大きな器官である胃腸管とは異なり、口腔及び鼻腔などの空間は比較的小さく、はるかに少ない量の唾液及び/又は粘液などの体液を含有する。これは必然的に、単回用量で投与され得る有効成分の量にかなりの制限をもたらす。
更に、消化管は動的なシステムであるが、大部分では、いくんぶんか「閉じた」システムである。逆に、口腔及び鼻腔の両方において起こる急速なクリアランス機構は、多くの場合、すでにより限られた量の薬物のための粘膜表面を横断する吸収に利用できる時間も限られていることを意味する。
この問題を解決するために、例えば、口腔粘膜薬物送達のための頬パッチ(例えば、Shojaei,J.Pharm.Pharmaceutical Sci.,15,19(1998)及びGandhi,Advanced Drug Delivery Reviews,43,67(1994)を参照されたい)、及び鼻腔内薬物送達のためのインサイチュゲル化組成物(例えば、Bertan et al,Eur.J.Pharm.Sci.,27,62(2006)を参照されたい)などの生体接着性製剤化原理を含む、多数の製剤化原理が提唱されてきた。
固体の経粘膜薬物送達システムは、製剤中のより高い薬物装填を可能にするというかなりの利点がある可能性がある。しかしながら、直腸、頬、舌下、及び肺粘膜に投与する場合、固形の薬物送達組成物がはるかに一般的であるが、鼻腔内薬物送達システムの大部分は、依然として、液体噴霧、典型的には水溶液の形態で提供される場合のままであり、薬物の溶解度は、吸収できる薬物の量を制限するもう1つの要因を担う。
ほとんど至る所にあるのが鼻腔内送達用の液体噴霧であるのは、鼻用粉末の形で固形医薬製剤を製剤化することが容易ではないためである。有効成分の肺への吸入に頻繁に用いられる粉末とは異なり、市販の鼻腔内粉末製剤はほとんどない。
乾燥粉末として製剤化される場合、経肺薬物送達組成物は、典型的には、より大きな担体粒子上のAPIの微粉化粒子を含む「凝集」混合物の形態をとる。これらの凝集体は、吸入又はデバイスの作動時に解離/分解し、有効成分の微粒子のみを肺に堆積させることを意図している。
しかしながら、かかる薬物送達システムは、鼻腔内薬物送達の場合には有効に働かないことが理解されている。これは、かかる微粒子の存在が、意図した投与部位ではない肺への曝露の重大なリスクをもたらすためである。この問題を回避するために薬物の粒子サイズを増加させた場合、不均一な「相互作用」混合物において適切な相互作用を確保することが困難になる可能性があり、これは、相互作用を確保するために2つの成分のサイズの実質的な違いに依存し、充填中の分離など潜在的な製造上の問題をもたらす可能性がある。対応するキャリアの粒子サイズを増加させることによってこれと相殺しようと試みても、必ずしも問題が解決するとは限らず、すでに有限に制限されている剤形の総質量における不活性な賦形剤の質量が必然的に増加し、有効成分の用量の低減がもたらされる可能性がある。
鼻腔内送達用の乾燥粉末を製剤化することの難しさは、米国特許出願第2005/001411A1号において対処されている。この文書において、経鼻投与用の粉末は、ガスの流れによって効率的に運ばれ、鼻に効率的に堆積できるように十分な微細さが必要であり、また、鼻腔内投与に常に必要な適切な粉末デバイスへの粉末の導入を容易にするのに十分な粗さも必要であると述べられている。US2005/001411A1は、有効成分を含む一次粒子のゆるく形成された二次粒子(凝集体)を作ることによって、どうやらこの問題を解決するようである。凝集体が数百ミクロンの寸法を有し、これにより、適切な鼻腔内投与(アプリケーター、ディスペンサー、又は吸入器)デバイスへのより効率的な装填が可能になると言われている。かかる装置を作動させ、組成物を投与すると、凝集体は、どうやら有効成分の一次粒子に急速に分解するようである。これらの一次粒子は、わずか数ミクロンのサイズであり、溶解を促進し、その後、有効成分の鼻腔内吸収を促進すると述べられている。
上述のように、全身吸収を意図した薬物の経粘膜(例えば、鼻腔内)送達は、必然的に経口投与の構成要素である初回通過代謝を回避する。薬物代謝は、有効成分の化学構造を変更することができる酵素との化学反応を介して生じる。
ほとんどの薬物は、かかる化学反応を受けることができる官能基を含有する有機分子であるため、体外でそれらの官能基と相互作用できる物質と接触すると、多くの場合、何らかの形態の化学分解を受けやすくなる。
かかる化学変換は、典型的には、医薬品分野では化学的「分解」として分類され、それは、多くの場合、有効性の喪失、又は極端な状況では有毒な副産物をもたらす可能性があり、そのいずれか又は両方により、無効であり、かつ/又は患者に有害である薬物をもたらす可能性があるためである。
かかる分解がどのくらいの速さで生じ得るかは、薬物化合物がそもそもどの程度本質的に化学的に不安定であるか、製剤化の方法、及びその保管条件に依存する。多くの場合、高温多湿は、分解の加速をもたらす可能性がある。
かかる化学的完全性の損失は、測定可能であり、全ての医薬品の貯蔵寿命が、ラベルに印刷されており、かつ/又はパッケージにエンボス加工されているのはそのためである。また、特定の所定の薬剤は、添付文書に、適切な保管条件に関する特定の印刷情報が含まれているのもそのためである。
教科書Amorphous Solid Dispersions,Shah et al(Eds.),Springer(2014)の第16章にKou及びZhouによって要約されているように、薬物が結晶の物理的状態とは対照的に非晶質で製剤化される場合、それは、典型的には、より高いエネルギー状態で提供されるため、化学的及び物理的により不安定になる可能性が高く、製薬製造者に課題を示す。
したがって、化学的安定性は、多くの場合、塩形成を介して薬物を結晶状態で提供することによって改善される。塩形成の主な目的は、通常、有効成分の親水性を増加させ、水性溶解度及び溶解速度が乏しいという問題に対処することである。しかしながら、塩の作製においては、多くの場合、化学的安定性など、他の物理化学的及び生物学的懸念に同時に対処できる。例えば、塩基性薬物(例えば、少なくとも1つのアミン基を含有する薬物)は、多くの場合、対応する「遊離」アミン塩基より典型的には化学的に安定な塩である酸付加塩の形で提供される。
しかしながら、化学的分解を伴わずにより容易に保存でき、投与後の溶解の速度及び/又は程度に関してより効率的な形で有効成分を潜在的に提供する一方で、結晶塩は、概して、対応する有効成分が非晶質及び/又は非統一化された形でそれぞれ提供される場合よりも、溶解速度が遅く、粘膜を横切って吸収され効率が低い。
要約すると、非晶質固形分散体として製剤化された医薬品有効成分は、概して、生物学的利用能が高いという利点があるが、典型的には、物理的及び化学的安定性の低減という形での課題を示し、一方で、結晶及び/又は塩の形態で製剤化された薬物は、概して、より安定しているが、生物学的利用能が低くなる傾向にある。
後者の問題は、鼻腔内又は舌下などの経粘膜の薬物送達の場合に特に不利になる可能性があり、上記のように、体循環への吸収が生じるのに必要な関連腔内での薬物の滞留時間が制限される。これは、生理学的pHでの粘膜を横断する透過性が乏しいことと相まって、適切な治療効果を提供するために、許容できないほど低い、及び/又は遅い経粘膜吸収をもたらす可能性がある。
経粘膜薬物送達システムにおける溶解度と透過性との間のバランスをとる作用に対処するために、多くの精巧な製剤化原理が長年にわたって考案されてきた。かかる製剤化原理には、有効成分のイオン化塩形態をより浸透性の非イオン化状態に変換するpH修飾物質の添加が含まれる。
しかしながら、それが提供する前述の潜在的な利点の全てを考慮すると、改善された固形(例えば、粉末ベース)の経粘膜、特に鼻腔内薬物送達システムについての必要性が依然として残ったままである。
特に、経粘膜送達の分野では、以下の粉末薬物送達組成物についての満たされていない重大な臨床的必要性が残っている。
(i)物理的及び化学的に安定しており、
(ii)
●十分な用量で、及び
●十分に浸透する形態で、有効成分を提供し、
(比較的に言えば)可能な限り低い用量、及び鼻腔内などの経粘膜状況で利用可能な短い滞留時間で、必要な治療効果(発現速度など)を提供する。
(i)物理的及び化学的に安定しており、
(ii)
●十分な用量で、及び
●十分に浸透する形態で、有効成分を提供し、
(比較的に言えば)可能な限り低い用量、及び鼻腔内などの経粘膜状況で利用可能な短い滞留時間で、必要な治療効果(発現速度など)を提供する。
上記に加えて、鼻腔内薬物送達のより具体的な分野では、効率的な以下の両方を可能にする適切なサイズの粒子を含む、かかる薬物送達組成物についての満たされていない重大な臨床的必要性が残っている。
●ドラッグデリバリーデバイスの充填、及び
●関連する(例えば、鼻)腔内の沈着。
●ドラッグデリバリーデバイスの充填、及び
●関連する(例えば、鼻)腔内の沈着。
鼻腔内乾燥粉末製剤は、とりわけ、国際特許出願第2010/142696号及び同第2019/038756号、米国特許第10,653,690B1号及び米国特許出願第2018/0092839A号から知られている。
Russoら(J.Pharm.Sci.,95,2253(2006))は、オピオイド鎮痛剤化合物、つまりモルヒネを多数の賦形剤とともに噴霧乾燥することを開示している。噴霧乾燥製剤は、Vengerovich et al.,Bulletin of Experimental Biology and Medicine,163,737(2017)にも開示されており、救急医療用のポリマー担体に基づく徐放性製剤の開発を視野に、有効成分(ナロキソン)を2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む様々な物質にマイクロカプセル化することが試みられた。
本発明者らは、例えば、以下に開示するように、担体材料の特定の組み合わせとともにこれらの有効成分を噴霧乾燥するプロセスの手段によって、特定の有効成分を非晶質乾燥粉末組成物の形態で製剤化することが可能であることを見出した。かかる組成物は、投与前のそれらの有効成分の安定性における驚くべき実質的な改善を提供し得る。かかる組成物は更に、投与後のそれらの有効成分の改善された生物学的利用能及び/又は吸収速度を提供し得る。
本発明の第1の態様によれば、非晶質の単粒子粉末の形態の薬学的に許容される組成物が提供され、それは、
(a)薬理学的に有効な投薬量の少なくとも1つの薬学的に活性な化合物と、
(b)二糖類及びポリマー材料の組み合わせを含む薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含み、
薬学的に許容される組成物は、以下一緒に「本発明の組成物」と称される。
(a)薬理学的に有効な投薬量の少なくとも1つの薬学的に活性な化合物と、
(b)二糖類及びポリマー材料の組み合わせを含む薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含み、
薬学的に許容される組成物は、以下一緒に「本発明の組成物」と称される。
本発明の組成物は、非晶質の単粒子粉末の形態にある。「単粒子」とは、本発明の粉末組成物を形成する複数の粒子が、均一又は不均一な混合物を含み、薬学的有効成分が上で定義した担体材料内に、任意選択で他の成分の存在下で、非晶質状態でカプセル化されていることを意味する。したがって、本発明の粉末組成物の粒子は、有効成分、前述の担体材料、及び任意選択で、他の成分の非晶質複合物として提供される。
それらの性質が非晶質であることにより、本発明の組成物は、完全に非晶質及び/又は主に非晶質(例えば、約80重量%超を含む約75重量%超など、約99重量%超を含む約90重量%又は95重量%超などの約50重量%超のアモルファス)であり得る。
後述するように、非晶質の物理的状態にあるにもかかわらず、本発明の組成物は、驚くべき予想外の物理的及び化学的安定性を示し、したがって、通常の保管条件下で保管した場合に優れた貯蔵寿命を示す医薬品の形態で提供され得る。
本発明の組成物は、適切な技法によって固形粉末の形態で産生される。概して、適切な技法は、噴霧乾燥、流動床技法、共沈、超臨界流体技法、スプレー造粒、極低温技法(凍結乾燥を含む)、エレクトロスピニング及び回転ジェット技法を含む「溶媒ベース」の方法、又は、溶融造粒、溶融押出、高剪断混合(例えば、KinetiSol(登録商標))、ミリング及びキャリア上の溶融材料技法(例えば、Meltdose(登録商標))を含む「融合ベース」の方法に分類される。好ましい方法には凍結乾燥が含まれ、より好ましくは、本発明の組成物は噴霧乾燥プロセスによって作製される。
かかる粉末は、任意の薬学的に許容される投与経路を介して患者に直接送達するのに適していてもよく、1人以上の患者に投与される薬学的に許容される剤形に後で製剤化され得る中間組成物として提供されてもよい。
この点において、製剤及び/又は剤形が患者に投与され、本発明の1つ以上の組成物を含む、薬学的製剤及び/又は薬学的に許容される剤形が提供される。
したがって、適した薬学的剤形は、例えば注射又は注入によってかかる患者に送達するための、本発明の組成物を薬学的に許容される溶媒(水など)に溶解することによって調製され得る、溶液などの液体製剤を含み得る。
代替の医薬剤形は、適切な剤形に装填され得るか、若しくは、例えば、注射若しくは注入によって送達し得るか、又は注射(例えば、皮下又は筋肉内)後、インプラント若しくはデポー製剤を形成するように形成され得る、適切な液体又は半固形担体に、懸濁又は溶解される本発明の組成物(例えば、その粒子)を含み得る液体懸濁液及び/又はゲル組成物などの液体又は半固形製剤を含み得る。
代替的に、本発明の組成物は、本質的に固形医薬剤形の一部として提供され得る。「固形」という用語は、閉じ込められていないときにその形状及び密度を保持し、及び/又は分子が一般にそれらの間の反発力が許す限り強く圧縮されている物質のあらゆる形態を含むことが当業者によく理解されるであろう。したがって、本質的に固形製剤は、少なくとも約95%(又は少なくとも約99%)を含む、少なくとも約90%などの少なくとも約80%がかかる形態にある製剤である。
この点で、本発明の組成物は、個々に、及び/又は集合的に、本発明の1つ以上の組成物から本質的になり得、及び/又はそれを含み得る、複数の粒子を含む多粒子形態(例えば、粉末、顆粒、ペレット及び/又はビーズ)で提供され得る。
したがって、本発明の組成物は、単純な粉末混合物、粉末ミクロスフェア、コーティングされた粉末ミクロスフェア、凍結乾燥されたリポソーム分散液、又はそれらの組み合わせの形態に(例えば、噴霧乾燥により)調製後、提供され得る。
本発明の薬学的に許容される剤形が、本発明の1つ以上の組成物の粒子「から本質的になる」場合、これは、その剤形が、剤形の基本的で新規な特性に実質的に影響を与えない他の特徴とともに、本発明の1つ以上の組成物のみを含むことを意味すると理解される。代替的に、本発明の剤形が本発明の1つ以上の組成物「から本質的になる」状況では、これは、その剤形が、合計で、少なくとも約97重量%(例えば、約99%)を含む少なくとも約95%などの少なくとも約90%の本発明の1つ以上の組成物を含むことを意味すると理解され得る。
代替的に、薬学的剤形は、ペッサリー、座薬又は挿入物の別の形態、丸剤、カプセル、ケーキ、パッチ(例えば、頬パッチ)、フィルム(例えば、口腔内フィルム)又は錠剤(例えば、舌下錠)などの単一の単位剤形で提供され得る、本発明の1つ以上の組成物を含み得る。
カプセルは、本発明の組成物を噴霧乾燥粉末として、舌下若しくは好ましくは経口送達用に設計された適切な材料から作られた薬学的に許容されるカプセルに直接装填することによって、又はかかる送達のためにカプセルに装填する前に、以下に記載する造粒ステップを含み得るかかるカプセルに装填する前に、組成物を賦形剤と混合することによって、調製され得る。
この点において、本発明の組成物は、ペレット又は丸剤に造粒され得るが、乾燥した自由流動性の粉末の形態で製剤化する(すなわち、投与のために提供する)こともできる。「乾燥」とは、本質的に水及び他の液体溶媒を含まないことを含み、これには、製剤の約5%未満などの約10%未満、より好ましくは約2%未満などの約3%、例えば、約1%未満が水などの液体であることが含まれる。
乾燥粉末又は顆粒を含む剤形を作製するのに適切な技法には、単純な乾式混合、造粒(乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、熱可塑性ペレット化、スプレー造粒を含む)、押出/球形化又は凍結乾燥が含まれる。
乾式造粒法も当業者に周知であり、例えば以下に記載されるように、スラッギング及びローラー圧縮を含む、一次粉末粒子が高圧下で凝集される任意の技法を含む。
湿式造粒法は、当業者に周知であり、水、エタノール又はイソプロパノールなどの揮発性の不活性溶媒を、単独又は組み合わせで、及び任意選択でバインダー又は結合剤の存在下で含む造粒流体を使用した乾燥一次粉末粒子の混合物の塊化を伴う任意の技法を伴う。この技法は、湿った塊をふるいに通して湿った顆粒を生成することを含み得、それが次いで、好ましくは乾燥による損失が約3重量%未満になるように乾燥される。
溶融造粒は、溶融バインダー、又はプロセス中に溶融する固形バインダー(これらのバインダー材料は本発明の組成物の薬学的に許容される担体材料を含み得る)の添加を介して顆粒が得られる任意の技法を含むことが当業者に知られている。造粒後、バインダーは室温で固化される。熱可塑性ペレット化は溶融造粒に類似していることが知られているが、バインダーの塑性特性が使用される。両方のプロセスにおいて、得られる凝集体(顆粒)はマトリックス構造を含む。
押出/球形化は、成分の乾式混合、バインダーを用いた湿式塊化、押出、押出物の均一なサイズの回転楕円体への球形化、及び乾燥を伴う任意のプロセスを含むことが当業者によく知られている。
スプレー造粒は、液体(溶液、懸濁液、溶融物)の乾燥と同時に流動床に造粒物を蓄積することを伴う任意の技法を含むことが当業者に知られている。したがって、この用語は、任意の噴霧コーティング造粒技法を一般に含むことに加え、外来種子(細菌)が提供され、その上に顆粒が蓄積されるプロセス、並びに摩耗及び/又は破砕によって流動床に固有の種子(細菌)が形成されるプロセスを含む。噴霧された液体は細菌を覆い、粒子の更なる凝集を補助する。次に、それを乾燥させてマトリックスの形態で顆粒が形成される。
「凍結乾燥」という用語には、リオフィリセーション又はクリオデシケーション、及び産物が凍結され、圧力が下げられ、昇華によって凍結溶媒(例えば、水)が除去される任意の低温脱溶媒和(例えば、脱水)プロセスが含まれる。
代替的に、本発明の組成物は、経口、頬及び/又は舌下使用のための錠剤の形態で提供され得る。かかる錠剤は、例えば、本発明の組成物の直接圧縮(compression)/圧縮(compaction)によって形成され得、任意選択で、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤及び/又は潤滑剤などの1つ以上の適切な賦形剤と一緒に混合され、例えば、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.Volume 1,3rd Edition,Augsburger et al(eds.),CRC Press(2008)及びそこに引用されている文書に記載されているものなどの技法を使用して達成され得る。適した圧縮装置には、Kilian SP300又はKorsch EK0、XP1、XL100、及びXL200などの標準的な打錠機が含まれる。
錠剤に使用され得る適した崩壊剤(例えば、Rowe et al,Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.(2009)において定義される)には、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低置換度HPC、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、変性セルロースガムなどのセルロース誘導体;中架橋デンプン、修飾デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、α化デンプンなどのデンプン誘導体;並びにアルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、ドキュセートナトリウム、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポラクリリンカリウム、及びポリビニルピロリドンなどの他の崩壊剤が含まれる。2つ以上の崩壊剤の組み合わせが使用され得る。
好ましい崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムなどの、いわゆる「超崩壊剤」(例えば、Mohanachandran et al,International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research,6,105(2011)において定義される)が含まれる。2つ以上の超崩壊剤の組み合わせを使用することができる。
崩壊剤及び/又は超崩壊剤が用いられる場合、組成物の総重量に基づいて0.5~15重量%の(例えば、総)量の錠剤。好ましい範囲は、約2~約7重量%などの1~8重量%(例えば、約4重量%などの約5重量%)である。
存在する場合、バインダーは、好ましくは、錠剤製剤の総重量に基づいて0.5~20重量%の量で用いられる。好ましい範囲は、1~15重量%、例えば約2.0~約12重量%(例えば、約10重量%)である。好適な結合剤には、セルロースガム及び微結晶性セルロースが含まれる。
更に、粉末の形態であろうとなかろうと、本発明の組成物を含む剤形は、他の点では、当業者に知られている標準的な技法によって、標準的な装置を使用して調製され得る。この点に関して、本発明の組成物は、関連する調製物のために当技法分野で使用される従来の医薬添加剤及び/又は賦形剤と組み合わせ、本発明の剤形を作製するために標準的な技法を使用して様々な種類の医薬調製物に組み込むことができる(例えば、Lachman et al,“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”,Lea & Febiger,3rd edition(1986)、“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Troy(ed.),University of the Sciences in Philadelphia,21st edition(2006)、及び/又は“Aulton’s Pharmaceutics:The Design and Manufacture of Medicines”,Aulton and Taylor(eds.),Elsevier,4th edition,2013を参照されたい)。
本発明の組成物は、体循環への有効成分の経粘膜送達に適しており、かつ/又はそのために製剤化されていることが好ましい。
「経粘膜」という用語は、どのように患者に投与されても、有効成分が溶解後、その粘膜表を横断して吸収され得るような形態で、組成物が関連する粘膜表面に提供されることを意味することを当業者は理解するであろう。したがって、関連する粘膜表面には、口腔、鼻、眼、膣、子宮頸、肺及び/又は肛門直腸の粘膜、より特には口腔粘膜(頬及び舌下粘膜を含む)及び鼻粘膜が含まれる。
したがって、本発明の組成物を含む剤形は、有効成分の経粘膜送達のために、患者の粘膜表面(直腸、膣、頬、舌下又は鼻腔内を含む)に直接投与され得る。
舌下粘膜に投与される場合、本発明の組成物は、崩壊剤(disintegrants)又は崩壊剤(disintegrating agents)(これは、本発明のかかる組成物の崩壊/分散を測定可能な程度まで加速することができる任意の材料として定義され)、例えば、以下に記載するように、水性媒体と接触させたときに膨潤及び/又は膨張することができる材料によって達成され得る。
代替的に、本発明の組成物は、本明細書に記載の粉末の形態で舌下投与され得、それは、カプセル又は小袋などの適切な容器から口及び舌の下に出してもよい。
本発明の組成物が舌下投与、又はとりわけ鼻腔内投与に適しており、かつ/又はそのために製剤化されている場合、それらは好ましくは、有効成分の投薬量が約100mg以下である粉末組成物の形態で投与される。かかる舌下及び/又は鼻用粉末組成物は、他の賦形剤と混合された本発明の組成物を含み得るか、又は上記で定義された本発明の組成物から本質的になり得る。
鼻腔内投与に適しており、かつ/又はそのために製剤化された本発明の組成物は、好ましくは、鼻送達に適した投薬手段によって提供される。かかる投薬手段は、本発明の1つの噴霧乾燥粉末組成物を含有し得るか、又は2つ以上のかかる組成物を含有し得る。後者の場合、投薬手段は、本発明の当該組成物の2つ以上の投薬量を含有し、これらの投薬量はそ各々、薬理学的に有効な用量の薬理学的に活性な化合物(本明細書では互換的に「薬物」、「薬学的有効成分及び/又は「有効成分」)とも称される)を含有する。
本発明の2つ以上の組成物は、その投薬手段を含むか、又は投薬手段と通信するのいずれかデバイスの反復作動のいずれかによって、鼻腔内に投与され得る。したがって、本発明の組成物は、適した装置(例えば、鼻用アプリケーター若しくはディスペンサー(吸入器)、例えば、以下に記載されるもの)内に提供されてもよく、かつ/又はかかるアプリケーターの部分である、付属している、及び/若しくは付属して配置するのに適している容器若しくはリザーバー内に提供されてもよい。かかる容器又はリザーバーは、本発明の1つ以上の組成物を含み得、各々が薬理学的に有効な投薬量の当該有効成分を含有する。
このように、適切な投薬手段及び/又は鼻用アプリケーターは、1回だけ作動され、その作動に続いて適切な用量の有効成分を含む本発明の単一の組成物を送達することができ(すなわち、単回使用投薬単位)、2回以上作動され、各々が適切な用量の有効成分を含む本発明の2つ以上の組成物を、かかる作動のたびに送達することができ(すなわち、複数回使用の投与単位)、かつ/又は1つ以上のかかる組成物を含む本発明の組成物の交換源(例えば、容器又はリザーバー)で再充填し、単回及び/若しくは複数回の用量及び/若しくは投薬レジメンを提供することができる。
したがって、本発明の組成物は、複数の粒子の形態で投与することができ、その粒子は、個別及び/若しくは集合的に本発明の組成物で構成され、並びに/又はそれを含むことができる。
したがって、本発明の組成物は、(最初に)固形の乾燥した自由流動性の多粒子粉末の形態で調製される。「乾燥」とは、本質的に水及び他の液体溶媒を含まないことを含み、これには、製剤の約5%未満などの約10%未満、より好ましくは約2%未満などの約3%、例えば、約1%未満が水などの液体であることが含まれる。
上述のように、本発明の組成物は、非晶質の単粒子粉末の形態で提供される。それらは、有効成分のより小さい粒子と、より大きな、しかし分離された化学的に異なる担体物質の粒子と会合した規則的又は相互作用的な混合物などの混合物の形態で、異なる成分の粒子の2つ以上の別個の分離したセットの物理的会合で構成されていない。とは言うものの、本発明の組成物は、その後、相互作用混合物中の分離した大きな担体粒子に付着することができる小さな粒子として提供することができ、かかる提供は、吸入、例えば、肺を目的とする剤形の場合に有用である(例えば、J.Drug Delivery,Art.ID 5635010,1-19(2018)を参照されたい)。
前述のように、本発明の組成物を作製するプロセスは、本明細書で定義される通常の保管条件下で保管された場合に、物理的及び化学的安定性の両方に関して優れた貯蔵寿命を示す医薬品の形成を可能にする。
本発明の組成物は、好ましくは噴霧乾燥のプロセスによって調製される。噴霧乾燥のプロセスは、高温ガスを使用して急速に乾燥して、液体の流れを、気化した溶媒、並びに前もって溶液に溶解されていた溶質、及び/又は前もって蒸発した液体に懸濁されていた粒子を含む固形の粒子に変換することを伴う、溶液又は懸濁液(スラリーを含む)を含む液体から乾燥粉末を生成する任意の方法を含むことが当業者に理解されるであろう。
適切な噴霧乾燥装置は、比較的均一な液滴サイズを有する噴霧へと液体を分散させる噴霧ノズルなどの何らかの形態の噴霧化手段を含む。そのような手段は、乾燥した自由流動性の粉末を生成することができる任意の手段を含み得、高圧スワールノズル、回転ディスク及び/又は噴霧器ホイール、高圧単一流体ノズル、二流体ノズル及び/又は超音波ノズルを含み得る。
噴霧乾燥機は、単一効果又は多重効果噴霧乾燥機であり得、統合及び/若しくは外部振動流動床、粒子分離器、並びに/又はドラム又はサイクロンであり得る収集手段を含み得る。
本発明の更なる態様によれば、本発明の組成物を製造するためのプロセスが提供され、当該プロセスは、
i)適切な揮発性溶媒中で、1つ以上の有効成分及び薬学的に許容される担体材料を一緒に混合するステップ、
ii)ステップi)からの混合物を噴霧乾燥するステップを含む。
i)適切な揮発性溶媒中で、1つ以上の有効成分及び薬学的に許容される担体材料を一緒に混合するステップ、
ii)ステップi)からの混合物を噴霧乾燥するステップを含む。
好ましい揮発性溶媒には、水、又は低級アルキルアルコール(例えば、エタノール)、炭化水素(例えば、C5-10アルカン)、ハロアルカン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトンなど、若しくはそれらの混合物などの有機溶媒が含まれる。
1つ以上の有効成分、薬学的に許容される担体材料、及び本明細書に記載の他の任意選択の成分(例えば、以下に記載のアルキル糖類)を溶媒とともに一緒に混合して、噴霧乾燥し得る溶液が得られることが好ましい。
本発明の組成物に使用され得る適した薬学的に許容される担体材料には、通常の保管条件下で固体で、適切な組み合わせで、薬学的使用及び/又は経粘膜(例えば、舌下又は特に鼻腔内)送達に適ており(及び/又は承認された)、かつ、それらの物理的及び/又は化学的完全性を維持することができ、かつ/又は任意の有効成分及び/若しくは組成物中に存在する、若しくは存在し得る任意の他の成分(アルキル糖類など)の物理的及び/又は化学的完全性に影響を与えない関連材料が含まれる。
化学的にも物理的にも安定性のある粉末などの固形組成物を取得しようとすると、重大な困難が生じる可能性があることはよく知られている。組成物の物理形態が通常の保管条件下で変化する場合(例えば、自由流動性の粉末から排出が困難な凝集塊へ)、有効成分の用量の再現性が失われる可能性がある。これは、本明細書に記載の鼻用アプリケーターから、又はそれを介して組成物を分注する場合に特にそうであり、かかる凝集は、有効成分を分注することが完全に不可能になる可能性がある。
同様に、組成物の2回以上の用量を含有する複数回用量単位の場合、かかる安定性は、有効成分の用量の経時的な再現性を確保するために重要である。これらの問題のいずれも、被験者の健康に有害な影響を与える可能性があり、かつ/又は被験者の幸福を重大なリスクにさらす可能性がある。
本発明の特定の組成物の場合、大気水への曝露は、固形安定性が低い粉末組成物をもたらす可能性がある。例えば、特定の(例えば、比較的高い)相対湿度への曝露は、例えば潮解によって、並びに/又は組成物、及び/若しくは担体材料などの組成物の個々の成分のガラス転移温度を低下させることによって、又は別の方法で組成物の物理的形態に影響を及ぼし得る。
したがって、本発明の組成物、並びにそれらを含む医薬製剤及び投薬手段(鼻用アプリケーターなど)は、好ましくは、本明細書で定義された保管条件下で大気水の侵入を実質的に防止する容器内にパッケージ化される。かかる容器は、錠剤及びカプセル用のブリスターパック並びにヒートシールされたアルミニウムパウチ及び/又は熱成形プラスチックなどのパッケージ化材料を含み得る。
「物理的及び化学的完全性を維持する」という表現は、本質的に化学的安定性及び固体安定性を意味する。
「化学的安定性」とは、本発明の任意の組成物が、医薬製剤若しくは剤形に製剤化された場合、及び/又は(適切な医薬パッケージの有無にかかわらず)そのための鼻用アプリケーター若しくはリザーバーなどの薬学的投薬手段に装填された場合、通常の保管条件下で、組成物自体又はそれに含まれる有効成分のいずれかのわずかな程度の化学的分解(degradation)若しくは分解(decomposition)を伴って単離された固形形態で保管され得ることを含む。
「固体安定性」とは、本発明の任意の組成物が、医薬製剤若しくは剤形に製剤化された場合、及び/又は(適切な医薬パッケージの有無にかかわらず)そのための鼻用アプリケーター若しくはリザーバーなどの薬学的投薬手段に装填された場合、通常の保管条件下で、組成物自体又はそれに含まれる有効成分のいずれかのわずかな程度の固体変換(例えば、結晶化、再結晶化、結晶化度の損失、固体相転移(例えば、ガラス状態若しくはゴム状態間、又は凝集形態へ))水和、脱水、溶媒和又は脱溶媒和を伴って、単離された固形形態で保管され得ることを含む。
本発明の組成物の「通常の保管条件」の例には、医薬製剤若しくは剤形の形態にあるか、及び/又は、アプリケーター、デバイス、薬物リザーバー(キャニスター又は容器など)に装填されるかどうかにかかわらず、又はそうでなければ、長期間(すなわち、約6ヶ月などの約12ヶ月以上)、約-50℃~約+80℃(好ましくは約50℃などの約-25℃~約+75℃)の温度、及び/又は約0.1~約2バールの圧力(好ましくは大気圧)、及び/又は約460ルクスの紫外線/可視光への曝露、及び/又は約5~約95%(好ましくは約10~約40%)の相対湿度が含まれる。
かかる条件下で、本発明の組成物(及び/又はそれに含まれる有効成分)は、必要に応じて約15%未満、より好ましくは約10%未満、とりわけ約5%未満が、化学的に分解(degraded)/分解(decomposed)され、かつ/又は固体変換されていることが見出され得る。当業者は、温度及び圧力の上記の上限及び下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する(例えば、50℃の温度及び圧力0.1バール)。
かかる化学的安定性、特に物理的安定性は、適切な用量が患者に送達されることを確実にするために、粉末などの固体組成物において重要である。これは、組成物が鼻腔内に送達される場合に特にそうである。
本発明の組成物を産生するために使用され得、本明細書に記載の望ましい特性を有する特に好ましい薬学的に許容される担体材料には、二糖成分として、マルチトール、トレハロース、スクラロース、ショ糖、イソマルト、マルトース、及び特にラクトース(β-D-ラクトース及びα-D-ラクトース、特にα-D-ラクトース一水和物を含む)が含まれる
ポリマー材料成分について、本発明の組成物を産生するために使用され得、本明細書に記載の望ましい特性を有する好ましい薬学的に許容される担体材料には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)、変性セルロースガム、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース及びその誘導体;米デンプン、タピオカデンプン、小麦デンプン、並びにより特にトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;α化デンプン、カルボキシメチルデンプン、並びに中架橋されたデンプン、修飾デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体;デキストリン、シクロデキストリン、及びマルトデキストリンなどの線状又は分岐状デキストリンなどのデキストリンを含む多糖類;粉末トラガカント;ココアバター及び坐剤ワックスなどのワックス状の賦形剤;固形ポリエチレングリコールなどのポリオール;カルボマー及びその誘導体などのアクリルポリマー;ポリビニルピロリドン(ポビドン、PVP);架橋ポリビニルピロリドン;ポリエチレンオキシド(PEO);キトサン(ポリ-(D-グルコサミン));ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなどの天然ポリマー;スクレログルカン;キサンタンガム;グアーガム;ポリco-(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸);並びにクロスカルメロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム)を含む。コハク酸ヒプロメロース(HPMCAS)、コポビドン及びポリビニルアルコール(PVA、又はPVOH)も言及され得る。
より好ましいポリマー材料には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び特にヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース2906など、好ましくはヒプロメロース2910(すなわち、「E」型)、より好ましくはUSP/NFヒプロメロース2208(すなわち、「K」型))など、又は特に、シクロデキストリン(例えば、2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム塩、ランダムメチル化β-シクロデキストリン、分岐状β-シクロデキストリンなど、及び、特に2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどのα-、β-及びγ-シクロデキストリン及びその誘導体)、3~20であり得るDE(デキストロース当量)によって分類される(DE値が高いほど、グルコース鎖の平均長は短くなる)マルトデキストリン、特に、8~12などの6~15のDEを有するマルトデキストリンなどの直鎖状又は分岐状デキストリンを含む、デキストリンなどの多糖類が含まれる。
いずれにしても本発明の組成物に使用するのに適したポリマーは、二糖類と組み合わせて任意の所与の量で用いた場合に、有効成分に適した担体材料を形成できるように、十分に高い分子量を有する必要がある。
任意の所与のポリマーについて、ポリマー鎖長(したがって分子量)は、その粘度に正比例する。言い換えれば、そのポリマーの溶液の粘度は、特定のポリマーの分子量又は鎖長に比例する。
この点で、以下の、任意の所与の本質的な場合について、測定値として、ポリマーが20℃で約1000mPa*s以下(より好ましくは、約60以下、特に約10以下などの約120以下)の相対粘度値を有することが好ましい場合がある。
(a)粘度に関する標準的なUSP方法、すなわち<911>方法I、及び/又は<912>方法による水中のポリマーの2重量%溶液としてのI水溶性ポリマー、並びに
(b)USP方法<911>方法Iにより、溶媒系が乾燥又は部分的に水性であり得る、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、及びそれらの混合物などの適した有機溶媒中のポリマーの5重量%溶液としての水不溶性ポリマー。
(a)粘度に関する標準的なUSP方法、すなわち<911>方法I、及び/又は<912>方法による水中のポリマーの2重量%溶液としてのI水溶性ポリマー、並びに
(b)USP方法<911>方法Iにより、溶媒系が乾燥又は部分的に水性であり得る、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、及びそれらの混合物などの適した有機溶媒中のポリマーの5重量%溶液としての水不溶性ポリマー。
当業者は、試験されるポリマーにどの試験がより適しているかを理解するであろう。
二糖類及び/又はポリマー材料の前述のリストのうちのいずれかからの混合物を使用することができる。
本発明の組成物に使用され得る担体材料の量は、(当該組成物の1回用量が投薬手段又は他のものに含まれるかどうかにかかわらず)典型的には、組成物の総重量に基づいて、約50重量%~約75重量%を含む約10重量%(例えば、約35重量%を含む約25重量%)~約85重量%など、最大約99重量%(例えば、最大約95重量%又は約90重量%)を含む約5重量%~約99.9重量%の範囲にある。
キャリア材料の組み合わせが、以下のガラス転移温度を有する本発明の組成物を生じさせることができることが好ましい。
(a)医薬製剤若しくは剤形に容易に製剤化でき、かつ/又は、本明細書に記載の鼻用アプリケーター、若しくはかかるアプリケーター内、若しくはそれに付属する薬物リザーバー及び/若しくは容器などの適した投薬手段に容易に装填することができる、硬く及び/又は脆い、「ガラス状」、アモルファスな、粉末状の物理的形態としてのその産生が可能であり、かつ
(b)本明細書に記載されるように、かかる医薬製剤、剤形、又はかかるアプリケーター若しくはリザーバーなどの投薬手段がパッケージ化され、その後、高い外部温度(例えば、最大約50℃~約80℃)に供された後に、その組成物が、より粘性若しくはゴム状の状態、及び/又は結晶状態に転換するよりもそのガラス状の状態に留まるほど十分に高い。
(a)医薬製剤若しくは剤形に容易に製剤化でき、かつ/又は、本明細書に記載の鼻用アプリケーター、若しくはかかるアプリケーター内、若しくはそれに付属する薬物リザーバー及び/若しくは容器などの適した投薬手段に容易に装填することができる、硬く及び/又は脆い、「ガラス状」、アモルファスな、粉末状の物理的形態としてのその産生が可能であり、かつ
(b)本明細書に記載されるように、かかる医薬製剤、剤形、又はかかるアプリケーター若しくはリザーバーなどの投薬手段がパッケージ化され、その後、高い外部温度(例えば、最大約50℃~約80℃)に供された後に、その組成物が、より粘性若しくはゴム状の状態、及び/又は結晶状態に転換するよりもそのガラス状の状態に留まるほど十分に高い。
かかる極端な外部温度は、多くの場合、暖かくかつ/又は陽気な気候において、頻繁に、炎天下で長期間にわたり駐車され、結果として生じる熱は莫大になり得る車両の内部で経験される。本発明の組成物のTgが低い場合、組成物は、かかる高温にさらされた後にかかる粘性/ゴム状の状態に転換する可能性があり、これは、本発明の組成物の非効率的な投薬、例えば、投薬手段又はアプリケーターを作動させたときに、投薬手段、アプリケーター又はリザーバーからの組成物(及び有効成分の用量も)の非効率的な放出を生じさせる。更に、Tgが低すぎると、舌下又は経口使用のための錠剤の形態の本発明の組成物の崩壊及び/又は溶解に影響を与える可能性がある。
この点に関して、本発明の組成物の測定可能な最低Tgは、最大約25%を含む最大約30%などの最大約35%の相対湿度(例えば、約15%未満などの最大約20%、例えば、約10%未満)で測定される場合、少なくとも約60℃を含む少なくとも約55℃など、少なくとも約50℃などの少なくとも約40℃であることが好ましい。「測定可能な最低Tg」とは、本発明の組成物が、その性質において不均一である粒子を含み得ることを含む。特に、粒子は担体材料の別個の領域、又はそれらの複合混合物を含み得、したがって、個々の及び別個のTg値を有し得る。測定可能な最低Tgの値が組成物の物理的安定性に強い影響を与えることは当業者には明らかであろう。
発明者らは、二糖類と、ポリマー(例えば、本明細書で定義されるHPMC)及び/又は特にデキストリンとの組み合わせを含む本発明の組成物が、単独又は単離して用いられる場合、他の担体材料と比較して、組成物及び有効成分の適切なレベルの物理的及び化学的安定性を生じさせることができることを見出した。
したがって、担体材料の特に好ましい組み合わせには、トレハロース、又はより好ましくは、α-D-ラクトース一水和物などのラクトースと、デキストリン、特に2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又はマルトデキストリン12DEなどのマルトデキストリンと、が挙げられる。発明者らは、担体材料のかかる組み合わせを、有効成分及び存在する場合にはアルキル糖類と一緒に適切な比率で噴霧乾燥して、本明細書で定義された通常の保管条件下で、所望の物理的及び化学的安定性の両方を有する本発明の組成物を産生し得ることを見出した。
発明者らは、担体材料中の二糖類及びポリマー成分の相対量(特に、ポリマーがデキストリンである場合)を、有効成分の所望のレベルの物理的及び/又は化学的安定性を確保し、同時に、物理的安定性に影響を与えるような方法で本発明の組成物のTgを低下させないように調整して得ることを見出した。
使用される有効成分によるが、組成物の総重量に基づいて、重量で約50:1~約1:50の二糖類:ポリマー(例えば、デキストリン)比が機能し得ることが見出された。好ましい比率は、組成物の総重量に基づいて、二糖類:ポリマー(例えば、デキストリン)が、重量で、約10:1~約1:40(最大約1:30又は最大約1:20を含む)、例えば、約2:1~約1:10、より好ましくは、約1:1~約1:8の範囲にある。
どんな最終混合物中のそれらの比率であっても、本発明の組成物は、二糖類及びポリマー材料(例えば、デキストリン)の組み合わせを含む噴霧乾燥担体材料を含む。したがって、担体材料は、キャリア材料を他の必須成分とともに噴霧乾燥して本発明の組成物を形成するか、又はより好ましくは、本発明の組成物の必須成分の全てを一緒に噴霧乾燥することによってインサイチュで作製されるかのいずれかの前に、それらの成分を噴霧乾燥して複合担体材料を形成することによって調製され得る。
本発明の組成物に使用され得る活性医薬成分には、薬学的に活性な任意の化合物が含まれる。
挙げられ得る特定の活性医薬成分には、例えば約100mg以下の用量で、舌下、特に鼻腔内を含む経粘膜投与に適したものが含まれる。
この点で、本発明の組成物は、第一世代又は第二世代の抗精神病薬を含む抗精神病薬(本明細書では単に「抗精神病薬」とも称される)を含み得る。
本発明の組成物に使用され得る第一世代の抗精神病薬には、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、ジキシラジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、チオプロペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン若しくはトリフルプロマジンなどのフェノチアジン;クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソールなどのチオキサンテン;ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、モペロン、ピパンペロン若しくはチミペロンなどのブチロフェノン;ジヒドロインドロン若しくはモリンドロンなどのジヒドロインドロン誘導体;ジベンゼピン;フルスピリレン、ペンフルリドール、若しくはピモジドなどのジフェニルブチルピペリジン;チアネピン若しくはメチアピンなどのジベンゾチアゼピン;ペラチエピン、クロロテピン、メテテピン;三環系カルピプラミン、クロカプラミン、クロロテピン、クロチアピン、ロキサピン若しくはモサプラミン;モリンドン、又はスルピリド、スルトプリド、ベラリプリドなどの置換ベンズアミドが含まれる。
好ましいフェノチアジンは、クロルプロマジン、メソリダジン、ピポタジン、ペルフェナジン又はトリフルオペラジンなど、10位に置換基を有する。10位の好ましい置換基は、脂肪族炭化水素、ピペリジン又はピペラジンである。
本発明の組成物に使用され得る第一世代の抗精神病薬には、D2受容体を遮断し、かつ/又はムスカリンコリンジェリック受容体を遮断する物質が含まれる。
本発明の組成物に使用され得る第一世代の抗精神病薬には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン又はトリフルオペラジンなどの中脳辺縁系経路のD2受容体を遮断し、かつ/又はムスカリンコリンジェリック受容体を遮断する。
本発明の組成物に使用され得る第二世代の抗精神病薬には、アミスルプリド、ネモナプリド、レモキシプリド、スルプリド、スルピリド又はベラリプリドなどのベンズアミド;イロペリドン、ルラシドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、ペロスピロン、リスペリドン又はジプラシドンなどのベンゾイソオキサゾール/ベンゾイソチアゾール;メルペロンなどのブチロフェノン;アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール又はカリプラジンなどのフェニルピペラジン/キノリノン;アセナピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン又はゾテピンなどの三環系物質;ブロナンセリン、ピマバンセリン、セルチンドールが含まれる。
本発明の組成物に使用され得る第二世代の抗精神病薬には、セロトニン-ドーパミンアンタゴニスト;セロトニン5-HT2A及び/又は5-HT1A受容体及びD2受容体を同時に遮断又は部分的に遮断する物質;5-HT2A、D2、及びコリン作動性、ヒスタミン作動性、5-HT1A、5-HT2c受容体などの他の系の受容体に対して親和性を示す物質;D2様受容体のD2及びD3亜型を遮断する物質が含まれる。
「D2様受容体」とは、内因性神経伝達物質ドーパミンに結合するドーパミン受容体のサブファミリーを意味し、Gi/Goに共役し、抑制性神経伝達を媒介する、D2、D3、及びD4を含む3つのGタンパク質共役受容体を含む。
任意選択で、本発明の組成物に使用され得る抗精神病薬には、中脳辺縁系ドーパミン経路において機能的アンタゴニストとして作用するが、中皮質経路において機能的アゴニスト活性を示す、ドーパミンD2受容体での部分的アゴニストを含む部分的ドーパミン受容体アゴニストが含まれる。
l-ステホリジンなどの天然に生じる抗精神病薬も、本発明の組成物に使用することができる。
好ましくは、ドーパミン作動系に作用する抗精神病薬は中皮質経路のみを遮断する。
D2アンタゴニストである物質を本発明の組成物に使用することができる。好ましくは、これらの物質は、4つのドーパミン経路のうちの少なくとも1つにおいてドーパミン作動性神経伝達を低減させる。ドーパミン経路には、中皮質経路、中脳辺縁系経路、黒質線条体経路、及び結節漏斗状経路が含まれる。好ましい経路は、中脳辺縁系経路である。
本発明の組成物に使用され得る好ましいD2アンタゴニストには、3-PPP、アセプロメタジン、アミスルプリド、アリピプラゾール、BL-1020、ブロナンセリン、ブスピロン、テストステロン、クロルプロチキセン、デスメトキシファリプリド、ドキセピン、エチクロプリド、ファリプリド、フルナリジン、イトプリド、ケタンセリン、L-741,626、ルマテペロン、メトクロプラミド、オカペリドン、オランザピン、オピプラモール、パナメシン、ピモジド、ピパンペロン、プリドピジン、ラクロプリド、スピペロン、ステホリジン、チオチキセン又はトリメトベンズアミドが含まれる
本発明の組成物に使用され得る好ましい第二世代抗精神病薬には、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、アロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、カリプラジン又はジプラシドンが含まれる。
より好ましくは、本発明の組成物は、トリフルオロペラジン、ハロペリドール、プロクロルペラジン、ブロナンセリン、又はより好ましくはロキサピン若しくはオランザピンを含む。
代替的に、本発明の組成物は、薬物が、パラアルデヒド、スチリペントール、臭化カリウム、フェルバメート、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエックスナトリウム、ビガバトリン、プロガバイド、チアガビン、トピラメート、ヒダントイン(エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン及びホスフェニトインなど)、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、ベクラミド、プリミドン、ブリバラセタム、エチラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスシミド、アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、ゾニサミド、ラモトリジン、フェネツリド、フェナセミド、バルプロミド、バルノクタミド、ペランパネル、スチリペントール、ピリドキシンを含み得る1つ以上の抗痙攣薬を含み得る。好ましい抗痙攣薬には、バルビツレート(例えば、アモバルビタール、メトヘキシタール、チアミラール、チオペンタール、フェノバルビタール、プリミドン、メチルフェノバルビタール(メホバルビタール)及びバルベキサクロン)、並びにベンゾジアゼピン(例えば、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム、ミダゾラム、ベンタゼパム、クロチアゼパム、エチゾラム、メチゾラム、デスクロロエチゾラム、及び、特にロラゼパム)、及び、またカルボキサミド(例えば、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピン、及び、特にカルバマゼピン)が含まれる。
本発明の組成物はまた、1つ以上のカンナビノイド薬を含んでもよい。「カンナビノイド」という用語は、細胞におけるカンナビノイド受容体に作用し、脳における神経伝達物質の放出を変化させる化合物を指す。これらの受容体タンパク質のリガンドには、エンドカンナビノイド(動物によって体内で自然に産生される)、フィトカンナビノイド(大麻及び他の植物において見出される)、及び合成カンナビノイド(人工的に製造された)が含まれる。
最も注目すべきカンナビノイドは、大麻において主要な精神活性化合物であるフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビノール(THC)である。大麻植物から分離された少なくとも113個の異なるカンナビノイドがあり、様々な効果を示す。
特定の実施形態では、カンナビノイドは、カンナビノイド作動性(又はカンナビ作動性)、すなわちエンドカンナビノイド神経伝達物質(例えば、カンナビノイド受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、エンドカンナビノイド増強剤(eCBE)、又はエンドカンナビノイド再取り込み阻害剤(eCBRI))に作用する化合物である。
本発明の組成物及び/又は剤形で使用され得るカンナビノイドには、フィトカンナビノイド(例えば、CBG、CBC、CBD、THC、CBN、CBE、イソTHC、CBL、及びCBT)及びエンドカンナビノイド(例えば、AEA、2-AG、ノラジンエーテル、NAD A、OAE、及びLPI)が含まれる。カンナビノイドは、植物カンナビノイド(例えば、カンナビゲロール型(CBG型)、カンナビクロメン型(CBC型)、カンナビジオール型(CBD型)、カンナビノジオール型(CBND型)、Δ9-テトラヒドロカンナビノール型(Δ9-THC型)、Δ8-テトラヒドロカンナビノール型(Δ8-THC型)、カンナビノール型(CBN型)、カンナビトリオール型(CBT型)、カンナビエルソイン型(CBE型)、イソカンナビノイド、カンナビシクロル型(CBL型)、カンナビトリオール型(CBT型)、又はカンナビクロマノン型(CBCN型))であり得る。本発明の組成物及び/又は剤形で使用され得る更なる植物カンナビノイドには、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、10-オキソ-δ-6a-テトラヒドロカンナビノール又はカンナビリプソールが含まれる。
代替的に、カンナビノイドは、合成カンナビノイド(例えば、ナビロン、リモナバン、JWH-018、JWH-073、CP-55940、ジメチルヘプチルピラン、HU-210、HU-331、SR144528、WIN55,212-2、JWH-133、レボナントラドール(ナントロドラム)又はAM-2201)及びその模倣物であり得る。
カンナビノイドは、THC(テトラヒドロカンナビノール)、THCA(テトラヒドロカンナビノール酸)、CBD(カンナビジオール)、CBDA(カンナビジオール酸)、CBN(カンナビノール)、CBG(カンナビゲロール)、CBC(カンナビクロメン)、CBL(カンナビシクロル)、CBV(カンナビバリン)、THCV(テトラヒドロカンナビバリン)、CBDV(カンナビジバリン)、CBCV(カンナビクロムバリン)、CBGV(カンナビゲロバリン)、CBGM(カンナビゲロールモノメチルエーテル)、CBE(カンナビエルソイン)、CBT(カンナビシトラン)、ナビロン、リモナバン、JWH-018、JWH-073、CP-55940、ジメチルヘプチルピラン、HU-210、HU-331、SR144528、WIN55,212-2、JWH-133、レボナントラドール(ナントロドラム)、又はAM-2201のうちの少なくとも1つを含む。
好ましい内因性カンナビノイドは、CB1、CB2、又はCB3(GPR55)などのカンナビノイド受容体に結合する内因性脂質ベースの逆行性神経伝達物質、及び脊椎動物の中枢神経系(脳を含む)及び末梢神経系全体で発現されるカンナビノイド受容体タンパク質である。
好ましいカンナビノイドには、THC(テトラヒドロカンナビノール、例えば、ドロナビノール)、THCA(テトラヒドロカンナビノール酸)、CBD(カンナビジオール)、CBDA(カンナビジオール酸)、CBN(カンナビノール)、CBG(カンナビゲロール)、CBC(カンナビクロメン)、CBL(カンナビシクロル)、CBV(カンナビバリン)、THCV(テトラヒドロカンナビバリン)、CBDV(カンナビジバリン)、CBCV(カンナビクロムバリン)、CBGV(カンナビゲロバリン)、CBGM(カンナビゲロールモノメチルエーテル)、CBE(カンナビエルソイン)、及びCBT(カンナビシトラン)が含まれる。特に好ましいカンナビノイドは、カンナビジオールである。
本発明の組成物は、ペプチドも含み得る。使用され得るペプチドには、天然に生じるペプチド又はそれらの合成類似体、半合成ペプチド、合成ペプチド、プロテオースが含まれる。
ペプチドは、単鎖ペプチド又は多重鎖ペプチド、すなわち、ヒトインスリンなどの2つ以上の異なるアミノ酸鎖から形成されるペプチド、又はシクロスポリンなどの環状ペプチドであり得る。ペプチドは、天然に生じるタンパク質又は組換えタンパク質でないことが好ましい。
天然ペプチドの種類には、植物ペプチド、細菌/抗生物質ペプチド、真菌ペプチド、無脊椎動物ペプチド、両生類/皮膚ペプチド、毒ペプチド、がん/抗がんペプチド、ワクチンペプチド、免疫/炎症性ペプチド、脳ペプチド、内分泌ペプチド、摂取ペプチド、胃腸ペプチド、心血管ペプチド、腎臓ペプチド、呼吸器ペプチド、鎮静剤ペプチド、神経栄養ペプチド、血液脳ペプチド、リボソームペプチド、非リボソームペプチド、神経ペプチド、リポペプチド、及びペプチドホルモンが含まれる。
「プロテオース」とは、タンパク質の加水分解によって産生されるペプチドの混合物を意味する。
本発明の組成物に使用され得るペプチドは、インスリン、インターフェロンβ、インターフェロンγ、TPA、アルブミン、HGH、第VIII因子、エリスロポエチン、カルシトニン、オキシトシン若しくはバソプレシンなどの天然に生じるペプチド、又はそれらの合成類似体、ボクロスポリンなどの半合成ペプチド、又は合成ペプチドであり得る。
半合成ペプチドは、天然源ペプチドを化学的に処理することによって得ることができる。
本発明の組成物に使用され得るペプチドは、マガイニンファミリー、セクロピンファミリー、カテリシジンファミリー、デフェンシンファミリーに属するペプチドなどの抗菌ペプチド;サブスタンスP、カシニン、ニューロキニンA、エレドイシン、ニューロキニンBなどのタキキニンペプチド;VIP(血管作動性腸管ペプチド、PHM27)、PACAP(下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)、ペプチドPHI27(ペプチドヒスチジンイソロイシン27)、GHRH1-24(成長ホルモン放出ホルモン1-24)などの血管作動性腸管ペプチドを含むリボソームペプチドであり得る。グルカゴン、セクレチン;NPY(ニューロペプチドY)、PYY(ペプチドYY)、APP(鳥類膵臓ポリペプチド)、PPY膵臓ポリペプチドなどの膵臓ポリペプチド関連ペプチド;プロオピオメラノコルチン(POMC)ペプチド、エンドモルフィン(及びエンドモルフィン-2などの類似体)、エンケファリンペンタペプチド、プロダイノルフィンペプチドなどのオピオイドペプチド;カルシトニン、アミリン、AGG01などのカルシトニンペプチド、又は両親媒性ペプチド、芳香族短ペプチド、生体模倣ペプチドなどの自己組織化ペプチド。
好ましくは、リボソームペプチドは、ホルモン活性を有する。
本発明の組成物に使用され得るペプチドには、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)ラクトトリペプチド、伝統的な漢方薬コラコリアシニ由来のペプチド成分が含まれる。
使用され得るペプチドには、ブセレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、ナファレリン、トリプトレリンなどのGnRHアゴニスト、並びにアバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、レルゴリクス及びテベレリクスなどのGnRHアンタゴニストとして作用するペプチド;デスモプレシンなどのバソプレシン受容体2(AVPR2)アゴニストとして、又はリラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、若しくはセマグルチドなどのGLP-1受容体アゴニストとして作用するペプチドも含まれる
ペプチドには、ソマトスタチンなどのSRIFアゴニストとして作用するもの、及びオクトレオチド、パシレオチド又はランレオチドなどの類似体が含まれ得る。
本発明の組成物に使用され得るペプチドには、テリパラチド(副甲状腺ホルモンの組換えタンパク質形態)などの骨粗鬆症の治療に使用され得るペプチドが更に含まれる。
使用され得る他のペプチドには、シクロスポリンなどの関節リウマチ、乾癬、クローン病、ネフローゼ症候群の治療及び/又は組織/臓器移植拒絶の予防に使用され得る免疫抑制ペプチドが含まれる。
好ましくは、ペプチドを含む本発明の組成物は、ブセレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、レルゴリクス、テベレリクス、ロイプロリド、リラグルチド、オクトレオチド、及びデスモプレシンのうちの1つ以上を含む。
本発明の組成物は、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロネートなどのビスホスホネートを含み得る。
本発明の組成物は、全身麻酔薬及び/又は鎮静薬を含み得る。本発明の組成物に使用され得る全身麻酔薬及び/又は鎮静薬には、バルビツレート(例えば、アモバルビタール、メトヘキシタール、チアミラール及びチオペンタール);ベンゾジアゼピン(抗痙攣の表題の下で前述した任意のもの、特にジアゼパム、ロラゼパム及びミダゾラムなど);エトミデート、プロポフォール、特にケタミンなどの他の薬物などの通常静脈内投与されるものが含まれる。
他の鎮静薬には、スクシニルコリン、デカメトニウム、ミバクリウム、ラパクロニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム、ロクロニウム、ベクロニウム、アルクロニウム、ドキサクリウム、ガラミン、メトクリン、パンクロニウム、ピペクロニウム、及びツボクラリンなどの筋弛緩剤が含まれる。
本発明の組成物は、アスピリン、ジフルニサル、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ブロムフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、フェニルブタゾン(ビュート)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、クロニキシン、及びリコフェロンなどの非ステロイド性抗炎症薬;並びにトラマドール、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、及びスフェンタニルなどの合成オピオイド鎮痛薬を含む鎮痛薬を含み得る。好ましい鎮痛剤には、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びイソキシカムに加えて、アスピリン、並びにケトロラク及びジクロフェナクが含まれる。
本発明の組成物は、フルオキセチン、セルトラリン、ドキセピン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI);デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、ベンラファキシネルなどのセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、ビラゾドン及びボルチオキセチンなどのセロトニン調節剤及び刺激剤(SMS);ネファゾドン及びトラゾドンなどのセロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤(SARI);アトモキセチン、レボキセチン、テニロキサジン、及びビロキサジンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI);ブプロピオンなどのノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(NDRI);アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピポフェジン、プロトリプチリン及びトリミプラミンなどの三環系抗うつ薬;アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン及びセチプチリンなどの四環系抗うつ薬;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、カロキサゾン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン及びビフェメランなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI);アゴメラチン、タンドスピロン、チアネプチン、及びより好ましくは、ブレキサノロン(brexanolone)、エスケタミン(esketamine)及びケタミンなどの他のものを含む抗うつ薬を含み得る。
本発明の組成物は、アクリバスチン、アザタジン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、ルパタジン、アレルゴリバー、トリペレンアミン及びトリプロリジンなどの抗ヒスタミン剤(すなわち、H1アンタゴニスト/逆アゴニスト)を含み得る。
本発明の組成物は、アドレナリン受容体(α1A、α1b、α1c、α1d、α2a、α2b、α2c、α2d、β1、β2、β3サブ受容体を含む)、GABA作動性受容体(GABAA、GABAB1a、GABAB1δ、GABAB2、GABACサブ受容体を含む)、ドーパミン受容体(D1、D2、D3、D4、及びD5サブ受容体を含む)、グルタミン作動性受容体(NMDA、AMPA、カイナート、mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5、mGluR6、mGluR7を含む)、コリン作動性受容体(ムスカリン(M1、M2、M3、M4、及び/又はM5)受容体、ニコチン受容体、筋肉受容体、ニューロン(α-ブンガロトキシン非感受性及びα-ブンガロトキシン感受性)受容体を含む)、セロトニン作動性受容体(5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7サブ受容体を含む)、及びグリシン作動性受容体の調節剤を含む、神経伝達物質受容体の調節剤(本明細書ですでに前述又は後述のもの以外)を含み得る。
言及され得、まだ前述又は後述されていないグルタミン作動性受容体の調節剤には、セルフォテル、アスパルテーム、アマンタジン、アグマチン、デキストロメトルファン、エリプロジル、レマセミド、ガバペンチンなどが含まれる。言及され得るGABA作動性受容体の調節剤には、ザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン又はゾピクロンなどの短時間作用型催眠薬が含まれる。言及され得るアドレナリン受容体の調節剤には、ノルエピネフリン、イソプレナリン、及びより特にはエピネフリン(アドレナリン)が含まれる。言及され得、まだ前述されていないドーパミン作動性受容体の調節剤には、カベルゴリン、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、ロチゴチン、及び特にアポモルヒネが含まれる。言及され得、まだ前述されていないセロトニン作動性受容体の調節剤には、トリプタン(アルモトリプタン、エレトリプタン、又は代替的にリザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、フロバトリプタン及びナラトリプタンなど)が含まれる。
言及され得る他の抗片頭痛化合物には、ジルチアゼム、リスリド、ベラパミル、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、カフェインなどが含まれる。
本発明の組成物に使用され得る更なる有効成分には、以下を含む心血管薬が含まれる。
●第Xa因子阻害剤(アピキサバン、ダビガトランテキシラット、エドキサバン、及びリバロキサバンを含む)及び血小板阻害剤(クロピドグレル、チクロピジン、アスピリン、ジピリダモール、エポプロステノール、イロプロスト、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、トレプロスチニル、プラスグレル、シロスタゾール、チカグレロール、カングレロール、ボラパクサル及びセレキシパグを含む)などの抗凝固剤、
●α-及びβ-アドレナリン受容体アンタゴニスト(すなわちα-及びβ-遮断剤)、それは、様々な心血管障害(高血圧(hypertension)、高血圧(high blood pressure)など)の治療に使用される。α遮断剤には、プラゾシン及びドキサゾシンが含まれ、β遮断剤には、アテノロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、及びチモロール、ソタロール、ナドロール、カルテオロール、ペンブトロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、ランジオロールなどが含まれ、α遮断剤及びβ遮断剤の組み合わせには、ラベタロール及びカルベジロールが含まれる。
●カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、スピラプリル、及びモエキシプリルなどのアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、
●ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、及びメドキソミルなどのアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、
●サクビトリルなどのネプリライシン阻害剤、
●アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ベラパミル、ジルチアゼム及びベプリジルなどのカルシウムチャネル遮断剤、
●ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ポリチアジド、クロルタリドン、メトラゾン、インダパミド、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロライド、トリアムテレン、トルバプタン、及びコニバプタンなどの利尿剤、
●シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、及びピタバスタチンなどのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤(コレステロール低下薬)、
●ニトログリセリン、イソソルビド、及び一硝酸イソソルビドなどの血管拡張剤、
●ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、マシテンタン、及びリオシグアトなどのエンドセリン受容体アンタゴニスト、
●ジギタリス製剤、すなわちジゴキシンなどの強心配糖体を含む製剤、並びに
●ヒドララジン、ベラトラム、パルギリンなどの他の高血圧治療薬。
●第Xa因子阻害剤(アピキサバン、ダビガトランテキシラット、エドキサバン、及びリバロキサバンを含む)及び血小板阻害剤(クロピドグレル、チクロピジン、アスピリン、ジピリダモール、エポプロステノール、イロプロスト、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、トレプロスチニル、プラスグレル、シロスタゾール、チカグレロール、カングレロール、ボラパクサル及びセレキシパグを含む)などの抗凝固剤、
●α-及びβ-アドレナリン受容体アンタゴニスト(すなわちα-及びβ-遮断剤)、それは、様々な心血管障害(高血圧(hypertension)、高血圧(high blood pressure)など)の治療に使用される。α遮断剤には、プラゾシン及びドキサゾシンが含まれ、β遮断剤には、アテノロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、及びチモロール、ソタロール、ナドロール、カルテオロール、ペンブトロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、ランジオロールなどが含まれ、α遮断剤及びβ遮断剤の組み合わせには、ラベタロール及びカルベジロールが含まれる。
●カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、スピラプリル、及びモエキシプリルなどのアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、
●ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、及びメドキソミルなどのアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、
●サクビトリルなどのネプリライシン阻害剤、
●アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ベラパミル、ジルチアゼム及びベプリジルなどのカルシウムチャネル遮断剤、
●ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ポリチアジド、クロルタリドン、メトラゾン、インダパミド、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロライド、トリアムテレン、トルバプタン、及びコニバプタンなどの利尿剤、
●シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、及びピタバスタチンなどのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤(コレステロール低下薬)、
●ニトログリセリン、イソソルビド、及び一硝酸イソソルビドなどの血管拡張剤、
●ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、マシテンタン、及びリオシグアトなどのエンドセリン受容体アンタゴニスト、
●ジギタリス製剤、すなわちジゴキシンなどの強心配糖体を含む製剤、並びに
●ヒドララジン、ベラトラム、パルギリンなどの他の高血圧治療薬。
本発明の組成物に使用され得る他の有効成分には、例えば、C型肝炎に対する抗ウイルス剤(リバビリン、ソフォスブビル、ダサブビル、エルバスビル、グラゾプレビル、レディパスビル、オンビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、ベルパタスビル、ボキシラプレビル、グレカプレビル及びピブレンタスビルなど);より特に、アバナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなどの勃起不全の治療に有用な薬物;キニーネ、クロルゾキサオンなどの筋弛緩剤;エフェドリン、フェンフルラミン、カフェイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキサンフェタミン、メタカチノンなどの覚醒剤;ドラセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、メクリジン、シクリジン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、スコポラミン、プロメタジンなどの制吐剤;クロルジアゼポキシド、ベタヒスチン、クロニジン、ヒヨスチアミン、及び性ホルモン(例えば、テストステロン、エストロゲン、エストラジオールなど)を含むその他の薬物。
当業者は、前述の有効成分のうちの1つ以上が、前述の医学的機能のうちの1つ以上を有し得ることを理解するであろう。例えば、ケタミンは、鎮痛、鎮静、抗うつ機能を含む生物学的活性を有し得る。
本発明の組成物に使用され得る好ましい有効成分には、アミン部分の形態で少なくとも1つの窒素原子を含む分子構造を含むもの(上に列挙したもの又は他のもの)が含まれる。アミン部分は、四級アミンであり得、より好ましくは、一級、二級、又は三級アミンであり得る。
かかるアミン部分は、その性質上芳香族であってもよく、すなわち、有効成分の分子構造内で1つ以上の炭素原子が少なくとも1つの窒素原子に結合しているアミン部分は、sp2混成である(すなわち、1つ以上の「アリール」基を含む)。しかしながら、より好ましくは、かかるアミン部分は、その性質上脂肪族であってよく、すなわち、有効成分の分子構造内で1つ以上の炭素原子が少なくとも1つの窒素原子に結合しているアミン部分は、sp3混成である(すなわち、1つ以上の「アルキル」基を含む)。
アミン基を含む薬物には、天然のアミン神経伝達物質の作用を模倣するか、又はそれに干渉するものなど、本明細書で言及されるものの多く、例えば、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、フェニレフリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロフェプラミン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アモキサピン、特にロキサピン、ケタミン、アポモルヒネ、エピネフリン、オランザピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、ジプラシドン、アセナピン、リスペリドン、及び前述のトリプタンのうちのいずれかが含まれる。
加えて、及び/又は代替的に、本発明の組成物に使用され得る好ましい有効成分には、少なくとも約4を含む少なくとも約2、より特に少なくとも約6、例えば、少なくとも約7.5、例えば、少なくとも約8、及び特に少なくとも約8.5などの少なくとも約0、並びに、約12以下を含む約12.5以下、好ましくは、約10.5以下を含む約11以下などの約11.5以下、特に約10以下など約14以下であるpKaを有するもの(上記に列挙(例えば、アミン薬物のリスト)又はその他)が含まれる。
更に加えて、及び/又は代替的に、本発明の組成物に使用され得る好ましい有効成分には、室温及び大気圧で、少なくとも約10μg/mL、例えば、少なくとも約1μg/mL、特に少なくとも約0.5μg/mLなど、少なくとも約100μg/mLを含む、少なくとも約1mg/mLなどの少なくとも約10mg/mLの水性溶解度を有するもの(上に列挙したもの又はその他)が含まれる。「水性」溶解度は、純粋な水への溶解度だけでなく、関連する生理的液体、特に鼻に見られるものへの溶解度も含むと理解される(等張性及びpHの点でシミュレーションすることもできる)。
本発明の組成物に使用される有効成分は、オピオイドアンタゴニストではないことが好ましい。特に、本発明の組成物が鼻腔内投与用に製剤化される(及び/又はそれに適した)場合、そこで使用される有効成分はオピオイドアンタゴニストではないことが好ましい。
本発明の更なる態様によれば、以下のように、そこに含まれる1つ以上の薬学的有効成分の送達に適した、及び/又は送達するように製剤化されている本発明の組成物が提供される。
●胃腸管へ経口で、
●眼、膣、子宮頚及び/又は肛門直腸の粘膜に局所的に、
●舌下(例えば、錠剤又は粉末として)で、
●頬(例えば、口腔錠又はパッチ)で、
●注射又は注入により(例えば、注入としての懸濁液)、又は
●粉末で鼻腔内に、
ただし、後者(鼻腔内)の場合、当該薬学的有効成分のうちの1つ以上はオピオイドアンタゴニストではない。
●胃腸管へ経口で、
●眼、膣、子宮頚及び/又は肛門直腸の粘膜に局所的に、
●舌下(例えば、錠剤又は粉末として)で、
●頬(例えば、口腔錠又はパッチ)で、
●注射又は注入により(例えば、注入としての懸濁液)、又は
●粉末で鼻腔内に、
ただし、後者(鼻腔内)の場合、当該薬学的有効成分のうちの1つ以上はオピオイドアンタゴニストではない。
更に、以下を含む投与経路による本発明の組成物の投与を含む、患者の治療方法が提供される。
●胃腸管へ経口で、
●眼、膣、子宮頚及び/又は肛門直腸の粘膜に局所的に、
●舌下(例えば、錠剤又は粉末として)で、
●頬(例えば、口腔錠又はパッチ)で、
●注射又は注入により(例えば、注入としての懸濁液)、又は
●粉末で鼻腔内に、
組成物は、上述の投与経路のうちの1つ以上による送達に適した、及び/又は意図された1つ以上の薬学的有効成分を含み、ただし、後者(鼻腔内)の場合、当該薬学的有効成分のうちの1つ以上はオピオイドアンタゴニストではない。
●胃腸管へ経口で、
●眼、膣、子宮頚及び/又は肛門直腸の粘膜に局所的に、
●舌下(例えば、錠剤又は粉末として)で、
●頬(例えば、口腔錠又はパッチ)で、
●注射又は注入により(例えば、注入としての懸濁液)、又は
●粉末で鼻腔内に、
組成物は、上述の投与経路のうちの1つ以上による送達に適した、及び/又は意図された1つ以上の薬学的有効成分を含み、ただし、後者(鼻腔内)の場合、当該薬学的有効成分のうちの1つ以上はオピオイドアンタゴニストではない。
「オピオイド拮抗薬」という用語には、オピオイド活性をほとんど又は全く有さないが、オピオイド受容体からオピオイドアゴニストを置換することができ、それによって、オピオイドアゴニストの薬理学的効果を、かかる効果が意図されているもの(多幸感、鎮静作用及び/又は渇望の軽減)であるか、又は意図されていないもの(意識喪失、心拍数の低下、肺機能の低下、低酸素症など)であるかにかかわらず、逆転又は防止する任意の薬剤が含まれる。したがって、オピオイドアンタゴニストは、物質(オピエートを含むオピオイドなど)の過剰摂取の治療に使用できる可能性がある。この点で、「オピオイドアゴニスト」という用語には、外因性オピオイド受容体リガンド(すなわち、前述のもの)及び内因性オピオイド受容体リガンド(例えば、エンドルフィン)が含まれる。したがって、オピオイドアンタゴニストには、ナロキソン、ナルメフェン及びナルトレキソン、又はそれらの塩酸塩などのそれらの薬理学的に許容される塩が含まれる。本出願の文脈において、「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、ブプレノルフィンなどのオピオイド受容体の部分的アンタゴニストであることが知られている活性な薬学的成分、及びロフェキシジンなどのオピオイド禁断症状の治療に有用であることが知られている活性な薬学的成分も含む。
本発明の組成物に使用され得る好ましい有効成分には、ルラシドン、ブロナンセリン、オランザピン、カルバマゼピン、ロラゼパム及びカンナビジオール、特にアスピリンに加えて、前述のGnRHアゴニストのうちの1つ以上又はGnRHアンタゴニストのうちの1つ以上、並びに、より特に、ケトロラク、及びアリピプラゾール、ハロペリドール、ジプラシドン、アセナピン、ロキサピン、ケタミン、アポモルヒネ、エピネフリン、アルモトリプタン若しくはエレトリプタン、又は、代替的にリザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、フロバトリプタン及びナラトリプタンが含まれる。
同じクラス又は異なるクラスの前述の有効成分の1つ以上の組み合わせを使用することができる。
上記の有効成分は、当技術分野で公知であり、かつMartindale-The Complete Drug Reference,38th Edition,Pharmaceutical Press,London(2014)及びそこに言及されている文書などの医学文献において問題の薬物について記載されている任意のかかる塩を含む、(例えば、薬学的に許容される)塩の形態で提供されてもよい(それら文書の全てに関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる)。
そうでなければ、薬学的に許容される塩には、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、1当量以上の適切な酸又は塩基とを、任意選択で、溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で反応させ、続いて、標準的技法を使用して(例えば、真空中、凍結乾燥又は濾過によって)、当該溶媒又は当該媒体を除去することにより、形成され得る。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態にある本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによってなど、当業者に既知の技法を使用して、調製されてもよい。
言及され得る特定の酸付加塩には、コハク酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などのようなカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのようなスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などのようなハロゲン化物塩、硫酸塩又はリン酸塩など硫酸塩及びリン酸塩が含まれる。
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属(Li、Na、及びK塩など)、アルカリ土類金属(Mg及びCa塩など)、又は他の金属(Al及びZn塩など)、アミン塩基(アンモニア、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなど)とともに形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Mg塩、Ca塩が含まれ、最も具体的には、K塩及びNa塩が含まれる。
本発明の組成物が、噴霧乾燥のプロセスによるものを含む、前述の溶媒ベースのプロセスによって作製される場合、これは、非晶質の担体材料内に自由に分散し、カプセル化されているため、もはや結晶塩の形態ではない形態での有効成分の存在をもたらし得る。しかしながら、典型的な固体の混合物及び/又は粉末組成物の場合に通常存在する結晶塩の形態ではないにもかかわらず、本発明の組成物は、本明細書に記載の保管条件下で、その有効成分の化学的安定性をほとんど~まったく失わない可能性がある。
本発明の組成物の単回用量で使用され得る有効成分の量は、その薬理学的効果を発揮するのに十分である必要がある。経粘膜(例えば、舌下、頬、特に鼻腔内に)投与される本発明の組成物については、その量は単回投与で約100mgを超えない必要がある。上記の関連有効成分の実際の用量は、当技術分野で公知であり、Martindale-The Complete Drug Reference,38th Edition,Pharmaceutical Press,London(2014)及びそこに言及されている文書などの医学文献において問題の薬物について記載されており、それら文書の全てに関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、本発明の組成物は、同じ有効成分を含む先行技術の組成物と比較して、良好な生物学的利用能及び/又は迅速な吸収を示し、より迅速な作用の発現及び/又はより高い血漿濃度をもたらすことが見出され得る。
この点において、本発明の組成物は、例えば、アルキル糖類を含まない、及び/又は界面活性剤として作用することが既知の異なる賦形剤を含む対応する組成物と比較して、驚くほど良好な生物学的利用能及び吸収速度を示すことが見出され得る。
この点で、本発明の組成物中の有効成分の薬理学的に適切な量は、文献で言及されている量よりも少なくてもよい可能性がある(上記参照)。それにもかかわらず、かかる量は、当業者によって決定され得、治療される状態の種類及び重症度、並びに個々の患者に何か最も適しているかによって異なり得る。これはまた、製剤の性質並びに治療される状態の種類及び重症度、及び治療される特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わる可能性が高い。
有効成分の効力、及び使用される最終剤形に応じて、本発明の組成物で使用され得る有効成分の総量は、組成物の総重量に基づいて、約0.0002重量%、例えば、約0.1重量%を含む約0.01重量%など(例えば、約1重量%、約2重量%又は約5重量%)、約10重量%(例えば、約20重量%)などの約0.001重量%、約75重量%などの最大約95重量%、例えば約50重量%、例えば約40重量%の範囲にあり得る。これは、本発明の投薬手段に最初に存在する組成物の別々の投与量(同じである必要がある)の数とは無関係である。
頬、舌下、又は好ましくは鼻腔内を含む経粘膜投与の場合、単位投薬量当たりの(遊離酸/塩基として計算される)有効成分の適切な用量は、使用される有効成分に応じて、約1mg~約60mg(例えば、約10mg~約50mgなどの約3mg)などの約1μg~約100mg(例えば、約80mg)の範囲にある。
前述の特定の具体的な有効成分について、口腔内、舌下、又は好ましくは鼻腔内を含む経粘膜投与される場合、本発明の組成物に使用され得る特定の用量(いずれの場合も、遊離(酸/塩基)化合物として計算)には、ルラシドンについては、約10~約100mg;ブロナンセリンについては、約2~約10mg;オランザピンについては、約5~約20mg;カルバマゼピンについては、約10~約100mg;ロラゼパムについては、約0.5~約4mg;カンナビジオールについては、約10~約100mg、ロキサピンについては、約5mg~約50mg(例えば、約10mgなどの約7~約12mg);アポモルヒネについては、約1mg~約10mg;ケトロラクについては、約10mg~約40mg;アリピプラゾールについては、約1mg~約30mg;ハロペリドールについては、約1mg~約10mg(約2mg~約5mgなど);ジプラシドンについては、約10~約100mg;アセナピンについては、約2.5mg~約20mg(例えば、約5及び約10mg);エピネフリンについては、約0.1mg~約5mg(例えば、約1mg);アルモトリプタンについては、約5mg~約15mg;エレトリプタンについては、約10mg~約40mg;スマトリプタンについては、約5mg~約15mg(例えば、約11mg);ゾルミトリプタンについては、約2mg~約7.5mgなどの約1mg~約10mg(例えば、約2.5mg及び約5mg)が含まれる。加えて、アスピリンについては、本発明の組成物に使用され得る適した特定の経粘膜(例えば、頬、舌下、又は好ましくは鼻腔内)用量(遊離酸化合物として計算)は、約5~約100mgの範囲にある。
他の投与形態(例えば、注射又は経口による投与)の場合、単位投薬量当たりの有効成分の適切な用量(遊離酸/塩基として計算される)は、使用される有効成分に応じて、約1mg~約300mg(例えば、約10mg~約200mgなどの約3mg)など、約1μg~約500mg(例えば、約400mg)の範囲にある。
上述の有効成分について、経粘膜以外の経路を介して投与される場合、本発明の組成物で使用され得る特定の用量(いずれの場合も、遊離(酸/塩基)化合物として計算される)には、ルラシドンについて、約10~約100mg;ブロナンセリンについては、約2~約10mg;オランザピンについては、約5~約20mg;カルバマゼピンについては、約10~約100mg;ロラゼパムについては、約0.5~約4mg;カンナビジオールについては、約10~約100mg;ロキサピンについては、約5mg~約50mg(例えば、約10mgなどの約7~約12mg);アポモルヒネについては、約1mg~約10mg;ケトロラクについては、約10mg~約40mg;アリピプラゾールについては、約1mg~約30mg;ハロペリドールについては、約1mg~約10mg(約2mg~約5mgなど);ジプラシドンについては、約10~約100mg;アセナピンについては、約2.5mg~約20mg(例えば、約5及び約10mg);エピネフリンについては、約0.1mg~約5mg(例えば、約1mg);アルモトリプタンについては、約10mg~約50mg(例えば、約12.5mg~約40mg);エレトリプタンについては、約(経口用量30mg~約60mg(例えば、約40mg);スマトリプタンについては、約5mg~約15mg(例えば、約11mg);ゾルミトリプタンについては、約2mg~約7.5mgなどの約1mg~約10mg(例えば、約2.5mg及び約5mg);アスピリンについては、約10mg~約300mgなどの約5~約500mgが含まれる。
本発明の3つの更なる態様によれば、以下が提供される。
●その中に含まれる少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が(例えば、当該組成物の鼻腔内などの経粘膜投与により)有用である状態の治療での使用のための本発明の組成物、
●その中に含まれる少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が有用である状態の治療のための(例えば、鼻腔内などの経粘膜用)薬剤の製造のための本発明の組成物の使用、及び
●本発明の組成物内に含まれる少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が有用である状態の治療方法であって、当該状態を患っているか、又は罹患しやすい患者に本発明の組成物(例えば、鼻腔内などの経粘膜)投与を含む、方法。
●その中に含まれる少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が(例えば、当該組成物の鼻腔内などの経粘膜投与により)有用である状態の治療での使用のための本発明の組成物、
●その中に含まれる少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が有用である状態の治療のための(例えば、鼻腔内などの経粘膜用)薬剤の製造のための本発明の組成物の使用、及び
●本発明の組成物内に含まれる少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が有用である状態の治療方法であって、当該状態を患っているか、又は罹患しやすい患者に本発明の組成物(例えば、鼻腔内などの経粘膜)投与を含む、方法。
この点に関して、前述のものなどの抗精神病薬を含む本発明の組成物は、精神病の治療に有用である。したがって、精神病の治療での使用のための少なくとも1つの抗精神病薬を含む本発明の組成物が提供される。
精神病は、統合失調症;統合失調感情障害;双極性障害;統合失調症及び/又は双極性障害に関連する激越;うつ病(例えば、重度の抑うつ)及び/又は不安などの気分障害;強迫性障害(OCD)及び/又は注意欠陥多動性障害(ADHD);しゃっくり、バランスの問題、吐き気などの身体的問題、又は認知症における激越及び精神病の経験を含む広範囲の臨床精神病状態を含むと理解される。好ましい状態には、統合失調症及び統合失調感情障害並びにそれら症状(例えば、妄想及び幻覚)、双極性障害及びその症状(例えば、抑うつ及び躁病)、並びにOCD/ADHDが含まれる。
統合失調症及び統合失調感情障害の治療に有用な抗精神病薬には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン又はトリフルオペラジンなどの第一世代の抗精神病薬;アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン、及び特にロキサピンなどの第二世代抗精神病薬が含まれる。したがって、統合失調症の治療での使用のための、前述の抗精神病薬、及び、特にブロナンセリン、ルラシドン、オランザピン、及びより特に、ロキサピンのうちの1つ以上を含む本発明の組成物が提供される。カルバマゼピンは、統合失調症の治療にも使用され得る。
双極性障害の治療に有用な抗精神病薬には、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、及び特にルラシドンが含まれる。カルバマゼピンは、双極性障害の治療にも使用され得る。
ADHDの治療に有用な抗精神病薬には、クエチアピン、リスペリドン、及び特にオランザピンが含まれる。したがって、ADHDの治療での使用のための、クエチアピン、リスペリドン、及び特にオランザピンのうちの1つ以上を含む本発明の組成物が提供される。
統合失調症及び/又は双極性障害に関連する激越の治療に有用な抗精神病薬には、ロキサピン、オランザピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、ジプラシドン及びアセナピンが含まれる。
前述のベンゾジアゼピン(例えば、ロラゼパム)及びカルボキサミド(例えば、カルバマゼピン)のうちのいずれかなどの抗痙攣薬、及びカンナビジオールなどの特定のカンナビノイド薬は、てんかん、てんかん重積症などを含む発作障害を治療するために使用され得る。
ベンゾジアゼピン(例えば、ロラゼパム)は、鎮静剤として、及び/又は不安障害の治療にも有用であり得る。
前述のものなどのペプチドを含む本発明の組成物は、かかる組成物に含まれるペプチドに応じて、真性糖尿病、尿崩症、肥満、おねしょ、血友病A、フォンヴィレブランド病、高血中尿素濃度、夜間排尿、出血性疾患、前立腺がん、乳がん、多嚢胞性疾患、低血圧、下痢、子宮内膜症又は子宮筋腫を含む広範な臨床状態の治療において有用である。
多嚢胞性疾患の例には、多嚢胞性腎疾患、多嚢胞性肝疾患又は多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。低血圧には、起立性低血圧及び食後低血圧が含まれる。下痢には、難治性下痢(refractory diarrhoea)とも呼ばれる難治性下痢(intractable diarrhoea)が含まれ得る。下痢は、慢性である場合、ダンピング症候群、短腸症候群、化学療法、放射線療法、HIV/AIDS、及び/又は神経内分泌腫瘍(例えば、カルチノイド腫瘍又は血管作動性腸管ペプチド(VIP)分泌腺腫)によって引き起こされる、又は移植片対宿主疾患、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎などの腸の炎症を引き起こす状態を含む)、セリアック病(セリアック病(celiac sprue)とも呼ばれる)、慢性膵炎、憩室疾患、内分泌障害、血管炎、術後下痢、炭水化物吸収不良症候群、アミロイドーシス、乳糖不耐症、小腸細菌異常増殖、肝胆道障害、不十分な管腔胆汁酸、胆汁酸吸収不良、調節された胃内容排出の喪失、膵臓外分泌機能不全若しくは腫瘍形成、例えば、腸がんに起因する場合、又は侵襲性感染症及び/若しくはコレラなどの細菌性エンドトキシンに起因する場合の分泌性下痢の可能性もある。
前立腺がん又は乳がんなどのホルモン応答性がん、及び子宮内膜症又は子宮筋腫などのエストロゲン依存性状態の治療での使用のための本発明の組成物に使用され得るペプチドには、ロイプロリド/ロイプロレリンが含まれる。2型糖尿病の治療での使用のための本発明の組成物に使用され得るペプチドは、アミリン及び断片、エキセンジン及び断片、インスリン様増殖因子及び断片、胃阻害ポリペプチド及び断片、クロモグラニンA、パンクレアスタチン、インスリンCペプチド、グルカゴン及びグルカゴン様ペプチド又はグレリンペプチド、好ましくはセマグルチド、リラグルチド、アルビグルチド又はデュラグルチドを含むGLP-1受容体アゴニストである。肥満の治療での使用のための本発明の組成物に使用され得るペプチドは、メラノコルチン受容体調節剤又はGLP-1受容体アゴニストとして作用するペプチドである。子宮内膜症又は子宮筋腫の治療での使用のための本発明の組成物に使用され得るペプチドは、ブセレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、ナファレリン又はトリプトレリンを含むGnRHアゴニストとして作用するペプチド、及びアバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、レルゴリクス、及びテベレリクスなどのGnRHアンタゴニストである。多嚢胞性疾患又は低血圧又は難治性下痢又は神経内分泌腫瘍又はカルチノイド症候群の治療での使用のための本発明の組成物に使用され得るペプチドは、オクトレオチド、パシレオチド又はランレオチドなどのSRIFアゴニストとして作用するペプチドである。
特に、泌尿器障害の治療での使用のための本発明の組成物に使用され得るペプチドは、デスモプレシンなどのV-2受容体に選択的に結合するペプチドである。したがって、泌尿器障害の治療での使用のためのデスモプレシンを含む本発明の組成物が提供される。
アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロネートなどのビスホスホネートを含む本発明の組成物は、閉経後の骨粗鬆症を含む骨粗鬆症の治療において、骨折のリスクを減少させる目的で有用であり得る。
前述のものなどの麻酔薬及び/又は鎮静薬を含む本発明の組成物は、麻酔及び/又は鎮静に有用である。したがって、対象の麻酔、及び/又は疼痛の治療での使用のための麻酔薬を含む本発明の組成物、並びに対象の鎮静、及び/又は疼痛若しくは不安の治療での使用のため鎮静剤を含む本発明の組成物が提供される。特に、対象の鎮静、及び/又は疼痛若しくは不安の治療での使用のためのケタミンを含む本発明の組成物が提供される。
前述のものなどの抗うつ剤、特にブレキサノロン(産後抑うつ)、エスケタミン及びケタミンを含む本発明の組成物は、抑うつ性障害の治療に有用である。したがって、抑うつ又は抑うつ性障害の治療での使用のための抗うつ薬を含む本発明の組成物が提供される。
前述のものなどの抗ヒスタミン剤を含む本発明の組成物は、炎症及び/又はアレルギーの治療に有用である。したがって、炎症及び/又はアレルギーの治療での使用のための抗ヒスタミン剤を含む本発明の組成物が提供される。
前述のものなどの鎮痛剤を含む本発明の組成物は、疼痛の治療に有用である。特に、かかる治療での使用のための本発明の組成物に使用され得る化合物には、ケトロラククなどの非ステロイド性抗炎症薬が含まれる。
前述のものなどのアドレナリン受容体調節剤を含む本発明の組成物は、かかる組成物に含まれる化合物に応じて、様々な障害の治療に有用である。特に、エピネフリン(アドレナリン)を含む本発明の組成物は、例えば、虫刺され/咬傷、食品、薬物及び/又は他の物質に対するアナフィラキシーショックなどの極度のアレルギー反応を含むアレルギー反応の治療に有用である。したがって、アナフィラキシーショックの治療などのアレルギー反応の治療での使用のためのエピネフリンを含む本発明の組成物が提供される。
前述のものなどのドーパミン作動性受容体を含む本発明の組成物は、かかる組成物に含まれる化合物に応じて、様々な障害の治療に有用である。特に、アポモルヒネを含む本発明の組成物は、例えばパーキンソン病の治療、特に進行したパーキンソン病患者及び/又はレボドパ療法を受けている患者におけるいわゆる「ウェアリングオフ」エピソード(すなわち、筋肉の硬直、筋肉制御の喪失などの運動変動)の治療に有用である。したがって、パーキンソン病患者における筋肉の硬直及び/又は筋肉制御の喪失の治療など、パーキンソン病の治療での使用のためのアポモルヒネを含む本発明の組成物が提供される。
上記のものなどのセロトニン作動性受容体を含む本発明の組成物は、かかる組成物に含まれる化合物に応じて、様々な障害の治療に有用である。特に、前述のトリプタンのうちのいずれか1つを含む本発明の組成物は、片頭痛の治療に有用である。したがって、片頭痛の治療での使用のためのトリプタン(アルモトリプタン、エレトリプタン、又は代替的にリザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、フロバトリプタン若しくはナラトリプタンなど)を含む本発明の組成物が提供される。
●抗凝固剤(第Xa因子阻害剤又は血小板阻害剤)、
●α及びβ遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ジギタリス製剤及びその他の高血圧治療、並びに
●HMG-CoA還元酵素阻害剤、
のうちの1つ以上を含む、前述の心血管薬のうちの1つ以上を含む本発明の組成物は、それぞれ以下を含む様々な心血管障害の予防又は治療に有用である。
●血栓によって特徴付けられる状態(脳卒中、一過性脳虚血発作、心停止、深部静脈血栓症、肺塞栓症などを含む)、
●高血圧によって特徴付けられる状態(高血圧、狭心症、うっ血性心不全などを含む)、及び
●冠状動脈性心臓病(高レベルのコレステロール並びに低密度リポタンパク質及びトリグリセリドなどの他の脂質、アテローム性動脈硬化症など。
●α及びβ遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ジギタリス製剤及びその他の高血圧治療、並びに
●HMG-CoA還元酵素阻害剤、
のうちの1つ以上を含む、前述の心血管薬のうちの1つ以上を含む本発明の組成物は、それぞれ以下を含む様々な心血管障害の予防又は治療に有用である。
●血栓によって特徴付けられる状態(脳卒中、一過性脳虚血発作、心停止、深部静脈血栓症、肺塞栓症などを含む)、
●高血圧によって特徴付けられる状態(高血圧、狭心症、うっ血性心不全などを含む)、及び
●冠状動脈性心臓病(高レベルのコレステロール並びに低密度リポタンパク質及びトリグリセリドなどの他の脂質、アテローム性動脈硬化症など。
本発明の更なる態様によれば、以下を含む本発明の組成物が提供される。
●ウイルス(例えば、C型肝炎)感染症の治療での使用のための、上記の抗ウイルス剤のうちの1つ以上、
●勃起不全などの男性の女性の性的障害の治療での使用のための、前述の勃起不全薬のうちの1つ以上。
●ウイルス(例えば、C型肝炎)感染症の治療での使用のための、上記の抗ウイルス剤のうちの1つ以上、
●勃起不全などの男性の女性の性的障害の治療での使用のための、前述の勃起不全薬のうちの1つ以上。
本発明の組成物はまた、1つ以上のアルキル糖類を含み得るか、又はそれらとともに投与され得る。使用され得るアルキル糖類には、アルキルグリコシドが含まれ、これは、C7-18アルキルグリコシドなどのアルキル基への連結によって結合される任意の糖として定義することができる。したがって、アルキルグリコシドは、アルキルマルトシド(ドデシルマルトシドなど)、アルキルグルコシド、アルキルスクロシド、アルキルチオマルトシド、アルキルチオグルコシド、アルキルチオスクロース及びアルキルマルトトリオシドを含み得る。しかしながら、アルキル糖類は糖エステルであることが好ましい。
本発明の組成物に使用できる糖エステルには、ラフィノースエステルなどの三糖類エステル、グルコースエステル、ガラクトースエステル及びフルクトースエステルなどの単糖類エステル、並びに/又は好ましくは、マルトースエステル、ラクトースエステル、トレハロースエステル、及び特に1つ以上のショ糖エステルなどの二糖類エステルが含まれる。
本発明の組成物に使用されるショ糖エステルは、6~20の親水性-親油性バランス値を有し得る。「親水性-親油性バランス」(HLB)という用語は、当業者によってよく理解されるであろう技術用語である(例えば、ICI Americas Incによって1976年に出版された(1980年改訂)‘The HLB System:A Time-Saving Guide to Emulsifier Selection’を参照されたく、この文書の第7章(20~21ページ)には、HLB値を決定する方法が記載されている)。ショ糖エステルの脂肪酸鎖が長く、エステル化度が高いほど、HLB値は低くなる。好ましいHLB値は、10~20、より好ましくは12~20である。
したがって、ショ糖エステルには、C8-22飽和又は不飽和脂肪酸エステル、好ましくは飽和脂肪酸エステル、好ましくはC10-18脂肪酸エステル、最も好ましくはC12脂肪酸エステルが含まれる。そのようなショ糖エステルが形成され得る特に適切な脂肪酸には、エルカ酸、ベヘン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸及びラウリン酸が含まれる。特に好ましいそのような脂肪酸はラウリン酸である。市販のショ糖エステルには、Surfhope(登録商標)及びRyoto(登録商標)の登録商標のもとで販売されているものが含まれる(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation、Japan)。
ショ糖エステルは、脂肪酸のジエステル又はモノエステル、好ましくはショ糖モノラウレートなどのモノエステルであり得る。当業者は、「モノラウレート」という用語がラウリン酸のモノエステルを指し、「ラウリン酸エステル」及び「ラウレート」という用語が同じ意味を有し、したがって交換可能に使用できることを理解するであろう。市販のショ糖モノラウレート製品は、「ショ糖ラウレート」と称されることもある。Surfhope(登録商標)D-1216(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation、Japan)などの市販のショ糖モノラウレート(又はショ糖ラウレート)製品は、少量のジエステル及び/又はより多量のショ糖エステル、並びに少量の他のショ糖エステル及び遊離ショ糖を含有し得、本発明での使用に適している。当業者は、本明細書における特定のショ糖エステルへの任意の言及は、主成分としてそのショ糖エステルを含む市販の製品を含むことを理解するであろう。
好ましいショ糖エステルは、1つだけのショ糖エステルを含有し、これは、単一のショ糖エステル(例えば、市販のショ糖エステル製品)が、その/1つの主成分として単一のショ糖エステルを含有することを意味する(市販の製品は、不純物を含有し得、例えば、モノエステル製品は、少量のジエステル及び/又はより高級のエステルを含有し得、そのような製品は、本発明の文脈において「1つのスクロースエステルのみを含有する」とみなされ得る)。本明細書で使用される場合、「主成分」という用語は、典型的に、特定の範囲のエステル組成で販売されている、一般的な市販の界面活性剤製品などのショ糖エステルの混合物中の主要な成分(例えば、約70重量/重量%又は体積/体積%などの約50重量%超又は体積%超)を指すと理解される。
特に好ましいショ糖エステルは、ショ糖モノラウレートである。
本発明の組成物内又は本発明の1つ以上の組成物を含む最終剤形において含まれるかどうかにかかわらず、使用され得るアルキル糖類の量は、組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%~約5重量%、好ましくは、約0.75重量%~約3重量%(例えば、約1重量%などの約2重量%まで)などの約0.1重量%~約10重量%の範囲にあり得る。
更に、1つ以上の(更なる)界面活性剤を含む、任意選択の追加の賦形剤を本発明の組成物内で使用し得るか、又は本発明の組成物とともに投与し得る。言及され得る界面活性剤には、ポリオキシル8ステアレート(Myrj(商標)S8)、ポリオキシル32ステアレート(Gelucire(登録商標)48/16)、ポリオキシル40ステアレート(Myrj(商標)S40)、ポリオキシル100ステアレート(Myrj(商標)S100)、及びポリオキシル15ヒドロキシステアレート(Kolliphor(登録商標)HS 15)を含むポリオキシエチレンエステル(例えば、Myrj(商標))、ポリオキシルセトステアリルエーテル(例えば、Brij(商標)CS12、CS20及びCS25)、ポリオキシルラウリルエーテル(例えば、Brij(商標)L9及びL23)、及びポリオキシルステアリルエーテル(例えば、Brij(商標)S10及びS20)を含むポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、Brij(商標))、並びにラウロイルポリオキシグリセリド(Gelucire(登録商標)44/14)及びステアロイルポリオキシグリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)を含むポリオキシグリセリド(例えば、Gelucire(登録商標))、ソルビタンモノパルミテート(Span(商標)40)及びソルビタンモノステアレート(Span(商標)60)を含むソルビタンエステル(例えば、Span(商標))、ポリソルベート40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、ポリソルベート60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)及びポリソルベート20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)を含むポリソルベート(Tweens(商標))、並びにラウリルスルファトナトリウム;並びに2-オレオイルグリセロール、2-アラキドノイルグリセロール、モノラウリン、グリセロールモノミリステート、グリセロールモノパルミテート、グリセリルヒドロキシステアレート、そして好ましくは、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート(例えば、Cithrol(登録商標))及びグリセロールモノカプリレート(例えば、Capmul(登録商標))などのモノアシルグリセロール(モノグリセリド)が含まれる。
本発明の組成物に含まれ得るか、又は本発明の組成物とともに投与され得る他の任意選択の追加の成分(賦形剤)には、等張性及び/又は浸透圧剤(例えば、塩化ナトリウム)、コレステロール及びフィトステロール(例えば、カンペステロール、シトステロール、及びスチグマステロール)などのステロール(又はステロイドアルコール);抗酸化剤(例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、又は加えて、α-トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸ドデシル、没食子酸オクチル、没食子酸プロピル、オレイン酸エチル、モノチオグリセロール、コハク酸ビタミンEポリエチレングリコール、又はチモール);キレート(錯化)剤(例えば、それらの薬剤のいずれかの塩形態を含む、エデト酸(EDTA)、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マルトール及びガラクトース);防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、又は加えて、ベンジルアルコール、ホウ酸、パラベン、プロピオン酸、フェノール、クレゾール、又はキシリトール);粘度調整剤又はゲル化剤(ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含むセルロース誘導体、デンプン及び修飾デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミニウム、ポリカルボフィル(例えば、Noveon(登録商標))、カルボマー(例えば、Carbopol(登録商標))並びにポリビニルピロリドンなど);カルボキシメチルセルロース、修飾セルロースガム及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)などの粘膜付着性ポリマー;中程度に架橋されたデンプン、修飾デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体;架橋ポリビニルピロリドン、カルボマー及びその誘導体(ポリカルボフィル、Carbopol(登録商標)など)などのアクリルポリマー;ポリエチレンオキシド(PEO);キトサン(ポリ-(D-グルコサミン));ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなどの天然ポリマー;スクレログルカン;キサンタンガム;グアーガム;ポリコ-(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸);及びクロスカルメロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム);pH緩衝剤(例えば、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、若しくはグリシン又はクエン酸ナトリウムなどのそれらの対応する塩);着色剤;浸透促進剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ピロリドン、又はトリカプリリン);他の脂質(中性及び極性);メチル、ヒドロキシル、アミノ、及び/又はニトロから選択される1つ以上の基で任意選択で置換された安息香酸、例えば、トルイル酸又はサリチル酸などの芳香族カルボン酸;必要に応じて、香味料(例えば、レモン、ペパーミントパウダー、又は好ましくはメンソール)、甘味料(例えば、ネオヘスペリジン、アセスルファムK、又はスクラロース)、並びに染料が含まれる。
本発明の組成物自体に含めることができる(本発明の組成物に存在し得るアルキル糖類ではない界面活性剤を含む)かかる「追加の」賦形剤の総量(含まれる剤形に関係なく)は、組成物の総重量に基づいて、最大約5重量%などの最大約15重量%(例えば、約10重量%)であり得る。
本発明の1つ以上の組成物を含む最終剤形内に含まれ得るかかる「追加の」賦形剤の総量は、例えば、1つ以上の追加の賦形剤が、錠剤、フィルムなどの充填剤又は担体である場合、最大約99%、例えば、最大約90%を含む、最大約99.9%などの、最大約99.99%であり得る。
当業者は、本発明の組成物にいずれかの追加の任意選択の成分が含まれる場合、それらの成分の性質、及び/又は含まれるそれらの成分の量が、前述の理由から、組成物のTgに有害な影響を及ぼしてはならないことを理解するであろう。この点で、かかる任意選択の成分は、噴霧乾燥プロセスに組み込まれ得るか(すなわち、適切な揮発性溶媒中で活性成分及び担体材料と一緒に混合され、次いで噴霧乾燥される)、又は噴霧乾燥した複数の粒子に別々に含まれ得る。
本発明の更なる態様によれば、医学(ヒト及び獣医学)において使用するための本発明の組成物が提供され、したがって、関連する有効成分が治療するのに既知である状態の医学的治療を必要とする患者の治療において使用するための本発明の組成物が提供される。
かかる状態の「治療」には、治療的、対症的、及び緩和的治療に加えて、かかる状態の予防又は診断が含まれる。
本発明の組成物は、当業者に既知の任意の適した投薬手段によって投与され得る。本発明の組成物は、適した鼻用アプリケーター又はディスペンサー手段によって、経粘膜、特に鼻腔内に投与され得、この手段は、有効成分の適した用量を本発明の1つ以上の組成物の形態で鼻腔へ投与することができる。
したがって、適した経鼻投薬手段及び/又はアプリケーターは、1回以上の用量の本発明の組成物自体を収容及び貯蔵することができるか、又は、1回以上の用量の本発明の組成物を収容及び貯蔵し、水の浸入によるものを含め、組成物の物理的及び化学的完全性の重大な損失がないようにするリザーバー/容器に取り付けることができる。このようにして、組成物は、アプリケーターデバイスがエンドユーザーによって発動されるとすぐに使用可能になり(これが単回投与又は複数回投与の使用であるかにかかわらず)、その上で、アプリケーターは、本明細書で定義される適切な用量の有効成分を有する組成物(例えば、粉末)を対象の鼻粘膜に送達する。
適切なアプリケーター手段は、先行技術に記載されている。本発明の組成物とともに使用される場合、かかる組成物は、かかるアプリケーター手段に取り付けられているか、又はその一部を形成するリザーバーに装填され得、アプリケーター手段、又はディスペンサーが発動されるまでそこに収容される。以下、「アプリケーター」、「ディスペンサー」、「デバイス」、「アプリケーター手段」、「分注手段」、「アプリケーターデバイス」、「分注デバイス」、及び「吸入器」という用語は、交換可能に使用され得、同じことを意味し得る。
したがって、そのようなアプリケーター手段は、出口手段を介してリザーバーから粉末製剤を排出するための機構も含み得、この出口手段は、適切な形状のノズルなど、ヒトの鼻孔内に配置するためのサイズであるあらゆるものを含む。
したがって、アプリケーターは、治療用量の有効成分を提供する単一の投与ステップで(かつデバイスが「プライミング」を必要としない方法で)再現可能で十分な量の粉末製剤を提供することができる必要がある。
粉末の形態で本発明の組成物を投与するために使用され得る鼻用アプリケーター/吸入デバイスは、肺への有効成分の送達の分野で知られている技術に基づいて適合させることができる定量吸入デバイス(MDI)、乾燥粉末吸入デバイス(DPI;低、中、及び高抵抗のDPIを含む)及びソフトミスト吸入デバイス(SMI)などの複数回投与用途を含み得る。
MDIでは、本発明の組成物が、それにおいて典型的に使用される噴霧剤などの溶剤中に懸濁されたときに、安定した懸濁剤を形成することができ、この噴霧剤が、送達デバイスの作動時にエアロゾルを形成するのに十分な蒸気圧を有さなければならない(例えば、炭化水素、フルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、又はそれらの混合物)。
しかしながら、鼻用アプリケーターが、作動後に組成物が分注され、使用後に廃棄される単回投与アプリケーターである場合、有効成分の単回投与を送達するための適したアプリケーター手段又はデバイスには、米国特許第6,398,074号、同第6,938,798号、又は同第9,724,713号に記載されるものを含み、全ての文書の関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本出願の図1及び2は、それぞれ、US6,398,074の図1及び図2に基づいており、図3~7は、それぞれ、US9,724,713の図19~図23に基づいている。両方とも、本発明の組成物を鼻腔内に投与するために使用することができるアプリケーターの例証である。
図1では、デバイスは、出口チャネル40(すなわち、前述の「出口手段」の一部)と、ユーザーがデバイスを発動させることを可能にする把持手段60とを組み込んだ本体上部/ディスペンサーヘッド1を備える。本体上部/ディスペンサーヘッド1の内側に、参照番号2によってその組み立てが指定された要素が取り付けられ、これは、リザーバー10及び空気ブラスト20のための空気チャンバー22を組み込む。この要素2は、本体1と一体に生成することが可能である。また、本体上部1に対して、及び要素2に対してスライドできるようにするために本体下部3も提供され、ユーザーは、この本体下部に押し力を加えてデバイスを発動させる。
リザーバー10は、本発明の組成物の単回投与量を収容する。リザーバー10は、空気入口11及び生成物出口15を有する。空気を透過するグリッドを含む生成物保持デバイス12は、組成物が分注されるまで生成物をリザーバー10内に保持するために、空気入口11内に配置される。生成物出口15は、閉鎖ボール16によって、好ましくはシール様式で遮断され、これは、アプリケーターが発動されて生成物が分注されているときに空気の流れによってその遮断位置から除去される。
ユーザーがデバイスを発動させると、ピストン21がチャンバー22に含まれる空気20を圧縮するように、プランジャー25に圧力が加えられる。グリッド12は空気を透過するため、チャンバー22内の空気の圧縮は空気ブラストを生み出し、これがリザーバー10に伝達され、その結果、生成物出口15を遮断している閉鎖ボール16に加えられる。
閉鎖ボール16の寸法及びリザーバー生成物出口15でのその固定は、空気20のブラストによってリザーバー10を通して最低限の所定の圧力が生み出されたときに、ボール16がその遮断位置から除去されるようなものである。
閉鎖ボール16によって生み出された予圧縮は、ボールがその遮断位置から除去されたときに、ユーザーの手に蓄積されるエネルギーが、プランジャー25と一体のピストン21がチャンバー22内で推進され、それによって、空気20の強力なブラスト、すなわち、本発明の組成物の投与量を細かく噴霧するのに適した気流を生み出すようなものであることを保証する。
この最小圧力に達すると、ボールがデバイスの出口チャネル40に向かって迅速に移動し、ブラストによって生み出された空気20の流れが、リザーバー10内に収容される本発明の組成物の投与量を実質的に全て排出する。
好ましくは、出口チャネル40は、生成物の投与量がボール16の周りを流れることによって出口チャネル40を通って排出されることを可能にするために、閉鎖ボール16の直径よりも大きい直径を有する。発動後の同じデバイスを表す図2に示されるように、チャネル40は、生成物が排出されているときにデバイスからのボールの排出を防ぐために、ボール16を停止又は固定する手段41を備える。
本発明の組成物を鼻腔内に投与するために使用できる更なる実施形態は、本出願の図3~7として再現される、US9,724,713の列7、行50~列8、行61及び図19~23に提供される。
この実施形態では、リザーバー10が、ユーザーがデバイスを発動できるようにする把持手段又はフィンガーレスト60を有するディスペンサー出口チャネル40(すなわち、前述の「出口手段」の一部)を含む本体上部/ディスペンサーヘッド1内に固定される。本体上部/ディスペンサーヘッド1の放射状ショルダー37(図5を参照)は、本体上部/ディスペンサーヘッド1内のリザーバー10の組み立て位置を有利に規定する。
機械的開口システムは、ロッド61、62のセットを含み、デバイスが発動されると、第2のロッド部分62が当該第1のロッド部分61に押される。それらの発動ストロークの終わりに、すなわち分注位置において、ロッド61、62のセットは、球形である閉鎖要素16、特に上で考察した第1の実施形態のようなボールと協同作用し、それを閉鎖位置から機械的に排出する。
この実施形態では、ピストン21は、第1のロッド部分61から分離されており、空気チャンバー22及び第1のロッド部分61に固定されている円筒面614の両方に対してスライドする。図7は、静止位置にある、図3~6のデバイスの空気エキスペラーの斜視図である。
したがって、空気チャンバー22は円筒形であり得、静止位置では、フルーティング又は溝615で周囲の空気と連絡し、このフルーティングは、当該円筒面614に形成され、特に静止位置でピストン21と協同作用する。したがって、ピストン21は、発動中に円筒壁614上を気密様式にスライドし、静止位置で当該フルーティング615と協同作用する内側リップ215を含む。ピストン21はまた、発動中に当該ピストン21を空気チャンバー22内で動かすプッシャー要素25(第1の実施形態では「プランジャー」と呼ばれる)の上縁251と協同作用する軸方向延長部216を含む。
保持部材42は、発動中に第1のロッド部分61の上部軸方向端部610と接触する軸方向延長部43によって下向きに延長される。
更に、この実施形態では、本体外部はなく、空気チャンバー22の下部軸方向縁部上に組み立てられたカバー27のみが存在する。
発動後に空気エキスペラーが自動的に静止位置に戻るように、空気チャンバー22の放射状フランジ225と、第1のロッド部分61及び円筒面614を形成する部分との間にばね80が提供される。
動作原理は次のとおりである。図3の静止位置では、リザーバー10は、保持部材42及び閉鎖要素/ボール16によってシール様式で閉じられている。空気エキスペラーは、ピストン21の内側リップ215と円筒面614のフルーティング615との間の協同作用によって大気に開放されている。
デバイスを発動させたい場合、ユーザーはプッシャー要素25を押す。この最初のストロークの間、ピストンの内側リップ215は、フルーティング615を離れて、円筒面614と気密様式に協同作用するようになり、それによって、空気チャンバー22が閉じる。同時に、プッシャー要素25の上縁251が、ピストン21の軸方向延長部216と接触し、第1のロッド部分61の上部軸方向端部610が、保持部材42の軸方向延長部43と接触する。
しかしながら、図4に見られるように、第2のロッド部分62の上部軸方向端部621は、依然として、閉鎖要素/ボール16の丸みを帯びた表面55と接触していない。
したがって、継続的な発動は、同時に、空気チャンバー内でピストン21を動かし、それによって、そこに含まれる空気を圧縮し、保持部材42を、リザーバー10を閉じる位置から遠ざける。第2のロッド部分62が閉鎖要素/ボール16の丸みを帯びた表面55に接触すると、当該閉鎖要素/ボールは、空気エキスペラーによって圧縮された空気の影響下で組成物が排出され得るように、その閉鎖位置から機械的に排出される。
分注位置を図5に示す。図5に見られるように、保持部材42は、空気エキスペラーによって提供される圧縮空気の影響下で組成物が排出されている間に、第1のロッド部分61から離れる可能性がある。この位置では、当該閉鎖要素/ボールは、圧縮空気の影響下で流体又は粉末が分注され得るように、リザーバー10から排出される。したがって、閉鎖要素/ボール16は、本体上部/ディスペンサーヘッド1のスプライン3に詰まり、このスプラインは、特に、当該閉鎖要素/ボール16が当該本体上部ディスペンサーヘッド1から排出される任意のリスクを防止する。
図6に示されるように、ユーザーがデバイスを緩めると、発動中に圧縮されていたばね80が、第1のロッド部分61をその静止位置に向けて戻す。これは、閉鎖要素16及び保持部材42をそれらの閉鎖位置に向かって、又はその近くに吸引する吸引力を生み出す。したがって、これにより、空気エキスペラーが自動的に静止位置に戻る間に汚れないように、空のリザーバーが空気エキスペラー上に組み立てられたままの状態で、新しい吸引経路が遮断される。しかしながら、当該内側リップがフルーティング615ともう一度協同作用するようになるまで円筒面614が内側リップ215上をスライドするように、ピストン21は、空気チャンバー22との摩擦及びリザーバー30内に生み出された吸引力の結果としてその分注位置に留まる。この時点で、空気チャンバー22は再び周囲の空気と連絡しており、静止位置に戻ることによる吸引力はもはや生み出されない。したがって、ピストン21はまた、その静止位置に向かって引き込まれる。これにより、使用後にリザーバーを閉じることができる。
任意選択で、本体上部/ディスペンサーヘッド1及び空のリザーバー10によって形成されたユニットを、空気エキスペラーから取り外して、満杯のリザーバーを含む新しいユニットと交換することができる。
使用できる適切なアプリケーターデバイスには、Aptar Pharma,Franceから入手可能なもの(UDS Monopowder)が含まれる。本発明の組成物(特に粉末の形態のもの)と組み合わせて使用することができるアプリケーターデバイスの他の例には、米国特許出願第2011/0045088A号、米国特許第7,722,566号(例えば、図1及び7を参照)及びUS5,702,362並びに国際特許出願第2014/004400号に記載されているものが含まれ、これらの文書の関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の更なる態様によって、本発明の組成物を含むアプリケーターデバイスを製造するためのプロセスが提供され、当該プロセスは、当該組成物を当該アプリケーターデバイス内又はそれに付属するリザーバーに装填するステップを含む。
本発明の別の態様によれば、本発明の1つ以上の組成物を粉末の形態で含むアプリケーター及び/又はディスペンサーデバイスが提供され、このアプリケーター又はデバイスは、1つ以上の本発明の組成物を送達するために1回以上作動され得、各かかる作動のたびに各々が適切な用量の有効成分を含み、そのアプリケーター/ディスペンサー装置は、以下を備える。
少なくとも1つの組成物が分注される出口、
ユーザーによるデバイスの発動時に外部から力(例えば、気流)を発生させる手段、
ディスペンサー出口と直接若しくは間接的に連絡しているか、又は連絡するように配置することができる、当該本発明の1つ以上の組成物を収容する少なくとも1つの(任意選択で交換可能な)リザーバー、
組成物が分注されるまでリザーバー内に1つ以上の組成物を保持するための、デバイス及び/又はリザーバーにおける置換可能な、任意選択で可逆的なシール手段、
本発明の単回組成物が、デバイスが発動されたときに加力手段によって機械的に排出されるように当該シール手段と協同作用する機械的開口システム、並びに
任意選択で、更なる組成物が分注されるまで、更なる組成物をリザーバー内に保持するために、デバイス及び/又はリザーバーを再シールするための機構。
少なくとも1つの組成物が分注される出口、
ユーザーによるデバイスの発動時に外部から力(例えば、気流)を発生させる手段、
ディスペンサー出口と直接若しくは間接的に連絡しているか、又は連絡するように配置することができる、当該本発明の1つ以上の組成物を収容する少なくとも1つの(任意選択で交換可能な)リザーバー、
組成物が分注されるまでリザーバー内に1つ以上の組成物を保持するための、デバイス及び/又はリザーバーにおける置換可能な、任意選択で可逆的なシール手段、
本発明の単回組成物が、デバイスが発動されたときに加力手段によって機械的に排出されるように当該シール手段と協同作用する機械的開口システム、並びに
任意選択で、更なる組成物が分注されるまで、更なる組成物をリザーバー内に保持するために、デバイス及び/又はリザーバーを再シールするための機構。
本発明のなお更なる態様によって、単回用量の本発明の組成物を含み、その組成物を分注するのに適したアプリケーター及び/又は分注デバイスが提供され、このアプリケーター/分注デバイスは、以下を含む。
ディスペンサー出口、
静止位置と分注位置との間で空気チャンバー内をスライドするピストンを含む、デバイスが発動している間に空気の流れを発生させるための空気エキスペラー、
当該ピストンは、当該空気チャンバー内で気密様式にスライドする、
当該空気エキスペラーに接続されている空気入口を含む、本発明の組成物の投与量を収容する少なくとも1つのリザーバー、
当該ディスペンサー出口に接続されている組成物出口、
当該空気入口は、組成物が分注されるまでリザーバー内に組成物を保持するための置換可能なシール手段(例えば、保持部材)を含む、
当該組成物出口は、リザーバーの組成物出口にはめられた閉鎖要素によって閉じられている、
当該デバイスは、デバイスが発動している間に閉鎖位置から機械的に閉鎖要素を排出するように当該閉鎖要素と協同作用する機械的開口システムを更に含む、更に
当該空気エキスペラーの当該ピストンは、静止位置にあるとき、当該空気チャンバーと非気密様式に協同作用する。
ディスペンサー出口、
静止位置と分注位置との間で空気チャンバー内をスライドするピストンを含む、デバイスが発動している間に空気の流れを発生させるための空気エキスペラー、
当該ピストンは、当該空気チャンバー内で気密様式にスライドする、
当該空気エキスペラーに接続されている空気入口を含む、本発明の組成物の投与量を収容する少なくとも1つのリザーバー、
当該ディスペンサー出口に接続されている組成物出口、
当該空気入口は、組成物が分注されるまでリザーバー内に組成物を保持するための置換可能なシール手段(例えば、保持部材)を含む、
当該組成物出口は、リザーバーの組成物出口にはめられた閉鎖要素によって閉じられている、
当該デバイスは、デバイスが発動している間に閉鎖位置から機械的に閉鎖要素を排出するように当該閉鎖要素と協同作用する機械的開口システムを更に含む、更に
当該空気エキスペラーの当該ピストンは、静止位置にあるとき、当該空気チャンバーと非気密様式に協同作用する。
本発明の後者の態様では、以下のことが好ましい。
(i)当該ピストンが気密様式にスライドする空気チャンバーは実質的に円筒形であり、
(ii)閉鎖要素はリザーバーの組成物出口に圧力ばめされており、
(iii)当該空気チャンバーは静止位置で大気と連絡しており、かつ/又は
(iv)当該ピストンは、円筒面と協同作用するのに適した内側リップを含み、当該円筒面は、静止位置にあるピストンの当該内側リップと非気密様式に協同作用するフルーティングを含む。
(i)当該ピストンが気密様式にスライドする空気チャンバーは実質的に円筒形であり、
(ii)閉鎖要素はリザーバーの組成物出口に圧力ばめされており、
(iii)当該空気チャンバーは静止位置で大気と連絡しており、かつ/又は
(iv)当該ピストンは、円筒面と協同作用するのに適した内側リップを含み、当該円筒面は、静止位置にあるピストンの当該内側リップと非気密様式に協同作用するフルーティングを含む。
かかる鼻用アプリケーター又は分注デバイスは、鼻腔(例えば、鼻孔)への当該粉末の効率的な送達を可能にする、適切で再現可能な粉末噴霧パターン及び/又は幾何学的プルーム形状を提供することができる。
本発明の組成物において、平均粒子サイズは、重量、数、又は体積基準の平均直径として提示され得る。本明細書で使用される場合、「重量基準平均直径」という用語は、平均粒子サイズが、重量による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率(相対量)が、例えば、ふるい分け(例えば、湿式ふるい分け)によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。「体積基準平均直径」という用語は、重量基準平均直径と意味が類似しているが、平均粒子サイズが、体積による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率(相対量)が、例えば、レーザー回折によって測定された体積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「数基準平均直径」という用語は、平均粒子サイズが、数による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率(相対量)が、例えば、顕微鏡検査によって測定された数分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。例えば、Malvern Instruments,Ltd(Worcestershire,UK)、Sympatec GmbH(Clausthal-Zellerfeld,Germany)及びShimadzu(Kyoto,Japan)が販売する機器など、この分野でよく知られている他の機器を用いて、粒子サイズを測定し得る。
本発明の組成物が、例えば、経口、局所、口腔、眼又は他の粘膜への、又は注射若しくは注入による投与のために製剤化される場合、粒子サイズは重要ではない(又はむしろそうではないかもしれない)が、本発明の粉末組成物は、典型的には、約0.5μm(例えば、約1μm)などの約0.2μm~最大約1,000μm(例えば、約400nm又は約500nmなど、最大約500μm)の範囲内の体積ベースの平均直径(VMD)を有し、かつ適切な粒径範囲は、かかる組成物を含むことが意図される剤形に基づいて選択され得る。
しかしながら、当業者は、効果的な鼻腔内投与を可能にするために、粉末が典型的には約5μm~最大約300μm(例えば、最大約200μm)の範囲内の体積基準平均直径(VMD)を有することを理解するであろう。使用されるアプリケーターデバイスに応じて、VMDは、約20μm~約60μmなど、約10μm~約100μmの範囲であり得る。
鼻腔内薬物送達のための好ましい粒子サイズ分布はまた、D10が約10μm超などの約3μm超及び約75μm未満(例えば、最大約50μm)で、D90が約100μm未満などの約80μm~約1,000μm(例えば、約500μm)であるものを含み得る。当業者は、パラメーター「D10」(又は「Dv(10)」)が、それを下回るサイズにサンプル中の材料の総体積の10%が含まれる粒子サイズ分布のサイズ(又は直径)を意味することを理解するであろう。同様に、「D90」(又は「Dv(90)」)は、それを下回るサイズに材料の90%が含まれるサイズを意味する。
上記の範囲内の粒子サイズ分布及びVMDを有する粉末とは、バルクVMD及び/又は放出VMD、すなわち、それぞれ、最初にデバイスにロードされたとき及び/又はそこから排出されたときの粒子サイズ分布、を含む。
粒子サイズは、Sympatec及びMalvernなどの製造業者から入手可能な乾式分散技法を含む乾式(又は湿式)粒子サイズ測定技法などの標準装置で測定できる。
好ましい粒子形状は、球形又は実質的に球形を含み、これは、粒子が約20未満、より好ましくは約4未満などの約10未満、及び特に約2未満のアスペクト比を有し、かつ/又は粒子の少なくとも約90%において、平均値の約30%以下などの平均値の約50%以下、例えば、その値の約20%以下の半径(重心から粒子表面までで測定)の変動を有し得ることを意味する。
それでも、粒子は、不規則な形状(例えば、「レーズン」型)、針型、円盤型、又は直方体型の粒子を含む、任意の形状であり得る。非球形粒子の場合、サイズは、例えば同じ重量、体積、又は表面積の対応する球形粒径として示され得る。
鼻用アプリケーター及び/又はディスペンサーデバイスから放出された(分注された)本発明の粉末組成物の噴霧角度は、好ましくは約90°未満である必要がある。
本明細書において「約」という言葉が、例えば、用量、重量、体積、サイズ、直径、縦横比、角度などの絶対量、又は組成物中の個々の構成要素若しくは組成物の一成分の相対量(例えば、パーセンテージ)(濃度及び比率を含む)、時間枠、及び温度、圧力、相対湿度などのパラメーターなど、量の文脈で使用される場合、かかる変数は概算であり、したがって、本明細書で指定された実際の数値から±10%、例えば、±5%、及び好ましくは±2%(例:±1%)変動する可能性があることが理解されよう。これは、そもそもそのような数値がパーセンテージで表されている場合でも当てはまる(例えば、「約10%」は、9%~11%のいずれかである、数値10の前後±10%を意味し得る)。
本発明の組成物は、広い範囲の温度にわたって保管することができるという利点を有する。したがって、本発明の組成物は、対象に投与される有効成分の量に影響を与えることなく、低温(例えば、氷点下)に供され得る。更に、本発明の組成物は、関連する従来技術の組成物よりも高温でより物理的及び化学的に安定であるという利点を有し得る。
本発明の組成物は更に、先行技術の組成物と比較して有効成分のより高い生物学的利用能を提供するという利点を有し得る。本発明の組成物は、より迅速な吸収とともにこのより高い生物学的利用能を提供し得、これは、かかる従来技術及び/又は市販の組成物よりも迅速な作用の開始をもたらす可能性が高く、したがって、重要な医学上の要求を満たす。
本明細書に記載された組成物、医薬製剤、使用及び方法は、関連する有効成分が既知の状態の治療において、鼻腔内などの経粘膜投与若しくはその他によるこれらの状態の治療に使用するかどうかにかかわらず、先行技術で公知である類似の製剤又は方法(治療)と比較して、ファーストレスポンダー、医師及び/若しくは患者にとって便利であり、効果的であり、毒性が低く、広範囲の活性を有し、強力であり、副作用が少なく、患者間変動が小さいか、又は類似の製剤又は方法(治療)を上回る他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点も有し得る。
本発明は、図面を参照して以下の実施例によって説明されるが、決して限定されるものではなく、図1~7は、本発明の組成物を分注するために使用され得るアクチュエータ-デバイスの図を表し、図8~11は、イヌで実施された薬物動態研究からの血漿濃度-時間曲線を示し、これは、種々の有効成分を含む本発明の鼻腔内投与された組成物が、種々の投与手段を介して送達された同じ有効成分の血漿濃度-時間曲線と比較したものである。
実施例1
噴霧乾燥エピネフリン(アドレナリン)製剤
酒石酸水素アドレナリン(0.729g;Fisher Scientific、Sweden)を、α-D-ラクトース一水和物(0.500g;DFE Pharma、Germany)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.247g、Roquette、France)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g、Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation、Japan)とともに、ガラスフラスコに分注し(合計2.50g)、室温で撹拌することによりMQ水(47.50g)に溶解した。
噴霧乾燥エピネフリン(アドレナリン)製剤
酒石酸水素アドレナリン(0.729g;Fisher Scientific、Sweden)を、α-D-ラクトース一水和物(0.500g;DFE Pharma、Germany)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.247g、Roquette、France)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g、Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation、Japan)とともに、ガラスフラスコに分注し(合計2.50g)、室温で撹拌することによりMQ水(47.50g)に溶解した。
得られた混合物を、25kHzで作動する超音波ノズルを備えた噴霧乾燥機(ProCepT、Belgium)に供給した。噴霧乾燥機の供給速度を3.0g/分に設定し、入口温度を180℃に設定し、ガス流量を300L/分に設定し、サイクロンガスを1.5バールに設定した。
得られた噴霧乾燥粉末は、25mg粉末中4mgのアドレナリン遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の状態で収集された。
乾燥粉末レーザー回折により、粉末を粒径分布(PSD)について分析した。下の表1に示すように、Mastersizer3000レーザー回折センサー(両方ともMalvern Panalytical、UK)でサイジングする前に、Aero S乾式分散ユニット(0.5バールの圧縮空気を使用)でサンプルを分散させた。
アドレナリン製剤のPSDは、十分に経鼻投与に適した分布内にあった。
噴霧乾燥アドレナリン製剤のアッセイ及び純度は、HPLC/UV分析によって決定された。アッセイは99.7%で、総関連物質(RS%)(すなわち、不純物及び分解生成物)のパーセンテージは、0.29%未満であった。
実施例2
噴霧乾燥アポモルヒネ製剤
上記の実施例1に記載の一般的な手順を使用したアポモルヒネ塩酸塩(0.114g、Johnson Matthey、UK)、α-D-乳糖一水和物(0.500g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.861g)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)を含む水溶液(50.00g)の噴霧乾燥により、粉末25mg中1mgのアポモルヒネ遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の粉末が得られた。
噴霧乾燥アポモルヒネ製剤
上記の実施例1に記載の一般的な手順を使用したアポモルヒネ塩酸塩(0.114g、Johnson Matthey、UK)、α-D-乳糖一水和物(0.500g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.861g)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)を含む水溶液(50.00g)の噴霧乾燥により、粉末25mg中1mgのアポモルヒネ遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の粉末が得られた。
HPLC/UV分析で測定したアッセイ及び純度は103.7%で、RS%は0.38%未満であった。
実施例3
噴霧乾燥ロキサピン製剤
上記の実施例1に記載の一般手順を使用して、α-D-ラクトース一水和物(0.500g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.771g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)とともにロキサピンコハク酸塩(0.205g、Tiefenbacher、Germany)を含む水溶液(62.50g)を噴霧乾燥し、粉末25mg中1.5mgのロキサピン遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
噴霧乾燥ロキサピン製剤
上記の実施例1に記載の一般手順を使用して、α-D-ラクトース一水和物(0.500g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.771g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)とともにロキサピンコハク酸塩(0.205g、Tiefenbacher、Germany)を含む水溶液(62.50g)を噴霧乾燥し、粉末25mg中1.5mgのロキサピン遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
HPLC/UV分析で測定したアッセイ及び純度は100.2%で、RS%は0.05%未満であった。
実施例4
噴霧乾燥ケトロラクク製剤
上記の実施例1に記載の一般手順を使用して、α-D-ラクトース一水和物(0.500g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.771g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)とともにケトロラククトロメタミン(0.737g、Uquifa、ES)を含む水溶液(50.02g)を噴霧乾燥し、粉末25mg中5mgのケトロラクク遊離酸の基名目上用量で、微細で、乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
噴霧乾燥ケトロラクク製剤
上記の実施例1に記載の一般手順を使用して、α-D-ラクトース一水和物(0.500g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.771g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)とともにケトロラククトロメタミン(0.737g、Uquifa、ES)を含む水溶液(50.02g)を噴霧乾燥し、粉末25mg中5mgのケトロラクク遊離酸の基名目上用量で、微細で、乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
HPLC/UV分析で測定したアッセイ及び純度は103.0%で、RS%は0.22%未満であった。
実施例5
噴霧乾燥粉末の化学的安定性
上記の実施例1~4からの噴霧乾燥粉末105~115mgの量を、スクリューキャップで閉じた1.5mLのガラスバイアルに分注した。各粉末について、2つのバイアルを40℃、相対湿度75%(40/75)の環境キャビネット内に配置した。1つのバイアルをそのままキャビネットに入れ、更に1つバイアルをヒートシールしたアルミ小袋に入れた。
噴霧乾燥粉末の化学的安定性
上記の実施例1~4からの噴霧乾燥粉末105~115mgの量を、スクリューキャップで閉じた1.5mLのガラスバイアルに分注した。各粉末について、2つのバイアルを40℃、相対湿度75%(40/75)の環境キャビネット内に配置した。1つのバイアルをそのままキャビネットに入れ、更に1つバイアルをヒートシールしたアルミ小袋に入れた。
3つの原薬(アドレナリン、アポモルヒネ、ロキサピン)の6ヶ月後の化学的安定性、及びケトロラクの2ヶ月後の化学的安定性を、RS%として表される不純物及び分解生成物の総量とともに、以下表5に種々の組成物及びパッケージングについて要約する。
主に実施例3、特に実施例2に関連して、これらの敏感な有効成分について観察されたRS%の変化は、本発明の組成物に製剤化された場合、原薬の化学的安定性が驚くほど良好であることを示している。
実施例6
アドレナリンの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
この研究の目的は、実施例1の組成物の経鼻投与後、及び水溶液中のアドレナリンの筋肉内投与後の基本的な薬物動態プロファイルを得て評価することであった。
アドレナリンの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
この研究の目的は、実施例1の組成物の経鼻投与後、及び水溶液中のアドレナリンの筋肉内投与後の基本的な薬物動態プロファイルを得て評価することであった。
この研究は、約15~18ヶ月齢のビーグル犬6頭、3頭の雄、3頭の雌で実施された。イヌは、潜在的な連続効果を補うためにクロスオーバー投薬レジメンで投薬された。投薬は常に朝に実施され、イヌは一晩(最低8時間)絶食させた。水は自由に与え、投与の4時間後に飼料を与えた。
各イヌに、実施例1の組成物を4mg/動物(IN 4mg)の用量で経鼻投与し、水溶液中のアドレナリン(1mg/mL)を0.3mg/動物(IM0.3mg)の用量で投与した。実施例1の組成物は、Aptar Pharma、France(UDS Monopowder)からの特定の鼻腔内デバイスによって鼻腔内に投与された。
アドレナリンの水溶液は、左後ろ脚の筋肉組織(大腿四頭筋)に筋肉内投与された。各投与間のウォッシュアウト期間は48時間であった。
調査のインビボ部分は、実験目的及びその他の科学目的で使用される脊椎動物の保護に関する欧州条約(ETSNo.123)に従って行われた。
血液サンプルは、指定された時点で、全てのイヌから頭部前腕又は伏在静脈によって、従来の無菌条件下で収集された。K3EDTAを含有するプラスチックVacuette(登録商標)チューブに1mLの体積を収集した。血液サンプルは、+4℃で3500rpmで10分間遠心分離する前に、氷上に維持した。
血漿を抽出し、酸化防止剤としてメタ亜硫酸ナトリウムを含む事前にラベル付けされたクライオバイアルに移し、生物分析のために輸送するまで-80℃で保管した。予定されたサンプリング時点は、投与後-5(投与前)、2.5、5、10、15、20、30、45、60、及び90分であった。
凍結血漿サンプルは、生物分析のためにRecipharm OT、Uppsala,Swedenに輸送された。アドレナリンの血漿濃度は、重水素化内部標準としてアドレナリン-D6を使用して、0.05~100ng/mLの範囲内でイヌ血漿中のアドレナリンの濃度を測定できるHPLC-MS-MS分析を使用して決定した。分析物を、TCAでのタンパク質沈殿を使用してサンプル血漿から抽出した。遠心分離後、上清を分析に使用した。
全てのサンプルは、最初にAcquity HSS T3カラム(2.1mm*100mm、1.7μm)を使用して分析物を分離し、その後、ポジティブエレクトロスプレーイオン化及び多重反応モニタリング(MRM)を使用してそれらを検出することによって分析された。定量化を、0.05~100ng/mLの範囲で実施した。
薬物動態パラメーターは、Phoenix WinNonlin(v8.0)を使用した非コンパートメント分析によって計算され、以下の表6及び図8に示されている。AUClastは、最後のサンプリング点までの血漿濃度対時間の曲線下の面積であり、Cmaxは投与後の測定可能な最高濃度であり、tmaxは測定可能な最高濃度までの時間である。表6~9に示されている全ての値は、N=6の平均値である。
実施例7
アポモルヒネの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
上記の実施例6に記載のものと本質的に同じ手順を実施し、各イヌに実施例2の組成物を1mg/動物(IN 1mg)の用量で鼻腔内投与し、アポモルヒネの水溶液(5mg/mL)を1mg/動物(IM 1mg)の用量で)を注射した。
アポモルヒネの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
上記の実施例6に記載のものと本質的に同じ手順を実施し、各イヌに実施例2の組成物を1mg/動物(IN 1mg)の用量で鼻腔内投与し、アポモルヒネの水溶液(5mg/mL)を1mg/動物(IM 1mg)の用量で)を注射した。
予定されたサンプリング時点は、投与後0(投与前)、2.5、5、10、20、30、45、60、90、120、及び240分であった。
アポモルヒネの血漿濃度は、重水素化内部標準としてアポモルヒネ-D5を使用して、イヌ血漿中のアポモルヒネの濃度を測定することによって決定した。定量化を、0.10~300ng/mLの範囲で実施した。
実施例8
ロキサピンの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
上記実施例6に記載のものと本質的に同じ手順を実施し、各イヌに実施例3の組成物を1.5mg/動物(IN1.5mg)の用量で鼻腔内投与し、ロキサピン水溶液(3mg/mL)を1.5mg/動物(IM1.5mg)の用量で注射した。
ロキサピンの経鼻及び筋肉内投与後のイヌにおける薬物動態研究
上記実施例6に記載のものと本質的に同じ手順を実施し、各イヌに実施例3の組成物を1.5mg/動物(IN1.5mg)の用量で鼻腔内投与し、ロキサピン水溶液(3mg/mL)を1.5mg/動物(IM1.5mg)の用量で注射した。
血漿を抽出し、事前にラベルを付けたエッペンドルフチューブに移し、生物分析のために輸送するまで-20℃以下で保管した。予定されたサンプリング時点は、投与後0(投与前)、2.5、5、10、20、30、45、60、120、240、及び480分であった。
ロキサピンの血漿中濃度は、ロキサピン-D8を重水素化内部標準として使用して決定した。定量化を、0.3~300ng/mLの範囲で実施した。
実施例9
ケトロラククの経鼻及び経口投与後のイヌにおける薬物動態研究
上記の実施例6に記載した手順と本質的に同じ手順を実施し、各イヌに実施例4の組成物を5mg/動物(IN5mg)の用量で鼻腔内投与し、ケトロラクク経口錠剤を5mg/動物(PO5mg)の用量で投与した。ケトロラク錠剤は、錠剤が正しく飲み込まれ、食道から完全に排出されることを確実にするために、注射器を介して約3mLの水とともに経口投与された。
ケトロラククの経鼻及び経口投与後のイヌにおける薬物動態研究
上記の実施例6に記載した手順と本質的に同じ手順を実施し、各イヌに実施例4の組成物を5mg/動物(IN5mg)の用量で鼻腔内投与し、ケトロラクク経口錠剤を5mg/動物(PO5mg)の用量で投与した。ケトロラク錠剤は、錠剤が正しく飲み込まれ、食道から完全に排出されることを確実にするために、注射器を介して約3mLの水とともに経口投与された。
血漿を抽出し、事前にラベルを付けたエッペンドルフチューブに移し、生物分析のために輸送するまで-20℃以下で保管した。予定されたサンプリング時点は、投与後0(投与前)、2.5、5、10、20、30、45、60、90、150、及び300分であった。
R-ケトロラク及びS-ケトロラクの血漿濃度は、重水素化内部標準としてケトロラク-D3を使用して、イヌ血漿中のR-及びS-ケトロラクの濃度を測定できるエナンチオ選択的HPLC-MS-MS分析を使用して決定された。
全てのサンプルは、最初にLUX Amylose-1キラルカラム(2.0mm*50mm、3.0μm)を使用して分析物を分離し、その後、ポジティブエレクトロスプレーイオン化及び多重反応モニタリング(MRM)を使用してそれらを検出することにより分析された。定量化を、0.50~5000ng/mLの範囲で実施した。
実施例10
噴霧乾燥アポモルヒネ製剤の化学的安定性
上記の実施例2に記載の手順と同等の手順を実施して、HPLC/UV分析によって決定される、アッセイ及び純度が0.01%未満のRS%で105.6%であった粉末を産生した。
噴霧乾燥アポモルヒネ製剤の化学的安定性
上記の実施例2に記載の手順と同等の手順を実施して、HPLC/UV分析によって決定される、アッセイ及び純度が0.01%未満のRS%で105.6%であった粉末を産生した。
本質的に上記の実施例5に記載の化学安定性実験を、アポモルヒネ製剤を含むバイアルを乾燥剤とともにヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージングすることによって実施した。
敏感な有効成分であるアポモルヒネについて観察されたRS%の変化は、本発明の組成物に製剤化された場合、原薬の化学的安定性が驚くほど良好であることを示している。
実施例11
種々の噴霧乾燥ロキサピン製剤の化学的安定性
上記実施例1に記載の一般的手順を用いて、コハク酸ロキサピン(0.204g)をα-D-ラクトース一水和物(0.500g)、及び以下のものとともに含む異なる水溶液(62.50g)を噴霧乾燥した。
●マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.771g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)(実施例A)、
●マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.696g)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.100g)(実施例B)、並びに
●HPMC(Methocel K3、1.771g、IMCD Nordic、Sweden)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)、
いずれの場合も、粉末25mg中の1.5mgのロキサピン遊離塩基の名目上用量で、細かく乾燥した自由流動性の粉末が産生される。
種々の噴霧乾燥ロキサピン製剤の化学的安定性
上記実施例1に記載の一般的手順を用いて、コハク酸ロキサピン(0.204g)をα-D-ラクトース一水和物(0.500g)、及び以下のものとともに含む異なる水溶液(62.50g)を噴霧乾燥した。
●マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.771g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)(実施例A)、
●マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.696g)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.100g)(実施例B)、並びに
●HPMC(Methocel K3、1.771g、IMCD Nordic、Sweden)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.025g)、
いずれの場合も、粉末25mg中の1.5mgのロキサピン遊離塩基の名目上用量で、細かく乾燥した自由流動性の粉末が産生される。
HPLC/UV分析によって決定された最初のアッセイ及び純度は、次のとおりであった。
●実施例Aについて、0.06%未満のRS%で102.0%、
●実施例Bについて、0.06%未満のRS%で101.4%、及び
●実施例Cについて、0.09%未満のRS%で101.9%。
●実施例Aについて、0.06%未満のRS%で102.0%、
●実施例Bについて、0.06%未満のRS%で101.4%、及び
●実施例Cについて、0.09%未満のRS%で101.9%。
本質的に上記の実施例5に記載の化学安定性実験を、種々のロキサピン製剤を含有するバイアルを、乾燥剤とともにヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージングすることによって実施した。
この敏感な有効成分について観察されたRS%の変化は、本発明の組成物に配合された場合、原薬の化学的安定性が驚くほど良好であることを示している。
実施例12
空気中での噴霧乾燥によって生成される種々のエピネフリン(アドレナリン)製剤
各々0.364gの重酒石酸アドレナリン、及び以下の表12にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)、ショ糖モノラウレート(D-1216)、メタ重亜硫酸ナトリウム(Merck Chemical & Lifescience AB、Sweden)及び/又はEDTA二ナトリウム(Titriplex(登録商標)III、Merck Chemical & Lifescience AB、Sweden)を含む乾燥物質組成物を含む8つの水溶液(それぞれ各50g、実施例D~L)を、上記の実施例1に記載された一般的な手順によって噴霧乾燥し、25mgの粉末中に1.0mgのアドレナリン遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の粉末を産生した。
空気中での噴霧乾燥によって生成される種々のエピネフリン(アドレナリン)製剤
各々0.364gの重酒石酸アドレナリン、及び以下の表12にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)、ショ糖モノラウレート(D-1216)、メタ重亜硫酸ナトリウム(Merck Chemical & Lifescience AB、Sweden)及び/又はEDTA二ナトリウム(Titriplex(登録商標)III、Merck Chemical & Lifescience AB、Sweden)を含む乾燥物質組成物を含む8つの水溶液(それぞれ各50g、実施例D~L)を、上記の実施例1に記載された一般的な手順によって噴霧乾燥し、25mgの粉末中に1.0mgのアドレナリン遊離塩基の名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の粉末を産生した。
異なるアドレナリン製剤を含むバイアルを、乾燥剤とともにヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージングし、それらを40/75の気候キャビネットに保管することにより、基本的に上記の実施例5に記載されているように、化学的安定性実験を実施した。
容易に分解されるアドレナリンについて観察されたRS%の変化は、本発明の組成物に配合された場合、原薬の化学的安定性が驚くほど良好であることを示している。
実施例13
窒素下での噴霧乾燥によって生成される種々のエピネフリン(アドレナリン)製剤
各々0.218gの重酒石酸アドレナリン、及び以下の表16にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)、ショ糖モノラウレート(D-1216)及び/又はメタ重亜硫酸ナトリウムを含む乾燥物質組成物を含む5つの水溶液(それぞれ各50g、実施例M~Q)を、乾燥ガスとして空気の代わりに窒素を使用したことを除いて、上記の実施例1に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、25mgの粉末中に1.0mgのアドレナリン遊離塩基の名目用量で、微細で乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
窒素下での噴霧乾燥によって生成される種々のエピネフリン(アドレナリン)製剤
各々0.218gの重酒石酸アドレナリン、及び以下の表16にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)、ショ糖モノラウレート(D-1216)及び/又はメタ重亜硫酸ナトリウムを含む乾燥物質組成物を含む5つの水溶液(それぞれ各50g、実施例M~Q)を、乾燥ガスとして空気の代わりに窒素を使用したことを除いて、上記の実施例1に記載の一般的な手順によって噴霧乾燥し、25mgの粉末中に1.0mgのアドレナリン遊離塩基の名目用量で、微細で乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
実施例14
窒素下での噴霧乾燥によって生成される種々のエレトリプタン製剤
5つのエタノール/水溶液(各80g、それぞれ実施例R~V))は、関連する賦形剤(以下に挙げる)を20gの水に溶解し、エレトリプタン臭化水素酸塩を60gのエタノール70%v/vに別々に溶解することによって作製され、次いで、有効成分を含むエタノール溶液に、溶解した賦形剤を含む水溶液を添加する。各々0.727gの臭化水素酸エレトリプタン(Tiefenbacher、Germany)、及び以下の表18にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)、ショ糖モノラウレート(D-1216)及び/又はメタ重亜硫酸ナトリウムを有する乾燥物質組成物を、乾燥ガスとして空気の代わりに窒素を使用することを除いて、上記の実施例1に記載の一般手順によって噴霧乾燥して、25mg粉末中5.0mgのエレトリプタン遊離塩基の名目上用量で微細で乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
窒素下での噴霧乾燥によって生成される種々のエレトリプタン製剤
5つのエタノール/水溶液(各80g、それぞれ実施例R~V))は、関連する賦形剤(以下に挙げる)を20gの水に溶解し、エレトリプタン臭化水素酸塩を60gのエタノール70%v/vに別々に溶解することによって作製され、次いで、有効成分を含むエタノール溶液に、溶解した賦形剤を含む水溶液を添加する。各々0.727gの臭化水素酸エレトリプタン(Tiefenbacher、Germany)、及び以下の表18にグラムで示す、それぞれの量の賦形剤ラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)、ショ糖モノラウレート(D-1216)及び/又はメタ重亜硫酸ナトリウムを有する乾燥物質組成物を、乾燥ガスとして空気の代わりに窒素を使用することを除いて、上記の実施例1に記載の一般手順によって噴霧乾燥して、25mg粉末中5.0mgのエレトリプタン遊離塩基の名目上用量で微細で乾燥した自由流動性の粉末を産生した。
アッセイ及び純度は、HPLC/UV分析によって決定され、得られた粉末のPSDは、実施例1に記載のように決定され、経鼻投与に適した分布内にある。
実施例15
オピオイドアンタゴニストを含む噴霧乾燥製剤
以下の表19に示す5つの水溶液(各50g、それぞれ実施例W~AA)(それぞれの量の有効成分(ナルトレキソン塩酸塩(0.443g、Mallinckrodt、UK)又はナルメフェン塩酸塩(1.91g、Mallinckrodt、UK)、及び賦形剤のラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)及び/又はショ糖モノラウレート(D-1216)(グラムで示す)を、上記の実施例1に記載の一般手順によって噴霧乾燥し、25mgの粉末中4mgのナルトレキソン、22.5mgの粉末中1.5mgのナルメフェンの名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の粉末を産生した。
オピオイドアンタゴニストを含む噴霧乾燥製剤
以下の表19に示す5つの水溶液(各50g、それぞれ実施例W~AA)(それぞれの量の有効成分(ナルトレキソン塩酸塩(0.443g、Mallinckrodt、UK)又はナルメフェン塩酸塩(1.91g、Mallinckrodt、UK)、及び賦形剤のラクトース一水和物、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE)、HPMC(Methocel K3)及び/又はショ糖モノラウレート(D-1216)(グラムで示す)を、上記の実施例1に記載の一般手順によって噴霧乾燥し、25mgの粉末中4mgのナルトレキソン、22.5mgの粉末中1.5mgのナルメフェンの名目上用量で、微細で、乾燥した、自由流動性の粉末を産生した。
本質的に上記の実施例5に記載されたような化学的安定性実験は、種々の製剤を含有するバイアルを、乾燥剤とともにヒートシールされたアルミニウム小袋にパッケージングすることによって実施された。
これらの有効成分について観察されたRS%の変化は、本発明に従って製剤化された場合、原薬の化学的安定性が驚くほど良好であることを示している。
実施例16
噴霧乾燥デスモプレシン製剤
上記の実施例1に記載の一般手順を使用して、α-D-ラクトース一水和物(5.000g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、7.123g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.375g)とともに、酢酸デスモプレシン三水和物(0.0025g、Bachem、Switzerland)を含む水溶液(125g)を噴霧乾燥し、粉末25mg中5μgのデスモプレシンの名目用量で微細で、乾燥した自由流動性の粉末を産生する。
噴霧乾燥デスモプレシン製剤
上記の実施例1に記載の一般手順を使用して、α-D-ラクトース一水和物(5.000g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、7.123g)及びショ糖モノラウレートD-1216(0.375g)とともに、酢酸デスモプレシン三水和物(0.0025g、Bachem、Switzerland)を含む水溶液(125g)を噴霧乾燥し、粉末25mg中5μgのデスモプレシンの名目用量で微細で、乾燥した自由流動性の粉末を産生する。
アッセイ及び純度は、HPLC/UV分析によって決定され、得られた粉末のPSDは、実施例1に記載のように決定され、経鼻投与に適した分布内に十分にある。
実施例17
噴霧乾燥オランザピン製剤
エタノール/水溶液(80g)は、賦形剤のα-D-ラクトース一水和物(1.000g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.100g)、HPMC(Methocel K3;0.125g)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.075g)を20gの水に溶解し、オランザピン(0.200g、Tiefenbacher、Germany)を60gのエタノール70%v/vに別々に溶解し、次に溶解した賦形剤を含む水溶液を溶解したオランザピンを含むエタノール70%v/v溶液に添加することによって作成される。上記実施例1に記載の一般手順を使用して、エタノール/水溶液(80g)を噴霧乾燥して、25mgの粉末中2mgのオランザピン遊離塩基の名目上用量で、微細で乾燥した自由流動性の粉末を産生する。
噴霧乾燥オランザピン製剤
エタノール/水溶液(80g)は、賦形剤のα-D-ラクトース一水和物(1.000g)、マルトデキストリン(Glucidex IT 12DE、1.100g)、HPMC(Methocel K3;0.125g)、及びショ糖モノラウレートD-1216(0.075g)を20gの水に溶解し、オランザピン(0.200g、Tiefenbacher、Germany)を60gのエタノール70%v/vに別々に溶解し、次に溶解した賦形剤を含む水溶液を溶解したオランザピンを含むエタノール70%v/v溶液に添加することによって作成される。上記実施例1に記載の一般手順を使用して、エタノール/水溶液(80g)を噴霧乾燥して、25mgの粉末中2mgのオランザピン遊離塩基の名目上用量で、微細で乾燥した自由流動性の粉末を産生する。
アッセイ及び純度は、HPLC/UV分析によって決定され、得られた粉末のPSDは、実施例1に記載のように決定され、経鼻投与に適した分布内に十分にある。
Claims (55)
- 薬学的に許容される組成物であって、その組成物が、
(a)薬理学的に有効な投薬量の少なくとも1つの薬学的に活性な化合物と、
(b)二糖類及びポリマー材料の組み合わせを含む薬学的に許容される担体材料と、の混合物を含む噴霧乾燥粉末の形態にある、薬学的に許容される組成物。 - 前記ポリマー材料が、デキストリン及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記二糖類が、マルチトール、トレハロース、スクラロース、ショ糖、イソマルト、マルトース及びラクトースからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記二糖類が、ラクトース及び/又はトレハロースを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記デキストリンが、シクロデキストリン又はマルトデキストリンを含む、請求項2~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記担体材料が、α-D-ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はα-D-ラクトース一水和物及びマルトデキストリン12DEの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の総重量に基づく二糖類:ポリマーの重量比が、約2:1~約1:10の範囲にある、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記総重量に基づく前記二糖類:ポリマーの重量比が、約1:1~約1:8の範囲にある、請求項2~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の最も低い測定可能なガラス転移温度が、最大約35%の相対湿度で測定された場合、少なくとも約40℃である、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ショ糖エステルを更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ショ糖エステルが、ショ糖モノラウレートを含む、請求項10に記載の組成物。
- 経鼻又は舌下送達に適している、かつ/又は適合されている、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、舌下錠剤の形態にある、請求項12に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に活性な化合物の前記薬理学的に有効な投薬量が、約100mg以下である、請求項12又は13に記載の組成物。
- 粒子サイズ分布が、約3μm超であるD10を含む、請求項12~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粉末が、約10μm~約100μmの範囲内の体積基準平均直径を含む粒子サイズ分布を有する、請求項12~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 有効成分が、抗精神病薬である、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗精神病薬が、ロキサピン、オランザピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、ジプラシドン又はアセナピンである、請求項17に記載の組成物。
- 前記有効成分が、ペプチドである、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、デスモプレシンである、請求項19に記載の組成物。
- 前記有効成分が、抗うつ薬、全身麻酔薬及び/又は鎮静薬である、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗うつ薬、全身麻酔薬又は鎮静薬が、ブレキサノロン(brexanolone)、ケタミン又はエスカタミン(eskatamine)である、請求項21に記載の組成物。
- 前記有効成分が、神経伝達物質受容体の調節剤である、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記神経伝達物質受容体が、アドレナリン受容体である、請求項23に記載の組成物。
- 前記有効成分が、エピネフリンである、請求項24に記載の組成物。
- 前記神経伝達物質受容体が、ドーパミン作動性受容体である、請求項23に記載の組成物。
- 前記有効成分が、アポモルヒネである、請求項26に記載の組成物。
- 前記神経伝達物質受容体が、セロトニン作動性受容体である、請求項23に記載の組成物。
- 前記有効成分が、トリプタンである、請求項28に記載の組成物。
- 前記有効成分が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記有効成分が、血小板阻害剤である、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つのアミン部分を含む分子構造を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記有効成分が、ケトロラク又はアスピリンである、請求項30又は31(必要に応じて)に記載の組成物。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の組成物の製造のためのプロセスであって、前記プロセスが、
(i)適切な揮発性溶媒中で、1つ以上の有効成分及び薬学的に許容される担体材料を一緒に混合するステップ、
(ii)ステップi)からの混合物を噴霧乾燥するステップを含む、プロセス。 - 請求項34に記載のプロセスによって得られる組成物。
- 請求項12~33又は35のいずれか一項に記載の組成物を鼻に送達するのに適したかつ/又は適合された鼻用アプリケーターデバイスであって、リザーバーを含むか、又はそれに付属し、かつ/若しくは取り付けられており、前記リザーバー内に前記組成物が収容されている、鼻用アプリケーターデバイス。
- 請求項36に記載のアプリケーターデバイスの製造のためのプロセスであって、請求項34に記載のプロセスと、それに続く、そのように形成された前記組成物を、前記アプリケーターデバイス内にあるか、又はそれに付属するか、若しくは取り付けられたリザーバーに装填することとを含む、プロセス。
- 組成物中に含まれる前記少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が有用である状態の治療での使用のための、請求項1~33又は35のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中に含まれる前記少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が有用である状態の治療のための医薬の製造のための、請求項1~33又は35のいずれか一項に記載の組成物の、使用。
- 請求項1~33又は35のいずれか一項に記載の組成物に含まれる前記少なくとも1つの薬学的に活性な化合物が有用である状態の治療の方法であって、前記状態に罹患しているか、又は罹患しやすい患者への本発明の組成物の投与を含む、方法。
- 前記有効成分が、請求項17又は請求項32(請求項17に従属)に記載のとおりであり、前記状態が、精神障害である、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、ロキサピンであり、前記状態が、統合失調症及び/又は統合失調感情障害である、請求項41に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
- 前記有効成分が、オランザピンであり、前記状態が、注意欠陥多動性障害である、請求項41に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
- 前記有効成分が、請求項18に記載のとおりであり、前記状態が、統合失調症及び/又は双極性障害に関連する激越である、請求項41に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
- 前記有効成分が、請求項20に記載のとおりであり、前記状態が、泌尿器障害である、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、請求項21、請求項22又は請求項32(請求項21又は請求項22の従属)に記載のとおりであり、前記状態が、麻酔及び/又は鎮静を必要とする、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記状態が、不安関連障害である、請求項46に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
- 前記有効成分が、請求項22に記載のとおりであり、前記状態が、抑うつである、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、請求項23~25又は請求項32(請求項23~25のいずれか一項に従属)のいずれか一項に記載のとおりであり、前記状態が、アレルギー反応である、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、請求項23、26、27又は32(請求項23、26又は27のいずれか一項に従属)のいずれか一項に記載のとおりであり、前記状態が、パーキンソン病患者における運動変動の制御である、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、請求項23、28、29又は32(請求項23、28又は29のいずれか一項に従属)のいずれか一項に記載のとおりであり、前記状態が、片頭痛である、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、請求項21、22、30、32(請求項21、22、又は30のいずれか一項に従属)又は請求項33のいずれか一項に記載のとおりであり、前記状態が、疼痛である、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、請求項31又は請求項32(請求項31に従属)又は請求項33に記載のとおりであり、前記状態が、血栓によって特徴付けられる、請求項38に記載の使用のための組成物、請求項39に記載の使用、又は請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分が、アスピリンであり、前記状態が、脳卒中、一過性虚血発作、心停止、深部静脈血栓症又は肺塞栓症である、請求項53に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
- 前記組成物が、請求項36に記載のアプリケーターを介して鼻に投与される、請求項38~54(必要に応じて)のいずれか一項に記載の使用のための組成物、使用、又は方法。
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