CN115666513A - 用于药物递送的新颖药物组合物 - Google Patents

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Abstract

根据本发明，提供一种药学上可接受的组合物，其优选呈喷雾干燥的粉末形式，包含以下各者的混合物：(a)药理学上有效剂量的至少一种药物活性化合物；和(b)药学上可接受的载体材料，所述载体材料包含双糖与聚合材料的组合。组合物适用于例如经粘膜药物递送，包括舌下和经鼻递送。在经鼻递送的情况下，可将所述组合物装载至单次使用或多次使用经鼻施用器中。就此来说，优选药学上可接受的载体包括乳糖或海藻糖和糊精(例如环糊精或麦芽糊精)，其可组合在一起喷雾干燥。组合物可进一步包含一种或多种烷基糖类。优选烷基糖类包括蔗糖酯，例如蔗糖单月桂酸酯。

Description

用于药物递送的新颖药物组合物
本发明涉及适用于多种医学病况的新颖药物组合物。本发明还涉及制造这类组合物且将其配制成剂型的方法。
背景技术
在本说明书中，对明显先前出版的文献的列举或论述未必应视为承认所述文献是目前现有技术或公共常识的一部分。
在药物递送的各种众所周知途径中，经口递送至胃肠道最为常见。其通常被视为是最受患者和医师欢迎的。
然而，已知经口药物施用具有特定缺点，包括活性成分必然会经受肝首过代谢(first-pass metabolism)以及在胃肠道内(和胃肠道外)发生酶降解。这可能影响某些药物的功效，且在一些情况下，甚至可能完全取消其作为施用途径的资格。
经口施用至胃肠道有额外的缺点，也就是说需要通过肠道吸收活性成分作为消化过程的一部分，这耗费时间。在某些病况，例如急性病症的治疗中，通常非常需要药理学作用的更快速起效。
在这类情况下，药物被立即吸收至全身循环中的施用原理更可能引起快速起效。尽管这可以通过非经肠施用(例如皮下或静脉内注射)来完成，但这类递送方式并不方便，且有时对于患者来说时常极难和/或不可能做到，由此需要医师进行耗时的干预以确保顺从性且避免不必要或不利的影响。
活性成分的经粘膜施用为对非经肠施用的可行的替代方案。其使药物分子有可能通过粘膜(例如经直肠、舌下、经颊、经肺和鼻内)直接递送至全身循环中，且可能带来例如以下的优点：患者顺从性增加、药物生物可用度改善、起效更快速以及副作用减少。
然而，药物的经粘膜施用呈现出其自身、相当明显的问题。不同于胃肠道，胃肠道为含有相对较大量的生物流体的大型器官，例如口腔和鼻腔的空间相对较小且所含有的体液量，例如唾液和/或粘液少得多。这必然对可以单次剂量施用的活性成分的量带来相当大的限制。
此外，尽管胃肠道为一种动态系统，但其在主要部分中为某种“封闭”系统。相反，在口腔和鼻腔二者中发生的快速清除机制意味着，对于已有更多限制的药物量，通常可用于跨粘膜表面吸收的时间也是有限的。
已提出许多配制原理来解决这一问题，包括(例如)生物粘附配制原理，例如用于口腔粘膜药物递送的经颊贴片(参见例如Shojaei,《药学杂志(J.Pharm.PharmaceuticalSci.)》,15,19(1998)和Gandhi,《高等药物递送综述(Advanced Drug DeliveryReviews)》,43,67(1994))，以及用于鼻内药物递送的原位胶凝组合物(参见例如Bertan等人《欧洲药物科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.)》27,62(2006))。
呈固态形式的经粘膜药物递送系统可在允许配制物中的更高药物负载方面呈现出显著优势。然而，尽管当向直肠、经颊、舌下和肺粘膜施用时固体药物递送组合物更为常见，但绝大部分鼻内药物递送系统仍以液体喷雾剂，通常呈水溶液形式呈递，其中药物溶解度扮演可用于吸收的药物量的另一限制因素。
用于鼻内递送的所述液体喷雾剂几乎普遍存在，这是因为配制呈经鼻粉末形式的固体药物配制物并不容易。不同于常常用于将活性成分吸入至肺中的粉末，存在极少可商购的鼻内粉末配制物。
当配制为干燥粉末时，经肺药物递送组合物通常呈“聚集”混合物的形式，其包括在较大载体粒子上的API的微粉化粒子。这些聚集体意在吸入或致动装置时解离/分解，从而仅在肺中沉积活性成分的细粒。
然而，这类药物递送系统应理解为无法在鼻内药物递送的情况下有效地工作。这是因为这类细粒的存在导致肺部暴露的显著风险，其不为预期施用部位。如果为了避免这一问题而增加药物粒度，那么将可能导致难以确保异质性“相互作用”混合物中的适当的相互作用，其取决于两种组分的尺寸的实质性差异以确保相互作用，从而引起潜在的制造问题，例如在填充期间的分离(segregation)。尝试通过相应地增加载体粒度来对这进行补偿将未必解决所述问题，但将必定增加已有有限限度的剂型的总质量中的无活性赋形剂的质量，从而潜在地引起活性成分的剂量降低。
在美国专利申请US 2005/001411 A1中解决了配制用于鼻内递送的干燥粉末的困难。在本文档中，规定用于经鼻施用的粉末需要足够细以使得其可由气流有效地输送且有效地沉积于鼻中，但也需要足够粗从而促进将粉末引入至适当粉末装置中，其始终为鼻内施用所需的。US 2005/001411A1通过制备包含活性成分的初级粒子的松散形成的次级粒子(聚集体)明确解决了这一问题。所述聚集体的维度为几百微米，且据说这能够更有效地装载至适当鼻内施用(施用器、分配器或吹入器)装置中。在致动这类装置和施用所述组合物时，聚集体明显快速分解成活性成分的初级粒子。这些初级粒子的尺寸仅为几微米，据说有助于其溶解，和其后活性成分的鼻内吸收。
如上所陈述，打算用于全身性吸收的药物的经粘膜(例如鼻内)递送避免了首过代谢，而所述首过代谢不可避免地为经口施用的一部分。药物代谢通过与能够改变活性成分的化学结构的酶类的化学反应发生。
由于大部分药物为含有能够经历这类化学反应的官能团的有机分子，因此当其与能够与体外的那些官能团相互作用的物质形成接触时，通常容易受某种形式的化学分解的影响。
这类化学转化通常归类为药物领域中的化学“降解”，因为其可以通常导致功效损失，或在极端情况下导致毒性副产物，其中的任一个或两个可引起药物对患者无效和/或有害。
这类降解可能发生的速度首先取决于药物化合物的固有化学不稳定性程度、其配制方式和其储存条件。通常高温和湿度会引起降解加速。
这类化学完整性的损失是可测量的，且为所有药物产品在其卷标上印刷和/或在其封装上压印有储存期限的原因。它也是某些处方药物在封装插页中含有关于适当储存条件的特定印刷信息的原因。
如通过Kou和Zhou在教科书《非晶形固态分散体(Amorphous SolidDispersions)》的第16章，Shah等人(编),Springer(2014)中所概述，如果药物以非晶形而非以结晶物理状态配制，那么其通常以更高能态存在，且因此可能在化学上和物理上更不稳定，从而给药物配制者带来挑战。
因此，化学稳定性通常通过以结晶状态呈现药物，通常通过盐形成来改进。盐形成的主要目标通常为增加活性成分的亲水性，以解决水溶性差和溶解速率问题。然而，在制备盐时，通常可同时解决其它物理化学和生物问题，例如化学稳定性。举例来说，碱性药物(例如含有至少一个氨基的药物)通常以酸加成盐形式呈现，所述盐通常比相应的“游离”氨碱在化学上更稳定。
然而，尽管潜在地提供以可更容易储存而无化学降解，且在施用后的其速率和/或溶解程度方面更有效的形式的活性成分，但与相应活性成分分别以非晶形和/或未离子化形式呈现的情况相比，结晶盐通常具有更慢的溶解速率且跨粘膜吸收的效率更低。
大体来说，配制为非晶形固态分散体的活性药物成分通常具有更高生物可用度的优点，但通常存在物理和化学稳定性降低的挑战，而配制成结晶和/或盐形式的药物虽然通常更稳定，但生物可用度往往较低。
后者的问题在经粘膜，例如鼻内或舌下药物递送的情况下可能尤其不利，其中如上所陈述，药物在需要吸收至全身循环中的相关腔室内的停留时间受到限制。这与在生理pH值下跨粘膜的渗透性差的联合可能引起不可接受的较低和/或较慢的用以提供足够的治疗效果的经粘膜吸收。
多年来已设计出许多复杂的配制原理，以解决经粘膜药物递送系统中的溶解性与渗透性之间的平衡表现。这类配制原理包括添加pH调节性物质，从而将活性成分的经电离盐形式转化成更具渗透性的非离子化状态。
然而，鉴于其提供的所有前述潜在优点，仍需要改进的固体(例如基于粉末)经粘膜和尤其鼻内药物递送系统。
特定来说，对于粉末状药物递送组合物，经粘膜递送领域中仍存在显著未满足的临床需求，所述药物递送组合物：
(i)在物理上和化学上都稳定；和
(ii)提供如下的活性成分：
·具有足够的剂量；和
·具有足够可渗透性，以使得
在可能的(相对来说)较低剂量下提供所需治疗作用(例如起效速度)，和在经粘膜环境中，例如鼻腔内的可获得的较短停留时间。
除上述之外，在鼻内药物递送的更特定领域中，对于这类药物递送组合物仍存在显著未满足的临床需求，所述药物递送组合物包含适当尺寸的粒子以能够有效地：
·填充药物递送装置；和
·沉积于相关腔室(例如鼻腔)内。
鼻内干粉配制物自尤其国际专利申请WO 2010/142696和WO 2019/038756、美国专利案号10,653,690B1和美国专利申请US 2018/0092839A中获知。
Russo等人(《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》95,2253(2006))公开了用许多赋形剂对类鸦片镇痛剂化合物，吗啡碱，进行喷雾干燥。喷雾干燥的配制物还公开于Vengerovich等人,《实验生物学和药学公报(Bulletin of Experimental Biology andMedicine)》,163,737(2017)中，其中尝试将活性成分(纳洛酮(naloxone))微囊封于各种物质中，包括2-羟基丙基-β-环糊精，以便开发用于紧急照护的基于聚合载体的持续释放制剂。
我们现已发现，可借助于如下文所公开的方法将某些活性成分配制成非晶形干粉组合物形式，所述方法例如将那些活性成分与载体材料的特定组合一起喷雾干燥。这类组合物可提供在施用之前那些活性成分的稳定性的惊人且显著的改进。这类组合物可另外提供改进的生物可用度和/或那些活性成分在施用之后的加速吸收。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种药学上可接受的组合物，其呈非晶形、单粒子粉末形式，包含以下各者的混合物：
(a)药理学上有效剂量的至少一种药物活性化合物；和
(b)药学上可接受的载体材料，所述载体材料包含双糖与聚合材料的组合，
所述药学上可接受的组合物在下文中统称为“本发明组合物”。
本发明的组合物呈非晶形、单粒子粉末形式。“单粒子”意味着形成本发明的粉末状组合物的多个粒子包含均质或非均质混合物，其中药物活性成分任选地在其它成分的存在下以非晶态囊封于如上文所定义的载体材料内。本发明的粉末状组合物的粒子因此呈现为活性成分、前述载体材料和任选的其它成分的非晶形复合物。
由于其在性质上为非晶形的，本发明的组合物可为完全非晶形和/或主要非晶形(例如，超过约50重量％，例如超过约75重量％，包括超过约80重量％，例如超过约90重量％或95重量％，包括超过约99重量％非晶形)。
如在下文中所述，尽管呈非晶形物理状态，但本发明的组合物展现出显著且出人意料的物理和化学稳定性，且可因此以当在正常储存条件下储存时展现出极佳储存期限的药物产品形式提供。
本发明的组合物通过适当技术以固体粉末形式产生。一般来说，适当技术属于“基于溶剂”的方法，其包括喷雾干燥、流体化床技术、共沉淀、超临界流体技术、喷雾成粒、低温技术(包括冷冻干燥)、静电纺丝和旋转喷射技术或“基于融合”的方法，其包括熔融造粒、熔融挤压、高剪切混合(例如
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)、碾磨和使用载体技术(例如
Figure BDA0003950143120000052
)熔融材料。优选方法包括冷冻干燥，且更优选地，本发明的组合物通过喷雾干燥方法制备。
这类粉末可适用于通过任何药学上可接受的施用途径直接递送至患者，或可作为中间组合物呈现，所述中间组合物可随后被配制成打算向一个或多个患者施用的药学上可接受的剂型。
就此来说，提供一种药物配制物和/或一种药学上可接受的剂型，所述配制物和/或剂型打算向患者施用，且包含一个或多个本发明的组合物。
适合的药物剂型可因此包含液体配制物，例如溶液，其可以通过将本发明的组合物溶解于药学上可接受的溶剂(例如水)中来制备，以例如通过注射或通过输注递送至这类患者。
替代性药物剂型可包含液体或半固体配制物，例如可包含本发明的组合物(例如其粒子)的液体悬浮液和/或凝胶组合物，所述本发明的组合物悬浮或溶解于适当液体或半固体载体中，所述载体可装载至适当剂型中或通过例如注射或输注递送或可在注射(例如皮下或肌肉内)之后形成，以形成植入或储存配制物。
在替代方案中，本发明的组合物可呈现为基本上固体药物剂型的一部分。所属领域技术人员将很好地理解，术语“固体”包括在不受限制时保持其形状和密度，和/或其中分子通常在其之间的排斥力允许的范围内尽可能紧密地压缩的任何形式的物质。因此，基本上固体配制物为至少约80％，例如至少约90％，包括至少约95％(或至少约99％)呈这类形式的配制物。
就此来说，本发明的组合物可以多粒子形式(例如呈粉末、颗粒、丸粒和/或珠粒)提供，其包含多个粒子，所述粒子可单独地和/或可共同地基本上由一个或多个本发明的组合物组成和/或包含一个或多个本发明的组合物。
因此，本发明的组合物可在其制备(例如通过喷雾干燥)之后呈现为单个粉末混合物、粉末微粒、经涂布粉末微粒、冻干脂质分散液或其组合的形式。
如果本发明的药学上可接受的剂型“基本上由一个或多个本发明的组合物的粒子组成”，那么这将理解为意指所述剂型包含仅一个或多个本发明的组合物，以及不大体上影响所述剂型的基本和新颖特征的其它特征。或者，在本发明的剂型“基本上由一个或多个本发明的组合物组成”的情形下，这将理解为意指所述剂型总共包含至少约90重量％，例如至少约95重量％，包括至少约97重量％(例如约99重量％)的那些一个或多个本发明的组合物。
在替代方案中，药物剂型包含一个或多个本发明的组合物，其可以单个单位剂型形式提供，例如子宫托、栓剂或另一形式的插入物、丸剂、胶囊、饼状物、贴片(例如经颊贴片)、膜(例如口内膜)或锭剂(例如舌下锭剂)。
胶囊可通过以下制备：将呈经喷雾干燥粉末形式的本发明的组合物直接装载至由经设计用于舌下或优选经口递送的适当材料制备的药学上可接受的胶囊中，或通过在装载至这类胶囊中之前混合组合物以及赋形剂，其可涉及如下文中所述的造粒步骤，之后装载至胶囊中用于这类递送。
就此来说，本发明的组合物经粒化成丸粒或丸剂，但其还可以配制(也就是说，提供用于施用)成干燥、自由流动粉末形式。“干燥(dry)”包括基本上不含水和其它液体溶剂，其包括低于约10％，例如低于约5％，更优选约3％，例如低于约2％，例如低于约1％的配制物为液体，例如水。
用于制备包含干燥粉末或粒子的剂型的适当技术包括简单干燥混合、造粒(包括干式造粒、湿式造粒、熔融造粒、热塑性切粒(pelletising)、喷雾造粒)、挤塑/滚圆(spheronisation)或冷冻干燥。
干式造粒技术也是所属领域技术人员众所周知且包括任何技术，其中初级粉末粒子在高压下聚集，包括掺杂(slugging)和辊压，例如如下文中所述。
湿式造粒技术也是所属领域技术人员众所周知且包括任何技术，其涉及使用造粒流体对干燥初级粉末粒子的混合物的汇聚(massing)，所述流体包含挥发性、惰性溶剂，例如单独或呈组合形式的水、乙醇或异丙醇，和任选地在粘合剂或粘结剂的存在下。所述技术可涉及迫使湿物质通过筛网以产生湿粒子，随后使其干燥，优选干燥损失低于约3重量％。
所属领域技术人员将已知，熔融造粒包括通过添加熔融粘合剂或在过程期间熔融的固体粘合剂(所述粘合剂材料可包含本发明的组合物的药学上可接受的载体材料)获得粒子的任何技术。在造粒之后，粘合剂在室温下固化。已知热塑性切粒将类似于熔融造粒，但其中使用粘合剂的塑料特性。在两种方法中，所得的聚结物(粒子)包含基质结构。
挤塑/滚圆将为所属领域技术人员众所周知，包括涉及成分的干燥混合、与粘合剂一起湿汇聚、挤塑、将挤出物滚圆成大小均匀的球体和干燥的任何方法。
所属领域技术人员将已知喷雾造粒包括涉及对液体(溶液、悬浮液、熔融物)进行干燥，同时在流化床中形成粒子的任何技术。因此，所述术语包括其中提供外来晶种(胚芽)且在其上形成粒子的方法，以及由于磨损和/或破裂在流化床中形成固有晶种(胚芽)的方法，外加任何通用喷涂造粒技术。经喷雾的液体涂布胚芽且有助于粒子的进一步集结。随后将其干燥以形成呈基质形式的粒子。
术语“冷冻干燥”包括冻干或去溶剂(cryodesiccation)和任何低温去溶剂(例如脱水)方法，其中产物被冷冻，压力降低，且通过升华去除冷冻溶剂(例如水)。
在替代方案中，本发明的组合物以用于经口、经颊和/或舌下用途的锭剂形式提供。这类锭剂可例如通过直接压缩/压实本发明的组合物形成，任选地在将其与一个或多个适当赋形剂，例如稀释剂、崩解剂、滑动剂和/或润滑剂混合在一起之后，且可使用例如以下中所描述的那些的技术来实现：例如《药物剂型：锭剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》第1卷，第3版，Augsburger等人(编)CRC Press(2008)和其中所引用的文件。适合的压实设备包括标准制锭机，例如Kilian SP300或Korsch EK0、XP1、XL 100和XL 200。
可用于锭剂中的适合的崩解剂(如例如以下中所定义：Rowe等人，《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》第6版.(2009))包括纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、低取代HPC、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、经改性纤维素胶；淀粉衍生物，例如适当交联淀粉、经改性淀粉、羟丙基淀粉和预胶凝化淀粉；和其它崩解剂，例如海藻酸钙、海藻酸钠、褐藻酸、聚葡萄胺糖、胶态二氧化硅、多库酯钠、瓜尔豆胶、硅酸镁铝、波拉克林钾(polacrilin potassium)和聚乙烯吡咯烷酮。可使用两个或更多个崩解剂的组合。
优选崩解剂包括所谓的“超崩解剂”(如例如以下中所定义：Mohanachandran等人，《国际药物科学评述和研究杂志(International Journal of Pharmaceutical SciencesReview and Research)》,6,105(2011))，例如经交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。可使用两个或更多个超崩解剂的组合。
当崩解剂和/或超崩解剂以按组合物的总重量计0.5与15重量％之间的量(例如总量)使用锭剂时。优选范围为1至8重量％，例如约2重量％至约7重量％(例如约5重量％，例如约4重量％)。
如果存在，粘合剂优选以按锭剂配制物的总重量计0.5重量％与20重量％之间的量使用。优选范围为1至15重量％，例如约2.0至约12重量％(例如约10重量％)。适合的粘合剂包括纤维素胶和微晶纤维素。
不论呈粉末形式或是其它形式，包含本发明的组合物的剂型可另外通过标准技术且使用所属领域技术人员已知的标准设备来制备。就此来说，本发明的组合物可与这项技术中使用的惯用药物添加剂和/或赋形剂组合用于相关制备，且使用标准技术并入至各种类型的药物制剂中以便制备本发明的剂型(参见例如Lachman等人,《工业药学理论与实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)》Lea&Febiger,第3版(1986)；《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》Troy(编),费城科学大学(University of the Sciences in Philadelphia),第21版(2006)；和/或《奥尔顿的制药学：药物的设计和制造(Aulton's Pharmaceutics:The Design andManufacture of Medicines)》Aulton和Taylor(编),Elsevier,第4版,2013)。
优选的是，本发明的组合物适用于和/或经配制用于将活性成分经粘膜递送至全身循环中。
所属领域技术人员将理解，术语“经粘膜”意指尽管向患者施用组合物，但所述组合物以使得活性成分在其溶解之后可跨所述粘膜表面吸收的形式呈现于相关粘膜表面处。相关粘膜表面因此包括口腔、鼻、眼部、阴道、子宫颈、肺和/或肛门直肠粘膜，更特定来说口腔粘膜(包括经颊和舌下粘膜)和鼻粘膜。
因此，包含本发明的组合物的剂型可直接向患者的粘膜表面(包括经直肠、经阴道、经颊、舌下或鼻内)施用以用于活性成分的经粘膜递送。
如果向舌下粘膜施用，那么本发明的组合物可呈例如如上文所描述的舌下锭剂形式，其可包含崩解剂(disintegrant/disintegrating agent)(其可定义为能够将本发明的这类组合物的崩解/分散加速至可测量程度的任何材料)，其可例如通过如在下文中所述当与水性介质接触时能够泡胀和/或膨胀的材料实现。
可替代地，本发明的组合物可呈如本文所述的粉末形式舌下施用，所述粉末可自适当容器(例如胶囊或药囊)倒入口中和舌下。
如果本发明的组合物适用于和/或经配制用于舌下施用，或更值得注意地鼻内施用，那么其优选以其中活性成分的剂量不超过约100mg的粉末组合物形式施用。这类舌下和/或经鼻粉末组合物可包含与其它赋形剂掺合的本发明的组合物，或可基本上由如上文中所定义的本发明的组合物组成。
适用于和/或经配制用于鼻内施用的本发明的组合物优选借助于适合于经鼻递送的给药构件提供。这类给药构件可含有一个本发明的喷雾干燥的粉末组合物，或其可含有两个或更多个这类组合物。在后一情况下，所述给药构件含有两个或更多个给药量的本发明的所述组合物，所述给药量将各自含有药理学上有效剂量的药理学上活性化合物(本文还可以互换地称为“药物”、“药物活性成分”和/或“有效成分”)。
本发明的两个或更多个组合物可通过重复致动包含所述给药构件或与所述给药构件连通的装置进行鼻内施用。因此，本发明的组合物可存在于适当装置(例如经鼻施用器或分配器(吹入器)，例如如下文中所述)内，和/或可存在于容器或储集器内，所述容器或储集器作为这类施用器的一部分、附属于这类施用器和/或适用于附属于这类施用器。这类容器或储集器可含有所述一个或多个本发明的组合物，其各自含有药理学上有效剂量的所述活性成分。
以这一方式，适当的给药构件和/或经鼻施用器可仅致动一次以在致动后递送包含适当剂量的活性成分的单个本发明的组合物(也就是说单次使用给药单位)，可多次致动以在每次这类致动时递送各自包含适当剂量的活性成分的两个或更多个本发明的组合物(也就是说多次使用给药单位)，和/或用包含一个或多个这类组合物的本发明的组合物的替代来源(例如容器或储集器)重新填充，以提供单剂量和/或多剂量和/或给药方案。
本发明的组合物可因此以多个粒子的形式施用，所述粒子可单独地和/或共同地由本发明的组合物组成和/或包含本发明的组合物。
本发明的组合物由这(最初)以固体、干燥、自由流动、多粒子粉末形式制备。“干燥(dry)”包括基本上不含水和其它液体溶剂，其包括低于约10％，例如低于约5％，更优选约3％，例如低于约2％，例如低于约1％的配制物为液体，例如水。
如上所陈述，本发明的组合物以非晶形、单粒子粉末形式提供。其不由呈混合物形式的两个或更多个离散、分离的不同成分的粒子集合的物理结合构成，例如活性成分的较小粒子的有序或相互作用的混合物与较大但分离且化学性质不同的载体物质粒子结合。也就是说，本发明的组合物可以小粒子提供，所述小粒子可随后粘附于相互作用混合物中的分离的较大载体粒子，且如果打算用于吸入的剂型，那么这类呈递可能适用(参见例如《药物递送杂志(J.Drug Delivery)》,Art.ID 5635010,1-19(2018))。
如上文所提到，制备本发明的组合物的方法能够形成如本文所定义的当储存在正常储存条件下时在物理和化学稳定性方面都展现出极佳储存期限的药物产品。
本发明的组合物优选通过喷雾干燥方法制备。所属领域技术人员将理解，“喷雾干燥”方法包括自包括溶液或悬浮液(包括浆料)的液体中产生干粉的任何方法，其涉及使用热气体快速干燥以将液体流转化成蒸发的溶剂和固体的粒子，所述固体粒子包含先前溶解于溶液中的溶质，和/或先前悬浮于蒸发的液体中的粒子。
适当喷雾干燥设备包括某种形式的雾化构件，例如喷嘴，其将液体分散成具有相对均匀的液滴尺寸的喷雾。这类构件可包括能够产生干燥、自由流动的粉末的任何构件，且可包括高压涡流喷嘴、旋转盘和/或雾化轮、高压单流体喷嘴、双流体喷嘴和/或超声波式喷嘴。
喷雾干燥器可为单效或多效喷雾干燥器，且可包含整合式和/或外部振动流体化床、粒子分离器和/或可为转鼓或旋风器的收集构件。
根据本发明的另一方面，提供一种用于制造本发明的组合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
i)将所述一种或多种活性成分与药学上可接受的载体材料在适当挥发性溶剂中混合在一起，
ii)喷雾干燥来自步骤i)的所述混合物。
优选挥发性溶剂包括水或有机溶剂，例如低碳数烷基醇(例如乙醇)、烃(例如C5-10烷烃)、卤代烷烃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、丙酮等或其混合物。
我们偏好将所述一种或多种活性成分、药学上可接受的载体材料和如本文所述的其它任选地成分(例如，如在下文中所述的烷基糖类)与溶剂混合在一起，得到可经喷雾干燥的溶液。
可用于本发明的组合物中的适当药学上可接受的载体材料包括以下的相关材料：在正常储存条件下在固体状态下以适当的组合适用于(和/或经核准用于)药物用途和/或经粘膜(例如，舌下或值得注意地鼻内)递送，且能够维持其物理和/或化学完整性，和/或不影响任何活性成分和/或可能存在于组合物中的任何其它成分(例如烷基糖类)的物理和/或化学完整性。
众所周知，在尝试获得化学上和物理上都稳定的固体组合物(例如粉末)时，可能经历显著困难。如果组合物的物理形式在正常储存条件下变化(例如自自由流动粉末至难以排出的聚结物质)，那么将可能导致活性成分剂量的不可再现性。当自如本文所述的经鼻施用器或通过所述经鼻施用器分配组合物时尤其如此，其中这类集结可能引起完全不能分配活性成分。
类似地，对于含有两个或更多个剂量的组合物的多个剂量单元，这类稳定性对于确保活性成分的剂量随时间的再现性至关重要。这些问题中的任一个可能对个体的健康状况产生不利影响，和/或将个体的健康置于重大风险下。
对于本发明的某些组合物，暴露于大气水可能产生固态稳定性较差的粉末组合物。举例来说，暴露于某些(例如更高)相对湿度可能影响组合物的物理形式，例如通过潮解，和/或通过降低组合物，和/或组合物的个别组分(例如载体材料)的玻璃态转变温度，或以其它方式。
因此，本发明的组合物和包括其的药物配制物和给药构件(例如经鼻施用器)优选封装于大体上防止大气水在本文所定义的储存条件下进入的容器内。这类容器可包括封装材料，例如用于锭剂和胶囊的泡壳封装和热密封铝袋和/或热成型塑料。
词组“维持物理和化学完整性”基本上意味着化学稳定性和固态稳定性。
“化学稳定性”包括本发明的任何组合物可当配制成药物配制物或剂型时和/或当装载至药物给药构件(例如用于其的经鼻施用器或储集器(具有或不具有适当药物封装))中时在正常储存条件下以经分离固体形式储存，其中组合物本身或其中所包括的活性成分的化学降解或分解程度不显著。
“固态稳定性”包括本发明的任何组合物可当配制成药物配制物或剂型时和/或当装载至药物给药构件(例如用于其的经鼻施用器或储集器(具有或不具有适当药物封装))中时在正常储存条件下以经分离固体形式储存，其中组合物本身或其中所包括的活性成分的固态转化(例如结晶、再结晶、结晶度损失、固态相变(例如玻璃态或橡胶态之间，或至凝聚态))、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化程度不显著。
不论为药物配制物形式或剂型，和/或当装载至药物给药构件，所述药物给药构件装载至施用器、装置、药物储集器(例如罐或容器)中或以其它方式时，本发明的组合物的“正常储存条件”的实例包括在约-50℃与约+80℃之间(优选在约-25℃与约+75℃之间，例如约50℃)的温度，和/或约0.1与约2巴之间(优选大气压)的压力，和/或暴露于约460lux的UV/可见光，和/或约5与约95％之间(优选约10至约40％)的相对湿度，历时延长的时段(也就是说大于或等于约十二个月，例如约六个月)。
在这类条件下，可发现视需要以化学方式降解/分解，和/或经固态转化的本发明的组合物(和/或其中所含的活性成分)低于约15％，更优选低于约10％，且尤其低于约5％。所属领域技术人员将了解，温度和压力的上述上限和下限表示正常储存条件的极值，且在正常储存(例如50℃的温度和0.1巴的压力)期间将不会经历这些极值的某些组合。
这类化学和特定来说物理稳定性在固态组合物，例如粉末中具有重要性，以确保向患者递送适当剂量。当鼻内递送组合物时尤其如此。
可用以产生本发明的组合物且具有本文所提及的所需特性的尤其优选药学上可接受的载体材料包括双糖组分、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖素、蔗糖、异麦芽酮糖醇、麦芽糖和特定来说乳糖(包括β-D-乳糖和α-D-乳糖，尤其α-D-乳糖单水合物)
对于聚合材料组分，可用以产生本发明的组合物且具有本文所提及的所需特性的优选药学上可接受的载体材料包括纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、经改性纤维素胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠；淀粉，例如米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉和更特定来说玉米淀粉和马铃薯淀粉；淀粉衍生物，例如预胶凝化淀粉、羧基甲基淀粉以及适度交联的淀粉、经改性淀粉和乙醇酸淀粉钠；多糖，包括糊精，例如糊精、环糊精和线性或支化糊精，例如麦芽糊精；粉末状黄蓍；蜡状赋形剂，例如可可豆油和栓剂蜡；多元醇，例如固体聚乙二醇；丙烯酸聚合物，例如卡波姆(carbomer)和其衍生物；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)；交联聚乙烯吡咯烷酮；聚氧化乙烯(PEO)；聚葡萄胺糖(聚-(D-葡糖胺))；天然聚合物，例如明胶、海藻酸钠、果胶；硬葡聚糖；三仙胶；瓜尔胶；聚共-(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐)；和交联羧甲纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)。还可以提及乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)、共聚维酮和聚乙烯醇(PVA或PVOH)。
更优选聚合材料包括羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮和特定来说羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素2906，优选羟丙甲纤维素2910(也就是说“E型”)，且更优选为USP/NF羟丙甲纤维素2208(也就是说“K型”))等，或特定来说多糖，例如糊精，包括环糊精(例如α-、β-和γ-环糊精和其衍生物，例如2-羟基丙基-γ-环糊精、磺基丁醚β-环糊精钠盐、随机化甲基化β-环糊精、支化β-环糊精等，和尤其2-羟基丙基-β-环糊精)；和线性或支化糊精，例如麦芽糊精，其按右旋糖等效物(DE)分类，可在3与20之间(DE值愈高，葡糖链的平均长度愈短)，尤其DE在6与15，例如8与12之间的麦芽糊精。
在任何情况下，适用于本发明的组合物的适合的聚合物应具有足够高的分子量，使得当其在任何指定量下与二糖组合使用时，其能够形成用于活性成分的适合的载体材料。
对于任何给定聚合物，聚合物链长度(且因此分子量)与其粘度成正比。换句话说，所述聚合物的溶液的粘度与特定聚合物的分子量或链长成比例。
就此来说，优选可为所述聚合物在20℃下的相对粘度值不超过约1000(更优选不超过约120，例如不超过约60，且特定来说不超过约10)mPa*s，如针对任何指定和基本上以下物质所测量：
(a)水溶性聚合物，如2wt％的聚合物水溶液，其通过用于粘度的标准USP方法，也就是说<911>方法I，和/或<912>方法I；和
(b)不溶于水的聚合物，如5wt％的聚合物于适合的有机溶剂中的溶液，所述有机溶剂例如丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯和其混合物，所述溶剂系统可为干燥或部分含水的，通过USP方法<911>方法I。
所属领域技术人员将理解，哪种测试更适用于所测试的聚合物。
可使用来自前述双糖和/或聚合材料清单的任一个的混合物。
可用于本发明的组合物中的载体材料的量通常在以组合物的总重量计(不论一个剂量的所述组合物包括于给药构件中或以其它方式)，约5重量％至约99.9重量％范围内，包括至多约99重量％(例如至多约95重量％或约90重量％)，例如约10重量％(例如约25重量％，包括约35重量％)至约85重量％，包括约50重量％至约75重量％。
优选的，载体材料的组合能够产生具有如下的玻璃态转变温度(Tg)的本发明的组合物：
(a)使得能够产生为硬的和/或脆的、“玻璃状”、非晶形、粉末状物理形式，可容易配制成药物配制物或剂型，和/或装载至适合的给药构件中，例如经鼻施用器，或这类如本文所述的施用器内或附属的药物储集器和/或容器；和
(b)足够高以使得在这类药物配制物、剂型或给药构件，例如施用器或储集器，如本文所述被封装且其后接受较高外部温度(例如高达约50℃与约80℃之间)之后，其保持在所述玻璃态下，而非转化成更粘稠或橡胶态，和/或结晶状态。
在温暖和/或阳光充足的气候下，媒剂内部通常经历这类极端外部温度，所述媒剂将常常在充足的阳光下长时间置放，其中所产生的热量增加可为巨大的。如果本发明的组合物的Tg较低，那么所述组合物可在暴露于这类高温之后转化成这类粘稠/橡胶态，这将引起本发明的所述组合物的低效给药，例如一旦致动给药构件或施用器，即组合物自给药构件、施用器或储集器的低效排出(且活性成分的剂量亦如这)。此外，过低Tg可能影响呈舌下或经口使用的锭剂形式的本发明的组合物的崩解和/或溶解。
就此来说，我们偏好当在至多约35％，例如至多约30％，包括至多约25％(例如至多约20％，例如低于约15％，例如低于约10％)的相对湿度下测量时，本发明的组合物的最低可测量Tg为至少约40℃，例如至少约50℃，例如至少约55℃，包括至少约60℃。“最低可测量Tg”包括本发明的组合物可包含其性质上为非均质的粒子。特定来说，粒子可包含载体材料的离散区或其复合混合物，且因此可具有个别和单独的Tg值。所属领域技术人员应清楚，最低可测量Tg的值对组合物的物理稳定性具有较强影响。
我们已发现，包含双糖与聚合物(例如如本文所定义的HPMC)和/或尤其糊精的组合的本发明的组合物当与单独或孤立使用的其它载体材料相比时，能够产生适当水平的物理和化学稳定性的组合物和活性成分。
载体材料的尤其优选的组合因此包括海藻糖，或更优选地乳糖，例如α-D-乳糖单水合物，和糊精，和尤其环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精，或麦芽糊精，例如麦芽糊精12DE。我们已发现，这类载体材料的组合可与活性成分，以及(如果存在)适当比例的烷基糖类一起喷雾干燥，以产生如本文所定义的具有在正常储存条件下的所需物理和化学稳定性两个的本发明的组合物。
我们已发现，载体材料中的双糖和聚合物成分的相对量(且特定来说当所述聚合物为糊精时)可经调节以确保活性成分的所需物理和/或化学稳定性水平，而同时不会以影响其物理稳定性的方式降低本发明的组合物的Tg。
我们已发现，按组合物的总重量计，在约50:1至约1:50之间的双糖:聚合物(例如糊精)按重量计的比率可视所使用的活性成分起作用。按组合物的总重量计，双糖:聚合物(例如糊精)按重量计的优选比率在约10:1至约1:40(包括至多约1:30或至多约1:20)的范围内，例如在约2:1与约1:10，更优选约1:1至约1:8之间。
无论其在最终混合物中的比例如何，本发明的组合物包括包含双糖与聚合材料(例如糊精)的组合的喷雾干燥的载体材料。因此，载体材料可通过喷雾干燥那些成分以形成复合载体材料，之后将所述载体材料与其它基本成分一起喷雾干燥以形成本发明的组合物来制备，或更优选地通过将本发明的组合物的所有基本组分一起喷雾干燥而原位制备。
可用于本发明的组合物中的活性药物成分包括具有药物活性的任何化合物。
可提及的特定活性药物成分包括适用于经粘膜，包括舌下和尤其鼻内施用，例如以低于或等于约100mg的剂量的那些活性药物成分。
就此来说，本发明的组合物可包含抗精神性药物(在本文中还简称为“抗精神性药物”)，包括第一代或第二代抗精神性药物。
可用于本发明的组合物中的第一代抗精神性药物包括啡噻嗪(phenothiazine)，例如马来酸乙酰丙嗪(acepromazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氰美马嗪(cyamemazine)、地西拉嗪(dixyrazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、左米丙嗪(levomepromazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、培拉嗪(perazine)、哌氰嗪(periciazine)、奋乃静(perphenazine)、哌泊噻嗪(pipotiazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、普马嗪(promazine)、普鲁米近(promethazine)、丙硫喷地(prothipendyl)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)或三氟普马嗪(triflupromazine)；噻
Figure BDA0003950143120000151
(thioxanthene)，例如氯丙硫葸(chlorprothixene)、氯哌噻吨(clopenthixol)、氟哌噻吨(flupentixol)、胺砜噻吨(thiothixene)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)；丁酸酚酮(butyrophenone)，例如苯哌利多(benperidol)、溴哌利多(bromperidol)、氟哌啶(droperidol)、氟哌醇(haloperidol)、莫哌隆(moperone)、匹泮哌隆(pipamperone)或替米哌隆(timiperone)；二氢吲哚酮衍生物，例如二氢吲哚酮(dihydroindolon)或吗茚酮(molindolone)；二苯西平(dibenzepine)；二苯丁基哌啶类(diphenylbutylpiperidine)，例如氟斯必灵(fluspirilene)、五氟利多(penfluridol)或哌迷清(pimozide)；二苯硫氮艹卓类(dibenzothiazepine)，例如噻奈普汀(tianepine)或洛沙平(metiapine)；帕拉西平(perathiepine)、氯替平(chlorotepine)、甲替平(metitepine)；三环化物卡巴咪嗪(tricyclics carpipramine)、氯卡帕明(clocapramine)、氯替平(clorotepine)、氯噻平(clotiapine)、洛克塞平(loxapine)或莫沙帕明(mosapramine)；吗茚酮(molindone)或经取代苯甲酰胺，例如舒必利(sulpiride)、舒多普利(sultopride)或维拉必利(veralipride)。
优选吩噻嗪(phenozthiazine)在位置10处具有取代基，例如氯丙嗪、美索哒嗪、吡波塔嗪(pipotazine)、奋乃静或三氟吡啦嗪。位置10处的优选取代基为脂肪族烃、哌啶或哌
Figure BDA0003950143120000161
。
可用于本发明的组合物中的第一代抗精神性药物包括阻断D2受体和/或阻断毒蕈碱胆碱(muscarin cholingeric)受体的物质。
可用于本发明的组合物中的优选第一代抗精神性药物阻断中脑边缘路径中的D2受体和/或阻断毒蕈碱胆碱受体，例如氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌醇、奋乃静、硫利达嗪、胺砜噻吨或三氟吡啦嗪。
可用于本发明的组合物中的第二代抗精神性药物包括苯甲酰胺，例如胺磺必利(amisulpride)、奈莫必利(nemonapride)、瑞莫必利舒多普利(remoxipride sultopride)、舒必利(sulpiride)或维拉必利(veralipride)；苯并异唑/苯并异噻唑(benzisoxazole/benzisothiazole)，例如伊潘立酮(iloperidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、帕潘立酮(paliperidone)、帕潘立酮棕榈酸(paliperidone palmitate)、哌罗匹隆(perospirone)、利培酮(risperidone)或齐拉西酮(ziprasidone)；丁酸酚酮(butyrophenones)，例如美哌隆(melperone)；苯基哌嗪/喹啉酮(phenylpiperazine/quinolinone)，例如阿立哌唑(aripiprazole)、布瑞哌唑(brexpiprazole)或卡利拉嗪(cariprazine)；三环化物(tricyclics)，例如阿塞那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)或佐替平(zotepine)；布南色林(blonanserin)、匹莫范色林(pimavanserin)、舍吲哚(sertindole)。
可用于本发明的组合物中的第二代抗精神性药物包括血清素-多巴胺拮抗剂；同时阻断或部分阻断血清素5-HT2A和/或5-HT1A受体和D2受体的物质；展现出对5-HT2A、D2和其它系统的受体，例如胆碱激导性、组胺激导性、5-HT1A、5-HT2c受体等的亲和力的物质；阻断D2和D2样受体的D3亚型的物质。
“D2样受体”意味着结合内源性神经传递物多巴胺的多巴胺受体的子家族，所述内因性神经传递物多巴胺包含偶联至Gi/Go且介导抑制性神经传递的三个G蛋白偶联受体，所述子家族包括D2、D3和D4。
任选地，可用于本发明的组合物中的抗精神性药物包括部分多巴胺受体促效剂，其在多巴胺D2受体处包含部分促效剂，所述部分促效剂在中脑边缘多巴胺路径中充当功能性拮抗剂，但在中脑皮层(mesocortical)路径中展现出功能性促效活性。
天然产生的抗精神性药物，例如L-光千金藤定碱，也可用于本发明的组合物中。
优选地，作用于多巴胺激导性系统的抗精神性药物仅阻断中脑皮层路径。
作为D2拮抗剂的物质可用于本发明的组合物中。优选地，这些物质降低四个多巴胺路径中的至少一个的多巴胺激导性神经传递。多巴胺路径包括中脑皮层路径、中脑边缘路线、黑质纹状体(nigrostriatal)路径和结节漏斗(tuberoinfundibular)路径。优选路径为中脑边缘路径。
可用于本发明的组合物中的优选D2拮抗剂包括3-PPP、醋异丙嗪(aceprometazine)、胺磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、BL-1020、布南色林(blonanserin)、丁螺环酮(buspirone)、睪固酮(testosterone)、氯丙硫葸(chlorprothixene)、脱甲氧基氟吡酯(desmethoxyfallypride)、多虑平(doxepin)、依替必利(eticlopride)、氟瑞必利(fallypride)、氟桂利嗪(flunarizine)、伊托必利(itopride)、酮色林(ketanserin)、L-741,626、卢美哌隆(lumateperone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、奥卡哌酮(ocaperidone)、奥氮平(olanzapine)、奥匹哌醇(opipramol)、帕那美新(panamesine)、哌迷清(pimozide)、匹泮哌隆(pipamperone)、普多比啶(pridopidine)、雷氯必利(raclopride)、螺哌隆(spiperone)、光千金藤定碱(stepholidine)、替沃噻吨(tiotixene)或三甲氧苯酰胺(trimethobenzamide)。
可用于本发明的组合物中的优选第二代抗精神性药物包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、阿洛培登(aloperidon)、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、卡利拉嗪或齐拉西酮。
更优选地，本发明的组合物包含三氟拉嗪(trifluoroperazine)、氟哌醇、丙氯拉嗪、布南色林或更优选地，洛克塞平或奥氮平。
在替代方案中，本发明的组合物可包含一个或多个抗惊厥药物，所述药物可包括三聚乙醛、司替戊醇、溴化钾、非巴马特(felbamate)、丙戊酸、丙戊酸钠、双丙戊酸钠、喜保宁(vigabatrin)、普罗加胺(progabide)、硫加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、乙内酰脲(hydantoins)，例如乙妥英(ethotoin)、苯妥英(phenytoin)、美芬妥英(mephenytoin)和磷苯妥英(fosphenytoin))、甲乙双酮(paramethadione)、三甲双酮(trimethadione)、乙二酮(ethadione)、苄氯丙酰胺(beclamide)、普里米酮(primidone)、布瓦西坦(brivaracetam)、乙拉西坦(etiracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、赛拉西坦(seletracetam)、乙琥胺(ethosuximide)、苯琥胺(phensuximide)、甲虎胺(mesuximide)、乙酰偶氮胺(acetazolamide)、舒噻嗪(sultiame)、醋甲唑胺(methazolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯丁酰脲(pheneturide)、苯乙酰脲(phenacemide)、丙戊酰胺(valpromide)、戊诺酰胺(valnoctamide)、吡仑帕奈(perampanel)、司替戊醇(stiripentol)、吡哆醇(pyridoxine)。优选抗惊厥药物包括巴比妥酸盐(例如异戊巴比妥(amobarbital)、美索比妥(methohexital)、硫戊巴比妥(thiamylal)、硫喷妥(thiopental)、苯巴比妥(phenobarbital)、普里米酮(primidone)、甲苯比妥(methylphenobarbital)(甲苯巴比妥(mephobarbital))和巴比沙隆(barbexaclone))，以及苯并二氮呯(例如二钾氯氮(clorazepate)、安定(diazepam)、弗拉西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、普拉西泮(prazepam)、氯二氮环氧化物(chlordiazepoxide)、氯甲西泮(lormetazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、羟基安定(temazepam)、可那氮平(clonazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、艾司唑仑(estazolam)、三唑仑(triazolam)、氯马唑仑(climazolam)、氯普唑仑(loprazolam)、咪达唑仑(midazolam)、苯他西泮(bentazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、依替唑仑(etizolam)、去甲基依他唑仑(metizolam)、去氯依替唑仑(deschloroetizolam)和特定来说劳拉西泮(lorazepam))以及羧酰胺(例如奥卡西平(oxcarbazepine)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)和特定来说卡马西平(carbamazepine))。
本发明的组合物还可以包含一个或多个大麻素药物。术语“大麻素”指的是作用于细胞中的大麻素受体，从而改变大脑中的神经传递物释放的化合物。这些受体蛋白质的配位体包括内源性大麻素(由动物在体内天然产生)、植物大麻素(在大麻和其它一些植物中发现)和合成大麻素(人工制造的大麻素)。
最著名的大麻素为植物大麻素四氢大麻酚(THC)，大麻中的主要神经活性化合物。存在至少113种不同的自大麻植物中分离的大麻素，其呈现出不同作用。
在具体实施例中，大麻素为大麻素激导性(或大麻酚激导性(cannabinergic))，也就是说作用于内源性大麻素神经传递物的化合物(例如，大麻素受体促效剂、大麻素受体拮抗剂、内源性大麻素增强剂(eCBE)或内源性大麻素再吸收抑制剂(eCBRI))。
可用于本发明的组合物和/或剂型中的大麻素包括植物大麻素(例如，CBG、CBC、CBD、THC、CBN、CBE、异THC、CBL和CBT)和内源性大麻素(例如，AEA、2-AG、诺拉定醚、NAD A、OAE和LPI)。大麻素可为植物大麻素(例如，大麻萜酚型(CBG型)、大麻环萜酚型(CBC型)、大麻二酚型(CBD型)、脱氢大麻二酚型(CBND型)、Δ9-四氢大麻酚型(Δ9-THC型)、Δ8-四氢大麻酚型(Δ8-THC型)、大麻酚型(CBN型)、大麻三酚型(CBT型)、大麻艾尔松型(CBE型)、异大麻素、大麻环酚型(CBL型)、大麻三酚型(CBT型)或大麻二氢色酮型(CBCN型))。可用于本发明的组合物和/或剂型中的其它植物大麻素包括脱氢大麻呋喃(dehydrocannabifuran)、大麻呋喃(cannabifuran)、大麻色酮(cannabichromanon)、10-侧氧基-δ-6a-四氢大麻酚或大麻酚(cannabiripsol)。
或者，大麻素可为合成大麻素(例如，纳比隆(nabilone)、利莫那班(rimonabant)、JWH-018、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基哌喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲朵(levonantradol/Nantrodolum)或AM-2201)和其模拟物。
大麻素可包括THC(四氢大麻酚)、THCA(四氢大麻酚酸)、CBD(大麻二酚)、CBDA(大麻二酚酸)、CBN(大麻酚)、CBG(大麻萜酚)、CBC(大麻环萜酚)、CBL(大麻环酚)、CBV(次大麻酚)、THCV(四氢次大麻酚)、CBDV(次大麻二酚)、CBCV(次大麻色酚)、CBGV(次大麻萜酚)、CBGM(大麻萜酚单甲醚)、CBE(大麻艾尔松)、CBT(大麻二吡喃环烷)、纳比隆(Nabilone)、利莫那班、JWH-018、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基哌喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲朵(levonantradol/Nantrodolum)或AM-2201中的至少一个。
优选内源性大麻素为基于内源性脂质的逆行神经传递物，其结合至大麻素受体，例如CB1、CB2或CB3(GPR55)，和在整个脊椎动物中枢神经系统(包括大脑)和周边神经系统中表现的大麻素受体蛋白质。
优选大麻素包括THC(四氢大麻酚，例如屈大麻酚(dronabinol))、THCA(四氢大麻酚酸)、CBD(大麻二酚)、CBDA(大麻二酚酸)、CBN(大麻酚)、CBG(大麻萜酚)、CBC(大麻环萜酚)、CBL(大麻环酚)、CBV(次大麻酚)、THCV(四氢次大麻酚)、CBDV(次大麻二酚)、CBCV(次大麻色酚)、CBGV(次大麻萜酚)、CBGM(大麻萜酚单甲醚)、CBE(大麻艾尔松)和CBT(大麻二吡喃环烷)。尤其优选大麻素为大麻二酚。
本发明的组合物还可以包含肽。可使用的肽包括天然存在的肽或其合成类似物、半合成肽、合成肽、蛋白胨(proteose)。
肽可为单链肽或多链肽，也就是说由两个或更多个不同氨基酸链形成的肽，例如人类胰岛素，或环肽，例如环孢素。优选的，肽不为天然存在的蛋白质或重组蛋白质。
天然存在的肽类型包括植物肽、细菌/抗生素肽、真菌肽、无脊椎动物肽、两栖动物/皮肤肽、毒液肽、癌症/抗癌肽、疫苗肽、免疫/发炎性肽、大脑肽、内分泌肽、摄食肽、肠胃肽、心脏血管肽、肾脏肽、呼吸道肽、鸦片肽、神经营养肽、血脑肽、核糖体肽、非核糖体肽、神经肽、脂肽和肽激素。
“蛋白胨(proteose)”意味着由蛋白质水解产生的肽的混合物。
可用于本发明的组合物中的肽可为天然存在的肽，例如胰岛素、干扰素β、干扰素γ、TPA、白蛋白、HGH、VIII因子、红血球生成素、降钙素、催产素或血管加压素或其合成类似物、半合成肽，例如伏环孢素(voclosporin)，或合成肽。
半合成肽可通过以化学方式处理天然来源肽而获得。
可用于本发明的组合物中的肽可为核糖体肽，其包括抗微生物肽，例如属于爪蟾抗菌肽家族、杀菌肽家族、抗菌肽家族、防御素家族的肽；速激(tachykinin)肽，例如P物质、肛褶蛙肽(kassinin)、神经激肽A、章鱼涎肽(eledoisin)、神经激肽B；血管活性肠肽，例如VIP(血管活性肠肽；PHM27)、PACAP(垂体腺苷酸环化酶活化肽)、肽PHI 27(肽组氨酸异白氨酸27)、GHRH1-24(生长激素释放激素1-24)。升糖素、肠泌素；胰脏多肽相关肽，例如NPY(神经肽Y)、PYY(肽YY)、APP(禽类胰脏多肽)、PPY胰脏多肽；类鸦片肽，例如阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)肽、内吗啡肽(和类似物，例如安多酚-2)、脑啡肽五肽、强啡肽；降钙素肽，例如降钙素、淀粉素、AGG01或自组装肽，例如两亲媒性肽、芳香族短肽或仿生肽。
优选地，核糖体肽具有激素活性。
可用于本发明的组合物中的肽包括B型利钠肽(BNP)乳三肽，来自中药CollaCorii Asini中的肽组分。
可使用的肽还包括充当GnRH促效剂的肽，例如布舍瑞林、高那瑞林、戈舍瑞林、组胺瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林，和GnRH拮抗剂，例如阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克(ganirelix)、恶拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)和替维瑞克；充当血管加压素受体2(AVPR2)促效剂的肽，例如去氨加压素，或作为GLP-1受体促效剂，例如利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、阿比鲁肽、度拉糖肽或司美鲁肽。
肽可包括充当SRIF促效剂的那些肽，例如生长抑素和类似物，例如奥曲肽(octreotide)、帕瑞肽(pasireotide)或兰瑞肽(lanreotide)。
可用于本发明的组合物中的肽进一步包括可用于治疗骨质疏松症的肽，例如特立帕肽(teriparatide)，一种副甲状腺激素的重组蛋白形式。
可使用的其它肽包括可用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、肾病综合征和/或预防组织/器官移植排斥的免疫抑制性肽，例如环孢素。
优选地，本发明的组合物包含含有以下中的一个或多个的肽：布舍瑞林(buserelin)、高那瑞林(gonadorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、组胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、那法瑞林(nafarelin)、曲普瑞林(triptorelin)、阿巴瑞克(abarelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、地加瑞克(degarelix)、加尼瑞克(ganirelix)、恶拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)、替维瑞克(teverelix)、亮丙立德(leuprolide)、利拉鲁肽(liraglutide)、奥曲肽(octreotide)和去氨加压素(desmopressin)。
本发明的组合物可包含双膦酸盐，例如阿仑膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐。
本发明的组合物可包含全身麻醉剂和/或镇静剂。可用于本发明的组合物中的全身麻醉剂和/或镇静剂包括通常静脉内施用的那些，例如巴比妥酸盐(例如异戊巴比妥、美索比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥)；苯并二氮呯(例如上文在抗惊厥药物标题下所提及的那些中的任一个，且特定来说安定、劳拉西泮和咪达唑仑)；和其它药物，例如依托咪酯、异丙酚，和特定来说氯胺酮。
其它镇静剂包括肌肉松弛剂，例如琥珀酰胆碱(succinylcholine)、十甲烯胺(decamethonium)、米库铵(mivacurium)、拉帕库铵(rapacuronium)、阿曲库铵(atracurium)、顺式阿曲库铵(cisatracurium)、罗库铵(rocuronium)、维库溴铵(vecuronium)、阿库氯铵(alcuronium)、多沙氯铵(doxacurium)、加拉明(gallamine)、二甲箭毒(metocurine)、巴夫龙(pancuronium)、哌库铵(pipecuronium)和管箭毒素(tubocurarine)。
本发明的组合物可包含镇痛剂，其包括非类固醇抗发炎药，例如阿司匹灵(aspirin)、二氟尼柳(diflunisal)、布洛芬(ibuprofen)、右布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、溴芬酸(bromfenac)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈恶昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、苯基丁氮酮(bute)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、希乐葆(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、卢米罗可(lumiracoxib)、依他昔布(etoricoxib)、非罗昔布(firocoxib)、尼美舒利(nimesulide)、氯尼辛(clonixin)和利克飞龙(licofelone)；和合成类鸦片镇痛剂，例如曲马多(tramadol)、阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)和舒芬太尼(sufentanil)。优选镇痛剂包括阿司匹灵，以及酮咯酸和双氯芬酸，外加吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康和伊索昔康。
本发明的组合物可包含抗忧郁剂，其包括选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，例如氟西汀、舍曲林(sertraline)、多虑平、西它普兰、草酸依西普兰、氟伏沙明、帕罗西汀；血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)，例如去甲文拉法辛、度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普仑、米那普仑和文拉法辛血清素调节剂和刺激剂(SMS)，例如维拉唑酮和沃替西汀；血清素拮抗剂和再吸收抑制剂(SARI)，例如奈法唑酮和曲唑酮；去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)，例如阿托西汀、瑞波西汀(reboxetine)、替尼沙秦(teniloxazine)和维洛沙嗪(viloxazine)；去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，例如安非他酮；三环抗忧郁剂，例如阿米曲替林、氧阿米替林、氯米帕明、地昔帕明(desipramine)、二苯西平、二甲他林、度硫平、多虑平、丙咪嗪、洛夫帕明(lofepramine)、美利曲辛、硝唑平(nitroxazepine)、去甲替林(nortriptyline)、诺昔替林(noxiptiline)、奥匹哌醇、哌泊非嗪、普罗替林(protriptyline)和曲米帕明(trimipramine)；四环抗忧郁剂，例如阿莫沙平、麦普替林(maprotiline)、米安色林、米氮平和司普替林；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如异卡波肼、苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、司来吉兰(selegiline)、卡罗沙酮、美曲吲哚、吗氯贝胺、吡吲哚、托洛沙酮和二苯美伦；和其它，例如阿戈美拉汀、坦度螺酮、噻奈普汀和更优选地，别孕烯醇酮、艾斯氯胺酮和氯胺酮。
本发明的组合物可包含抗组织胺(也就是说H1拮抗剂/逆促效剂)，例如阿伐斯丁(crivastine)、阿扎他啶(azatadine)、氮拉斯汀(azelastine)、比拉斯汀(bilastine)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、布克立嗪(buclizine)、卡比沙明(carbinoxamine)、西替利嗪(cetirizine)、氯苯海拉明(chlorodiphenhydramine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克利嗪(cyclizine)、塞庚啶(cyproheptadine)、地氯雷他定(desloratadine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)、右氯菲安明(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲茚定(dimetindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、苯吡拉明(doxylamine)、依巴司汀(ebastine)、恩布拉敏(embramine)、非索非那定(fexofenadine)、安泰乐(hydroxyzine)、左卡巴司汀(levocabastine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、洛拉他定(loratadine)、美克利嗪(meclizine)、米氮平(mirtazapine)、奥洛他定(olopatadine)、奥芬那君(orphenadrine)、苯茚胺(phenindamine)、苯吡胺(pheniramine)、苯托沙敏(phenyltoloxamine)、普鲁米近(promethazine)、比拉明(pyrilamine)、喹硫平(quetiapine)、卢帕他定(rupatadine)、卢帕他定(alergoliber)、曲吡那明(tripelennamine)和曲普利啶(triprolidine)。
本发明的组合物可包含神经传递物受体(除上文或下文中已经提及的那些外)的调节剂，其包括以下的调节剂：肾上腺素激导性受体(包括α1A、α1b、α1c、α1d、α2a、α2b、α2c、α2d、β1、β2、β3子受体)、GABA激导性受体(包括GABAA、GABAB1a、GABAB1δ、GABAB2、GABAC子受体)、多巴胺受体(包括D1、D2、D3、D4和D5子受体)、谷氨酸激导性受体(包括NMDA、AMPA、海人草酸、mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5、mGluR6、mGluR7)、胆碱激导性受体(包括蕈毒(M1、M2、M3、M4和/或M5)受体、烟碱受体、肌肉受体和神经元(α-环蛇毒素-不敏感性和α-环蛇毒素-敏感性)受体)、血清素激导性受体(包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7子受体)和甘氨酸能受体。
可提及且未在上文或下文中提及的谷氨酸激导性受体的调节剂包括塞福太(selfotel)、阿斯巴甜糖(aspartame)、金刚胺(amantadine)、胍丁胺(agmatine)、右甲吗喃(dextromethorphan)、依利罗地(eliprodil)、瑞马西胺(remacemide)、加巴喷丁(gabapentin)等。可提及的GABA激导性受体的调节剂包括短效安眠药，例如扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)或佐匹克隆(zopiclone)。可提及的肾上腺素激导性受体的调节剂包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素，和更特定来说肾上腺素(epinephrine/adrenaline)。可提及且未在上文或下文中提及的多巴胺激导性受体的调节剂包括卡麦角林(cabergoline)、溴麦角环肽(bromocriptine)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)、罗匹尼洛(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)，和特定来说阿朴吗啡(apomorphine)。可提及且未在上文中提及的血清素激导性受体的调节剂包括曲普坦(例如阿莫曲普坦、依来曲普坦，或替代地利扎曲普坦、佐米曲普坦、舒马曲普坦、夫罗曲普坦和那拉曲普坦)。
可提及的其它抗偏头痛化合物包括地尔硫卓(diltiazem)、麦角乙脲(lisuride)、维拉帕米、麦角胺、二氢麦角胺、咖啡碱等。
可用于本发明的组合物中的其它活性成分包括心血管药物，其包括以下：
·抗凝剂，例如Xa因子抑制剂(包括阿派沙班、达比加群酯(dabigatranetexilat)、依度沙班和利伐沙班)；和血小板抑制剂(包括克罗匹多、替洛匹定、阿司匹灵、二吡待摩、依前列醇、伊洛前列素、阿昔单抗、依替巴肽(eptifibatid)、替罗非班、曲前列环素、普拉格雷、西洛他唑、替卡格雷、坎格瑞洛、沃拉帕沙和司西帕格)；
·α-和β-肾上腺素受体拮抗剂(也就是说α-和β-阻断剂)，其用于治疗多种心脏血管病症(例如高血压(hypertension)、高血压(high blood pressure)等)。α-阻断剂包括哌唑嗪和多沙唑嗪，β-阻断剂包括阿替洛尔、品多洛尔、普萘洛尔、美托洛尔以及噻吗洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、比绍洛尔、艾司洛尔、奈必洛尔、兰迪洛尔等；和组合的α-和β-阻断剂包括拉贝洛尔和卡维地洛；
·血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、贝那普利、福辛普利、群多普利、螺普利和莫西普利；
·血管收缩素II受体拮抗剂，例如氯沙坦(losartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)、依贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、奥美沙坦美度米(olmesartan medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)和美度米(medoxomil)；
·脑啡肽酶抑制剂，例如沙库必曲(sacubitril)；
·钙离子通道阻断剂，例如氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、氯维地平(clevidipine)、维拉帕米(verapamil)、地尔硫卓(diltiazem)和苄普地尔(bepridil)；
·利尿剂，例如苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumetiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、多噻嗪(polythiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)、吲达帕胺(indapamide)、呋喃苯氨酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托西迈(torsemide)、螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、胺氯吡脒(amiloride)、胺苯喋啶(triamterene)、托伐普坦(tolvaptan)和考尼伐坦(conivaptan)；
·HMG-CoA还原酶抑制剂降低胆固醇的药剂)，例如辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)；
·血管扩张剂，例如硝化甘油、异山梨醇和异山梨醇单硝酸盐；
·内皮素受体拮抗剂，例如波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、西他塞坦(sitaxentan)、马西替坦(macitentan和瑞司瓜特(riociguat)。
·洋地黄制剂，也就是说含有强心苷(cardiac glycoside)的药物制剂，例如地高辛；和
·其它高血压治疗，例如肼酞嗪、藜芦属(veratrum)、巴吉林(pargyline)等。
可用于本发明的组合物中的其它活性成分包括针对例如C型肝炎的抗病毒剂(例如利巴韦林(ribavirin)、索非布韦(sofosbuvir)、达萨布韦(dasabuvir)、艾巴司韦(elbasvir)、革佐匹韦(grazoprevir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、奥比他韦(ombitasvir)、帕利瑞韦(paritaprevir)、利托那韦(ritonavir)、维帕他韦(velpatasvir)、伏西瑞韦(voxilaprevir)、格卡匹韦(glecaprevir)和匹布他韦(pibrentasvir)；更特定来说适用于治疗勃起功能障碍的药物，例如阿伐那非(avanafil)、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)等；肌肉松弛剂，例如奎宁(quinine)、氯唑沙宗(chlorzoxaone)等；刺激剂，例如麻黄素(ephedrine)、氟苯丙胺(fenfluramine)、咖啡碱(caffeine)、安非他命(amphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)、右旋安非他命(dexamphetamine)、甲卡西酮(methcathinone)等；止吐药，例如多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美克利嗪(meclizine)、赛克利嗪(cyclizine)、昂丹司琼(ondansetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、莨菪碱(scopolamine)、普鲁米近(promethazine)等；和其它药物，包括氯二氮环氧化物(chlordiazepoxide)、倍他司汀(betahistine)、可乐定(clonidine)、茛菪碱(hyoscyamine)和性激素(例如睪固酮(testosterone)、雌激素(estrogen)、雌二醇(estradiol)等)。
所属领域技术人员将了解，前述活性成分中的一个或多个可具有前述医学功能中的一个或多个。举例来说，氯胺酮可具有包括镇痛、镇静和抗忧郁功能的生物活性。
可用于本发明的组合物中的优选活性成分包括那些(上文列出或以其它方式)，其包含包括呈胺部分形式的至少一个氮原子的分子结构。胺部分可为季胺，或更优选地，可为伯、仲或叔胺。
这类胺部分可在其性质上为芳香族，换句话说，其中一个或多个碳原子结合至活性成分的分子结构内的至少一个氮原子的胺部分经sp2混成(也就是说包含一个或多个“芳基”基团)。然而，更优选的，这类胺部分可在其性质上为脂肪族，换句话说，其中一个或多个碳原子结合至活性成分的分子结构内的至少一个氮原子的胺部分经sp3混成(也就是说包含一个或多个“烷基”基团)。
包含氨基的药物包括本文中所提及的许多所述药物，例如模拟或干扰天然胺类神经传递物的作用的那些药物，例如氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、麻黄素(ephedrine)、苯肾上腺素(phenylephrine)、阿米曲替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、洛夫帕明(lofepramine)、氯米帕明(clomipramine)、去甲替林(nortriptyline)、地昔帕明(desipramine)、阿莫沙平(amoxapine)，和尤其洛克塞平(loxapine)、氯胺酮(ketamine)、阿朴吗啡(apomorphine)、肾上腺素(epinephrine)、奥氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、氟哌醇(haloperidol)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿塞那平(asenapine)、利培酮(risperidone)和前述曲普坦中任一个。
另外和/或在替代方案中，可用于本发明的组合物中的优选活性成分包括具有如下pKa的那些(不论在上文列出(例如在胺药物清单中)或以其它方式)：至少约0，例如至少约2，包括至少约4，更特定来说至少约6，例如至少约7.5，例如至少约8，且尤其至少约8.5；以及不超过约14，例如不超过约12.5，包括不超过约12，优选不超过约11.5，例如不超过约11，包括不超过约10.5，且尤其不超过约10。
更另外和/或在替代方案中，可用于本发明的组合物中的优选活性成分包括在室温和大气压下具有如下水溶性的那些(在上文列出或以其它方式)：至少约10mg/mL，例如至少约1mg/mL，包括至少约100μg/mL，例如至少约10μg/mL，例如至少约1μg/mL，和特定来说至少约0.5μg/mL。“水溶性”应理解为不仅包括在纯水中的溶解性，且还包括在相关生理流体中的溶解性，且尤其在鼻中发现的那些(其还可以根据等渗性和pH进行模拟)。
优选的，利用本发明的组合物的活性成分不为类鸦片拮抗剂。特定来说，当本发明的组合物经配制用于(和/或适用于)鼻内施用时，优选其中所用的活性成分不为类鸦片拮抗剂。
根据本发明的其它方面，提供一种本发明的组合物，其适用于和/或经配制以将包括于其中的所述一个或多个药物活性成分：
·经口递送至胃肠道；
·局部递送至眼部、阴道、子宫颈和/或肛门直肠粘膜；
·舌下递送(例如作为锭剂或呈粉末状)；
·经颊递送(例如作为经颊锭剂或贴片)；
·通过注射或通过输注递送(例如以输注形式的悬浮液)；或
·鼻内递送(呈粉末状)，
其限制条件为在后者(鼻内)的情况下，所述药物活性成分中的一个或多个不为类鸦片拮抗剂。
另外，提供治疗患者的方法，所述方法包含通过包括以下的施用途径施用本发明的组合物：
·经口递送至胃肠道；
·局部递送至眼部、阴道、子宫颈和/或肛门直肠粘膜；
·舌下递送(例如作为锭剂或呈粉末状)；
·经颊递送(例如作为经颊锭剂或贴片)；
·通过注射或通过输注递送(例如以输注形式的悬浮液)；或
·鼻内递送(呈粉末状)，
所述组合物包含一个或多个适用于和/或打算通过上文所提及的施用途径中的一个或多个递送的药物活性成分，其限制条件为在后者(鼻内)的情况下，所述药物活性成分中的一个或多个不为类鸦片拮抗剂。
术语“类鸦片拮抗剂”包括几乎无或无类鸦片活性，但能够自类鸦片受体置换类鸦片促效剂，因此逆转或阻止类鸦片促效剂的药理作用，不论这类作用为预期的(欣快感、镇静和/或渴求降低)或非预期的(无意识、心率下降、肺功能下降、缺氧等)的任何药剂。因此，类鸦片拮抗剂在物质(例如类鸦片，包括鸦片剂)过量的处理中具有潜在用途。在这方面，术语“类鸦片促效剂”包括外源性类鸦片受体配位体(也就是说，上文提及的那些)和内源性类鸦片受体配位体(例如内啡肽)。因此，类鸦片拮抗剂包括纳洛酮、纳美芬和纳曲酮，或其药理学上可接受的盐，例如其氢氯酸盐。在本申请的上下文中，术语“类鸦片拮抗剂”还包括已知为类鸦片受体的部分拮抗剂的活性药物成分，例如丁基原啡因(buprenorphine)，和另外已知适用于治疗类鸦片戒断症状的活性药物成分，例如洛菲西定(lofexidine)。
可用于本发明的组合物中的优选活性成分包括上文所提及的GnRH促效剂中的一个或多个或GnRH拮抗剂中的一个或多个，外加鲁拉西酮(lurasidone)、布南色林(blonanserin)、奥氮平(olanzapine)、卡马西平(carbamazepine)、劳拉西泮(lorazepam)和大麻二酚(cannabidiol)，特定来说(aspirin)，和更特定来说酮咯酸(ketorolac)以及阿立哌唑(aripiprazole)、氟哌醇(haloperidol)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿塞那平(asenapine)、洛克塞平(loxapine)、氯胺酮(ketamine)、阿朴吗啡(apomorphine)、肾上腺素(epinephrine)、阿莫曲普坦(almotriptan)或依来曲普坦(eletriptan)，或替代地利扎曲普坦(rizatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、舒马曲普坦(sumatriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)和那拉曲普坦(naratriptan)。
可采用相同或不同类别的前述活性成分中的一个或多个的组合。
上文所提及的活性成分可以(例如药学上可接受的)盐形式提供，包括所属领域中已知且针对例如《马丁代尔-完整药物参考(Martindale-The Complete DrugReference)》,第38版,Pharmaceutical Press,London(2014)的医学文献和其中所提及的文献(所有文献中的相关公开内容以引用的方式并入本文中)中所讨论的药物描述的任何这类盐。
除此以外，药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐，所述盐可以通过惯用方式形成，例如通过使游离酸或游离碱形式的本发明的化合物与适当酸或碱的一个或多个等效物，任选地在溶剂中，或在其中所述盐为不可溶的介质中反应，接着使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。还可以使用本领域技术人员已知的技术来制备盐，例如通过例如使用适合的离子交换树脂将呈盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。
可提及的特定酸加成盐包括羧酸盐，例如丁二酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐等，磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐等，卤盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐等，硫酸盐和磷酸盐，例如硫酸盐或磷酸盐等。
可提及的特定碱加成盐包括由碱金属(例如Li、Na和K盐)、碱土金属(例如Mg和Ca盐)或其它金属(例如Al和Zn盐)胺碱(例如胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺)形成的盐。更特定来说，可提及的碱加成盐包括Mg盐、Ca盐，和最特定来说，包括K盐和Na盐。
当本发明的组合物是通过如上文所述的基于溶剂的方法(包括借助于喷雾干燥的方法)制备时，这可能引起活性成分的存在形式不再为结晶盐形式，这是因为其以非晶形式自由分散于载体材料内且由载体材料囊封。然而，尽管不为结晶盐形式，通常在典型固态混合物和/或粉末组合物的情况下，本发明的组合物可在本文所提及的正常储存条件下提供所述活性成分的化学稳定性的极少损失或无损失。
可用于本发明的组合物的单次剂量中的活性成分的量必须足以发挥其药理学作用。对于经粘膜(例如舌下、经颊，和特定来说鼻内)施用的本发明的组合物，所述量在单次剂量中不得超过约100mg。上文所提及的相关活性成分的实际剂量包括这项技术中已知且针对例如《马丁代尔-完整药物参考》,第38版,Pharmaceutical Press,London(2014)的医学文献和其中所提及的文献(所有文献中的相关公开内容以引用的方式并入本文中)中所讨论的药物描述的那些剂量。然而，与包含相同活性成分的现有技术组合物相比，可发现本发明的组合物展现出良好生物可用度和/或快速吸收，从而引起更快速的起效和/或更高血浆浓度。
发现与不包括例如烷基糖类和/或包括已知充当表面活性剂的不同赋形剂的相应组合物相比，本发明的组合物可在这方面展现出出人意料地良好生物可用度和吸收速度。
在这方面，药理学上适当量的本发明组合物中的活性成分可低于文献中所提及的那些(参见上文)。尽管如此，这类量可通过所属领域技术人员确定且可随打算治疗的病况的类型和严重程度和最适用于个别患者的程度而变化。这还可能随配制物的性质以及待治疗的病况的类型和严重程度，以及打算治疗的特定患者的年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而变化。
视活性成分的效能而定，且根据打算使用的最终剂型，可用于本发明的组合物中的活性成分的总量可在以组合物的总重量计，约0.0002重量％，例如约0.001重量％，例如约0.01重量％，包括约0.1重量％(例如约1重量％、约2重量％或约5重量％)，例如约10重量％(例如约20重量％)至多约95重量％，例如约75重量％，例如约50重量％，例如约40重量％的范围内。这与最初存在于本发明的给药构件中的组合物的各别剂量(其应为相同的)的数目无关。
对于经粘膜，包括经颊、舌下，或优选地鼻内施用，视所用的活性成分而定，每单位剂量的适当剂量的活性成分(以游离酸/碱计算)在约1μg至约100mg的范围内(例如约80mg)，例如在约1mg与约60mg之间(例如约3mg，例如约10mg至约50mg)。
对于上文所提及的某些特定活性成分，当经粘膜施用时，包括经颊、舌下，或优选地鼻内，可用于本发明的组合物中的特定剂量(在各情况下以游离(酸/碱)化合物计算)包括：对于鲁拉西酮，约10至约100mg；对于布南色林，约2至约10mg；对于奥氮平，约5至约20mg；对于卡马西平，约10至约100mg；对于劳拉西泮，约0.5至约4mg；对于大麻二酚，约10至约100mg，对于洛克塞平，约5mg至约50mg(例如约7至约12mg，例如约10mg)；对于阿朴吗啡，约1mg至约10mg；对于酮咯酸，约10mg至约40mg；对于阿立哌唑，约1mg至约30mg；对于氟哌醇，约1mg至约10mg(例如约2mg至约5mg)；对于齐拉西酮，约10至约100mg；对于阿塞那平，约2.5mg至约20mg(例如约5与约10mg)；对于肾上腺素，约0.1mg至约5mg(例如约1mg)；对于阿莫曲普坦，约5mg至约15mg；对于依来曲普坦，约10mg至约40mg；对于舒马曲普坦，约5mg至约15mg(例如约11mg)；和对于佐米曲普坦，约1mg至约10mg，例如约2mg至约7.5mg(例如约2.5mg与约5mg)。另外，对于阿司匹灵，可用于本发明的组合物中的适合的特定经粘膜(例如经颊、舌下或优选地鼻内)剂量(以游离酸化合物计算)在约5至约100mg的范围内。
对于其它施用形式(例如通过注射或经口施用)，视所用的活性成分而定，每单位剂量的活性成分的适当剂量(以游离酸/碱计算)在约1μg至约500mg的范围内(例如，约400mg)，例如在约1mg与约300mg之间(例如约3mg，例如约10mg至约200mg)。
对于上文所提及的活性成分，当通过除经粘膜外的途径施用时，可用于本发明的组合物中的特定剂量(在各情况下，以游离(酸/碱)化合物计算)包括：对于鲁拉西酮，约10至约100mg；对于布南色林，约2至约10mg；对于奥氮平，约5至约20mg；对于卡马西平，约10至约100mg；对于劳拉西泮，约0.5至约4mg；对于大麻二酚，约10至约100mg，对于洛克塞平，约5mg至约50mg(例如约7至约12mg，例如约10mg)；对于阿朴吗啡，约1mg至约10mg；对于酮咯酸，约10mg至约40mg；对于阿立哌唑，约1mg至约30mg；对于氟哌醇，约1mg至约10mg(例如约2mg至约5mg)；对于齐拉西酮，约10至约100mg；对于阿塞那平，约2.5mg至约20mg(例如约5与约10mg)；对于肾上腺素，约0.1mg至约5mg(例如约1mg)；对于阿莫曲普坦，约10mg至约50mg(例如约12.5mg至约40mg)；对于依来曲普坦，约(经口剂量30mg至约60mg(例如约40mg)；对于舒马曲普坦，约5mg至约15mg(例如约11mg)；对于佐米曲普坦，约1mg至约10mg，例如约2mg至约7.5mg(例如约2.5mg与约5mg)；和对于阿司匹灵，约5至约500mg，例如约10mg至约300mg。
根据本发明的三个其它方面，提供：
·一种本发明的组合物，其适用于治疗病况，所述组合物中所包括的所述至少一种药物活性化合物对所述病况是有用的(例如通过经粘膜，例如鼻内，施用所述组合物)；
·本发明的组合物在用于制造用以治疗病况的(例如经粘膜，例如鼻内)药剂中的用途，所述组合物中所包括的所述至少一种药物活性化合物对所述病况是有用的；和
·一种治疗病况的方法，本发明的组合物中所包括的所述至少一种药物活性化合物对所述病况是有用的，所述方法包含向患有所述病况或易患上所述病况的患者(例如经粘膜，例如鼻内)施用本发明的组合物。
就此来说，包含抗精神性药物，例如上文所提及的那些的本发明的组合物适用于治疗精神病。因此提供一种包含至少一种适用于治疗精神病的抗精神性药物的本发明的组合物。
精神病应理解为包括广泛范围的临床精神病病况，其包括情绪障碍，例如精神分裂症；精神分裂感情型障碍；躁郁症；与精神分裂症和/或躁郁症相关的精神激动；忧郁症(例如重度忧郁症)和/或焦虑症；强迫症(OCD)和/或注意力不足过动症(ADHD)；身体问题，例如连续打嗝、平衡问题和恶心；或失智症的精神激动和精神病性体验。优选病况包括精神分裂症和精神分裂感情型障碍和其症状(例如妄想和幻觉)、躁郁症和其症状(例如忧郁症和躁症)和OCD/ADHD。
适用于治疗精神分裂症和精神分裂感情型障碍的抗精神性药物包括第一代抗精神性药物，例如氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌醇、奋乃静、硫利达嗪、胺砜噻吨或三氟吡啦嗪；第二代抗精神性药物，例如阿立哌唑、阿塞那平、卡利拉嗪、氯氮平、奥氮平、帕潘立酮、帕潘立酮棕榈酸、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、布南色林、鲁拉西酮和特定来说洛克塞平)。因此，本发明提供一种包含适用于治疗精神分裂症之前述抗精神性药物中的一个或多个，和特定来说布南色林、鲁拉西酮、奥氮平，和更特定来说洛克塞平的本发明的组合物。卡马西平还可以用于治疗精神分裂症。
适用于治疗躁郁症的抗精神性药物包括阿立哌唑、阿塞那平、卡利拉嗪、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮，和特定来说鲁拉西酮。卡马西平还可以用于治疗躁郁症。
适用于治疗ADHD的抗精神性药物包括喹硫平、利培酮，和特定来说奥氮平。因此，本发明提供一种包含适用于治疗ADHD的喹硫平、利培酮中的一个或多个，和特定来说奥氮平的本发明的组合物。
适用于治疗与精神分裂症和/或躁郁症相关的精神激动的抗精神性药物包括洛克塞平、奥氮平、阿立哌唑、氟哌醇、齐拉西酮和阿塞那平。
抗惊厥药物，例如上文所提及的苯并二氮呯(例如劳拉西泮)和羧酰胺(例如卡马西平)中的任一个和特定大麻素药物(例如大麻二酚)可用于治疗癫痫病症，包括癫痫症、持续性癫痫和其类似疾病。
苯并二氮呯(例如劳拉西泮)还可适用作镇静剂和/或适用于治疗焦虑症。
包含例如上文所提及的那些肽的肽的本发明的组合物，视这类组合物中所包括的肽而定，适用于治疗广泛范围的临床病况，包括糖尿病、尿崩症、肥胖、尿床、A型血友病、冯威里氏病(von Willebrand disease)、血尿素含量高、夜间排尿、出血病症、前列腺癌、乳癌、多囊性疾病、低血压、腹泻、子宫内膜异位或子宫肌瘤。
多囊性疾病的实例包括多囊性肾病、多囊性肝病或多囊性卵巢综合征。低血压包括体位性低血压和餐后低血压。腹泻可包括顽固性腹泻，还称为难治性腹泻。腹泻还可以是分泌性腹泻，其可以是慢性的；可由倾食综合征(dumping syndrome)、短肠综合征、化学治疗、放射治疗、HIV/AIDS和/或神经内分泌肿瘤(例如类癌或血管活性肠肽(VIP)分泌性腺瘤)引起，或因移植物抗宿主病、大肠急躁症(IBS)、发炎性肠病(其包括导致肠道发炎的病况，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、腹腔病(也称为脂肪痢(celiac sprue))、慢性胰脏炎、憩室病(diverticular disease)、内分泌病症、血管炎、手术后腹泻、碳水化合物吸收障碍综合征、淀粉样变性、乳糖不耐受、小肠细菌过度生长、肝胆病症、内腔胆酸不足、胆酸吸收障碍、胃排空失调、胰脏外分泌不足或瘤形成(例如肠癌)所致，或可归因于创伤性传染病和/或细菌内毒素(例如霍乱)。
适用于治疗激素反应性癌症，例如前列腺癌或乳癌，和雌激素依赖性病况，例如子宫内膜异位或子宫肌瘤的可用于本发明的组合物中的肽包括亮丙立德(leuprolide)/亮丙瑞林(leuprorelin)。适用于治疗2型糖尿病的可用于本发明的组合物中的肽为淀粉素和片段、毒晰外泌肽和片段、胰岛素样生长因子和片段、胃抑制性多肽和片段、染色颗粒素A、胰抑制素、胰岛素C肽、升糖素和类升糖素肽或胃内激素肽，优选GLP-1受体促效剂，包括司美鲁肽、利拉鲁肽、阿比鲁肽或度拉糖肽。适用于治疗肥胖症的可用于本发明的组合物中的肽为充当黑皮素原受体调节剂或充当GLP-1受体促效剂的肽。适用于治疗子宫内膜异位或子宫肌瘤的可用于本发明的组合物中的肽为充当GnRH促效剂的肽，包括布舍瑞林、高那瑞林、戈舍瑞林、组胺瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林或曲普瑞林，和充当GnRH拮抗剂的肽，例如阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、瑞拉戈利和替维瑞克。适用于治疗多囊性疾病或低血压或顽固性腹泻或神经内分泌肿瘤或类癌综合征的可用于本发明的组合物中的肽为充当SRIF促效剂的肽，例如奥曲肽、帕瑞肽或兰瑞肽。
特定来说，适用于治疗泌尿病症的可用于本发明的组合物中的肽为选择性地结合至V-2受体的肽，例如去氨加压素。因此，本发明提供一种包含适用于治疗泌尿病症的去氨加压素的本发明的组合物。
包含双膦酸盐，例如阿仑膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐的本发明的组合物可适用于治疗骨质疏松，包括绝经后骨质疏松，以便降低骨折的风险。
包含麻醉剂和/或镇静剂，例如上文所提及的那些的本发明的组合物适用于麻醉和/或镇静。因此，本发明提供一种适用于麻醉个体和/或治疗疼痛的包含麻醉剂的本发明的组合物；以及一种适用于镇静个体和/或治疗疼痛或焦虑的包含镇静剂的本发明的组合物。特定来说，提供一种适用于镇静个体和/或适用于治疗疼痛或焦虑症的包含氯胺酮的本发明的组合物。
包含抗忧郁剂，例如上文所提及的那些，和尤其别孕烯醇酮(产后忧郁症)、艾斯氯胺酮和氯胺酮的本发明的组合物适用于治疗忧郁症。因此本发明提供一种适用于治疗忧郁症或忧郁障碍的包含抗忧郁剂的本发明的组合物。
包含抗组织胺，例如上文所提及的那些的本发明的组合物适用于治疗发炎和/或过敏。因此，本发明提供一种适用于治疗发炎和/或过敏的包含抗组织胺的本发明的组合物。
包含镇痛剂，例如上文所提及的那些的本发明的组合物适用于治疗疼痛。特定来说，适用于这类治疗的可用于本发明的组合物中的化合物包括非类固醇抗炎性药物，例如酮咯酸。
包含肾上腺素激导性受体调节剂，例如上文所提及的那些的本发明的组合物适用于治疗多种病症，其视这类组合物中所包括的化合物而定。特定来说，包含肾上腺素(epinephrine/adrenaline)的本发明的组合物适用于治疗例如过敏反应，包括极端过敏反应，例如对例如昆虫刺伤/叮咬、食物、药物和/或其它物质的过敏性休克。因此，本发明提供一种适用于治疗过敏反应，例如治疗过敏性休克的包含肾上腺素的本发明的组合物。
包含多巴胺激导性受体，例如上文所提及的那些的本发明的组合物适用于治疗多种病症，其视这类组合物中所包括的化合物而定。特定来说，包含阿朴吗啡的本发明的组合物适用于在患有晚期帕金森氏症和/或接受左旋多巴治疗的患者中治疗例如帕金森氏症，和特定来说治疗所谓的“疗效减退(wearing-off)”事件(也就是说运动波动，例如肌肉僵硬、肌肉失控等)。因此，本发明提供一种包含阿朴吗啡的适用于治疗帕金森氏症，例如适用于治疗帕金森氏症患者的肌肉僵硬和/或肌肉失控的本发明的组合物。
包含血清素激导性受体，例如上文所提及的那些的本发明的组合物适用于治疗多种病症，其视这类组合物中所包括的化合物而定。特定来说，包含上文所提及的曲普坦中的任一个的本发明的组合物适用于治疗偏头痛。因此，本发明提供一种包含曲普坦(例如阿莫曲普坦、依来曲普坦，或替代地利扎曲普坦、佐米曲普坦、舒马曲普坦、夫罗曲普坦或那拉曲普坦)的适用于治疗偏头痛的本发明的组合物。
包含上文所提及的心脏血管药物中的一个或多个的本发明的组合物，所述心脏血管药物包括以下中的一个或多个：
·抗凝剂(Xa因子抑制剂或血小板抑制剂)；
·α-和β-阻断剂、ACE抑制剂、血管收缩素II受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、钙离子通道阻断剂；利尿剂、血管扩张剂、内皮素受体拮抗剂、洋地黄制剂和其它高血压治疗；和
·HMG-CoA还原酶抑制剂，
所述本发明的组合物适用于预防或治疗各种心脏血管病症，其分别包括：
·以血凝块为特征的病况(包括中风、暂时性脑缺血、心跳停止、深层静脉栓塞、肺栓塞等)，
·以高血压为特征的病况(包括高血压、心绞痛、充血性心脏衰竭等)；和
·冠心病(包括高含量胆固醇和其它脂质，例如低密度脂蛋白和甘油三酯，动脉粥样硬化等。
根据本发明的其它方面，提供包含以下的本发明的组合物：
·上文所提及的抗病毒剂中的一个或多个，所述组合物适用于治疗病毒(例如C型肝炎)感染；
·上文所提及的勃起功能障碍药物中的一个或多个，所述组合物适用于治疗男性的女性性功能障碍，例如勃起功能障碍。
本发明的组合物还可以包括一种或多种烷基糖类，或还可以与一种或多种烷基糖类一起施用。可使用的烷基糖类包括烷基糖苷，其可定义为通过与烷基的键连接的任何糖，例如C7-18烷基糖苷。因此烷基糖苷可包括烷基麦芽糖苷(例如十二烷基麦芽糖苷)、烷基葡糖苷、烷基蔗糖苷(alkyl sucroside)、烷基硫代麦牙糖苷(alkyl thiomaltoside)、烷基硫代糖苷(alkyl thioglucoside)、烷基硫代蔗糖(alkyl thiosucrose)和烷基麦芽三糖(maltotrioside)。然而，我们偏好烷基糖为糖酯。
可用于本发明的组合物中的糖酯包括三糖酯，例如棉子糖酯，单糖酯，例如葡糖酯、半乳糖酯和果糖酯，和/或优选地双糖酯，例如麦芽糖酯、乳糖酯、海藻糖酯，和特定来说一个或多个蔗糖酯。
可用于本发明的组合物中的蔗糖酯具有在6与20之间的亲水性亲脂性平衡值。术语“亲水性亲脂性平衡”为所属领域技术人员将很好地理解的技术术语(参见例如由ICIAmericas Inc,1976(1980修订)公开的“HLB系统：乳化剂选择省时指南(The HLB System:ATime-Saving Guide to Emulsifier Selection)”，在文件第7章(第20-21页)中提供如何确定HLB值的方法)。蔗糖酯中的脂肪酸链愈长和酯化程度愈高，HLB值愈低。优选HLB值在10与20之间，更优选在12与20之间。
蔗糖酯因此包括C8-22饱和或不饱和脂肪酸酯，优选饱和脂肪酸酯，且优选C10-18脂肪酸酯，且最优选C12脂肪酸酯。可自其形成这类蔗糖酯的尤其适合的脂肪酸包括芥子酸、二十二烷酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸和月桂酸。尤其优选的这类脂肪酸为月桂酸。市售蔗糖酯包括以
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和
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(日本，Mitsubishi-Kagaku食品公司)商标出售的那些蔗糖酯。
蔗糖酯可为脂肪酸的二酯或单酯，优选单酯，例如蔗糖单月桂酸酯。所属领域技术人员将了解，术语“单月桂酸酯”指的是月桂酸的单酯，且术语“月桂酸酯(lauric acidester)”和“月桂酸酯(laurate)”具有相同含义且可因此可互换地使用。可商购的蔗糖单月桂酸酯产物有时也被称作“蔗糖月桂酸酯”。可含有少量二酯和/或较高蔗糖酯，和轻微量其它蔗糖酯和游离蔗糖的可商购的蔗糖单月桂酸酯(或蔗糖月桂酸酯)产物，例如
Figure BDA0003950143120000343
D-1216(日本，Mitsubishi-Kagaku食品公司)，适合用于本发明。所属领域技术人员将理解，本文中对特定蔗糖酯的任何提及包括包含所述蔗糖酯作为主要组分的可商购的产物。
优选蔗糖酯含有仅一个蔗糖酯，这意味着单个蔗糖酯(例如可商购的蔗糖酯产物)含有单个蔗糖酯作为主要组分(可商购的产物可能含有杂质，例如单酯产物可能含有少量二酯和/或较高酯，这类产物可被视为在本发明的情形下“含有仅一个蔗糖酯”)。如本文中所用，术语“主要组分”应理解为指的是蔗糖酯，例如通常可商购的表面活性剂产物，其通常以某一范围的酯组合物出售，的混合物中的主要组分(例如大于约50％，例如约70％重量/重量或体积/体积)。
尤其优选蔗糖酯为蔗糖单月桂酸酯。
不论包括于本发明的组合物内或包括于一个或多个本发明的组合物的最终剂型中，以所述组合物的总重量计，可使用的烷基糖类的量可在约0.1重量％至约10重量％，例如约0.5重量％至约5重量％，优选约0.75重量％至约3重量％(例如至约2重量％，例如约1重量％)的范围内。
此外，任选地额外赋形剂可用于包括一个或多个(其它)表面活性剂的本发明的组合物内或与本发明的组合物一起施用。可提及的表面活性剂包括聚氧化乙烯酯(例如MyrjTM)，包括聚乙二醇8硬脂酸酯(MyrjTM S8)、聚乙二醇32硬脂酸酯(
Figure BDA0003950143120000351
48/16)、聚乙二醇40硬脂酸酯(MyrjTM S40)、聚乙二醇100硬脂酸酯(MyrjTM S100)和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(
Figure BDA0003950143120000352
HS 15)、聚氧化乙烯烷基醚(例如BrijTM)，包括聚乙二醇十六基十八基醚(例如BrijTM CS12、CS20和CS25)、聚乙二醇月桂基醚(例如BrijTM L9和L23)和聚乙二醇十八烷基醚(例如BrijTM S10和S20)和聚氧甘油酯(例如
Figure BDA0003950143120000353
)，包括月桂酰基聚氧甘油酯(
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44/14)和十八酰基聚氧甘油酯(
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50/13)、脱水山梨糖醇酯(例如SpanTM)，包括脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(SpanTM40)和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(SpanTM60)、聚山梨醇酯(TweensTM)，包括聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)和聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)和月桂基硫酸钠；和单酰基甘油(单甘油酸酯)，例如2-油酸甘油酯、2-花生四烯酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、丙三醇单肉豆蔻酸酯、丙三醇单棕榈酸酯、甘油基羟基硬脂酸酯，和优选地丙三醇单硬脂酸酯、丙三醇单油酸酯(例如
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)和丙三醇单辛酸酯(例如
Figure BDA0003950143120000357
)。
可包括于本发明的组合物内，或与本发明的组合物一起施用的其它任选地额外成分(赋形剂)包括等渗剂和/或渗透剂(例如氯化钠)、固醇(或类固醇)，例如胆固醇和植物固醇(例如菜油固醇、谷固醇和豆固醇)；抗氧化剂(例如偏亚硫酸氢钠，或另外，α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基大茴香醚、镓酸十二烷基酯、镓酸辛基酯、没食子酸丙酯、油酸乙酯、单硫代甘油、维生素E聚乙二醇丁二酸盐或瑞香草酚)；螯合(错合)剂(例如依地酸(EDTA)、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、麦芽糖醇和半乳糖，包括这些药剂中的任一个的盐形式)；防腐剂(例如苯扎氯铵，或另外，苯甲醇、硼酸、对羟苯甲酸酯、丙酸、苯酚、甲酚或木糖醇)；粘度调节剂或胶凝剂(例如纤维素衍生物，包括羟基丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素等，淀粉和经改性淀粉、胶态二氧化硅、偏硅酸铝、聚卡波非(例如
Figure BDA0003950143120000361
)、卡波姆(例如
Figure BDA0003950143120000362
)和聚乙烯吡咯烷酮)；粘膜粘附聚合物，例如羧甲基纤维素、经改性纤维素胶和羧甲基纤维素钠(NaCMC)；淀粉衍生物，例如适度交联的淀粉、经改性淀粉和乙醇酸淀粉钠；交联聚乙烯吡咯酮、丙烯酸聚合物，例如卡波姆和其衍生物(聚卡波非(Polycarbophyl)、
Figure BDA0003950143120000363
等)；聚氧化乙烯(PEO)；聚葡萄胺糖(聚-(D-葡糖胺))；天然聚合物，例如明胶、海藻酸钠、果胶；硬葡聚糖；三仙胶；瓜尔胶；聚共-(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐)；和交联羧甲纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；pH缓冲剂(例如柠檬酸、顺丁烯二酸、苹果酸或甘氨酸或其相应盐，例如柠檬酸钠)；着色剂；穿透增强剂(例如十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、吡咯烷酮或三辛酸甘油酯)；其它脂质(中性和极性)；芳香族羧酸，例如任选地经一个或多个选自以下的基团取代的苯甲酸：甲基、羟基、氨基和/或硝基，举例来说甲苯甲酸或柳酸；和如果适宜调味剂(例如柠檬、胡椒薄荷粉末，或优选地薄荷醇)、甜味剂(例如新橙皮苷、乙酰磺氨酸K，或优选地，蔗糖)和染料。
可本身包括本发明的组合物(无论其包括于何种剂型中)的这类“额外”赋形剂(包括存在于本发明的组合物中的不为烷基糖类的表面活性剂)的总量以组合物的总重量计，还可以为至多约15重量％(例如约10重量％)，例如至多约5重量％。
举例来说，如果一个或多个额外赋形剂为锭剂、膜或其类似物中的填充剂或载体，那么可包括于包括一个或多个本发明的组合物的最终剂型内的这类“额外”赋形剂的总量可为至多约99.99％，例如至多约99.9％，包括至多约99％，例如至多约90％。
所属领域技术人员将了解，如果任何额外任选地成分包括于本发明的组合物内，那么出于上文所描述的原因，那些成分的性质和/或所包括的那些成分的量不应对所述组合物的Tg具有不利影响。在这方面，这类任选地成分可并入喷雾干燥方法中(也就是说，与活性成分和载体材料一起混合于适当挥发性溶剂中且随后喷雾干燥)，或可单独地包括于喷雾干燥的多个粒子中。
根据本发明的另一方面，提供适用于药物(人类和兽医学)，且因此适用于治疗需要已知相关活性成分可用以治疗的病况的医学治疗的患者的本发明的组合物。
“对这类病况的治疗”包括这类病况的预防或诊断，外加治疗性、症状性和缓解性治疗。
本发明的组合物可以通过所属领域技术人员已知的任何适合的给药构件施用。本发明的组合物可经粘膜，且特定来说鼻内，借助于适合的经鼻施用器或分配器构件施用，所述构件能够向鼻腔施用适合剂量的呈一个或多个本发明的组合物形式的活性成分。
因此，适合的经鼻给药构件和/或施用器应能够容纳和储存一个或多个剂量的本发明的组合物本身，或能够连接至容纳和储存一个或多个剂量的本发明的组合物的储集器/容器，且如此不会造成组合物的物理和化学完整性的显著损失，包括例如进水。以这种方式，一旦施用器装置由最终用户致动(不论这是单次剂量还是多次剂量使用)，组合物将为可用的，此时施用器将向个体的鼻粘膜递送具有适当剂量的如本文所定义的活性成分的组合物(例如粉末)。
适当施用构件已描述于现有技术中。当与本发明的组合物一起使用时，这类组合物可装入附接至这类施用构件或形成这类施用构件的一部分的储集器中，在此处容纳所述组合物，直至致动施用构件或分配器。在下文中，术语“施用器”、“分配器”、“装置”、“施用构件”、“分配构件”、“施用装置”、“分配装置”和“吹入器”可互换使用且意味着相同事物。
这类施用构件因此还可以包括用于通过出口构件自储集器中排出粉末配制物的机制，所述出口构件包括其尺寸适合置放于人类鼻孔内的各类物体，例如适当形状的喷嘴。
因此，施用器应能够在单次施用步骤中(且以所述装置不需要“灌满(priming)”方式)提供可再现且足够量的粉末配制物，从而将提供治疗剂量的活性成分。
可用于施用呈粉末形式的本发明的组合物的经鼻施用/吸入装置可包括可基于在将活性成分递送至肺的领域中已知的技术调节的多剂量施用，例如定量剂量吸入装置(MDI)、干粉吸入装置(DPI；包括较低、中等和较高抗性DPI)和软雾吸入装置(SMI)。
在MDI中，本发明的组合物应能够当悬浮于其中通常所用的溶剂，例如推进剂中时形成稳定的悬浮液，所述推进剂在递送装置致动时具有足够的蒸汽压，以形成气溶胶(例如烃、碳氟化合物、含氢碳氟化合物或其混合物)。
然而，如果经鼻施用器为在制动之后自其中分配组合物，且随后在使用之后丢弃的单次剂量施用器，那么用于递送单次剂量的活性成分的适合的施用构件或装置包括US6,398,074、US 6,938,798或US 9,724,713中所描述的那些，相关公开内容都以引用的方式并入本文中。本申请的图1和图2是分别基于US 6,398,074的图1和图2，且图3至7是分别基于US9,724,713的图19至图23。两个都是可用于鼻内施用本发明的组合物的施用器的图式。
在图1中，所述装置包含上部主体/分配器头1，其并有出口通道40(也就是说，如上文所描述的“出口构件”的一部分)和允许用户致动所述装置的抓持构件60。在上部主体/分配器头1内安装一组件，在其组件中用参考数字2表示，所述组件并有储集器10和用于喷气器20的空气腔22。这一组件2有可能与主体1一体式产生。还提供下部主体3以便能够相对于上部主体1且相对于组件2滑动，用户在下部主体上施加推动力以致动所述装置。
储集器10含有单次剂量的本发明的组合物。储集器10具有进气口11和产物出口15。包含透气的网格的产物保持装置12安置于进气口11中以将产物保持于储集器10中，直至所述组合物被分配。产物出口15优选以密封方式被阻挡球16阻挡，当施用器致动且产物被分配时，所述阻挡球通过空气流自其阻挡位置处移开。
当用户致动所述装置时，以使得活塞21压缩腔室22中所含的空气20的方式在柱塞25上施加压力。由于网格12为可透气的，因此腔室22中的空气的压缩产生喷气，其被传输到储集器10，且从而施加至用于阻挡产物出口15的阻挡球16。
阻挡球16的尺寸和其固定在储集器产物出口15处，以使得球16当借助于喷出空气20通过储集器10产生最小预定压力时自其阻挡位置处移开。
由阻挡球16产生的预压缩确保当阻挡球自其阻挡位置处移开时，用户手中积聚的能量使得与柱塞25成一体的活塞21在所述腔室22内被推动，借此产生强大的喷出空气20，也就是说适合精细喷雾出本发明组合物的剂量的气流。
当达到这一最小压力时，球朝向所述装置的出口信道40快速移动，且由喷气产生的空气流20大体上排出在储集器10内所容纳的本发明的组合物的全部剂量。
优选地，出口通道40的直径大于阻挡球16的直径，以便允许所述剂量的产物通过围绕球16流动而通过所述出口通道40排出。如图2中所示，所述图表示在制动之后的相同装置，信道40包含阻止或固定球16以防止在排出产物时所述球自所述装置中排出的构件41。
可用于鼻内施用本发明的组合物的另一实施例是提供于US 9,724,713中的第7栏第50行至第8栏第61行和图19至23，其再现为本申请的图3至7。
在这实施例中，储集器10紧固于包括分配器出口通道40(也就是说如上文所描述的“出口构件”的一部分)的上部主体/分配器头1中，所述上部主体/分配器头具有抓持构件或指托60，其允许用户致动所述装置。上部主体/分配器头1的径向肩部37(参见图5)有利地限定所述上部主体/分配器头1中的储集器10的经组装位置。
机械开口系统包括一组杆61、62，其中当所述装置被致动时，第二杆部分62被所述第一杆部分61推动。在其制动冲程结束时，也就是说在分配位置中，所述组杆61、62与阻挡组件16协作，所述阻挡组件为球状，特定来说如上文所述的第一实施例中的球，以便以机械方式自其阻挡位置中排出。
在这一实施例中，所述活塞21与第一杆部分61分离，且相对于空气腔22和相对于紧固至第一杆部分61的圆柱形表面614两个滑动。图7为图3至6中的装置的空气排出器在其静止位置处的图解透视图。
空气腔22可因此为圆柱形的，且在其静止位置处在沟槽或凹槽615处与周围空气连通，所述沟槽或凹槽形成于所述圆柱形表面614中且与所述活塞21协作，特定来说在其静止位置处。所述活塞21因此包括内唇215，其在制动期间以气密方式在圆柱形壁614上滑动，且在其静止位置处与沟槽615协作。所述活塞21还包括与推动组件25(在第一实施例中称为“柱塞”)的顶部边缘251协作的轴向延伸216，所述推动组件在制动期间在空气腔22中移动所述活塞21。
保持器部件42通过轴向延伸43向下延伸，所述轴向延伸在制动期间与第一杆部分61的顶部轴向端610形成接触。
另外，在这实施例中，不存在外部主体，而仅存在组装于空气腔22的底部轴向边缘上的盖罩27。
弹簧80设置于空气腔22的径向凸缘225与形成第一杆部分61和圆柱形表面614的部件之间，以便在制动之后将空气排出器自动返回至其静止位置中。
操作原理如下。在图3中的静止位置中，储集器10通过保持器部件42和通过阻挡组件/球16以密封方式封闭。空气排出器通过在所述活塞21的内唇215与圆柱形表面614的沟槽615之间协作而与大气接触。
当需要致动所述装置时，用户按下推动组件25。在这一初始冲程期间，所述活塞的内唇215离开沟槽615以便以气密方式与圆柱形表面614形成协作，借此封闭空气腔22。在相同时间，推动组件25的顶部边缘251与所述活塞21的轴向延伸216形成接触，且第一杆部分61的顶部轴向端610与保持器部件42的轴向延伸43形成接触。
然而，第二杆部分62的顶部轴向端621仍不与阻挡组件/球16的圆形表面55接触，如图4中可见。
连续制动因此同时移动空气腔中的活塞21，借此压缩其中所含的空气，且移动保持器部件42使其远离封闭储集器10的位置。当第二杆部分62接触阻挡组件/球16的圆形表面55时，所述阻挡组件/球以机械方式自其封闭位置处排出，以便使组合物能够在通过空气排出器压缩的空气的作用下被排出。
分配位置展示于图5中。如图5中可见，当组合物在由空气排出器提供的经压缩空气的作用下被排出时，保持器部件42可能与第一杆部分61分离。在这一位置中，所述阻挡组件/球自储集器10中排出，以便使所述流体或粉末能够在经压缩空气的作用下被分配。因此，阻挡组件/球16在上部主体/分配器头1的花键(spline)3中卡住，所述花键特定来说防止所述阻挡组件/球16自所述上部主体分配器头1中排出的任何风险。
当用户松开所述装置时，如图6中所示，在制动期间被压缩的弹簧80使第一杆部分61返回至其静止位置。这产生吸力，从而将阻挡组件16和保持器部件42吸回至其封闭位置，或接近其封闭位置。这因此阻挡新吸力的路径，以避免在空气排出器自动返回至其静止位置中时污染空气排出器，而空的储集器仍组装在空气排出器上。然而，所述活塞21由于与空气腔22的摩擦和在储集器30中产生的吸力而保持于其分配位置中，使得圆柱形表面614在所述活塞的内唇215上滑动，直至所述内唇再次与沟槽615协作。此时，空气腔22再次与周围空气连通，且不再因返回所述静止位置中而产生吸力。因此，所述活塞21也被带向其静止位置。这使得有可能在使用之后封闭储集器。
任选地，由上部主体/分配器头1和空储集器10形成的单元可自空气排出器中去除且由包括全储集器的新单元替换。
可使用的适当施用器装置包括可购自法国阿普塔制药(Aptar Pharma,France)(UDS Monopowder)的那些。可与本发明的组合物(尤其呈粉末形式的那些)结合使用的施用器装置的其它实例包括美国专利申请US 2011/0045088A、美国专利第US 7,722,566号(参见例如图1和7)和US 5,702,362和国际专利申请WO 2014/004400中所描述的那些，所述文献的相关公开内容以引用的方式并入本文中。
根据本发明的另一方面，提供一种用于制造包含本发明的组合物的施用器装置的方法，其中所述方法包含将所述组合物装载至所述施用器装置内或附属于所述施用器装置的储集器中的步骤。
根据本发明的另一方面，提供一种包含一个或多个呈粉末形式的本发明的组合物的施用器和/或分配器装置，所述施用器或装置可被致动一次或多次，以在每次这类制动时递送一个或多个各自包含适当剂量的活性成分的本发明的组合物，所述施用器/分配器装置包含：
出口，通过所述出口分配至少一个组合物；
在用户制动所述装置时外部产生力(例如气流)的构件；
含有所述一个或多个本发明的组合物的至少一个(任选地可替换的)储集器，所述储集器以直接或间接与分配器出口连通的方式置放或能够以这被置放；
所述装置和/或储集器中的可移动，任选地可倒转的密封构件，其用于将所述一个或多个组合物保留于储集器内，直至组合物被分配；
与所述密封构件协作的机械开口系统，使得当所述装置被致动时，本发明的单个组合物被驱动构件以机械方式排出；和
任选地，用于重新密封所述装置和/或储集器以将更多组合物保留于储集器内，直至更多组合物被分配的机制。
根据本发明的又另一方面，提供一种包含单次剂量的本发明的组合物的施用器和/或分配器装置，其适用于分配所述组合物，所述施用器/分配器装置包含：
分配器出口；
空气排出器，其用于在所述装置被致动时产生空气流，所述空气排出器包括在静止位置与分配位置之间在空气腔中滑动的活塞；
所述活塞，其在所述空气腔内以气密方式滑动；
至少一个含有本发明的组合物的剂量的储集器，所述储集器包括连接至所述空气排出器的进气口；
连接至所述分配器出口的组合物出口；
所述进气口，其包括用于将组合物保留于储集器中，直至组合物被分配的可移动密封构件(例如保持器部件)；
由安装于储集器的组合物出口中的阻挡组件封闭的所述组合物出口；
进一步包括与所述阻挡组件协作，以便在所述装置被致动时自其封闭位置中以机械方式排出的机械开口系统的所述装置；和
所述空气排出器的所述活塞，当在静止位置时，以非气密方式与所述空气腔协作。
在本发明之后一方面中，优选的：
(i)在其内所述活塞以气密方式滑动的空气腔大体上为圆柱形的；
(ii)阻挡组件被强制安装于储集器的组合物出口中；
(iii)所述空气腔在所述静止位置处与大气连通；和/或
(iv)所述活塞包括适用于与圆柱形表面协作的内唇，所述圆柱形表面包括在静止位置处与所述活塞的所述内唇以非气密方式协作的沟槽。
这类经鼻施用器或分配装置能够提供适当且可再现的粉末喷雾图案和/或羽流几何形状，从而能够将所述粉末有效递送至鼻腔(例如鼻孔)。
在本发明的组合物中，平均粒度可表示为基于体重、数量或体积的平均直径。如本文中所用，所属领域技术人员将理解，术语“基于体重的平均直径”包括平均粒度是由按重量计的粒度分布，也就是说其中各尺寸级别中的现有分率(相对量)经定义为如通过例如筛分(例如湿筛分)获得的重量分率的分布表征和定义。术语“基于体积的平均直径”在其含义上类似于基于重量的平均直径，但所属领域技术人员将理解，包括平均粒度是由按体积计的粒度分布，也就是说其中各尺寸级别中的现有分率(相对量)经定义为如通过例如激光衍射所测量的体积分率的分布表征和定义。如本文中所用，所属领域技术人员将理解，术语“基于数量的平均直径”包括平均粒度是由按数量计的粒度分布，也就是说其中各尺寸级别中的现有分率(相对量)经定义为如通过例如显微术测量的数量分率的分布表征和定义。所属领域中众所周知的其它仪器可用以测量粒度，例如通过例如马尔文仪器有限公司(英国伍斯特郡(Worcestershire,UK))、新帕泰克GmbH(德国克劳斯塔尔(Clausthal-Zellerfeld,Germany))和Shimadzu(日本京都(Kyoto,Japan))出售的设备。
尽管当本发明的组合物经配制用于施用，例如向口腔、眼部或其它粘膜经口、局部施用，或通过注射或输注施用时，粒度不为(或更确切地说可能不为)关键的，但本发明的粉末组合物的基于体积的平均直径(VMD)通常将在约0.2μm，例如约0.5μm(例如，约1μm)至多约1,000μm(例如，至多约500μm，例如约400nm或约500nm)的范围内，且适当粒度范围可基于打算包括这类组合物的剂型加以选择。
然而，所属领域技术人员将理解，为了允许有效鼻内施用，粉末的基于体积的平均直径(VMD)通常将在约5μm至多约300μm的范围内(例如，至多约200μm)。视所使用的施用器装置而定，VMD可在约10μm至约100μm，例如约20μm至约60μm的范围内。
用于鼻内药物递送的优选粒度分布还可以包括其中D10为高于约3μm且低于约75μm(例如，至多约50μm)，例如大于约10μm，且D90在约80μm与约1,000μm(例如，约500μm)之间，例如低于约100μm，的那些粒度分布。所属领域技术人员将理解，参数“D10”(或“Dv(10)”)意味着包含低于样品中的材料总体积的10％的粒度分布中的尺寸(或直径)。类似地，“D90”(或“Dv(90)”)意味着包含低于材料的90％的尺寸。
具有在以上范围内的粒度分布和VMD的粉末包括整体VMD和/或发出的VMD，也就是说当最初装载至所述装置中时和/或当分别自其中排出时的粒度分布。
粒度可通过标准设备来测量，例如干(或湿)粒度测量技术，包括可购自例如新帕泰克和马尔文的制造商的干燥分散技术。
优选粒子形状包括球状或大体上球状，我们意味着所述粒子具有小于约20，更优选低于约10，例如低于约4，和尤其低于约2的纵横比，和/或可在所述粒子的至少约90％中具有不超过约50％的平均值，例如不超过约30％的所述值，例如不超过约20％的所述值的半径变化(自重心至粒子表面所测量)。
然而，粒子可为任何形状，包括不规则形状(例如，“葡萄干(raisin)”形状)、针形、圆盘形或骰型粒子。对于非球形粒子，尺寸可指示为具有例如相同重量、体积或表面积的相应球形粒子的大小。
自经鼻施用器和/或分配器装置发射(分配)的本发明的粉末组合物的喷雾角应优选低于约90°。
当在本文中在量，例如绝对量，例如剂量、重量、体积、尺寸、直径、纵横比、角度等，或在组合物或组合物的组分中的个别成分的相对量(例如，百分比)(包括浓度和比率)，时间范围和例如温度、压力、相对湿度等的参数的情形下使用词语“约”时，应了解，这类变量为近似的，且因此可与本文所指定的实际数值相差±10％，例如±5％，且优选±2％(例如，±1％)。即使这类数值首先以百分比表示，情况也如此(例如，“约10％”可意味着约数值10±10％，即在9％与11％之间的任何值)。
本发明的组合物具有能够在广泛范围的温度内储存的优点。因此，本发明的组合物可在不影响向个体施用的活性成分的量的情况下经受低温(例如，冰点以下)。此外，本发明的组合物可具有其比相关现有技术组合物在更高温度下在物理和化学上更稳定的优点。
本发明的组合物也可以进一步具有其提供与现有技术组合物相比的更高生物可用度的活性成分的优点。本发明的组合物可提供这一比这类现有技术和/或可商购的组合物更高的生物可用度以及更快速的吸收，其将可能引起更快速的起效，且因此满足显著的医疗需求。
本文所述的组合物、药物配制物、用途和方法还可以具有如下优点：在治疗其中相关活性成分已知的病况中，对于第一响应者、医师和/或患者来说，其可能比现有技术中已知的类似配制物或方法(治疗)更方便、更有效、毒性更低、活性范围更广、效力更强、产生的副作用更小、患者间差异性更低，或与现有技术中已知的类似配制物或方法(治疗)相比其可能具有其它有用的药理学特性，不论通过经粘膜，例如鼻内施用或以其它方式适用于治疗那些病况。
参考附图通过以下实例说明本发明，但绝不限制本发明，其中图1至7表示可用于分配本发明的组合物的致动器装置的图式，且图8至11展示来自在狗中进行的药物动力学研究的血浆浓度-时间曲线，其中将包含不同活性成分的鼻内施用的本发明的组合物与通过不同施用方式递送的相同活性成分的血浆浓度-时间曲线进行比较。
实例1
喷雾干燥的肾上腺素(Epinephrine/Adrenaline)配制物
将酒石酸肾上腺素(0.729g；瑞典，飞世尔科技(Fisher Scientific,Sweden))以及α-D-乳糖单水合物(0.500g；德国DFE制药(DFE Pharma,Germany))、麦芽糊精(GlucidexIT 12DE；1.247g；法国罗盖特(Roquette,France))和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.025g；日本三菱化学食品公司(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation,Japan))分配(总共2.50g)至玻璃烧瓶中，且通过在室温下搅拌溶解于MQ-水(47.50g)中。
所得混合物被进料至配备有在25kHz下操作的超声波式喷嘴的喷雾干燥器(比利时，ProCepT(ProCepT,Belgium))中。喷雾干燥器的进料速率设定为3.0g/分钟，入口温度设定为180℃，气体流速设定为300L/min且旋风气体设定为1.5巴。
所得喷雾干燥粉末收集为精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的4mg肾上腺素游离碱。
通过干粉激光衍射分析粉末的粒度分布(PSD)。在使用粒度分析仪3000激光衍射传感器尺寸化之前，用Aero S干燥分散单元(在0.5巴下的压缩空气)(都是英国的马尔文帕纳科公司(Malvern Panalytical))分散所述样品，如下表1中所示。
表1
Dv(10)(μm) 12.9
Dv(50)(μm) 23.9
Dv(90)(μm) 42.0
肾上腺素配制物的PSD完全在适用于经鼻施用的分布内。
喷雾干燥的肾上腺素配制物的含量测定(assay)和纯度通过HPLC/UV分析确定。含量测定为99.7％，且总相关物质(也就是说杂质和降解产物)的百分比(RS％)低于0.29％。
实例2
喷雾干燥的阿朴吗啡配制物
使用以上实例1中所描述的通用程序，喷雾干燥包含阿朴吗啡盐酸盐(0.114g；英国庄信万丰(Johnson Matthey,UK))、α-D-乳糖单水合物(0.500g)、麦芽糊精(Glucidex IT12DE；1.861g)和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.025g)的水溶液(50.00g)，得到精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的1mg阿朴吗啡游离碱。
通过干粉激光衍射对以上实例1中所描述的粉末的PSD的分析展示于下表2中，且被确定为完全在适用于经鼻施用的分布内。
表2
Dv(10)(μm) 16.3
Dv(50)(μm) 29.1
Dv(90)(μm) 50.0
如通过HPLC/UV分析所确定，含量测定和纯度为103.7％，且RS％低于0.38％。
实例3
喷雾干燥的洛克塞平配制物
使用以上实例1中所描述的通用程序对包含丁二酸洛克塞平(0.205g；德国蒂芬巴赫尔(Tiefenbacher,Germany))，以及α-D-乳糖单水合物(0.500g)、麦芽糊精(Glucidex IT12DE；1.771g)和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.025g)的水溶液(62.50g)进行喷雾干燥，产生精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的1.5mg洛克塞平游离碱。
所得粉末的PSD如实例1中所描述来确定且展示于下表3中。其完全在适用于经鼻施用的分布内。
表3
Dv(10)(μm) 13.9
Dv(50)(μm) 26.7
Dv(90)(μm) 48.4
如通过HPLC/UV分析所确定，含量测定和纯度为100.2％，且RS％低于0.05％。
实例4
喷雾干燥的酮咯酸配制物
使用以上实例1中所描述的通用程序对包含三木甲胺克妥洛(ketorolactromethamine)(0.737g；西班牙Uquifa公司(Uquifa,ES))，以及α-D-乳糖单水合物(0.500g)、麦芽糊精(Glucidex IT 12DE；1.771g)和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.025g)的水溶液(50.02g)进行喷雾干燥，产生精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的5mg酮咯酸游离酸。
所得粉末的PSD如实例1中所描述确定且展示于下表4中，且同样完全在适用于经鼻施用的分布内。
表4
Dv(10)(μm) 12.6
Dv(50)(μm) 22.7
Dv(90)(μm) 39.2
如通过HPLC/UV分析所确定，含量测定和纯度为103.0％，且RS％低于0.22％。
实例5
喷雾干燥粉末的化学稳定性
将来自以上实例1至4的105与115mg之间的量的喷雾干燥的粉末分配至用螺旋盖封闭的1.5mL玻璃瓶中。对于各粉末，将两个瓶置放于在40℃和75％相对湿度(40/75)下的气候箱内部。将一个瓶照原样放入箱中，且将一个瓶进一步封装于热密封的铝药囊中。
下表5中概述了三种药物物质(肾上腺素、阿朴吗啡和洛克塞平)在6个月后和酮咯酸在2个月后针对不同组合物和封装的化学稳定性，其中杂质和降解产物的总量表示为RS％。
表5
Figure BDA0003950143120000461
Figure BDA0003950143120000462
所观测到的这些敏感性活性成分主要相对于实例3，且特定来说相对于实例2的RS％的变化显示，当配制于本发明的组合物中时，药物物质的化学稳定性出人意料地好。
实例6
在经鼻和肌肉内施用肾上腺素之后狗中的药物动力学研究
所述研究的目的在于获得且评估在经鼻施用实例1的组合物后，且在肌肉内施用呈水溶液的肾上腺素后的基本药物动力学概况。
在六只米格鲁犬(Beagle dog)中进行所述研究，三只雄性和三只雌性，年龄为约15-18个月。在交叉给药方案中对这些狗进行给药，以补偿潜在的顺序影响。始终在上午进行给药，且狗已禁食隔夜(最少8小时)。随意提供水，且在施用之后4小时喂食。
每只狗以4mg/动物的剂量经鼻给予(IN 4mg)实例1的组合物，且以0.3mg/动物的剂量给予(IM 0.3mg)呈水溶液形式的肾上腺素(1mg/mL)。实例1的组合物是通过来自法国阿普塔制药(Aptar Pharma,France)(UDS Monopowder)的特定鼻内装置经鼻内施用。
将肾上腺素的水溶液肌肉内施用至左后腿肌肉组织(股四头肌)中。每次施用之间的清洗期(清除期)为48小时。
所述研究的体内部分是遵照用于实验和其它科学目的的欧洲保护脊椎动物条约(European Convention for the Protection of Vertebrate Animals)(ETS第123号)制定。
在惯用无菌条件下在指定时间点时通过静脉穿刺术收集来自所有狗的前臂头静脉(v.cephalica antebrachic)或小隐静脉(v.saphena)的血液样品。将1mL体积收集于含有K3EDTA的塑料
Figure BDA0003950143120000471
导管中。将血液样品保持在冰上，之后在+4℃下在3500rpm下离心10min。
提取血浆且转移至含有焦亚硫酸钠作为抗氧化剂的预先标记的冷冻瓶，且储存于-80℃下，之后送至生物分析。预定的取样时间点为在施用之后-5(给药前)、2.5、5、10、15、20、30、45、60和90分钟。
将冷冻血浆样品转移至瑞典乌普萨拉市Recipharm OT用于生物分析。肾上腺素的血浆浓度是通过使用肾上腺素-D6作为氘化内标，使用能够测量在0.05至100的范围内的狗血浆中的肾上腺素浓度的HPLC-MS-MS分析确定。使用具有TCA的蛋白质沉淀自样品血浆中提取分析物。在离心之后，上清液用于分析。
所有样品通过以下分析：首先使用Acquity HSS T3管柱(2.1mm*100mm，1.7μm)分离分析物，且随后使用正电喷雾电离和多反应监测(MRM)检测分析物。在0.05至100ng/ml的范围内进行定量。
通过使用Phoenix WinNonlin(8.0版本)的非室体分析计算药物动力学参数，且提供于下表6和图8中，其中AUC最后为血浆浓度相较于直至最后一次取样点的时间的曲线下面积；Cmax为在施用之后的最高可测量浓度和tmax为达至最高可测量浓度的时间。表6-9中所呈现的所有值为N＝6的平均值。
表6
Figure BDA0003950143120000481
实例7
在经鼻和肌肉内施用阿朴吗啡之后狗中的药物动力学研究
进行基本上与以上实例6中所描述相同的程序，其中每只狗以1mg/动物的剂量鼻内给予(IN 1mg)实例2的组合物，且以1mg/动物的剂量注射(IM 1mg)阿朴吗啡的水溶液(5mg/ml)。
预定的取样时间点为在施用之后0(给药前)、2.5、5、10、20、30、45、60、90、120和240分钟。
阿朴吗啡的血浆浓度是通过使用阿朴吗啡-D5作为氘化内标测量狗血浆中的阿朴吗啡浓度确定。在0.10至300ng/ml的范围内进行定量。
药物动力学参数提供于下表7和图9中。
表7
Figure BDA0003950143120000482
实例8
在经鼻和肌肉内施用洛克塞平之后狗中的药物动力学研究
进行基本上与以上实例6中所描述相同的程序，其中每只狗以1.5mg/动物的剂量鼻内给予(IN 1.5mg)实例3的组合物，且以1.5mg/动物的剂量注射(IM 1.5mg)洛克塞平的水溶液(3mg/ml)。
提取血浆且转移至预先标记的埃彭道夫管(Eppendorf tube)且储存于-20℃或更低温度下，之后送至生物分析。预定的取样时间点为在施用之后0(给药前)、2.5、5、10、20、30、45、60、120、240和480分钟。
洛克塞平的血浆浓度是使用洛克塞平-D8作为氘化内标确定。在0.3至300ng/ml的范围内进行定量。
药物动力学参数提供于下表8和图10中。
表8
Figure BDA0003950143120000491
实例9
在经鼻和经口施用酮咯酸之后狗中的药物动力学研究
进行基本上与以上实例6中所描述相同的程序，其中每只狗以5mg/动物的剂量鼻内给予(IN 5mg)实例4的组合物，且以5mg/动物的剂量给予(PO 5mg)酮咯酸口服锭剂。通过注射器与约3mL水一起经口施用酮咯酸锭剂，以确保所述锭剂被正确地吞咽且完全食道清除。
提取血浆且转移至预先标记的埃彭道夫管且储存于-20℃或更低温度下，之后送至生物分析。预定的取样时间点为在施用之后0(给药前)、2.5、5、10、20、30、45、60、90、150和300分钟。
R-酮咯酸和S-酮咯酸的血浆浓度是通过使用酮咯酸-D3作为氘化内标使用能够测量在狗血浆内的R-酮咯酸和S-酮咯酸浓度的对映选择性HPLC-MS-MS分析确定。
所有样品通过以下分析：首先使用LUX Amylose-1对掌性管柱(2.0mm*50mm，3.0μm)分离分析物，且随后使用正电喷雾电离和多反应监测(MRM)检测分析物。在0.50至5000ng/ml的范围内进行定量。
药物动力学参数提供于下表9和图11中(A；R-镜像异构物和B；S-镜像异构物)。
表9
Figure BDA0003950143120000501
实例10
喷雾干燥的阿朴吗啡配制物的化学稳定性
如通过HPLC/UV分析所确定，进行与以上实例2中所描述的程序等效的程序以产生如下粉末：含量测定和纯度为105.6％，且RS％低于0.01％。
通过将含有阿朴吗啡配制物的瓶连同干燥剂一起封装于热密封的铝药囊中进行基本上如以上实例5中所描述的化学稳定性实验。
下表10中概括了阿朴吗啡在1和3个月储存之后针对不同组合物和封装的化学稳定性，其中杂质和降解产物的总量表示为RS％。
表10
Figure BDA0003950143120000502
所观测到的敏感性活性成分阿朴吗啡的RS％的变化显示，当配制于本发明的组合物中时，药物物质的化学稳定性出人意料地好。
实例11
不同喷雾干燥的洛克塞平配制物的化学稳定性
使用以上实例1中所描述的通用程序对包含丁二酸洛克塞平(0.204g)以及α-D-乳糖单水合物(0.500g)以及
·麦芽糊精(Glucidex IT 12DE；1.771g)和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.025g)(实例A)；
·麦芽糊精(Glucidex IT 12DE；1.696g)和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.100g)(实例B)；和
·HPMC(Methocel K3；1.771g；瑞典IMCD诺迪克(IMCD Nordic,Sweden))和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.025g)的不同的水溶液(62.50g)进行喷雾干燥，
在各情况下产生精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的1.5mg洛克塞平游离碱。
如通过HPLC/UV分析所确定，初始含量测定和纯度为：
·对于实例A的102.0％，其中RS％低于0.06％；
·对于实例B的101.4％，其中RS％低于0.06％；和
·对于实例C的101.9％，其中RS％低于0.09％。
通过将含有不同洛克塞平配制物的瓶连同干燥剂一起封装于热密封的铝药囊中进行基本上如以上实例5中所描述的化学稳定性实验。
在下表11中概括在1、3和6个月之后针对不同组合物的化学稳定性，其中杂质和降解产物的总量表示为RS％。
表11
Figure BDA0003950143120000511
所观测到的这种敏感性活性成分的RS％变化显示，当配制于本发明的组合物中时，药物物质的化学稳定性出人意料地好。
实例12
由在空气中喷雾干燥产生的不同肾上腺素(Epinephrine/Adrenaline)配制物
通过以上实例1中所描述的通用程序对包含各自具有0.364g酒石酸肾上腺素，且具有各别量的赋形剂乳糖单水合物、麦芽糊精(Glucidex IT 12DE)、HPMC(羟丙基甲基纤维素K3)、蔗糖单月桂酸酯(D-1216)、偏亚硫酸氢钠(瑞典的默克化学与生命科学AB(MerckChemical&Lifescience AB,Sweden))和/或EDTA二钠(
Figure BDA0003950143120000512
III；瑞典的默克化学与生命科学AB)，如下表12中以克为单位所示，的干物质组合物的八种水溶液(各50g；分别为实例D至L)进行喷雾干燥，以产生精细、干燥和自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的1.0mg肾上腺素游离碱。
表12
实例 乳糖 麦芽糊精 HPMC 蔗糖单月桂酸酯 偏亚硫酸氢钠 EDTA
D 1.000 3.486 0 0.150 0 0
E 1.000 2.615 0.872 0.150 0 0
F 1.000 3.446 0 0.150 0.040 0
G 2.000 2.486 0 0.150 0 0
H 2.000 1.865 0.622 0.150 0 0
I 1.000 3.137 0.349 0.150 0 0
J 1.000 3.101 0.345 0.150 0.040 0
K 2.000 2.237 0.249 0.150 0 0
L 1.000 3.466 0 0.150 0 0.020
所得粉末的PSD如实例1中所描述确定且展示于下表13中，且同样完全在适用于经鼻施用的分布内(NA意味着“未分析”)。
表13
实例 Dv(10)(μm) Dv(50)(μm) Dv(90)(μm)
D 16.8 35.8 66.8
E 23.7 43.0 73.7
F 16.1 36.6 69.0
G 16.6 33.2 61.4
H NA
I 20.5 42.2 73.9
J 18.9 38.2 68.9
K NA
L 15.9 34.6 65.4
如通过HPLC/UV分析所确定，初始含量测定和纯度(表示为RS％)提供于下表14中。
表14
实例 含量测定(％) RS％
D 105.1 0.25
E 105.9 0.16
F 101.7 0.05
G 104.5 0.25
H 100.6 0.09
I 101.1 0.11
J 101.6 0.10
K 101.9 0.08
L 101.5 0.06
通过将含有不同肾上腺素配制物的瓶连同干燥剂一起封装于热密封的铝药囊中，且将其储存于40/75下的气候箱中进行基本上如以上实例5中所描述的化学稳定性实验。
在下表15中概括在1个月之后针对不同组合物的化学稳定性，其中杂质和降解产物的总量表示为RS％。
表15
Figure BDA0003950143120000531
所观测到的容易降解的肾上腺素的RS％的变化显示，当配制于本发明的组合物中时，药物物质的化学稳定性出人意料地好。
实例13
由在氮气下喷雾干燥产生的不同肾上腺素(Epinephrine/Adrenaline)配制物
通过以上实例1中所描述的通用程序，除了使用氮气作为干燥的气体而非使用空气之外，对包含各自具有0.218g酒石酸肾上腺素，且具有各别量的赋形剂乳糖单水合物、麦芽糊精(Glucidex IT 12DE)、HPMC(羟丙基甲基纤维素K3)、蔗糖单月桂酸酯(D-1216)和/或偏亚硫酸氢钠，如下表16中以克为单位所示，的干物质组合物的五种水溶液(各50g；分别为实例M至Q)进行喷雾干燥，以产生精细、干燥和自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的1.0mg肾上腺素游离碱。
表16
实例 乳糖 麦芽糊精 HPMC 蔗糖单月桂酸酯 偏亚硫酸氢钠
M 0.600 2.092 0 0.090 0
N 0.600 1.569 0.523 0.090 0
O 0.600 2.068 0 0.090 0.024
P 1.200 1.492 0 0.090 0
Q 1.200 1.119 0.373 0.090 0
如通过HPLC/UV分析所确定，初始含量测定和纯度(表示为RS％)提供于下表17中。
表17
实例 含量测定(％) RS％
M 103.1 0.05
N 102.8 0.06
O 103.6 0.14
P 101.0 0.09
Q 101.2 0.10
实例14
由在氮气下喷雾干燥产生的不同依来曲普坦配制物
五种乙醇/水溶液(各80g；分别为实例R至V)是通过以下制备：将相关赋形剂(如下所列)溶解于20g水中，且分别将氢溴酸依来曲普坦溶解于60g乙醇70％v/v中，且随后向包含活性成分的乙醇溶液中添加包含经溶解赋形剂的水溶液。通过以上实例1中所描述的通用程序，除了使用氮气作为干燥的气体而非使用空气之外，对各自具有0.727g氢溴酸依来曲普坦(德国蒂芬巴赫尔)，且具有各别量的赋形剂乳糖单水合物、麦芽糊精(Glucidex IT12DE)、HPMC(羟丙基甲基纤维素K3)、蔗糖单月桂酸酯(D-1216)和/或偏亚硫酸氢钠，如下表18中以克为单位所示，的干物质组合物进行喷雾干燥，以产生精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的5.0mg依来曲普坦游离碱。
表18
实例 乳糖 麦芽糊精 HPMC 蔗糖单月桂酸酯 偏亚硫酸氢钠
R 0.600 1.583 0 0.090 0
S 0.600 1.187 0.396 0.090 0
T 0.600 1.559 0 0.090 0.024
U 1.200 0.983 0 0.090 0
V 1.200 0.737 0.246 0.090 0
含量测定和纯度通过HPLC/UV分析确定，且所得粉末的PSD如实例1中所描述确定且在适用于经鼻施用的分布内。
实例15
包含类鸦片拮抗剂的喷雾干燥的配制物
通过以上实例1中所描述的通用程序对如下表19中所阐述的五种水溶液(各50g；分别为实例W至AA)(具有各别量的以克为单位所示的活性成分(纳曲酮盐酸盐(0.443g；英国马林克罗制药公司(Mallinckrodt,UK)或纳美芬盐酸盐(1.91g；英国马林克罗制药公司))和赋形剂乳糖单水合物、麦芽糊精(Glucidex IT 12DE)、HPMC(羟丙基甲基纤维素K3)和/或蔗糖单月桂酸酯(D-1216))进行喷雾干燥，以产生精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的4mg纳曲酮和22.5mg粉末中的1.5mg纳美芬。
表19
实例 API 乳糖 麦芽糊精 HPMC 蔗糖单月桂酸酯
W 纳曲酮 0.500 1.531 - 0.025
X 纳曲酮 0.500 - 1.531 0.025
Y 纳美芬 5.09 8.85 8.74 0.24
Z 纳美芬 5.09 - 17.49 0.24
AA 纳美芬 14.1 - 8.74 0.24
如通过HPLC/UV分析所确定，初始含量测定和纯度(表示为RS％)提供于下表20中。
表20
实例 含量测定(％) RS％
W 99.7 0.25
X 104.1 0.16
Y 100.8 0.06
Z 99.3 0.13
AA 99.4 0.06
通过将含有不同配制物的瓶连同干燥剂一起封装于热密封的铝药囊中进行基本上如以上实例5中所描述的化学稳定性实验。
在下表21中概括在1、3和6个月之后针对不同组合物的化学稳定性，其中杂质和降解产物的总量表示为RS％。
表21
Figure BDA0003950143120000551
所观测到的这些活性成分的RS％的变化显示，当根据本发明配制时，药物物质的化学稳定性出人意料地好。
实例16
喷雾干燥的去氨加压素配制物
使用以上实例1中所描述的通用程序对包含去氨加压素乙酸盐三水合物(0.0025g；瑞士巴亨公司(Bachem,Switzerland))，以及α-D-乳糖单水合物(5.000g)、麦芽糊精(Glucidex IT12DE；7.123g)和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.375g)的水溶液(125g)进行喷雾干燥，产生精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的5μg去氨加压素。
含量测定和纯度通过HPLC/UV分析确定且所得粉末的PSD如实例1中所描述确定，且完全在适用于经鼻施用的分布内。
实例17
喷雾干燥的奥氮平配制物
乙醇/水溶液(80g)是通过以下制备：将赋形剂α-D-乳糖单水合物(1.000g)、麦芽糊精(Glucidex IT 12DE；1.100g)、HPMC(Methocel K3；0.125g)和蔗糖单月桂酸酯D-1216(0.075g)溶解于20g水中，且将奥氮平(0.200g；德国蒂芬巴赫尔)独立地溶解于60g乙醇70％v/v中，且随后向包含经溶解奥氮平的乙醇70％v/v溶液中添加包含经溶解赋形剂的水溶液。使用以上实例1中所描述的通用程序对乙醇/水溶液(80g)进行喷雾干燥，产生精细、干燥且自由流动的粉末，其中标称剂量为25mg粉末中的2mg奥氮平游离碱。
含量测定和纯度通过HPLC/UV分析确定且所得粉末的PSD如实例1中所描述确定，且完全在适用于经鼻施用的分布内。

Claims (55)

1.一种药学上可接受的组合物，所述组合物呈喷雾干燥的粉末形式，包含以下各者的混合物：
(a)药理学上有效剂量的至少一种药物活性化合物；和
(b)药学上可接受的载体材料，所述载体材料包含双糖与聚合材料的组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合材料包含糊精和/或羟丙基甲基纤维素。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述双糖选自由麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖素、蔗糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖和乳糖组成的群组。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述双糖包含乳糖和/或海藻糖。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中所述糊精包含环糊精或麦芽糊精。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包含α-D-乳糖单水合物与羟基丙基-β-环糊精或α-D-乳糖单水合物与麦芽糊精12DE的组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中按所述组合物的总重量计，双糖:聚合物的重量比在约2:1与约1:10的范围内。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合物，其中按所述组合物的总重量计，双糖:聚合物的重量比在约1:1至约1:8的范围内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当在至多约35％的相对湿度下测量时，所述组合物的最低可测量玻璃态转变温度为至少约40℃。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含蔗糖酯。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述蔗糖酯包含蔗糖单月桂酸酯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其适合和/或适用于经鼻或舌下递送。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物呈舌下锭剂形式。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的组合物，其中所述药理学上有效剂量的所述至少一种药物活性化合物不超过约100mg。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的组合物，其中粒度分布包括高于约3μm的D10。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的组合物，其中所述粉末具有包括在约10μm与约100μm的范围内的基于体积的平均直径的粒度分布。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为抗精神性药物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述抗精神性药物为洛克塞平(loxapine)、奥氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、氟哌醇(haloperidol)、齐拉西酮(ziprasidone)或阿塞那平(asenapine)。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为肽。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述肽为去氨加压素(desmopressin)。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为抗忧郁剂、全身麻醉剂和/或镇静剂。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述抗忧郁剂、全身麻醉剂或镇静剂为别孕烯醇酮(brexanolone)、氯胺酮(ketamine)或艾氯胺酮(eskatamine)。
23.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为神经传递物受体的调节剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述神经传递物受体为肾上腺素激导性受体(adrenergic receptor)。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述活性成分为肾上腺素。
26.根据权利要求23所述的组合物，其中所述神经传递物受体为多巴胺激导性受体(dopaminergic receptor)。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述活性成分为阿朴吗啡(apomorphine)。
28.根据权利要求23所述的组合物，其中所述神经传递物受体为血清素受体。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述活性成分为曲普坦(triptan)。
30.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为非类固醇抗发炎药。
31.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为血小板抑制剂。
32.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有包括至少一个胺部分的分子结构。
33.根据权利要求30或权利要求31中任一项(视需要)所述的组合物，其中所述活性成分为酮咯酸(ketorolac)或阿司匹灵(aspirin)。
34.一种用于制造如前述权利要求中任一项所述的组合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
(i)将所述一种或多种活性成分与药学上可接受的载体材料在适当挥发性溶剂中混合在一起，
(ii)喷雾干燥来自步骤i)的所述混合物。
35.一种组合物，其可通过根据权利要求34所述的方法获得。
36.一种经鼻施用装置，其适合和/或适用于将根据权利要求12至33中任一项或权利要求35所述的组合物递送至鼻，所述经鼻施用装置包含储集器(reservoir)，或附属于和/或连接至储集器，所述储集器内容纳有所述组合物。
37.一种用于制造根据权利要求36所述的施用装置的方法，其包含根据权利要求34所述的方法，接着将由这形成的所述组合物装载至所述施用装置内、或附属于或连接至所述施用装置的储集器中。
38.根据权利要求1至33中任一项或权利要求35所述的组合物，其适用于治疗病况，所述组合物中所包括的所述至少一种药物活性化合物对所述病况是有用的。
39.一种根据权利要求1至33中任一项或权利要求35所述的组合物在用于制造用以治疗病况的药剂中的用途，所述组合物中所包括的所述至少一种药物活性化合物对所述病况是有用的。
40.一种治疗病况的方法，根据权利要求1至33中任一项或权利要求35所述的组合物中所包括的所述至少一种药物活性化合物对所述病况是有用的，所述方法包含向患有所述病况或易患上所述病况的患者施用本发明的组合物。
41.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求17或权利要求32(附属于权利要求17)所定义，且所述病况为精神病性病症。
42.根据权利要求41所述的组合物、用途或方法，其中所述活性成分为洛克塞平，且所述病况为精神分裂症和/或精神分裂感情型障碍。
43.根据权利要求41所述的组合物、用途或方法，其中所述活性成分为奥氮平，且所述病况为注意力不足过动症。
44.根据权利要求41所述的组合物、用途或方法，其中所述活性成分是根据权利要求18所定义，且所述病况为与精神分裂症和/或躁郁症相关的精神激动。
45.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求20所定义，且所述病况为泌尿病症。
46.根据权利要求41所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求401所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求21、权利要求22或权利要求32(附属于权利要求21或权利要求22)所定义，且所述病况需要麻醉和/或镇静。
47.根据权利要求46所述的组合物、用途或方法，其中所述病况为焦虑相关病症。
48.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求22所定义，且所述病况为忧郁症。
49.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求23至25或权利要求32(附属于权利要求23至25中任一项)中任一项所定义，且所述病况为过敏性反应。
50.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求23、26、27或32(附属于权利要求23、26或27中任一项)中任一项所定义，且所述病况为帕金森氏症的患者中的运动波动的控制。
51.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求23、28、29或32(附属于权利要求23、28或29中任一项)中任一项所定义，且所述病况为偏头痛。
52.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求21、22、30、32(附属于权利要求21、22或30中任一项)中任一项或权利要求33所定义，且所述病况为疼痛。
53.根据权利要求38所述的组合物、根据权利要求39所述的用途或根据权利要求40所述的方法，其中所述活性成分是根据权利要求31或权利要求32(附属于权利要求31)或权利要求33所定义，且所述病况的特征在于血凝块。
54.根据权利要求53所述的组合物、用途或方法，其中所述活性成分为阿司匹灵，且所述病况为中风、暂时性脑缺血、心跳停止、深层静脉栓塞或肺栓塞。
55.根据权利要求38至54(视需要)中任一项所述的组合物、用途或方法，其中所述组合物是借助于根据权利要求36所定义的施用器向鼻施用。
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