KR101233235B1 - 초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 대한 것으로서, 보다 상세하게는 프란루카스트 고체분산체에 HLB가 일정범위인 엉김방지제를 가온 혼합하여 제조한 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 입상화한 후 캡슐화함으로써, 상기 프란루카스트 고체분산체가 캡슐벽에 엉겨 붙는 성질을 개선할 수 있어 프란루카스트의 초기 용출율이 개선되고, 생체내 약물 투여 시 동일한 용량을 투여하더라도 통상적인 제제 기술을 사용하여 제형화한 프란루카스트의 약제학적 조성물과 비교하여 생체 내 흡수 농도(Cmax)와 최대 흡수 농도(AUC)가 향상되는 등의 우수한 생체 이용률을 나타내는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
프란루카스트, 고체분산체, HLB, 생체이용률, 엉김방지제

Description

초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법{Pharmaceutical composition of pranlukast solid-dispersion with improved early dissolution rate and the method of preparing the composition}
도 1은 비교예 1 ∼ 4에 의해 제조된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 함유한 캡슐과 시판중인 오논캡슐의 용출패턴을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 ∼ 3에 의해 제조된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 함유한 캡슐의 용출패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 5(시판 오논캡슐)의 용출패턴을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 5와 비교예 1에 의해 제조된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 함유한 캡슐의 투여 후 시간에 따른 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 대한 것으로서, 보다 상세하게는 프란루카스트 고체분산체에 HLB가 일정범위인 엉김방지제를 가온 혼합하여 제조한 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 입상화한 후 캡슐화함으로써, 상기 프란루카스트 고체분산체가 캡슐벽에 엉겨 붙는 성질을 개선할 수 있어 프란루카스트의 초기 용출율이 개선되고, 생체내 약물 투여 시 동일한 용량을 투여하더라도 통상적인 제제 기술을 사용하여 제형화한 프란루카스트의 약제학적 조성물과 비교하여 생체 내 흡수 농도(Cmax)와 최대 흡수 농도(AUC)가 향상되는 등의 우수한 생체 이용률을 나타내는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식 1로 표시되는 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일-아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 헤미하이드레이트인 프란루카스트는 루코트리엔C4 (LTC4) 및 루코트리엔D4(LTD4)에 대한 강력한 길항작용을 갖는 화합물로서 기관지 천식 및 알러지성 비염 치료제로 사용되어 온 약물이다.
Figure 112005047215143-pat00001
그러나 상기한 프란루카스트는 물에 거의 녹지 않으며 경구 투여 시 생체이용률이 낮기 때문에 환자에게 다량을 투여하여야 하므로 경제적인 손실이 컸으며, 이러한 물성을 개선하기 위한 새로운 제제의 개발이 절실히 필요하였다.
이에, 약물로서의 유용성에 기초하여 프란루카스트에 대하여 다양한 연구가 있어 왔다. 국제공개번호 제1996/41628호이고, 대한민국등록특허 제10-389606호에는 프란루카스트를 함유하는 조립물, 그 제조방법 및 프란루카스트의 부착 응집성 개선방법에서는 프란루카스트의 부착 응집성을 개선하기 위하여 당류, 수용성 고분자 및 계면활성제를 정제수에 용해하고 프란루카스트를 현탁시켜 분무건조 방식으로 조립물을 제조함으로써 제제화 공정을 용이하게 한 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기 대한민국등록특허 제10-389606호는 표면 물성의 개선을 통하여 제제화 공정만을 개선한 것이고, 여전히 프란루카스트 분말을 현탁시켜 분무건조하기 때문에 X-선 회절 분석에서 확인할 수 있는 바와 같이 프란루카스트의 결정성이 유지되고 용출성이 개선되지 않는 한계가 있었다.
일본특허공개 평8-73353호는 프란루카스트 및 폴리비닐피롤리돈 또는 베타-시클로덱스트린으로 된 제제에 관한 기술이 개시되어 있는데, 이는 폴리비닐피롤리돈 또는 베타-시클로덱스트린을 용해 보조제로 사용하는 점안제, 점비제 또는 주사제 등의 액상 제제에 관한 것이다. 국제공개번호 제1999/04790호에는 주성분으로 벤조피란 유도체를 함유하는 수용성 약제학적 조성에 관한 기술 및 표면 수식에 의해 흡입효율이 개선된 프란루카스트 분말 에어로졸에 관한 연구[Pharmaceutical Research 1998, 15, 1748-1752] 등에 관한 기술이 제안되어 있는데, 이는 계면활성제를 함유하는 프란루카스트 수용액 및 수용성 고분자를 함유하는 프란루카스트 현탁액 등의 액상 제제에 관한 것이다.
상기 일본특허공개 평8-73353호와 국제공개번호 제 1999/04790호에서 제시된 제제는 프란루카스트의 농도가 너무 낮아서 상용량을 투여하기 위해서는 1 회에 수백 ml를 투여하여야 하는 문제가 있었고, 용액의 pH를 조절하여 용해도를 높인 제제는 경구 투여시 위산에 의해 침전될 수 있었으며, 또한, 상기 대한민국등록특허 제10-389606호와 같이 프란루카스트의 결정성이 유지되어 용출성 또는 생체이용률이 높지 않았다.
한편, 프란루카스트와 같은 난용성 약물의 경구 흡수율을 향상시키는 효과적인 방법 중의 하나가 고체분산체를 제조하는 것이다. 고체분산체는 고체 상태의 고분자나 불활성 담체에 하나 이상의 활성 성분이 균등하게 분산되어 있는 혼합물을 의미하는데, 약물의 시험관내 및 생체내 용출 특성을 개선함으로써 경구 흡수율을 증가시키는 것으로 알려져 있다.
이러한 고체분산체를 제조하는 방법에는 공침(coprecipitation), 공동증발(coevaporation), 동결건조(freeze drying), 분무건조(spray drying), 공동연마(cogrinding) 등의 방법들이 있다[J. PHARM. Sci. 1993, 82, 32-38].
대한민국 등록특허 제10-0381834호에는 프란루카스트를 디클로로메탄과 메탄올 혼합용액에 용해시키고 건조하여 프란루카스트 고체분산체를 제조함으로써 그 용출 특성과 경구 흡수율을 개선하고자한 기술이 개시되어 있다.
상기 기술은 프란루카스트 고체분산체를 최초로 제조하였다는 점과 비교적 높은 용출률을 얻어냈다는 점에서는 획기적이었으나, 유기용매를 필수적으로 사용하는 분무건조 방식을 취하였기 때문에 최종 제품에 유기용매가 잔존할 위험성이 존재하고 유기용매의 사용으로 인한 환경오염의 염려도 있었다.
또한, 얻어지는 분무 건조물의 부피가 커서 캡슐 제형화가 불가능하며, 정제로 개발은 가능하다. 이는 제품 허가상에 있어서, 원래 제품이 캡슐인데, 개발자가 정제로 개발한 경우에 해당되는 것으로서, 그 허가 자체가 복잡해지거나, 불가능한 경우도 있으며, 허가를 받더라도 대체 품목으로 인정되기 어려워지므로 상업적으로 많은 이익을 기대하기가 어려워진다.
또한 상기 대한민국 등록특허 제10-0381834호에서 제시한 대로 정제 형태로 제형화하는 경우에도 다음과 같은 문제점이 발생할 것이라는 것을 통상적인 제제기술자라면 명확하게 알아낼 수 있다.
즉, 프란루카스트의 용해도를 상승시키기 위해 사용된 히드록시프로필메틸셀룰오스는 일반적으로 서방성 정제를 만들때 매트릭스제로 사용되는 성분으로 약물 대비 1.5 배를 가할 경우 약물의 용출이 느려지게 되는데, 이를 해결하기 위해서 다량의 붕해제를 포함시킬 수 밖에 없게 된다. 따라서, 이렇게 붕해제를 과량 포함시킬 경우 환자에게 처방시 별도의 방습코팅 및 방습포장 등의 추가 공정이 필요하여 제조 원가가 상승되는 단점이 있게 된다.
상기한 단점을 극복하기 위하여 본 발명자는 프란루카스트와 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 조합으로 구성된 수용성 고분자를 열로 용융시켜 무정형의 프란루카스트 고체분산체를 제조하는 방법을 제시한 바 있는데[한국특허출원 제2004-89455호], 상기한 방법에 의하면 종래의 분무건조 방식 등에 비해 프 란루카스트의 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있다.
그러나, 상기와 같이 제조된 고체분산체는 그것 자체로서는 용출률과 용해도가 프란루카스트 분말에 비해 뛰어나지만 약제학적인 조성물로서 하여 캡슐에 충진할 경우, 고체분산체 제조시 사용되는 수용성 고분자와 젤라틴 캡슐이 용출액속에서 엉겨붙어 초기 용출이 지연되는 단점이 있다. 이로 인하여 약효 농도에 도달하는 시간이 느려지고, 약물의 생체 내 소실 속도에 비해 흡수 속도가 낮아, 최대 혈중 농도가 낮아지는 문제점이 있다. 또한 이렇게 수용성 고분자와 젤라틴이 엉기는 현상은 통상적으로 사용되는 붕해제를 과량으로 이용하더라도 효과적으로 해결되지 않는다. 상기한 문제점으로 인해, 실제로 고체분산체를 사용하여 제형화하여, 이를 상업화하는데 있어서 어려움이 있었다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, HLB가 일정 범위인 엉김방지제와 프란루카스트 고체분산체를 가온 혼합할 경우 프란루카스트 고체분산체가 캡슐벽에 엉겨 붙는 현상이 최소화되고, 초기 용출 특성 및 생체내 이용율이 향상됨을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 의하면 특히, HLB 10 ∼ 40 사이의 폴리에틸렌 글리콜류 등을 엉김방지제로 사용할 경우 특히 바람직한 초기 용출특성과 이로 인한 생체내 흡수 속도 및 최대 흡수 농도를 현저히 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 프란루카스트 고체분산체를 캡슐화 할 경우 빈번하게 발생되는 캡슐벽에 상기 프란루카스트 고체분산체가 엉겨 붙는 현상을 개선시킨 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 프란루카스트 고체분산체 100 중량부에 대하여, HLB 값이 10 ∼ 40 이며, 상온에서 고체상 또는 반고체상인 엉김방지제 0.1 ∼ 10 중량부가 포함되어 구성된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 프란루카스트를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 있어서, 프란루카스트 고체분산체와, HLB 값이 10 ∼ 40 이며 상온에서 고체상 또는 반고체상인 엉김방지제를 40 ∼ 90 ℃ 로 가온혼합 후 냉각 및 과립화시키는 과정을 포함하는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물의 제조방법을 포함한다.
이하 본 발명을 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 프란루카스트 고체분산체에 HLB가 소정범위인 엉김방지제를 가온 혼합 후 입상화하여 캡슐화함으로써 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물이 캡슐벽에 엉겨 붙는 성질을 개선할 수 있어 프란루카스트의 초기 용출율이 개선되고, 생체 내 약물 투여 시 기존의 통상적인 제제 기술을 사용하여 제형화한 프란루카스트의 약제학적 제형과 비교하여 동일한 용량을 투여하더라도 생체 내 흡수 농도(Cmax)와 최대 흡수 농도(AUC)가 향상되는 등의 우수한 생체 이용률을 나타내는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물은 프란루카스트 고체분산체와 HLB가 일정범위인 엉김방지제를 포함한다.
상기 프란루카스트 고체분산체는 수용성 고분자를 사용하여, 결정성인 프란루카스트를 용해도가 개선된 무정형으로 제조하는 것으로, 분무건조, 열용융 등을 통해 제조할 수 있으며, 바람직하게는 열용융에 의해 제조될 수 있다.
상기한 엉김방지제는 HLB(hydrophobic lipophilic balance)가 10 ∼ 40 범위인 것을 사용하는데, 상기 HLB가 10 미만인 엉김방지제를 사용한 경우, 엉김방지제의 친수성이 작아 엉김 현상이 개선되지 못한다. 또한, 상기한 엉김방지제는 작업의 용이함과 캡슐에 대한 영향을 고려하여 상온에서 고체상 또는 반고체상인 것을 사용한다.
이러한 엉김방지제로는 구체적으로 폴리에틸렌글리콜군, 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르 유도체군, 폴리솔베이트군, 폴록사머군, 수크로오스 지방산에스테르군 및 라우릴황산나트륨 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜군으로는 일반적으로 폴리에틸렌글리콜1500, 폴리에틸렌글리콜1540, 폴리에틸렌글리콜2000, 폴리에틸렌글리콜3000, 폴리에틸렌글리콜3350 및 폴리에틸렌글리콜4000 등을 선택사용할 수 있으며, 바람직하기로는 폴리에틸렌글리콜1500과 이의 지방산 에스테르를 주성분으로 하는 젤루시어 (Gattefosse 사의 Gelucire?) 등을 사용할 수 있다. 상기 폴리솔베이트군으로는 상온에서 고체상인 폴리솔베이트61 및 폴리솔베이트65 등을 선택사용할 수 있다. 상기 폴록사머군으로는 폴록사머188, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머 407 등을 선택 사용할 수 있다. 상기 수크로오스 지방산에스테르 중에서 지방산으로는 탄소수 14 ∼ 20 의 포화 또는 불포화 지방산을 사용할 수 있는데, 구체적으로 수크로오스 스테아린산, 수크로오스 올레인산, 수크로오스 팔미틴산, 수크로오스 미리스틴산 및 수크로오스 라우린산 등을 엉김방지제로 사용할 수 있다.
이러한 엉김방지제는 필요에 따라 1종 또는 2종 이상을 선택사용하며, 사용량은 프란루카스트 고체분산체 100 중량부에 대하여 0.1 ∼ 10 중량부이다. 이때 엉김방지제 사용량이 0.1 중량부 미만이면 혼합에 있어서 불균일성을 초래할 수 있어서 균질하게 고체분산체 입자가 처리되지 못하여, 캡슐마다 용출 편차가 생성되어 제품화하기 불가능한 문제점이 있며, 10 중량부를 초과하면 약물이 서방출화 되며, 또한 과량의 계면활성제로 인해 장관 세포에 부작용을 일으킬 수 있는 문제점이 있다.
상기한 본 발명의 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물은 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제로는 증량희석제, 붕해제 , 결합제 및 활택제 등을 선택 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 상세하게 설명한다.
상기와 같은 특성을 가지는 본 발명의 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물은 프란루카스트 고체분산체와 엉김방지제를 가온 혼합한 후 냉각 및 과립화시킨 후 캡슐화하여 제조된다.
상기 프란루카스트 고체분산체는 수용성 고분자를 사용하여, 결정성인 프란루카스트를 용해도가 개선된 무정형으로 제조하는 것으로, 분무건조, 열용융 등을 통해 제조할 수 있으며, 바람직하게는 열용융에 의해 제조될 수 있다.
상기한 특성을 가지는 프란루카스트 고체분산체와 엉김방지제를 가온 혼합시 그 온도범위를 40 ∼ 90 ℃ 로 조절하는데 이러한 온도 조절은 상기 고체상 또는 반고체상의 엉김방지제가 프란루카스트 고체분산체에 충분히 묻혀질 수 있도록 하는 데 중요하다. 이때 가온 혼합 온도가 40 ℃ 미만일 경우 엉김방지제와 프란루카스트 고체분산체가 충분히 접촉하지 못하여 부분 용융도 되지 않아 원하는 엉김 방지 효과를 내기 어려우며, 가온 혼합 온도가 90 ℃를 초과할 경우 프란루카스트 고체분산체와 엉김방지제가 과도하게 가온되어 안정성이 저하될 우려가 있으며, 또한, 제조시 고온을 요구하므로, 통상적인 열수(90 ℃ 부근)로 온도를 올리기 어려워져, 특수 가열기를 사용해야하는 등의 추가적인 가온 장치가 필요하며, 이에 따라 제조 원가가 올라가 상품성이 떨어지는 문제점이 있다.
상기와 같이 특정 온도 범위로 조절하여 가온 혼합이 이루어진 후 냉각시키는데, 냉각 온도는 20 ∼ 30 ℃ 범위가 되도록 하는 것이 좋다. 충분한 혼합 및 냉각이 이루어지고 나면 이를 과립화(顆粒化) 시키는데 20 ∼ 200 메쉬, 바람직하기로는 60 ∼ 200 메쉬 범위가 되도록 하는 것이 좋다. 이때 과립의 입도가 200 메쉬 미만으로 너무 작으면 물이 조성물 내로 침투하는데 어려움이 있어, 붕해가 지연되며, 60 메쉬를 초과하면 입자가 붕해는 되더라도 용액으로 녹아나오는데 시간이 소요되어 약효를 나타내는데 오랜 시간이 필요하다..
상기와 같이 과립화한 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물은 캡슐화 시킬 경우에도 캡슐벽에 엉겨붙지 않아 약물의 초기 용출 속도가 향상되는데, 기존의 경우와 달리 붕해제를 사용하지 않더라도 초기 용출 속도가 향상되는 효과를 나타낸다. 또한 생체 내 흡수 속도가 현저히 개선되고 생체 이용율이 향상되는 등의 효과를 나타내어 소량의 약물 투여 시에도 우수한 약효를 나타내는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 다음 실시예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 3 : 엉김방지제를 사용한 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물 제조
고체상의 프란루카스트를 수용성 고분자의 한 종류인 코포비돈과 열 용융하여 프란루카스트 고체분산체를 제조하였으며, 제조된 프란루카스트 고체분산체가 무정형임을 XRD(X선 회절법)를 통해 확인하였다.
상기 제조된 프란루카스트 고체분산체 6 g과 다음 표 1에 나타낸 바와 같은 각각의 엉김방지제 0.06 g을 취하여, 이중 자켓 비커에서 60 ℃ 에서 30 분간 가온 혼합하여 과립을 제조한 후, 실온에서 냉각시키고, 20 메쉬 망으로 체질하여 과립상의 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 제조하였다.
상기한 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물에 활택제를 가해서 잘 혼합한 후, 수동 캡슐 충진기를 사용하여 캡슐에 충진하였다.
구분 사용량(g)
프란루카스트 고체분산체 엉김방지제 활택제4)
젤루시어 44/141) PEG 33502) SLS3)
실시예 1 6 0.06 - - 0.06
실시예 2 6 - 0.06 - 0.06
실시예 3 6 - - 0.06 0.06
1) Gattefosse사 제품,HLB 14
2) 폴리에틸렌글리콜, HLB 18
3) 라우릴황산나트륨, HLB 40
4) 탈크
*상기 실시예 1 ∼ 3 중 프란루카스트 함유량은 캡슐당 100 ㎎ 임
비교예 1 ∼ 3 : 슈퍼 붕해제를 사용한 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물의 제조
상기 실시예 1 ∼ 3에서 사용된 것과 동일한 프란루카스트 고체분산체를 사용하고, 여기에 약제학적으로 널리 쓰이고 있는 슈퍼 붕해제 3 가지를 다음 표 2의 비율대로 혼합하여 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 제조하였다. 여기에 활택제를 넣은 후 상기 실시예 1 ∼ 3과 동일한 방법으로 캡슐에 충진하였다.
비교예 4 : 붕해제를 사용하지 않은 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물의 제조
상기 실시예 1 ∼ 3에서 사용된 것과 동일한 프란루카스트 고체분산체를 사용하고, 여기에 붕해제는 사용하지 않은 프란루카스트 고체분산체에 활택제를 넣은 후 상기 실시예 1 ∼ 3과 동일한 방법으로 캡슐에 충진하였다.
구분 사용량(g)
프란루카스트 고체분산체 붕해제 활택제1)
크로스포비돈 크로스카멜로스소디움 글루콘산전분나트륨
비교예 1 6 0.6 - - 0.06
비교예 2 6 - 0.6 - 0.06
비교예 3 6 - - 0.6 0.06
비교예 4 6 - - - 0.06
1) 탈크
*상기 비교예 1 ∼ 4 중 프란루카스트 함유량은 캡슐당 100 ㎎ 임
비교예 5 : 시판 프란루카스트 제품
시판되는 동아 제약사의 오논 캡슐(캡슐당 225 mg의 프란루카스트 함유)를 사용하여 본 발명의 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물과의 물성을 비교하였다.
실시예 4 ∼ 15 : 엉김방지제의 첨가량에 따른 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물의 제조
상기 실시예 1 ∼ 3에서 사용된 것과 동일한 프란루카스트 고체분산체 1 g 과 엉김방지제를 다음 표 3의 비율로 60 ℃에서 가온 혼합한 후 상기 실시예 1 ∼ 3과 동일한 방법으로 과립상의 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 제조하였으며, 또한 상기 실시예 1 ∼ 3 과 동일한 방법으로 캡슐에 충진하였다.
실시예 사용량(g)
젤루시어 44/14 PEG 3350 SLS
4 0.005 - -
5 0.025 - -
6 0.05 - -
7 - 0.005 -
8 - 0.025 -
9 - 0.05 -
10 - - 0.005
11 - - 0.025
12 - - 0.05
13 0.005 0.005 -
14 - 0.005 0.005
15 0.005 - 0.005
실험예 1 : 시간에 따른 용출율 측정
상기 실시예 1 ∼ 15 및 비교예 1 ∼ 4 에서 제조한 캡슐과 비교예 5(시판 중인 오논 캡슐)에 대해, pH 6.8, 37.5 ℃, 50 rpm에서 60 분간 용출시킨 후 각 시간대별로 HPLC로 분석하여 얻어진 용출률을 수학식 1에 의하여 구한 후 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
Figure 112005047215143-pat00002
상기 수학식 1에서 C는 1캡슐 당 프란루카스트의 표시량(mg)이다.
구분 용출률(%)
15분 30분 45분 60분
실시예1 92.8 93.9 97.2 98.6
실시예2 78.7 88.4 93.3 92.6
실시예3 82.3 91.9 95.8 97.5
실시예4 83.5 89.5 90.5 91.1
실시예5 77.8 80.5 87.3 85.2
실시예6 79.5 85.5 92.7 95.5
실시예7 78.1 82.8 86.5 89.6
실시예8 76.2 82.6 87.4 89.4
실시예9 70.9 80.3 85.8 86.6
실시예10 78.6 80.8 84.1 87.7
실시예11 71.3 88.0 89.1 90.1
실시예12 70.1 85.7 88.3 89.4
실시예13 85.6 90.3 91.4 93.2
실시예14 80.5 84.4 89.6 90.4
실시예15 91.7 92.2 94.4 96.7
비교예1 0.2 25.5 61.1 92.1
비교예2 0.5 4.6 24.9 50.9
비교예3 0.3 23.2 58.5 83.2
비교예4 0 30.4 50.4 73.6
비교예5 1.9 3.6 4.7 4.9
실험예 2 : pH 조건에 따른 붕해 양상 측정
용출시험기(Paddle 법, 50 rpm)를 사용하여 다음의 pH 조건에서 실시예 1의 처방과 비교예 1의 처방에 대해 60 분간 붕해 양상을 관찰하였으며, 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.
pH1.2 증류수 pH4.0
실시예1 5분 이내 5분 이내 5분 이내
비교예1 15분 이내 15분 이내 15분 이내
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, pH1.2, 4.0, 증류수에서 실시예 1의 처방의 경우, 비교예 1의 처방보다 3배 이상 빠른 속도로 붕해됨을 확인할 수 있다.
실험예 3 : 생체 내 흡수율 측정
상기 실시예 5과 비교예 1(크로스포비돈 처방)에 따라 제조된 프란루카스트 100 mg 함유 캡슐을 사용하여 건강한 자원자 6명에게 경구 투여한 후, 약물의 혈중 농도를 LC-Mass 로 분석하여 생체 내 흡수율을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 6에 나타내었다.
구 분 비교예 1 실시예 5
최대흡수농도(C max, ng/mL) 301± 62 454± 73
전체흡수량(AUC, ng·hr/mL) 1075± 246 1593± 166
최대 흡수시간(Tmax, hr) 3.8± 0.8 2.8± 0.4
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 15 분대 용출율이 70% 이상으로 개선된 실시예 5의 처방을 투여한 경우, 30 분대 용출율이 20 % 미만인 비교예1 처방에 비해 최대 흡수 농도(Cmax) 및 전체 흡수량(AUC)이 약 1.5 배 이상 증가하였으며, 최대 흡수 농도 도달 시간(Tmax)의 경우도 비교예 1 처방에 비해 단축됨을 알 수 있었다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 의하면 프란루카스트의 고체분산체에 기존의 붕해제를 사용시 발생하는 캡슐 기제와 엉겨 붙어서 초기 용출이 낮아 최대 흡수 농도가 낮아지는 문제점을 해결하면서, 1회 투여시 기존 제품 대비 절반이하의 양을 사용하더라도 초기 용출 속도가 개선되어 결과적으로는 생체 내 흡수속도 및 생체 흡수율이 향상된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 얻을 수 있다.
또한, 상기한 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물을 사용함으로써, 통상적인 약제학적 조성물을 사용하여 고체분산체를 제품화한 제형에 비해 생체 이용율 향상으로 소량의 약물을 투여하더라도 우수한 류코트리엔 길항제 작용을 나타낸다.

Claims (6)

  1. 프란루카스트 고체분산체 100 중량부에 대하여,
    HLB 값이 10 ∼ 40 이며, 상온에서 고체상 또는 반고체상인 엉김방지제 0.1 ∼ 10 중량부가 포함되어 구성된 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 프란루카스트 고체분산체는 결정성 프란루카스트를 수용성 고분자를 사용하여 분무건조 또는 열용융 법에 의해 제조된 무정형 구조를 나타내는 것임을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 프란루카스트 고체분산체는 결정성 프란루카스트를 수용성 고분자를 사용하여 열용융법에 의해 제조된 무정형 구조를 나타내는 것임을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 엉김방지제는 폴리에틸렌글리콜군, 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르 유도체군, 폴리솔베이트군, 폴록사머군, 수크로오스 지방산 에스테르군 및 라우릴황산나트륨 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 엉김방지제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜의 지방산에스테르 유도체, 라우릴 마크로골 글리세리드 및 라우릴황산나트륨 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물.
  6. 프란루카스트를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 있어서,
    프란루카스트 고체분산체와, HLB 값이 10 ∼ 40 이며 상온에서 고체상 또는 반고체상인 엉김방지제를 40 ∼ 90 ℃ 로 가온혼합 후 냉각 및 과립화시키는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 약제학적 조성물의 제조방법.
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