ES2348640T3 - Dispersiones solidas comprendiendo tacrolimus. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica comprendiendo una solución sólida de tacrolimus disuelta en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, en donde el vehículo es una mezcla de polietilenglicol y poloxámero en una proporción de entre 1:3 y 10: 1, en donde el punto de fusión del vehículo es al menos 20ºC y en donde el tacrolimus está presente en él en una concentración de entre aproximadamente 0.01% p/p y aproximadamente 15% p/p para formar una solución sólida a temperatura ambiente.

Description

Dispersiones sólidas comprendiendo Tacrolimus.

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La presente invención se refiere a una solución sólida comprendiendo tacrolimus que tiene una realzada biodisponibilidad, más específicamente una solución sólida de tacrolimus en un vehículo hidrofílico; una composición farmacéutica comprendiendo la solución sólida, y formas de dosificación comprendiendo la solución sólida.

Antecedentes de la invención

El tacrolimus, conocido también como FK-506 o FR-900506, tiene la estructura tricíclica química que se muestra a continuación:

1

que corresponde a C_{44} H_{69} NO_{12}. El tacrolimus aparece en forma de cristales blancos o polvo cristalino. Es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en etanol y muy soluble en metanol y cloroformo.

La preparación de tacrolimus se describe en EP-A-0 184 162 y los análogos de tacrolimus se exponen p. ej. en EP-A-0 444 659 y US 6,387,918.

El tacrolimus es un compuesto macrólido con útil actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas y es de valor para el tratamiento o prevención de reacciones de rechazo por el trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas. El tacrolimus prolonga la supervivencia del huésped y del injerto trasplantado en modelos animales de trasplante de hígado, riñón, corazón, médula ósea e intestino delgado y páncreas, pulmón y tráquea, piel, córnea y extremidad.

En animales, el tacrolimus ha demostrado suprimir alguna inmunidad humoral y, a una mayor extensión, las reacciones mediadas por célula tal como el rechazo al aloinjerto, hipersensibilidad de tipo retardado, artritis inducida por colágeno, encefalomielitis alérgica experimental y la enfermedad del injerto contra huésped.

El tacrolimus inhibe la activación del linfocito T, aunque el mecanismo exacto de acción es desconocido. Evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se une a una proteína intracelular, FKBP-12. Un complejo de tacrolimus -FKBP-12, calcio, calmodulina, y calcineurina es formado entonces y la actividad fosfatasa de la calcineurina es inhibida. Este efecto puede impedir la defosforilación y translocación del factor nuclear de las células T activadas, un componente nuclear que se cree que inicia la transcripción genética para la formación de linfoquinas. El resultado neto es la inhibición de la activación de linfocitos T, es decir la inmunosupresión.

El tacrolimus es extensivamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared del intestino e hígado. Por lo tanto, los fármacos que afectan esta isoenzima pueden influir en la absorción y la posterior eliminación de los tacrolimus sistémicamente absorbidos. Los inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar los niveles de tacrolimus, mientras los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de tacrolimus y reducir los niveles de tacrolimus. Por consiguiente, el tacrolimus puede ser administrado junto con uno o más inhibidores CYP3A4 a fin de mejorar la biodisponibilidad global.

Normalmente el tacrolimus es administrado por vía oral y por lo tanto es absorbido del tracto gastrointestinal. Se ha observado que la absorción es influenciada negativamente por la ingestión simultánea de alimentos. Así, la velocidad y extensión de la absorción de tacrolimus fueron mayores en condiciones de ayuno.

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En general, se conoce que la absorción y biodisponibilidad de una sustancia terapéuticamente activa puede ser afectada por una variedad de factores cuando es administrada por vía oral. Tales factores incluyen la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal y, en general, el tiempo de residencia gástrica de una sustancia farmacológica es significativamente más larga en presencia de alimento que en el estado de ayuno. Si la biodisponibilidad de una sustancia farmacológica es afectada más allá de un cierto punto debido a la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, se dice que la sustancia farmacológica, exhibe un efecto de alimento. Los efectos de los alimentos son importantes porque la absorción, y por lo tanto, los niveles de plasma pasan a ser altamente variables dependiendo de la ingestión de alimentos. La absorción en el flujo sanguíneo puede ser afectada negativamente, hasta el punto que el paciente se arriesga a la absorción insuficiente para remediar la condición para la que el medicamento se administró. En cambio, las concentraciones de altos valores máximos en condiciones de ayuno, ocasionalmente bien pueden inducir efectos secundarios importantes, de origen nefro- o neuro-tóxico, al igual que efectos secundarios GI y
otros.

La absorción del tacrolimus del tracto gastrointestinal después de la administración oral es rápida con un tiempo medio de tiempo-a- concentración máxima (t_{max}) de aproximadamente 1-2 horas después de la administración a sujetos saludables o pacientes trasplantados de riñón o de hígado, pero incompleto y variable. La biodisponibilidad es generalmente tan baja como, aproximadamente como máximo un 20% después de la administración oral.

Los efectos secundarios frecuentemente observados son vómitos y náuseas pero los efectos secundarios como temblor, dolor de cabeza, hipertensión, disfunción renal, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperglicemia, insomnio, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, nefrotoxicidad y neurotoxicidad también son observados.

Para la administración oral, el tacrolimus es actualmente formulado y comercializado como cápsulas de gelatina blanda comprendiendo el equivalente de 0.5, 1 o 5 mg de tacrolimus anhidro y comercializadas bajo el nombre comercial de Prograf® y Protropic®. La recomendada dosis oral inicial es de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg/día en pacientes. La dosis pretende una determinada concentración mínima de plasma de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 ng/ml. Prograf® es indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes recibiendo trasplantes alogénicos de hígado o riñón.

D1 expone una formulación obtenible pulverizando una solución de tacrolimus, éster de colesterol PEG-24, monoglicéridos y ácido desoxicólico en solvente orgánico sobre semillas "Nonpareil" y se refiere además al realce de la biodisponibilidad oral.

D2 expone formulaciones de liberación sostenida obtenibles disolviendo tacrolimus en monoestearato de glicerol fundido o éster del ácido trigraso de tetraglicerina y mezclando con HPM o lactosa.

D3 expone cápsulas comprendiendo una dispersión sólida de 20% de tacrolimus en HPMC preparadas por un método con solvente.

D4 expone un método de aglomeración controlada para mejorar la biodisponibilidad de compuestos poco solubles en soluciones o dispersiones sólidas.

Sigue habiendo una necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación comprendiendo tacrolimus exhibiendo una realzada biodisponibilidad. Una aumentada biodisponibilidad puede permitir una reducción en las unidades de dosificación tomadas por un paciente, p. ej. bajando a una única dosis diaria, y también puede reducir o anular la necesidad de ingerir alimentos simultáneamente con la forma de dosificación, así permitiendo más libertad a los pacientes sobre cuándo se ingiere el medicamento. Además, se contempla que las fluctuaciones en la concentración de plasma contra el perfil de tiempo pueden ser reducidas significativamente. Además, la realzada biodisponibilidad también puede resultar en un perfil de liberación más reproducible (es decir, menos variable en comparación con aquel del Prograf®).

Breve resumen de la invención

Los inventores han encontrado ahora que la biodisponibilidad de tacrolimus puede ser significativamente realzada disolviendo tacrolimus en un vehículo hidrofílico o miscible en agua en una cantidad que es eficiente para uso en la preparación de una forma útil de dosificación de fármacos. El tacrolimus se conoce por tener una solubilidad muy baja en agua, pero esta invención proporciona composiciones y formulaciones farmacéuticas que exhiben perfiles de liberación in vitro muy rápidos, es decir composiciones de liberación inmediata que son contempladas habiendo aumentado significativamente la biodisponibilidad in vivo en pacientes que lo necesitan.

Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención se refiere a una solución sólida comprendiendo tacrolimus disuelto en una mezcla de polietilenglicol y poloxámero y el tacrolimus está presente en ella en una concentración de entre aproximadamente 0.01% p/p y tanto como hasta aproximadamente 15% p/p para formar una solución sólida a temperatura ambiente. Se cree, que esta solución es capaz de liberar al menos 50% p/p de la cantidad de tacrolimus en aproximadamente 30 minutos, cuando se prueba en cualquier prueba de disolución según USP usando un medio de disolución acuosa.

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En un aspecto más, la invención se refiere a una composición farmacéutica comprendiendo la solución sólida de tacrolimus y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden ser cargas, desintegrantes, ligantes o lubricantes. En todavía otro aspecto, la invención se refiere a formas de dosificación tales como formas sólidas de dosificación orales comprendiendo la solución sólida de tacrolimus, excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de enmascarado del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes tampón, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes surfactivos, agentes de suspensión, agentes realzadores de la absorción y agentes modificadores de la liberación. Especialmente, la presente invención se refiere a una dosificación comprendiendo tacrolimus y agentes modificadores de la liberación, especialmente formas de dosificación que tienen liberación retardada tales como formas sólidas de dosificación orales incluyendo el recubrimiento entérico. El retraso de la liberación de tacrolimus a la parte distal del duodeno puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales relacionados con el fármaco y el grado relativamente alto de metabolismo en la parte proximal del tracto gastrointestinal (metabolismo mediado CYP3A4). Debido a la solución sólida nueva según esta invención, esto se hace sin perder biodisponibilidad sistémica.

Descripción detallada de la invención Definiciones

Como se utiliza en este caso, el término "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéutico activo" significa cualquier componente que está destinado a aprovisionar la actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que pueden someterse a cambio químico en la producción del producto farmacológico y están presentes en el producto farmacológico en una forma modificada destinada a suministrar la especificada actividad o efecto.

En el presente contexto, el término "hidrofílico" describe que algo "quiere agua", es decir una molécula hidrofílica o parte de una molécula es una que está típicamente polarizada eléctricamente y es capaz de formar enlaces hidrógenos con las moléculas de agua, permitiendo que se disuelva más fácilmente en agua que en aceite u otros solventes "no polares".

En el presente contexto, el término "anfifílico" describe una molécula (como un surfactivo) que tiene un grupo polar hidrosoluble fijado a una cadena de hidrocarburo insoluble en agua. Así, un extremo de la molécula es hidrofílico (polar) y el otro es hidrofóbico (no polar).

Como se utiliza en este caso, el término "vehículo" significa cualquier solvente o fluido portador en un producto farmacéutico que no tiene un papel farmacológico. Por ejemplo, el agua es el vehículo para la xilocaína y el propilenglicol es el vehículo para muchos antibióticos.

En el presente contexto, el término "dispersión sólida" denota un fármaco o ingrediente o sustancia activa dispersada a un nivel particulado en un vehículo inerte, portador, diluyente o matriz en el estado sólido, es decir normalmente una dispersión particulada fina.

En el presente contexto, el término "solución sólida" denota un fármaco o ingrediente o sustancia activa disuelta a un nivel molecular en un vehículo inerte, portador, diluyente o matriz en el estado sólido.

Como se utiliza en este caso, el término "análogo" significa un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro.

El término "fármaco" significa un compuesto destinado para el uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedad en el hombre u otros animales.

En este contexto, el término "forma de dosificación" significa la forma en la que el medicamento es entregado al paciente. Esta podría ser, parenteral, tópica, pastilla, oral (líquido o polvo disuelto), supositorio, inhalación, transdérmica, etc.

Como se utiliza en este caso, el término "biodisponibilidad" denota el grado de los medios a los que un fármaco u otra sustancia se hace disponible al tejido de objetivo después de la administración.

Como se utiliza en este caso, el término "bioequivalencia" denota una base científica sobre la que los fármacos genéricos y de marca comercial se comparan entre sí. Por ejemplo, los fármacos son bioequivalentes si entran en circulación a la misma velocidad cuando son dados en dosis similares bajo condiciones similares. Los parámetros usados a menudo en estudios de bioequivalencia son t_{max}, C_{max}, AUC_{0-infinito}, AUC_{0-t}. Otros parámetros relevantes pueden ser W_{50}, W_{75} y/o MRT. Por consiguiente, al menos uno de estos parámetros puede ser aplicado al determinar si hay bioequivalencia presente. Además, en el presente contexto, dos composiciones son consideradas como bioequivalentes si el valor del parámetro usado está dentro del 80-125% de aquel de Prograf® o un producto similar disponible comercialmente conteniendo tacrolimus usado en la prueba.

En el presente contexto "t_{max}" denota el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (C_{max}) después de la administración; AUC_{0-infinito} denota el área bajo la concentración en plasma contra la curva de tiempo desde el tiempo 0 a infinito; AUC_{0-t} denota el área bajo la concentración en plasma contra la curva de tiempo desde el tiempo 0 al tiempo t; W_{50} denota el tiempo en donde la concentración en plasma es un 50% o más de C_{max}; W_{75} denota el tiempo en donde la concentración en plasma es un 75% o más de C_{max}; y MRT denota el periodo de residencia medio para tacrolimus (y/o un análogo del mismo).

En este contexto, el término "medicina" significa un compuesto usado para tratar enfermedad, lesión o dolor. La medicina está debidamente distribuida en "profiláctica," es decir el arte de preservar la salud, y "terapéutica", es decir el arte de restablecer la salud.

Como se utiliza en este caso, el término "liberación retardada" significa un perfil de liberación de un fármaco de una composición o formulación farmacéutica que, en relación con el perfil de liberación inmediata, tiene un C_{max} sin cambios, pero simplemente un tiempo de latencia desde el tiempo de administración hasta la liberación del fármaco. Por consiguiente, el t_{max} Se retarda, y t^{1}/_{2} normalmente no cambia.

En este contexto, el término "erosión" o "erosionando" significa una descomposición gradual de la superficie de un material o estructura, por ejemplo de una pastilla o el recubrimiento de una pastilla.

Dispersión sólida y/o solución sólida de tacrolimus

La solución sólida de la invención comprende tacrolimus disuelto en una mezcla de polietilenglicol y poloxámero en una concentración de entre aproximadamente 0.01% p/p y aproximadamente 15% p/p, y cuya solución está formando una solución sólida a temperatura ambiente (temperatura del espacio).

El ingrediente activo es tacrolimus (FK-506 o FR-900506). No obstante, dentro del ámbito de aplicación de la presente invención, es tacrolimus en cualquier forma física (cristales, polvo amorfo, cualquier polimorfo posible, cualquier solvato posible incluyendo hidrato, anhidrato, complejos de los mismos etc.). También está incluido cualquier derivado o metabolito activo de tacrolimus, sales, solvatos, complejos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La concentración del ingrediente activo en el vehículo es como mucho 15% p/p, preferiblemente como mucho 10% p/p, preferiblemente como mucho 8% p/p, más preferiblemente como mucho 6% p/p, aún más preferiblemente como mucho 5% p/p, como mucho 4% p/p, especialmente como mucho un 3% p/p, en particular como mucho 2% p/p; y/o es al menos de aproximadamente 0.05% p/p, preferiblemente al menos de aproximadamente 0.1% p/p, más preferiblemente al menos de aproximadamente 0.5% p/p, especialmente al menos de aproximadamente 0.7% p/p, en particular al menos de aproximadamente 1% p/p.

Físicamente, la combinación de ingrediente activo y vehículo forma una solución sólida, es decir el ingrediente activo es disuelto en el vehículo a un nivel molecular. El ingrediente activo y el vehículo también pueden formar una dispersión sólida que tiene en la misma, una parte del ingrediente activo disuelto a un nivel molecular. El estado físico de la dispersión y/o solución puede ser determinado usando varias técnicas tal como microscopía de fase caliente (HSM), calorimetría de barrido diferencial (DSC), microscopía de barrido electrónica (MEB) en combinación opcionalmente con Energía Dispersiva de Rayos X (EDX), y difracción de polvo en rayos x. En una forma de realización preferida, el ingrediente activo es disuelto plenamente en el vehículo para formar una solución sólida a temperatura ambiente.

Aumentando la biodisponibilidad, el área bajo la curva (AUC), reducirá normalmente la intra- e inter variabilidad relacionada con la absorción de una sustancia farmacológica. Esto es particularmente verdadero; siempre que la baja y dañada biodisponibilidad sea consecuencia de la pobre solubilidad en agua. Se contempla que las composiciones según la invención proporcionarán un CV (Coeficiente de Variación) sobre los datos AUC que tiene un valor significativamente inferior que aquel de Prograf® y productos similares.

Como se ha mencionado aquí anteriormente, una de las características básicas de la presente invención es que es posible obtener una mejora en la biodisponibilidad por administración oral de una composición de la presente invención. Normalmente, una baja biodisponibilidad de una sustancia farmacológica después de la administración oral es una barrera para el diseño de una composición de liberación controlada o modificada de la sustancia farmacológica debido al hecho de que es casi imposible obtener niveles farmacológicos eficaces sobre un periodo de tiempo prolongado. No obstante, con la presente tecnología es posible obtener una biodisponibilidad significativamente mejorada y de este modo posible diseñar, por ejemplo, composiciones de liberación retardada.

La solución sólida de la invención exhibe una muy rápida liberación inmediata de tacrolimus, cuando una composición comprendiendo la solución es probada en una prueba de disolución según USP usando un medio de disolución acuoso, y al menos un 50% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente los 30 minutos, preferiblemente dentro de 20 minutos, más preferiblemente dentro de 15 minutos; tal como al menos 75% p/p del ingrediente activo farmacéutico es liberado dentro de aproximadamente 40 minutos, o todavía mejor al menos un 90% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 60 minutos, preferiblemente dentro de 45 minutos. Por ejemplo, la prueba puede ser realizada según cualquier método y cualquiera de las especificaciones citadas en USP. Así, la prueba de disolución puede ser realizada en un medio de disolución acuosa a un pH neutro o cerca de neutro, por ejemplo a pH 6.8, o a cualquier pH ácido simulando las condiciones de pH en el tracto gastrointestinal. No obstante, variaciones con respecto al método específico empleado y los ingredientes contenidos en el medio de disolución etc. están dentro del ámbito de aplicación de la presente invención. Un experto en la técnica sabrá como realizar una prueba de disolución adecuada p. ej. con la orientación de USP, Ph.Eur. y similares. Condiciones adecuadas para la prueba de disolución in vitro emplean la prueba de disolución USP (método de la paleta) y un tampón pH 7.5 conteniendo 2.5% SDS y 1g/ml de pancreatina como medio de disolución.

En otras formas de realización, las siguientes condiciones se cumplen con respecto a las pruebas de disolución in vitro:

i)

al menos aproximadamente un 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus es liberada dentro de aproximadamente 10 horas tal como, p. ej., dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 45 min, dentro de aproximadamente 30 min o dentro de aproximadamente 15 min., cuando es evaluada en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución comprendiendo un tampón que tiene un pH de 7.5

ii)

al menos aproximadamente un 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus es liberada dentro de aproximadamente 1.5 horas tal como, p. ej., dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 0.75 horas, dentro de aproximadamente 0.5 horas o dentro de aproximadamente 20 minutos, cuando es evaluada en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución comprendiendo un tampón que tiene un pH de 7.5.

iii)

al menos aproximadamente un 55% p/p tal como, p. ej., aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de tacrolimus es liberada dentro de aproximadamente 15 horas tal como, p. ej., dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas, cuando es probada en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución comprendiendo un tampón que tiene un pH de 7.5

iv)

al menos aproximadamente un 55% p/p tal como, p. ej., aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de tacrolimus es liberada dentro de aproximadamente 5 horas tal como, p. ej., dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora o dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando es probada en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución comprendiendo un tampón que tiene un pH de 7.5, y/o

v)

al menos aproximadamente 20% p/p tal como, p. ej., al menos aproximadamente 25% p/p, al menos de aproximadamente 30% p/p, al menos aproximadamente 35% p/p o al menos aproximadamente 40% p/p de la cantidad total de tacrolimus es liberada dentro de las primeras 3 horas tal como, p. ej., dentro de las primeras 2 horas o dentro de la primera hora cuando es evaluada en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución comprendiendo un tampón que tiene un pH de 7.5.

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En otras formas de realización de la invención, las siguientes condiciones se cumplen con respecto a las pruebas de disolución in vitro realizadas bajo condiciones acídicas:

i)

como mucho aproximadamente 30% p/p tal como, p. ej., como mucho de aproximadamente 25% p/p, como mucho aproximadamente 20% p/p, como mucho aproximadamente 15% p/p o como mucho aproximadamente 14% p/p de tacrolimus es liberada dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución con un pH de como mucho aproximadamente 5 tal como, p. ej. como mucho aproximadamente 4.5, como mucho aproximadamente 4, como mucho aproximadamente 3.5, como mucho aproximadamente 3, como mucho aproximadamente 2 o como mucho aproximadamente 1.5;

ii)

como mucho aproximadamente 10% p/p tal como, p. ej., como mucho aproximadamente 7.5% p/p, como mucho aproximadamente 5% p/p o como mucho aproximadamente 2.5% p/p de tacrolimus es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vitro utilizando un medio de disolución con un pH de como mucho aproximadamente 5 tal como, p. ej. como mucho aproximadamente 4.5, como mucho aproximadamente 4, como mucho aproximadamente 3.5, como mucho aproximadamente 3, como mucho aproximadamente 2 o como mucho aproximadamente 1.5;

iii)

como mucho aproximadamente 60% p/p tal como, p. ej., como mucho aproximadamente 50% p/p, como mucho aproximadamente 40% p/p o como mucho aproximadamente 30% p/p de tacrolimus es liberado dentro de las 15 horas tal como, p. ej., dentro de aproximadamente las 12 horas, cuando es probada en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución con un pH de como mucho aproximadamente 4.5 tal como, p. ej. como mucho aproximadamente 4.0, como mucho aproximadamente 3.5, como mucho aproximadamente 3, como mucho aproximadamente 2 o como mucho aproximadamente 1.5;

iv)

como mucho aproximadamente 40% p/p tal como, p. ej., como mucho aproximadamente 30% p/p, como mucho aproximadamente 25% p/p o como mucho aproximadamente 20% p/p de tacrolimus es liberado dentro de las 6 horas cuando es probado en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución con un pH como mucho de aproximadamente 4.5 tal como, p. ej. como mucho, de aproximadamente 4.0, como mucho, de aproximadamente 3.5, como mucho aproximadamente 3, como mucho aproximadamente 2 o como mucho de aproximadamente 1.5, y/o

v)

como mucho aproximadamente 30% p/p tal como, p. ej., como mucho aproximadamente 25% p/p, como mucho aproximadamente 20% p/p o como mucho aproximadamente 15% p/p de tacrolimus es liberado dentro de 4 horas cuando es probado en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución con un pH de como mucho aproximadamente 4.5 tal como, p. ej. como mucho aproximadamente 4.0, como mucho aproximadamente 3.5, como mucho aproximadamente 3, como mucho aproximadamente 2 o como mucho aproximadamente 1.5.

Los vehículos para ser usados según esta invención son seleccionados de mezclas de polietilenglicol y poloxámero.

El vehículo es un polietilenglicol (PEG), en particular un PEG que tiene un peso molecular medio de al menos 1500, preferiblemente al menos 3000, más preferiblemente al menos 4000, especialmente al menos 6000, mezclado con un poloxámero, en una proporción (sobre una base de peso/peso) de entre 1:3 y 10:1, preferiblemente entre 1:1 y 5:1, más preferiblemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3. Un ejemplo específico de una mezcla útil es una mezcla de PEG 6000 y poloxámero 188 en la proporción 7:3.

Para politilenglicoles (PEG), el punto de fusión (punto de solidificación o punto de congelación) aumenta según aumenta el peso molecular medio. Por ejemplo, PEG 400 está en la gama de 4-8ºC, PEG 600 está en la gama de 20-25ºC, PEG1500 está en la gama de 44-48ºC, PEG2000 es de aproximadamente 52ºC, PEG 4000 es de aproximadamente 59ºC, PEG 6000 es de aproximadamente 65ºC y PEG 8000 es de aproximadamente 61ºC.

Los poloxámeros útiles (también llamados copolímeros en bloque de polioxietileno de polioxipropileno) son por ejemplo el poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 o poloxámero 407 u otros copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno tal como las series Pluronic® y/o Tetronic®. Copolímeros en bloque adecuados de la serie Pluronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 3,000 o más, tal como, p. ej. desde aproximadamente 4,000 hasta aproximadamente 20,000 y/o una viscosidad (Brookfield) desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 4,000 cps tal como, p. ej., desde aproximadamente 250 hasta aproximadamente 3,000 cps. Ejemplos adecuados incluyen Pluronic® F38; P65, P68LF, P75; F77; P84; P85; F87; F88; F98; P103; P104; P105; F108; P123; F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 etc. Copolímeros en bloque adecuados de la serie Tetronic® incluyen polímeros con un peso molecular de aproximadamente 8,000 o más tal como, p. ej., desde aproximadamente 9.000 hasta aproximadamente 35.000 y/o una viscosidad (Brookfield) de desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 45.000 cps tal como, p. ej., desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 40.000. Las mencionadas viscosidades son determinadas a 60ºC para sustancias que son pastas a temperatura ambiente y a 77ºC para sustancias que son sólidas a temperatura ambiente.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el poloxámero es el poloxámero 188, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 8400 y un punto de fusión de aproximadamente 50-54ºC.

Composiciones farmacéuticas

La composición farmacéutica de la invención comprende la solución sólida de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo uno o más excipientes útiles como cargas, desintegrantes, ligantes y/o lubricantes.

Preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención es en forma granulosa, por ejemplo en forma de polvo. Preferiblemente, el material particulado obtenido es un polvo de flujo libre y por lo tanto fácilmente procesable en p. ej. formas de dosificación sólidas tales como pastillas, cápsulas o sobres. Normalmente, el material particulado tiene propiedades que son adecuadas a fin de fabricar pastillas por compresión directa sin la adición de cantidades grandes de más aditivos. Una prueba adecuada para probar la flujobilidad del material particulado es el método que se describe en Ph.Eur. y mide el caudal del flujo de salida del material de un embudo con un diámetro de boquilla (orificio) de 10.0 mm.

Las partículas pueden tener un diámetro medio de peso geométrico d_{gw} desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, preferiblemente desde aproximadamente 20 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 30 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 60 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 75 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 100 \mum hasta aproximadamente 1500 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 100 \mum hasta aproximadamente 1000 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 100 \mum hasta aproximadamente 700 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 400 \mum, más preferiblemente desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 350 \mum, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 300 \mum, especialmente desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 250 \mum o, en particular, desde aproximadamente 100 \mum hasta aproximadamente 300 \mum. En una forma de realización preferida de la invención, las partículas tienen un diámetro medio de peso geométrico d_{gw} desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 300 \mum.

Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en una composición o dosificación sólida según la invención incluyen cargas, diluyentes, desintegrantes, ligantes, lubricantes etc. o una mezcla de ellos. Como la composición o dosificación sólida según la invención puede ser usada para diferentes propósitos, la elección de excipientes es hecha normalmente teniendo en consideración tales usos diferentes. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso adecuado son p. ej. los agentes acidificantes, agentes alcalizadores, conservantes, antioxidantes, agentes tampón, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes aglutinantes, agentes emulsificantes y/o de solubilización, sabores y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes humidificantes, etc.

Los ejemplos de cargas, diluyentes y/o ligantes adecuados incluyen la lactosa (p. ej. lactosa secada por aspersión, \alpha-lactosa, \beta-lactosa, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®), celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) (p. ej. Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, p. ej. los 4.000 cps grados de Methocel E y Metolose 60 SH, los 4.000 cps grados de de Methocel F y Metolose 65 SH, los 4.000, 15.000 y 100.000 cps grados de Methocel K; y los 4.000, 15.000, 39.000 y 100.000 grados de Metolose 90 SH), polímeros de metilcelulosa (tal como, p. ej., Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetileno, carboximetil-hidroxietilcelulosa y otros derivados de la celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo el almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato cálcico (p. ej. fosfato cálcico básico, calcio hidrógeno fosfato, fosfato bicálcico hidratado), sulfato de calcio, carbonato cálcico, alginato de sodio, colágeno etc.

Los ejemplos específicos de diluyentes son p. ej. el carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar etc.

Los ejemplos específicos de desintegrantes son p. ej. el ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de la celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de carboximetilo (p. ej. Primogel® y Explotab®)
etc.

Los ejemplos específicos de ligantes son p. ej. acacia, ácido algínico, agar, carragenina de calcio, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado etc.

Deslizantes y lubricantes también pueden ser incluidos en la composición. Los ejemplos incluyen el ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato sódico, acetato sódico etc.

Otros excipientes que se pueden incluir en una composición o forma de dosificación sólida de la invención son p. ej. agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de enmascarado del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes tampón, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes surfactivos, agentes de suspensión, agentes intensificadores de la absorción, agentes modificadores de la liberación etc.

Otros aditivos en una composición o una forma de dosificación sólida según la invención pueden ser antioxidantes como p. ej. ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, guayacol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de sulfuro, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. la composición del portador también puede contener p. ej. agentes estabilizantes. La concentración de un antioxidante y/o un agente estabilizante en la composición del portador es normalmente desde aproximadamente 0,9% p/p hasta aproximadamente 5% p/p.

La composición farmacéutica o forma de dosificación sólida según la invención, también puede incluir uno o más surfactivos o sustancias que tienen propiedades surfactivas. Se contempla que tales sustancias están implicadas en la humidificación de la sustancia activa ligeramente soluble y así, contribuye a las mejoradas características de solubilidad de la sustancia activa. Los excipientes adecuados para el uso en una composición o una forma de dosificación sólida según la invención son los surfactivos tales como, p. ej., surfactivos anfifílicos como aquellos expuestos en WO 00/50007 a nombre de Lipocine, Inc.

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Los ejemplos de sustancias adecuadas útiles como surfactivos son

i)

ácidos grasos polietoxilados tal como, p. ej. mono- o diésteres de ácido graso de polietienglicol o mezclas derivadas del mismo tal como, p. ej. mono - o diésteres de polietilenglicol con ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoleico, y el polietilenglicol puede ser seleccionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10.000, PEG 15.000, PEG 20.000, PEG 35.000,

ii)

ésteres de ácidos grasos de glicerol de polietilenglicol, es decir ésteres como los anteriormente mencionados pero en la forma de ésteres de glicerilo de los ácidos grasos individuales;

iii)

glicerol, propilenglicol, etilenglicol, PEG o ésteres de sorbitol con p. ej. aceites vegetales como p. ej. aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendras, aceite de palma, aceite de ricino, aceite pérsico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de palma hidrogenado y similares,

iv)

ácidos grasos poliglicerados como p. ej. estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, poliglicerol linoleato,

v)

ésteres de ácido graso de propilenglicol tal como, p. ej. monolaurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y similares,

vi)

mono- y diglicéridos como p. ej. monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono- y/o dioleato de glicerilo, caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo etc.;

vii)

esteral y derivados de esteral;

viii)

ésteres de ácido graso de sorbitán polietilenglicol (ésteres de ácido graso de sorbitán-PEG) tal como ésteres de PEG con los varios pesos moleculares indicados anteriormente, y las varias series Tween®;

ix)

éteres de alquilo de polietilenglicol tal como, p. ej. éter oleíco de PEG y lauril éter de PEG;

x)

ésteres del azúcar como p. ej. monopalmitato de sacarosa y monolaurato de sacarosa;

xi)

alquil-fenoles de polietilenglicol como p. ej. el Tritón® X o serie N;

xii)

copolímeros en bloque de polioxipropileno-polioxietileno tal como, p. ej., la serie Pluronic®, la serie Synperonic®, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic® etc. el término genérico para estos polímeros es "poloxámeros" y ejemplos relevantes en el presente contexto son poloxámeros 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407;

xiii)

ésteres de ácidos grasos de sorbitán como la serie Span® o series Ariacel® tal como, p. ej. monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán etc.;

xiv)

ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior como p. ej. oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo etc.;

xv)

surfactivos iónicos incluyendo los surfactivos catiónicos, aniónicos y zwiteriónicos tales como, p. ej. sales de ácido graso, sales de bilis, fosfolípidos, ésteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos y sulfonatos etc.

Cuando un surfactivo o una mezcla de surfactivos está presente en una composición o una dosificación sólida de la invención, la concentración del surfactivo(s) está normalmente en una gama de desde aproximadamente 0.1 - 80% p/p tal como, p. ej., desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20% p/p, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15% p/p, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10% p/p, o de forma alternativa, desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 80% p/p tal como, p. ej. desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 70% p/p, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60% p/p o desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50% p/p.

En un aspecto específico de la invención, al menos uno de los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables es seleccionado del grupo que consiste en ácido de sílice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmorilonita y/o saponita.

Tales materiales son especialmente útiles como material de sorción para aceites o materiales oleaginosos en productos farmacéuticos, cosméticos y/o productos alimenticios. En una forma de realización específica, el material es usado como un material de sorción para aceites o materiales oleaginosos en productos farmacéuticos. El material que tiene la capacidad de funcionar como un material de sorción para aceites o materiales oleaginosos también es llamado "material de sorción de aceite". Además, en el presente contexto el término "sorción" se usa para significar "absorción" al igual que "adsorpción". Debe entenderse que siempre que se usa uno de los términos, se destina a cubrir el fenómeno de la absorción al igual que la adsorción.

Notablemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo tal como, p. ej., dióxido de sílice o un polímero del mismo como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la calidad empleada, un dióxido de sílice puede ser un lubricante o puede ser un material de sorción de aceite. Las calidades que cumplen ésta última función parecen ser las más importantes.

En una forma de realización específica, la composición o dosificación sólida según la invención comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un producto de dióxido de silicio que tiene propiedades correspondientes a Aeroperl®300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania). Tal y como se desprende de los ejemplos aquí, un material muy adecuado es Aeroperl® 300 (incluyendo materiales con propiedades como o correspondientes a aquellas de Aeroperl® 300).

El uso de un material de sorción de aceite en composiciones o formas de dosificación según la invención es muy ventajoso para la preparación de composiciones farmacéuticas, cosméticas, nutritivas y/o de alimentos, en donde la composición comprende aceite o un material oleaginoso. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande de aceite y material oleaginoso y todavía tener un material que es sólido. Así, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente alta de aceite o materiales oleaginosos usando un material de sorción de aceite según la invención. Dentro del campo farmacéutico, es una ventaja poder incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o un material tipo oleaginoso en una composición sólida especialmente en aquellas situaciones donde la sustancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en agua (p. ej. pobre solubilidad en agua), estabilidad en medios acuosos (es decir, la degradación ocurre en medios acuosos), biodisponibilidad oral (p. ej. biodisponibilidad baja) etc., o en aquellas situaciones donde se desea modificar la liberación de una sustancia activa de una composición a fin de obtener una entrega controlada, retardada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa. Así, en una forma de realización específica se usa en la preparación de composiciones farmacéuticas.

El material de sorción del aceite, para uso en el procesamiento en composiciones sólidas, normalmente absorbe aproximadamente un 5% p/p o más, tal como, p. ej., aproximadamente 10% p/p o más, aproximadamente 15% p/p o más, aproximadamente 20% p/p o más, aproximadamente 25% p/p o más, aproximadamente 30% p/p o más, aproximadamente 35% p/p o más, aproximadamente 40% p/p o más, aproximadamente 45% p/p o más, aproximadamente 50 p/p o más, aproximadamente 55% p/p o más, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más, aproximadamente 80% p/p o más, aproximadamente 85% p/p o más, aproximadamente 90% p/p o más o aproximadamente 95% p/p o más de aceite o material oleaginoso y todavía es un material sólido.

Tal y como se desprende de los ejemplos aquí, la biodisponibilidad obtenida después de la administración de una composición según la invención es mejorada marcadamente. Así, en formas de realización específicas, el valor AUC/AUC_{prograf}® es al menos aproximadamente 1.5 tal como aproximadamente 1.75 o más, aproximadamente 1.8 o más, aproximadamente 1.9 o más, aproximadamente 2.0 o más, aproximadamente 2.5 o más, aproximadamente 2.75 o más, aproximadamente 3.0 o más, aproximadamente 3.25 o más, aproximadamente 3.5 o más, aproximadamente 3.75 o más, aproximadamente 4.0 o más, aproximadamente 4.25 o más, aproximadamente 4.5 o más, aproximadamente 4.75 o más o aproximadamente 5.0 o más, los valores AUC siendo determinadas bajo condiciones similares.

Después de la administración oral de una composición farmacéutica según la presente invención, se contempla que la concentración de plasma contra el perfil de tiempo muestra un periodo de tiempo extendido en el que la concentración en plasma se mantiene dentro de la ventana terapéutica (es decir, la concentración de plasma da lugar a un efecto terapéutico) sin dar lugar a indeseados efectos secundarios serios. Así, una reducción en la concentración de valor máximo puede ser observada.

No obstante, una reducción en concentración de valor máximo puede no llevar a una reducción en efecto terapéutico siempre y cuando la concentración en plasma de tacrolimus se mantenga dentro de la ventana terapéutica.

Se contempla que la necesidad para la toma simultánea de alimentos a fin de asegurar una recepción suficiente de tacrolimus es significativamente reducida o incluso completamente suprimida, cuando se administra una composición farmacéutica o forma de dosificación de la presente invención.

Así, las composiciones farmacéuticas de la invención proporcionan una biodisponibilidad significativamente más alta de tacrolimus, que puede reducir el número de unidades de dosificación administradas diariamente, y reduce o suprime la necesidad para la administración en relación con la ingesta de alimentos, que proveen un grado más alto de libertad para el receptor de las composiciones farmacéuticas, y en consecuencia la aceptación y/o la conformidad de los pacientes puede ser mejorada significativamente. Además, las composiciones proporcionan una significante reducción en efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios relacionados a una concentración de valor máximo alta (tal como, p. ej., nefro- y neuro-toxicidad, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas etc) y proveen una extendida liberación de tacrolimus dando lugar a una mejor terapia.

Uno de los mayores desafíos con respecto a la formulación de composiciones de tacrolimus es evitar un efecto de alimento adverso. En general, el tacrolimus es absorbido mucho mejor cuando es administrado por vía oral sin alimentos. Una gran variación en biodisponibilidad es vista, por lo tanto, después de la administración con o sin alimentos. Esta dependencia hace difícil dar pautas precisas en cuanto a cuán grande debe ser la dosis administrada y, además, requiere información para el paciente sobre el régimen de dosificación. La presente invención tiene como objetivo proporcionar composiciones en donde el efecto de alimento adverso es reducido. Así, la presente invención proporciona una composición, que no exhibe un efecto de alimento adverso significante después de la administración de la composición a un mamífero que necesita tal tratamiento como se evidencia por un valor de (AUC_{alimentado}-VAUC_{ayunado}) de al menos aproximadamente 0.85 con un límite de confianza inferior de 90% de al menos 0.75.

Más específicamente, una composición farmacéutica según la invención tiene un valor de (AUC_{alimentado}/AUC_{ayunado}) de aproximadamente 0.9 o más, tal como, p. ej., aproximadamente 0.95 o más, aproximadamente 0.97 o más o aproximadamente 1 o más, tal como, p. ej., hasta aproximadamente 1.1 o hasta aproximadamente 1.2.

Aparte de tacrolimus, la composición de la invención también puede comprender una sustancia terapéuticamente, profilácticamente y/o diagnósticamente activa. Notablemente, las combinaciones de tacrolimus con al menos una de las siguientes sustancias activas son de interés: sustancias que se indican para el uso en relación con el trasplante de órganos tales como, p. ej., esferoides, inhibidores de calcineurina y/o agentes anti-proliferativos. Los ejemplos específicos incluyen prednisona, prednisolona, metilprednisona, ciclosporina, micofenolato, azatioprina, sirolimus, everolimus, micofenolato sódico, y FTY720 (desarrollados por la compañía farmacéutica Novartis).

Formas de dosificación

Las formas útiles de dosificación de la invención son formas de dosificación orales sólidas, comprendiendo la solución sólida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente formas de dosificación unitaria.

La composición farmacéutica según la invención está en forma particulada y puede ser empleada como tal. No obstante, en muchos casos es más conveniente presentar la composición en forma de gránulos, granulados, microesferas, nanopartículas y similares o en forma de formas de dosificación sólidas incluyendo pastillas, cápsulas y sobres y similares.

Una forma de dosificación sólida según la invención puede ser una forma de dosificación de unidad individual o en forma de una forma de dosificación multidepósito, puede contener una multiplicidad de unidades individuales tales como, p. ej., granulados, perlas y/o gránulos.

Las formas de dosificación pueden comprender además, aditivos farmacéuticamente adecuados tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de enmascarado del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes tampón, conservantes, agentes estabilizantes, anti-oxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes surfactivos, agentes de suspensión, agentes intensificadores de la absorción y agentes modificadores de la
liberación.

En una forma de realización preferida, la forma de dosificación comprende ácido de sílice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; y/o aluminosilicato de magnesio y/o magnesio aluminometasilicato, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmorilonita y/o saponita. Un excipiente particularmente útil para ser incluido en las formas de dosificación es cualquier producto de dióxido de silicio que tiene propiedades correspondientes a Aeroperi® 300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania).

Una forma de dosificación sólida según la presente invención, comprende una composición farmacéutica en forma particulada como se describe anteriormente. Los detalles y particulares expuestos bajo este aspecto principal de la invención se aplican mutatis mutandis a los otros aspectos de la invención. Por consiguiente, las propiedades con respecto al aumento en biodisponibilidad, cambios en los parámetros de biodisponibilidad, reducción en efecto adverso de alimentos al igual que la liberación de tacrolimus y/o un análogo del mismo etc. descritos y/o reivindicados aquí para composiciones farmacéuticas en forma particulada son análogos para una forma de dosificación sólida según la presente invención.

Normalmente, la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada está en una gama de aproximadamente 5 a 100% p/p tal como, p. ej., desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90% p/p, desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 85% p/p, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 75% p/p, desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 75% p/p o desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 70% p/p de la forma de dosificación. En una forma de realización de la invención, la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada es 50% p/p o más de la forma de dosificación.

Una forma de dosificación sólida según la invención es obtenida por tratamiento del material particulado mediante técnicas bien conocidas para un experto en la técnica. Normalmente, implica la adición adicional de uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables mencionados aquí.

La composición o forma de dosificación sólida según la invención puede ser diseñada para liberar tacrolimus de cualquier manera adecuada siempre y cuando el aumento en biodisponibilidad esté presente. Así, la sustancia activa puede ser liberada relativamente rápido a fin de obtener un realzado inicio de acción, puede ser liberada para seguir a cero o cinética de primera orden o puede ser liberada de manera modificada a fin de obtener una predeterminada pauta de liberación. Todos estos modos son consideradas maneras controladas. Las formulaciones sencillas también están dentro del campo de la presente invención.

La gama de dosificación recomendada para Prograf® es de 0.1 a 0.2 mg/kg/día cada 12 horas en dos dosis divididas. De forma más importante los niveles de sangre tienen que ser monitorizados. El nivel típico durante 1-3 meses es de
7 -20 ng/ml y de de 4 - 12 meses los niveles deberían ser de 5 - 15 ng/ml. Estos solo son valores rector y pueden variar en tipos de trasplante y etnicidad.

Se han descubierto los siguientes datos para pacientes de trasplante de riñón:

2

La contemplada recomendación de dosis de los productos de la presente invención será de 0.02 mg/kg/día a 0.15 mg/kg/día, dosificada una vez al día.

Recubrimientos entéricos - liberación retardada

Se ha descubierto que la eficacia del tratamiento oral de tacrolimus puede ser inmensamente mejorada mediante el diseño apropiado del perfil de liberación del tacrolimus. De una parte, las dosis relativamente altas de tacrolimus son requeridas para evitar el rechazo del trasplante y de otra parte, los efectos secundarios a menudo se hacen demasiado pronunciados incluso a niveles terapéuticamente relevantes. Así, los efectos secundarios tales como náuseas agudas, vómitos, nefrotoxicidad y neurotoxicidad están vinculadas directamente a las altas concentraciones en plasma de valor máximo. Este vínculo se ha demostrado en perros. En aquellos casos donde una dosis inferior se ha usado a fin de evitar un valor máximo de nivel alto, los efectos secundarios dependientes de la dosis, casi dejan de ocurrir a un determinado nivel umbral y, si ocurriesen, serian mucho menos pronunciados. No obstante, debido a la reducción en la dosis (sin aumentar la biodisponibilidad) el nivel terapéuticamente eficaz sólo se mantiene durante una corta duración de tiempo. La presente invención aborda este problema proporcionando una composición farmacéutica o forma de dosificación conteniendo tacrolimus, en donde la liberación de tacrolimus esta diseñada para evitar concentraciones de valor máximo alto y al mismo tiempo, la composición está diseñada de modo que la biodisponibilidad global es mantenida o aumentada como en comparación con las formas de dosificación conteniendo tacrolimus disponibles comercialmente. Por otra parte, retrasando la liberación de tacrolimus y al mismo tiempo proporcionando una composición en donde el tacrolimus está al menos parcialmente en forma disuelta, se puede obtener una absorción significante en la parte distal del tracto gastrointestinal.

Así, la forma de dosificación de la invención puede comprender además uno o más agentes modificantes de la liberación seleccionados del grupo consistiendo en polímeros miscibles en agua, polímeros insolubles en agua, aceites y materiales oleaginosos.

El polímero insoluble en agua puede ser etilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, y sus mezclas. El polímero miscible en agua también puede ser un derivado de celulosa seleccionado del grupo consistiendo en hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietil celulosa, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-\varepsilon-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA, polímeros polimetacrílicos y alcohol polivinílico (PVA), poli(etileno óxido) (PEO) y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros polimetacrílicos especialmente útiles son Eudragit® Rs, Eudragit® RL, Eudragit® NE y Eudragit® E.

El aceite o aceites pueden ser aceites hidrofílicos y hidrofóbicos o materiales oleaginosos.

El aceite hidrofílico o material oleaginoso pueden ser glicoles de poliéter tal como glicoles de polipropileno; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxámeros; glicéridos poli-glicolizados tal como Gelucire®, por ejemplo Gelucire® 50/13,Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/10, Gelucire® 62/05 y las mezclas de los mismos.

El aceite hidrofóbico o material oleaginoso puede tener un punto de fusión de al menos aproximadamente 20ºC. Ejemplos útiles son los hidrocarburos saturados de cadena recta, ésteres de sorbitán, parafinas; grasas y aceites tal como la mantequilla de cacao, sebo bovino, manteca de cerdo, ésteres de glicol de poliéter; ácidos grasos superiores tal como el ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como cetanol, alcohol esteárico, ceras de punto de fusión bajo tal como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, sebo hidrogenado, alcohol de miristilo, alcohol esteárico, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera de abejas amarilla, cera de abejas blanca, cera carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, y mezclas de los mismos.

El aceite o material tipo oleaginoso también puede ser un éster de sorbitán tal como, p. ej., di-estearato de sorbitán, dioleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monoisostearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesquisostearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, sesquiestearato de sorbitán, triisostearato de sorbitán, trioleato de sorbitán, tristearato de sorbitán o mezclas de los mismos.

El aceite o material tipo oleaginoso puede, por supuesto comprender una mezcla de diferentes aceites o materiales tipo oleaginoso tal como, p. ej., una mezcla de materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos.

Otros aceites o materiales tipo oleaginoso adecuados pueden ser solventes o excipientes semi-sólidos como, p. ej. glicol de propileno, glicéridos poliglicolizados incluyendo Gelucire 44/14, materiales grasos complejos de origen vegetal incluyendo el aceite de teobroma, cera carnauba, aceites vegetales como p. ej. aceite de almendras, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de las pepitas de uva etc., aceites vegetales hidrogenados tales como, p. ej. aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado; materiales grasos naturales de origen animal incluyendo la cera de abeja, lanolina, alcoholes grasos incluyendo los alcoholes grasos cetílico, estearílico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico; ésteres incluyendo el estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo; glicéridos semi-sintéticos líquidos interesterificados incluyendo Miglycol 810/812; amida o alcolamidas de ácido graso incluyendo etanol de estearamida, dietanolamida de ácidos grasos del coco, ésteres de ácido acético de mono y di-glicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono y di-glicéridos, ésteres de ácido láctico de mono y diglicéridos, mono y di-glicéridos, ésteres de poli-glicerol de ácidos grasos, poli-glicerol poli-ricinoleato, ésteres de propilenoglicol de ácidos grasos, monoestearatos de sorbitán, tristearatos de sorbitán, estearoil lactilato de sodio, estearoil lactilato de calcio, ésteres de ácido diacetil tartárico de mono y di-glicéridos etc.

Una liberación retardada del ingrediente activo es deseada a fin de aumentar la biodisponibilidad del ingrediente activo entregando el ingrediente en el tracto gastrointestinal, es decir la liberación tiene lugar predominantemente después del paso del estómago. Por ejemplo, la forma de dosificación de la presente invención puede ser diseñada a fin de liberar, tras la administración oral a un mamífero que lo necesita, como mucho aproximadamente un 10% p/p, preferiblemente como mucho aproximadamente un 7.5% p/p, más preferiblemente como mucho aproximadamente un 5% p/p, especialmente como mucho aproximadamente un 2% p/p de la cantidad total de ingrediente activo dentro de las primeras 3 horas, preferiblemente dentro de 2 horas, más preferiblemente dentro de 1 hora, en particular dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración.

Además, la forma de dosificación sólida de la invención puede, en la administración oral a un mamífero que lo necesita, liberar al menos aproximadamente un 50% p/p del ingrediente activo dentro de 24 horas, preferiblemente dentro de aproximadamente 20 horas, más preferiblemente dentro de aproximadamente 18 horas, especialmente dentro de aproximadamente 15 horas, en particular dentro de aproximadamente 12 horas.

La liberación retardada es causada principalmente por algún tipo de recubrimiento entérico. Mientras que el recubrimiento semipermeable mostrará algún tipo de liberación retardada, puede no "retardar" lo suficientemente preciosamente la liberación. Adicionalmente, requiere una determinada cantidad de tiempo para liberar el contenido. El recubrimiento buscado para esta invención, es un recubrimiento dependiente del pH. Este tipo de recubrimiento es muy resistente para liberar el fármaco hasta que alcanza un determinado pH. Dentro de un pequeño incremento en el valor de pH, es decir dentro de un aumento en pH de aproximadamente 0.2 a 0.4, la película altera las propiedades y se vuelve permeable.

Por consiguiente, las formas de dosificación sólidas de la invención pueden exhibir una liberación retardada de ingrediente activo por medio de un recubrimiento entérico usando un polímero miscible en agua que tiene una solubilidad dependiente del pH en agua. Ejemplos de polímeros sensibles al pH, que son relativamente insolubles e impermeables en el pH del estómago, pero que son más solubles y permeables en el pH del intestino delgado y colon incluyen, pero no se limitan a, poliacrilamidas; derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos incluyendo ftalato acetato de amilosa, ftalato acetato de celulosa, tereftalato acetato de celulosa, isoftalato acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropil etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HMPCP), ftalato de metilcelulosa, ftalato acetato de metilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrógeno, ftalato acetato de celulosa de sodio, ftalato de ácido de almidón; ftalatos de otros compuestos incluyendo ftalato acetato de polivinilo (PVAP); otros derivados de celulosa incluyendo succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), carboximetilcelulosa, trimelitato acetato de celulosa, alginatos; carbómeros; derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y de éster acrílico, ácido polimetacrílico y ésteres de los mismos, copolímeros de ácido poli acrílico metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo Eudragit® L y Eudragit® S); copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maléico, copolímero de estireno-ftalato polivinil acetato de ácido maléico, copolímeros de estireno y ácido maleico; goma laca, glicolato de almidón; polacrilina; copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico y sus mezclas. Los polímeros sensibles al pH de interés específico incluyen goma laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados del ácido poliacrílico, particularmente polimetil metacrilato mezclado con copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo y de ácido crotónico.

Una primera forma de realización de liberación retardada según la invención es una "forma de dosificación dependiente del pH recubierta" tal como, p. ej., una pastilla o una cápsula. En el caso de una pastilla, ésta comprende un núcleo de pastilla comprendiendo tacrolimus p. ej. en una solución/dispersión sólida como un producto multi particulado, una matriz de liberación controlada de p. ej. HPMC, un desintegrante, un lubricante, y uno o más portadores farmacéuticos, tal núcleo estando recubierto con un material, preferiblemente un polímero, que es sustancialmente insoluble e impermeable al pH del estómago, y que es más soluble y permeable al pH del intestino delgado. Preferiblemente, el polímero recubierto es sustancialmente insoluble e impermeable a pH <5.0, e hidrosoluble a pH>5.0. El núcleo de la pastilla puede ser recubierto con una cantidad de polímero suficiente para asegurar que sustancialmente no ocurra ninguna liberación de tacrolimus de la forma de dosificación hasta que la forma de dosificación ha salido del estómago y ha permanecido en el intestino delgado durante aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente aproximadamente 30 minutos o más, así asegurando que un mínimo de tacrolimus sea liberado en el duodeno. Las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua también pueden ser empleadas. Las pastillas están recubiertas con una cantidad de polímero comprendiendo desde aproximadamente un 10% hasta aproximadamente un 80% del peso del núcleo de la pastilla conteniendo tacrolimus. Las pastillas preferidas son recubiertas con una cantidad de polímero comprendiendo aproximadamente un 15% hasta aproximadamente un 50% del peso del núcleo de la pastilla de tacrolimus.

Los polímeros sensibles al pH que son muy insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles y permeables al pH del intestino delgado y colon incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos, ftalato acetato de amilosa, ftalato acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato hidroxipropiletilcelulosa, ftalato hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrógeno, ftalato acetato de celulosa de sodio, ftalato de ácido de almidón, copolímero de estireno- dibutil ftalato de ácido maléico, copolímero de estireno-ftalato polivinil acetato de ácido maléico, copolímeros de ácido maléico y estireno, derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y de éster acrílico, ácido polimetacrílico y sus ésteres, copolímeros de ácido poli acrílico metacrílico, goma laca, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.

Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados del ácido poliacrílico, particularmente polimetil metacrilato mezclado con copolímeros de ácido acrílico y de éster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.

El tiempo de retardo antes de la liberación de tacrolimus, después de que la forma de dosificación "pastilla recubierta dependiente del pH" ha salido del estómago, puede ser controlada por la elección de las cantidades relativas de Eudragit-L® y Eudragit-S® en el recubrimiento, y por la elección del grosor del recubrimiento. Las películas Eudragit-L® se disuelven por encima de pH 6.0, y las películas Eudragit-S® se disuelven por encima de 7.0, y las mezclas se disuelven a un pH intermedio. Ya que el pH del duodeno es de aproximadamente 6.0 y el pH del colon es de aproximadamente 7.0, los recubrimientos compuestos de mezclas de Eudragit-L® y Eudragit-S® proporcionan la protección del duodeno del tacrolimus. Si se desea retardar la liberación de tacrolimus hasta que la "pastilla recubierta pH dependiente" conteniendo tacrolimus haya alcanzado el colon, Eudragit-S® puede ser usado como el material de recubrimiento, como se describe por Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408). A fin de retardar la liberación de tacrolimus durante aproximadamente 15 minutos o más, preferiblemente 30 minutos o más, después de que la forma de dosificación haya salido el estómago, los recubrimientos preferidos comprenden desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:9 Eudragit-L®/Eudragit-S®, más preferiblemente desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:4 Eudragit-L®/Eudragit-S®. El recubrimiento puede comprender desde aproximadamente un 3% hasta aproximadamente un 70% del peso del núcleo de la pastilla sin recubrir. Preferiblemente, el recubrimiento comprende desde aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 50% del peso del núcleo de la pastilla.

La liberación de la sustancia activa de una composición que tiene un recubrimiento de liberación retardada también podría ser una reacción enzimática, si por ejemplo las mezclas de zeína o mono/di-glicéridos son empleadas como material de recubrimiento.

Producción de las composiciones y formas de dosificación de la invención

La presente invención también proporciona un método para la preparación de la solución sólida de la invención, el método comprendiendo la fase de disolver tacrolimus en un polietilenglicol y poloxámero para obtener una solución sólida a temperatura ambiente.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas por cualquier método conveniente tal como, p. ej. granulación, mezcla, secado por atomización etc. Un ejemplo de un método útil es el método de aglomeración controlada expuesto en WO 03/004001, es decir un método permitiendo un crecimiento controlado en el tamaño de la partícula. El método implica pulverizar una primera composición comprendiendo un ingrediente activo y un vehículo fundido sobre un segundo portador sólido. Normalmente, el vehículo fundible tiene un punto de fusión de al menos 5ºC, pero el punto de fusión está preferiblemente por debajo del punto de fusión de tacrolimus. El punto de fusión del vehículo puede estar en la gama de 10ºC a 150ºC.

Una ventaja de usar el método de aglomeración controlada que se describe en WO 03/004001 es que es posible aplicar una cantidad relativamente grande de una fusión a un material particulado sin tener un crecimiento indeseable en el tamaño de la partícula.

La solución sólida también puede ser obtenida p. ej. empleando solventes orgánicos o disolviendo la sustancia activa en otro medio adecuado (p. ej. un aceite o un material oleaginoso que está en forma líquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas).

Las dispersiones sólidas (método de solvente) son preparadas disolviendo una mezcla física de la sustancia activa (p. ej. una sustancia farmacológica) y el vehículo o portador en un solvente orgánico común, seguido de la evaporación del solvente. Solventes orgánicos adecuados incluyen el solvente aceptable farmacéuticamente en el que la sustancia activa es soluble tal como el metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, etil acetato, acetona o sus mezclas.

Los portadores hidrosolubles adecuados incluyen polímeros tal como el polietilenglicol, poloxámeros.

La dispersión sólida es formada preferiblemente por técnicas de secado por aspersión, aglomeración controlada, liofilización o recubrimiento sobre partículas portadoras o cualquier otro proceso de eliminación de solvente. El producto seco contiene la sustancia activa presente en la forma de una dispersión sólida incluyendo una dispersión molecular y una solución sólida.

Como alternativa al uso de solventes orgánicos, el fármaco y polímero pueden ser co-triturados o extruidos a temperaturas elevadas (extrusión de fusión).

Las composiciones farmacéuticas comprendiendo tacrolimus en forma de una solución sólida pueden, en principio ser preparadas usando cualquier procedimiento adecuado para preparar composiciones farmacéuticas conocidas dentro de la técnica.

Aparte de usar el método orgánico basado en solvente, las soluciones sólidas de tacrolimus pueden ser obtenidas disolviendo tacrolimus en la composición portadora usada en el método de aglomeración controlada. Agentes estabilizantes etc. pueden ser añadidos a fin de asegurar la estabilidad de la dispersión/solución sólida.

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Usos

La solución cristalizada de la invención o la composición farmacéutica de la invención puede ser usada en la preparación de una forma de dosificación sólida oral tal como pastillas, cápsulas o sobres; o para la preparación de gránulos, microesferas de granulados o nanopartículas.

Preferiblemente, la dispersión sólida o solución sólida se usa en la preparación de una forma de dosificación sólida de liberación inmediata o una forma de dosificación sólida de liberación retardada.

Otros usos de la dispersión sólida o solución sólida de la invención es para la preparación de una forma de dosificación tópica.

Una ventaja más de una composición de la presente invención es la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica eficaz con una dosificación disminuida en comparación con el tratamiento oral tradicional. Así, se contempla que la forma de dosificación sólida de la invención, cuando es administrada oralmente a un mamífero que la necesita en una dosis que es como mucho aproximadamente 85% p/p tal como, p. ej., como mucho aproximadamente 80% p/p, como mucho aproximadamente 75%, como mucho aproximadamente 70% p/p, como mucho aproximadamente 65% p/p, como mucho aproximadamente 60% p/p, como mucho aproximadamente 55% p/p o como mucho aproximadamente 50% p/p de la dosis de tacrolimus administrada en forma de Prograf® o un producto similar conteniendo tacrolimus disponible comercialmente, es esencialmente bioequivalente con Prograf® o un producto similar conteniendo tacrolimus disponible comercialmente.

Cualquiera de las formas de dosificación, composiciones, dispersiones o soluciones conteniendo tacrolimus de la invención pueden mejorar el tratamiento de condiciones que responden al tratamiento de tacrolimus.

El tacrolimus es indicado (o ha sido recomendado) para el tratamiento de enfermedades tales como, p. ej., reacciones de rechazo por el trasplante de órganos o tejidos tal como el corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervio, disco intervertebral, tráquea, mioblasto, cartílago, etc.; reacciones de injerto-contra-huésped tras el trasplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, etc.; infecciones provocadas por microorganismos patógenos (p. ej. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, asteroides Trichophyton, etc.); enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas de la piel o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente (p. ej. psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematoide, dermatitis seborréica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, y alopecia areata); enfermedades autoinmunes del ojo (p. ej. queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial corneal, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis sicca (ojo seco), flicténulo, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.); enfermedades reversibles de obstrucción de las vías respiratorias [asma (p. ej. asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, y asma por polvo), particularmente el asma crónico o inveterado (p. ej. asma tardío y hiperreactividad de las vías respiratorias) bronquitis, etc.; inflamaciones mucosales o vasculares (p. ej. úlcera gástrica, lesión vascular isquémica o trombótica, enfermedades isquémicas del intestino, enteritis, enterocolitis necrotizante, daños intestinales asociados con las quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por leucotrieno B4); inflamaciones/alergias intestinales (p. ej. enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); enfermedades alérgicas relacionadas con los alimentos con manifestación sintomática remota del tracto gastrointestinal (p. ej. migraña, rinitis y eczema); enfermedades renales (p. ej. nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico urémico, y nefropatía diabética); enfermedades nerviosas (p. ej. miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedades de Alzheimer, enfermedades de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y radiculopatía); enfermedad cerebral isquémica (p. ej., traumatismo craneal, hemorragia en cerebro (p. ej., hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral), trombosis cerebral, embolia cerebral, paro cardíaco, derrame cerebral, ataque transitorio isquémico (TIA), encefalopatía hipertensa, infarto cerebral); enfermedades endocrinas (p. ej. hipertiroidismo, y enfermedad de Basedow); enfermedades hemáticas (p. ej. aplasia pura de células rojas, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, y aneritroplasia); enfermedades óseas (p. ej. osteoporosis); enfermedades respiratorias (p. ej. sarcoidosis, fibrosis pulmonar, y neumonía idiopática intersticial); enfermedades cutáneas (p. ej. dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, fotosensibilidad y linfoma cutáneo de las células T); enfermedades circulatorias (p. ej. arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, y miocardosis); enfermedades del colágeno (p. ej. esclerodermia, granuloma de Wegener, y síndrome de Sjogren); adiposis; fascitis eosinofílica; enfermedades periodontales (p. ej. daño a la encía, periodonto, hueso alveolar o substantia ossea dentis); síndrome nefrótico (p. ej. glomerulonefritis); alopecia de patrón masculino, alopecia senil; distrofia muscular; síndrome de pioderma y síndrome de Sezary; enfermedades asociadas a anomalías cromosómicas (p. ej. síndrome de Down); enfermedad de Addison; enfermedades mediadas por oxigeno activo [p. ej. lesión de los órganos (p. ej. los trastornos de circulación isquémica de los órganos (p. ej. corazón, hígado, riñón, tracto digestivo, etc.) asociados con la conservación, trasplante, o enfermedad isquémica (p. ej. trombosis, infarto cardiaco, etc.)); enfermedades intestinales (p. ej. shock endotóxico, colitis pseudomembranosa, y colitis inducida por fármacos o radiación); enfermedades renales (p. ej. insuficiencia renal isquémica aguda, fallo renal crónico); enfermedades pulmonares (p. ej. la toxicosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos (p. ej. paracort, bleomicina, etc.), cáncer pulmonar, y efisema pulmonar); enfermedades oculares (p. ej. cataratas, enfermedad de almacenamiento de hierro (siderosis bulbi), retinitis, pigmentosa, placas seniles, cicatrización del vítreo, quemadura corneal por álcali); dermatitis (p. ej. eritema multiforme, dermatitis ampollosa lineal por inmunoglobulina A, dermatitis por cemento); y otras enfermedades (p. ej. gengivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, y enfermedades provocadas por la contaminación ambiental (p. ej. contaminación del aire), envejecimiento, carcinógeno, metástasis de carcinoma, e hipobaropatía)]; enfermedades provocadas por la liberación de histamina o leucotrieno C4; restenosis de la arteria coronaria tras la angioplastia y prevención de adhesiones postoperatorias; enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias (p. ej., edema primario de las mucosas, gastritis atrófica autoinmunológica, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveitis inducida por lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmmune, artritis (p. ej. artritis deformante), o policondritis); infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA; conjuntivitis alérgica; cicatriz hipertrófica y queloide debido al trauma, quemadura, o cirugía.

Además, los macrólidos tricíclicos como p. ej. el tacrolimus tienen actividad regeneradora del hígado y/o actividades de estimular la hipertrofia e hiperplasia de los hepatocitos. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para aumentar el efecto de la terapia y/o la profilaxis de las enfermedades hepáticas [p. ej. enfermedades inmunogénicas (p. ej. enfermedades hepáticas crónicas autoinmunes tales como las enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis aguda del hígado (p. ej. necrosis provocada por toxinas, hepatitis vírica, shock, o anoxia), hepatitis B, hepatitis no A no B, hepatocirrosis, y fallo hepático (p. ej. hepatitis fulminante, hepatitis de aparición tardía y fallo hepático "agudo-a-crónico" (fallo hepático agudo en enfermedades hepáticas crónicas)].

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Además, una composición de la presente invención es útil para aumentar el efecto de la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades debido a la actividad farmacológica útil de los macrólidos tricíclicos, tal como actividad de aumentar la actividad de efecto quimioterapéutico, actividad de infección de citomegalovirus, actividad anti-inflamatoria, inhibiendo la actividad contra peptidil-propil isomerasa o rotamasa, actividad antimalárica, actividad antitumoral y así sucesivamente.

Materiales y métodos Materiales

Tacrolimus (suministrado por Eurotrade); lote nº RD 03-111

Malla de Monohidrato de lactosa 200 (de DMV)

Óxido de silicio granulado, Aeroperl® 300, (Degussa)

Polietilenglicol 6000, Pluracol® E6000 (de BASF)

Poloxámero 188, Pluronic® F-68 (de BASF)

Monoestearato de glicerilo, Rylo® MD50, (de Danisco Cultor), grado Ph.Eur.; lote nº. 4010056276

Avicel PH200 (celulosa microcristalina) (de FMC)

Lactosa DCL 11 (de DMV)

Estearato de magnesio

Croscarmelosa de sodio, Ac-Di-Sol®(de FMC)

Eudragit® L30D.55 (de Degussa); lote nº. 1220314079

Citrato de trietilo (de Merck); lote nº. RD03-122

Emulsión anti-espuma (de Unikem)

Micro talco

Los pastillas, cápsulas o gránulos bien pueden ser recubiertos de forma entérica con diferentes tipos de polímeros tales como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoat), ftalato acetato de celulosa CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCP o copolímeros de ácido metacrílico tal como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L.

Comparación de la técnica anterior de formulación de tacrolimus para estudios in vivo:

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Métodos

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Determinación de las variaciones de peso

Las pastillas preparadas en los ejemplos aquí, se sometieron a una prueba por variación de peso realizada conforme a Ph. Eur.

Determinación de la dureza media de la pastilla

Las pastillas preparadas en los ejemplos aquí se sometieron a una prueba de dureza de la pastilla, empleando el aparato Schleuniger modelo 6D y realizada conforme a las instrucciones generales para el aparato.

Determinación del tiempo de desintegración

El tiempo para que se desintegre una pastilla, es decir para descomponerse en partículas o aglomerados, se determinó conforme a Ph. Eur.

Determinación del diámetro del peso geométrico medio d_{gw}

El diámetro de peso geométrico medio se determinó por el empleo de un método de difracción láser dispersando el material particulado obtenido (o la materia prima) en el aire. Las mediciones se realizaron a 1 bar de presión dispersiva en equipo Sympatec Helos, que registra la distribución del equivalente diámetro esférico. Esta distribución se ajusta a una distribución log normal del volumen-tamaño.

Cuando se usa aquí, "diámetro medio del peso geométrico" significa el diámetro medio de la distribución log normal de volumen-tamaño.

Pruebas de disolución in vitro

Los siguientes métodos de prueba se aplicaron a las composiciones y formas de dosificación de la presente invención.

Prueba 1

Prueba de disolución in vitro según el método A USP, artículos de liberación retardada (método de paleta USP; velocidad de rotación: 50 r.p.m.; 37ºC; después de 2 horas en medio acídico, el medio se cambia a tampón de fosfato pH 6.8.).

Prueba 2

Prueba de disolución in vitro, en medio de disolución acuoso ajustado a pH 4.5 (900 ml de agua con 0.005% HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustado a pH 4.5, 37ºC; método de paleta USP; velocidad de rotación: 50 r.p.m.).

Estudios in vivo en perros Beagle

Los estudios in vivo con el propósito de determinar la biodisponibilidad de las composiciones de la presente invención en relación a la biodisponibilidad del producto de tacrolimus disponible comercialmente, es decir Prograf®, se realizó usando perros Beagle.

El trabajo experimental se realizó en Dinamarca usando perros Beagle varón que tienen cada uno un peso corporal de 12-18 kg (peso de inicio). Los estudios se llevaron a cabo como estudios abiertos, cruzados no aleatorizados. Los perros fueron premedicados con Primperan iny. 5 mg/ml (antiemético) y se administró una dosis oral de 0.5 a 4 mg de tacrolimus.

Los perros fueron ayunados durante 10 horas antes de la dosificación (agua ad libitum) y fueron alimentados 5 horas después de la dosificación (agua ad libitum). Cada perro fue dosificado con la dosis especificada de tacrolimus sin tener en cuenta el peso del perro.

Muestras de sangre fueron recogidas en la vena yugular externa en los siguientes puntos del tiempo: Predosis, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. 4 ml de sangre se recogieron, mezclaron con EDTA, y las muestras se congelaron (-80ºC). Las muestras de sangre fueron analizadas usando extracción LC/MS en línea y los resultados se dieron en ng/ml.

Los determinados perfiles de concentración completa en sangre de tacrolimus fueron tratados usando el software farmacocinético softwear WinNonlin®, (Pharsight; California; USA) para calcular los parámetros farmacocinéticos. Todos los datos están ajustados a la dosis.

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Los siguientes ejemplos sirven el propósito de ilustración de la invención y no están destinados a limitar el ámbito de aplicación de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención se ejemplifican en los ejemplos 1-4 incluyendo los resultados de las pruebas de disolución in vitro. Los resultados de los estudios de comparación in vivo en perros Beagle (concentración en plasma sanguíneo) se encuentran en los ejemplos 5-6.

Ejemplo 1 Pastilla de liberación inmediata con biodisponibilidad mejorada

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Tacrolimus fue disuelto en polietilenglicol 6000 y poloxámero 188 (en una proporción p/p de 70:30) a 70ºC. La solución fue pulverizada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1. El producto granuloso fue tamizado a través del tamiz nº. 0.7 mm y mezclado con estearato de magnesio durante 0.5 minutos en una mezcladora Turbula. La mezcla se comprimió en pastillas de 8 mm de 1 mg de sustancia activa (pastilla de 200 mg) con compuesto y en forma de copa.

Tiempo medio de desintegración: 20 minutos. Dureza: 45 N.

Ejemplo 2 Pastilla de liberación inmediata basada en PEG 6000/Poloxámero 188

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El tacrolimus se disolvió en PEG 6000 a una temperatura superior a 80ºC. Poloxámero 188 fue añadido y la solución fue calentada a una temperatura superior a 80ºC. Usando la unidad de alimento Phast FS1.7, la solución fue pulverizada sobre 200 g de monohidrato de lactosa en un lecho fluido Phast FB100. El resultante granulado fue pasado a través de un co-triturador, tamiz nº. 1397, 4500 rpm, y mezclado con croscarmelosa de sodio durante 3 minutos en un mezclador Turbula.

Estearato de magnesio y talco fueron tamizados a través del tamiz nº. 300 y mezclados en un mezclador Turbola durante 3 min. El granulado se mezcló con el estearato de magnesio:talco (1:9) durante 0.5 minutos en un mezclador Turbula.

La resultante mezcla fue comprimida en pastillas de 6 mm de 2 mg de ingrediente activo (pastilla de 100 mg) con compuesto en forma de copa.

Tiempo de desintegración: 7 minutos. Dureza: 65 N

Las pastillas se sometieron a una prueba de disolución in vitro en medio de disolución: 900 ml, medio acuoso con 0.005% HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustada a pH = 4.5, método de paleta USP; velocidad de rotación: 50 r.p.m.; y se encontró el siguiente perfil de disolución:

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Ejemplo 3 Recubrimiento entérico de pastillas de liberación inmediata del ejemplo 2

El recubrimiento entérico se basa en el polímero acrílico Eudragit L30D-55. Eudragit L30D es suministrado como una suspensión de látex acuosa creando una película insoluble en agua cuando el agua se evapora durante el recubrimiento. El polímero es insoluble a valores de pH inferiores a 5.0 y fácilmente soluble a valores de pH superiores de 6.0. Las pastillas preparadas como se describe en el ejemplo 2 se recubrieron con la siguiente composición de película de recubrimiento:

8

La cantidad de película de polímero aplicada (Eudragit) se basa en un cálculo de mg de película polímero por cada cm^{2} de la superficie de la pastilla. El grosor del recubrimiento entérico era de 80 \mum. Una verificación del grosor de la película aplicada se basó en medir el aumento en la altura de la pastilla con un micrómetro digital. El proceso de recubrimiento pelicular fue realizado en un lecho fluido Phast FB100 equipado con un inserto tipo Wurster usando una temperatura del aire entrante de 50ºC, flujo de aire entrante de 100 cbm por hora, temperatura del producto de 38ºC y velocidad de suministro de 15 g/min.

Las pastillas recubiertas fueron curadas en un horno a 30ºC durante 48 horas. De forma alternativa, las pastillas recubiertas pueden ser curadas más eficazmente a 40ºC durante 24 horas.

Las pastillas de recubrimiento entérico fueron sometidas a pruebas de disolución in vitro usando dos medios/
pruebas de disolución diferentes.

Usando la prueba/medio de disolución: 900 ml de medio acuoso con 0.005% HPC (hidroxipropil celulosa) ajustada a pH= 4.5 (método de paleta USP; velocidad de rotación: 50 r.p.m), se encontró el siguiente perfil de disolución:

10

Usando la prueba/medio de disolución: método A USP, artículos de liberación retardada (método de paleta USP; velocidad de rotación: 50 r.p.m), se encontró el siguiente perfil de disolución:

11

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Ejemplo 4

La siguiente formulación de tacrolimus fue preparada como se describe en el ejemplo 2:

12

La mezcla fue comprimida en pastillas de 6 mm de 2,1 mg de ingrediente activo (100 mg de pastilla con compuesto en forma de copa). Dureza media de la pastilla: 41N.

Ejemplo 5 Prueba in vivo de formulaciones de liberación inmediata en perros

La siguiente formulación de tacrolimus fue preparada como se describe en el ejemplo 2:

13

66 mg de gránulo fue pesado en cápsulas de gelatina duras.

Un estudio in vivo de esta formulación de 0.5 mg en un perro Beagle, realizado como se describe anteriormente en Métodos, en relación a Prograf®, 4 x 1 mg (lote nº: 1 C56050), dio los siguientes resultados:

Concentraciones en sangre (ng/mL) en el perro nº.F1182, después de la administración de la formulación:

15

Ejemplo 6 Prueba in vivo de formulaciones de liberación inmediata en perros

La siguiente formulación de tacrolimus de la invención fue preparada como se describe en el ejemplo 2:

16

Éste se comprimió en pastillas de 4 mm de 0.5 mg de sustancia activa (pastilla de 27 mg pastilla con compuesto forma de copa).

Un estudio in vivo de esta formulación de 0.5 mg en un perro Beagle, realizado como se describe anteriormente en Métodos, en relación a cápsulas Prograf®, 0.5 mg (lote nº.: 0C5120D), dio los siguientes resultados: Concentraciones en sangre (ng/mL) en el perro nº. 1, después de la administración de la formulación:

18

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con 5 la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones. Bibliografía de Patentes citada en la descripción

\bullet EP 0184162 A [0003]

\bullet EP 0444659 A [0003]

\bullet US 6387918 B [0003]

\bullet WO 0050007 A [0061]

\bullet WO 03004001 A [0109] [0110]

Bibliografía distinta de Patentes citada en la descripción

Dew et al. Br. J. Clin. Pharmac., 1982, vol. 14,405-408 [0106]

Claims (41)

1. Composición farmacéutica comprendiendo una solución sólida de tacrolimus disuelta en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, en donde el vehículo es una mezcla de polietilenglicol y poloxámero en una proporción de entre 1:3 y 10: 1, en donde el punto de fusión del vehículo es al menos 20ºC y en donde el tacrolimus está presente en él en una concentración de entre aproximadamente 0.01% p/p y aproximadamente 15% p/p para formar una solución sólida a temperatura ambiente.

2. Composición según la reivindicación 1, en donde la concentración de tacrolimus en polietilenglicol y poloxámero es como mucho 10% p/p.

3. Composición según la reivindicación 1, en donde la concentración de tacrolimus en polietilenglicol y poloxámero es al menos aproximadamente 0.05% p/p.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde al menos 50% p/p de tacrolimus es liberado dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando es probado en cualquier prueba de disolución según USP usando un medio de disolución acuoso.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde al menos 75% p/p de tacrolimus es liberado dentro de aproximadamente 40 minutos, cuando es probado en cualquier prueba de disolución según USP usando un medio de disolución acuoso.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde al menos 90% p/p de tacrolimus es liberado dentro de aproximadamente 60 minutos, cuando es probado en cualquier prueba de disolución según USP usando un medio de disolución acuoso.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular medio de al menos 1500.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el polietilenglicol y el poloxámero está presente en una proporción de entre 1:1 y 5:1, preferiblemente entre 3:2 y 4:1, más preferiblemente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el poloxámero es el poloxámero 188.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular medio de aproximadamente 6000 (PEG6000).

11. Composición farmacéutica según cualquiera reivindicación 1 a 10 comprendiendo además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables son seleccionados del grupo consistiendo en cargas, desintegrantes, ligantes y lubricantes.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 en forma particulada, por ejemplo en forma de polvo.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde las partículas tienen un diámetro de peso geométrico medio d_{gw} desde aproximadamente 10 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, preferiblemente desde aproximadamente 20 \mum hasta aproximadamente 2000 \mum, especialmente desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 300 \mum.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde las partículas tienen un diámetro de peso geométrico medio d_{gw} desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 300 \mum.

16. Forma de dosificación comprendiendo la composición farmacéutica según la reivindicación 11, que es una forma de dosificación oral sólida.

17. Forma de dosificación según la reivindicación 16, que es una forma de dosificación unitaria.

18. Forma de dosificación según la reivindicación 16, que comprende además un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistiendo en agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de enmascarado del sabor, agentes ajustadores de pH, agentes tampón, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes surfactivos, agentes de suspensión, agentes realzadores de la absorción y agentes modificadores de la liberación.

19. Forma de dosificación según la reivindicación 16, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es seleccionado del grupo consistiendo en ácido de sílice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmorilonita y/o saponita.

20. Forma de dosificación según la reivindicación 16, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo.

21. Forma de dosificación según la reivindicación 16, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es dióxido de silicio o un polímero del mismo.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 18 comprendiendo uno o más agentes modificadores de liberación seleccionados del grupo consistiendo en polímeros miscibles en agua, polímeros, aceites y materiales oleaginosos insolubles en agua.

23. Forma de dosificación según la reivindicación 22, en donde el polímero insoluble en agua es seleccionado del grupo consistiendo en etilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, y sus mezclas.

24. Forma de dosificación según la reivindicación 22, en donde el aceite o material oleaginoso es seleccionado del grupo consistiendo en aceites hidrofílicos y hidrofóbicos o materiales oleaginosos.

25. Forma de dosificación según la reivindicación 22, en donde el aceite o material oleaginoso es hidrofílico y seleccionado del grupo consistiendo en glicoles de poliéter tales como polipropilenglicoles; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxámeros; glicéridos poliglicolizados y sus mezclas.

26. Forma de dosificación según la reivindicación 22, en donde el aceite o material oleaginoso es hidrofóbico y seleccionado del grupo consistiendo en hidrocarburos saturados de cadena recta, ésteres de sorbitán, parafinas; grasas y aceites tal como la mantequilla de cacao, sebo bovino, manteca de cerdo, ésteres de polietilenglicol; ácido graso superior tal como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tal como cetanol, alcohol de estearilo, ceras de punto de fusión bajo tal como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, sebo hidrogenado, alcohol de miristilo, alcohol de estearilo, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera de abejas amarilla, cera de abejas blanca, cera carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, y sus mezclas.

27. Forma de dosificación según la reivindicación 26, en donde el aceite o material oleaginoso hidrofóbico tiene un punto de fusión de al menos aproximadamente 20ºC.

28. Forma de dosificación según la reivindicación 22, en donde el polímero miscible en agua es un derivado de celulosa seleccionado del grupo consistiendo en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietil celulosa, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-\varepsilon-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de polivinilpirrolidona-poliacetato de vinilo PVP-PVA, polímeros polimetacrílicos y alcohol polivinílico (PVA), poli(etileno óxido) (PEO) y sus mezclas.

29. Forma de dosificación según la reivindicación 22, que es entero-recubierta usando un polímero miscible en agua que tiene una solubilidad en agua dependiente del pH.

30. Forma de dosificación según la reivindicación 29, en donde el polímero miscible en agua es seleccionado del grupo consistiendo en poliacrilamidas; derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos incluyendo ftalato acetato de amilosa, ftalato acetato de celulosa, tereftalato acetato de celulosa, isoftalato acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP), ftalato de metilcelulosa, ftalato acetato de metilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrógeno, ftalato acetato de celulosa de sodio, ftalato de ácido de almidón; ftalatos de otros compuestos incluyendo ftalato acetato de polivinilo (PVAP); otros derivados de celulosa incluyendo succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa
(HPMCAS), carboximetilcelulosa, trimelitato acetato de celulosa; alginatos; carbómeros; derivados de ácido poliacrílico tal como copolímeros de ácido acrílico y de éster acrílico, ácido polimetacrílico y ésteres de los mismos, copolímeros de ácido poli acrílico metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico; copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maléico, copolímero de estireno-ftalato polivinilacetato de ácido maléico, copolímeros de estireno y de ácido maleico; goma laca, glicolato de almidón; polacrilina; copolímeros de acetato de vinilo y de ácido crotónico y sus mezclas.

31. Forma de dosificación según la reivindicación 29, que al ser administrada por vía oral a un mamífero que lo necesita libera como mucho aproximadamente 10% p/p, preferiblemente como mucho aproximadamente 7.5% p/p, más preferiblemente como mucho aproximadamente 5% p/p, especialmente como mucho aproximadamente 2% p/p de la cantidad total de ingrediente activo dentro de las primeras 3 horas, preferiblemente dentro de 2 horas, más preferiblemente dentro de 1 hora, en particular dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración.

32. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 16, en donde la forma de dosificación sólida al ser administrada oralmente a un mamífero que lo necesita, libera al menos 50% p/p del ingrediente activo dentro de 24 horas, preferiblemente dentro de 20 horas, más preferiblemente dentro de 18 horas, especialmente dentro de 15 horas, en particular dentro de 12 horas.

33. Uso de la composición según la reivindicación 1 para la preparación de una forma de dosificación oral sólida tal como pastillas, cápsulas o sobres.

34. Uso de la composición según la reivindicación 1 para la preparación de gránulos, granulados, microesferas o nanopartículas.

35. Uso de la composición según la reivindicación 1 para la preparación de una forma de dosificación sólida de liberación inmediata.

36. Uso de la composición según la reivindicación 1 para la preparación de una forma de dosificación sólida de liberación retardada.

37. Uso de la composición según la reivindicación 1 para la preparación de una forma de dosificación tópica.

38. Forma de dosificación según la reivindicación 16 para el uso en el tratamiento de condiciones que responden al tratamiento de tacrolimus.

39. Forma de dosificación según la reivindicación 38 para el uso en el tratamiento de reacciones de rechazo por el trasplante de órganos o tejidos o el tratamiento de enfermedad autoinmune.

40. Forma de dosificación según la reivindicación 16 para uso en el tratamiento de un paciente que lo necesita, con una dosificación una vez al día de tacrolimus de 0.02 mg/kg/día a 0.15 mg/kg/día.

41. Método para la preparación de la composición según la reivindicación 1, el método comprendiendo la fase de disolver tacrolimus en polietilenglicol y poloxámero para obtener una solución sólida a temperatura ambiente.