MXPA06002246A - Dispersiones solidas que comprenden tacrolimus - Google Patents

Abstract

Se describe una composición farmacéutica que comprende tacrolimus (FK-506) disuelto y/o disperso en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, para formar una dispersión sólida o una solución sólida a temperatura ambiente, que tiene biodisponibilidad mejorada.

Description

DISPERSIONES SOLIDAS QUE COMPRENDEN TACROLIMUS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una dispersión sólida que comprende tacrolimus o un análogo del mismo, y que tiene biodisponibilidad aumentada, más específicamente una solución sólida o dispersión de tacrolimus en un vehículo hidrofílico; una composición farmacéutica que comprende la solución o dispersión sólida; y las formas de dosis que comprenden la solución o dispersión sólida. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tacrolimus, también conocido como FK-506 o FR-900506, tiene la estructura química tricíclica mostrada enseguida : correspondiente a C44H69 O?2. El tacrolimus aparece en la forma de cristales blancos o polvo cristalino. Éste es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en etanol y muy soluble en metanol y cloroformo . La preparación del tacrolimus es descrita en la REF:170586 Patente Europea EP-A-0, 1984, 162 y los análogos de tacrolimus son descritos por ejemplo en la Patente Europea EP-A-0, 444, 659 y Patente de los Estados Unidos No. 6,387,918, las cuales son incorporadas ambas por referencia en la presente . El tacrolimus es un compuesto macrólido con actividad inmunosupresora útil, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas, y es de valor para el tratamiento o prevención de reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos, enfermedades injerto versus huésped, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas. El tacrolimus prolonga la supervivencia del hospedero y el injerto trasplantado en modelos animales de transplante de hígado, riñon, corazón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y traquea, piel, córnea y miembros. En animales, se ha demostrado que el tacrolimus suprime algo de la inmunidad humoral y, a un mayor grado, las reacciones mediadas por células tales como el rechazo del aloinjerto, la hipersensibilidad tipo tardío, la artritis inducida por colágeno, la encefalomielitis alérgica experimental y la enfermedad injerto versus huésped. El tacrolimus inhibe la activación de linfocitos T, aunque el mecanismo exacto de acción es desconocido. La evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se enlaza a una proteína intracelular, FKBP-12. Un complejo del tacrolimus FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina es entonces formado y es inhibida la actividad de fosfatasa de la calcineurina. Este efecto puede prevenir la desfosforilación y la traslocación del factor nuclear de células T activadas, un componente nuclear que se piensa es iniciador de la transcripción del gen para la formación de linfocinas . El resultado neto es la inhibición de la activación de linfocitos T, por ejemplo, la inmunosupresión. El tacrolimus es extensamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Por lo tanto, los fármacos que afectan esta isoenzima pueden influir la absorción y la eliminación subsecuente del tacrolimus sistémicamente absorbido. Los inhibidores de CYP3A4 pueden incrementar los niveles de tacrolimus, mientras que los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo del tacrolimus y disminuir los niveles del tacrolimus. En consecuencia, el tacrolimus puede ser administrado junto con uno o más inhibidores de CYP3A4 con el fin de mejorar la biodisponibilidad total . Usualmente, el tacrolimus es administrado oralmente y es por lo tanto absorbido desde el tracto gastrointestinal . Se ha observado que la absorción es negativamente influenciada por la ingestión simultánea de alimento. De este modo, la velocidad y el grado de absorción del tacrolimus fueron los más grandes bajo condiciones de ayuno. En general, se sabe que la absorción y biodisponibilidad de una sustancia terapéuticamente activa puede ser afectada por una variedad de factores cuando se administra oralmente . Tales factores incluyen la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal y, en general, el tiempo de residencia gástrica de una sustancia farmacológica es significativamente más prolongado en presencia de alimento que en estado de ayuno. Si la biodisponibilidad de una sustancia farmacológica es afectada más allá de un cierto punto debido a la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal, se dice que la sustancia farmacológica muestra un efecto alimenticio. Los efectos alimenticios son importantes, debido a que la absorción y por lo tanto los niveles plasmáticos se vuelven altamente variables dependiendo de la ingestión de alimento. La absorción hacia el torrente sanguíneo puede ser adversamente afectada al punto en que el paciente arriesga la absorción insuficiente para remediar la condición para la cual fue administrado el fármaco. Por otra parte, las concentraciones pico muy altas observadas a condiciones en 'ayunas ocasionalmente pueden muy bien inducir efectos secundarios significativos, de origen nefro- o neuro-tóxico, así como efectos secundarios de Gl y otros. La absorción de tacrolimus desde el tracto gastrointestinal después de la administración oral, es rápida con una concentración de tiempo medio a pico (tma?) de aproximadamente 1 a 2 horas después de la administración a sujetos saludables o pacientes trasplantados con riñon o hígado, pero incompleta y variable. La biodisponibilidad es en general tan baja como a lo más 20% después de la administración oral . Los efectos secundarios frecuentemente observados son el vómito y la nausea, pero son también observados efectos secundarios tales como el tremor, dolor de cabeza, hipertensión, disfunción renal, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperglucemia, insomnio, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Para la administración oral, el tacrolimus es actualmente formulado y comercializado como cápsulas de gelatina suave que comprenden el equivalente de 0.5, 1 ó 5 mg de tacrolimus anhidro y comercializado bajo el nombre comercial de Prograf® y Protropic®. La dosis oral inicial-recomendada es de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg/día en pacientes. La dosis está dirigida a un cierto nivel plasmático de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 ng/ml. Prograf® es indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben el hígado alogénico o trasplantes de riñon. Sigue existiendo una necesidad para nuevas composiciones farmacéuticas y/o formas de dosis que comprenden el tacrolimus que muestran biodisponibilidad aumentada. Una biodisponibilidad incrementada puede permitir una reducción en las unidades de dosis tomadas por un paciente, por ejemplo, hasta una dosis simple diaria, y puede también reducir o negar la necesidad para que el alimento sea tomado simultáneamente con la forma de dosis, con lo cual se permite a los pacientes más libertad cuando es tomado el fármaco. Además, se contempla que pueden ser significativamente reducidas las fluctuaciones en la concentración plasmática versus el perfil de tiempo. Además, la biodisponibilidad aumentada puede también dar como resultado un perfil de liberación más reproducible (por ejemplo, menos variable en comparación a aquel de Prograf®) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado ahora que la biodisponibilidad de tasrolimus puede ser significativamente aumentada al disolver o dispersar el tacrolimus en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, en una cantidad que es eficiente para utilizarse en la preparación de una forma de dosis farmacéutica útil . Se sabe que el tacrolimus tiene una muy baja solubilidad agua, pero esta invención proporciona las composiciones farmacéuticas y las formulaciones que muestran perfiles de liberación in vitro muy rápidos, por ejemplo composiciones de liberación inmediata que son contempladas que tienen biodisponibilidad in vivo, significativamente incrementada, .en pacientes en necesidad de los mismos. En consecuencia, en un primer aspecto la presente invención se refiere a una dispersión sólida que comprende un ingrediente activo seleccionado de entre el tacrolimus y análogos del mismo, disperso o disuelto en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, en donde el punto de fusión del vehículo es al menos 20 °C y el ingrediente activo está presente en ésta en una concentración entre aproximadamente 0.01% p/p y tanto como hasta aproximadamente 15% p/p para formar una dispersión sólida o solución sólida a temperatura ambiente. Se cree que esta dispersión es capaz de liberar al menos 50% p/p de la cantidad de tacrolimus dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando se prueba en cualquier prueba de disolución de acuerdo a la farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) utilizando un medio de disolución acuoso. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la dispersión y/o solución sólida del tacrolimus y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, los cuales pueden ser rellenadores, desintegradores, aglutinantes o lubricantes. En otro aspecto más , la invención se refiere a las formas de dosis tales como las formas de dosis unitarias orales, sólidas, que comprenden la dispersión y/o solución sólida del tacrolimus, los excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tales como los agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes aumentadores de la absorción y agentes modificadores de la liberación. Especialmente, la presente invención se refiere a una forma de dosis que comprende el tacrolimus y agentes modificadores de la liberación, especialmente las formas de dosis que tienen liberación retardada, tales como las formas de dosis unitaria orales, sólidas, que incluyen recubrimiento entérico. El retraso de la liberación del tacrolimus a la parte distal del duodeno puede reducir los efectos secundarios relacionados al tracto gastrointestinal, relacionados al fármaco, y el grado relativamente alto de metabolismo en la parte proximal del tracto gastrointestinal (metabolismo mediado por CYP3A4) . Debido a la nueva dispersión y/o solución sólida de acuerdo a esta invención, esto es realizado sin perder la biodisponibilidad sistémica. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definí ci ones Como se utiliza en la presente, el término "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéutico activo" significa cualquier componente que esté destinado a proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del ser humano u otros animales . El término incluye aquellos componentes que pueden sufrir cambio químico en la fabricación del producto farmacológico, y están presentes en el producto farmacológico en una forma modificada destinada a proporcionar la actividad o efecto específicos . En el presente contexto, el término "hidrofílico" describe que algo x similar al agua', por ejemplo una molécula o porción hidrofílica de una molécula es una que típicamente está eléctricamente polarizada y es capaz de formar puentes de hidrógeno con las moléculas de agua, haciendo posible que se disuelva más rápidamente en agua que en aceite u otros solventes "no polares" . En el presente contexto, el término "anfifílico" describe una molécula (como un surfactante) que tiene un grupo soluble en agua, polar, enlazado a una cadena de hidrocarburo insoluble en agua. De este modo, un extremo de la molécula es hidrofílico (polar) y el otro es hidrofóbico (no polar) . Como se utiliza en la presente, el término "vehículo" significa cualquier solvente o fluido portador en un producto farmacéutico que no tiene papel farmacológico. Por ejemplo, el agua es el vehículo para la xilocaína y el propilenglicol es el vehículo para muchos antibióticos. En el presente contexto, el término "dispersión sólida" denota un fármaco o ingrediente activo o sustancia dispersa a un nivel de partículas en un vehículo, portador, diluyente o matriz inerte, en el estado sólido, por ejemplo usualmente una dispersión particulada fina. En el presente contexto, el término "solución sólida" denota un fármaco o ingrediente activo o sustancia disuelta a un nivel molecular en un vehículo, portador, diluyente o matriz inerte, en el estado sólido. Como se utiliza en la presente, el término "análogo" significa un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro. El término "fármaco" significa un compuesto destinado para el uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedad en humanos u otros animales . En este contexto, el término "forma de dosis" significa la forma en la cual el fármaco es distribuido al paciente. Ésta podría ser parenteral, tópica, tableta, oral (líquido o polvo disuelto) , supositorio, inhalación, transdérmico, etc. Como se utiliza en la presente, el término "biodisponibilidad" denota el grado al cual un fármaco u otra sustancia se vuelve disponible al tejido objetivo después de la administración. Como se utiliza en la presente, el término "bioequivalencia" denota una base científica sobre la cual los fármacos genéricos y los de nombre comercial son comparados uno con el otro. Por ejemplo, los fármacos son bioequivalentes si éstos entran a la circulación a la misma velocidad cuando son administrados en dosis similares bajo condiciones similares. Los parámetros frecuentemente utilizados en estudios de bioequivalencia son tmax, cmax, AUC0-infinito, AUC0-t. Otros parámetros relevantes pueden ser W50, W75 y/o MRT. En consecuencia, al menos uno de estos parámetros puede ser aplicado cuando se determina si está o no presente la bioequivalencia. Además, en el presente contexto, son consideradas dos composiciones como bioequivalentes si el valor del parámetro utilizado está dentro de 80-125% de aquel de Prograf® o un producto que contiene tacrolimus, comercialmente disponible, similar, utilizado en la prueba. En el presente contexto "tma?" denota el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (cmax) después de la administración; AUCn-infinito denota el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; AUC0-t denota el área bajo la curva de la concentración plasmática versus el tiempo, desde el tiempo 0 hasta el tiempo t; W50 denota el tiempo donde la concentración plasmática es de 50% o más de cmax; W75 denota el tiempo donde la concentración plasmática es de 75% o más de cmax; y MRT denota el tiempo de residencia medio para el tacrolimus (y/o un análogo del mismo) . En este contexto, el término "medicina" significa un compuesto utilizado para tratar una enfermedad, daño o dolor.

La medicina es justamente distribuida en "profiláctica" por ejemplo, la técnica de preservar la salud, y "terapéutica", por ejemplo la técnica de restaurar la salud. Como se utiliza en la presente, el término "liberación retardada" significa un perfil de liberación de un fármaco a partir de una composición farmacéutica de la formulación la cual, en relación al perfil de liberación inmediato, tiene una Cma? sin cambio, pero simplemente un tiempo lento desde el tiempo de administración hasta la liberación del fármaco. En consecuencia, tmax es retardado, y ti/2 permanece usualmente sin cambio. En este contexto, el término "erosión" significa la degraduación gradual de la superficie de un material de estructura por ejemplo de una tableta o el recubrimiento de una tableta. Dispersión sólida y/o solución sólida del tacrolimus La dispersión sólida de la invención comprende un ingrediente activo seleccionado entre el tacrolimus y análogos del mismo, cuyo ingrediente es • disperso o disuelto en un vehículo hidrofílico o miscible en agua que tiene un punto de fusión (punto de congelamiento o punto de vaciado) de al menos 20 °C en una concentración de entre aproximadamente 0.01% p/p, y aproximadamente 15% p/p, y cuya dispersión está formando una dispersión sólida o solución sólida a temperatura ambiente (temperatura de la habitación) .

El ingrediente activo es preferentemente tacrolimus o cualquier análogo derivado del tacrolimus, que muestra ya sea una actividad farmacológica o terapéutica, que es al menos equivalente a aquella del tacrolimus (FK-506 o FR-900506) . No obstante, dentro del alcance de la presente invención el tacrolimus está en cualquier forma física (cristales, polvo amorfo, cualesquiera posibles polimorfos, cualesquiera posibles solvatos incluyendo el hidrato, anhidrato, complejos de los mismos, etc.). Se incluye también cualquier análogo, derivado o metabolito activo del tacrolimus, las sales, solvatos, complejos y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. La concentración del ingrediente activo en el vehículo hidrofílico o miscible en agua es a lo más de 15% p/p, preferentemente a lo más de 10% p/p, preferentemente a lo más 8% p/p, más preferentemente a los más de 6% p/p, aún más preferentemente a lo más 5% p/p, a lo más 4% p/p, especialmente a lo más 3% p/p, en particular a lo más 2% p/p; y/o es al menos de aproximadamente 0.05% p/p, preferentemente al menos 0.1% p/p, más preferentemente al menos aproximadamente 0.5% p/p, especialmente al menos aproximadamente 0.7% p/p, en particular al menos 1% p/p. Físicamente, la composición del ingrediente activo y del vehículo puede formar ya sea una dispersión sólida, por ejemplo, el ingrediente activo es dispersado en el vehículo en forma particulada, o puede formar una solución sólida, por ejemplo, el ingrediente activo es disuelto en el vehículo al nivel molecular. El ingrediente activo y el vehículo pueden también formar una dispersión sólida que tiene en ésta una parte del ingrediente activo disuelta a nivel molecular. El estado físico de la dispersión y/o solución puede ser determinado mediante el uso de diversas técnicas, tales como la Microscopía de Platina Caliente (HSM) , Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) , Microscopía de barrido Electrónico de Exploración (SEM) , opcionalmente en combinación con la Difracción de Rayos X Dispersiva de Energía (EDX) y Difracción de polvo de rayos X. En una modalidad preferida, el ingrediente activo es completamente disuelto en el vehículo para formar una solución sólida a temperatura ambiente. Al incrementar la biodisponibilidad, el Área bajo la Curva (AUC) , reducirá normalmente la intra- o inter-variabilidad relacionada a la absorción de una sustancia farmacológica. Esto es particularmente cierto; ya que la biodisponibilidad baja y deteriorada es una consecuencia de la pobre solubilidad en agua. Se contempla que las composiciones de acuerdo a la invención proporcionarán un coeficiente de variación (CV) sobre los datos de AUC que tienen un valor significativamente menor que aquel de Prograf® y productos similares . Como se mencionó anteriormente en la presente, una de las características básicas de la presente invención es que es posible obtener un mejoramiento en la biodisponibilidad mediante administración oral de una composición de la presente invención. Normalmente , una baja biodisponibilidad de una sustancia farmacológica después de la administración oral es una barrera para el diseño de una composición de liberación controlada o modificada de la sustancia farmacológica, debido al hecho de que es casi imposible tener niveles eficaces del fármaco en un periodo prolongado de tiempo. ?o obstante, con la presente tecnología es posible obtener una bisdisponibilidad significativamente mejorada, y con esto es posible diseñar, por ejemplo, composiciones de liberación retardada . La dispersión sólida de la invención muestra una liberación inmediata muy rápida del tacrolimus, cuando una composición que comprende la dispersión o solución es probada en una prueba de disolución de la acuerdo a la USP, utilizando un medio de disolución acuoso, y al menos 50% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 30 minutos, preferentemente dentro de 20 minutos, más preferentemente dentro de 15 minutos; tal como al menos en 75% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 40 minutos, o aún mejor al menos 90% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 60 minutos, preferentemente dentro de 45 minutos. Por ejemplo, la prueba puede ser llevada a cabo de acuerdo a cualquier método y cualesquiera especificaciones citadas en la USP. De este modo, la prueba de disolución puede ser llevada a cabo en un medio de solución acuoso a un pH neutro o casi neutro, por ejemplo a un pH de 6.8 o cualquier pH ácido que simule las condiciones de pH en el tracto gastrointestinal. No obstante, las variaciones con respecto al método específico empleado y los ingredientes contenidos en el medio de solución, etc., están dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la técnica sabrá cómo llevar a cabo una prueba de disolución adecuada, por ejemplo, con la guía de USP, la farmacopea Europea y similares . Las condiciones adecuadas para la prueba de disolución in Vitro están empleando la prueba de disolución de la USP (método de paleta) y un amortiguador de pH 7.5, que contiene 2.5% de dodeciisulfato de sodio (SDS) y 1 g/ml de pancreatina como medio de disolución. En otras modalidades, son cumplidas las siguientes condiciones con respecto a una prueba de disolución in vitro: i) al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberada dentro de aproximadamente 10 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 45 minutos, dentro de aproximadamente 30 minutos o dentro de aproximadamente 15 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5 ii) al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de aproximadamente 1.5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 0.75 horas, dentro de aproximadamente 0.5 horas o dentro de aproximadamente 20 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5 iii) al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo son liberados dentro de aproximadamente 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro y se emplea un modo de disolución que comprende un amortiguador que tiene un pH 7.5 iv) al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de aproximadamente 5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora o dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5, y/o v) al menos aproximadamente 20% p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 25% p/p, al menos aproximadamente 30% p/p, al menos aproximadamente 35% p/p o al menos aproximadamente 40% p/p de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de las primeras 3 horas tal como, por ejemplo, dentro de las primeras 2 horas o dentro de la primera hora cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro, y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5. En otras modalidades, son cumplidas las siguientes condiciones con respecto a la prueba de disolución in vi tro realizada bajo condiciones acidas: i) a lo más aproximadamente 30% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 25% p/p, a lo más aproximadamente 20% p/p, a lo más aproximadamente 15% p/p o a lo más aproximadamente 10% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo, es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vi tro, que emplea un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 5 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 4.5, a lo más aproximadamente 4 , a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5; ii) a lo más aproximadamente 10% p/p tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 7.5% p/p, a lo más aproximadamente 5% p/p o a lo más aproximadamente 2.5% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vi tro que empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.5, a lo más aproximadamente 4 , a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5; iii) a lo más aproximadamente 60% p/p tal como, por ejemplo, a lo más. aproximadamente 50% p/p, a lo más aproximadamente 40% p/p o a lo más aproximadamente 30% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 15 horas tal como, por ejemplo, dentro aproximadamente 12 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3, a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5; iv) a lo más aproximadamente 40% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 30% p/p, a lo más aproximadamente 25% p/p o a lo más aproximadamente 20% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 6 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5, y/o v) a lo más aproximadamente 30% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 25% p/p, a lo más aproximadamente 20% p/p o a lo más aproximadamente 15% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 4 horas cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5. El vehículo hidrofílico o miscible en agua que va a ser utilizado de acuerdo a la invención es preferentemente uno que tiene un punto de fusión (punto de congelamiento o punto de vaciado) y al menos 20°C, más preferentemente al menos 30°C, más preferentemente al menos 40°C, más preferentemente al menos 50 °C, aún más preferentemente al menos 52°C, aún más preferentemente al menos 55°C, aún más preferentemente al menos 59°C, especialmente al menos 61°C, en particular al menos 65°C. Los ejemplos de vehículos hidrsfílieos o miscibles en agua útiles, que van a ser utilizados de acuerdo a la invención, se seleccionan del grupo que consiste de polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-epsiloncaprolactona, glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire®, y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida de la invención, el vehículo es un polietilenglicol (PEG) , en particular un PEG que tiene un peso molecular promedio de al menos 1500, preferentemente al menos 3000, más preferentemente al. menos 4000, especialmente al menos 6000. El polietilenglicol puede ser ventajosamente mezclado con uno o más de otros vehículos hidrofílico o miscibles en agua, por ejemplo un poloxámero, preferentemente en una proporción (en una base peso/peso) de entre 1:3 a 10:1, preferentemente entre 1:1 y 5:1, más preferentemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3. Un ejemplo específico de una mezcla útil, es una mezcla de PEG6000 y poloxámero 188 en la proporción de 7:3. Para los polietilenglicoles (PEG) , el punto de fusión (punto de congelamiento o punto de vaciado) se incrementa conforme se incrementa el peso molecular promedio. Por ejemplo, el PEG400 está en el intervalo de 4-8°C, PEG600 está en el intervalo de 20-25°C, PEG1500 está en el intervalo de 44-48 °C, PEG2000 es de aproximadamente 52 °C, PEG4000 es de aproximadamente 59°C, PEG6000 es de aproximadamente 65°C y PEG8000 es de aproximadamente 61°C. Los poloxámeros útiles (también denotados copolímeros en bloque de polioxipropileno-polioxietileno) son por ejemplo el poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 o poloxámero 407 u otros copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno tal como la serie Pluronic® y/o Tetronic®. Los copolímeros en bloque adecuados de la serie de Pluronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 3,000 o más tal como, por ejemplo de aproximadamente 4000 a aproximadamente 20,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 200 a aproximadamente 4000 cps tal como, por ejemplo, de aproximadamente 250 a aproximadamente 3000 cps. Los ejemplos adecuados incluyen Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, etc. Los copolímeros en bloque adecuados de la serie Tetronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 8,000 o más tal como, por ejemplo, de aproximadamente 9,000 a aproximadamente 35,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 500 a aproximadamente 45,000 cps tal como, por ejemplo, de aproximadamente 600 a aproximadamente 40,000. Las viscosidades dadas anteriormente son determinadas a 60°C para las sustancias que son pastas a temperatura ambiente y a 77°C para sustancias que son sólidas a temperatura ambiente. En una modalidad preferida de la presente invención, el poloxámero es poloxámero 188, el cual tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8400 y un punto de fusión de aproximadamente 50 a 54°C. Otros vehículos hidrofílicos o míscibles en agua útiles pueden ser polivinilpirrolidonas, copolímeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , alcohol polivinílico (PVA) , polímeros polimetacrílicos (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) , derivados de celulosa que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos , alginatos, carragenatos, gomas de xantano y mezclas de los mismos. Los "glicéridos poliglucosilados" denota una mezcla de mono-, di- y triglicéridos y mono- y di-ésteres de polietilenglicol (PEG) , preferentemente de peso molecular entre 200 y 600, donde sea apropiado de glicerol libre y PEG libre, cuyo valor de HLB es ajustado por la longitud de la cadena de PEG, y cuyo punto de fusión es ajustado por la longitud de las cadenas de los ácidos grasos, del PEG y por el grado de saturación de las cadenas grasas, y por lo tanto del aceite inicial; los ejemplos de tales mezclas Gelucire . Las composiciones de GelucireR son materiales cerosos, semisólidos inertes que son de carácter anfifílico y son disponibles con características físicas variantes. Éstos son activos de superficie por naturaleza y se dispersan o se solubilizan en medios acuosos formando micelas, glóbulos microscópicos o vesículas . Éstos son identificados por su valor de punto de fusión/HLB. El punto de fusión es expresado en grados Celsius y el HLB (Balance Lipofílico Hidrofílico) es una escala numérica que se extiende de 0 a aproximadamente 20. Menores valores de HLB denotan sustancias más lipofílicas e hidrofóbicas, y valores más altos denotan sustancias más hidrofílicas y lipofóbicas . La afinidad de un compuesto para el agua o para las sustancias aceitosas es determinada y su valor de HLB es asignado experimentalmente. Una mezcla de diferentes grados del excipiente Gelucire puede ser elegida para lograr las características deseadas de punto de fusión y/o valor HLB. Éstas son mezclas de monoésteres, diésteres y/o triésteres de glicéridos de ácidos grasos de cadena larga (de 12 a 18 átomos de carbono) , y esteres de PEG (mono- y/o di) de ácidos grasos de cadena larga (de 12 a 18 átomos de carbono) y pueden incluir el PEG libre. Las composiciones de Gelucire® son en general descritas como esteres de ácido graso de glicerol y esteres de PEG, o como glicéridos poliglucosilados . Las composiciones de Gelucire® son caracterizadas por una amplia gama de puntos de fusión de aproximadamente 33 °C a aproximadamente 64°C y más comúnmente de aproximadamente 35°C hasta aproximadamente 55°C, y por una variedad de valores HLB de aproximadamente 1 a aproximadamente 14 , más comúnmente de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14. Por ejemplo, Gelucire® 50/13 designa un punto de fusión de aproximadamente 50°C y un valor HLB de aproximadamente 13 a este grado de Gelucire®. Composiciones farmacéuticas La composición farmacéutica de la invención comprende la dispersión sólida o solución sólida de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo uno o más excipientes útiles como rellenadores, desintegradores, aglutinantes, y/o lubricantes. Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención está en forma particulada, por ejemplo en forma de polvo. Preferentemente, el material particulado obtenido es un polvo de flujo libre y por lo tanto fácilmente procesable, por ejemplo, formas de dosis sólida, tales como tabletas, cápsulas o sacos. Normalmente, el material particulado tiene propiedades que son adecuadas con el fin de fabricar tabletas mediante compresión directa sin la adición de grandes cantidades de aditivos adicionales . Una prueba adecuada para probar la capacidad de flujo del material particulado es el método descrito en la farmacopea Europea, y la medición de la velocidad de flujo del material a partir de un embudo con un diámetro de boquilla (orificio) de 10.0 mm. Las partículas pueden tener un diámetro medio de peso geométrico dgw de aproximadamente 10 µm hasta aproximadamente 2000 µm, preferentemente de aproximadamente 20 µm hasta aproximadamente 2000 µm, más preferentemente de aproximadamente 30 µm hasta aproximadamente 2000 µm, más preferentemente de aproximadamente 50 µm hasta aproximadamente 2000 µm, más preferentemente de aproximadamente 60 µm hasta aproximadamente 2000 µm, más preferentemente de aproximadamente 75 µm hasta aproximadamente 2000 µm, más preferentemente de aproximadamente 100 µm hasta aproximadamente 1500 µm, más preferentemente de aproximadamente 100 µm hasta aproximadamente 1000 µm, más preferentemente de aproximadamente 100 µm hasta aproximadamente 700 µm, más preferentemente de aproximadamente 50 µm hasta aproximadamente 400 µm, más preferentemente de aproximadamente 50 µm hasta aproximadamente 350 µm, aún más preferentemente de aproximadamente 50 µm, hasta aproximadamente 350 µm, especialmente de aproximadamente 50 µm hasta aproximadamente 250 µm, o en particular, de aproximadamente 100 µm hasta aproximadamente 300 µm. En una modalidad preferida de la invención, las partículas tienen un diámetro medio de peso geométrico dgw de aproximadamente 50 µm hasta aproximadamente 300 µm. Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención incluyen rellenadores, diluyentes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes y similares, y mezclas de los mismos. Ya que la composición o la forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser utilizada para diferentes propósitos, la elección de los excipientes es normalmente realizada tomando en consideración tales usos diferentes . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso adecuado son, por ejemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes formadores de complejo, agentes emulsificantes y/o solubilizadores, saborizantes y perfumes, humectantes, agentes endulzantes, agentes humectantes y similares. Los ejemplos de rellenadores, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa secada por rocío, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose® Microtose® o Fast-Floc®) , celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd., tal como, por ejemplo, los grados de 4000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados 4000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulosa (tales como por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, fosfato ácido de calcio, fosfato dicálcico hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, etc. Los ejemplos específicos de diluyentes son, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, kaolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc. Los ejemplos específicos de desintegradores son, por ejemplo ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glucolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carboximetil-almidón (por ejemplo Primogel® y Explotab®) , etc. Los ejemplos específicos de aglutinantes, por ejemplo acacia, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado, etc. Los deslizantes y lubricantes pueden ser también incluidos en la composición. Los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alguilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes que pueden ser incluidos en una composición o forma de dosis sólida de la invención son, por ejemplo, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, anti-oxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes aumentadores de la absorción, agentes para la liberación modificada, etc. Otros aditivos en una composición o una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención, pueden ser antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. La composición portadora puede también contener por ejemplo agentes estabilizadores. La concentración de un agente antioxidante y/o estabilizador en la composición portadora es normalmente de aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 5% p/p. Una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede también incluir uno o más surfactantes o sustancias que tienen propiedades activas de superficie . Se contempla que tales sustancias están involucradas en la humectación de la sustancia activa ligeramente soluble y de este modo contribuye a las características de solubilidad mejorada de la sustancia activa. Los excipientes adecuados para el uso en una composición o una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención son surfactantes tales como, por ejemplo, surfactantes anfifílicos tales como aquellos descritos en el documento WO00/50007 a nombre de Lipocine, Inc. Los ejemplos de sustancias adecuadas útiles como surfactantes y/o incluso como vehículos son: i) los ácidos grasos polioxietilados tales como, por ejemplo mono- o di-ésteres de ácido graso y de polietilenglicol o mezclas de los mismos tales como, por ejemplo, mono- o di-ésteres de polietilenglicol con ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoleico y el polietilenglicol puede ser seleccionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000, ii) esteres de ácido graso de glicerol y polietilenglicol, por ejemplo esteres como los arriba mencionados, pero en la forma de esteres de glicerilo de los ácidos grasos individuales; iii) glicerol, propilenglicol, etilenglicol, PEG o esteres de sorbitol por ejemplo con ácidos vegetales como por ejemplo aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendras, aceite de semilla de palma, aceite de ricino, aceite de semilla de albaricoque, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite hidrogenado de semilla de palma y similares, iv) ácidos grasos poliglicerilados como por ejemplo estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinooleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol, v) esteres de ácido graso de propilenglicol tales como, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y similares, vi) mono- y diglicéridos como por ejemplo monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono- y/o dioleato de glicerilo, caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo, etc.; vii) esterol y derivados de esterol; viii) esteres de ácido graso de polietilenglicol-sorbitan (esteres de ácido graso de PEG-sorbitan) tales como los esteres de PEG con los diversos pesos moleculares anteriormente indicados, y la serie de los diversos Tween®; ix) éteres de alquilo de polietilenglicol tales como, por ejemplo éter oleílico de PEG y éter laurílico de PEG; x) esteres de azúcar como por ejemplo monopalmitato y monolaurato de sucrosa; xi) polietilenglicoles-alquil-fenoles como por ejemplo las series X o N de Tritón®; xii) copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno tales como por ejemplo la serie Pluronic®, la serie Synperonic®, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic®, etc. El término genérico para estos polímeros es "poloxámeros" y los ejemplos relevantes en el presente contexto son Poloxámero 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407; xiii) esteres de ácido graso de sorbitan como la serie Span® o la serie Ariacel® tales como, por ejemplo, monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, etc.; xiv) esteres de ácido graso de alcohol inferior como por ejemplo oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, etc.; xv) surfactantes iónicos que incluyen surfactantes catiónicos, aniónicos y anfotéricos tales como, por ejemplo, sales de ácido graso, sales biliares, fosfolípidos, esteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos y sulfonatos, etc. Cuando un surfactante o una mezcla de surfactantes está presente en una composición en una forma de dosis sólida de la invención, la concentración del o de los surfactantes está normalmente en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 80% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% p/p, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% p/p, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10% p/p, o alternativamente, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 80% p/p tal como, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 70% p/p, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% p/p o de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% p/p. En un aspecto específico de la invención, al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de ácido de sílice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, kaolín, trisilicato de magnesio, montmorillonita y/o saponita. Tales materiales son especialmente útiles como un material de sorción para aceites o materiales similares a aceite en productos farmacéuticos, cosméticos y/o alimenticios. En una modalidad específica, el material es utilizado como un material de sorción para aceites o materiales aceitosos en producto farmacéuticos . El material que tiene la habilidad para funcionar como un material de sorción para aceites o materiales aceitosos es también denotado como "material de sorción de aceite". Además, en el presente contexto el término "sorción" es utilizado para denotar la "absorción" así como la "adsorción" . Se debe entender que siempre que uno de los términos es utilizado se pretende cubrir el fenómeno de absorción así como el de adsorción. Notablemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo tal como, por ejemplo, dióxido de silicio o un polímero del mismo como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la calidad empleada, un dióxido de silicio puede ser un lubricante o éste puede ser un material de sorción de aceite. Las cualidades que cumplen la última función parecen ser las más importantes . En una modalidad específica, una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un producto de dióxido de silicio que tiene propiedades correspondientes al Aeroperl® 300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania) . Como aparece a partir de los ejemplos de la presente, un material muy adecuado es Aeroperl® 300 (que incluye materiales con propiedades similares o correspondientes a aquella de Aeroperl® 300) . El uso de un material de sorción de aceite en composiciones o formas de dosis de acuerdo a la invención es muy ventajoso para la preparación de productos farmacéuticos, cosméticos, composiciones nutricionales y/o alimenticias, en donde la composición comprende aceite o un material aceitoso. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande de aceite y material aceitoso y todavía tener un material que sea sólido. De este modo, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente alta de aceite o materiales aceitosos, mediante el uso de un material de sorción de aceite de acuerdo a la invención. Dentro del campo farmacéutico es una ventaja el ser capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o un material aceitoso en una composición sólida, especialmente en aquellas situaciones donde la sustancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en agua (por ejemplo, pobre solubilidad en agua) , estabilidad en medio acuoso (por ejemplo la degradación ocurre en medio acuoso) , biodisponibilidad oral (por ejemplo baja biodisponibilidad) , etc., o en aquellas situaciones donde se desee modificar la liberación de una sustancia activa desde una composición, con el fin de obtener una distribución controlada, retrasada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa. De este modo, en una modalidad específica ésta es utilizada en la preparación de composiciones farmacéuticas . El material de sorción de aceite para el uso en el procesamiento en composiciones sólidas, normalmente absorbe 5% p/p o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10% p/p o más, aproximadamente 15% p/p o más, aproximadamente 20% p/p o más, aproximadamente 25% p/p o más, aproximadamente 30% p/p o más, aproximadamente 35% p/p o más, aproximadamente 40% p/p o más, aproximadamente 45% p/p o más, aproximadamente 50% p/p o más, aproximadamente 55% p/p o más, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más, aproximadamente 80% p/p o más, aproximadamente 85% p/p o más, aproximadamente 90% p/p o más o aproximadamente 95% p/p o más de un aceite o un material aceitoso y es todavía un material sólido. En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada, que comprende tacrolimus y/o un análogo del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición, después de la administración oral a un mamífero en necesidad del mismo muestra un valor de AUC/AUCprograf® de al menos aproximadamente 1.3, los valores de AUC son determinados bajo condiciones similares. Como aparece a partir de los ejemplos en la presente, la biodisponibilidad obtenida después de la administración de una composición de acuerdo a la presente invención es notablemente mejorada. De este modo, en modalidades específicas, el valor de AUC/AUCPrografT es al menos de aproximadamente 1.5, tal como de aproximadamente 1.75 ó más, aproximadamente 1.8 o más, aproximadamente 1.9 o más, aproximadamente 2.0 o más, aproximadamente 2.5 o más, aproximadamente 2.75 o más, aproximadamente 3.0 o más, aproximadamente 3.25 o más, aproximadamente 3.5 o más, aproximadamente 3.75 o más , aproximadamente 4.0 o más , aproximadamente 4.25 o más, aproximadamente 4.75 o más o aproximadamente 5.0 o más, los valores de AUC son determinados baj o condiciones simi1ares . Después de la administración oral de una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención, se contempla que el perfil de concentración plasmática versus tiempo muestra un periodo prolongado de tiempo en el cual la concentración plasmática es mantenida dentro de la ventana terapéutica (por ejemplo, la concentración plasmática conduce a un efecto terapéutico) sin conducir a efectos secundarios no deseados, serios. De este modo, una reducción en la concentración pico puede ser observada. En consecuencia, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada, que comprende tacrolimus junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición, después de la administración oral a un mamífero en necesidad del mismo muestra una Cmax que es a lo más de 80% de aquella de Cma? para las tabletas de Prograf® tales como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 75%, a lo más aproximadamente 70%, a lo más aproximadamente 65%, a lo más aproximadamente 60%, a lo más aproximadamente 55%, a lo más aproximadamente 50%, a lo más aproximadamente 45% o a lo más aproximadamente 40%. No obstante, una reducción de una concentración pico puede no conducir a una disminución en el efecto terapéutico, siempre y cuando la concentración plasmática del tacrolimus sea mantenida dentro de la ventana terapéutica. En consecuencia, la presente invención también se refiere a una composición terapéutica, en donde W50 es al menos aproximadamente 2 horas, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, al menos aproximadamente 10 horas o más, al menos aproximadamente 11 horas o más, al menos aproximadamente 12 horas o más, al menos aproximadamente 13 horas o más, al menos aproximadamente 14 horas o más . Además o adicionalmente, una composición de acuerdo a la invención tiene un Cdif = [Cma? - C (t = 12 horas)] que es menor que aquel del Prograf® bajo las mismas condiciones. Si Cdif para Prograf® es ajustado a 100, entonces Cdif de una composición de acuerdo a la invención es preferentemente 90 o menos, tal como por ejemplo, aproximadamente 85 o menos, aproximadamente 75 o menos, aproximadamente 70 o menos, aproximadamente 65 o menos, aproximadamente 60 o menos, aproximadamente 55 o menos, aproximadamente 50 o menos, aproximadamente 45 o menos o aproximadamente 40 o menos. Se contempla que la necesidad para la ingestión simultánea de alimento con el fin de asegurar una captación suficiente del tacrolímus, es significativamente reducida e incluso completamente abolida, cuando se administra una administración farmacéutica o forma de dosis de la presente invención. De este modo, las composiciones farmacéuticas de la invención proporcionan una biodisponibilidad significativamente más alta de tacrolimus, lo cual puede reducir el número de unidades de dosis administradas diarias y reducir o abolir la necesidad para la administración en conexión con la ingestión de alimento, lo cual proporciona un más alto grado de libertad para el recipiente de las composiciones farmacéuticas, y en consecuencia la aceptación y/o cumplimiento de los pacientes pueden ser significativamente mejoradas. Además, las composiciones proporcionan una reducción significativa en los efectos secundarios, especialmente el efecto colateral relacionado a una concentración pico alta (tal como, por ejemplo, la nefro-y neuro-toxicidad, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náusea, etc.) y proporciona una liberación prolongada del tacrolimus, lo que conduce a una mejor terapia. Uno de los retos mayores con respecto a la formulación de la composición de tacrolimus, es evitar un efecto alimenticio adverso. En general, el tacrolimus es mucho mejor absorbido cuando éste es administrado oralmente sin alimento . Una gran variación en la biodisponibilidad es por lo tanto observada después de la administración con o sin alimento. Esta dependencia hace difícil dar lineamientos precisos de qué tan grande una dosis debe ser administrada, y además, requiere información al paciente respecto al régimen de dosificación. La presente invención está dirigida a proporcionar composiciones en donde el efecto alimenticio adverso es producido. De este modo, la presente invención proporciona una composición, la cual no muestra un efecto alimenticio adverso, significativo después de la administración de la composición oral a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, como se pone en evidencia por un valor de (AUCaiimentado/AUCayunas) de al menos aproximadamente 0.85 con un menor límite de confianza al 90% de al menos 0.75. Más específicamente, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención tiene un valor de (AUCalimeI1tado/AUCayunas) de aproximadamente 0.9 o más, tal como por ejemplo, de aproximadamente 0.95 o más, de aproximadamente 0.97 o más o de aproximadamente 1 o más, tal como, por ejemplo, hasta aproximadamente 1.1 o hasta aproximadamente 1.2.

A parte del tacrolimus, la composición de la invención puede también comprender una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa adicional . Principalmente, las composiciones del tacrolimus con al menos una de las siguientes sustancias activas son de interés . Sustancias que son indicadas para el uso en conexión con el trasplante de órganos, tales como por ejemplo, esteroides, inhibidores de calcineurina y/o agentes antiproliferativos. Los ejemplos específicos incluyen prednisona, predinisolona, metilprednisona, ciclosporina, microfenolato, azatioprina, sirolimus, everolimus, micofenolato sódico, y FTY720 (desarrollado por la compañía farmacéutica Novartis) . Formas de dosificación Las formas de dosis útiles de la invención son formas de dosis oral sólidas, que comprenden la dispersión sólida y/o la solución sólida, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferentemente formas de dosis unitaria. La composición farmacéutica de acuerdo a la invención está en forma particulada, y puede ser empleada como tal. No obstante, en muchos casos, es más conveniente presentar la composición en la forma de granulos, pellas, microesferas, nanopartículas y similares, o en la forma de dosis sólidas que incluyen tabletas, cápsulas y sacos, y similares .

Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser una forma de dosis unitaria simple, o ésta puede estar en la forma de una forma de dosis de polidepósito que contiene una pluralidad de unidades individuales tales como, por ejemplo, pellas, esferas y/o granulos. Las formas de dosis pueden comprender además los derivados farmacéuticamente aceptables, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradotes del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes aumentadores de la torsión, y agentes modificadores de la liberación. En una modalidad preferida, la forma de dosis comprende un ácido de silicio o un derivado o sal del mismo, incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros del mismo; y/o aluminosilicato de magnesio y/o aluminosilicato de magnesio, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmorillonita y/o saponita. Un excipiente particularmente útil que va a ser incluido en la forma de dosis es un producto de dióxido de silicio que tiene propiedades correspondientes a Aeroperl® 300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania) . Una forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención comprende una composición farmacéutica en forma particulada como se describe anteriormente. Los detalles y particulados descritos bajo este aspecto principal de la invención, aplica mutatis mutandis a los otros aspectos de la invención. En consecuencia, las propiedades con respecto al incremento en la biodisponibilidad, los cambios en los parámetros de biodisponibilidad, la reducción en el efecto alimenticio adverso, así como la liberación de tacrolimus y/o un análogo del mismo, etc., descritos y/o reclamados en la presente para las composiciones farmacéuticas en forma particulada, son análogos para una forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención. Normalmente , la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada está en un intervalo de aproximadamente 5 a 100% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% p/p, de aproximadamente 15% a aproximadamente 85% p/p, de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% p/p, de aproximadamente 25% a aproximadamente 80% p/p, de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% p/p, de aproximadamente 35% a aproximadamente 80% p/p, de aproximadamente 40% a aproximadamente 75% p/p, de aproximadamente 45% aproximadamente 75 ¡%% pI V/pP o de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% p/p de la forma de dosis. En una modalidad de la invención, la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada es 50% p/p o más de la forma de dosis . Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención es obtenida mediante procesamiento del material particulado de acuerdo a la invención por medio de técnicas bien conocidas por una persona de experiencia en la materia. Normalmente, ésta involucra la adición de uno más excipientes farmacéuticamente aceptables mencionados en la presente. La composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención, puede ser diseñada para liberar el tacrolimus y/o un análogo del mismo de cualguier manera adecuada, con la condición de que esté presente el incremento en la biodisponibilidad. De este modo, la sustancia activa puede ser liberada de manera relativamente rápida con el fin de obtener un inicio de acción mejorado, ésta puede ser liberada para seguir la cinética de orden cero o de primer orden, o puede ser liberada de una manera modificada con el fin de obtener un patrón de liberación predeterminado. Todas estas formas son consideradas maneras controladas . Las formulaciones planas están también dentro del alcance de la presente invención. El intervalo de dosis recomendado para Prograf® es de 0.1 a 0.2 mg/kg/día administrados cada 12 horas en dos dosis divididas. De manera más importante, los niveles sanguíneos tienen que ser monitorizados . El nivel típico para 1-3 meses es de 7-20 ng/ml y 4-12 meses los niveles deben ser de 5-15 ng/ml. Estos son únicamente valores de guía y pueden variar de tipos de trasplantes y de etnicidad. Se encontró los siguientes para los pacientes con trasplante de riñon.

La recomendación de dosis esperada para los productos de la presente invención será de 0.02 mg/kg/día hasta 0.15 mg/kg/día, dosificados una vez al día. Recubrimientos entéricos - liberación retardada Se ha encontrado que la eficacia del tratamiento oral con tacrolimus puede ser mejorada en gran medida a través del diseño apropiado del perfil de liberación del tacrolimus. Por una parte, la dosis relativamente alta de tacrolimus son requeridas para evitar el rechazo de trasplantes, y por otra parte los efectos secundarios frecuentemente demasiado pronunciados, incluso a niveles terapéuticamente relevantes. De este modo, los efectos secundarios como la náusea aguda, vomito, nefrotoxicidad y neurotoxicidad están directamente ligados a las altas concentraciones plasmáticas pico. Este vínculo ha sido demostrado en perros. En aquellos casos en donde ha sido utilizada una dosis menor con el fin de evitar un alto nivel pico, los efectos secundarios dependientes de la dosis casi dejan de ocurrir a un cierto nivel de umbral, y si estos ocurrían, eran mucho menos pronunciados. No obstante, debido a la disminución en la dosis (sin incrementar la biodisponibilidad) el nivel terapéuticamente efectivo es únicamente mantenido por una duración corta de tiempo. La presente invención enfrenta este problema al proporcionar una composición farmacéutica o forma de dosis que contiene tacrolimus, en donde la liberación en tacrolimus está diseñada para evitar las altas concentraciones pico y al mismo tiempo, la composición está diseñada de modo que la biodisponibilidad total es mantenida o incrementada en comparación a las formas de dosis que comprenden tacrolimus, comercialmente disponibles. Además, al retrasar la liberación del tacrolimus y al mismo tiempo proporcionar una composición en donde el tacrolimus está en forma al menos parcialmente disuelta, es posible obtener una absorción significativa en la parte distal del tracto gastrointestinal . De este modo, la forma de dosis de la invención puede comprender además uno o más agentes modificadores de la liberación, seleccionados del grupo que consiste de polímeros miscibles en agua, polímeros insolubles en agua, aceites y materiales aceitosos. El polímero insoluole en agua puede ser etilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, y mezclas de los mismos . El polímero miscible en agua puede ser también un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , polímeros polimetacrílicos y alcohol polivinílico (PVA) , poli (óxido de etileno) (PEO) y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polímeros polimetacrílicos especialmente útiles son Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE y Eudragit® E. El aceite o material aceitoso puede ser aceite o materiales aceitosos hidrofílicos e hidrofóbicos. El aceite o material aceitoso hidrofílico pueden ser poliéterglicoles tales como polipropilenglicoles; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxámeros; glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire®, por ejemplo Gelucire® 50/13, Gelucire® 50/13, Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/10, Gelucire® 62/05 y mezclas de los mismos. El aceite o material aceitoso hidrofóbico puede tener un punto de fusión de al menos aproximadamente 20 °C. Los ejemplos útiles son hidrocarburos saturados de cadena lineal, esteres de sorbitan, parafinas; grasas y aceites tales como manteca de cacao, cebo de carne, manteca, esteres de polieterglicol; ácidos grasos superiores, tales como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como cetanol, alcohol estearílico, ceras de bajo punto de fusión tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, cebo hidrogenado, alcohol miristílico, alcohol estearílico, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, y mezclas de los mismos . El aceite o material aceitoso puede ser también un éster de sorbitan, tal como por ejemplo, di-isoestearato de sorbitan, dioleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monoisoestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, sesqui-isoestearato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, sesquiestearato de sorbitan, tri-isoestearato de sorbitan, trioleato de sorbitan, triestearato de sorbitan o mezclas de los mismos . El aceite o material aceitoso puede por supuesto comprender una mezcla de diferentes aceites o materiales aceitosos tales como, por ejemplo, una mezcla de materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos. Otros aceites o materiales aceitosos adecuados pueden ser solventes o excipientes semi-sólidos, por ejemplo, propilenglicol, glicéridos poliglucolisados incluyendo Gelucire 44/14, materiales grasos complejos de origen vegetal incluyendo aceite de teobroma, cera de carnauba, aceites vegetales como por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semillas de palma, aceite de cacahuate, aceite de colza, aceite de semilla de uva, etc., aceites vegetales hidrogenados tales como por ejemplo, aceite hidrogenado de cacahuate, aceite hidrogenado de semillas de palma, aceite hidrogenado de semillas de algodón, aceite hidrogenado de soya, aceite hidrogenado de ricino, aceite hidrogenado de coco; materiales grasos naturales de origen animal que incluyen cera de abejas, lanolina, alcoholes grasos, incluyendo los alcoholes grasos cetílico, estearílico, láurico, mirístico, palmítico, alcoholes grasos esteáricos; esteres incluyendo estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo; glicéridos semi-sintéticos líquidos interesterificados incluyendo Miglycol 810/812, amida o alcolamidas de ácido graso incluyendo estearamida-etanol, dietanolamida de ácidos grasos de coco, esteres de ácidos grasos de mono y di-glicéridos, esteres de ácidos cítrico de mono- y di-glicéridos, esteres de ácidos láctico de mono- y di- glicéridos, mono- y di-glicérido, esteres de poliglicerol de ácidos grasos, poli-ricinoleato de poli-glicerol, esteres de propilenglicol de ácidos grasos, monoestearatos de sorbitan, triestearatos de sorbitan, estearoil-lactilatos de sodio, estearoil-lactilatos de calcio, esteres de ácido diacetiltartárico de mono- y di-glicéridos, etc. Una liberación retardada del ingrediente activo es deseada con el fin de incrementar la biodisponibilidad del ingrediente activo al distribuir el ingrediente en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, la liberación tiene lugar predominantemente después del paso del estómago. Por ejemplo, la forma de dosis de la presente invención puede ser diseñada con el fin de liberar, después de la administración oral a un mamífero en necesidad del mismo, a lo más aproximadamente 10% p/p, preferentemente a lo más aproximadamente 7.5% p/p, más preferentemente a lo más aproximadamente 5% p/p, especialmente a lo más aproximadamente 2% p/p de la cantidad total del ingrediente activo dentro de las primeras 3 horas, preferentemente dentro de 2 horas, más preferentemente dentro de 1 hora, en particular dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración. Además, la forma de dosis sólida de la invención puede, después de la administración oral en un mamífero en necesidad del mismo, liberar al menos aproximadamente 50% p/p del ingrediente activo dentro de 24 horas, preferentemente dentro de aproximadamente 20 horas, más preferentemente dentro de aproximadamente 18 horas, especialmente dentro de aproximadamente 15 horas, en particular dentro de aproximadamente 12 horas . La liberación retardada es principalmente originada por algún tipo de recubrimiento entérico. Mientras que el recubrimiento semipermeable mostrará algún tipo de liberación retardada, ésta puede no liberar de manera lo suficientemente "retardada". Además, ésta requiere una cierta cantidad de tiempo para liberar el contenido. El recubrimiento buscado para esta invención es un recubrimiento dependiente del pH. Este tipo de recubrimiento es muy resistente a la liberación del fármaco hasta que es alcanzado un cierto pH. Dentro de un pequeño incremento en el valor de pH, por ejemplo dentro de un incremento en el pH de aproximadamente 0.2 a 0.4, la película altera las propiedades y se vuelve permeable. En consecuencia, las formas de dosis sólida de la invención pueden mostrar una liberación retardada del ingrediente activo por medio de un recubrimiento entérico utilizando un polímero miscible en agua que tiene una solubilidad en agua dependiente del pH. Los ejemplos de polímeros sensibles al pH, los cuales son relativamente insolubles e hipermeables al pH del estómago, pero los cuales son más solubles y permeables al pH del intestino delgado y el colon, incluyen, pero no están limitados a, poliacrilamidas; derivados de ftalato, tales como ftalato ácidos de carbohidratos incluyendo ftalato de acetato de amilasa, ftalato de acetato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, isoftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP) , ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato de ácido de almidón, ftalato de otros compuestos incluyendo ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) ; otros derivados de celulosa que incluyen el succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , carboximetilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa; alginatos, carbómeros; derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, ácidos polimetacrílicos y esteres de los mismos, copolímeros de ácido poliacrílico-metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit® L y Eudragit® S) ; copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de acetato de polivinilo, copolímero de estireno y ácido maleico; goma laca, glicolato de almidón; poliacrilina; copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, y mezclas de los mismos. Los polímeros sensibles al pH de interés específico incluyen goma laca, derivados de ftalato, particularmente ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico; y copolímeros de acetato de vínilo y ácido crotónico. Una primera modalidad de liberación retardada de acuerdo a la invención es una "forma de dosis recubierta dependiente del pH" tal como, por ejemplo, una tableta o una cápsula. En el caso de una tableta, ésta comprende un núcleo de tableta que comprende tacrolimus, por ejemplo en una solución/dispersión sólida como un producto multiparticulado, una matriz de liberación controlada por ejemplo de HPMC, un desintegrador, un lubricante, y uno o más portadores farmacéuticos, siendo recubierto tal núcleo con un material, preferentemente un polímero, el cual es sustancialmente insoluble e impermeable, al pH del estómago, y el cual es más soluble y permeable al pH del intestino delgado. Preferentemente, el polímero de recubrimiento es sustancialmente insoluble e impermeable al pH menor de 5.0, y soluble en agua a pH mayor de 5.0. El núcleo de la tableta puede ser recubierto con una cantidad de polímero, suficiente para asegurar que sustancialmente no ocurra ninguna liberación del tacrolimus a partir de la forma de dosis, hasta que la forma de dosis haya salido del estómago, y haya residido en el intestino delgado por aproximadamente 15 minutos o más, preferentemente aproximadamente 30 minutos o más, asegurando de este modo que es liberado tacrolimus mínimo en el duodeno. Las mezclas de un polímero sensible al pH, un polímero pueden ser también empleadas . Las tabletas son recubiertas con una cantidad de polímero que comprende de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80% del peso del núcleo de la tableta que contiene tacrolimus. Las tabletas preferidas son recubiertas con una cantidad de polímero que comprende aproximadamente 15% hasta aproximadamente 50% del peso del núcleo de la tableta de tacrolimus . Los polímeros sensibles al pH que son muy insolubles o impermeables al pH del estómago, pero los cuales son mucho más solubles y permeables al pH del intestino delgado y del colón, incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de acetato de polivinilo, y copolímeros de estireno de ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como ácido acrílico y copolímeros de éster acrílico, es ácido polimetacrílico y esteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico-metacrílico, goma laca, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca; los derivados de ftalato, particularmente ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. El tiempo de retraso antes de la liberación de tacrolimus, después de que la forma de dosis de la "tableta recubierta dependiente del pH" ha salido del estómago, puede ser controlada por elección de las cantidades relativas de Eudragit-L® y Eudragit-S® en el recubrimiento, y por la elección del espesor de recubrimiento. Las películas de Eudragit-L® se disuelven por arriba de pH 6.0, y las películas de Eudragit-S® se disuelven por arriba de 7.0, y las mezclas se disuelven a pHs intermedios . Ya que el pH del duodeno es aproximadamente 6.0 y el pH del colón es aproximadamente 7.0, los recubrimientos compuestos de las mezclas de Eudragit-L® y Eudragit-S® proporcionan protección del duodeno con tacrolimus. Si se desea retrasar la liberación del tacrolimus hasta que la "tableta recubierta dependiente del pH" que contiene tacrolimus ha llegado al colon, se puede utilizar Eudragit-S® como el material de recubrimiento, como se describe por Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405- 408) . Con el fin de retrasar la liberación del tacrolimus por aproximadamente 15 minutos o más, preferentemente 30 minutos o más, después de que la forma de dosis ha salido del estómago, los recubrimiento preferidos comprenden de aproximadamente 9 : 1 a aproximadamente 1:9 de Eudragit-L®/Eudragit-S®, más preferentemente de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4 de Eudragit-L®/Eudragit-S®. El recubrimiento puede comprender de aproximadamente 3% a aproximadamente 70% del peso del núcleo de tableta no recubierto. Preferentemente, el recubrimiento comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% del peso del núcleo de tableta. La liberación de la sustancia activa desde una composición que tiene recubrimiento de liberación retardada, podría ser también una reacción enzimática, si por ejemplo, son empleadas mezclas de zeína o mono/di-glicérido, como el material de recubrimiento . Fabricación de las composiciones y formas de dosis de la - invención La presente invención también proporciona un método para la preparación de la dispersión sólida y/o la solución sólida de la invención, el método comprende el paso de dispersar y/o disolver el tacrolimus o un análogo del mismo en un vehículo hidrofílico miscible en agua, para obtener una dispersión sólida y/o solución sólida a temperatura ambiente. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante cualquier método conveniente, tal como por ejemplo, granulación, mezclado, secado por rocío, etc. Un ejemplo de un método útil es el método de aglomeración controlada descrito en WO 03/004001, por ejemplo, un método que hace posible un crecimiento controlado en el tamaño de partícula. El método involucra rociar una primera composición que comprende un ingrediente activo y un vehículo fundido sobre un segundo portador sólido. Normalmente, el vehículo fundible tiene un punto de fusión de al menos 5°C, pero el punto de fusión está preferentemente por debajo del punto de fusión de tacrolimus. El punto de fusión del vehículo puede estar en el intervalo de 10°C a 150°C. Una ventaja de utilizar el método de aglomeración controlada descrito en WO 03/004001 es que es posible aplicar una cantidad relativamente grande de un fundido a un material particulado, sin tener un crecimiento indeseable en el tamaño de partícula. La dispersión sólida puede también ser obtenida, por ejemplo, al emplear solventes orgánicos o mediante la dispersión o disolución de la sustancia activa en otro medio adecuado (por ejemplo, un aceite o un material aceitoso que está en forma líquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas) . Las dispersiones sólidas (método de solvente) son preparadas al disolver una mezcla física de la sustancia activa (por ejemplo, una sustancia farmacológica) y el vehículo y/o portador en un solvente orgánico común, seguido por evaporación del solvente . El vehículo o portador puede ser un polímero hidrofílico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen solventes farmacéuticamente aceptables en los cuales la sustancia activa es soluble, tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetona o mezclas de los mismos. Los portadores solubles en agua, adecuados incluyen polímeros tales como polietilenglicol, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo (PVP-PVA) (Kollidon VA64) , polímeros polimetacrílicos (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE y Eudragit® E) y alcohol polivinílico (PVA) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , metilcelulosa y poli (óxido de etileno) (PEO) . Los polímeros que contienen grupos funcionales ácidos pueden ser adecuados para las dispersiones sólidas, las cuales liberan la sustancia activa en un intervalo de pH preferido, proporcionando absorción aceptable en los intestinos . Tales polímeros pueden ser uno o más seleccionados del grupo que comprende ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP) , ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , succinato de acetato hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , alginato, carbómero; carboximetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (Eudragit® L y Eudragit® S) , goma laca, ftalato de acetato de celulosa (CAP) , glicolato de almidón, polacrilina, ftalato de acetato de metilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa; tereftalato de acetato de celulosa, isoftalato de acetato de celulosa y trimelitato de acetato de celulosa. En relación a las cantidades de la sustancia activa y del polímero en la dispersión sólida, la proporción en peso de la sustancia activa al polímero puede estar en un intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:20. No obstante, pueden ser también utilizados intervalos más estrechos de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1.5, tales como, por ejemplo, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3. La dispersión sólida es preferentemente formada mediante técnicas de secado por rocío, aglomeración controlada, liofilización o recubrimiento sobre partículas portadoras, o cualquier otro proceso de eliminación de solventes. El producto seco contiene la sustancia activa presente en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida. Como una alternativa al uso de los solventes orgánicos, el fármaco y el polímero pueden ser co-triturados o extruidos a temperaturas elevadas (extrusión del fundido) . Las composiciones farmacéuticas que comprenden tacrolimus al menos parcialmente en la forma de una dispersión o solución sólida, pueden en principio ser preparados utilizando cualquier procedimiento adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas conocidas dentro de la técnica. Aparte de utilizar el método basado en solvente orgánico, la dispersión sólida o las soluciones sólidas del tacrolimus y/o un análogo del mismo pueden ser obtenidas al dispersar y/o disolver el tacrolimus en la composición portadora utilizada en el método de aglomeración controlada. Los agentes de estabilización, etc., pueden ser agregados con el fin de asegurar la estabilidad de la dispersión/solución sólida. Usos La dispersión y/o solución sólida de la invención o la composición farmacéutica de la invención puede ser utilizada en la preparación de una forma de dosis oral sólida tales como tabletas, cápsulas o sacos; o para la preparación de granulos, pellas, microesferas o nanopartículas. Preferentemente, la dispersión sólida o la solución sólida es utilizada en la preparación de una forma de dosis sólida de liberación inmediata, o una forma de dosis sólida de liberación retardada. Otros usos de la dispersión sólida o la solución sólida de la invención son para la preparación de una forma de dosis tópica. Una ventaja adicional de una composición de la presente invención es la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica efectiva con una dosis disminuida, en comparación al tratamiento oral tradicional. De este modo, se contempla que la forma de dosis sólida de la invención, cuando se administra oralmente a un mamífero en necesidad de la misma, en una dosis que es a lo más de aproximadamente 85% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 80% p/p, a lo más aproximadamente 75%, a lo más aproximadamente 70% p/p, a lo más aproximadamente 65% p/p, a lo más aproximadamente 60% p/p, a lo más aproximadamente 55% p/p o a lo más aproximadamente 50% p/p de la dosis del tacrolimus administrado en la forma de Prograf® o un producto que contiene tacrolimus, comercialmente disponible, similar, es esencialmente bioequivalente con Prograf®, o un producto que contiene tacrolimus, similar, comercialmente disponible . Cualquiera de las formas de dosis que contienen tacrolimus, composiciones, dispersiones o soluciones de la invención que contienen tacrolimus pueden mejorar el tratamiento de las condiciones que responden al tratamiento con tacrolimus . El tacrolimus es indicado (o ha sido sugerido) para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos tales como corazón, riñon, hígado, médula ósea, piel, cornea, pulmón, páncreas, intestino delgado, miembros, músculos, nervio, discos intervertebrales, traquea, mioblastos, cartílago, etc.; las reacciones de injerto versus huésped después del trasplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, etc.; infecciones provocadas por microorganismos patógenos (por ejemplo, Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.); enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel con manifestaciones cutáneas de enfermedades inmunológicamente mediadas (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eczematoide, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide buloso, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné y alopecia areata) ; enfermedades autoinmunes de los ojos (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial corneal, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Moren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagí-Harada, queratoconjuntivitis seca (ojos secos) , flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.); enfermedades obstructivas reversibles de las vías respiratorias [asma (por ejemplo asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco y asma por polvo) , particularmente asma crónico o inveterato (por ejemplo asma tardío e hiper-respuesta de las vías respiratorias) , bronquitis, etc.; inflamaciones mucosales o vasculares (por ejemplo úlcera gástrica, daño vascular isquémico trombótico, enfermedades isquémicas del intestino, enteritis, enterocolitis necrosante, daños intestinales asociados con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por leucotrieno B4) ; inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ; enfermedades alérgicas relacionadas a los alimentos, con manifestación sintomática remota del tracto gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eczema) , enfermedades renales (por ejemplo nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, y nefropatía diabética) ; enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis múltiples, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y radiculopatía) ; enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo, daño cerebral, hemorragia en cerebro (por ejemplo, hemorragia subaraquinoidea, hemorragia intracerebral) , trombosis cerebral, embolismo cerebral, paro cardiaco, apoplejía, ataque isquémico transitorio (TÍA) , encefalopatía hipertensíva, infarto cerebral) ; enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow) ; enfermedades hemáticas (por ejemplo, aplasia de células rojas puras, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, y aneritroplasia) ; enfermedades óseas (por ejemplo osteoporosis) ; enfermedades respiratorias (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar, y neumonía intersticial idiopática) ; enfermedades de la piel (por ejemplo, dermatomiositis, leucodermia vulgaris, ictiosis vulgaris, fotosensibilidad, y linfoma cutáneo de células T) ; enfermedades circulatorias (por ejemplo arterieesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa y miocardosis) ; enfermedades del colágeno (por ejemplo, esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren) ; adiposis; fascitis eosinofílica; enfermedades periodontales (por ejemplo, daño a la gingiva, al periodoncio, al hueso alveolar o a la sustancia ósea dental) ; síndrome nefrótico (por ejemplo glomerulonefritis) ; alopecia de patrón masculino, alopecia senil; distrofia muscular; pioderma y síndrome de Sezary; enfermedades asociadas a anormalidad de cromosomas (por ejemplo síndrome de Down) ; enfermedad de Addison; enfermedades mediadas por oxígeno activo [por ejemplo daño a órganos (por ejemplo trastornos de la circulación isquémica de los órganos (por ejemplo, corazón, hígado, riñon, tracto digestivo, etc.) asociados con preservación, trasplante o enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto cardiaco, etc.)); enfermedades intestinales (por ejemplo choque endotoxínico, colitis pseudomembranosa, y colitis inducida por fármacos o por radiación) ; enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica) ; enfermedades pulmonares, (por ejemplo toxicosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos (por ejemplo paracort, bleomicina, etc.), cáncer pulmonar, y enfisema pulmonar) ; enfermedades oculares (por ejemplo cataratas, enfermedad de almacenamiento de hierro (siderosis bulbi) , retinitis pigmentosa, placas seniles, cicatrización del vitreo, quemadura corneal por álcali) ; dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis bulosa por inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento) ; y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis y enfermedades provocadas por la contaminación ambiental (por ejemplo contaminación del aire) , envejecimiento, carcinógenos, metástasis de carcinoma e hipobaropatía) ] ; enfermedades provocadas por la liberación de histamina o la liberación de leucotrieno C4; restenosis de la arteria coronaria después de la angioplastia y prevención de las adhesiones post-quirúrgicas; enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias (por ejemplo, edema mucosal primario, gastritis atrófica autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveitis inducida por lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica aguda, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo, artritis deformans) o policondritis) ; infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) , SIDA; conjuntivitis alérgica, cicatriz hipertrófica y queloide debida al trauma, quemadura o cirugía. Además, los macrólidos tricíclicos, por ejemplo tacrolimus tienen actividad de regeneración del hígado y/o actividades de estimulación de la hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para incrementar el efecto de la terapia y/o profilaxis de las enfermedades hepáticas [por ejemplo, enfermedades inmunogénicas (por ejemplo enfermedades hepáticas autoinmunes, tales como las enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante) , resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia) , hepatitis B, hepatitis no A no B, hepatocirrosis, e insuficiencia hepática (por ejemplo, hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío e insuficiencia hepática "aguda o crónica" (insuficiencia hepática aguda sobre enfermedades hepáticas) ) ] . Además, una composición de la presente invención es útil para incrementar el efecto de la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades debido a la actividad farmacológica útil de los macrólidos tricíclicos, tales como el aumento de la actividad del efecto quimioterapéutico, la actividad de la infección por citomegalovirus, la actividad anti-inflamatoria, la actividad inhibitoria contra la peptidil-prolil-isomerasa o rotamasa, actividad antimalarial, actividad antitumoral y así sucesivamente. Materiales y métodos Materiales Tacrolimus (suministrado por Eurotrade) ; lote no. RD 03-111 Lactosa monohidratada, malla 200 (de DMV) Óxido de silicio granulado, Aeroperl® 300 (Degussa) Polietilenglicol 6000, Pluracol® E6000 (de BASF) Poloxámero 188, Pluronic® F-68 (de BASF) Monoestearato de glicerilo, Rylo" MD50 (de Danisco Cultor) , Ph.Eur.; lote no. 4010056276 Avicel PH200 (celulosa microcristalina) (de FMC) Lactosa DCL 11 (de DMV) ?stearato de magnesio Croscarmelosa de sodio, Ac-Di-Sol® (de FMC) Eudragit® L30D.55 (de Degussa) Citrato de trietilo (de Merck) Emulsión anti-espumante (de Urikem) Micro talco Las tabletas, cápsulas o granulos pueden ser recubiertos con capa entérica con diferentes tipos de polímeros, tales como el succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Acoat) , ftalato de acetato de celulosa CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCP o copolímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L. Formulación de tacrolimus de la técnica anterior, de comparación, para estudios in vivo: Cápsulas de gelatina dura de Prograf , fabricadas por Fujisawa Ireland Ltd. Ingredientes mg Tacrolimus, anhidro 1.0 Gelatina 6.9 Hipromelosa 1.0 Lactosa monohidratada 24.7 Estearato de magnesio 0.3 Goma laca c.s.s. Lecitina de soya c.s.s. Óxido de hierro rojo (E172) c.s.s. Dióxido de titanio (E171) c.s.s. Dimeticona (E900) c.s.s. Métodos Determinación de la variación de peso Las tabletas preparadas en los Ejemplos de la presente fueron sometidos a una prueba para la variación de peso realizada de acuerdo con la Farmacopea Europea. Determinación de la dureza promedio de la tableta Las tabletas preparadas en los Ejemplos de la presente fueron sometidas al menos a una prueba de dureza de tableta que emplea el aparato Schleuniger Modelo 6D y realizada de acuerdo con las instrucciones generales para el aparato . Determinación del tiempo de desintegración El tiempo para que una tableta se desintegre, por ejemplo para que se descomponga en partículas o aglomerados, fue determinada de acuerdo con la Farmacopea Europea. Determinación del diámetro medio de peso geométrico dgw El diámetro medio del peso geométrico fue determinado mediante el empleo de un método de difracción por láser que dispersa el material particulado obtenido (o el material inicial) en aire. Las mediciones fueron realizadas a una presión dispersiva de una baria en el equipo Sympatec Helos, que registra la distribución del diámetro esférico equivalente. Esta distribución es ajustada a una distribución de volumen-tamaño normal logarítmico. Cuando se utiliza en la presente, "diámetro medio de peso geométrico" significa el diámetro medio de la distribución de volumen-tamaño logarítmica normal . Pruebas de disolución in vi tro Los siguientes métodos de prueba fueron aplicados a las composiciones y formas de dosis de la presente invención.

Prueba 1 : La prueba de disolución in vi tro de acuerdo al Método A de la USP, artículos de liberación retardada (método de paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm; 37°C, después de 2 horas en medio ácido, el medio es cambiado a amortiguador de fosfato de pH 6.8) . Prueba 2 : La prueba de disolución in vitro en el medio de disolución acuoso ajustado a pH 4.5 (900 ml de agua con 0.005% de HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustada a pH 4.5; 37°C; método de Paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm) . Estudios in vivo en perros Beagle Estudios in vivo con el propósito de determinar la biodisponibilidad de las composiciones de la presente invención con relación a la biodisponibilidad del producto tacrolimus comercialmente disponible, por ejemplo, Prograf®, se realizó utilizando perros Beagle. El trabajo experimental fue realizado en Dinamarca utilizando perros Beagle machos que tenían cada uno un peso corporal de 2 a 18 kg (peso inicial) . Los estudios fueron conducidos como estudios cruzados, no aleatorizados, abiertos. Cada animal fue su propio control . Los perros fueron premedicados con inyección de Primperan de 5 mg/ml (antiemético) y una dosis oral de 0.5 a 4 mg de tacrolimus fue administrada. Los perros fueron sometidos a ayuno por 10 horas antes de la dosificación (agua ad libi tum) y fueron alimentados 5 horas después de la dosis (agua ad libitum) . Cada perro fue dosificado con la dosis especificada de tacrolimus sin tomar el peso del perro en consideración. Muestras de sangre fueron recolectadas en la vena yugular externa en los siguientes puntos de tiempo: pre-dosis 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Se recolectaron 4 ml de sangre, mezclados con EDTA, y las muestras fueron congeladas (-80 °C) . Las muestras de sangre fueron analizadas utilizando el equipo de extracción en línea LC/MS y los resultados se dan en ng/ml. Los perfiles de concentración sanguínea completa determinados del tacrolimus fueron tratados utilizando el software farmacocinético WinNonlin®, (Pharsight, California; EUA) para calcular los parámetros farmacocinéticos . Todos los datos son ajustados a la dosis. Los siguientes ejemplos sirven para el propósito de involucrar la invención y no se pretende que limiten . el alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención son ejemplificadas en los ejemplos 1-4, que incluyen los. resultados de las pruebas de disolución in vitro. Los resultados de los estudios de comparación in vivo en perros Beagle (concentración en plasma sanguíneo) son encontrados en los ejemplos 5-6. EJEMPLO 1 Tableta de liberación inmediata con biodisponibilidad mejorada Composición de la Tableta: % mg Tacrolimus 0.50 1.0 Lactosa malla 200 49.75 100.00 PEG 6000 34.48 69.30 Poloxámero 188 14.78 29.70 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 201.01 El tacrolimus fue disuelto en políetilenglicol 6000 y poloxámero 188 (en una proporción p/p de 70:30) a 70°C. La solución fue rociada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1. El producto granular fue sifoneado a través de un tamiz número 0.7 mm y mezclado con el estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla fue comprimida en tableta de 8 mm con 1 mg de ingrediente activo (tabletas de 200 mg) con forma de capa compuesta. Tiempo de desintegración medio: 20 minutos. Dureza: 45 N. EJEMPLO 2 Tableta de liberación inmediata basada en PEG 6000/Poloxámero 188 Composición de tableta: El tacrolimus fue disuelto en PEG 6000 a una temperatura por arriba de 80°C. El poloxámero 188 fue agregado y la solución se calentó a temperatura por arriba de 80°C. Utilizando la unidad de alimentación Phast FS1.7, la solución fue rociada sobre 200 g de lactosa monohidratadada en un lecho fluido de Phast FB100. El granulado resultante se hizo pasar a través de un Comill, tamiz no. 1397, 45000 rpm, y se mezcló con la croscamelosa por 3 minutos en un mezclador Turbula.

El estearato de magnesio y el talco fueron sifoneados a través del tamiz no. 300 y mezclado en un mezclador Turbula por 3 minutos. El granulado fue mezclado con el estearato de magnesio: talco (1:9) por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla resultante se comprimió en tabletas de 6 mm de 2 mg de ingrediente activo (100 mg de tableta) en forma de copa compuesta. Tiempo de desintegración medio: 7 minutos. Dureza: 65 N. Las tabletas fueron sometidas a una prueba de disolución in vitro en el medio de disolución: 900 ml de medio acuoso con 0.005% de HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustado a pH = 4.5, método de paleta de la USP, velocidad de rotación: 50 rpm; y se encontró el siguiente perfil de disolución: EJEMPLO 3 Recubrimiento entérico de tabletas de liberación inmediata del ejemplo 2 El recubrimiento entérico está basado en el polímero acrílico Eudragit L30D-55. Eudragit L30D es suministrado como una suspensión acuosa del látex que crea una película insoluble en agua, cuando el agua es evaporada durante el recubrimiento. El polímero es insoluble a valores de pH por debajo de 5.0 y fácilmente soluble a valores de pH por arriba de 6.0. Las tabletas preparadas como se describen en el ejemplo 2 fueron recubiertas con la siguiente composición de recubrimiento de película: La cantidad del polímero de película aplicado (Eudragit) está basada en un cálculo de los mg de polímero de película por cm2 de superficie de tabletas. El espesor del recubrimiento entérico fue de 80 µm. Una verificación del espesor de película aplicado estuvo basada en la medición del incremento en la altura de la tableta con un micrómetro digital. El proceso de recubrimiento de película fue realizado en un lecho fluido Phast FB100 equipado con un inserto tipo Wurster utilizando una temperatura de aire de entrada de 50°C, flujo de aire de entrada de 100 cbm por hora, temperatura del producto de 38 °C y velocidad de alimentación de 15 g/minuto. Las tabletas recubiertas fueron curadas en un horno a 30°C por 48 horas. Alternativamente, las tabletas recubiertas pueden ser curadas más eficientemente a 40°C por 24 horas. Las tabletas con recubrimiento entérico fueron sometidas a pruebas de disolución in Vitro utilizando dos diferentes medios/pruebas de disolución. Utilizando el medio/prueba de disolución: 900 ml de medio acuoso con 0.005% de HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustado a pH = 4.5 (método de paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm) se encontró el siguiente perfil de disolución: Uso del medio/prueba de disolución: método A de la USP, artículo de liberación retardada (método de paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm) se encontró el siguiente perfil de disolución: EJEMPLO 4 Se preparó la siguiente formulación de tacrolimus como se describe en el ejemplo 2: La mezcla se comprimió en tabletas de 6 mm de 2.1 mg de ingrediente activo (tableta de 100 mg con forma de copa compuesta) . Dureza promedio de la tableta: 41N. EJEMPLO 5 Prueba in vivo de las formulaciones de liberación inmediata en perros . Se preparó la siguiente formulación de tacrolimus como se describe en el ejemplo 2. 66 mg del granulado se pesaron en cápsulas dentro de gelatina dura. Un estudio in vivo de esta formulación de 0.5 mg en un perro Beagle, realizado como se describe anteriormente, bajo la sección Métodos, con relación a Prograf®, 4 x 1 mg (lote no.: IC56050) , dio los siguientes resultados: Concentraciones sanguíneas (ng/ml) en perro no. F1182 después de la administración de la formulación: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (Invención/Prograf) : 293%. EJEMPLO 6 Prueba in vivo de formulación de liberación inmediata en perros Se preparó la formulación de tacrolimus de la invención como se describe en el ejemplo 2: Esta se comprimió en tabletas de 4 mm de 0.5 mg de ingrediente activo (tableta de 27 mg con forma de copa compuesta) . Un estudio in vivo de esta formulación de 0.5 mg en un perro Beagle, funcionó como se describe anteriormente bajo la sección de Métodos, con relación a Prograf®, cápsulas de 0.5 mg (Lote no.: OC5120D) , dio los siguientes resultados: Concentraciones sanguíneas (ng/ml) en el perro no. 1, después de la administración de la formulación: Biodisponibilidad relativa con base en AUC (invención versus Prograf): 742%.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (51)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una dispersión sólida que comprende un ingrediente activo seleccionado entre el tacrolimus y análogos del mismo, disperso o disuelto en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, caracterizado porque el punto de fusión del vehículo es al menos de 20 °C y el ingrediente activo está presente en éste en una concentración de entre aproximadamente 0.01% p/p y aproximadamente 15% p/p para formar una dispersión sólida o solución sólida a temperatura ambiente. 2. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el análogo muestra actividad farmacológica y/o terapéutica al menos equivalente a aquella de tacrolimus.
3. 3. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es parcialmente disuelto en el vehículo para formar una mezcla de dispersión sólida y la solución sólida a temperatura ambiente .
4. 4. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es completamente disuelto en el vehículo para formar una solución sólida a temperatura ambiente.
5. 5. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico o miscible en agua tiene un punto de fusión de al menos 30 °C.
6. 6. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del ingrediente activo en el vehículo hidrofílico o miscible en agua es a lo más de 10% p/p.
7. 7. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del ingrediente activo en el vehículo hidrofílico o miscible en agua es al menos de 0.05% p/p.
8. 8. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos 50% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando se prueba en cualquier prueba de solución de acuerdo a la farmacopea de los Estados Unidos, utilizando un medio de solución acuoso.
9. 9. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos 75% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 40 minutos, cuando se prueba en cualquier prueba de solución de acuerdo a la farmacopea de los Estados Unidos, utilizando un medio de solución acuoso.
10. 10. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos 90% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 60 minutos, cuando se prueba en cualquier prueba de solución de acuerdo a la farmacopea de los Estados Unidos, utilizando un medio de solución acuoso.
11. 11. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico o miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon-caprolactona, glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire® y mezclas de los mismos.
12. 12. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico o miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidonas, copolímeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , alcohol polivinílico (PVA) , polímeros polimetacrílicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) , derivados de celulosa que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos, goma de xantano, y mezclas de los mismos .
13. 13. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es un polietilenglicol (PEG) .
14. 14. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el polietilenglicol tiene un peso molecular de al menos 1500.
15. 15. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una mezcla de dos o más vehículos hidrofílicos o miscibles en agua.
16. 16. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la mezcla comprende un polietilenglicol y un poloxámero en una proporción de entre 1:3 y 10:1, preferentemente entre 1:1 y 5:1, más preferentemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3.
17. 17. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el poloxámero es poloxámero 188.
18. 18. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 6000 (PEG6000) .
19. 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo de rellenadores, desintegradores, aglutinantes y lubricantes.
21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque está en forma particulada, por ejemplo de forma de polvo.
22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque las partículas tienen un diámetro medio de peso geométrico dg, de aproximadamente lOµm hasta aproximadamente 2000 µm, particularmente de aproximadamente 20 µm a aproximadamente 2000 µm, especialmente de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 300 µm.
23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque las partículas tienen un diámetro medio de peso geométrico dg, de aproximadamente 50 µm hasta aproximadamente 300 µm.
24. 24. Una forma de dosis, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 que está en una forma de dosis oral sólida.
25. 25. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque es una forma de dosis unitaria.
26. 26. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque comprende además un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado de un grupo que consiste de agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores de sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, agentes antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes aumentadores de la absorción, y agentes modificadores de la liberación.
27. 27. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porgue al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de un grupo que consiste de ácido de sílice, o un derivado o sal del mismo, incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros del mismo; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montomorillonita y/o saponita.
28. 28. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo.
29. 29. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es dióxido de silicio o un polímero del mismo.
30. 30. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el producto de dióxido de silicio tiene propiedades correspondientes al Aeroperl® 300, (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania).
31. 31. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque comprende uno o más agentes modificadores de la liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros miscibles en agua, polímeros insolubles en agua, aceites y materiales aceitosos.
32. 32. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa y mezclas de los mismos .
33. 33. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el aceite o materiales aceitosos se seleccionan del grupo que consiste de aceites o materiales aceitosos hidrofílicos e hidrofóbicos .
34. 34. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el aceite o material aceitoso es hidrofílico y se selecciona del grupo que consiste de polieterglicoles tales como polipropilenglicoles; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxámeros; glicéridos poliglicolizados, tales como Gelucire® y mezclas de los mismos .
35. 35. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque Gelucire® se selecciona entre Gelucire® 50/13, Gelucire® 44/14, etc., Gelucire® 50/10, Gelucire® 62/05 y mezclas de los mismos.
36. 36. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el aceite o material aceitoso es hidrofóbico y se selecciona del grupo que consiste de hidrocarburos saturados de cadena lineal, esteres de sorbitan, parafinas; grasas y aceites tales como manteca de cacao, cebo de carne, manteca, esteres de polieterglicol; ácidos grasos superiores tales como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como metanol, alcohol estearílico, ceras de bajo punto de fusión tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, cebo hidrogenado, alcohol miristílico, alcohol estearílico, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros de NVP, polímeros de PVP, polímeros acrílicos, y mezclas de los mismos .
37. 37. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el aceite o material aceitoso hidrofóbico tiene un punto de fusión de al menos aproximadamente 20 °C.
38. 38. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el polímero miscible en agua es un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , polímeros polimetacrílicos y alcohol polivinílico (PVA) , poli (óxido de etileno) (PEO) y mezclas de los mismos.
39. 39. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque los polímeros polimetacrílicos se seleccionan entre Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE y Eudragit® E.
40. 40. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque es recubierta entéricamente utilizando un polímero miscible en agua que tiene una solubilidad en agua dependiente del pH.
41. 41. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el polímero miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de poliacrilamidas, derivados de ftalato, tales como ftalato ácidos de carbohidratos, incluyendo ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, isoftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP) , ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de metilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón; ftalatos de otros compuestos incluyendo ftalato acetato de polivinilo (PVAP) ; otros derivados de celulosa incluyendo succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , carboximetilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa; alginatos, carbómeros; derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, ácidos polimetacrílicos y esteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico-metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit® L y Eudragit® S) ; copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de estireno y ácido maleico; goma laca, glicolato de almidón; poliacrilina; copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, y mezclas de los mismos.
42. 42. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque después de la administración oral en un mamífero en necesidad de la misma, libera a lo más aproximadamente 10% p/p, preferentemente a lo más aproximadamente 7.5% p/p, más preferentemente a lo más aproximadamente 5% p/p, especialmente a lo más aproximadamente 2% p/p de la cantidad total del ingrediente activo dentro de las primeras 3 horas, preferentemente dentro de 2 horas, más preferentemente dentro de 1 hora, en particular dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración.
43. 43. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la forma de dosis sólida después de la administración oral en un mamífero en necesidad de la misma es esencialmente bioequivalente con Prograf® o un producto que contiene tacrolimus similar, comercialmente disponible cuando se administran en una dosis que a lo más es aproximadamente de 85% p/p de la dosis de tacrolimus administrada en la forma de Prograf® o un producto que contiene tacrolimus comercialmente disponible, similar.
44. 44. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la forma de dosis sólida después de la administración oral en un mamífero en necesidad de la misma libera al menos aproximadamente 50% p/p del ingrediente activo dentro de 24 horas, preferentemente de aproximadamente 20 horas, más preferentemente dentro de aproximadamente 18 horas, especialmente dentro de aproximadamente 15 horas, en particular dentro de aproximadamente 12 horas .
45. 45. El uso de la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, para aumentar la biodisponibilidad oral de tacrolimus .
46. 46. El uso de la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis oral sólida tales como tabletas, cápsulas o sacos.
47. 47. El uso de la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de granulos, pellas, microesferas o nanopartículas.
48. 48. El uso de la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis sólida de liberación inmediata.
49. 49. El uso de la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis sólida de liberación retardada.
50. 50. El uso de la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis tópica.
51. 51. Un método para la preparación de la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el paso de dispersar y/o disolver el tacrolimus o un análogo del mismo, en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, para obtener una dispersión sólida y/o una solución sólida a temperatura ambiente.