MXPA06002247A - Composiciones de liberacion modificada que comprenden tacrolimus - Google Patents

Abstract

Se describe una composición de liberación modificada que comprende tacrolimus que libera menos de 20%p/p del ingrediente activo dentro de 0.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vitro utilizando el método de Paleta de la USP y utilizando HCl 0.1 N como medio de disolución, y tiene biodisponibilidad incrementada al reducir efectivamente o incluso evitar los efectos del metabolismo de CYP3A4. La composición modificada puede ser recubierta con un recubrimiento entérico;y/o puede comprender una dispersión sólida o una solución sólida de tacrolimus en un vehículo hidrofílico o miscible en agua y uno o más agentes de modificación de la liberación;y/o puede comprender una dispersión sólida o una solución sólida del tacrolimus en un vehículo anfifílico o hidrofóbico y opcionalmente uno o más agentes modificadores de la liberación.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA QUE COMPRENDEN TACROLIMÜS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y/o a las formas de dosis, preferentemente formas de dosis unitaria orales, que comprenden tacrolimus o un análogo del mismo, que tienen un perfil de liberación modificado cuando son sometidas a un método de disolución convencional, el cual se cree que refleja la velocidad efectiva y la sincronización de liberación del ingrediente activo in vivo, la nueva composición reduce efectivamente o incluso evita los efectos de metabolismo de CYP3A4. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tacrolimus, también conocido como FK-506 o FR- 900506, tiene la estructura química triciclica mostrada enseguida : correspondiente a C_4H_9NO_2. El tacrolimus aparece en la forma de cristales blancos o polvo cristalino. Éste es REF:170585 prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en etanol y muy soluble en metanol y cloroformo. La preparación del tacrolimus es descrita en la Patente Europea EP-A-0, 1984, 162 y los análogos de tacrolimus son descritos por ejemplo en la Patente Europea EP-A- 0,444,659 y Patente de los Estados Unidos No. 6,387,918, las cuales son incorporadas ambas por referencia en la presente . El tacrolimus es un compuesto macrólido con actividad inmunosupresora útil, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas, y es de valor para el tratamiento o prevención de reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos, enfermedades injerto versus huésped, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas. El tacrolimus prolonga la supervivencia del hospedero y el injerto trasplantado en modelos animales de transplante de hígado, riñon, corazón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y traquea, piel, córnea y miembros. En animales, se ha demostrado que el tacrolimus suprime algo de la inmunidad humoral y, a un mayor grado, las reacciones mediadas por células tales como el rechazo del aloinjerto, la hipersensibilidad tipo tardío, la artritis inducida por colágeno, la encefalomielitis alérgica experimental y la enfermedad injerto versus huésped. El tacrolimus inhibe la activación de linfocitos T, aunque el mecanismo exacto de acción es desconocido. La evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se enlaza a una proteína intracelular, FKBP-12. Un complejo del tacrolimus FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina es entonces formado y es inhibida la actividad de fosfatasa de la calcineurina. Este efecto puede prevenir la desfosforilación y la traslocación del factor nuclear de células T activadas, un componente nuclear que se piensa es iniciador de la transcripción del gen para la formación de linfocinas. El resultado neto es la inhibición de la activación de linfocitos T, por ejemplo, la inmunosupresión. El tacrolimus es extensamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Por lo tanto, los fármacos que afectan esta isoenzima pueden influir la absorción y la eliminación subsecuente del tacrolimus sistémicamente absorbido. Los inhibidores de CYP3A4 pueden incrementar los niveles de tacrolimus, mientras que los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo del tacrolimus y disminuir los niveles del tacrolimus. En consecuencia, el tacrolimus puede ser administrado junto con uno o más inhibidores de CYP3A4 con el fin de mejorar la biodisponibilidad total. Usualmente, el tacrolimus es administrado oralmente y es por lo tanto absorbido desde el tracto gastrointestinal . Se ha observado que la absorción es negativamente influenciada por la ingestión simultánea de alimento. De este modo, la velocidad y el grado de absorción del tacrolimus fueron los más grandes bajo condiciones de ayuno. En general, se sabe que la absorción y biodisponibilidad de una sustancia terapéuticamente activa puede ser afectada por una variedad de factores cuando se administra oralmente. Tales factores incluyen la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal y, en general, el tiempo de residencia gástrica de una sustancia farmacológica es significativamente más prolongado en presencia de alimento que en estado de ayuno. Si la biodisponibilidad de una sustancia farmacológica es afectada más allá de un cierto punto debido a la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal, se dice que la sustancia farmacológica muestra un efecto alimenticio. Los efectos alimenticios son importantes, debido a que la absorción y por lo tanto los niveles plasmáticos se vuelven altamente variables dependiendo de la ingestión de alimento. La absorción hacia el torrente sanguíneo puede ser adversamente afectada al punto en que el paciente arriesga la absorción insuficiente para remediar la condición para la cual fue administrado el fármaco. Por otra parte, las concentraciones pico muy altas observadas a condiciones en ayunas ocasionalmente pueden muy bien inducir efectos secundarios significativos, de origen nefro- o neuro-tóxico, así como efectos secundarios de GI y otros.

La absorción de tacrolimus desde el tracto gastrointestinal después de la administración oral, es rápida con una concentración de tiempo medio a pico- (tma?) de aproximadamente 1 a 2 horas después de la administración a sujetos saludables o pacientes trasplantados con riñon o hígado, pero incompleta y variable. La biodisponibilidad es en general tan baja como a lo más 20% después de la administración oral . Los efectos secundarios frecuentemente observados son el vómito y la nausea, pero son también observados efectos secundarios tales como el tremor, dolor de cabeza, hipertensión, disfunción renal, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperglucemia, insomnio, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Para la administración oral, el tacrolimus es actualmente formulado y comercializado como cápsulas de gelatina suave que comprenden el equivalente de 0.5, 1 ó 5 mg de tacrolimus anhidro y comercializado bajo el nombre comercial de Prograf® y Protropic®. La dosis oral inicial recomendada es de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg/día en pacientes. La dosis está dirigida a un cierto nivel plasmático de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 ng/ml. Prograf® es indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben el hígado alogénico o trasplantes de riñon.

Sigue existiendo una necesidad para nuevas composiciones farmacéuticas y/o formas de dosis que comprenden el tacrolimus que muestran biodisponibilidad aumentada. Una biodisponibilidad incrementada puede permitir una reducción en las unidades de dosis tomadas por un paciente, por ejemplo, hasta una dosis simple diaria, y puede también reducir o negar la necesidad para que el alimento sea tomado simultáneamente con la forma de dosis, con lo cual se permite a los pacientes más libertad cuando es tomado el fármaco. Además, se contempla que pueden ser significativamente reducidas las fluctuaciones en la concentración plasmática versus el perfil de tiempo. Además, la biodisponibilidad aumentada puede también dar como resultado un perfil de liberación más reproducible (por ejemplo, menos variable en comparación a aquel de Prograf®) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado que la biodisponibilidad de tacrolimus es significativamente incrementada cuando el tacrolimus es administrado a un mamífero en una composición de liberación modificada o controlada que proporciona una velocidad y una sincronización de liberación del ingrediente activo, por ejemplo un perfil de liberación in vivo, reduciendo efectivamente o incluso evitando los efectos del metabolismo de CYP3A4. Se cree que los métodos de disolución convencionales in vi tro correlacionan a o al menos reflejan el perfil de liberación modificado in vivo, efectivo, en humanos. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona, en su primer aspecto, una composición farmacéutica sólida que comprende un ingrediente activo seleccionado entre el tacrolimus y análogos del mismo, en donde menos de 20% p/p del ingrediente activo es liberado dentro de 0.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP por sus siglas en ingles) y utilizando HCl 0.1 N como medio de disolución. Este perfil de liberación modificado es obtenido mediante la provisión de una composición farmacéutica la cual: i) es recubierta con un recubrimiento entérico; y/o ii) comprende una dispersión sólida o, preferentemente, una solución sólida del ingrediente activo, por ejemplo el tacrolimus o un análogo del mismo, en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, y uno o más agentes modificadores de la liberación; y/o iii) comprende una dispersión sólida o, preferentemente, una solución sólida del ingrediente activo, por ejemplo tacrolimus o un análogo del mismo, en un vehículo anfifílico o hidrofóbico y opcionalmente uno o más agentes de liberación modificada.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a las formas de dosis sólida, especialmente las formas de dosis oral, que comprende la composición de la invención, las formas de dosis sólida que muestran un perfil de liberación modificado. El retraso de la liberación del tacrolimus hacia la parte distal del duodeno, puede reducir los efectos secundarios relacionados al tracto gastrointestinal, relacionados al fármaco, y el grado relativamente alto del metabolismo en la parte proximal del tracto gastrointestinal (metabolismo mediado por CYP3A4) . Esto puede ser realizado sin perder la biodisponibilidad sistémica debido a las composiciones únicas de la invención, preferentemente las composiciones que comprenden el ingrediente activo completa o parcialmente disuelto en un vehículo, para formar una dispersión sólida y/o una solución sólida a temperatura ambiente . En aspectos adicionales, la invención se refiere al uso de la presente composición farmacéutica para aumentar la biodisponibilidad oral del tacrolimus, al uso de la presente composición en la preparación de medicinas o medicamentos, especialmente en la preparación de formas de dosis útiles . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definí ci ones Como se utiliza en la presente, el término "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéutico activo" significa cualquier componente que esté destinado a proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del ser humano u otros animales . El término incluye aquellos componentes que pueden sufrir cambio químico en la fabricación del producto farmacológico, y están presentes en el producto farmacológico en una forma modificada destinada a proporcionar la actividad o efecto específicos. En el presente contexto, el término "hidrofílíco" describe que algo 'similar al agua', por ejemplo una molécula o porción hidrofílica de una molécula es una que típicamente está eléctricamente polarizada y es capaz de formar puentes de hidrógeno con las moléculas de agua, haciendo posible que se disuelva más rápidamente en agua que en aceite u otros solventes "no polares" . En el presente contexto, el término "anfifílico" describe una molécula (como un surfactante) que tiene un grupo soluble en agua, polar, enlazado a una cadena de hidrocarburo insoluble en agua. De este modo, un extremo de la molécula es hidrofílico (polar) y el otro es hidrofóbico (no polar) . En el presente contexto, el término "hidrofóbíco" denota un compuesto que tiende a ser eléctricamente neutro y no polar, y de este modo se prefieren otros solventes o ambiente moleculares neutros y no polares. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo" significa cualquier solvente o fluido portador en un producto farmacéutico que no tiene papel farmacológico.

Por ejemplo, el agua es el vehículo para la xilocaína y el propilenglicol es el vehículo para muchos antibióticos. En el presente contexto, el término "dispersión sólida" denota un fármaco o ingrediente activo o sustancia dispersa a un nivel de partículas en un vehículo, portador, diluyente o matriz inerte, en el estado sólido, por ejemplo usualmente una dispersión particulada fina. En el presente contexto, el término "solución sólida" denota un fármaco o ingrediente activo o sustancia disuelta a un nivel molecular en un vehículo, portador, diluyente o matriz inerte, en el estado sólido. Como se utiliza en la presente, el término "análogo" significa un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro. El término "fármaco" significa un compuesto destinado para el uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedad en humanos u otros animales . En este contexto, el término "forma de dosis" significa la forma en la cual el fármaco es distribuido al paciente. Ésta podría ser parenteral, tópica, tableta, oral (líquido o polvo disuelto) , supositorio, inhalación, transdérmico, etc. Como se utiliza en la presente, el término "biodisponibilidad" denota el grado al cual un fármaco u otra sustancia se vuelve disponible al tejido objetivo después de la administración. Como se utiliza en la presente, el término "bíoequivalencia" denota una base científica sobre la cual los fármacos genéricos y los de nombre comercial son comparados uno con el otro. Por ejemplo, los fármacos son bioequivalentes si éstos entran a la circulación a la misma velocidad cuando son administrados en dosis similares bajo condiciones similares. Los 'parámetros frecuentemente utilizados en estudios de bioequivalencia son tma__, cmax, UCo-infiníto? AUCo-t- Otros parámetros relevantes pueden ser W50, 75 y/o MRT. En consecuencia, al menos uno de estos parámetros puede ser aplicado cuando se determina si está o no presente la bioequivalencia. Además, en el presente contexto, son consideradas dos composiciones como bioequivalentes si el valor del parámetro utilizado está dentro de 80-125% de aquel de Prograf® o un producto que contiene tacrolimus, comercialmente disponible, similar, utilizado en la prueba. En el presente contexto "tmax" denota el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (cmax) después de la administración; AUCo-infinito denota el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; AUC0-t denota el área bajo la curva de la concentración plasmática versus el tiempo, desde el tiempo 0 hasta el tiempo t; W50 denota el tiempo donde la concentración plasmática es de 50% o más de cmax; W75 denota el tiempo donde la concentración plasmática es de 75% o más de cmax; y MRT denota el tiempo de residencia medio para el tacrolimus (y/o un análogo del mismo) . En este contexto, el término "medicina" significa un compuesto utilizado para tratar una enfermedad, daño o dolor. La medicina es justamente distribuida en "profiláctica" por ejemplo, la técnica de preservar la salud, y "terapéutica", por ejemplo la técnica de restaurar la salud. En el presente contexto, los términos "liberación controlada" y "liberación modificada" están destinados a ser términos equivalentes que cubren cualquier tipo de liberación de tacrolimus desde una composición de la invención, que es apropiado para obtener una respuesta terapéutica o profiláctica específica después de la administración a un sujeto. Una persona de experiencia en la técnica sabe cómo la liberación controlada/liberación modificada difiere de la liberación de las tabletas planas o cápsulas. Los términos "liberación de una manera controlada" o "liberación de una manera modificada" tienen el mismo significado que se estableció anteriormente. Los términos incluyen la liberación lenta (que da como resultado una cmax más baja y una tma? más prolongada, pero t_,/2 permanece sin cambio) , liberación prolongada (que da como resultado una cma? más baja, tmsx más prolongada, pero tx/2 aparente es más prolongada) ; liberación retardada (que da como resultado una cma? sin cambio, pero tiempo tardío y, en consecuencia tmax es retrasada, y t_./2 permanece sin cambio) así como la liberación pulsátil, liberación por ráfaga, liberación sostenida, liberación prolongada, liberación crono-optimizada, liberación rápida (para obtener un inicio de acción mejorado) , etc. Incluida en los términos está también por ejemplo la utilización de las condiciones específicas dentro del cuerpo, por ejemplo, diferentes enzimas o cambios de pH con el fin de controlar la liberación de la sustancia farmacológica. En este contexto, el término "erosión" significa un rompimiento gradual de la superficie de un material o estructura, por ejemplo, de una tableta o el recubrimiento de una tableta. La presente invención, proporciona las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis sólida para el tratamiento mejorado de las condiciones que responden al tratamiento con tacrolimus, especialmente las composiciones y las formas de dosis que proporcionan liberación modificada del ingrediente activo, con el fin de aumentar la biodisponibilidad del mismo. El ingrediente activo en las composiciones de la invención es preferentemente tacrolimus o cualquier análogo derivado del tacrolimus, que muestre ya sea una actividad farmacológica o bien una actividad terapéutica, que sea al menos equivalente a aquella del tacrolimus (FK-506, o FR-900506) . No obstante, dentro del alcance de la presente invención el tacrolimus está en cualquier forma física (cristales, polvo amorfo, cualesquiera polimorfos posibles, cualesquiera posibles solvatos incluyendo el hidrato, anhidrato, complejos de los mismos, etc.) . Se incluye también cualquier análogo, derivado o metabolito activo del tacrolimus, las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, complejos y profármacos del mismo. De este modo, en una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende un ingrediente activo seleccionado entre el tacrolimus y análogos del mismo, en donde menos de 20% p/p del ingrediente activo es liberado dentro de 0.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la USP y utilizando HCl 0.1 N como medio de disolución; preferentemente en donde menos de 20% p/p, más preferentemente menos de 10% p/p del ingrediente activo es liberado dentro de 3 horas.

Se cree que tal perfil de liberación aumenta significativamente la biodisponibilidad del tacrolimus en mamíferos, ya que todo o parte del ingrediente activo es de hecho liberado en el tracto gastrointestinal, de una manera tal que el metabolismo de CYP3A4 es sustancialmente evitado o al menos significativamente reducido. Además, se contempla que este efecto está correlacionado a o al menos reflejado al perfil de disolución in vi tro de la composición farmacéutica sólida y/o la forma de dosis de la invención, cuyo perfil es fácilmente encontrado cuando se somete la composición y/o la forma de dosis a un método convencional de disolución in vi tro, por ejemplo de acuerdo a la USP. Se cree que cualquier método de disolución in vitro de la USP es útil para el presente propósito. Por ejemplo, la composición farmacéutica sólida de la invención libera al menos 50% p/p del ingrediente activo dentro de 4 horas, preferentemente dentro de 2.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la USP y utilizando HCl 0.1 N como medio de disolución durante las primeras 2 horas, y luego utilizando un medio de disolución que tiene un pH de 6.8. Utilizando un medio de disolución menos convencional, la composición de la invención libera menos de 50% p/p, especialmente menos de 40% p/p, del ingrediente activo dentro de 8 horas, preferentemente dentro de 15 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la USP y un medio de disolución acuoso ajustado a pH 4.5 con hidroxipropilcelulosa al 0.005%. El perfil de liberación modificada deseado de la composición farmacéutica puede, ser proporcionado por: i) el recubrimiento de la composición con un recubrimiento entérico; y/o ii) utilizando una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida o una solución sólida del ingrediente activo, por ejemplo el tacrolimus o un análogo del mismo, en un vehículo hidrofílico miscible en agua y uno o más agentes de liberación modificada; y/o iii) utilizando una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida o solución sólida del ingrediente activo, por ejemplo, el tacrolimus o un análogo del mismo, en un vehículo hidrofóbico, y opcionalmente uno o más agentes de liberación modificada. En una modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene tacrolimus, de liberación modificada, que está recubierto con capa entérica como se describe en la presente. En otra modalidad más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene tacrolimus, de liberación modificada, que tiene el ingrediente activo disuelto o disperso en un vehículo hidrofóbico como se describe en la presente, preferentemente en un aceite, un material aceitoso, una cera o un derivado de ácido graso, más preferentemente una cera que tiene un bajo punto de fusión, tal como por ejemplo monoestearato de glicerilo. En otra modalidad más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene tacrolimus, de liberación modificada, que tiene el ingrediente activo disuelto o disperso en un vehículo hidrofílico o miscible en agua, como se describe en la presente, preferentemente un vehículo seleccionado entre los polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon-caprolactona, glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire®, y mezclas de los mismos, más preferentemente polietilenglicol opcionalmente en mezcla con un poloxámero. Un ejemplo específico de una mezcla útil es una mezcla de 70% p/p de polietilenglicol 6000 (PEG6000) y 30% p/p de poloxámero 188. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada, que comprende tacrolimus y/o un análogo del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, muestra un valor de AUC/AUCprograf® de al menos aproximadamente 1.3, los valores de AUC que son determinados bajo condiciones similares. Como aparece a partir de los ejemplos en la presente, la biodisponibilidad obtenida después de la administración de una composición de acuerdo a la invención, es marcadamente mejorada. De este modo, en modalidades específicas, el valor de AUC/AUCprograf® es al menos de aproximadamente 1.5 tal como aproximadamente 1.75 o más, aproximadamente 1.8 o más, aproximadamente 1.9 o más, aproximadamente 2.0 o más, aproximadamente 2.5 o más, aproximadamente 2.75 o más, aproximadamente 3.0 o más aproximadamente 3.25 o más, aproximadamente 3.5 o más, aproximadamente 3.75 o más, aproximadamente 4.0 o más, aproximadamente 4.25 o más, aproximadamente 4.5 o más, aproximadamente 4.75 o más o aproximadamente 5.0 o más, siendo determinados los valores de AUC bajo condiciones similares . Después de la administración oral de una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención, se contempla que la concentración plasmática versus el perfil de tiempo muestren un periodo de tiempo prolongado en el cual la concentración plasmática es mantenida dentro de la ventana terapéutica (por ejemplo, la concentración plasmática conduce a un efecto terapéutico) sin conducir a efectos secundarios no deseados, serios. De este modo, una reducción en la concentración pico es también observada. En consecuencia, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada, que comprende tacrolimus junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera el tacrolimus de una manera controlada y muestra una cmax que es a lo más de aproximadamente 80% de aquella de cmax para tabletas de Prograf®, tales como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 75%, a lo más aproximadamente 70%, a lo más aproximadamente 65%, a lo más aproximadamente 60%, a lo más 55%, a lo más 50%, a lo más aproximadamente 45% o a lo más aproximadamente 40%. En el presente contexto, los términos de liberación controlada y liberación modificada están destinados a ser términos equivalentes que cubren cualquier tipo de liberación de tacrolimus desde una composición de la invención, que es apropiada para obtener una respuesta terapéutica o profiláctica específica después de la administración a un sujeto. Una persona experta en la técnica sabe cómo la liberación controlada/liberación modificada difiere de la liberación de las tabletas planas o cápsulas. Los términos "liberación de una manera controlada" o "liberación de una manera modificada" tienen el mismo significado que se estableció anteriormente. Los términos liberación controlada/liberación modificada incluyen la liberación lenta (aquella que da como resultado una cmax menor y tmax más prolongada, pero t_./2 permanece sin cambio) , liberación extendida (que da como resultado una cmas inferior, tmax más prolongada, pero la t_./2 aparente es más prolongada) ; liberación retardada (aquella que da como resultado una cmax sin cambio, pero un tiempo tardado y, en consecuencia, la tmax es retardada y t?/2 permanece sin cambio) así como la liberación pulsátil, liberación en ráfagas, liberación sostenida, liberación prolongada, liberación crono-optimizada, liberación rápida (para obtener un inicio de acción aumentado), etc. En los términos se incluye también por ejemplo la utilización de condiciones específicas dentro del cuerpo, por ejemplo, diferentes enzimas o cambios del pH con el fin de controlar la liberación de la sustancia farmacológica. Para ser más específicos, después de la administración oral a un mamífero, incluyendo un humano, de una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención que contiene una dosis de 5 mg de tacrolimus, el tacrolimus es liberado de una manera controlada y mostrará una Cma que es a lo más de aproximadamente 30 ng/ml tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 25 ng/ml o a lo más aproximadamente 20 ng/ml.

No obstante, una reducción en la concentración pico puede no conducir a una disminución en el efecto terapéutico, siempre y cuando la concentración plasmática del tacrolimus sea mantenida dentro de la ventana terapéutica. En consecuencia, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, en donde W50 es al menos de aproximadamente 2 horas, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, ál menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas o más, aproximadamente 11 horas o más, aproximadamente 12 horas o más, aproximadamente 13 horas o aproximadamente 14 horas o más . Además o adicionalmente, una composición de acuerdo a la invención tiene una Cdiff= [Cma?-C (t=12 horas)] que es menor que aquella de Prograf® bajo las mismas condiciones. Si Cdiff para Prograf® es establecido a 100 entonces Caiff de una composición de acuerdo a la invención es normalmente 90 o menos tal como, por ejemplo, aproximadamente 85 o menos, aproximadamente 80 o menos, aproximadamente 75 o menos, aproximadamente 70 o menos, aproximadamente 65 o menos, aproximadamente 60 o menos, aproximadamente 55 o menos, aproximadamente 50 o menos, aproximadamente 45 o menos o aproximadamente 40 o menos.

Más específicamente, después de la administración oral a un mamífero, incluyendo un humano, de una composición farmacéutica de la invención que contiene 5 mg de tacrolimus, el tacrolimus es liberado de una manera controlada y muestra una Cdiff de aproximadamente 20 ng/ml o menos tal como, por ejemplo aproximadamente 15 ng/ml o menos, aproximadamente 13 ng/ml o menos o aproximadamente 10 ng/ml o menos. Una composición farmacéutica de acuerdo a la invención libera el tacrolimus de una manera controlada, con el fin de extender la acción terapéutica del tacrolimus. En un aspecto, la liberación puede ser dependiente del pH, por ejemplo, la liberación tiene lugar predominantemente después del paso del estómago. Tal liberación dependiente del pH es principalmente proporcionada por medio del material de recubrimiento entérico como se describe en la presente. La liberación puede también ser independiente del pH, ' por ejemplo mediante la provisión de la composición con un recubrimiento de liberación controlada tal como, por ejemplo, un recubrimiento basado en celulosa como por ejemplo etilcelulosa, o mediante la provisión de la composición en la forma de una composición de matriz tal como, por ejemplo, un tipo de matriz polimérica de celulosa hidrofílica, por ejemplo basada en HPMC. Puede ser también empleada, por supuesto una combinación. En general, el cambio en la biodisponibilidad y/o los cambios en otros parámetros relacionados a la biodisponibilidad, son normalmente determinados por los estudios ín vivo en una prueba adecuada con modelo animal de las composiciones en cuestión, junto con, por ejemplo Prograf® o un producto que contiene tacrolimus, comercialmente disponible, similar. El uso de un modelo en perro para establecer la evidencia de la biodisponibilidad de ciertas formulaciones, es práctica general en la industria farmacéutica . Los estudios relevantes para el tacrolimus son no aleatorizados, estudios cruzados, donde cada perro es su propio control . Cuatro perros , y cuatro tratamientos son normalmente aplicados. Ya que no se dan inyecciones intravenosas, las biodisponibilidades obtenidas son relativas . Además, se ha encontrado sorprendentemente que la necesidad para la ingestión simultánea de alimento con el fin de asegurar una captación suficiente del tacrolimus, es significativamente reducida o incluso completamente abolida. De este modo, las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención proporcionan biodisponibilidad superior significativa del tacrolimus, lo cual puede reducir el número de dosis unitarias administradas diariamente, y reducir o abolir la necesidad para la administración en conexión con la ingestión de alimento, que proporcionan un mayor grado de libertad para el paciente de las composiciones farmacéuticas, y en consecuencia la aceptación y/o cumplimiento de los pacientes pueden ser mejorados significativamente. Además, las composiciones proporcionan una reducción significativa en los efectos secundarios, especialmente el efecto secundario relacionado a la concentración pico alta (tal como, por ejemplo, nefro- y neuro-toxicidad, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, nausea, etc.) y proporcionan una liberación prolongada del tacrolimus, que conduce a una mejora terapia. Como se mencionó anteriormente, uno de los retos principales con respecto a la formulación de las composiciones de tacrolimus es evitar un efecto alimenticio adverso. En general, el tacrolimus es mucho mejor absorbido cuando éste es administrado oralmente sin alimento. Una gran variación en la biodisponibilidad es por lo tanto observada después de la administración con o sin alimento. Esta dependencia hace difícil dar lineamientos precisos de qué tan grande debe ser administrada una dosis y, además, requiere información para el paciente respecto al régimen de dosificación. La presente invención está dirigida a proporcionar composiciones en donde se reduzca el efecto alimenticio adverso. De este modo, la presente invención proporciona una composición, que no muestra un efecto alimenticio adversos significativo después de la administración de la composición a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, como se pone en evidencia por un valor de (AUCaiimentado/AUCayunas) de al menos aproximadamente 0.85 con un menor límite de confianza de 90%, de al menos 0.75. Más específicamente, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención tiene un valor de (AUCaiimentado/AUCayunas) de aproximadamente 0.9 o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 0.95 o más, aproximadamente 0.97 o más o aproximadamente 1 o más tal como, por ejemplo, hasta aproximadamente 1.1 o hasta aproximadamente 1.2. Una ventaja adicional de una composición de la presente invención es la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica efectiva con una dosis disminuida, en comparación al tratamiento oral tradicional. En consecuencia, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención libera el tacrolimus o un análogo del mismo de una manera controlada, y la composición es esencialmente bioequivalente con Prograf® o un producto similar que contiene tacrolimus, comercialmente disponible cuando se administra en una dosis que es a lo más de aproximadamente 85% p/p tal como, por ejemplo, a lo más 80% p/p, a lo más aproximadamente 75%, a lo más aproximadamente 70% p/p, a lo más aproximadamente 65% p/p, a lo más aproximadamente 60% p/p, a lo más aproximadamente 55% p/p o a lo más aproximadamente 50% p/p de la dosis de tacrolimus administrada en la forma de Prograf® o un producto similar que contiene tacrolimus, comercialmente disponible . Los parámetros frecuentemente utilizados en estudios de bioequivalencia son tmax, cmax, AUCo-infinito/ AUC0- . Otros parámetros relevantes pueden ser 50, W75 y/o MRT. En consecuencia, al menos uno de estos parámetros puede ser aplicado cuando se determina si está o no presente la bioequivalencia. Además, en el presente contexto, son consideradas dos composiciones como bioequivalentes si el valor del parámetro utilizado está dentro de 80-125% de aquel de Prograf® o un producto que contiene tacrolimus, comercialmente disponible, similar, utilizado en la prueba. En el presente contexto "tmax" denota el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (cmax) después de la administración; AUCo-infinito denota el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; AUC0-t denota el área bajo la curva de la concentración plasmática versus el tiempo, desde el tiempo 0 hasta el tiempo t; W50 denota el tiempo donde la concentración plasmática es de 50% o más de cma?; 75 denota el tiempo donde la concentración plasmática es de 75% o más de cmax; y MRT denota el tiempo de residencia medio para el tacrolimus (y/o un análogo del mismo) Otras dos desventajas principales asociadas con el tratamiento o profilaxis con el tacrolimus es la incidencia relativamente alta de los efectos secundarios y una variación inter-individuos, relativamente alta. Se considera que una composición de acuerdo a la invención conducirá a una reducción en los efectos secundarios . La reducción puede ser en términos de la frecuencia reducida o en términos de la severidad. Los efectos secundarios en cuestión incluyen, por ejemplo nefro- y neuro-toxicidad, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, nausea, etc. en un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada, que incluye tacrolimus o un análogo del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéutic mente aceptables, en donde la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera el tacrolimus o un análogo del mismo de una manera controlada, y reduce los efectos secundarios en comparación a aquellos del Prograf® administrado bajo las mismas condiciones y en una dosis que proporciona un efecto terapéutico equivalente. El incremento de la biodisponibilidad, el Área Bajo la Curva, normalmente reducirá la intra- e inter-variabilidad relacionada a la absorción de una sustancia farmacológica. Esto es particularmente cierto; siempre que la biodisponibilidad baja y deteriorada sea una consecuencia de pobre solubilidad en agua. Se contempla que las composiciones de acuerdo a la invención proporcionarán un coeficiente de variación (CV) sobre los datos del Área Bajo la Curva que son significativamente más pequeños que con Prograf® y productos similares . Como se mencionó anteriormente en la presente, una de las características básicas de la presente invención es que es posible obtener un mejoramiento en la biodisponibilidad mediante administración oral de una composición de la presente invención. Normalmente, una biodisponibilidad baja de una sustancia farmacológica después de la administración oral es una barrera para el diseño de una composición de liberación controlada o modificada de la sustancia farmacológica, debido al hecho de que es casi imposible obtener niveles efectivos del fármaco en un periodo prolongado de tiempo. No obstante, con la presente tecnología es posible obtener una biodisponibilidad significativamente mejorada y con esto es posible diseñar composiciones de liberación controlada, modificada o retardada. El tacrolimus es extensamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el, ígado. En consecuencia, una composición de liberación controlada adecuada puede ser una composición que está diseñada para liberar tacrolimus de una manera retardada, para evitar así o reducir el metabolismo de CYP3A4 en el tracto gastrointestinal . La liberación retardada es principalmente originada por algún tipo de recubrimiento entérico . Mientras que el recubrimiento semipermeable mostrará algún tipo de liberación controlada, esto no "retrasa" lo suficiente la liberación. Además, esto requiere una cierta cantidad de tiempo a liberar el contenido. El recubrimiento buscado para esta invención es un recubrimiento dependiente del pH. Este tipo de recubrimiento es muy resistente a la liberación del fármaco hasta que es alcanzado un cierto pH. Dentro de aproximadamente un 1/10 de pH, la película altera las propiedades y se vuelve permeable. Los ejemplos de polímeros sensibles al pH que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero los cuales - son mucho más solubles y permeables al pH del intestino delgado y del colón incluye, pero no están limitados a poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato de ácido de almidón, copolímero de estireno-ftalato dibutílico de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato de polivinilacetato de ácido maleico, copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como ácido acrílico y copolímeros de éster acrílico, ácido polimetacrílico y esteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico-metacrílico, goma arábiga, y acetato de vinilo, y copolímeros de ácido crotónico. Los polímeros sensibles al pH de interés específico incluyen goma arábiga, derivados de ftalato, particularmente ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con ácido acrílico y copolímeros de éster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico . La liberación de la sustancia activa a partir de una composición que tiene un recubrimiento de liberación retardada, podría ser también una reacción enzimática, si por ejemplo se emplearan mezclas de Zeína o de mono/di-glicérido como material de recubrimiento . Después de la administración oral a un mamífero, incluyendo un humano, en necesidad de la misma, una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo a la presente invención libera el tacrolimus de una manera tal que es obtenida una concentración plasmática de al menos aproximadamente 5 ng/ml tal como, por ejemplo, al menos de aproximadamente 7.5 ng/ml o al menos aproximadamente 10 ng/ml por un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 horas. En un aspecto específico de la invención, la diferencia entre la concentración plasmática pico y la concentración plasmática medida 24 horas después de la administración, es a lo más de aproximadamente 20 ng/ml tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 10 ng/ml, a lo más aproximadamente 7.5 ng/ml o a lo más aproximadamente 5 ng/ml . En un aspecto específico, la invención proporciona una composición farmacéutica o una forma de dosis sólida que libera el tacrolimus y/o un análogo del mismo de manera relativamente rápida para hacer posible un inicio relativamente rápido del efecto terapéutico. En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada, que comprende tacrolimus y/o un análogo del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad del mismo, de una manera controlada libera al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo dentro de aproximadamente 24 horas, tal como por ejemplo, dentro de aproximadamente 22 horas, dentro de aproximadamente 20 horas, dentro de aproximadamente 18 horas, dentro de aproximadamente 15 horas o dentro de aproximadamente 12 horas.

En una modalidad adicional, a lo más aproximadamente 60% p/p tal como por ejemplo, a lo más 62% p/p, a lo más aproximadamente 65% p/p o a lo más aproximadamente 70% p/p de tacrolimus son liberados 15 horas después de la administración oral a un mamífero, de una composición de acuerdo a la invención o, alternativamente, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro adecuada, 15 horas después del inicio. Más específicamente, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, una composición de acuerdo a la invención libera al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus y/o un análogo del mismo, dentro de aproximadamente 10 horas, tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas o dentro de aproximadamente 3 horas . En otra modalidad más, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención libera al menos 80% p/p de tacrolimus después de aproximadamente 0.5 horas o más, tal como, por ejemplo, después de aproximadamente 0.75 horas o más, aproximadamente 1 hora o más, aproximadamente 2 horas o más, aproximadamente 3 horas o más, aproximadamente 4 horas o más o aproximadamente 5 horas o más; o alternativamente, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro adecuada, libera al menos 80% p/p después de aproximadamente 0.5 horas o más tal como, por ejemplo, después de aproximadamente 0.75 horas o más, aproximadamente 1 hora o más, aproximadamente 2 horas o más, aproximadamente 3 horas o más, aproximadamente 4 horas o más o aproximadamente 5 horas o más después del inicio de la prueba. En una modalidad adicional, después de la administración en un mamífero en necesidad de la misma, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención libera al menos aproximadamente 55% p/p tal como por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de tacrolimus y/o un análogo del mismo dentro de aproximadamente 24 horas, tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 22 horas, dentro de aproximadamente 20 horas, dentro de aproximadamente 18 horas, aproximadamente 15 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas . Además o alternativamente, al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus y/o un análogo del mismo es liberada aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 22 horas, dentro de aproximadamente 20 horas, dentro de aproximadamente 18 horas, dentro de aproximadamente 15 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, y se emplea un medio de disolución que contiene un amortiguador que tiene pH 7.5. La guía para una prueba de disolución adecuada es descrita en los Ejemplos de la presente, pero las variaciones con respecto al método específico empleado y los ingredientes contenidos en el medio de disolución, etc., están dentro del alcance de la presente invención. Una persona de experiencia en la técnica sabrá cómo llevar a cabo una prueba de disolución adecuada, por ejemplo con la guía de la USP, la Farmacopea Europea y similares. Las condiciones adecuadas para la prueba de disolución in vitro son empleando la prueba de disolución de la USP (método de paleta) y un amortiguador de pH 7.5 que contiene 2.5% de SDS y 1 g/ml de pancreatina como medio de disolución. En otras modalidades, son cumplidas las siguientes condiciones con respecto a una prueba de disolución in vi tro : i) al menos aproximadamente 59% p/p de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberada dentro de aproximadamente 10 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 45 minutos, dentro de aproximadamente 30 minutos o dentro de aproximadamente 15 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5 ii) al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de aproximadamente 1.5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 0.75 horas, dentro de aproximadamente 0.5 horas o dentro de aproximadamente 20 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5 iii) al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo son liberados dentro de aproximadamente 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro y se emplea un modo de disolución que comprende un amortiguador que tiene un pH 7.5 iv) al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de aproximadamente 5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora o dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5, y/o v) al menos aproximadamente 20% p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 25% p/p, al menos aproximadamente 30% p/p, al menos aproximadamente 35% p/p o al menos aproximadamente 40% p/p de la cantidad total de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de las primeras 3 horas tal como, por ejemplo, dentro de las primeras 2 horas o dentro de la primera hora cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5. En una modalidad interesante, la composición está diseñada para tener una liberación retardada del tacrolimus y/o un análogo del mismo. Por lo tanto, la invención también incluye una composición farmacéutica en forma particulada que comprende tacrolimus y/o un análogo del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, tiene una liberación retardada del tacrolimus y/o un análogo del mismo, de modo que a lo más 10% p/p tal como, por ejemplo, a lo más 7.5% p/p o a lo más aproximadamente 5% p/p de la cantidad total del tacrolimus o un análogo del mismo, es liberada dentro de las primeras dos horas tal como, por ejemplo, dentro de la primera hora después de la administración. En otras modalidades, son cumplidas las siguientes condiciones con respecto a la prueba de disolución in vi tro realizada bajo condiciones acidas: i) a lo más aproximadamente 30% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 25% p/p, a lo más aproximadamente 20% p/p, a lo más aproximadamente 15% p/p o a lo más aproximadamente 10% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo, es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vi tro, que emplea un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 5 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 4.5, a lo más aproximadamente 4, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3, a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5; ii) a lo más aproximadamente 10% p/p tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 7.5% p/p, a lo más aproximadamente 5% p/p o a lo más aproximadamente 2.5% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vitro que empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.5, a lo más aproximadamente 4, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5; iii) a lo más aproximadamente 60% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 50% p/p, a lo más aproximadamente 40% p/p o a lo más aproximadamente 30% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 15 horas tal como, por ejemplo, dentro aproximadamente 12 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5; iv) a lo más aproximadamente 40% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 30% p/p, a lo más aproximadamente 25% p/p o a lo más aproximadamente 20% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 6 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3, a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5, y/o v) a lo más aproximadamente 30% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 25% p/p, a lo más aproximadamente 20% p/p o a lo más aproximadamente 15% p/p de tacrolimus o un análogo del mismo es liberado dentro de 4 horas cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3, a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5. Aparte del tacrolimus, una composición de la invención puede también comprender una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa adicional . Notablemente, las combinaciones de tacrolimus con al menos una de las siguientes sustancias activas son de interés: sustancias que son indicadas para el uso en conexión con trasplante de órganos tales como, por ejemplo, esteroides, inhibidores de calcinerurina y/o agentes anti-proliferativos . Los ejemplos específicos incluyen prednisona, prednisolona, metilprednisona, ciclosporina, micofenolato, azatioprina, sirolimus, everolimus, micofenolato sódico y FTY720 (Novartis) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante cualquier método conveniente tal como, por ejemplo, granulación, mezclado, secado por rocío, etc. Un método particularmente útil es el método descrito en WO03/004001. En éste- se- describe un proceso- para la preparación de material particulado mediante un método de liberación controlada, por ejemplo, un método que hace posible un crecimiento controlado del tamaño de partícula. El método involucra el rociado de una primera composición que comprende por ejemplo tacrolimus y un portador, el cual ha sido fundido, sobre un segundo medio portador sólido. Normalmente, el portador fundible tiene un punto de fusión de al menos 5°C pero menor que el punto de fusión del tacrolimus. El punto de fusión del portador puede estar en el intervalo de 10°C a 150°C, tal como, por ejemplo, en el intervalo de 30°C a 100°C, o en el intervalo de 40°C a 50°C que es lo más preferido. Está dentro de la experiencia del practicante promedio el seleccionar un portador adecuado que sea farmacéuticamente aceptable, capaz de disolverse y al menos disolver parcialmente el tacrolimus y que tiene un punto de fusión en el intervalo deseado utilizando el conocimiento general y la experimentación rutinaria. Los candidatos adecuados para los portadores se describen en WO03/004001, que se incorpora por referencia en la presente . En el presente contexto, los portadores adecuados son por ejemplo aquellos mencionados como un aceite o un material aceitoso (como se discute más adelante en la presente) así como aquellos discutidos en WO03/004001. Una ventaja de utilizar el método de aglomeración controlada descrito en O03/004001 es que es posible aplicar una cantidad relativamente grande de un fundido a un material particulado sin tener un crecimiento indeseable en el tamaño de partícula. En consecuencia, en una modalidad de la invención, el material particulado de la composición farmacéutica tiene un diámetro medio de peso geométrico d^ de > 10 µm tal como, por ejemplo > 20 µm, de aproximadamente 20 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 30 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 60 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 75 a aproximadamente 2000 tal como, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 µm de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 µm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 µm, o a lo más aproximadamente 400 µm o a lo más 300 µm tal como, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 µm tal como, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 µm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 µm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µm. El material particulado obtenido mediante el método anteriormente mencionado tiene propiedades adecuadas con respecto a la capacidad de flujo y/o compresibilidad, y es por lo tanto adecuado para el procesamiento adicional en formas de dosis f rmacéuticas . Dispersión sólida y/o solución sólida de tacrolimus a dispersión sólida o la solución sólida utilizada en una modalidad preferida de la invención comprende un ingrediente activo seleccionado entre tacrolimus y análogos del mismo, cuyo ingrediente es dispersado o disuelto en un vehículo hidrofílico o miscible en agua ue tiene un punto de fusión (punto de congelamiento o punto de vaciado) de al menos 20°C en una concentración de entre aproximadamente 0.01% p/p y aproximadamente 15% p/p, y cuya dispersión está formando una dispersión sólida o solución sólida a temperatura ambiente (temperatura de la habitación) . La concentración del ingrediente activo en el vehículo hidrofílico o miscible en agua es a lo más de 15% p/p, preferentemente a lo más 10% p/p, preferentemente a lo más 8% p/p, más preferentemente a lo más 6% p/p, aún más preferentemente a lo más 5% p/p, a lo más 4% p/p, especialmente a lo más 3% p/p, en particular a lo más 2% p/p; y/o es al menos de aproximadamente 0.05% p/p, preferentemente al menos aproximadamente 0.1% p/p, más preferentemente al menos aproximadamente 0.5% p/p, especialmente al menos aproximadamente 0.7% p/p, en particular al menos aproximadamente 1% p/p. Físicamente, la combinación del ingrediente activo y el vehículo puede formar ya sea una dispersión sólida, por ejemplo el ingrediente activo es dispersado en el vehículo en forma particulada, o puede formar una solución sólida, por ejemplo, el ingrediente activo es disuelto en el vehículo a un nivel molecular. El ingrediente activo y el vehículo pueden también formar una dispersión sólida que tiene en ésta una parte del ingrediente activo disuelto a un nivel molecular. El estado físico de la dispersión y/o la solución puede ser determinado mediante el uso de diversas técnicas tales como la Microscopía de Platina Caliente (HSM) , Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) , Microscopía Electrónica de Exploración (SEM) opcionalmente en combinación con Difracción de Rayos X Dispersiva de Energía (EDX) y de polvo de rayos X. En una modalidad preferida, el ingrediente activo es completamente disuelto en el vehículo para formar una solución sólida a temperatura ambiente . La dispersión sólida de la invención muestra una liberación inmediata muy rápida del tacrolimus, cuando una composición que comprende la dispersión o solución es probada en una prueba de disolución de acuerdo a la USP, utilizando un medio de disolución acuoso, y al menos 50% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 30 minutos, preferentemente dentro de 20 minutos, más preferentemente dentro de 15 minutos; tal como al menos 75% p/p del ingrediente farmacéutico activo es liberado dentro de aproximadamente 40 minutos, o aún mejor al menos 90% p/p del ingrediente farmacéutico activo es librado dentro de aproximadamente 60 minutos, preferentemente dentro de 45 minutos. Por ejemplo, la prueba puede ser llevada a cabo de acuerdo a cualquier método y a cualesquiera especificaciones citadas en la USP. De este modo, la prueba de disolución puede ser llevada a cabo en un medio de disolución acuoso a un pH neutro o casi neutro, por ejemplo a pH 6.8 o a cualquier pH ácido que estimula las condiciones de pH en el tracto gastrointestinal. No obstante, las variaciones con respecto al método específico empleado y los ingredientes contenidos en el medio de disolución, etc., están dentro del alcance de la presente invención. Una persona de experiencia en la técnica sabrá cómo llevar a cabo una prueba de disolución adecuada, por ejemplo con la guía de la USP, la Farmacopea Europea y similares. Las condiciones adecuadas para la prueba de disolución in vi tro son empleando la prueba de disolución de la USP (método de paleta) y un amortiguador de pH 7.5 que contiene 2.5% de SDS y 1 g/ml de pancreatina como medio de disolución. El vehículo hidrofílico o miscible en agua que va a ser utilizado de acuerdo a la invención es preferentemente uno que tiene un punto de fusión (punto de congelamiento o punto de vaciado) y al menos 20°C, más preferentemente al menos 30°C, más preferentemente al menos 40 °C, más preferentemente al menos 50 °C, aún más preferentemente al menos 52°C, aún más preferentemente al menos 55°C, aún más preferentemente al menos 59°C, especialmente al menos 61°C, en particular al menos 65°C. Los ejemplo de vehículos hidrofílicos o miscibles en agua útiles, que van a ser utilizados de acuerdo a la invención, se seleccionan del grupo que consiste de polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-epsiloncaprolactona, glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire®, y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida de la invención, el vehículo es un polietilenglicol (PEG) , en particular un PEG que tiene un peso molecular promedio de al menos 1500, preferentemente al menos 3000, más preferentemente al menos 4000, especialmente al menos 6000. El polietilenglicol puede ser ventajosamente mezclado con uno o más de otros vehículos hidrofílico o miscibles en agua, por ejemplo un poloxámero, preferentemente en una proporción (en una base peso/peso) de entre 1:3 a 10:1, preferentemente entre 1:1 y 5:1, más preferentemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3. Un ejemplo específico de una mezcla útil, es una mezcla de PEG6000 y poloxámero 188 en la proporción de 7:3. Para los polietilenglicoles (PEG) , el punto de fusión (punto de congelamiento o punto de vaciado) se incrementa conforme se incrementa el peso molecular promedio. Por ejemplo, el PEG400 está en el intervalo de 4-8°C, PEG600 está en el intervalo de 20-25°C, PEG1500 está en el intervalo de 44-48 °C, PEG2000 es de aproximadamente 52 °C, PEG4000 es de aproximadamente 59°C, PEG6000 es de aproximadamente 65 °C y PEG8000 es de aproximadamente 61°C. Los poloxámeros útiles (también denotados copolímeros en bloque de polioxipropileno-polioxietileno) son por ejemplo el poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 o poloxámero 407 u otros copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno tal como la serie Pluronic® y/o Tetronic®. Los copolímeros en bloque adecuados de la serie de Pluronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 3,000 o más tal como, por ejemplo de aproximadamente 4000 a aproximadamente 20,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 200 a aproximadamente 4000 cps tal como, por ejemplo, de aproximadamente 250 a aproximadamente 3000 cps. Los ejemplos adecuados incluyen Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, etc. Los copolímeros en bloque adecuados de la serie Tetronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 8,000 o más tal como, por ejemplo, de aproximadamente 9,000 a aproximadamente 35,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 500 a aproximadamente 45,000 cps tal como, por ejemplo, de aproximadamente 600 a aproximadamente 40,000. Las viscosidades dadas anteriormente son determinadas a 60 °C para las sustancias que son pastas a temperatura ambiente y a 77°C para sustancias que son sólidas a temperatura ambiente. En una modalidad preferida de la presente invención, el poloxámero es poloxámero 188, el cual tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8400 y un punto de fusión de aproximadamente 50 a 54°C. Otros vehículos hidrofílicos o miscibles en agua útiles pueden ser polivinilpirrolidonas, copolímeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , alcohol polivinílico (PVA) , polímeros polimetacrílicos (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) , derivados de celulosa que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos , gomas de xantano y mezclas de los mismos. Los "glicéridos poliglucozilados" denota una mezcla de mono-, di- y triglicéridos y mono- y di-ésteres de polietilenglicol (PEG) , preferentemente de peso molecular entre 200 y 600, donde sea apropiado de glicerol libre y PEG libre, cuyo valor de HLB es ajustado por la longitud de la cadena de PEG, y cuyo punto de fusión es ajustado por la longitud de las cadenas de los ácidos grasos, del PEG y por el grado de saturación de las cadenas grasas, y por lo tanto del aceite inicial; los ejemplos de tales mezclas Gelucire . Las composiciones de Gelucire son materiales cerosos, semisólidos inertes que son de carácter anfifílico y son disponibles con características físicas variantes. Éstos son activos de superficie por naturaleza y se dispersan o se solubilizan en medios acuosos formando micelas, glóbulos microscópicos o vesículas. Éstos son identificados por su valor de punto de fusión/HLB. El punto de fusión es expresado en grados Celsius y el HLB (Balance Lipofílico Hidrofílico) es una escala numérica que se extiende de 0 a aproximadamente 20. Menores valores de HLB denotan sustancias más lipofílicas e hidrofóbicas, y valores más altos denotan sustancias más hidrofílicas y lipofóbicas. La afinidad de un compuesto para el agua o para las sustancias aceitosas es determinada y su valor de HLB es asignado experimentalmente . Una mezcla de diferentes grados del excipiente Gelucire® puede ser elegida para lograr las características deseadas de punto de fusión y/o valor HLB. Éstas son mezclas de monoésteres, diésteres y/o triésteres de glicéridos de ácidos grasos de cadena larga (de 12 a 18 átomos de carbono) , y esteres de PEG (mono- y/o di) de ácidos grasos de cadena larga (de 12 a 18 átomos de carbono) y pueden incluir el PEG libre. Las composiciones de Gelucire son en general descritas como esteres de ácido graso de glicerol y esteres de PEG, o como glicéridos poliglucosilados . Las composiciones de Gelucire son caracterizadas por una amplia gama de puntos de fusión de aproximadamente 33°C a aproximadamente 64°C y más comúnmente de aproximadamente 35°C hasta aproximadamente 55°C, y por una variedad de valores HLB de aproximadamente 1 a aproximadamente 14 , más comúnmente de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14. Por ejemplo, Gelucire" 50/13 designa un punto de fusión de aproximadamente 50°C y un valor HLB de aproximadamente 13 a este grado de Gelucire . Excipientes farmacéuticamente aceptables Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención incluyen rellenadores, diluyentes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes y similares, y mezclas de los mismos. Ya que la composición o la forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser utilizada para diferentes propósitos, la elección de los excipientes es normalmente realizada tomando en consideración tales usos diferentes . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso adecuado son, por ejemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes formadores de complejo, agentes emulsificantes y/o solubilizadores, saborizantes y perfumes, humectantes, agentes endulzantes, agentes humectantes y similares. Los ejemplos de rellenadores, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa secada por rocío, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose" Microtose" o Fast-Floc®) , celulosa microcristalina (varios grados de Avicel", Elcema", Vivacel", Ming Tai® o Solka-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd., tal como, por ejemplo, los grados de 4000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados 4000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados 4,000, 15,000, 39 , 000 y 100 , 000 de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulosa (tales como por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, fosfato ácido de calcio, fosfato dicálcico hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, etc . Los ejemplos específicos de diluyentes son, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, kaolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc. Los ejemplos específicos de desintegradores son, por ejemplo ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glucolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carboximetil-almidón (por ejemplo Primogel® y Explotab®) , etc. Los ejemplos específicos de aglutinantes, por ejemplo acacia, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado, etc. Los deslizantes y lubricantes pueden ser también incluidos en la composición. Los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes que pueden ser incluidos en una composición o forma de dosis sólida de la invención son, por ejemplo, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes aumentadores de la absorción, agentes para la liberación modificada, etc. Otros aditivos en una composición o una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención, pueden ser antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. La composición portadora puede también contener por ejemplo agentes estabilizadores. La concentración de un agente antioxidante y/o estabilizador en la composición portadora es normalmente de aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 5% p/p. Una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede también incluir uno o más surfactantes o sustancias que tienen propiedades activas de superficie. Se contempla que tales sustancias están involucradas en la humectación de la sustancia activa ligeramente soluble y de este modo contribuye a las características de solubilidad mejorada de la sustancia activa. Los excipientes adecuados para el uso en una composición o una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención son surfactantes tales como, por ejemplo, surfactantes anfifílicos tales como aquellos descritos en el documento OOO/50007 a nombre de Lipocine, Inc. Los ejemplos de surfactantes adecuados son: i) los ácidos grasos polioxietilados tales como, por ejemplo mono- o di-ésteres de ácido graso y de polietilenglicol o mezclas de los mismos tales como, por ejemplo, mono- o di-ésteres de polietilenglicol con ácido laurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoleico y el' polietilenglicol puede ser seleccionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000, ii) esteres de ácido graso de glicerol y polietilenglicol, por ejemplo esteres como los arriba mencionados, pero en la forma de esteres de glicerilo de los ácidos grasos individuales; iii) glicerol, propilenglicol, etilenglicol, PEG o esteres de sorbitol por ejemplo con ácidos vegetales como por ejemplo aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendras, aceite de semilla de palma, aceite de ricino, aceite de semilla de albaricoque, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite hidrogenado de semilla de palma y similares, iv) ácidos grasos políglicerilados como por ejemplo estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinooleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol, v) esteres de ácido graso de propilenglicol tales como, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y similares, vi) mono- y diglicéridos como por ejemplo monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono- y/o dioleato de glicerilo, caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo, etc.; vii) esterol y derivados de esterol; viii) esteres de ácido graso de polietilenglicol-sorbitan (esteres de ácido graso de PEG-sorbitan) tales como los esteres de PEG con los diversos pesos moleculares anteriormente indicados, y la serie de los diversos Tween®; ix) éteres de alquilo de polietilenglicol tales como, por ejemplo éter oleílico de PEG y éter laurílico de PEG; x) esteres de azúcar como por ejemplo monopalmitato y monolaurato de sucrosa; xi) polietilenglicoles-alquil-fenoles como por ejemplo las series X o N de Tritón®; xii) copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno tales como por ejemplo la serie Pluronic®, la serie Synperonic®, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic®, etc. El término genérico para estos polímeros es "poloxámeros" y los ejemplos relevantes en el presente contexto son Poloxámero 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407; xiii) esteres de ácido graso de sorbitan como la serie Span® o la serie Ariacel® tales como, por ejemplo, monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, etc.; xiv) esteres de ácido graso de alcohol inferior como por ejemplo oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, etc.; xv) surfactantes iónicos que incluyen surfactantes catiónicos, aniónicos y anfstéricos tales como, por ejemplo, sales de ácido graso, sales biliares, fosfolípidos, esteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos y sulfonatos, etc. Cuando un surfactante o una mezcla de surfactantes está presente en una composición en una forma de dosis sólida de la invención, la concentración del o de los surfactantes está normalmente en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 80% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% p/p, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% p/p, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10% p/p, o alternativamente, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 80% p/p tal como, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 70% p/p, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% p/p o de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% p/p. En un aspecto específico de la invención, al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de ácido de sílice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, kaolín, trisilicato de magnesio, montmorillonita y/o saponita. Tales materiales son especialmente útiles como un material de sorción para aceites o materiales similares a aceite en productos farmacéuticos, cosméticos y/o alimenticios. En una modalidad específica, el material es utilizado como un material de sorción para aceites o materiales aceitosos en producto farmacéuticos . El material que tiene la habilidad para funcionar como un material de sorción para aceites o materiales aceitosos es también denotado como "material de sorción de aceite" . Además, en el presente contexto el término "sorción" es utilizado para denotar la "absorción" así como la "adsorción" . Se debe entender que siempre que uno de los términos es utilizado se pretende cubrir el fenómeno de absorción así como el de adsorción. Notablemente, el excipiente f rmacéuticamente aceptable puede comprender un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo tal como, por ejemplo, dióxido de silicio o un polímero del mismo como un excipiente f rmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la calidad empleada, un dióxido de silicio puede ser un lubricante o éste puede ser un material de sorción de aceite. Las cualidades que cumplen la última función parecen ser las más importantes . En una modalidad específica, una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un producto de dióxido de silicio que tiene propiedades correspondientes al Aeroperl® 300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania) . Como aparece a partir de los ejemplos de la presente, un material muy adecuado es Aeroperl® 300 (que incluye materiales con propiedades similares o correspondientes a aquella de Aeroperl® 300) . El uso de un material de sorción de aceite en composiciones o formas de dosis de acuerdo a la invención es muy ventajoso para la preparación de productos f rmacéuticos, cosméticos, composiciones nutricionales y/o alimenticias, en donde la composición comprende aceite o un material aceitoso. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande de aceite y material aceitoso y todavía tener un material que sea sólido. De este modo, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente alta de aceite o materiales aceitosos, mediante el uso de un material de sorción de aceite de acuerdo a la invención. Dentro del campo farmacéutico es una ventaja el ser capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o un material aceitoso en una composición sólida, especialmente en aquellas situaciones donde la sustancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en agua (por ejemplo, pobre solubilidad en agua) , estabilidad en medio acuoso (por ejemplo la degradación ocurre en medio acuoso) , biodisponibilidad oral (por ejemplo baja biodisponibilidad), etc., o en aquellas situaciones donde se desee modificar la liberación de una sustancia activa desde una composición, con el fin de obtener una distribución controlada, retrasada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa. De este modo, en una modalidad específica ésta es utilizada en la preparación de composiciones farmacéuticas. El material de sorción de aceite para el uso en el procesamiento en composiciones sólidas, normalmente absorbe 5% p/p o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10% p/p o más, aproximadamente 15% p/p o más, aproximadamente 20% p/p o más, aproximadamente 25% p/p o más, aproximadamente 30% p/p o más, aproximadamente 35% p/p o más, aproximadamente 40% p/p o más, aproximadamente 45% p/p o más, aproximadamente 50% p/p o más, aproximadamente 55% p/p o más, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más, aproximadamente 80% p/p o más, aproximadamente 85% p/p o más, aproximadamente 90% p/p o más o aproximadamente 95% p/p o más de un aceite o un material aceitoso y es todavía un material sólido. Otro aspecto más de la invención se refiere a las composiciones o formas de dosis sólida que comprenden un aceite o un material aceitoso. En el presente contexto, el término "aceites y materiales aceitosos" es utilizado en un sentido muy amplio incluyendo aceites, ceras, materiales semi-sólidos, y materiales que normalmente son utilizados como solventes (tales como solventes orgánicos) o co-solventes dentro de la industria farmacéutica, y el término también incluye sustancias terapéutica y/o profilácticamente activas están en forma líquida a temperatura ambiente; además, el término incluye las emulsiones como por ejemplo microemulsiones y nanoemulsiones, y suspensiones. Los aceites y materiales aceitosos que pueden ser absorbidos normalmente serán líquidos a temperatura ambiente o a temperatura elevada (por razones prácticas la temperatura máxima es de aproximadamente 250 °C) . Éstos pueden ser materiales hidrofílicos, lipofílicos, hidrofóbicos y/o anfifilícos. Los aceites y materiales aceitosos que son adecuados para el uso en el presente contexto son sustancias o materiales que tienen un punto de fusión de al menos aproximadamente 0°C y a lo más aproximadamente 250°C. En modalidades específicas de la invención, el aceite o material aceitoso tiene un punto de fusión de aproximadamente 5°C o más tal como, por ejemplo aproximadamente 10 °C o más, aproximadamente 15°C o más, aproximadamente 20°C o más o aproximadamente 25°C o más. En modalidades adicionales de la invención, el aceite o material aceitoso tiene un punto de fusión de al menos aproximadamente 25°C tal como por ejemplo, al menos aproximadamente 30°C, al menos aproximadamente 35°C, o al menos aproximadamente 40°C. Por razones prácticas, el punto de fusión puede normalmente no ser demasiado alto, de este modo, el aceite o el material aceitoso normalmente tiene un punto de fusión de a lo más aproximadamente 300°C tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 250 °C, a lo más aproximadamente 200°C, a lo más aproximadamente 150°C o a lo más aproximadamente 100 °C. Si el punto de fusión es más alto, una temperatura relativamente alta puede promover por ejemplo la oxidación u otro tipo de degradación de una sustancia activa en aquellos casos donde por ejemplo es incluida una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa. En el presente contexto, el punto de fusión es determinado por DSC (Calorimetría de Exploración Diferencial) . El punto de fusión es determinado como la temperatura a la cual el incremento lineal de la curva de DSC intersecta el eje de temperatura. Los aceites o el material aceitoso interesantes son en general sustancias, que son utilizadas en la fabricación de productos farmacéuticos como los denominados aglutinantes de fusión o solventes sólidos (en la forma de dosis sólida) , o como co-solventes o ingredientes en productos farmacéuticos para el uso tópico . Éstos pueden ser hidrofílicos, hidrofóbicos y/o tener propiedades activas de superficie. En general, los aceites materiales aceitosos hidrofílicos y/o hidrofóbicos son adecuados para el uso en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa que tiene una solubilidad en agua relativamente baja y/o cuando la liberación de la sustancia activa desde la composición farmacéutica es diseñada para ser inmediata o no modificada. El aceite o materiales aceitosos similares hidrofóbicos, por otra parte son normalmente utilizados en la fabricación de una composición farmacéutica de liberación modificada. Las consideraciones anteriormente dadas son simplificadas para ilustrar los principios generales, pero existen muchos casos donde otras combinaciones de aceites o materiales aceitosos y otros propósitos son relevantes y, por lo tanto, los ejemplos anteriores no deben limitar de ningún modo la invención. Típicamente, un aceite o el material aceitoso hidrofílico adecuado, se selecciona del grupo que consiste de: poliéterglicoles tales como, por ejemplo, polietilenglicoles, polipropilenglicoles; polioxietilenos; polioxipropílenos; poloxámeros y mezclas de los mismos, o puede ser seleccionado del grupo que consiste de: xilitol, sorbitol, tartrato de potasio y sodio, tribehenato de sucrosa, glucosa, ramnosa, lactitol, ácido behénico, éter monometílico de hidroquinona, acetato de sodio, fumarato de etilo, ácido mirístico, ácido cítrico, Gelucire 50/13, otros tipos de Gelucire tales como, por ejemplo, Gelucire 44/14, etc., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, maltosa, manitol y mezclas de los mismos . Un aceite o el material aceitoso hidrofóbico adecuado puede ser seleccionado del grupo que consiste de : hidrocarburos saturados de cadena lineal, esteres de sorbitan, parafinas; grasas y aceites tales como, por ejemplo, manteca de cacao, cebo de carne, manteca, esteres de polieterglicol; ácidos grasos superiores tales como, por ejemplo, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico, ceras de bajo punto de fusión tales como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, cebo hidrogenado, alcohol miristílico, alcohol estearílico, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, o una mezcla de los mismos. En una modalidad interesante, el aceite o el material aceitoso es un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en un intervalo de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 35,000 tal como, por ejemplo, de aproximadamente 800 a aproximadamente 35,000, de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 35,000 tal como, por ejemplo, polietilenglicol 1,000, polietilenglícol 2,000, polietilenglicol 3,000, polietilenglicol 4,000, polietilenglicol 5,000, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 7,000, polietilenglicol 8,000, polietilenglicol 9,000, polietilenglicol 10,000, polietilenglicol 15,000, polietilenglicol 20,000, o polietilenglicol 35,000. En ciertas situaciones, el polietilenglicol puede ser empleado con un peso molecular de aproximadamente 35,00 a aproximadamente 100,000. En otra modalidad interesante el aceite o el material aceitoso es óxido de polietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 7,000,000, tal como por ejemplo, de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 100,000, de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 75,000, de aproximadamente. 10,000 a aproximadamente 60,000, de aproximadamente 15,000 a aproximadamente 50,000, de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 40,000, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 7,000 tal como, por ejemplo, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 1,000,000, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 600,000, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 400,000 o de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 300,000.

En otra modalidad, el aceite o el material aceitoso es un poloxámero tal como, por ejemplo, Poloxámero 188, Poloxámero 237, Poloxámero 338 o Poloxámero 407- u otros copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como la serie Pluronic® y/o Tetronic®. Los copolímeros en bloque adecuados de la serie Pluronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 3,000 o más tales como, por ejemplo de aproximadamente 4,000 a aproximadamente 20,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 200 a aproximadamente 4,000 cps tal como, por ejemplo, de aproximadamente 250 a aproximadamente 3,000 cps. Los ejemplos adecuados incluyen Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, etc. Los copolímeros en bloque adecuados de la serie Tetronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 8,000 o más tales como, por ejemplo, de aproximadamente 9,000 a aproximadamente 35,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 500 a aproximadamente 45,000 cps tal como por ejemplo, de aproximadamente 600 a aproximadamente 40,000. Las viscosidades dadas anteriormente son determinadas a 60°C para las sustancias que son pastas a temperatura ambiente, y a 77°C para sustancias que son sólidas a temperatura ambiente. El aceite o el material aceitoso puede ser también un éster de sorbitan tal como, por ejemplo, di-isoestearato de sorbitan, dioleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monoisoestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, sesqui-isoestearato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, sesquiestearato de sorbitan, tri-isoestearato de sorbitan, trioleato de sorbitan, triestearato de sorbitan o mezclas de los mismos. El aceite o el material aceitoso puede por supuesto contener una mezcla de diferentes aceites o materiales aceitosos tales como, por ejemplo, una mezcla de materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos . Otros aceites adecuados o materiales aceitosos pueden ser solventes o excipientes semi-sólidos, por ejemplo propilenglicol, glicéridos poliglucosilados que incluyen Gelucire 44/14, materiales grasos complejos de origen vegetal que incluyen el aceite de teobroma, cera de carnauba, aceites vegetales como por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semillas de palma, aceite de cacahuate, aceite de colsa, aceite de semilla de uva, etc., aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, aceite hidrogenado de cacahuate, aceite hidrogenado de semillas de palma, aceite hidrogenado de semillas de algodón, aceite hidrogenado de sodio, aceite hidrogenado de ricino, aceite hidrogenado de coco; materiales grasos naturales de origen animal incluyendo cera de abejas, lanolina, alcoholes grasos que incluyen los alcoholes grasos cetílico, estearílico, laurico, mirístico, palmítico, esteárico; esteres que incluyen estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo; glicéridos semi-sintéticos líquidos interesterificados que incluyen Miglycol 810/812; amida o alcolamidas de ácido graso que incluyen estearamida-etanol, dietanolamida de ácidos grasos de coco, esteres de ácido acético de mono- y di-glicéridos, esteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos, esteres de ácido láctico de mono- y di-glicéridos, mono- y di-glicéridos, esteres de poliglicerol de ácidos grasos, poli-ricinoleato de poli-glicerol, esteres de propilenglicol de ácidos grasos, monoestearatos de sorbitan, triestearatos de sorbitan, estearoil-lactilatos de sodio, esteraroloil-lactilatos de calcio, esteres de ácido diacetiltartárico de mono- y di-glicéridos, etc. Normalmente, una composición farmacéutica o una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención tiene una concentración del aceite o el material aceitoso en la composición de aproximadamente 5% p/p o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 10% p/p o más, aproximadamente 15% p/p o más, aproximadamente 20% p/p o más, aproximadamente 25% p/p o más, aproximadamente 30% p/p o más, aproximadamente 35% p/p o más, aproximadamente 40% p/p o más, aproximadamente 45% p/p o más, aproximadamente 50% p/p o más, aproximadamente 55% p/p o más, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más, aproximadamente 80% p/p o más, aproximadamente 85% p/p o más, aproximadamente 90% p/p o más, o aproximadamente 95% p/p o más. En modalidades específicas la concentración del aceite o el material aceitoso en una composición o forma de dosis sólida de la invención, está en un intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% p/p. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o el material aceitoso y tener todavía un material que sea sólido. De este modo, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente alta de aceite o materiales aceitosos o mediante el uso de un material de sorción de aceite de acuerdo a la invención. Dentro del campo farmacéutico, una ventaja es ser capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o el material aceitoso en una composición sólida, especialmente en aquellas situaciones donde la sustancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en agua (por ejemplo, pobre solubilidad en agua) , estabilidad en medio acuoso (por ejemplo, la degradación ocurre en medio acuoso) , biodisponibilidad oral (por ejemplo, biodisponibilidad baja), etc., o en aquellas situaciones donde se desee modificar la liberación de una sustancia activa a partir de una composición, con el fin de obtener una distribución controlada, retrasada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa. Una ventaja adicional es que el material particulado obtenido es un polvo de flujo libre, y por lo tanto fácilmente procesable en, por ejemplo, formas de dosis sólida tal como tabletas, cápsulas o sacos. Normalmente, el material particulado tiene materiales que son adecuados con el fin de fabricar tabletas mediante compresión directa sin la adición de grandes cantidades de aditivos adicionales . Una forma adecuada para probar la capacidad de flujo del material particulado es el método descrito en la Farmacopea Europea y que mide la velocidad de flujo del material desde un embudo con un diámetro de boquilla (orificio) de 10.0 mm. En una modalidad importante de la invención, al menos una parte de tacrolimus y/o un análogo del mismo está presente en la composición en la forma de una solución sólida que incluye una dispersión molecular y una dispersión sólida. Normalmente, 10% o más tal como, por ejemplo, 20% o más, 30% o más, 40% o más, 50% o más, 60% o más, 70% o más, 80% o más, 90% o más tal como, por ejemplo, 95% o más o aproximadamente 100% 0/p de tacrolimus y/o un análogo del mismo está presente en la composición en la forma de una dispersión sólida. Una dispersión sólida puede ser obtenida de diferentes maneras por ejemplo, mediante- el- empleo de solventes orgánicos o mediante la dispersión o disolución de la sustancia activa en otro medio adecuado (por ejemplo un aceite o material aceitoso que está en forma líquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas) . Las dispersiones sólidas (método de solvente) pueden ser por ejemplo preparadas mediante la disolución de una mezcla física de la sustancia activa (por ejemplo, una sustancia farmacológica) y el portador en un solvente orgánico común, seguido por la evaporación del solvente. El portador es frecuentemente un polímero hidrofílico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen solvente farmacéuticamente aceptable en el cual la sustancia activa es soluble, tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetona o mezclas de los mismos . Los portadores solubles en agua, adecuados incluyen polímeros tales como polietilenglicol, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA (Kollidon VA64) , polímeros poli-metacrílicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) y alcohol polivinílico (PVA) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , metilcelulosa y poli (óxido de etileno) (PEO) . Los polímeros que contienen grupos funcionales ácidos pueden ser adecuados para las dispersiones sólidas, que liberan la sustancia activa en un intervalo de pH preferido que proporciona absorción aceptable en los intestinos . Tales polímeros pueden ser uno o más seleccionados del grupo que comprende ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP) , ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , alginato, carbómero, carboximetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L, Eudragit S) , goma laca, ftalato de acetato de celulosa (CAP) , glicolato de almidón, polacrilina, ftalato de acetato de metilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa, tereftalato de acetato de celulosa, isoftalato de acetato de celulosa y trimelitato de acetato de celulosa. Con relación a la cantidad de la sustancia activa y del polímero en la dispersión sólida, la proporción en peso de la sustancia activa al polímero puede estar en un intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:20. No obstante, pueden ser utilizados intervalos más estrechos de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:5, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.

La dispersión sólida es preferentemente formada mediante técnicas de secado por rocío, aglomeración controlada, liofilización o recubrimiento en las partículas portadoras o cualquier otro proceso de eliminación del solvente. El producto seco contiene la sustancia activa presente en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida. Como una alternativa al uso de los solventes orgánicos, el fármaco y el polímero pueden ser co-triturados o extruidos a temperaturas elevadas (extrusión del fundido) . Las composiciones farmacéuticas que comprenden tacrolimus, al menos parcialmente en forma de una dispersión o solución sólida pueden en principio ser preparadas utilizando cualquier procedimiento adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica. Aparte de utilizar el método basado en un solvente orgánico, la dispersión sólida o las soluciones sólidas de tacrolimus y/o un análogo del mismo pueden ser obtenidas mediante la dispersión y/o disolución de tacrolimus en la composición portadora utilizada en el método de aglomeración controlada. Los agentes estabilizadores, etc. pueden ser agregados con el fin de asegurar la estabilidad de la dispersión/solución sólida. En otro aspecto más, la invención se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo a la invención. En general, puede ser empleado cualquier método adecuado dentro del campo farmacéutico. No obstante, con el fin de hacer posible la incorporación de una cantidad relativamente alta de un aceite o un material aceitoso, especialmente el método descrito en WO03/004001 ha probado ser útil. El documento WO03/004001 es incorporado por referencia en la presente. El método comprende la aspersión de una primera composición en forma líquida, la composición comprende un primer vehículo o portador, y tiene un punto de fusión por arriba de 5°C, sobre una segunda composición que comprende un segundo soporte o material portador, la segunda composición por ejemplo, está en el estado fluidizado y tiene una temperatura por debajo del punto de fusión del primer vehículo o portador. La sustancia activa puede estar presente en el primer vehículo o composición portadora y/o en el segundo soporte o composición portadora. No obstante, en aquellos casos donde el tacrolimus y/o un análogo del mismo están presentes, al menos parcialmente, en la forma de una dispersión sólida, es ventajoso incorporar o disolver el tacrolimus y/o un análogo del mismo en el primer vehículo o composición portadora. Formas de dosis sólida La composición farmacéutica de acuerdo a la invención está en forma particulada y puede ser empleada como tal. No obstante, en muchos casos es más conveniente presentar la composición en la forma de granulos, pellas, microesferas, nanopartículas y similares, o en la forma de dosis sólida incluyendo tabletas, cápsulas y sacos y similares . Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser una forma de dosis unitaria simple, o ésta puede estar en la forma de una dosis de polidepósito que contiene una pluralidad de unidades individuales tales como, por ejemplo, pellas, esferas y/o granulos. Normalmente, una composición farmacéutica o una forma de dosis sólida de la invención está destinada para la administración vía la ruta de administración oral, bucal o sublingual . La invención también se refiere a la forma de precipitación anteriormente mencionada. Dentro del alcance de la invención están las composiciones/formas de dosis sólida que están destinadas a liberar el tacrolimus y/o un análogo del mismo de una manera de liberación rápida, liberación retardada o liberación modificada. Todas estas formas son consideradas como una manera controlada. Además, una liberación dependiente del pH es también cubierta por el término "manera o forma controlada" . Una forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención comprende una composición farmacéutica en forma particulada como se describe anteriormente. Los detalles y particulados descritos bajo este aspecto principal de la invención, aplica mutatis mutandis a los otros aspectos de la invención. En consecuencia,, las propiedades con .respecto al incremento en la biodisponibilidad, los cambios en los parámetros de biodisponibilidad, la reducción en el efecto alimenticio adverso, así como la liberación de tacrolimus y/o un análogo del mismo, etc., descritos y/o reclamados en la presente para las composiciones farmacéuticas en forma particulada, son análogos para una forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención. Normalmente, la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada está en un intervalo de aproximadamente 5 a 100% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% P/P, de aproximadamente 15% a aproximadamente 85% P/P/ de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% P/P/ de aproximadamente 25% a aproximadamente 80% P/P/ de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% P/P/ de aproximadamente 35% a aproximadamente 80% p/p, de aproximadamente 40% a aproximadamente 75% p/p, de aproximadamente 45% tproximadamente 5% I ?/p o de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% p/p de la forma de dosis. En una modalidad de la invención, la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada es 50% p/p o más de la forma de dosis.

Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención es obtenida mediante procesamiento del material particulado de acuerdo a la invención por medio de técnicas bien conocidas por una persona de experiencia en la materia. Normalmente, ésta involucra la adición de uno más excipientes farmacéuticamente aceptables mencionados en la presente . La composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención, puede ser diseñada para liberar el tacrolimus y/o un análogo del mismo de cualquier manera adecuada, con la condición de que esté presente el incremento en la biodisponibilidad. De este modo, la sustancia activa puede ser liberada de manera relativamente- rápida con el fin de obtener un inicio de acción mejorado, ésta puede ser liberada para seguir la cinética de orden cero o de primer orden, o puede ser liberada de una manera modificada con el fin de obtener un patrón de liberación predeterminado. Todas estas formas son consideradas maneras controladas . Las formulaciones planas están también dentro del alcance de la presente invención. El intervalo de dosis recomendado para Prograf® es de 0.1 a 0.2 mg/kg/día administrados cada 12 horas en dos dosis divididas. De manera más importante, los niveles sanguíneos tienen que ser monitorizados . El nivel típico para 1-3 meses es de 7-20 ng/ml y 4-12 meses los niveles deben ser de 5-15 ng/ml. Estos son únicamente valores de guía y pueden variar de tipos de trasplantes y de etnicidad. Se encontró los siguientes para los pacientes con trasplante de riñon.

La recomendación de dosis esperada para los productos de la presente invención será de 0.02 mg/kg/día hasta 0.15 mg/kg/día, dosificados una vez al día. La composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser también recubierta con un recubrimiento de película, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación modificada, un recubrimiento protector, un recubrimiento anti-adhesivo, etc. Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede también ser recubierta con el fin de obtener propiedades adecuadas, por ejemplo con respecto a la liberación controlada de la sustancia activa. El recubrimiento puede ser aplicado sobre formas de dosis unitaria simple (por ejemplo, tabletas, cápsulas) o puede ser aplicado sobre una forma de dosis de polidepósito o sobre sus unidades individuales . Los materiales de recubrimiento adecuado son por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polímeros acrílicos, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, gelatina, copolímero de ácido metacrílico, polietilenglicol, goma laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, monoestearato de glicerilo, zeína. Los plastificantes y otros ingredientes pueden ser agregados en el material de recubrimiento. La misma o una diferente sustancia activa puede ser también agregada en el material de recubrimiento . En las modalidades preferidas de la invención, las formas de dosis sólida están diseñadas para liberar tacrolimus y/o un análogo del mismo de una manera controlada. En el presente contexto, el término "manera controlada" se pretende que incluya todos los tipos de liberación, que difieren de la liberación obtenida de las tabletas planas. De este modo, el término incluye las denominadas "liberación controlada" , "liberación modificada" , "liberación sostenida" , "liberación pulsada", "liberación prolongada", "liberación por ráfagas" , "liberación lenta" , "liberación extendida" , así como los términos "liberación retrasada" y "liberación dependiente del pH" . No obstante, un aspecto específico de la invención se refiere a una composición de liberación retardada o forma de dosis de liberación retardada, que en este contexto está destinada a denotar una composición o forma de dosis que a lo más libera 10% p/p de la sustancia activa dentro de las primeras 2 horas después de la administración y/o después del inicio de una prueba de disolución empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 3. Sistemas de liberación modificada Un primer sistema de liberación modificada incluye los sistemas de matriz, en los cuales el tacrolimus es incrustado o dispersado en una matriz de otro material que sirve para retardar la liberación del tacrolimus hacia un ambiente acuoso (por ejemplo, el fluido luminal del tracto gastrointestinal) . Cuando el tacrolimus es dispersado en una matriz de esta clase, la liberación del fármaco tiene lugar principalmente desde la superficie de la matriz. De este modo, el fármaco es liberado de la superficie de un dispositivo, que incorpora la matriz después de que éste se difunde a través de la matriz, o cuando la superficie del dispositivo se erosiona, exponiendo el fármaco. En algunas modalidades, ambos mecanismos, pueden operar simultáneamente.

Los sistemas de matriz pueden ser grandes, por ejemplo, con tamaños de tableta (de aproximadamente 1 cm) , o pequeños (<0.3 cm) . El sistema puede ser unitario (por ejemplo, un bolo) , puede ' ser dividido en virtud de estar compuesto de varias subunidades (por ejemplo, varias cápsulas que constituyen una dosis simple) que son administradas sustancialmente de manera simultánea, o pueden comprender una pluralidad de partículas, también denotadas un multiparticulado. Un multiparticulado puede tener numerosas aplicaciones de formulación. Por ejemplo, un multiparticulado puede ser utilizado como un polvo para rellenar un casquete de una cápsula, o utilizado per se para mezclarse con alimento para facilitar la ingestión. En una modalidad específica, un multiparticulado de matriz comprende una pluralidad de partículas que contienen tacrolimus, cada partícula comprende tacrolimus y/o un análogo del mismo, por ejemplo en la forma de una solución/dispersión sólida, con uno o más excipientes seleccionados para formar una matriz capaz de controlar la velocidad de disolución del tacrolimus hacia un medio acuoso. Los materiales de matriz útiles para esta modalidad son en general materiales hidrofóbicos tales como ceras, algunos derivados de celulosa, u otros polímeros hidrofóbicos. Si es necesario, los materiales de matriz pueden opcionalmente ser formulados con materiales hidrofóbicos, los cuales pueden ser utilizados como aglutinantes o como mejoradores. Los materiales de matriz útiles para la fabricación de estas formas de dosis tales como: etilcelulosa, ceras tales como parafina, aceites vegetales modificados, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas y similares, así como polímeros sintéticos tales como poli (cloruro de vinilo) , poli (acetato de vinilo), copolímeros de acetato de vinilo y etileno, poliestireno, y similares. Los aglutinantes solubles en agua o hidrofílicos o los agentes modificadores de la liberación que pueden ser opcionalmente formulados dentro de la matriz, incluyen polímeros hidrofílicos tales como hidroxipropilceluolosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, poli (N-vinil-2-pirrolidinona (PVP), poli (óxido de etileno) (PEO), poli (alcohol vinílico) (PVA) , goma de xantano, carragenano, y otros materiales naturales y sintéticos. Además, los materiales que funcionan como agentes de modificación de la liberación incluyen materiales solubles en agua tales como azúcares o sales. Los materiales solubles en agua preferidos incluyen lactosa, sucrosa, glucosa y manitol, así como polímeros hidrofílicos como por ejemplo HPC, HPMC y PVP. En una modalidad específica, un producto multiparticulado es definido como el que es procesado por aglomeración controlada. En este caso, el tacrolimus es disuelto o parcialmente disuelto en un portador fundible adecuado y rociado sobre partículas portadoras que comprenden la sustancia de matriz. Los portadores fundibles adecuados son mencionados previamente en la presente . Alternativamente, el tacrolimus es disuelto en un solvente orgánico con la sustancia de matriz, y secado por rocío o aplicado a partículas portadoras, ver más adelante. Los solventes empleados típicamente para el proceso incluyen acetona, etanol, isopropanol, acetato de etilo y mezclas de dos o más de los mismos. Una vez formados, los multiparticulados de matriz de tacrolimus pueden ser mezclados con excipientes compresibles tales como lactosa, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, y similares, y la mezcla comprimida para formar una tableta. Los desintegradores tales como glicolato de almidón de sodio o poli (vinilpirrolidona) reticulada son también útilmente empleados. Las tabletas preparadas mediante este método se desintegran cuando son colocadas en un medio acuoso (tal como el tracto gastrointestinal) , con lo cual se expone la matriz muítiparticulada, la cual libera desde ésta el tacrolimus. En una modalidad adicional, el sistema de matriz está en la forma de una tableta de matriz hidrofílica que contiene tacrolimus y/o un análogo del mismo (por ejemplo en la forma de una dispersión sólida) como un producto multiparticulado y una cantidad de polímero hidrofílico suficiente para proporcionar un grado útil de control sobre la disolución del tacrolimus. Los polímeros hidrofílicos útiles para formar la matriz incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , poli (óxido de etileno) , poli (alcohol vinílico) , goma de xantano, carbómero, carragenano, y zooglan. Un material preferido es HPMC. Otros polímeros hidrofílicos similares pueden ser también empleados. En el uso, el material hidrofílico es hinchado por, y eventualmente disuelto en agua. El tacrolimus es liberado mediante difusión desde la matriz y mediante erosión de la matriz. La velocidad de disolución de tacrolimus de estas tabletas de matriz hidrofílicas puede ser controlada por la cantidad, el peso molecular y la resistencia del gel del polímero hidrofílico empleado. En general, utilizando una mayor cantidad del polímero hidrofílico se disminuye la velocidad de disolución, como lo hace el uso de un polímero de más alto peso molecular. El uso de un polímero de menor peso molecular incrementa normalmente la velocidad de disolución. Una tableta de matriz típicamente comprende aproximadamente 20 a 90% en peso de tacrolimus y aproximadamente 80 a 10% en peso de polímero. Una tableta de matriz preferida comprende, en peso, aproximadamente 30% a aproximadamente 80% de dispersión sólida que contiene tacrolimus y/o un análogo del mismo, aproximadamente 15% a aproximadamente 35% del formador de matriz, (tal como por ejemplo, HPMC) , 0% a aproximadamente 35% de lactosa, 0% a aproximadamente 20% de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.25% a aproximadamente 2% de lubricante (tal como, por ejemplo, estearato de magnesio) . Los sistemas de matriz como una clase frecuentemente muestran liberación no constante del fármaco desde la matriz. Este resultado puede ser una consecuencia del mecanismo de difusión de la liberación del fármaco, y las modificaciones a la geometría de la forma de dosis, pueden ser utilizadas con ventaja para hacer a la velocidad de liberación del fármaco más constante. Una segunda clase de formas de dosis de liberación controlada de tacrolimus de esta invención, incluye los sistemas moderados de membrana o de depósito. En esta clase, un depósito del tacrolimus, por ejemplo en una solución/dispersión como un producto multiparticulado es rodeada por una membrana de limitación de la velocidad. El tacrolimus atraviesa la membrana mediante mecanismos de transporte en masa bien conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a la disolución en la membrana, seguido por difusión a través de la membrana o difusión a través de los poros rellenos con líquido dentro de la membrana. Estas formas de dosis individuales del sistema de depósito pueden ser grandes, como en el caso de una tableta que contiene un depósito grande simple, o multiparticulado, como en el caso de una cápsula o tableta de polidepósitos que contienen una pluralidad de partículas de depósito, cada una individualmente recubierta con una membrana. El recubrimiento puede ser no poroso, y todavía permeable al tacrolimus (por ejemplo el tacrolimus puede difundirse directamente a través de la membrana) , o puede ser poroso. Como con otras modalidades de esta invención, el mecanismo particular de transporte no se cree que sea crítico. Los recubrimientos de liberación sostenida como son conocidos en la técnica, pueden ser empleados para fabricar la membrana, especialmente recubrimientos poliméricos, tales como éster o éter de celulosa, un polímero acrílico, o una mezcla de polímeros. Los materiales preferidos incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa y butirato de acetato de celulosa. El polímero puede ser aplicado como una solución en un solvente orgánico o como una dispersión acuosa o látex. La operación de recubrimiento puede ser conducida en un equipo estándar tal como un recubridor de lecho fluidizado, un recubridor Wurster, o un recubridor de lecho fluido giratorio. Si se desea, la permeabilidad del recubrimiento puede ser ajustada al mezclar dos o más materiales. Un proceso particularmente útil para diseñar a la medida la porosidad del recubrimiento, comprende la adición de una cantidad predeterminada de un material soluble en agua, finamente dividido, tales como azúcares o sales o polímeros solubles en agua, a una solución o dispersión (p r- ejemplo, un látex acuoso) del polímero formador de membrana que va a ser utilizado. Cuando la forma de dosis es ingerida en el medio acuoso del tracto gastrointestinal, estos aditivos de membrana solubles en agua son lixiviados de la membrana, dejando los poros que facilitan la liberación del fármaco. El recubrimiento de membrana puede también ser modificado por la adición de palstificantes, como es conocido en la técnica. Una variación particularmente útil del proceso para aplicar un recubrimiento de membrana, comprende la disolución del polímero de recubrimiento en una mezcla de solventes elegidos tal que conforme se seca el recubrimiento, tiene lugar una inversión de fases en la solución de recubrimiento aplicada, dando como resultado una membrana con una estructura porosa. En general, un soporte para reforzar mecánicamente la membrana no es requerido. La morfología de la membrana es de importancia crítica siempre y cuando se cumplan las características de permeabilidad enumeradas en la presente. La membrana puede ser amorfa o cristalina. Ésta puede tener cualquier categoría de morfología producida mediante cualquier proceso particular y puede ser, por ejemplo, una membrana interfacialmente polimerizada (la cual comprende una película delgada limitante de la velocidad, sobre un soporte poroso) , una membrana hidrofílica porosa, una membrana hidrofóbica porosa, una membrana de hidrogel, una membrana iónica, y otros de tales materiales que son caracterizados por permeabilidad controlada hacia el tacrolimus. En una modalidad de la invención, un objetivo es reducir la exposición del tracto gastrointestinal superior a las altas concentraciones de tacrolimus. En consecuencia, las formas de dosis adecuadas incluyen aquellas formas que incorporan un retraso específico antes del inicio de la liberación controlada del tacrolimus. Una modalidad ejemplar puede ser ilustrada por una tableta (o un material particulado) que comprende un núcleo que contiene tacrolimus, recubierto con un primer recubrimiento de un material polimérico del tipo útil para la liberación sostenida del tacrolimus, y un segundo recubrimiento del tipo útil para la liberación retardada de los fármacos, cuando la forma de dosis es ingerida. El primer recubrimiento es aplicado sobre y rodea la tableta o las partículas individuales. El segundo recubrimiento es aplicado sobre y rodea el primer recubrimiento . Una tableta puede ser preparada mediante técnicas bien conocidas en la materia y contiene una cantidad terapéuticamente útil del tacrolimus más excipientes tales como sean necesarios para formar la tableta mediante tales técnicas . El primer recubrimiento puede ser un recubrimiento de liberación sostenida como es conocido en la técnica, especialmente recubrimientos poliméricos, para fabricar la membrana, como se discutió más previamente para los sistemas de depósito, o podría ser un núcleo de matriz de liberación controlada, que son recubiertos una segunda vez con un material de liberación retardada. Los materiales útiles para preparar el segundo recubrimiento sobre la tableta incluyne polímeros conocidos en la técnica como recubrimientos entéricos para la liberación retardada de los productos farmacéuticos . Éstos de manera más común son materiales sensibles al pH tales como ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (ftalato de acetato de vinilo) , y copolímeros acrílicos tales como Eudragit L-100 (Rohm Pharma) , y materiales relacionados, como son más completamente detallados más adelante bajo "liberación retardada" . El espesor del recubrimiento de liberación retardada es ajustado para dar la propiedad de retraso deseada. En general, los recubrimientos más gruesos son más resistentes a la erosión y, en consecuencia, producen un retraso más prolongado y más efectivo . Los recubrimientos preferidos están en el intervalo de aproximadamente 30 µm de espesor hasta aproximadamente 3 mm de espesor. Cuando se utiliza un material de matriz hidrofóbica como el monoestearato de glicerilo, no es necesario ningún recubrimiento de retraso. La tableta no liberará el tacrolimus hasta que haya sido alcanzada un área de degradación enzimática, más especialmente después del duodeno . Cuando es ingerida, la tableta recubierta dos veces pasa a través del estómago, donde el segundo recubrimiento previene la liberación del tacrolimus bajo las condiciones acidas prevalentes allí. Cuando la tableta pasa fuera del estómago y hacia el intestino delgado, donde el pH es más alto, el segundo recubrimiento se erosiona y se disuelve de acuerdo a las propiedades físico-químicas del material elegido. Después de la erosión o disolución del segundo recubrimiento, el primer recubrimiento previene la liberación inmediata o rápida de tacrolimus y modula la liberación para prevenir así la producción de altas concentraciones pico, con lo cual se reducen al mínimo los efectos secundarios . Una modalidad preferida adicional comprende un material particulado en donde cada partícula es doblemente recubierta, como se describe anteriormente para las tabletas, primero con un polímero diseñado para producir la liberación sostenida del tacrolimus, y luego recubierta con un polímero diseñado para retrasar el inicio de la liberación en el ambiente del tracto gastrointestinal cuando la forma de dosis es ingerid . La velocidad de liberación de tacrolimus desde los multiparticulados recubiertos con la liberación sostenida (por ejemplo, los multiparticulados antes de que éstos reciban el recubrimiento de liberación retardada) y los métodos de modificación del recubrimiento, son también controlados por los factores previamente discutidos para los multiparticuládos de tacrolimus del sistema de depósito. La segunda membrana o recubrimiento para los multiparticulados doblemente recubiertos, es un recubrimiento de liberación retardada que se aplica sobre el primer recubrimiento de liberación sostenida, como se describió anteriormente para las tabletas, y puede ser formado a partir de los mismos materiales . Se debe notar que el uso de los denominados materiales "entéricos" para practicar esta modalidad, difiere significativamente de su uso para producir formas de dosis entéricas convencionales. Con formas entéricas convencionales, el objetivo es retardar la liberación del fármaco hasta que la forma de dosis ha pasado el estómago, y luego distribuir la dosis en el duodeno. La dosificación del tacrolimus directa y completamente hacia el duodeno puede ser indeseable, no obstante, debido a los efectos secundarios que se busca minimizar o evitar por parte de esta invención. Por lo tanto, si van a ser utilizados polímeros entéricos convencionales para practicar esta modalidad, puede ser necesario aplicarlos significativamente más gruesos que en la práctica convencional, con el fin de retrasar la liberación del fármaco hasta que la forma de dosis alcanza el tracto gastrointestinal inferior. No obstante, es también posible efectuar una distribución sostenida o controlada del tacrolimus después de que el recubrimiento de liberación retardada se ha disuelto o erosionado. Por lo tanto, los beneficios de esta modalidad pueden ser realizados con una combinación apropiada de carácter de liberación retardada con carácter de liberación sostenida, y la parte de liberación retarda sola puede o no conformarse necesariamente a los criterios entéricos de la USP. El espesor del recubrimiento de liberación retardada es ajustado para dar la propiedad de retraso deseada. En general, los recubrimientos más gruesos son más resistentes a la erosión y, en consecuencia, producen un retraso más prolongado. Una primera modalidad de liberación retardada de acuerdo a la invención es una "forma de dosis recubierta dependiente del pH" tal como, por ejemplo, una tableta o una cápsula. En el caso de una tableta, ésta comprende un núcleo de tableta que comprende tacrolimus, por ejemplo en una solución/dispersión sólida como un producto multiparticulado, una matriz de liberación controlada por ejemplo de HPMC, un desintegrador, un lubricante, y uno o más portadores farmacéuticos, siendo recubierto tal núcleo con un material, preferentemente un polímero, el cual es sustancialmente insoluble e impermeable, al pH del estómago, y el cual es más soluble y permeable al pH del intestino delgado. Preferentemente, el polímero de recubrimiento es sustancialmente insoluble e impermeable al pH menor de 5.0, y soluble en agua a pH mayor de 5.0. El núcleo de la tableta puede ser recubierto con una cantidad de polímero, suficiente para asegurar que sustancialmente no ocurra ninguna liberación del tacrolimus a partir de la forma de dosis, hasta que la forma de dosis haya salido del estómago, y haya residido en el intestino -delgado por aproximadamente 15 minutos o más, preferentemente aproximadamente 30 minutos o más, asegurando de este modo que es liberado tacrolimus mínimo en el duodeno. Las mezclas de un polímero sensible al pH, un polímero pueden ser también empleadas. Las tabletas son recubiertas con una cantidad de polímero que comprende de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80% del peso del núcleo de la tableta que contiene tacrolimus. Las tabletas preferidas son recubiertas con una cantidad de polímero que comprende aproximadamente 15% hasta aproximadamente 50% del peso del núcleo de la tableta de tacrolimus . Los polímeros sensibles al pH que son muy insolubles o impermeables al pH del estómago, pero los cuales son mucho más solubles y permeables al pH del intestino delgado y del colón, incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de acetato de polivinilo, y copolímeros de estireno de ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como ácido acrílico y copolímeros de éster acrílico, es ácido polimetacrílico y esteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico-metacrílico, goma laca, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca; los derivados de ftalato, particularmente ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.

El tiempo de retraso antes de la liberación de tacrolimus, después de que la forma de dosis de la "tableta recubierta dependiente del pH" ha salido del estómago, puede ser controlada por elección de las cantidades relativas de Eudragit-L® y Eudragit-S® en el recubrimiento, y por la elección del espesor de recubrimiento. Las películas de Eudragit-L® se disuelven por arriba de pH 6.0, y las películas de Eudragit-S® se disuelven por arriba de 7.0, y las mezclas se disuelven a pHs intermedios. Ya que el pH del duodeno es aproximadamente 6.0 y el pH del colón es aproximadamente 7.0, los recubrimientos compuestos de las mezclas de Eudragit-L® y Eudragit-S® proporcionan protección del duodeno con tacrolimus. Si se desea retrasar la liberación del tacrolimus hasta que la "tableta recubierta dependiente del pH" que contiene tacrolimus ha llegado al colon, se puede utilizar Eudragit-S® como el material de recubrimiento, como se describe por Dew et al. (Br. J. Clin. Phar ac. 14 (1982) 405-408). Con el fin de retrasar la liberación del tacrolimus por aproximadamente 15 minutos o más, preferentemente 30 minutos o más, después de que la forma de dosis ha salido del estómago, los recubrimiento preferidos comprenden de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9 de Eudragit-L®/Eudragit-S®, más preferentemente de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1 : 4 de Eudragit-L®/Eudragit-S® . El recubrimiento puede comprender de aproximadamente 3% a aproximadamente 70% del peso del núcleo de tableta no recubierto. Preferentemente, el recubrimiento comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% del peso del núcleo de tableta.

Usos La dispersión y/o solución sólida de la invención o la composición farmacéutica de la invención puede ser utilizada en la preparación de una forma de dosis oral sólida tales como tabletas, cápsulas o sacos; o para la preparación de granulos, pellas, microesferas o nanopartículas. Preferentemente, la dispersión sólida o la solución sólida es utilizada en la preparación de una forma de dosis sólida de liberación inmediata, o una forma de dosis sólida de liberación retardada. Otros usos de la dispersión sólida o la solución sólida de la invención son para la preparación de una forma de dosis tópica. Una ventaja adicional de una composición de la presente invención es la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica efectiva con una dosis disminuida, en comparación al tratamiento oral tradicional. De este modo, se contempla que la forma de dosis sólida de la invención, cuando se administra oralmente a un mamífero en necesidad de la misma, en una dosis que es a lo más de aproximadamente 85% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 80% p/p, a lo más aproximadamente 75%, a lo más aproximadamente 70% p/p, a lo más aproximadamente 65% p/p, a lo más aproximadamente 60% p/p, a lo más aproximadamente 55% p/p o a lo más aproximadamente 50% p/p de la dosis del tacrolimus administrado en la forma de Prograf® o un producto que contiene tacrolimus, comercialmente disponible, similar, es esencialmente bioequivalente con Prograf®, o un producto que contiene tacrolimus, similar, comercialmente disponible. Cualquiera de las formas de dosis que contienen tacrolimus, composiciones, dispersiones o soluciones de la invención que contienen tacrolimus pueden mejorar el tratamiento de las condiciones que responden al tratamiento con tacrolimus . El tacrolimus es indicado (o ha sido sugerido) para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos tales como corazón, riñon, hígado, médula ósea, piel, cornea, pulmón, páncreas, intestino delgado, miembros, músculos, nervio, discos intervertebrales, traquea, mioblastos, cartílago, etc.; las reacciones de injerto versus huésped después del trasplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, etc.; infecciones provocadas por microorganismos patógenos (por ejemplo, Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.); enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel con manifestaciones cutáneas de enfermedades inmunológicamente mediadas (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eczematoide, dermatitis seborreica, liquen plano, pémfigo, pemfigoide buloso, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné y alopecia areata) ; enfermedades autoinmunes de los ojos (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial corneal, queratoleucoma, premfigo ocular, úlcera de Moren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca (ojos secos) , flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.); enfermedades obstructivas reversibles de las vías respiratorias [asma (por ejemplo asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco y asma por polvo) , particularmente asma crónico o inveterato (por ejemplo asma tardío e hiper-respuesta de las vías respiratorias), bronquitis, etc.; inflamaciones mucosales o vasculares (por ejemplo úlcera gástrica, daño vascular isquémico trombótico, enfermedades isquémicas del intestino, enteritis, enterocolitis necrosante, daños intestinales asociados con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por leucotrieno B4) ; inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ; enfermedades alérgicas relacionadas a los alimentos, con manifestación sintomática remota del tracto gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eczema) , enfermedades renales (por ejemplo nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, y nefropatía diabética) ; enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis múltiples, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y radiculopatía) ; enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo, daño cerebral, hemorragia en cerebro (por ejemplo, hemorragia subaraquinoidea, hemorragia intracerebral) , trombosis cerebral, embolismo cerebral, paro cardiaco, apoplejía, ataque isquémico transitorio (TÍA) , encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral) ; enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow) ; enfermedades hemáticas (por ejemplo, aplasia de células rojas puras, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, y aneritroplasia) ; enfermedades óseas (por ejemplo osteoporosis) ; enfermedades respiratorias (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar, y neumonía intersticial idiopática) ; enfermedades de la piel (por ejemplo, dermatomiositis, leucodermia vulgaris, ictiosis vulgaris, fotosensibilidad, y linfoma cutáneo de células T) ; enfermedades circulatorias (por ejemplo arterioesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa y miocardosis) ; enfermedades del colágeno (por ejemplo, esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren); adiposis; fascitis eosinofílica; enfermedades periodontales (por ejemplo, daño a la gingiva, al periodoncio, al hueso alveolar o a la sustancia ósea dental) ; síndrome nefrótico (por ejemplo glomerulonefritis) ,- alopecia de patrón masculino, alopecia senil; distrofia muscular; pioderma y síndrome de Sezary; enfermedades asociadas a anormalidad de cromosomas (por ejemplo síndrome de Down) ; enfermedad de Addison; enfermedades mediadas por oxígeno activo [por ejemplo daño a órganos (por ejemplo trastornos de la circulación isquémica de los órganos (por ejemplo, corazón, hígado, riñon, tracto digestivo, etc.) asociados con preservación, trasplante o enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto cardiaco, etc.)); enfermedades intestinales (por ejemplo choque endotoxíníco, colitis pseudomembranosa, y colitis inducida por fármacos o por radiación) ; enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica) ; enfermedades pulmonares, (por ejemplo toxicosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos (por ejemplo paracort, bleomicina, etc.), cáncer pulmonar, y enfisema pulmonar); enfermedades oculares (por ejemplo cataratas, enfermedad de almacenamiento de hierro (siderosis bulbi) , retinitis pigmentosa, placas seniles, cicatrización del vitreo, quemadura corneal por álcali) ; dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis hulosa por inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento) ; y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis y enfermedades provocadas por la contaminación ambiental (por ejemplo contaminación del aire) , envejecimiento, carcinógenos, metástasis de carcinoma e hipobaropatía) ] ; enfermedades provocadas por la liberación de histamina o la liberación de leucotrieno C4 ; restenosis de la arteria coronaria después de la angioplastia y prevención de las adhesiones post-quirúrgicas; enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias (por ejemplo, edema mucosal primario, gastritis atrófica autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pémfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveitis inducida por lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica aguda, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo, artritis deformans) o policondritis) ; infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) , SIDA; conjuntivitis alérgica, cicatriz hipertrófica y queloide debida al trauma, quemadura o cirugía. Además, los macrólidos tricíclicos, por ejemplo tacrolimus tienen actividad de regeneración del hígado y/o actividades de estimulación de la hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos . Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para incrementar el efecto de la terapia y/o profilaxis de las enfermedades hepáticas [por ejemplo, enfermedades inmunogénicas (por ejemplo enfermedades hepáticas autoinmunes, tales como las enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante) , resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia) , hepatitis B, hepatitis no A no B, hepatocirrosis, e insuficiencia hepática (por ejemplo, hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío e insuficiencia hepática "aguda o crónica" (insuficiencia hepática aguda sobre enfermedades hepáticas))] . Además, una composición de la presente invención es útil para incrementar el efecto de la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades debido a la actividad farmacológica útil de los macrólidos tricíclicos, tales como el aumento de la actividad del efecto quimioterapéutico, la actividad de la infección por citomegalovirus, la actividad anti-inflamatoria, la actividad inhibitoria contra la peptidil-prolil-isomerasa o rotamasa, actividad antimalarial, - actividad antitumoral y así sucesivamente. Materiales y métodos Materiales Tacrolimus (suministrado por Eurotrade) ; lote no. RD 03-111 Lactosa monohidratada, malla 200 (de DMV) Óxido de silicio granulado, Aeroperl® 300 (Degussa) Polietilenglicol 6000, Pluracol® E6000 (de BASF) Poloxámero 188, Pluronic® F-68 (de BASF) Monoestearato de glicerilo, Rylo® MD50 (de Danisco Cultor) , Ph.Eur.; lote no. 4010056276 Avicel PH200 (celulosa microcristalina) (de FMC) Lactosa DCL 11 (de DMV) Estearato de magnesio Croscarmelosa de sodio, Ac-Di-Sol® (de FMC) Eudragit® L30D.55 (de Degussa) Citrato de trietilo (de Merck) Emulsión anti-espumante (de Urikem) Micro talco HPMC se refiere a Metolose 90SH (tipo 2910, 2208) o Metolose 60SH (tipo 2910) de ShinEtsu disponible en varios grados de polimerización (viscosidad 3-100, OOOcP) . Las tabletas, cápsulas o granulos pueden ser recubiertos con capa entérica con diferentes tipos de polímeros, tales como el succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Acoat) , ftalato de acetato de celulosa CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCP o copolímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L. Formulación de tacrolimus de la técnica anterior, de comparación, para estudios in vivo: Cápsulas de gelatina dura de Prograf , fabricadas por Fujisawa Ireland Ltd.

Ingredientes mg Tacrolimus, anhidro 1.0 Gelatina 6.9 Hipromelosa 1.0 Lactosa monohidratada 24.7 Estearato de magnesio 0.3 Goma laca c.s.s. Lecitina de soya c.s.s. Óxido de hierro rojo (E172) c.s.s. Dióxido de titanio (E171) c.s.s. Dimeticona (E900) c.s.s.

Métodos Determinación de la variación de peso Las tabletas preparadas en los Ejemplos de la presente fueron sometidos a una prueba para la variación de peso realizada de acuerdo con la Farmacopea Europea. Determinación de la dureza promedio de la tableta Las tabletas preparadas en los Ejemplos de la presente fueron sometidas al menos a una prueba de dureza de tableta que emplea el aparato Schleuniger Modelo 6D y realizada de acuerdo con las instrucciones generales para el aparato . Determinación del tiempo de desintegración El tiempo para que una tableta se desintegre, por ejemplo para que se descomponga en partículas o aglomerados, fue determinada de acuerdo con la Farmacopea Europea. Determinación del diámetro medio de peso geométrico dqw El diámetro medio del peso geométrico fue determinado mediante el empleo de un método de difracción por láser que dispersa el material particulado obtenido (o el material inicial) en aire. Las mediciones fueron realizadas a una presión dispersiva de una baria en el equipo Sympatec Helos, que registra la distribución del diámetro esférico equivalente. Esta distribución es ajustada a una distribución de volumen-tamaño normal logarítmico. Cuando se utiliza en la presente, "diámetro medio de peso geométrico" significa el diámetro medio de la distribución de volumen-tamaño logarítmica normal. Pruebas de disolución in vi tro Los siguientes métodos de prueba fueron aplicados a las composiciones y formas de dosis de la presente invención. Prueba 1 : La prueba de disolución in vi tro de acuerdo al Método A de la USP, artículos de liberación retardada (método de paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm; 37°C, después de 2 horas en medio ácido, el medio es cambiado a amortiguador de fosfato de pH 6.8) . Prueba 2 : La prueba de disolución in vi tro en el medio de disolución acuoso ajustado a pH 4.5 (900 ml de agua con 0.005% de HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustada a pH 4.5; 37°C; método de Paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm) . Estudios in vivo en perros Beagle Estudios in vivo con el propósito de determinar la biodisponibilidad de las composiciones de la presente invención con relación a la biodisponibilidad del producto tacrolimus comercialmente disponible, por ejemplo, Prograf®, se realizó utilizando perros Beagle. El trabajo experimental fue realizado en Dinamarca utilizando perros Beagle machos que tenían cada uno un peso corporal de 2 a 18 kg (peso inicial) . Los estudios fueron conducidos como estudios cruzados, no aleatorizados, abiertos . Cada animal fue su propio control . Los perros fueron premedicados con inyección de Primperan de 5 mg/ml (anti-emético) y una dosis oral de 0.5 a 4 mg de tacrolimus fue administrada. Los perros fueron sometidos a ayuno por 10 horas antes de la dosificación (agua ad libi tum) y fueron alimentados 5 horas después de la dosis (agua ad libitum) . Cada perro fue dosificado con la dosis especificada de tacrolimus sin tomar el peso del perro en consideración. Muestras de sangre fueron recolectadas en la vena yugular externa en los siguientes puntos de tiempo: pre-dosis 1, 1.5, 2 , 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Se recolectaron 4 ml de sangre, mezclados con EDTA, y las muestras fueron congeladas (-80°C) . Las muestras de sangre fueron analizadas utilizando el equipo de extracción en línea LC/MS y los resultados se dan en ng/ml . Los perfiles de concentración sanguínea completa determinados del tacrolimus fueron tratados utilizando el software farmacocinético WinNonlin®, (Pharsight, California; EUA) para calcular los parámetros farmacocinéticos . Todos los datos son ajustados a la dosis. Estudios in vivo en mini cerdos Gdttingen Estudios in vivo con el propósito de determinar la biodisponibilidad de las composiciones de la presente invención con relación a la biodisponibilidad del producto tacrolimus comercialmente disponible, por ejemplo Prograf®, se realizó utilizando minicerdos Góttingen. El trabajo experimental fue realizado en Dinamarca utilizando minicerdos hembra que tenían un peso corporal de 15 a 18 kg (peso inicial) . Los estudios fueron conducidos como estudios cruzados, no aleatorizados, abiertos. Cada animal fue su propio control . Se administró una dosis oral de 1 mg de tacrolimus. Los minicerdos fueron sometidos a ayuno por 24 horas antes de la dosificación (agua ad libi tum) , los minicerdos se dejaron alimentar 24 horas después de la dosificación. Cada minicerdo fue dosificado con la dosis específica de tacrolimus sin tomar el peso del minicerdo en consideración. Las muestras de sangre fueron recolectadas en la vena yugular externa en los siguientes puntos de tiempo: pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Se recolectaron 4 ml de sangre, mezclada con EDTA, y las muestras fueron congeladas (~80°C) . Las muestras de sangre fueron analizadas utilizando el equipo de extracción en línea LC/MS y los resultados se dan en ng/ml. Los perfiles determinados de la concentración de sangre completa del tacrolimus, fueron tratados utilizando el software farmacocinético WinNonin®, (Pharsight, California; EUA) para calcular los parámetros farmacocinéticos . Todos los datos están ajustados a la dosis. Los siguientes ejemplos sirven para el propósito de ilustración de la invención y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención son ejemplificadas en los Ejemplos 1- 16. Los resultados de las pruebas de disolución iz? vi tro de las composiciones y las formas de dosis de la invención, son encontrados en el Ejemplo 17. Los resultados de los estudios de comparación in vivo en perros Beagle (concentración en plasma sanguíneo) son encontrados en el Ejemplo 18, y los resultados de los estudios de comparación in vivo en minicerdos Góttingen (concentración en plasma sanguíneo) se encuentran en el Ejemplo 19. EJEMPLO 1 Cápsula de polidepósito de liberación modificada basada en la matriz hidrocoloide de hinchamiento de hidroxipropilcelulosa Sustancia % mg Tacrolimus 0.50 1.00 HPMC 20.00 40.00 Lactosa malla 200 30.00 60.00 PEG 6000. 34.65 69.30 Poloxámero 188 14.85 29.70 Total 100.00 200.00 El tacrolimus fue disuelto en polietilenglicol 6000 y poloxámero 188 (proporción 70:30 p/p) a 70°C. La solución fue rociada sobre una mezcla de 150 g de lactosa y 100 g de HPMC en un lecho fluido Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de tamiz de 0.7 mm y rellenado en cápsulas de gelatina dura de 200 mg. EJEMPLO 2 Cápsula de polidepósito de liberación modificada basada en la matriz hidrocoloide de hinchamiento de hidroxipropilcelulosa Sustancia % mg Tacrolimus 0.50 1.00 HPMC 2910 3 cp 20.00 40.00 Lactosa malla 200 30.00 60.00 Monoestearato de glicerilo 49.50 99.00 Total 100.00 200.00 El tacrolimus fue disuelto en monoestearato de glicerilo a 70 °C. La solución se roció sobre una mezcla de 150 g de lactosa y 100 g de HPMC en un lecho fluido Strea-1.

El producto granular fue tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y rellenado dentro de cápsulas de gelatina dura de 200 mg.

EJEMPLO 3 Tableta de matriz de liberación modificada basada en la matriz hidrocolide de hinchamiento de hidroxipropilcelulosa Sustancia % mg Tacrolimus 0.50 1.00 HPMC 19.90 40.00 Lactosa malla 200 29.85 60.00 PEG 6000 34.48 69.30 Poloxámero 188 14.78 29.70 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 200.01 El tacrolimus fue disuelto en polietilenglicol 6000 y poloxámero 188 (proporción p/p 70:30) a 70°C. La solución se roció sobre 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1.

El producto granular resultante fue tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y mezclado con HPMC y estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla fue comprimida en tabletas de 8 mm de 1 mg de ingrediente activo (tableta de 200 mg) con forma de copa compuesta. Tiempo de desintegración media: 20 minutos. Dureza: 45 N EJEMPLO 4 Tableta de matriz de liberación modificada basada en matriz lipofílica de monoestearato de glicerilo Sustancia % mg Tacrolimus 0.50 1.00 Lactosa malla 200 49.75 100.00 Monoestearato de glicerilo 49.25 99.00 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 200.01 El tacrolimus fue disuelto en monoestearato de glicerilo a 70 °C. La solución se roció sobre 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de tamiz de 0.7 mm y mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla resultante se comprimió en tabletas de 8 mm de 1 mg del ingrediente activo (tabletas de 200 mg) con forma de copa compuesta . Tiempo de desintegración media: 20 minutos. Dureza: 45 N EJEMPLO 5 Cápsula de polidepósito de liberación modificada basado en matriz lipofílica de monoestearato de glicerilo Sustancia % mg Tacrolimus 0.50 1.00 Lactosa malla 200 49.75 100.00 Monoestearato de glicerilo 49.25 99.00 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 200.01 El tacrolimus se disolvió en monoestearato de glicerilo a 70 °C. La solución se roció en 250 g de lactosa en un lecho fluido Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de tamiz de 0.7 mm y se rellenaron dentro de cápsulas de gelatina dura (200 mg) . EJEMPLO 6 Tableta de polidepósito de liberación modificada basada en matriz lipofílica de Gelucire" 44/14 Sustancia % mg Tacrolimus 0.50 1.00 Aeroperl® 300 49.75 100.00 Gelucire® 44/14 49.25 99.00 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 200.01 El tacrolimus se disolvió en Gelucire® a 70 °C. La solución se roció en 250 g de Aeroperl® en un lecho fluido Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de tamiz de 0.7 mm y rellenado dentro de cápsulas de gelatina dura (200 mg) . El granulado resultante fue comprimido en tabletas de 8 mm de 1 mg de ingrediente activo (peso de la tableta 200 mg) . Las tabletas fueron en forma de copa. Tiempo de desintegración media: 25 minutos. Dureza: 43 N EJEMPLO 7 Recubrimiento entérico Cápsulas y tabletas de los Ejemplos 1, 2, 3, 5 y 6 fueron subsecuentemente recubiertas con el recubrimiento entérico siguiente, con el fin de obtener una liberación retardada del ingrediente activo después de la administración .

La suspensión de recubrimiento fue preparada mediante mezclado de acetilcitrato de trietilo, emulsión antiespumante y agua purificada en un aparato Ultra Turrax a 9500 rpm por 30 minutos. Después de 1 minuto se agregó talco. La mezcla se hizo pasar a través de un tamiz no. 300 y se agitó mediante un agitador magnético. Se pasó Eudragit a través del tamiz no. 300 y se agregó la mezcla, la cual se agitó por 5 minutos . Las condiciones de proceso del proceso de recubrimiento fueron las siguientes: una temperatura de entrada de 40 °C, una temperatura de salida de 31°C, entrada de aire de 140 cbm por hora y un tiempo de recubrimiento de aproximadamente 50 minutos (300 g de material de recubrimiento) . Se recubrieron aproximadamente 400 g de tabletas o 200 g de cápsulas. Las tabletas recubiertas con película y las cápsulas fueron curadas por 48 horas a 30 °C antes de la prueba de disolución. EJEMPLO 8 Tableta de matriz de liberación modificada basada en matriz lipofílica de monoestearato de glicerol El tacrolimus se disolvió en monoestearato de glicerol a una temperatura por arriba de 80 °C. La solución se roció mediante una unidad de alimentación Phast FS1.7 sobre 60 g de lactosa y 60 g de HPMC, en un lecho fluido Phast FB100. El producto granular fue endurecido en un horno de calentamiento por 4 horas a 50 °C. El producto granular resultante fue sifoneado a través del tamiz 0.71 mm y mezclado con lactosa por 3 minutos en un mezclador Turbula.

El estearato de magnesio y el talco fueron sifoneados a través de tamiz no. 300 y mezclados en un mezclador Turbula por 3 minutos. El granulado fue mezclado con la mezcla del estearato de magnesio y talco (1:9) por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla final fue comprimida en tabletas de 8 mm de 2 mg del ingrediente activo (tableta de 210 mg) con forma de copa compuesta. Tiempo de dispersión medio: 2 horas. Dureza: 50 N EJEMPLO 9 Tableta recubierta con capa entérica, con núcleo basado en PEG 6000/Poloxámero 188 y recubrimiento entérico basado en Eudragit L30D 55 Composición del núcleo de tableta: El núcleo de tableta de tacrolimus fue producido mediante disolución en PEG 6000 a una temperatura por arriba de 80 °C. Se agregó Poloxámero 188, y la solución se calentó a una temperatura por arriba de 80°C. La solución se roció por una unidad de alimentación Phast FS1.7 sobre 200 g de lactosa monohidratada en un lecho fluido Phast FB100. El granulado resultante fue sifoneado a través de un tamiz Comill 1397, a 4500 rpm, y mezclado con croscarmelosa de sodio por 3 minutos en un mezclador Turbula. El estearato de magnesio y el talco fueron sifoneados a través del tamiz no. 300 y mezclados en un mezclador Tubula por 3 minutos . El granulado fue mezclado con estearato de magnesio y talco (1:9) por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla resultante se comprimió en tableta de 6 mm de 2 mg del ingrediente activo (tableta de 100 mg) con forma de copa compuesta. Tiempo de desintegración medio: 7 minutos. Dureza: 65N Recubrimiento entérico : El recubrimiento entérico está basado en un polímero acrílico Eudragit L30D-55. Eudragit L30D es suministrado como una suspensión acuosa de látex que crea una película insoluble en agua cuando el agua es evaporada durante el recubrimiento. El polímero es insoluble a valores de pH por debajo de 5.0, y fácilmente soluble a valores de pH superiores a 6.0. La composición de recubrimiento de película es : La cantidad de polímero de película aplicado (Eudragit) estuvo basada en un cálculo de mg del polímero de película por cm2 de superficie de tableta. El espesor del recubrimiento entérico fue de 80 µm. Una verificación del espesor de película aplicado estuvo basado en la medición del incremento en la altura de la tableta con un micrómetro digital. El proceso de recubrimiento de película fue realizado en un lecho fluido Phast FB100 equipado con un inserto tipo Wurster. Las condiciones del proceso fueron: temperatura del aire de entrada 50 °C; flujo de aire de entrada 100 3 por hora; temperatura del producto 38 °C; velocidad de alimentación 15 g/minuto. Después del recubrimiento, la formación de película apropiada requiere la curación de las tabletas recubiertas por ejemplo a 30°C en 48 horas en un horno. Alternativamente, las tabletas recubiertas más eficientemente podrían ser curadas a 40 °C en 24 horas. EJEMPLO 10 Tableta de liberación controlada de PEG 6000/Poloxámero 188 basada en una matriz de HPMC. Composición de la tableta: El tacrolimus se disolvió en PEG 6000 a una temperatura superior a 80 °C. El Poloxámero 188 es agregado y la solución es calentada a una temperatura por arriba de 80 °C. La solución es rociada mediante la unidad de alimentación Phast FSl.7 sobre 200 g de lactosa monohidratada en un lecho fluido Phast FB100. El producto granular es tamizado a través de un tamiz Commil 1397, a 4500 rpm, y mezclado con hidroxipropilmetilcelulosa por 3 minutos en un mezclador Turbula. El estearato de magnesio y el talco es sifoneado a través del tamiz 300 y mezclado en un mezclador Turbula por 3 minutos. El granulado es mezclado con estearato de magnesio: talco (1:9) por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla es comprimida en tabletas de 8 mm con fuerza de 2 mg (tableta de 165 mg con forma de copa compuesta) .

Tiempo de desintegración medio: 2 horas 34 minutos. Dureza: 50 N EJEMPLO 11 Formulación de tableta recubierta con capa entérica. Granulación húmeda y tabletas recubiertas con capa entérica. Composición de la tableta: La formulación de tableta estuvo basada - en la granulación húmeda en un mezclador de alto corte Pellmix 1/8. 16 g de tacrolimus micronizados se mezclaron con 640 g de lactosa de malla 125, y 80 g de laurilsulfato de sodio en el mezclador de alto corte. Una solución acuosa al 15% del mezclador Kollidon VA64 fue bombeada a la mezcla a una velocidad del propulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentación de 20 g/minutos y subsecuentemente amasada por 3 minutos a una velocidad igual. El granulado fue secado en un secador de charola y tamizado a través de un tamiz de tamaño 0.7 mm. El granulado fue mezclado con 240 g de Avicel PH200 por 3 minutos y después de la adición de 4 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos adicionales. La mezcla fue comprimida en tabletas sobre una máquina tableteadora de punzón simple Diaf TM20. Diámetro de la tableta: 6 mm. Forma de la tableta: redonda, copa compuesta. Las tabletas fueron subsecuentemente recubiertas con un recubrimiento entérico de tipo acrílico como se describe en el Ejemplo 9. La cantidad del polímero de película aplicada (Eudragit) debe estar basada en un cálculo de mg del polímero de película por cm2 de superficie de tableta. El espesor de recubrimiento entérico debe ser de 50-80 µm. Una verificación del espesor de película aplicado está basado en la medición del incremento en la altura de la tableta con un micrómetro digital. El proceso de recubrimiento de película es realizado en un lecho fluido Stre-1 equipado con un inserto Wurster a las siguientes condiciones del proceso: Después del recubrimiento, la formación apropiada de la película requiere la curación de las tabletas recubiertas, por ejemplo a 30°C en 48 horas en un horno.

Alternativamente, las tabletas recubiertas más eficientemente podrían ser curadas a 40 °C por 24 horas. EJEMPLO 12 Formulación de tableta de liberación controlada basada en la erosión de la matriz de HPMC. HPMC agregado como parte de la fase extragranular . Granulación en base húmeda. Composición de la tableta: La formulación de tableta estuvo basada en la granulación húmeda en un mezclador de alto corte Pellmix 1/8. 16 g de tacrolimus micronizados se mezclaron con 640 g de lactosa de malla 125, y 80 g de laurilsulfato de sodio en el mezclador de alto corte. Una solución acuosa al 15% del mezclador Kollidon VA64 fue bombeada a la mezcla a una velocidad del propulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentación de 20 g/minutos y subsecuentemente amasada por 3 minutos a una velocidad igual. El granulado fue secado en un secador de charola y tamizado a través de un tamiz de tamaño 0.7 mm. El granulado fue mezclado con 240 g de Avicel PH200 y 480 g de hidroxipropilmetilcelulosa Metolose SH 90 100 cP por 3 minutos y por y después de la adición de 8 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos adicionales. La mezcla fue comprimida en tabletas sobre una máquina tableteadora de punzón simple Diaf TM20. Diámetro de la tableta: 7 mm. Forma de la tableta: redonda, copa compuesta. EJEMPLO 13 Formulación de tableta de liberación controlada basada en la erosión de la matriz de HPMC. HPMC agregado como parte de la fase extragranular. Granulación en base húmeda. Composición de la tableta: La formulación de tableta estuvo basada en la granulación en base húmeda en un mezclador de alto corte Pellmix 1/8. 16 g de tacrolimus micronizado se mezclaron con 640 g de lactosa malla 125 y 80 g de laurilsulfato de sodio y 640 g de hidroxipropilmetilcelulosa Metolose SH 90 15,000 cP en el mezclador de alto corte. El agua purificada se bombeó a la mezcla a una velocidad de impulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentación de 20 g/minutos, y subsecuentemente se amasó por 3 minutos. El granulado se secó en un secador de charola y se tamizó a través de un tamiz de tamaño de 0.7 mm. El granulado se mezcló con 480 g de Avicel PH200 por 3 minutos y por y después de la adición de 16 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos adicionales. La mezcla se comprimió en tabletas sobre una máquina tableteadora de punción simple Diaf TM20. Diámetro de tableta: 8 mm. Forma de tableta: redonda, copa compuesta. EJEMPLO 14 Formulación de tableta de liberación controlada basada en la erosión de la matriz de HPMC. HPMC agregado como parte de la fase extragranular. Granulación en base húmeda. Composición de la tableta: La formulación de tableta estuvo basada en la granulación de base fundida en un mezclador de alto corte Pellmix 1/8. 16 g de tacrolimus micronizado se mezclaron con 640 g de lactosa malla 125 y 120 g de polietilenglicol 6000, 48 g de Poloxámero 188 y 640 g de hidroxipropilmetilcelulosa Metolose SH 90 15,000 cP en el mezclador de alto corte. La chaqueta de la marmita mezcladora se calentó a 80°C y la mezcla se calentó a una velocidad de rotación el impulsor de 1000 rpm hasta el punto de fusión de PEG y del Poloxámero. Después de la fusión, el amasado fue continuado por 4 minutos a 800 rpm. El granulado se tamizó a través de un tamiz 0.7 mm y se enfrió sobre una charola. El granulado se mezcló con 480 g de Avicel PH200 por 3 minutos y por y después de la adición de 16 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos adicionales. La mezcla se comprimió en tabletas sobre una máquina tableteadora de punzón simple Diaf TM20. Diámetro de la tableta: 8 mm. Forma de la tableta: redonda, copa compuesta. EJEMPLO 15 Formulación de tableta de liberación controlada basada en la erosión de la matriz de Kollidon SR agregada como parte de la fase extragranular. Composición de la tableta: La formulación de tableta estuvo basada en la formulación de base húmeda en un mezclador de alto corte Pellmix 1/8. 16 g de tacrolimus micronizado se mezclaron con 640 g de lactosa malla 125 y 80 g de laurilsulfato de sodio en el mezclador de alto corte. Una solución acuosa al 15% del aglutinador Kollidon VA64 (Kollidon SR es una mezcla de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona 80:20) se bombeó a la mezcla a una velocidad del impulsor de 500 rpm a una velocidad de alimentación de 20 g/minutos y subsecuentemente se amasó por 3 minutos. El granulado se secó en un secador de charola y se tamizó a través de un tamiz de tamaño de 0.7 mm. El granulado se mezcló con 400 g de lactosa DC Lac 14 y 480 g de Kollidon SR por 3 minutos y por y después de la adición de 8 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos adicionales. La mezcla se comprimió en tabletas en una máquina tableteadora de punzón simple Diaf TM20. Diámetro de tableta: 8 mm. Forma de tableta: redonda, copa compuesta. EJEMPLO 16 Formulación de tableta recubierta con capa entérica (granulación en forma fundida y tabletas recubiertas con capa entérica) .

Composición de la tableta: La formulación de tableta estuvo basada en la formulación de base húmeda en un mezclador de alto corte Pellmix 1/8. 16 g de tacrolimus micronizado se mezclaron con 640 g de lactosa malla 125 y 120 g de polietilenglicol 6000, 48 g de Poloxámero 188 en el mezclador de alto corte. La chaqueta de la marmita mezcladora se calentó a 80 °C y la mezcla se calentó a una velocidad de rotación del impulsor de 1000 rpm hasta el punto de fusión del PEG y del Poloxámero. Después de la fusión el amasado fue continuado por 4 minutos a 800 rpm. El granulado se tamizó a través de un tamiz de 0.7 mm y el enfriado sobre una charola. El granulado fue mezclado con 480 g de Avicel PH200 por 3 minutos y por y después de la adición de 16 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos adicionales. La mezcla se comprimió en tabletas sobre una máquina tableteadora de punzón simple Diaf TM20. Diámetro de la tableta: 7 mm. Forma de la tableta: redonda, copa compuesta. El recubrimiento entérico de las tabletas es realizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11. EJEMPLO 17 Datos de disolución in vitro . Composiciones y formas de dosis de acuerdo a los ejemplos previos se sometieron a pruebas de disolución in vitro utilizando dos diferentes medios/pruebas de disolución. A. Uso del medio de disolución/prueba: 900 ml del medio acuoso con 0.005% de HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustado a pH = 4.5 (método de paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm) , se encontraron los siguientes perfiles de disolución: El perfil de disolución para los núcleos de tableta del Ejemplo 9 en medio de disolución: 900 ml, medio acuoso con 0.005% de HPC (hidroxipropilcelulosa) ajustado a pH = 4.5. Método de paleta de la USP. Velocidad de rotación: 50 rpm: Perfil de disolución para tabletas recubiertas con capa entérica del Ejemplo 9, en el medio de disolución de acuerdo al Método A de la USP, artículos de liberación retardada. Método de Paleta de la USP. Velocidad de rotación: 50 rpm: EJEMPLO 18 Datos in vivo (concentración de plasma sanguíneo; perros Beagle) A. Se preparó la siguiente formulación de tacrolimus: El tacrolimus se disolvió en monoestearato de glicerilo a 80°C. La solución fue rociada sobre una mezcla de 100 g de lactosa y 100 g de hidroxipropilmetilcelulosa, Pharmacoat 606, en un lecho fluido Strea-1 a una velocidad de alimentación de 37 g/minuto. El producto granular resultante fue sifoneado a través de tamiz no. 0.7 mm y rellenado dentro de cápsulas de gelatina dura (112 mg) . Prueba de disolución in vitro (medio de disolución: 900 ml, medio acuoso ajustado a pH 4.5 con 0.005% de HPC; método de paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm) de la formulación dio el siguiente resultado: Un estudio in vivo de esta formulación de 0.5 mg en un perro Beagle, realizada como se describe anteriormente bajo Métodos, con relación a" Prograf®, 4" ' x 1 mg '(Lote no.: 1C56050) , dio los siguientes resultados: Concentraciones sanguíneas (ng/ml) el perro no. F1183, después de la administración de la formulación: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (invención/Prograf) : 151%. B. Se preparó la siguiente formulación de tacrolimus El tacrolimus se disolvió en monoestearato de glicerilo a 80°C. La solución fue rociada sobre una mezcla de 100 g de Aeroperl" 300 (metasilicato de magnesio-aluminio) y 100 g de hidroxipropilmetilcelulosa, Pharmacoat 606, en un lecho fluido Strea-1 a una velocidad de 38 g/minuto. El producto granular fue sifoneado a través del tamiz de 0.7 mm y rellenado dentro de cápsulas de gelatina dura (114 mg) . Un estudio in vivo de esta formulación de 0.5 mg en un perro Beagle, realizada como se describe anteriormente bajo Métodos, con relación a Prograf®, 4 1 mg (Lote no.: 1C56050) , dio los siguientes resultados: Concentraciones sanguíneas (ng/ml) el perro no. F1184, después de la administración de la formulación: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (invención/Prograf) : 130%. EJEMPLO 19 Datos in vivo (concentración en plasma sanguíneo; minicerdos Gottingen) Se preparó la siguiente formulación de tacrolimus : El tacrolimus se disolvió en monoestearato de glicerilo a 80°C. La solución fue rociada sobre una mezcla de 100 g de lactosa y 100 g de hidroxipropilmetilcelulosa, Pharmacoat 606, en un lecho fluido Strea-1 a una velocidad de alimentación de 43 g/minuto. El producto granular fue sifoneado a través de un tamiz de 0.7 mm y mezclado con 40% de Avicel PH200 por 3 minutos en un mezclador Turbula y subsecuentemente con 15 de estearato de magnesio por 0.5 minutos. Las tabletas de 190 mg fueron comprimidas en una máquina de punzón simple Diaf TM20. Diámetro de tableta: 8 mm. Forma de tableta: redonda, copa compuesta. Dureza de la tableta: 42 N. Tiempo de desintegración: >55 minutos. La prueba de disolución in vitro (medio de disolución: 900 ml, medio acuoso ajustado a pH 4.5 con 0.005% de HPC; método de paleta de la USP; velocidad de rotación: 50 rpm) de la formulación dio el siguiente resultado: Un estudio in vivo de esta formulación 1 mg (ensayo de 0.91 mg) en un minicerdo Góttingen hembra, realizado como se describe anteriormente bajo la sección de Métodos, con relación a Prograf® 1 mg (Lote no.: 1C5605D) , dio los siguientes resultados: Concentraciones sanguíneos (ng/ml) en cerdo no. 108003, después de la administración de la formulación: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (invención/Prograf) : 177%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (51)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición farmacéutica sólida que comprende un ingrediente activo seleccionado entre tacrolimus y análogos del mismo, caracterizado porque menos de 20% p/p el ingrediente activo es liberado en 0.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la USP y utilizando HCl 0.1 N como medio de disolución. 2. La composición farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque menos de 20% p/p del ingrediente activo es liberado dentro de 3 horas .
3. 3. La composición f rmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque menos de 10% p/p del ingrediente activo es liberado dentro de 3 horas.
4. 4. La composición farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos 50% p/p del ingrediente activo es liberado dentro de 4 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la USP y utilizando HCl 0.1 N como medio de disolución durante las primeras 2 horas, y luego utilizando un medio de disolución que tiene un pH de 6.8.
5. 5. La composición farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos 50% p/p del ingrediente activo es liberado dentro de 2.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la USP y utilizando HCl 0.1 N como medio de disolución durante las primeras 2 horas y luego utilizando un medio de disolución que tiene un pH de 6.8.
6. 6. Una composición farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque menos de 50% p/p del ingrediente farmacéuticamente activo es liberado dentro de 8 horas, preferentemente dentro de 15 horas, cuando se somete a una prueba de disolución in vi tro utilizando el método de Paleta de la USP y un medio de disolución acuosa ajustado a pH 4.5 con 0.005% de hidroxipropilcelulosa .
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque menos de 40% p/p del ingrediente farmacéuticamente activo es liberado dentro de 8 horas, preferentemente dentro de 15 horas.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está diseñada para evitar sustancialmente el metabolismo de CYP3A4 en el tracto gastrointestinal después de la administración oral.
9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición es recubierta con un recubrimiento entérico.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una dispersión sólida o solución sólida del ingrediente activo en un vehículo hidrofílico o miscible en agua y uno o más agentes de liberación modificada.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es dispersado o disuelto en un vehículo hidrofóbico.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el vehículo hidrofóbico es un aceite, un material aceitoso, una cera o un derivado de ácido graso .
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el vehículo hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de hidrocarburos saturados de cadena lineal, esteres de sorbitan, parafinas; grasa y aceites tales como manteca de cacao, cebo de carne, manteca, esteres de polieterglicol; ácidos grasos superiores tales como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como cetanol, alcohol estearílico, ceras de bajo punto de fusión, tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, cebo hidrogenado, alcohol miristílico, alcohol estearílico, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros de NVP, polímeros de PVP, polímeros acrílicos, y mezclas de los mismos.
14. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el vehículo hidrofóbico es monoestearato de glicerilo (GMS) .
15. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el vehículo hidrofílico o miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon-caprolactona, glicéridos poliglucolizados tales como GelucireR , y mezclas de los mismos.
16. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el vehículo hidrofílico o miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidonas, copolímeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , alcohol polivinílico (PVA) , polímeros polimetacrílieos (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) , derivados de celulosa incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos, gomas de xantano y mezclas de los mismos.
17. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el vehículo es un polietilenglicol (PEG) .
18. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de al menos 1500.
19. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende una mezcla de dos o más vehículos hidrofílicos o miscibles en agua.
20. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la mezcla comprende un polietilenglicol y un poloxámero en una proporción entre 1:3 y 10:1, preferentemente entre 1:1 y 5:1, más preferentemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular de aproximadamente 7:3.
21. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el poloxámero es poloxámero 188.
22. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 6000 (PEG6000) .
23. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además uno o más agentes de liberación modificada seleccionados del grupo que consiste de polímeros miscibles en agua, polímeros insolubles en agua, aceites y materiales aceitosos.
24. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el polímero miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa y mezclas de los mismos .
25. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el aceite o el material aceitoso es hidrofílico y se selecciona del grupo que consiste de poliéterglicoles tales como polipropilenglicoles; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxámeros; glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire® y mezclas de los mismos.
26. 26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque Gelucire" se selecciona entre Gelucire® 50/13, Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/10, Gelucire® 62/05 y mezclas de los mismos.
27. 27. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el aceite o el material aceitoso es hidrofóbico y se selecciona del grupo que consiste de hidrocarburos saturados de cadena lineal, esteres de sorbitan, parafinas; grasas y aceites tales como manteca de cacao, cebo de carne, manteca, esteres de polieterglicol ; ácido graso superior tal como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como cetanol, alcohol estearílico, ceras de bajo punto de fusión tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, cebo hidrogenado, alcohol miristílico, alcohol estearílico, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros de NVP, polímeros de PVP, polímeros acrílicos, y mezclas de los mismos.
28. 28. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aceite o material aceitoso hidrofóbico tiene un punto de fusión de al menos aproximadamente 20 °C.
29. 29. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el polímero miscible en agua es un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa (PMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA, polímeros polimetacrílicos y alcohol polivinílico (PVA), poli (óxido de etileno) (PEO) y mezclas de los mismos.
30. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque los polímeros polimetacrílicos son seleccionados entre EudragitR RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE y Eudragit® E.
31. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es recubierta con recubrimiento entérico utilizando un polímero miscible en agua que tiene una solubilidad en agua dependiente del pH.
32. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el polímero miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de poliacrilamidas; derivados de ftalato tales como ftalatos tales como ftalatos ácidos de carbohidratos incluyendo ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, isoftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP) , ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa de sodio, ftalato ácido de almidón; ftalatos de otros compuestos incluyendo ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) ; otros derivados de celulosa incluyendo succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , carboximetilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa; alginatos; carbómeros; derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, ácido polimetacrílico y esteres del mismo, copolímeros de ácido poli-acrílico-metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo Eudragit R L y Eudragit R S) ; copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de estireno y ácido maleico; goma laca, glicolato de almidón; polacrilina; acetato de vinilo y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico y mezclas de los mismos .
33. 33. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de rellenadores, diluentes, desintegradores, aglutinantes y lubricantes.
35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque está en forma particulada, por ejemplo en forma de polvo.
36. 36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque las partículas tienen un diámetro medio en peso geométrico dgw de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 2000 µm, preferentemente de aproximadamente 20 µm a aproximadamente 2000 µm, especialmente de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 300 µm.
37. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque las partículas tienen un diámetro medio en peso geométrico dgw de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 300 µm.
38. 38. Una forma de dosis, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, que es una forma de dosis oral sólida.
39. 39. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque es una forma de dosis unitaria.
40. 40. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque comprende además un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores-, conservadores, - - - agentes estabilizadores, anti-oxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores y agentes aumentadores de la absorción.
41. 41. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de ácido de sílice o un derivado o sal del mismo, incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, kaolín, trisilicato de magnesio, montmorillonita y/o saponita.
42. 42. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo.
43. 43. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es dióxido de silicio o un polímero del mismo.
44. 44. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el producto de dióxido de silicio tiene propiedades correspondientes a Aeroperl® 300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania) .
45. 45. El uso de la composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 1, para aumentar la biodisponibilidad oral de tacrolimus.
46. 46. El uso de la composición sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis oral, preferentemente tabletas, cápsulas o sacos.
47. 47. El uso de la composición sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de granulos, pellas, microesferas o nanopartículas.
48. 48. El uso de la composición sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis sólida de liberación controlada o modificada.
49. 49. El uso de la composición sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis sólida de liberación retardada.
50. 50. El uso de la composición sólida de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis tópica. '
51. 51. Un método para la preparación de la composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende el paso de disolver o dispersar el tacrolimus o un análogo del mismo en un vehículo hidrofílico para obtener una solución sólida o dispersión sólida a temperatura ambiente.