MX2007010860A

MX2007010860A - Composiciones farmaceuticas que comprenden sirulimus y/o un analogo del mismo.

Info

Publication number: MX2007010860A
Application number: MX2007010860A
Authority: MX
Inventors: Per Holm; Tomas Norling
Original assignee: Lifecycle Pharma As
Priority date: 2005-03-08
Filing date: 2006-03-08
Publication date: 2007-11-12
Also published as: US20080275076A1; AU2006222409A1; CN101137365A; CA2599758A1; WO2006094507A1; JP2008532953A; BRPI0608573A2; EP1858511A1; NO20075058L

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas en forma particulada o en forma de dosificacion solida que comprenden sirolimus (rapamicina) y/o derivados y/o analogos del mismo. las composiciones de la invencion exhiben una biodisponibilidad aceptable del sirolimus y/o un derivado y/o un analogo del mismo. Las composiciones farmaceuticas de la invencion estan disenadas para liberar el sirolimus de una manera controlada, de modo que los niveles en el plasma permanezcan dentro de una ventana terapeutica estrecha que existe con esta clase de substancias. Un perfil de liberacion extendida, en donde la concentracion del valor maximo ha sido reducida sin perdida significativa de biodisponibilidad, junto con una absorcion menos variable, se espera que mejore la relacion de seguridad/eficacia del farmaco. Ademas, las composiciones de acuerdo con la invencion proporcionan un efecto alimenticio reducido significativamente y una liberacion retardada del sirolimus se espera que reduzca el numero de efectos secundarios gastrointestinales relacionados.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN SIRULIMUS Y/O UN AN LOGO DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma particulada o en formas sólidas de dosificación que comprenden sirolimús (rapamicina) y/o derivados y/o análogos del mismo. Las composiciones de la presente invención exhiben una variabilidad marcadamente reducida del sirolimús y/o un derivado y/o un análogo del mismo comparado con las formas de dosificación sólida disponibles comercialmente que contienen sirolimús. Las composiciones farmacéuticas de la invención están diseñadas para liberar sirolimús de una manera controlada, por ejemplo de una manera prolongada de modo que los niveles en el plasma permanezcan dentro de la ventana terapéutica estrecha que existe para esta clase de substancias. Un perfil de liberación prolongada en donde la concentración del valor máximo ha sido reducida sin pérdida significativa de biodisponibilidad, junto con una menor absorción variable, se espera que mejore la relación de seguridad/eficacia del fármaco. Además, las composiciones de acuerdo con la invención están contempladas para proporcionar un efecto alimenticio reducido significativamente y una liberación retardada del sirolimús se espera que reduzca el número de efectos secundarios gastrointestinales relacionados. Ref «185335 En particular la invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden sirolimús y/o un derivado y/o un análogo del mismo, disuelto o dispersado en un vehículo adecuado para administración oral. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sirolimús es un agente inmunosupresor. El mismo es una lactosa macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus . El nombre químico es (3S, 6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS) -9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34ahexadecahidro-9, 27-dihidroxi-3- [ (IR) -2 - [ÍS, 3R, 4R) -4-hidroxi-3-metilciclohexil] -1-metiletil] -10, 21-dimetoxi-6 , 8,12,14,20, 26-hexametil-23 , 27-epoxi-3H-pirido [2 , l-c] [1,4]-oxaazacicloentriacontina-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H) -pen ona. El sirolimús (también llamado rapamicina) tiene la estructura cíclica mostrada en seguida.

C5?H79NO?3, peso molecular de 914.2. El sirolimús es un polvo de color blanco hasta blanco mate y es insoluble en el agua, pero es soluble libremente en alcohol bencílico, cloroformo, acetona y acetonitrilo. Dentro del alcance de la presente invención está el sirolimús en cualquier forma física (cristales, polvo amorfo, cualesquiera polimorfos posibles, cualesquiera solvatos posibles incluyendo el hidrato, anhidrato, complejos de los mismos, etc.) . También está incluido cualquier análogo del sirolimús, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, complejos y profármacos de los mismos. La preparación de rapamicina es descrita en US-A-3,929,992 que es incorporada aquí para referencia. El sirolimús es un compuesto de macrólido con actividad inmunosupresora útil, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas y es valioso para el tratamiento o prevención de las reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos, las enfermedades del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas. El sirolimús inhibe la activación de proliferación del linfocito T que ocurren en respuesta a la estimulación antigénica y de la citocina por un mecanismo que es distinto de aquel de otros inmunosupresores. El sirolimús también inhibe la producción de anticuerpos. En las células, el sirolimús se aglutina a la inmunofilina, la proteína 12 de aglutinación de FK para generar un complejo inmunosupresor . Este complejo no tiene efecto sobre la actividad de la calcineurina. El complejo se aglutina a, e inhibe la activación del "objetivo de la rapamicina" del mamífero (nTOR) (por sus siglas en inglés) , una cinasa reguladora clave. Esta inhibición suprime la proliferación de las células T activadas por la citocina, inhibiendo el progreso de la fase Gi a la fase S del ciclo celular. Los estudios en los modelos experimentales muestran que el sirolimús prolonga la supervivencia del aloinjerto (de riñon, corazón, piel, islotes, intestino delgado, pancreático-duodenal , y de la médula ósea) por ejemplo, en ratones, ratas, cerdos, y primates. El sirolimús invierte el rechazo agudo de los aloinjertos del corazón y del riñon y prolonga la supervivencia del injerto en las ratas. En modelos de roedores de enfermedades autoinmunes, el sirolimús suprime los eventos que tienen una mediación inmune asociados con lupus eritematoso sistémico, artritis inducida por colágeno, diabetes del tipo 1 autoinmune, miocarditis autoinmune, encefalomielitis alérgica experimental, la enfermedad del injerto contra el huésped, la uveorretinitis autoinmune. Un producto que contiene sirolimús, disponible comercialmente, es Rapamune®. El Rapamune® está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales . Se recomienda que el Rapamune® sea utilizado en un régimen con ciclosporina y corticosteroides. Usualmente el sirolimús es administrado oralmente y por lo tanto es absorbido desde el tracto gastrointestinal. Se ha observado que la absorción está influida por la ingestión simultánea de los alimentos. Por consiguiente, el grado de absorción del sirolimús (AUC) (por sus siglas en inglés) fue más grande cuando el mismo fue tomado oralmente junto con las condiciones de harinas con un contenido elevado de grasa. Sin embargo, comparado con el ayuno, una reducción en la concentración del sirolimús en la sangre, de valor máximo (Cmáx) , un incremento en la concentración del valor máximo con respecto al tiempo (tmáx) y un incremento total en la exposición total (AUC) (por sus siglas en inglés) fueron observados. En consecuencia, se recomienda que Rapamune® sea tomado consistentemente con o sin alimentos. En general, ya se sabe que la absorción y biodisponibilidad de una substancia activa terapéuticamente puede ser afectada por una variedad de factores cuando se administran oralmente. Tales factores incluyen la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal y, en general, el tiempo de residencia gástrica de una substancia farmacéutica es significativamente más prolongado en la presencia de los alimentos que en el estado en ayuno. Si la biodisponibilidad de una substancia farmacéutica es afectada más allá de un cierto punto debido a la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, la substancia farmacéutica se dice que exhibe un efecto alimenticio. Los efectos alimenticios son importantes a causa de que existe un riesgo asociado con la administración de la substancia farmacéutica a un paciente que se ha alimentado recientemente. El riesgo se deriva del potencial de que la absorción en la corriente sanguínea puede ser afectada adversamente hasta el punto en el que el paciente tiene el riesgo de una absorción insuficiente para remediar la condición para la cual el fármaco fue administrado . La absorción del sirolimús desde el tracto gastrointestinal después de la administración oral es rápida con una concentración máxima con respecto al tiempo, promedio (tmá?) de aproximadamente 1 hora después de una dosis única en sujetos sanos y aproximadamente 2 horas después de dosis orales múltiples en receptores de trasplantes renales. La disponibilidad sistémica del sirolimús se estima que va a ser de aproximadamente 14 % después de la administración oral de la solución oral de Rapamune®. La biodisponibilidad promedio del sirolimús después de la administración de tabletas de Rapamune® es aproximadamente del 27 % más elevada con relación a la solución oral . Sirolimús es un substrato tanto para el citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) como para la P-glicoproteína. El sirolimús es metabolizado extensamente por la O-desmetilación y/o la hidroxilación. Siete metabolitos principales, incluyendo hidroxi, desmetilo e hidroxidesmetilo son identificables en la sangre entera. Los conjugados de glucurónido y sulfato no están presentes en cualquiera de las matrices biológicas. Sirolimús es el componente principal en la sangre humana entera y contribuye a más del 90 % de la actividad inmunosupresora. Además, la administración oral de sirolimús está asociada con efectos secundarios que incluyen hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipertensión y salpullido cutáneo . El sirolimús es metabolizado extensamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared del intestino y en el hígado. Por lo tanto, la absorción y la eliminación subsiguiente del sirolimús absorbido sistémicamente pueden estar influidas por fármacos que afectan esta isoenzima. Los inhibidores de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo del sirolimús e incrementar los niveles del sirolimús, mientras que los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo del sirolimús y reducir los niveles de sirolimús. En consecuencia, el sirolimús puede ser administrado junto con uno o más inhibidores de CYP3A4 para mejorar la biodisponibilidad oral.

Para la administración oral, el sirolimús es formulado y comercializado comúnmente como una solución oral que contiene 1 mg/ml de sirolimús. Rampamune® también está disponible como una tableta de forma triangular, blanca, que contiene 1 mg de sirolimús, y como una tableta de forma triangular de color amarillo a beige que contiene 2 mg de sirolimús. Las soluciones orales de Rapamune® contienen sirolimús y como ingredientes activos el Phosal 50 PG® (fosfatidilcolina, propilenglicol, mono- y disacáridos, etanol, ácidos grasos de la soya, y palmitato de ascorbilo) y polysorbate 80. Las tabletas de Rapamune® contienen - aparte del sirolimús - sucrosa, lactosa, polietilenglicol 8000, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, esmalte farmacéutico, talco, dióxido de titanio, estearato de magnesio, povidona, poloxamer 188, polietilenglicol 20,000 monooleato de glicerol, cera de carnauba, etc. Rapamune® está propuesto para la administración oral una vez diariamente. Sin embargo, brevemente después del trasplante una carga de la dosis de 3 veces para la dosis de mantenimiento debe ser proporcionada. Una dosis de mantenimiento diaria de 2 mg es recomendada para su uso en eficiente con el trasplante renal. Existe una necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden sirolimús, que exhiben una liberación controlada, reproducible del fármaco, con niveles en el plasma que pueden permanecer dentro de la ventana terapéutica estrecha (véase la figura 1) durante un período prolongado de tiempo, sin pérdida significativa de la biodisponibilidad. Una reducción en el efecto alimenticio, es necesaria para asegurar que los niveles en el plasma permanezcan dentro de los valores deseados . Además, las composiciones farmacéuticas que comprenden sirolimús y que exhiben un perfil de liberación prolongado reproducible (es decir, menos variable comparado con aquel de Rapamunef®) de este compuesto puede permitir una reducción en las unidades de dosificación tomadas por un paciente, por ejemplo descendiendo hasta una dosis diaria única, y también pueden reducir o eliminar la necesidad de que se tomen alimentos simultáneamente con la forma de dosificación por lo cual se permite más libertad a los pacientes sobre el momento en el cual el fármaco es tomado. Además, se contempla que las fluctuaciones en la concentración en el plasma contra el perfil del tiempo pueden ser reducidas significativamente. El retardo de la liberación del sirolimús con respecto a la parte distal del duodeno se espera que reduzca los efectos secundarios relacionados con manifestaciones gastrointestinales relacionados con el fármaco, y el grado relativamente elevado de metabolismo en la parte próxima del tacto gastrointestinal (metabolismo mediado por CYP3A4 y la P-glicoproteína) . Debido a las composiciones/tecnología, esto se hace sin una pérdida de biodisponibilidad sistémica. Cada vez que el término sirolimús sea utilizado en el siguiente contexto, el mismo está propuesto para denotar el sirolimús en cualquier forma (por ejemplo en una forma cristalina, polimorfa o amorfa, solvato, hidrato, anhidrato, etc.) así como análogos, derivados o profármacos del mismo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el índice terapéutico y la ventana terapéutica para la liberación intermedia del producto original, la liberación controlada de la formulación de LCPharma y las curvas de efectos secundarios de los compuestos de la invención. La figura 2 muestra la curva de DSC (por sus siglas en inglés) para la composición de la invención, en donde se muestra el inicio de la fusión. La figura 3 muestra los valores de Cmáx para la formulación C, observándose el punto del 50 % de Cmáx a las 7.3 horas . La figura 4 muestra los valores de Cmáx para la formulación D, observándose el punto del 50 % de Cmáx a las 8.9 horas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se mencionó anteriormente, existe la necesidad de desarrollar composiciones que contienen sirolimús farmacéuticas, especialmente para su uso oral, que conduzcan a un tratamiento mejorado de las composiciones con sirolimús. Un perfil de liberación mejorado, que pueda asegurar una Cmáx significativamente inferior, pero todavía con buena biodisponibilidad, así como una liberación prolongada del fármaco que permanece dentro de los niveles terapéuticos en el plasma durante hasta 24 horas después de la administración. Una mejora terapéutica adicional de la invención es la reducción en el efecto alimenticio, que junto con la absorción mejorada debe proporcionar niveles en el plasma más reproducibles. Las mejoras terapéuticas de la invención pueden mejorar claramente entre los efectos secundarios y la eficacia. Otra manera de obtener un tratamiento mejorado de las condiciones en donde el sirolimús está indicado es por el equilibrio de la liberación del sirolimús con respecto al tracto gastrointestinal de tal manera que una concentración mejorada en el plasma del sirolim?s sea obtenida inicialmente o de manera retardada con respecto al tiempo de administración. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende sirolimús junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición durante la administración oral a un mamífero, libera sirolimús de una manera controlada y reduce las variaciones inter- y/o intra-individuales comparado con aquellos de Rapamune® administrado bajo las mismas condiciones . Más específicamente, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un vehículo que tiene un punto de fusión de 80 aC o menor y en donde la solubilidad del sirolimús es de al menos 0.5 % p/p a una temperatura correspondiente al punto de fusión del vehículo, en donde el coeficiente de variación (CV) de Cmá? y/o de AUCinf después de la administración a seis sujetos en ayuno, sanos, o a cuatro perros sanos es cuando mucho del 30 %. En las modalidades específicas y como es evidente de los ejemplos de aquí, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención tiene una CV de AUCinf cuando mucho del 25 %. En consecuencia, el CV (por sus siglas en inglés) es marcadamente reducido comparado con aquel que ha sido obtenido por la administración de un producto que contiene sirolimús, disponible comercialmente tabletas de Rapamune® bajo las mismas condiciones (incluyendo la dosis, el régimen de ayuno, o de no ayuno, el acceso al agua, verificación, etc.). Una medida para tal mejora es la relación (CVcon rol-CV) /CVcontroi x 100 % que es de al menos 20 % y el de CV es el CV de Cmá y/o UCinf, y CVCOntroi es determinado bajo condiciones similares que CV utilizando tabletas de Rapamune® como el control. En una modalidad específica la relación es de al menos 25 %. En estas determinaciones el CV puede ser el CV de Cpéx. En otras modalidades, la relación es de al menos 30 %, tal como, por ejemplo, de al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, o al menos 50 %. En tales determinaciones, la CV es la CV de UC^. Bajo el encabezado "Vehículos" de aquí, se proporciona una variedad de substancias que pueden ser utilizadas solas o en combinación como vehículos. Algunas de las substancias mencionadas solamente pueden ser utilizadas en combinación con otras substancias debido al hecho de que estas substancias solas no satisfacen los criterios definidos aquí para calificar como un vehículo. Por mencionar solo uno, HPMC no puede ser utilizado como un vehículo solo porque su punto de fusión es mucho más elevado que 80 SC. En lo que sigue se proporciona una selección de vehículos particularmente adecuados para su uso en la presente invención, especialmente al menos uno de Rylo MD50, Gelucire 44/14, PEG tal como PEG 6000, Poloxamer tal como Poloxamer 188, Monomuls 90 L12 y Monomuls 90 35, y mezclas de los mismos . En la siguiente tabla se proporciona la solubilidad de sirolimús en diversos vehículos (nótese que la solubilidad es determinada por inspección visual) : En una modalidad específica, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención está en una forma sólida tal como una forma de dosificación sólida incluyendo tabletas . Además, en una modalidad que tiene como objeto obtener una solución o dispersión sólida de sirolimús en el vehículo, la concentración de sirolimús en el vehículo corresponde cuando mucho a la solubilidad del sirolimús en el vehículo a 70 aC. En general, la concentración de sirolimús en el vehículo es cuando mucho de 10 % p/p tal como, cuando mucho de aproximadamente 5 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 4 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 3 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 2 % p/p o cuando mucho de 1 % p/p. Como se observa de los ejemplos de aquí, la preparación de la composición farmacéutica normalmente involucra una etapa, en donde el sirolimús es disuelto en el vehículo a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 50 2C hasta aproximadamente 80 aC. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener cualquier cantidad relevante de sirolimús. Normalmente, una forma de dosificación sólida de la invención comprende uno o más múltiplos de 0.25 mg de sirolimús y/o desde aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 5 mg de sirolimús. En las modalidades específicas, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una dosis de 0.75 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, o 2 mg de sirolimús o desde aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 80 % de la dosis. Con respecto a la concentración de sirolimús en la composición, la misma es generalmente desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 20 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 15 % p/p, desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 % p/p, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 10 % p/p. En una modalidad preferida, la concentración del sirolimús en la composición es desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 5 % p/p, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 % p/p, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2.5 % p/p, desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 2.5 % p/p, desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 2.5 % o 1 % p/p o menor. El vehículo normalmente constituye cuando mucho 60 % p/p de la composición y/o el vehículo constituye al menos 20 % p/p de la composición tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % p/p o al menos aproximadamente 40 % p/p. La presente invención proporciona medios para obtener composiciones farmacéuticas con una liberación controlada de sirolimús. Como se explica aquí, una liberación controlada puede ser una liberación que hace posible el inicio rápido de la acción (es decir, en tal caso la misma no es un objeto suavizar el perfil del tiempo-concentración en el plasma sino obtener una aparición rápida del sirolimús en el plasma en una concentración relevante terapéuticamente) o puede ser una liberación que prolongue la duración de acción. Más detalles y asuntos particulares son provistos en las reivindicaciones anexas aquí y las modalidades específicas de la presente invención proporcionan composiciones que contienen sirolimús diseñadas para un inicio rápido de acción después de la administración a un sujeto. Para este fin, aplica lo siguiente: 0.5h es al menos 50 % de máx tal como, por ejemplo, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, o al menos 80 % de máx y 0.5h y Tmáx son determinados como valores promedio después de la administración a seis sujetos mantenidos en ayuno, sanos o a cuatro perros mantenidos en ayuno, sanos, y/o ?n es al menos 80 % de Tmáx tal como, por ejemplo, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % de Tm¿x y T0.5h y mx son determinados como valores promedio después de la administración a seis sujetos mantenidos en ayuno, sanos, o a cuatro perros mantenidos en ayuno, sanos, y/o Tmáx es cuando mucho de 1.5 horas tal como, por ejemplo, 1.2 horas, 1.1 horas o 1 hora, determinados como un promedio de Tmx después de la administración a seis sujetos mantenidos en ayuno, sanos y/o Tmáx es cuando mucho de 1.5 horas tal como, por ejemplo, 1.2 horas, 1.1 horas o 1 hora como se determina por un promedio de Tmáx después de la administración a cuatro perros mantenidos en ayuno, sanos, y/o máx/Tmáx, control x 100 % es cuando mucho del 70 % tal como, por ejemplo, cuando mucho 65 %, cuando mucho de 60 % o cuando mucho de 55 %. En una composición diseñada para el inicio rápido de acción, es preferible esencialmente que la misma no contenga HPMC tal como, sin algún contenido de HPMC. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene sirolimús, en donde la liberación del sirolimús está diseñada para evitar concentraciones máximas del valor elevado y al mismo tiempo, la composición está diseñada de modo que la biodisponibilidad total sea mantenida esencialmente o incrementada (comparado con los productos que contienen sirolimús disponibles comercialmente) . Además, por el retardo de la liberación del sirolimús y al mismo tiempo proporcionando una composición en donde el sirolimús está al menos parcialmente en la forma disuelta, es posible obtener una absorción significativa en la parte distal del tracto gastrointestinal . La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólida para el tratamiento mejorado de las condiciones que responden a la terapia de sirolimús. Dentro del alcance de la presente invención el sirolimús puede estar en cualquier forma física (cristales, polvo amorfo, cualesquiera polimorfos posibles, cualesquiera solvatos posibles incluyendo el hidrato, anhidrato, complejos de los mismos, etc.) . También está incluido cualquier análogo, derivado o metabolito activo de sirolimús, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, complejos y profármacos de los mismos. Las indicaciones conocidas de sirolimús son por ejemplo: i) el tratamiento o prevención del rechazo de alo- o xeno-trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de pacientes receptores por ejemplo de un corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, médula ósea, intestino delgado, extremidades, músculos, nervios, discos intervertebrados, tráquea, mioblastos, cartílagos, células pancreáticas, trasplantes de la piel o de la cornea, etc. También está indicado para la prevención de enfermedades del injerto contra el huésped, tales como después del trasplante de la médula ósea, ii) el tratamiento y prevención de una enfermedad autoinmune y de las condiciones inflamatorias, en particular las condiciones inflamatorias con una etiología que comprende un componente autoinmune tal como la artritis (por ejemplo la artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales sirolimús puede ser empleado incluyen, trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de los eritrocitos puros y trombocitopenia idiopática) , lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis múltiple, diabetes del tipo I, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprue idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino, autoinmune (incluyendo por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus del tipo I), uveítis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosos pulmonar intersticial, artritis psoriática, glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrítico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrítico idiopático o nefropatía de cambios mínimos) y dermatomiositis juvenil, iii) tratamiento y prevención del asma, iv) tratamiento de resistencia a fármacos múltiples (MDR) . La MDR (por sus siglas en inglés) es particularmente problemática en pacientes con cáncer y pacientes con SIDA. Las composiciones de la invención por lo tanto son útiles para mejorar la eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento y control de las condiciones resistentes a los fármacos múltiples tales como el cáncer resistente a los fármacos múltiples o SIDA resistente a fármacos múltiples, v) tratamiento de trastornos proliferativos; por ejemplo tumores, trastornos hiperproliferativos de la piel y semejantes , vi) el tratamiento de infecciones fungosas, vii) el tratamiento y prevención de inflamaciones, especialmente en la potenciación de la acción de los esteroides , viii) el tratamiento y prevención de la infección, especialmente la infección por patógenos que tienen Mip o factores semejantes a Mip, ix) el tratamiento de una sobredosis de tacrolimús y/u otros inmunosupresores de aglutinación a la macrofilina, x) infecciones provocadas por microorganismos patógenos (por ejemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.); xi) enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas de la piel o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente (por ejemplo psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematoide, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitides, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, y alopecia areata) ; xii) enfermedades autoinmunes de los ojos (por ejemplo queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, pénfigo, ulcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, keratoconjuntivitis sicca (ojos resecos) , flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc . ) ; xiii) enfermedades de las vías respiratorias, obstructivas, reversibles [asma, por ejemplo asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, y asma por el polvo] , particularmente asma crónica o invetérate (por ejemplo asma tardía y de hiper-respuesta de las vías respiratorias, bronquitis, etc.); xiv) inflamaciones mucosales o vasculares (por ejemplo ulcera gástrica, lesiones vasculares isquémicas o trombóticas, enfermedades isquémicas del intestino, enteritis, enterocolitis necrotizante, daños intestinales asociados con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por el leucotrieno B4); xv) inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitocis, enfermedad de Crohn y enfermedad ulcerativa) ; xvi) enfermedades alérgicas relacionadas con los alimentos, con manifestaciones sintomáticas remotas del tracto gastrointestinal (por ejemplo migraña, rinitis y eccema) ; xvii) enfermedades renales (por ejemplo nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, y neuropatía diabética) ; xviii) enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis por soledad, infección cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y radiculopatía) ; xix) enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo, lesiones de la cabeza, hemorragia en el cerebro (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral), trombosis cerebral, embolia cerebral, paro cardiaco, ataques, ataques isquémicos transitorios (TÍA) , encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral); xx) enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo, y enfermedad de Basedow) ; xxi) enfermedades hemáticas (por ejemplo aplasia de las células sanguíneas rojas puras, anemia aplástica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, y aneritroplasia) ; xxii) enfermedades de los huesos (por ejemplo osteoporosis) ; xxiii) enfermedades respiratorias, (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar, y neumonía intersticial idiopática) ; xxiv) enfermedades de la piel, (por ejemplo dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, fotosensibilidad, y linfoma de las células T cutáneas); xxv) enfermedades circulatorias (por ejemplo arteriosclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarterosis nodosa, y miocardosis) ; xxvi) enfermedades por el colágeno (por ejemplo escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren) ; xxvii) adiposis; xxviii) fascitis eosinofílica; xxix) enfermedades periodontales (por ejemplo daño a la encía, periodontio, hueso alveolar o substancia ósea dentaria; xxx) síndrome nefrótico, (por ejemplo glomerulonefritis) ; xxxi) alopecia de modelo masculino, alopecia senil; xxii) distrofia muscular, xxxiii) piodermia y síndrome de Sezary; xxxiv) enfermedades asociadas a la anormalidad de los cromosomas (por ejemplo síndrome de Down) ; xxxv) enfermedad de Addison; xxxvi) enfermedades mediadas por el oxígeno activo [por ejemplo las lesiones de los órganos (por ejemplo los trastornos circulatorios isquémicos de los órganos (por ejemplo del corazón, hígado, riñon, tracto digestivo, etc.) asociados con la conservación, trasplante o enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto cardiaco, etc.)); xxxvii) enfermedades intestinales (por ejemplo choque por endotoxina, colitis pseudomembranosa, y colitis inducida por radiación o por los fármacos) ; xxxviii) enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquémica, falla renal crónica) ; xxxix) enfermedades pulmonares (por ejemplo, toxicosis provocada por el oxígeno pulmonar o los fármacos (por ejemplo paracort, bleomicina, etc.), cáncer pulmonar, y enfisema pulmonar) ; xxxx) enfermedades oculares (por ejemplo cataratas, enfermedad de almacenamiento del hierro (siderosis bulbi) retinitis, retinitis pigmentosa, placas seniles, cicatrización vitrea, quemaduras alcalinas de la córnea) ; xxxxi) dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis bulosa de la inmunoglobulina A lineal, dermatitis por contacto con cemento) ; y xxxxii) otras enfermedades, por ejemplo gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, y enfermedades provocadas por la contaminación ambiental (por ejemplo la contaminación del aire), envejecimiento, carcinógenos, metástasis del carcinoma, e hipobaropatía) ; xxxxiii) enfermedades provocadas por la liberación de la histamina o la liberación del leucotrieno C4; restenosis de las arterias coronarias después de la angioplastía y prevención de las adhesiones post-quirúrgicas; xxxxiv) enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias (por ejemplo, edema mucosal primario, gastritis atrófica autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveítis inducida por los lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo artritis deformante) , o policondritis) ; xxxxv) infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , SIDA; xxxxvi ) conjuntivitis alérgica; xxxxvii) cicatrices hipertróficas y queloides debido a trauma, quemadura o cirugía.

Además, los macrólidos triciclícos semejantes por ejemplo al sirolimús tienen actividad regeneradora del hígado y/o actividades de estimulación de la hipertrofia y de la hiperplasia de los hepatocitos. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para incrementar el efecto de la terapia y/o la profilaxis de las enfermedades del hígado [por ejemplo enfermedades inmunogénicas (por ejemplo enfermedades del hígado, autoinmunes, crónicas, tales como las enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante) , resección parcial del hígado, necrosis aguda del hígado (por ejemplo necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque, o anoxia) , hepatitis B, hepatitis no de A, no de B, hepatocirrosis, y falla hepática (por ejemplo hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío y falla del hígado "aguda a crónica" (falla aguda del hígado o enfermedades crónicas del hígado) ) ] . Además, una composición de la presente invención es útil para incrementar el efecto de la prevención y/o el tratamiento de varias enfermedades a causa de la actividad farmacológica útil de los macrólidos tricíclicos, tales como el aumento de la actividad del efecto quimioterapéutico, la actividad de infección por citomegalovirus, la actividad antiinflamatoria, la actividad inhibidora contra la peptidil-propil isomerasa o rotamasa, actividad antimalaria, actividad antitumor y semejantes. Además, sirolimús puede ser utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma particulada que comprende sirolimús junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad del mismo, exhibe un valor de AUC/AUCCOntroi de al menos aproximadamente 1.3, los valores de AUC son determinados bajo condiciones semejantes. La composición utilizada como un control es provista en la misma dosificación y es una composición de sirolimús disponible comercialmente propuesta para administración oral. En el presente contexto, la composición de control son las tabletas de Rapamune®. En las modalidades específicas, el valor de AUC/AUCcontro? es de al menos aproximadamente 1.5 tal como aproximadamente 1.75 o mayor, aproximadamente 1.8 o mayor, aproximadamente 1.9 o mayor, aproximadamente 2.0 o mayor, aproximadamente 2.5 o mayor, aproximadamente 2.75 o mayor, aproximadamente 3.0 o mayor, aproximadamente 3.25 o mayor, aproximadamente 3.5 o mayor, aproximadamente 3.75 o mayor, aproximadamente 4.0 o mayor, aproximadamente 4.25 o mayor, aproximadamente 4.5 o mayor, aproximadamente 4.75 o mayor o aproximadamente 5.0 o mayor, los valores de AUC son determinados bajo condiciones semejantes.

Después de la administración oral de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se contempla que el perfil de la concentración en el plasma contra el tiempo muestra un período prolongado del tiempo en el cual la concentración en el plasma es mantenida dentro de la ventana terapéutica (es decir, la concentración en el plasma conduce a un efecto terapéutico) sin conducir a efectos secundarios indeseables serios. Por consiguiente, una reducción en la concentración del valor máximo también es observada. En consecuencia, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma particulada que comprende sirolimús o un derivado o análogo del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición durante la administración oral a un mamifero que tenga la necesidad del mismo, libera sirolimús o un derivado o análogo del mismo de una manera controlada y exhibe una Cmx que es cuando mucho de 80 % de aquella de CmX para las tabletas de Rapamune® tales como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 75 %, cuando mucho de aproximadamente 70 %, cuando mucho de aproximadamente 65 %, cuando mucho de aproximadamente 60 %, cuando mucho de aproximadamente 55 %, cuando mucho de aproximadamente 50 %, cuando mucho de aproximadamente 45 % o cuando mucho de aproximadamente 40 %. En el presente contexto, los términos liberación controlada y liberación modificada están propuestos para que sean términos equivalentes que cubran cualquier tipo de liberación de sirolimús desde una composición de la invención que es apropiada para tener una respuesta terapéutica o profiláctica después de la administración a un sujeto. Una persona experta en el arte sabe como difiere la liberación controlada/liberación modificada de la liberación de las tabletas planas o cápsulas. Los términos "liberación en una manera controlada" o "liberación en una manera modificada" tienen el mismo significado que se estableció anteriormente. Los términos liberación controlada/liberación modificada incluyen la liberación lenta (que conduce a una Cmá inferior y a una Tmx tardía, pero t?/2 permanece sin cambio) , la liberación extendida (que conduce a una Cmá? inferior, máx tardía, pero la t?/2 aparente es más prolongada) ; la liberación retardada (que conduce a una Cmáx sin cambio pero el tiempo de retardo y, en consecuencia, tmáx es retardado, y t?2 permanece sin cambio) así como la liberación pulsante, la liberación por disparos, la liberación sostenida, la liberación prolongada, la liberación crono-optimizada, la liberación rápida (para obtener un inicio mejorado de la acción), etc. También están incluidos en los términos por ejemplo la utilización de condiciones específicas dentro del cuerpo, por ejemplo diferentes enzimas o cambios de pH para controlar la liberación de las substancias del fármaco. Para que sea más específica, después de la administración oral a un mamífero, incluyendo un ser humano, de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que contiene una dosis de 5 mg de sirolimús, el sirolimús es liberado de una manera controlada y se exhibirá una Cmáx que es cuando mucho de aproximadamente 30 ng/ml tal como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 25 ng/ml o cuando mucho de aproximadamente 20 ng/ml. Sin embargo, una reducción en la concentración del valor máximo puede no conducir a una reducción en el efecto terapéutico. En consecuencia, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, en donde W50 es de al menos aproximadamente 2 horas, tal como, por ejemplo, de al menos aproximadamente 3 horas, al menos de aproximadamente 4 horas , al menos de aproximadamente 5 horas , al menos de aproximadamente 6 horas, al menos de aproximadamente 7 horas, al menos de aproximadamente 8 horas , al menos de aproximadamente 9 horas o al menos de aproximadamente 10 horas. Además o por otra parte, una composición de acuerdo con la invención tiene una Cdiff = [Cmáx - C (t=12 horas)] que es menor que aquella de las tabletas de Rapamune® bajo las mismas condiciones. Si Caiff para las tabletas de Rapamune® es fijada en 100 entonces Cdiff de una composición de acuerdo con la invención es normalmente de manera aproximada de 95 o menor tal como, por ejemplo, aproximadamente 90 o menor, aproximadamente 85 o menor, aproximadamente 80 o menor, aproximadamente 75 o menor, aproximadamente 70 menor, aproximadamente 65 o menor, aproximadamente 60 o menor, aproximadamente 55 o menor, aproximadamente 50 o menor, aproximadamente 45 o menor, o aproximadamente 40 o menor. Por consiguiente, en una modalidad de la invención se contempla que las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención exhiban una biodisponibilidad sorprendentemente más elevada comparado con las formulaciones disponibles comercialmente tales como Rapamune®. En efecto, la biodisponibilidad de sirolimús puede ser incrementada de acuerdo con la invención por arriba de 200 % comparado con los productos disponibles comercialmente. Más específicamente, después de la administración oral a un mamífero, incluyendo un ser humano, de una composición farmacéutica que contiene 5 mg de sirolimús, el sirolimús es liberado de una manera controlada y exhibe una Cdiff de aproximadamente 20 ng/ml o menor, tal como, por ejemplo, aproximadamente 15 ng/ml o menor, aproximadamente 13 ng/ml o mejor, aproximadamente 10 ng/ml o menor, o aproximadamente 5 ng/ml o menor. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención libera sirolimús de una manera controlada para extender la acción terapéutica del sirolimús. En un aspecto, la liberación puede ser dependiente del pH, es decir, la liberación predominantemente se lleva a cabo después del paso del estómago. Tal liberación dependiente del pH es provista principalmente por medio de un material de recubrimiento entérico como se describió aquí. La liberación también puede ser independiente del pH, por ejemplo proporcionando la composición con un recubrimiento de liberación controlada tal como, por ejemplo, un recubrimiento a base de celulosa semejante por ejemplo a la etilcelulosa. Una combinación también puede ser empleada por supuesto. En general, el cambio en la biodisponibilidad y/o los cambios en otros parámetros relacionados con la biodisponibilidad son determinados normalmente por los estudios in vivo en un modelo de animal adecuado que prueba las composiciones en cuestión junto por ejemplo con Rapamune® o un producto que contiene sirolimús disponible comercialmente, semejante. El uso de un modelo de perro para el establecimiento de la evidencia de la biodisponibilidad de ciertas formulaciones es una práctica general en la industria de la farmacia. Los estudios relevantes para el sirolimús son estudios cruzados, no aleatorios, en donde cada perro es su propio control. Cuatro perros, y cuatro tratamientos son aplicados normalmente. Cuando no se proporcionan inyecciones iv, las biodisponibilidades obtenidas son relativas.

Además, también está contemplado que la necesidad de una admisión simultánea de alimentos para asegurar una absorción suficiente de sirolimús sea reducida significativamente o aún anulada completamente. Por consiguiente, en las modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden proporcionar una biodisponibilidad significativamente más elevada del sirolimús, que puede reducir la admisión diaria de sirolimús, y reducir o anular la necesidad de la administración de manera relacionada con la admisión de alimentos, que provee un grado más elevado de libertad para el receptor de las composiciones farmacéuticas, y en consecuencia la aceptación y/o el confort para el paciente pueden ser mejorados significativamente. Además, las composiciones están contempladas para proporcionar una reducción significativa en los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios relacionados con una concentración elevada del valor máximo (tal como, por ejemplo, el vomito y las nauseas) y proporciona una liberación prolongada del sirolimús que conduce a una mejor terapia . Como se mencionó anteriormente, uno de los principales desafíos con respecto a la formulación de las composiciones de sirolimús es evitar un efecto alimenticio adverso. En general, el sirolimús es mucho mejor absorbido cuando el mismo es administrado oralmente junto con los alimentos . Una variación grande en la biodisponibilidad es observada por lo tanto después de la administración con o sin alimentos. Está dependencia hace difícil proporcionar guías precisas en cuanto a que tan grande debe ser administrada una dosis y, además, se requiere información para el paciente acerca del régimen de dosificación. La presente invención tiene por objeto proporcionar composiciones en donde el efecto alimenticio adverso es reducido. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición, que no exhibe un efecto alimenticio adverso significativo después de la administración de la composición a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento como es evidenciado por un valor de (AUCaimentación/AUCe ayuno) de al menos aproximadamente 0.85 con un límite de confianza del 90 % inferior de al menos 0.75. Más específicamente, en las modalidades específicas una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede tener un valor de (AUCaiimentación/AUCen ayuno) de aproximadamente 0.9 o mayor tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0.95 o mayor, de aproximadamente 0.97 o mayor o de aproximadamente 1 o mayor tal como, por ejemplo, de hasta aproximadamente 1.1 o hasta de aproximadamente 1.2. Una ventaja adicional de una composición de la presente invención es la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica efectiva con una dosificación reducida comparada con el tratamiento oral tradicional. En consecuencia, durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad del mismo, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención libera sirolimús o un análogo del mismo de una manera controlada y - en una modalidad específica - la composición puede ser esencialmente bioequivalente con el Rapamune® o un producto que contiene sirolimús disponible comercialmente, semejante, cuando es administrado en una dosis que es cuando mucho de aproximadamente 85 % p/p tal como, por ejemplo, cuando mucho aproximadamente de 80 p/p, cuando mucho de aproximadamente 75 %, cuando mucho de aproximadamente 70 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 65 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 60 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 55 % p/p o cuando mucho de aproximadamente 50 % p/p de la dosis de sirolimús administrado en la forma de Rapamune® o en un producto que contiene sirolimús disponible comercialmente, semejante. Los parámetros utilizados frecuentemente en los estudios de bioequivalencia son tmáx, Cmx, AUCo-infinito/ AUCo-t. Otros parámetros relevantes pueden ser W50, W75 y/o MRT. En consecuencia, al menos uno de estos parámetros puede ser aplicado cuando se determina si la bioequivalencia está presente. Además, en el presente contexto, dos composiciones son consideradas como bioequivalentes si el valor del parámetro utilizado está dentro de 80-125 % de aquel de Rapamune® o un producto que contiene sirolimús disponible comercialmente, semejante, utilizado en la prueba. En el presente contexto "tmáx" denota el tiempo para alcanzar la concentración máxima en el plasma (Cmáx) después de la administración; AUCo-infinito denota el área bajo la curva de la concentración en el plasma contra el tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; AUC0-t denota el área bajo la curva de la concentración en el plasma contra el tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t; W50 denota el tiempo en donde la concentración en el plasma es del 50 % o mayor de Cm ; W75 denota el tiempo en donde la concentración en el plasma es del 75 % o mayor de Cmáx; y MRT denota el tiempo de residencia promedio para el sirolimús (y/o un derivado y/o un análogo del mismo) . Otras dos desventajas principales asociadas con el tratamiento o profilaxis con el sirolimús es la incidencia elevada relativa de efectos secundarios gastrointestinales y una variación inter-individual relativamente elevada. Está contemplado que una composición de acuerdo con la invención conducirá a una reducción en los efectos secundarios indeseables, especialmente los efectos secundarios gastrointestinales relacionados. La reducción puede ser en términos de la frecuencia reducida o en términos de la severidad. Los efectos secundarios en cuestión incluyen por ejemplo el vómito, náuseas, diarrea, constipación, dolor abdominal, etc. En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma particulada que comprende sirolimús o un análogo del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad del mismo, libera sirolimús o un análogo del mismo de una manera controlada y reduce los efectos secundarios gastrointestinales comparado con aquellos de Rapamune® administrado bajo las mismas condiciones y en una dosis que proporciona un efecto terapéutico equivalente. Cuando se incrementa la biodisponibilidad, el área bajo la curva, se reducirá normalmente la intra- e inter-variabilidad relacionada con la absorción de una substancia farmacéutica. Esto es particularmente verdadero; siempre que la biodisponibilidad baja y alterada sea una consecuencia de una solubilidad pobre en el agua. Se contempla que las composiciones de acuerdo con la invención proporcionaran CVS (CV = coeficiente de variación) sobre los datos del área bajo la curva que son significativamente más pequeños que con Rapamune® y productos semejantes. Como se mencionó aquí anteriormente, una de las características básicas de la presente invención es que para ciertas modalidades es posible obtener una mejora en la biodisponibilidad por la administración oral de la composición de la presente invención. Normalmente, una biodisponibilidad baja de una substancia farmacéutica después de la administración oral es una barrera para el diseño de una composición de liberación controlada o modificada de la substancia farmacéutica debido al hecho de que es casi imposible obtener niveles efectivos del fármaco durante un período prolongado de tiempo. Sin embargo, con la presente tecnología es posible obtener una biodisponibilidad aceptable y por esto se hace posible el diseño de composiciones de liberación controlada, modificada o retardada. El sirolimús es metabolizado extensamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el hígado. En consecuencia, una composición de liberación controlada, adecuada, puede ser una composición que está diseñada para liberar el sirolimús de una manera retardada para evitar o reducir el metabolismo de CYP3A4 en el tracto gastrointestinal superior. La liberación retardada es llevada a cabo principalmente por alguna clase de recubrimiento entérico. Mientras que el recubrimiento semipermeable mostrará alguna clase de liberación retardada, el mismo no "retardará" la liberación de manera suficientemente precisa. Adicionalmente, la misma requiere una cierta cantidad de tiempo para liberar el contenido. El recubrimiento deseado para esta invención, puede ser un recubrimiento dependiente del pH. Este tiempo de recubrimiento es muy resistente a la liberación del fármaco hasta que un cierto pH es alcanzado. Dentro de muy pocas décimas del pH, la película altera las propiedades y llega a ser permeable. Los ejemplos de los polímeros sensibles al pH, que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles y permeables en el pH del intestino delgado y el colon incluye, pero no están limitados a poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos, acetato-ftalato de amilasa, acetato-ftalato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éster de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato-acetato de polivinilo, ftalato ácido-acetato de polivinilo, ftalato-acetato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón, copolímero de ftalato de dibutilo-ácido maleico-estireno, copolímero de ftalato-acetato de polivinilo-ácido maleico-estireno, copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como el ácido acrílico y copolímeros de éster acrílico, ácido polimetacrílico y esteres de los mismos, copolímeros de poliácido metacrílico-acrílico, laca, y acetato de vinilo y copolímeros de ácido crotónico. La liberación de la substancia activa a partir de una composición que tiene un recubrimiento de liberación retardada también podría ser una reacción enzimática, si por ejemplo se emplean las mezclas de zeína o de mono/diglicérido como el material de recubrimiento. Durante la administración oral a un mamífero incluyendo un ser humano, si tiene la necesidad del mismo, una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención y diseñada para la liberación extendida, libera el sirolimús de tal manera que una concentración en el plasma de al menos aproximadamente 5 ng/ml tal como, por ejemplo, de al menos aproximadamente 7.5 ng/ml o de al menos aproximadamente 10 ng/ml durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 24 horas es obtenida. En un aspecto específico de la invención, la diferencia entre la concentración del nivel máximo en el plasma y la concentración en el plasma medida 24 horas después de la administración es cuando mucho de aproximadamente 20 ng/ml tal como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 10 ng/ml, cuando mucho de aproximadamente 7.5 ng/ml o cuando mucho de aproximadamente 5 ng/ml . Los polímeros sensibles al pH de interés específico incluyen laca; derivados de ftalato, particularmente acetato-ftalato de celulosa, ftalato-acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con ácido acrílico y copolímeros del ácido acrílico; y acetato de vinilo y copolímeros de ácido crotónico. Incrementando la biodisponibilidad, el área bajo la curva, normalmente se reducirá la intra- e inter-variabilidad relacionada con la absorción de una substancia farmacéutica. Esto es particularmente verdadero, siempre que la biodisponibilidad baja y alterada sea una consecuencia de la solubilidad pobre en el agua. Se contempla que las composiciones de acuerdo con la invención proporcionaran CV's sobre los datos del área del área bajo la curva que son significativamente más pequeños que con Rapamune® y productos semejantes . Además, está contemplado que una composición farmacéutica que comprende sirolimús junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables - y en donde la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad del mismo libera sirolimús o un análogo del mismo de una manera controlada (dependiendo del diseño de la composición, esta puede ser de una manera dependiente del pH o independiente del pH) - reduce las variaciones inter-y/o intra-individuales comparado con aquellas de Rapamune® administrado bajo las mismas condiciones y en una dosis que proporciona un efecto terapéutico equivalente. En un aspecto específico, la invención proporciona una composición farmacéutica o una forma de dosificación sólida que libera sirolimús y/o un derivado o análogo del mismo relativamente rápido pero de manera extendida para hacer posible un inicio relativamente rápido del efecto terapéutico y un mantenimiento prolongado del efecto terapéutico. En consecuencia, la invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma particulada que comprende sirolimús y/o un análogo del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad del mismo de una manera controlada, libera al menos aproximadamente 50 % p/p de la cantidad total de sirolimús y/o un análogo del mismo dentro del transcurso de aproximadamente 24 horas, tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 22 horas, dentro de aproximadamente 20 horas, dentro de aproximadamente 18 horas, dentro de aproximadamente 15 horas o dentro de aproximadamente 12 horas. En una modalidad adicional, cuando mucho aproximadamente 60 % p/p, tal como por ejemplo, al menos 62 % p/p, cuando mucho aproximadamente 65 % p/p o cuando mucho aproximadamente 70 % p/p de sirolimús, es liberado 15 días después de la administración oral a un mamífero de una composición de acuerdo con la invención o, alternativamente, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro adecuada, 15 horas después del inicio de tal prueba. Más específicamente, durante la administración a un mamífero que tenga la necesidad de la misma, una composición de acuerdo con la invención libera al menos aproximadamente 50 % p/p de la cantidad total de sirolim?s y/o un análogo del mismo dentro de aproximadamente 10 horas, tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas , dentro de aproximadamente 4 horas o dentro de aproximadamente 3 horas . En otra modalidad, durante la administración a un mamífero que tenga la necesidad del mismo, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención se refiere al menos a 80 % p/p después de aproximadamente 0.5 horas o más tal como, por ejemplo, después de aproximadamente 0.75 horas o más, aproximadamente 1 hora o más, aproximadamente 2 horas o más, aproximadamente 3 horas o más, aproximadamente 4 horas o más o aproximadamente 5 horas o más; o alternativamente, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro adecuada, libera al menos 80 % p/p después de aproximadamente 0.5 horas o más tal como, por ejemplo, después de aproximadamente 0.75 horas o más, aproximadamente 1 hora o más, aproximadamente 2 horas o más, aproximadamente 3 horas o más, aproximadamente 4 horas o más o aproximadamente 5 horas o más, después del inicio de la prueba. En una modalidad adicional, durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad de la misma, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención libera al menos aproximadamente 55 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60 % p/p o más, aproximadamente 65 % p/p o más, aproximadamente 70 % p/p o más, aproximadamente 75 % p/p o más o aproximadamente 80 % p/p o más de la cantidad total de sirolimús y/o un análogo del mismo dentro de aproximadamente 24 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 22 horas, dentro de aproximadamente 20 horas, dentro de aproximadamente 18 horas, dentro de aproximadamente 15 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de aproximadamente 8 horas , o dentro de aproximadamente 6 horas . De manera adicional o alternativa, al menos aproximadamente 50 % p/p de la cantidad total de sirolimús y/o un análogo del mismo es liberada dentro del transcurso de 24 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 22 horas, dentro de aproximadamente 20 horas, dentro de aproximadamente 18 horas, dentro de aproximadamente 15 horas o dentro de aproximadamente 12 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5. La guía para una prueba de disolución adecuada se describe en los ejemplos de aquí, pero las variaciones con respecto al método específico empleado y los ingredientes contenidos en el medio de disolución, etc., están dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en el arte sabrá como llevar a cabo por ejemplo con la guía de USP, Ph. Eur. y semejantes. Las condiciones adecuadas para la prueba de disolución in vitro son las que emplean la prueba de disolución de USP (método de paletas) y un amortiguador de pH 7.5 que contiene 2.5 % de SDS y 1 g/ml de pancreatina como el medio de disolución. En otras modalidades, las siguientes condiciones son satisfechas con respecto a la prueba de disolución in vitro: i) al menos 50 % p/p de la cantidad total de sirolimús o un análogo del mismo es liberada dentro de aproximadamente 10 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas , dentro de aproximadamente 3 horas o dentro de aproximadamente 2 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5, ii) al menos aproximadamente 50 % p/p de la cantidad total de sirolimús o un análogo del mismo es liberada dentro de aproximadamente 1.5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 0.75 horas, dentro de aproximadamente 0.5 horas o dentro de aproximadamente 20 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene un pH de 7.5, iii) al menos aproximadamente 55 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60 % p/p o mayor, aproximadamente 65 % p/p o mayor, aproximadamente 70 % p/p o mayor, aproximadamente 75 % p/p o mayor, o aproximadamente 80 % p/p o mayor de la cantidad total de sirolimús o un análogo del mismo dentro de aproximadamente 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de aproximadamente 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5, iv) al menos aproximadamente 55 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60 % p/p o mayor, aproximadamente 65 % p/p o mayor, aproximadamente 70 % p/p o mayor, o aproximadamente 75 % p/p o mayor, o aproximadamente 80 % p/p o mayor de la cantidad total de sirolimús o un análogo del mismo es liberada dentro de aproximadamente 5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora o dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene un pH de 7.5 y/o v) al menos aproximadamente 20 % p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 25 % p/p, al menos aproximadamente 30 % p/p, al menos aproximadamente 35 % p/p o al menos aproximadamente 40 % p/p de la cantidad total de sirolimús o un análogo del mismo es liberada dentro de las primeras 3 horas tal como, por ejemplo, dentro de las primeras 2 horas o dentro de la primera hora cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene un pH de 7.5. En una modalidad interesante, la composición está diseñada para tener una liberación retardada del sirolimús y/o un análogo del mismo. Por lo tanto, la invención también incluye una composición farmacéutica en la forma particulada que comprende sirolimús y/o un análogo del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad del mismo, tiene una liberación retardada de sirolimús y/o un análogo del mismo de modo que cuando mucho 10 % p/p tal como, por ejemplo, cuando mucho aproximadamente 7.5 % p/p o cuando mucho aproximadamente 5 % p/p de la cantidad total de sirolimús o un análogo del mismo, sea liberada dentro de las primeras 2 horas tal como, por ejemplo, dentro de la primera hora después de la administración . En otras modalidades, las siguientes condiciones son satisfechas con respecto a la prueba de disolución in vitro efectuada bajo condiciones acidas: i) cuando mucho aproximadamente 30 % p/p tal como, por ejemplo, cuando mucho aproximadamente 25 % p/p, cuando mucho aproximadamente 20 % p/p, o cuando mucho aproximadamente 15 % p/p o cuando mucho 10 % p/p de sirolimús o un análogo del mismo, es liberada dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vitro que emplea un medio de disolución que tiene un pH cuando mucho de aproximadamente 5 tal como, por ejemplo, de aproximadamente 4.5, cuando mucho de aproximadamente 4 , cuando mucho de aproximadamente 3.5, cuando mucho de aproximadamente 3 , cuando mucho de aproximadamente 2 o cuando mucho de aproximadamente 1.5, ii) cuando mucho aproximadamente 10 % p/p tal como, por ejemplo, cuando mucho aproximadamente 7.5 % p/p, cuando mucho aproximadamente 5 % p/p o cuando mucho aproximadamente 2.5 % p/p de sirolimús o un análogo del mismo es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vitro que emplea un medio de disolución que tiene un pH cuando mucho de aproximadamente 5 tal como, por ejemplo cuando mucho de 4.5, cuando mucho de aproximadamente 4 , cuando mucho de aproximadamente 3.5, cuando mucho de aproximadamente 3 , cuando mucho de aproximadamente 2 o cuando mucho de aproximadamente 1.5, iii) cuando mucho aproximadamente 60 % p/p tal como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 50 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 40 % p/p o cuando mucho de aproximadamente 30 % p/p de sirolimús o un análogo del mismo es liberado dentro de 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro que emplea un medio de disolución que tiene un pH cuando mucho de aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo cuando mucho de aproximadamente 4.0, cuando mucho de aproximadamente 3.5, cuando mucho de aproximadamente 3 , cuando mucho de aproximadamente 2 o cuando mucho de aproximadamente 1.5, iv) cuando mucho de aproximadamente 40 % p/p tal como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 30 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 25 % p/p o cuando mucho de aproximadamente 20 % p/p de sirolimús o un análogo del mismo es liberado dentro de 6 horas cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro que emplea un medio de disolución que tiene un pH cuando mucho de aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo cuando mucho de aproximadamente 4.0, cuando mucho de aproximadamente 3.5, cuando mucho de aproximadamente 3 , cuando mucho de aproximadamente 2 o cuando mucho de aproximadamente 1.5, y/o v) cuando mucho de aproximadamente 30 % p/p, tal como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 25 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 20 % p/p, o cuando mucho de aproximadamente 15 % p/p de sirolimús o un análogo del mismo es liberado dentro de 4 horas cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro que emplea un medio de disolución que tiene un pH cuando mucho de aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 4.0, cuando mucho de aproximadamente 3.5, cuando mucho de aproximadamente 3, cuando mucho de aproximadamente 2 o cuando mucho de aproximadamente 1.5. Aparte del sirolimús, una composición de la invención también puede comprender una substancia activa terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente, adicional. Notablemente, las combinaciones de sirolimús con al menos una de las siguientes substancias activas son de interés: substancias que están indicadas para su uso con relación al trasplante de órganos tal como, por ejemplo, esferoides, inhibidores de calcineurina y/o agentes antiproliferativos. Los ejemplos específicos incluyen prednisona, prednisolona, metilprednisona, ciclosporina, micofenolato, azatioprina, tacrolimús, everolimús, micofenolato sódico, y FTY720 (Novartis) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas por cualquier método conveniente tal como, por ejemplo granulación, mezclado, secado por rociado, etc. Un método particularmente útil es el método descrito en WO 03/004001. Aquí se describe un proceso para la preparación de un material particulado por un método de aglomeración controlada, es decir, un método que hace posible un crecimiento controlado en el tamaño de la partícula. El método involucra el rociado de una primera composición que comprende por ejemplo sirolimús y un portador (en el presente contexto el término vehículo es aplicado) , que ha sido fundido, sobre un segundo medio portador sólido. Normalmente, el portador que se puede fundir tiene un punto de fusión de al menos 5 9C pero inferior que el punto de fusión del sirolimús. El punto de fusión del portador puede estar en el intervalo de 10 aC a 150 SC, tal como, por ejemplo, en el intervalo de 30 2C a 100 SC en el intervalo de 40 SC a 50 SC es aún más preferido. En el presente contexto, el término vehículo es empleado cubriendo una selección de portadores, especialmente aquellos portadores que tienen un punto de fusión de 80 2C o menor y en donde la solubilidad del sirolimús es de al menos 0.5 % p/p a una temperatura que corresponde al punto de fusión del vehículo. Tales vehículos se ha encontrado que van a ser particularmente útiles para lograr los objetos de la presente invención. Está dentro de la experiencia del médico especialista promedio, seleccionar un portador adecuado que es farmacéuticamente aceptable, capaz de dispersar o al menos disolver parcialmente el sirolimús y tiene un punto de fusión en el intervalo deseado utilizando la experimentación de rutina y el conocimiento general . Los candidatos adecuados para los portadores son descritos en WO 03/004001, que es incorporada aquí para referencia. En el presente contexto, los portadores adecuados son por ejemplo aquellos mencionados como vehículos que incluyen un aceite o un material semejante al aceite (como se describirá aquí posteriormente) así como aquellos descritos en WO 03/004001, siempre que las propiedades mencionadas con respecto al punto de fusión y la solubilidad del sirolimús en el vehículo sean logradas. Una ventaja de utilizar el método de aglomeración controlada descrito en WO 03/004001 es que es posible aplicar una cantidad relativamente grande de un material fundido a un material particulado sin tener un crecimiento indeseable en el tamaño de partícula. En consecuencia, en una modalidad de la invención, el material particulado de una composición farmacéutica tiene un diámetro promedio ponderado, geométrico dgw de > 10 µm, por ejemplo > 20 µm, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 2000 tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1500 µm, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 µm y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 700 µm, o cuando mucho de 400 µm o cuando mucho de 300 µm tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 µm tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 350 µm, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 µm, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 250 µm o desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 µm. Excipientes farmacéuticamente aceptables Una composición de acuerdo con la invención comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Para evitar cualquier confusión entre los términos "vehículo" y "excipiente farmacéuticamente aceptable" se debe mencionar que un vehículo también puede contener por supuesto uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y está compuesto normalmente de tales ingredientes. Sin embargo, para calificar como un vehículo, los requerimientos mencionados anteriormente con respecto al punto de fusión y solubilidad del sirolimús deben ser satisfechos. Normalmente, el vehículo que contiene sirolimús es agregado a una composición sólida que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para hacer posible que la composición farmacéutica sea hecha. El vehículo que contiene sirolimús normalmente no tiene por sí mismo el acabado y aceptación de un paciente para que constituya una composición final lista para uso terapéutico. En el presente contexto, los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable" están propuestos para denotar cualquier material, que es inerte en el sentido de que substancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se . Tal excipiente puede ser agregado con el propósito de hacer posible obtener una composición farmacéutica, cosmética y/o alimenticia, que tenga las propiedades técnicas aceptables. Los ejemplos de los excipientes adecuados para su uso en una composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención incluye rellenadores, diluyentes desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, etc., o una mezcla de los mismos. Cuando la composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención puede ser utilizada para diferentes propósitos, la elección de excipientes se hace normalmente tomando en consideración tales usos diferentes. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para uso adecuado son por ejemplo agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes que forman compuestos, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, sabores y perfumes, humectantes, agentes endulzantes, agentes humectantes, etc. Los ejemplos sobre los rellenadores adecuados, diluyentes y/o aglutinantes incluyen lactosa (por ejemplo lactosa secada por rociado, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, derivados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®) , celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai®, o Solka-Floc®, hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (substituida a un nivel bajo) hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4,000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados de 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio básico, fosfato ácido de calcio, fosfato dicálcico hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, etc.) . Los ejemplos específicos de los diluyentes son por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc. Los ejemplos específicos de desintegrantes son por ejemplo ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de carboximetilo (por ejemplo Primogel® y Explotab®, etc. Los ejemplos específicos de aglutinantes son por ejemplo acacia, ácido algínico, agar, carrageenina calcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma de guar, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado, etc. Los agentes antifricción y lubricantes también pueden ser incluidos en la segunda composición. Los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, fumarato de esteárico sódico, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes que pueden ser incluidos en una composición o forma de dosificación sólida de la invención son por ejemplo los agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes de ajuste del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes de ajuste de la humedad, agentes activos superficialmente, agentes de suspensión, agentes mejoradores de la absorción, agentes para la liberación modificada, etc. Otros aditivos en una composición o en una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención pueden ser antioxidantes semejantes por ejemplo al ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. La composición portadora también puede contener por ejemplo agentes estabilizantes. La concentración de un antioxidante y/o un agente estabilizante en la composición portadora es normalmente desde aproximadamente 0.1 % p/p hasta aproximadamente 5 % p/p. Una composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención también puede incluir uno o más agentes tensioactivos o substancias que tienen propiedades activas superficialmente. Está contemplado que tales substancias estén involucradas en la humectación de la substancia activa ligeramente soluble y así, contribuye a características mejoradas de la solubilidad de la substancia activa. Los ejemplos de los agentes tensioactivos son provistos a continuación. Los excipientes adecuados para su uso en una composición o en una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención son agentes tensioactivos tales como, por ejemplo agentes tensioactivos hidrofóbicos y/o hidrofílicos como aquellos descritos en WO 00/50007 a nombre de Lipocine, Inc. Los ejemplos de los agentes tensioactivos adecuados son: i) los ácidos grasos polietoxilados tales como, por ejemplo, mono- o diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol o mezclas de los mismos tales como, por ejemplo mono- o diesteres de polietilenglicol con ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoleico, y el propilenglicol puede ser seleccionado de: PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20, 000, PEG 35, 000, ii) esteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol, es decir, esteres semejantes a los mencionados anteriormente pero en la forma de esteres de glicerilo de los ácidos grasos individuales; iii) glicerol, propilenglicol, etilenglicol, PEG o esteres de sorbitol por ejemplo con aceites vegetales semejantes, por ejemplo el aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendras, aceite de semilla de palma, aceite de ricino, aceite de semilla de albaricoque, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de palma hidrogenado y/o semejantes, iv) ácidos grasos poliglicerizados semejantes por ejemplo a estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol, v) esteres de ácidos grasos de propilenglicol tales como, por ejemplo monolaurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y semejantes, vi) mono- y diglicéridos semejantes por ejemplo a monooleato de glicerilo, diolato de glicerilo, mono- y/o dioleato de glicerilo, caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo, etc.; vii) esterol y derivados de esterol; viii) esteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán (esteres grasos de PEG-sorbitán) tales como los esteres de PEG con los diversos pesos moleculares indicados anteriormente, y las diversas series de Tween®, ix) éteres de alquilo de polietilenlglicol tales como, por ejemplo, éter oleílico de PEG y éter laurílico de PEG; x) esteres de azúcar semejantes por ejemplo a monopalmitato de sucrosa y monolaurato de sucrosa; xi) polietilenglicol alquilfenoles semejantes por ejemplo a las series Tritón® X o N; xii) copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno tales como, por ejemplo, las series Pluronic®, las series Synperonic®, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic®. El término genérico para estos polímeros es "poloxámeros" y los ejemplos relevantes en el presente contexto son el Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407; xiii) esteres de ácidos grasos de sorbitán semejantes a las series Span® o las series Ariacel® tales como, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, etc . ; xiv) esteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores semejantes por ejemplo al oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, etc. xv) agentes tensioactivos iónicos que incluyen agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos y zwitteriónicos tales como, por ejemplo, sales de ácidos grasos, sales biliares, fosfolípidos, esteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos y sulfonatos, etc. Cuando un agente tensioactivo o una mezcla de agentes tensioactivos esta presente en una composición o en una forma de dosificación sólida de la invención, la concentración del (de los) agente(s) tensioactivo (s) está normalmente en un intervalo desde aproximadamente 0.1-80 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 % p/p, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15 % p/p, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 % p/p, o alternativamente, desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 80 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 70 % p/p, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60 % p/p o desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50 % P/P- En un aspecto específico de la invención, al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables son seleccionados del grupo que consiste de un ácido silícico o un derivado o sal del mismo que incluye silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos, aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmorrillonita y/o saponita. Tales materiales son especialmente útiles como un material de absorción para materiales aceitosos en substancias farmacéuticas, substancias cosméticas y/o substancias alimenticias. En una modalidad específica, el material es utilizado como un material de sorción para materiales aceitosos en las substancias farmacéuticas. El material que tiene la capacidad para funcionar como un material de sorción para materiales aceitosos también está denotado como "material de sorción del aceite". Además, en el presente contexto, el término "sorción" es utilizado para denotar "absorción" así como "adsorción" . Se debe entender que cualquiera de los términos es utilizado como está propuesto para cubrir el fenómeno de absorción así como de adsorción. Notablemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un ácido silícico o un derivado o sal del mismo tal como, por ejemplo, dióxido de silicio o un polímero del mismo como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la calidad empleada, un dióxido de silicio puede ser un lubricante o puede ser un material de sorción del aceite. Las cualidades que cumplen esta última función parecen que van a ser las más importantes . En una modalidad específica, la composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un producto de dióxido de silicio que tiene propiedades correspondientes a Aeroperl® (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania) . Parece de los ejemplos de aquí, que un material muy adecuado es Aeroperl® 300 (que incluye materiales con propiedades semejantes o correspondientes a aquellos de Aeroperl® 300) . El uso de un material de sorción del aceite en las composiciones o formas de dosificación de acuerdo con la invención es muy ventajoso para la preparación de composiciones farmacéuticas, cosméticas, nutritivas y/o alimenticias, en donde la composición comprende un aceite o un material semejante a un aceite. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande del aceite y de un material semejante al aceite y todavía tiene un material que es sólido. Por consiguiente, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente elevada de materiales aceitosos por el uso de un material de sorción del aceite de acuerdo con la invención. Dentro del campo farmacéutico están las ventajas de que se es capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o un material semejante a un aceite en una composición sólida especialmente en aquellas situaciones en donde la substancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en el agua (por ejemplo una solubilidad pobre en el agua) , estabilidad en el medio acuoso (es decir, que ocurre la degradación en el medio acuoso) , biodisponibilidad oral (por ejemplo biodisponibilidad baja) etc., o en aquellas situaciones en donde se desee modificar la liberación de una substancia activa de una composición para obtener un suministro controlado, retardado, sostenido y/o pulsante de la substancia activa. Por consiguiente, en una modalidad específica la misma es utilizada en la preparación de composiciones farmacéuticas. El material de sorción del aceite para su uso en el procesamiento en las composiciones sólidas normalmente absorbe aproximadamente 5 % p/p o mayor, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 % p/p o mayor, tal como aproximadamente 15 % p/p o mayor, aproximadamente 20 % p/p o mayor, aproximadamente 25 % p/p o mayor, aproximadamente 30 % p/p o mayor, aproximadamente 35 % p/p o mayor, aproximadamente 40 % p/p o mayor, aproximadamente 45 % p/p o mayor, aproximadamente 50 % p/p o mayor, aproximadamente 55 % p/p o mayor, aproximadamente 60 % p/p o mayor, aproximadamente 65 % p/p o mayor, aproximadamente 70 % p/p o mayor, aproximadamente 75 % p/p o mayor, aproximadamente 80 % p/p o mayor, aproximadamente 85 % p/p o mayor, aproximadamente 90 % p/p o mayor, o aproximadamente 95 % p/p o mayor de un aceite o de un material aceitoso y todavía es un material sólido. Un aspecto importante de la invención son las composiciones o formas de dosificación sólida que comprenden un material hidrofílico, lipofílico, hidrofóbico y/o anfifílico como un vehículo (véase posteriormente) . Vehículos En el presente contexto, el término "vehículo" es utilizado en un sentido muy amplio incluyendo los aceites, ceras, materiales semisólidos que normalmente son utilizados como solventes (tales como solventes orgánicos) o cosolventes dentro de la industria farmacéutica, y el término también incluye las substancias activas terapéutica y/o profilácticamente que están en una forma líquida a temperatura ambiente; además, el término incluye emulsiones semejantes por ejemplo a microemulsiones y nanoemulsiones y suspensiones. Los vehículos que pueden ser absorbidos normalmente serán líquidos a temperatura ambiente o a temperatura elevada (por razones prácticas la temperatura máxima es de 250 2C) . Los mismos pueden ser materiales hidrofílicos, lipofílicos, hidrofóbicos y/o anfifílicos. Sin embargo, los materiales aceitosos que son adecuados para su uso en el presente contexto son substancias o materiales que tienen un punto de fusión de al menos aproximadamente 0 aC y cuando mucho de 80 2C y, además, la solubilidad del sirolimús es de al menos 0.5 % p/p a una temperatura que corresponde al punto de fusión del vehículo. El vehículo puede ser compuesto solamente de una substancia o puede ser una mezcla de substancias siempre que las propiedades totales del vehículo sean de acuerdo con los requerimientos mencionados anteriormente. En las modalidades específicas de la invención, el vehículo tiene un punto de fusión de aproximadamente 5 SC o mayor, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 2C o mayor, aproximadamente 15 2C o mayor, aproximadamente 20 aC o mayor o aproximadamente 25 2C o mayor. En las modalidades adicionales de la invención, el vehículo tiene un punto de fusión de al menos aproximadamente 25 2C tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 aC, al menos aproximadamente 35 2C o al menos aproximadamente 40 aC. Por razones prácticas el punto de fusión normalmente no puede ser demasiado elevado, así, el material aceitoso normalmente tiene un punto de fusión cuando mucho de aproximadamente 80 2C. Si el punto de fusión es más elevado a una temperatura relativamente elevada, el mismo puede promover por ejemplo la oxidación u otra clase de degradación de una substancia activa en aquellos casos en donde por ejemplo una substancia activa terapéutica y/o profilácticamente esté incluida. En el presente contexto, el punto de fusión es determinado por DSC (calorimetría de exploración diferencial) . El punto de fusión es determinado como la temperatura a la cual el incremento lineal de la curva de DSC intersecta el eje de la temperatura (véase la figura 2 para detalles adicionales) . Los vehículos interesantes son generalmente substancias que son utilizadas en la manufactura de las substancias farmacéuticas como los así llamados aglutinantes de material fundido o solventes sólidos (en la forma de la dosificación sólida) , como cosolventes o ingredientes en substancias farmacéuticas para uso tópico. Los mismos pueden ser hidrofílicos, hidrofóbicos, y/o tienen propiedades activas superficiales. En general, los materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos son adecuados para su uso en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una substancia activa terapéutica y/o profilácticamente que tiene una solubilidad acuosa relativamente baja y/o como la liberación de la substancia activa desde la composición farmacéutica está diseñada para que sea inmediata o no modificada. Los materiales aceitosos hidrofóbicos, por otra parte, son utilizados normalmente en la manufactura de una composición farmacéutica de liberación modificada. Las consideraciones dadas anteriormente son simplificadas para ilustrar los principios generales, pero existen muchos casos en donde otras combinaciones de materiales aceitosos y otros propósitos son relevantes y, por lo tanto, los ejemplos anteriores no deben ser propuestos de ninguna manera para limitar la invención. Típicamente, un material hidrofílico adecuado para su uso como un vehículo (o un componente del vehículo) en el presente contexto es seleccionado del grupo que consiste de: poliéter glicoles tales como, por ejemplo, polietilenglicoles, propilenglicoles, polioxietilenos, polioxipropileno, poloxámeros y mezclas de los mismos, o puede ser seleccionado del grupo que consiste de sorbitol, tartrato de sodio y potasio, tribehenato de sucrosa, glucosa, ramnosa, lactitol, ácido behénico, éter monometílico de hidroquinona, acetato de sodio, fumarato de etilo, ácido mirístico, ácido cítrico, Gelucire 50/13, otros tipos de Gelucire tales como, por ejemplo, Gelucire 44/14 etc., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-éster 7, Sucro-éster 11, Sucro-éster 15, maltosa, manitol y mezclas de los mismos. Un material hidrofóbico adecuado para su uso como un vehículo (o un componente del vehículo) en el presente contexto, puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrocarburos saturados de cadena recta, esteres de sorbitán, parafinas; grasas y aceites tales como por ejemplo, manteca de cacao, sebo de ganado vacuno, grasa de cerdo, esteres de poliéter glicol; ácidos grasos superiores tales como, por ejemplo, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como, por ejemplo, metanol, alcohol estearílico, ceras de punto de fusión bajo, tales como, por ejemplo, monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, sebo hidrogenado, alcohol miristílico, alcohol estearílico, monoglicéridos substituidos y/o no substituidos, diglicéridos substituidos y/o no substituidos, triglicéridos substituidos y/o no substituidos, cera de abejas amarillas, cera de abejas blancas, cera de carnauba, cera de ricino, cera japonesa, monoglicéridos de acetilato, polímeros de NVP, polímeros de PVP, polímeros acrílicos, o una mezcla de los mismos. Algunos de estos materiales no pueden satisfacer por sí mismos los criterios mencionados anteriormente para calificar como un vehículo, pero pueden ser mezclados entonces con otro(s) material (es) para obtener un vehículo que satisfaga totalmente los criterios. En una modalidad interesante, el vehículo comprende un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en un intervalo desde aproximadamente 400 hasta aproximadamente 35,000 tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 800 hasta aproximadamente 35,000, desde aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 35,000 tal como, por ejemplo, polietilenglicol 1,000, polietilenglicol 2,000, polietilenglicol 3,000, polietilenglicol 4,000, polietilenglicol 5,000, polietilenglicol 6,000, polietilenglicol 7,000, polietilenglicol 8,000, polietilenglicol 9,000, polietilenglicol 10,000, polietilenglicol 15,000, polietilenglicol 20,000, o polietilenglicol 35,000. En ciertas situaciones el polietilenglicol puede ser empleado con un peso molecular desde aproximadamente 35,000 hasta aproximadamente 100,000. En otra modalidad interesante, el vehículo comprende un óxido de polietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 7,000,000 tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 100,000, desde aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 75,000, desde aproximadamente 10,000 hasta aproximadamente 60,000, desde aproximadamente 15,000 hasta aproximadamente 50,000, desde aproximadamente 20,000 hasta aproximadamente 40,000, desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 7,000,000 tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 1,000,000, desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 600,000, desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 400,000 o desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 300,000. En otra modalidad, el vehículo comprende un poloxámero tal como, por ejemplo Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 o Poloxamer 407 u otros copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno tales como las sales Pluronic® y/o Tetronic®. Los copolímeros de bloques adecuados de las series Pluronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 3,000 o mayor tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 4,000 hasta aproximadamente 20,000 y/o una viscosidad (Brookfield) desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 4,000 cps tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 250 hasta aproximadamente 3,000 cps. Los ejemplos adecuados incluyen Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87 , F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, etc. Los copolímeros de bloques adecuados de la serie Tretonic® incluyen los polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 8,000 o mayor, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 9,000 hasta aproximadamente 35,000 y/o una viscosidad (Brookfield) desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 45,000 cps tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 40,000. Las viscosidades dadas anteriormente son determinadas a 60 2C para las substancias que son puestas a temperatura ambiente y a 77 aC para las substancias que son sólidas a temperatura ambiente. El vehículo también puede contener un éster de sorbitán, tal como, por ejemplo, di-isoestearato de sorbitán, diolato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monoisoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesqui-isoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, sesquiestearato de sorbitán, tri-isoestearato de sorbitán, trioleato de sorbitán, trisestearato de sorbitán, o mezclas de los mismos . Como se mencionó anteriormente, el vehículo puede comprender por supuesto una mezcla de diferentes materiales tales como, por ejemplo, una mezcla de materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos. Otros vehículos adecuados incluyen solventes o excipientes semisólidos semejantes, por ejemplo a propilenglicol, glicéridos poliglicolizados incluyendo Gelucire 44/14, materiales grasos complejos de origen vegetal incluyendo aceite de theobroma, cera de carnauba, aceites vegetales semejantes por ejemplo a aceite de almendra, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de palma, aceite de cacahuate, aceite de semilla de naba, aceite de semilla de uva, etc., aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, aceite de cacahuate hidrogenado, aceite de semilla de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de soya hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, materiales grasos naturales de origen animal incluyendo cera de abejas, lanolina, alcoholes grasos incluyendo alcoholes grasos cetílicos, estearílieos, laúricos, mirísticos, palmíticos, esteáricos; esteres incluyendo estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos semisintéticos inter esterificados, líquidos incluyendo Miglicol 810/812; amida o alcoholamidas de ácidos grasos incluyendo estearamida etanol, dietanolamida de ácidos grasos de coco, esteres de ácido acético de mono y di-glicéridos, esteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos, esteres de ácido láctico de mono y di-glicéridos, mono y diglicéridos, esteres de poli-glicerol de ácidos grasos, poli-ricinoleato de poli-glicerol, esteres de propilenglicol de ácidos grasos, monoestearatos de sorbitán, triestearatos de sorbitán, lactilatos de estearoilo sódicos, lactilatos de estearoilo calcico, esteres de ácido diacetil tartárico de mono y di-glicéridos, etc. Normalmente, una composición farmacéutica o una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención tiene una concentración del material aceitoso en la composición de aproximadamente 5 % p/p o mayor, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10 % p/p o mayor, aproximadamente 15 % p/p o mayor, aproximadamente 20 % p/p o mayor, aproximadamente 25 % p/p o mayor, aproximadamente 30 % p/p o mayor, aproximadamente 35 % p/p o mayor, aproximadamente 40 % p/p o mayor, aproximadamente 45 % p/p o mayor, aproximadamente 50 % p/p o mayor, aproximadamente 55 % p/p o mayor, aproximadamente 60 % p/p o mayor, aproximadamente 65 % p/p o mayor, aproximadamente 70 % p/p o mayor, aproximadamente 75 % p/p o mayor, aproximadamente 80 % p/p o mayor, aproximadamente 85 % p/p o mayor, aproximadamente 90 % p/p o mayor, o aproximadamente 95 % p/p o mayor. En las modalidades específicas la concentración del material aceitoso en una composición o forma de dosificación sólida de la invención está en un intervalo desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 80 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 75 % p/p. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande de un vehículo y todavía finalizar con una composición que es sólida. Por consiguiente, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente elevada de un vehículo. Dentro del campo farmacéutico está la ventaja de que se es capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un vehículo en una composición sólida especialmente en aquella situación en donde la substancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en el agua (por ejemplo una solubilidad pobre en el agua) , la estabilidad en el medio acuoso (es decir la degradación ocurre en el medio acuoso) , biodisponibilidad oral (por ejemplo biodisponibilidad baja) etc.; o en aquellas situaciones en donde sea deseable modificar la liberación de una substancia activa desde una composición para obtener un suministro controlado, retardado, sostenido y/o pulsante de la substancia activa. Una ventaja adicional es que el material particulado contenido es un polvo que puede fluir libremente y por lo tanto que es procesable fácilmente por ejemplo en las formas de dosificación sólida tales como tabletas, cápsulas o saquitos. Normalmente, el material particulado tiene propiedades que son adecuadas para fabricar tabletas por compresión directa sin la adición de cantidades grandes de aditivos adicionales. Una prueba adecuada para la prueba de la fluidez del material particulado es el método descrito en Ph. Eur. y que mide la velocidad de flujo del material fuera de un embudo con un diámetro de la boquilla (orificio) de 10.0 mm. En una modalidad importante de la invención, al menos una parte del sirolimús y/o un análogo del mismo está presente en la composición de la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida. Normalmente, 10 % o más tal como, por ejemplo, 20 % o más, 30 % o más, 40 % o más, 50 % o más, 60 % o más, 70 % o más, 80 % o más, 90 % o más tal como, por ejemplo, 95 % o más o aproximadamente 100 % p/p de sirolimús y/o un análogo del mismo está presente en la composición en la forma de una dispersión sólida. Una dispersión sólida puede ser obtenida de diferentes maneras disolviendo por ejemplo el sirolimús en el vehículo a una temperatura cuando mucho de 80 2C y a una concentración que está abajo de la solubilidad del sirolimús en el vehículo en cuestión o empleando solventes orgánicos o por la dispersión o disolución de la substancia activa en otro medio adecuado (por ejemplo un material que está en la forma líquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas) . Descripción de una dispersión sólida basada en solventes orgánicos Las dispersiones sólidas (método del solvente) son preparadas disolviendo una mezcla física de una substancia activa (por ejemplo una substancia farmacéutica) y el portador en un solvente orgánico, seguido por evaporación del solvente. El portador es frecuentemente un polímero hidrofílico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen un solvente farmacéuticamente aceptable en el cual la substancia activa es soluble, tal como metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetona o mezclas de los mismos . Los portadores solubles en agua, adecuados, incluyen polímeros tales como polietilenglicol, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-épsilon caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo (PVP-PVA) (Kollidon VA64) , polímeros poli-metacrílicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) y alcohol polivinílico (PVA) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropil celulosa (HPMC), metilcelulosa y poli (óxido de etileno) (PEO). Los polímeros que contienen grupos funcionales ácidos pueden ser adecuados para dispersiones sólidas, que liberan la substancia activa en un intervalo de pH preferido que proporciona una absorción aceptable en los intestinos.

Tales polímeros pueden ser uno o más seleccionados del grupo que comprende ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HMPCP) , acetato-ftalato de polivinilo (PVAP) , acetato-succinato de hidropropilmetilcelulosa (HPMCAS) , alginato, carbómero, carboximetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L, Eudragit S) , laca, acetato-ftalato de celulosa (CAP) , glicolato de almidón, poliacrilina, ftalato-acetato de metilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa y acetato-trimelitato de celulosa. Con relación a las cantidades de la substancia activa y el polímero en la dispersión sólida, la proporción en peso de la substancia activa con respecto al polímero puede estar en un intervalo desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:20. Sin embargo, un intervalo más estrecho desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:5, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3 o aproximadamente, también pueden ser utilizados . La dispersión sólida es formada preferentemente por técnicas de secado por rociado, aglomeración controlada, secado por congelamiento o recubrimiento sobre partículas portadoras o cualquier otro proceso de remoción del solvente.

El producto seco contiene la substancia activa presente en la forma de una dispersión sólida incluyendo una dispersión molecular y una solución sólida. Como una alternativa al uso de los solventes orgánicos, el fármaco y el polímero pueden ser co-molidos o extruidos a temperaturas elevadas (extrusión del material fundido) . Las composiciones farmacéuticas que comprenden sirolimús al menos parcialmente en la forma de una dispersión o solución sólida pueden ser preparadas en un principio utilizando cualquier procedimiento adecuado para preparar las composiciones farmacéuticas conocidas dentro del arte. Aparte de utilizar el método a base de un solvente orgánico, la dispersión sólida o las soluciones sólidas de sirolimús y/o un análogo del mismo, pueden ser obtenidas por la dispersión y/o disolución del sirolimús en el vehículo utilizado por ejemplo en el método de aglomeración controlada. Los agentes estabilizantes, etc., pueden ser agregados para asegurar la estabilidad de la dispersión/solución sólida. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En general, cualquier método adecuado dentro del campo farmacéutico puede ser empleado. Sin embargo, para hacer posible la incorporación de una l cantidad relativamente elevada de un vehículo, especialmente el método descrito en WO 03/004001 (por los mismos inventores) ha probado que va a ser satisfactorio. Los detalles que se refieren al método son provistos en la publicación identificada anteriormente, que es incorporada por el presente para referencia así como en los ejemplos de aquí. Brevemente, la invención proporciona un proceso para preparar un material farmacéutico particulado que comprende sirolimús y/o un análogo del mismo, tal método comprende rociar una primera composición en la forma líquida, la composición comprende un portador y tiene un punto de fusión mayor que 5 2C sobre una segunda composición que comprende un soporte, la segunda composición está en el estado fluidizado y tiene una temperatura menor que el punto de fusión del portador. En un principio, la substancia activa puede estar presente en la composición portadora y/o en la segunda composición. Sin embargo, en aquellos casos en donde el sirolimús y/o un análogo del mismo deban estar presentes en la composición al menos parcialmente como una dispersión sólida, es ventajoso incorporar o disolver el sirolimús y/o un análogo del mismo en la composición portadora. Formas de dosificación sólida Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención está en una forma particulada y puede ser empleada como tal. Sin embargo, en muchos casos es más conveniente presentar la composición en la forma de granulos, pelotillas, microesferas, nanopartículas y semejantes o en la forma de formas de dosificación sólida incluyendo tabletas, cápsulas y sobres y semejantes. Una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención puede ser una forma individualizada de dosificación unitaria o puede estar configurada en una forma - de dosificación de poli-depósitos que contiene una multiplicidad de unidades individuales, tal como, por ejemplo, en pelotillas, perlas y/o granulos. Normalmente, una composición farmacéutica o una forma de dosificación sólida de la invención están propuestas para administración por medio de la ruta de administración oral, bucal o sublingual. La invención también se refiere a la forma de presentación mencionada anteriormente. Dentro del alcance de la invención están las composiciones/formas de dosificación sólidas que están propuestas para liberar el sirolimús y/o un análogo del mismo de una manera de liberación rápida, una manera de liberación retardada o una manera de liberación modificada . Una forma de dosificación sólida de la presente invención comprende una composición farmacéutica en una forma particulada como se describió anteriormente. Los detalles y particulares descritos bajo este aspecto principal de la invención aplican jnutatis mutandis a los otros aspectos de la invención. En consecuencia, las propiedades con respecto a la biodisponibilidad, los cambios en los parámetros de biodisponibilidad, la reducción en el efecto alimenticio adverso así como la liberación de sirolimús y/o un análogo del mismo, etc., descrito y/o reivindicado aquí para las composiciones farmacéuticas en la forma particulada, son análogos para una forma de dosificación sólida de acuerdo con la presente invención. Normalmente, la concentración de la composición farmacéutica en la forma particulada (es decir, antes de la fabricación en una forma de dosificación específica y, en consecuencia, antes de la adición de los excipientes farmacéuticamente aceptables, específicos, que son necesarios para obtener la forma de dosificación específica) , esta en un intervalo desde aproximadamente 5 hasta 100 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 90 % p/p, desde aproximadamente 15 % hasta aproximadamente 85 % p/p, desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 80 % p/p, desde aproximadamente 25 % hasta aproximadamente 80 % p/p, desde aproximadamente 30 % hasta aproximadamente 80 % p/p, desde aproximadamente 35 % hasta aproximadamente 80 % p/p, desde aproximadamente 40 % hasta aproximadamente 75 % p/p, desde aproximadamente 45 % hasta aproximadamente 75 % p/p o desde aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 70 % p/p de la forma de dosificación. En una modalidad de la invención, la concentración de la composición farmacéutica en la forma particulada es del 50 % p/p o mayor de la forma de dosificación. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención es obtenida por el procesamiento del material particulado de acuerdo con la invención por medio de las técnicas bien conocidas por una persona experta en el arte. Normalmente, la misma involucra la adición extra de uno o más de los excipientes aceptables farmacéuticamente. La composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención puede ser diseñada para liberar el sirolimús y/o derivados y/o un análogo del mismo de cualquier manera adecuada siempre que se obtenga una biodisponibilidad adecuada. Por consiguiente, la substancia activa puede ser liberada relativamente rápido para obtener un inicio de acción mejorado, puede ser liberada para que siga una reacción cinética de orden cero o de primer orden, puede ser liberada de una manera controlada o modificada para obtener una configuración predeterminada de la liberación. Las formulaciones sencillas también están dentro del alcance de la presente invención. La composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención también puede ser recubierta con un recubrimiento de la película, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación modificada, un recubrimiento protector, un recubrimiento anti-adhesivo, etc. Una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención también puede ser recubierta para obtener propiedades adecuadas, por ejemplo con respecto a la liberación de la substancia activa. El recubrimiento puede ser aplicado sobre formas individualizadas de dosificación unitaria (por ejemplo, tabletas, cápsulas, o pueden ser aplicadas sobre una forma de dosificación de poli-depósitos sobre sus unidades individuales . Los materiales de recubrimiento adecuados son por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polímeros acrílicos, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato/ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, gelatina, copolímero de ácido acrílico, polietilenglicol, laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, zeína, pectinato de calcio. Los plastificantes y otros ingredientes pueden ser agregados en el material de recubrimiento. La misma substancia o una substancia activa diferente pueden ser agregadas en el material de recubrimiento. En lo que sigue se proporciona una descripción más detallada de las modalidades interesantes de la invención, es decir, las modalidades en donde las formas de dosificación sólida están diseñadas para liberar el sirolimús y/o un análogo del mismo de una manera controlada. En el presente contexto, el término "manera controlada" está propuesto para incluir todos los tipos de liberación que difieren de la liberación contenida en las tabletas planas. Así, el término incluye la así llamada "liberación controlada" "liberación modificada", "liberación sostenida", "liberación por impulsos", "liberación prolongada", "liberación por ráfagas", "liberación lenta", liberación extendida" así como los términos "liberación retardada" y "liberación dependiente del pH" . Sin embargo, un aspecto específico de la invención se refiere a una composición o forma de dosificación de liberación retardada, la cual en este contexto está compuesta para denotar una composición o forma de dosificación que cuando mucho libere 10 % p/p de la substancia activa dentro de las primeras 2 horas después de la administración y/o después del inicio de una prueba de disolución empleando un medio de disolución que tiene un pH cuando mucho de aproximadamente 3. Tipos de sistemas de liberación modificada Una primera clase incluye sistemas de matriz, en los cuales el sirolimús está intercalado o dispersado en una matriz de otro material y sirve para retardar la liberación del sirolimús en un medio ambiente acuoso (es decir, el fluido luminal del tracto Gl) . Cuando el sirolimús es dispersado en una matriz de esta clase, la liberación del fármaco se lleva a cabo principalmente desde la superficie de la matriz. Por consiguiente, el fármaco es liberado de la superficie de un dispositivo, que incorpora la matriz después de que el mismo se difunde a través de la matriz o cuando la superficie del dispositivo se erosiona, exponiendo el fármaco. En algunas modalidades, ambos mecanismos pueden operar simultáneamente. Los sistemas de matriz pueden ser grandes es decir, del tamaño de una tableta (aproximadamente 1 cm) , o pequeños (< 0.3 cm) . El sistema puede ser unitario (por ejemplo, un bolo) , puede ser dividido en virtud de que está compuesto de varias subunidades (por ejemplo, varias cápsulas que constituyen una sola dosis) que son administradas de manera simultánea, o puede comprender una pluralidad de partículas, también denotadas como multipartículas . El material de multipartículas puede tener numerosas aplicaciones de la formulación. Por ejemplo, un material multiparticulado puede ser utilizado como un polvo para llenar una capa externa de una cápsula, o utilizarse per se para el mezclado con los alimentos para facilidad de admisión. En una modalidad específica, el material multiparticulado de la matriz, comprende una pluralidad de partículas que contienen sirolimús, cada partícula comprende sirolimús y/o un análogo del mismo por ejemplo en la forma de una solución sólida/dispersión con uno o más excipientes seleccionados para formar una matriz capaz de controlar la velocidad de disolución del sirolimús en el medio acuoso. Los materiales de la matriz útiles para esta modalidad son generalmente materiales hidrofóbicos tales como ceras, algunos derivados de celulosa, u otros polímeros hidrofóbicos. Si es necesario, los materiales de la matriz pueden ser formulados opcionalmente con materiales hidrofóbicos, que pueden ser utilizados como aglutinantes o como mejoradores. Los materiales de la matriz útiles para la manufactura de estas formas de dosificación tales como: etilcelulosa, ceras tales como parafina, aceites vegetales modificados, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas y semejantes, así como los polímeros sintéticos tales como poli (cloruro de vinilo), poli (acetato de vinilo) , copolímeros de acetato de vinilo y etileno, poliestireno, y semejantes. Los aglutinantes hidrofílicos o solubles en el agua o los agentes modificadores de la liberación que pueden ser formulados opcionalmente en la matriz incluye polímeros hidrofílicos tales como hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HMPC) , metilcelulosa, poli (N-vinil-2-pirrolidinona) (PVP) , poli (óxido de etileno) (PEO), poli (alcohol vinílico) (PVA), goma de xantano, carrageenina, y otros de tales materiales naturales y sintéticos. Además, los materiales que funcionan como agentes lubricadores de la liberación incluyen materiales solubles en el agua tales como azúcares o sales. Los materiales solubles en el agua incluyen lactosa, sucrosa, glucosa, y manitol, así como polímeros hidrofílicos semejantes a HPC, HPMC, y PVP. En una modalidad específica, un producto de multipartículas está definido como que el que es procesado por aglomeración controlada. En este caso, el sirolimús es disuelto o disuelto parcialmente en un portador que se puede fundir, adecuado (es decir, el vehículo) y rociado sobre las partículas portadoras que comprenden la substancia de la matriz . Los portadores que se pueden fundir, adecuados (es decir, los vehículos) son mencionados previamente aquí. Alternativamente, el sirolimús es disuelto en un solvente orgánico junto con la substancia de la matriz y secado por rociado o aplicado a las partículas portadoras. Los solventes empleados típicamente en el proceso incluyen acetona, etano, isopropanol, acetato de etilo y mezclas de dos o más (para detalles adicionales se hace referencia a los párrafos bajo el encabezado Descripción de una dispersión sólida basada en solventes orgánicos) . Una vez formado, el material de multipartículas de la matriz de sirolimús puede ser combinado con excipientes compresibles tales como lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio y semejantes y la mezcla comprimida para - formar una tableta. Los desintegrantes tales como glicolato de almidón y sodio o poli (vinil pirrolidona) reticulada también son empleados de manera útil. Las tabletas preparadas por este método se desintegran cuando son colocadas en el medio acuoso (tal como, el tracto Gl ) , por lo cual exponen la matriz del material multiparticulado, que libera el sirolimús desde el mismo. Una modalidad adicional del sistema de matriz tiene la forma de una tableta de matriz hidrofílica que contiene sirolimús y/o un análogo del mismo (por ejemplo en la forma de una dispersión sólida) como un producto multiparticulado y una cantidad del polímero hidrofílico suficiente para proporcionar un grado útil de control sobre la disolución del sirolimús. Los polímeros hidrofílicos útiles para formar la matriz incluyen hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , hidroxipropil celulosa (HPC), poli (óxido de etileno), poli (alcohol vinílico), goma de xantano, carbómero, carrageenina, y zooglan. Un material preferido es la HPMC. Otros polímeros hidrofílicos semejantes pueden ser empleados. En el uso, el material hidrofílico es aumentado de volumen por, y eventualmente se disuelve en agua. El sirolimús es liberado por la difusión desde la matriz y por la erosión de la matriz. La velocidad de disolución del sirolimús de estas tabletas de la matriz puede ser controlada por la cantidad, el peso molecular y la resistencia del gel del polímero hidrofílico empleado. En general, utilizando una cantidad más grande del polímero hidrofílico se reduce la velocidad de disolución, porque se utiliza un polímero de peso molecular más elevado. Utilizando un polímero de peso molecular más bajo, normalmente se incrementa la velocidad de disolución. Una tableta de la matriz típicamente comprende de manera aproximada 20 hasta 90 % en peso de sirolim?s y aproximadamente 80 hasta 10 % en peso del polímero. Una tableta de la matriz preferida comprende, en peso, aproximadamente 30 % hasta aproximadamente 80 % de la dispersión sólida que contiene el sirolimús y/o un análogo del mismo desde aproximadamente 15 % hasta aproximadamente 35 % de la matriz inicial (tal como, por ejemplo, HPMC) , 0 % hasta aproximadamente 35 % de lactosa, 0 % hasta aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.25 % hasta aproximadamente 2 % del lubricante (tal como, por ejemplo, estearato de magnesio) . Los sistemas de la matriz como una clase frecuentemente exhiben la liberación no constante del fármaco desde la matriz. Este resultado puede ser una consecuencia del mecanismo de la difusión de la liberación del fármaco, y las modificaciones a la geometría de la forma de dosificación pueden ser utilizadas con ventaja para hacer más constante la velocidad de liberación del fármaco. Una segunda clase de formas de dosificación de liberación controlada del sirolimús de esta invención incluye sistemas de depósito o sistemas moderados de la membrana. En esta clase, un depósito de sirolimús por ejemplo en una solución/dispersión sólida como un producto de multipartículas, está rodeado por una membrana limitadora de la velocidad. El sirolimús atraviesa la membrana por mecanismos de transporte de masa bien conocidos en el arte, incluyendo peso sin estar limitado a la disolución en la membrana seguida por la difusión a través de la membrana o la difusión a través de los poros llenos con el líquido dentro de la membrana. Estas formas de dosificación del sistema de depósito individual pueden ser grandes, como en el caso de una tableta que tiene un depósito grande único o un material de multipartículas, como en el caso de una cápsula o tabletas de poli-depósito que contienen una pluralidad de partículas de depósito, cada una recubierta individualmente con una membrana. El recubrimiento puede ser no poroso, todavía permeable al sirolimús (por ejemplo el sirolimús puede difundirse directamente a través de la membrana) , o puede ser poroso. Como con otras modalidades de esta invención, el mecanismo particular de transporte no se cree que sea crítico. Los recubrimientos de liberación sostenida como se conocen en el arte pueden ser empleados para fabricar la membrana, especialmente recubrimientos de polímero, tales como un éster o éter de celulosa, un polímero acrílico, o una mezcla de polímeros. Los materiales preferidos incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa. El polímero puede ser aplicado como una solución en un solvente orgánico o como una dispersión acuosa o látex. La operación de recubrimiento puede ser llevada a cabo en un equipo estándar tal como un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, un aparato de recubrimiento Wuster, o un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado rotatorio. Si se desea, la permeabilidad de recubrimiento puede ser ajustada por el mezclado de dos o más materiales. Un proceso particularmente útil para adaptar la porosidad del recubrimiento comprende agregar una cantidad predeterminada de un material soluble en el agua finamente dividido, tales como los azúcares o sales o polímeros solubles en agua a una solución o dispersión (por ejemplo, un látex acuoso) del polímero formador de la membrana que va a ser utilizado. Cuando la forma de dosificación es ingerida en el medio acuoso del tracto Gl , estos aditivos de la membrana soluble en agua son lixiviados fuera de la membrana, dejando poros, lo cual facilita la liberación del fármaco. El recubrimiento de la membrana también puede ser modificado por la adición de plastificantes, como se sabe en el arte.

Una variación particularmente útil del proceso para aplicar un recubrimiento de la membrana comprende disolver el polímero de recubrimiento en una mezcla de solventes elegidos de tal modo que el recubrimiento se seque, una inversión de las fases se lleve a cabo en la solución de recubrimiento aplicada, conduciendo a una membrana con una estructura porosa . En general, un soporte para reforzar mecánicamente la membrana no es requerido. La morfología de la membrana no es de importancia crítica siempre que las características de permeabilidad enumeradas aquí sean satisfechas. La membrana puede ser amorfa o cristalina. Se puede tener cualquier categoría de morfología producida por cualquier proceso particular y puede ser, por ejemplo, una membrana interfacial-polimerizada (que comprende una capa externa limitadora de la velocidad, delgada, sobre un soporte poroso) , una membrana hidrofílica porosa, una membrana hidrofóbica porosa, una membrana de hidrogel, una membrana iónica, y otros de tales materiales que están caracterizados por la permeabilidad controlada con respecto al sirolimús. En una modalidad de la invención, es un objeto reducir la exposición del tracto Gl superior a altas concentraciones de sirolimús. En consecuencia, las formas de dosificación adecuadas incluyen aquellas formas que incorporan un retardo específico antes del inicio de la liberación controlada del sirolimús. Una modalidad ejemplar puede ser ilustrada por una tableta (o un material particulado) que comprende un núcleo recubierto con un primer recubrimiento de un material polimérico de tipo útil para la liberación sostenida del sirolimús y un segundo recubrimiento de tipo útil para retardar la liberación de los fármacos cuando la forma de liberación es ingerida. El primer recubrimiento es aplicado sobre, y rodea la tableta o las partículas individuales. El segundo recubrimiento es aplicado sobre, y rodea el primer recubrimiento. Una tableta puede ser preparada por las técnicas bien conocidas en el arte y contiene una cantidad terapéuticamente útil de sirolimús más tales excipientes que sean necesarios para formar la tableta por tales técnicas. El primer recubrimiento puede ser un recubrimiento de liberación sostenida como se conoce en el arte, especialmente recubrimientos poliméricos, para fabricar la membrana, como se describió previamente para los sistemas de depósito, o puede ser un núcleo de matriz de liberación controlada que es recubierto una segunda vez con un material de liberación retardada. Los materiales útiles para la preparación del segundo recubrimiento sobre la tableta incluyen los polímeros conocidos en el arte como los recubrimientos entéricos para la liberación retardada de las substancias farmacéuticas. Estos más comúnmente son materiales sensibles al pH tales como el acetato-ftalato de celulosa, trimetilato-acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo), y copolímeros acrílicos tales como Eudragit L-100 (Róhm Pharma) y los materiales relacionados, como se detalla más completamente bajo "liberación retardada". El espesor del recubrimiento de liberación retardada es ajustado para dar las propiedades de retardo deseado. En general, los recubrimientos más gruesos son resistentes a la erosión y, en consecuencia, producen un retardo más prolongado y más efectivo. Los recubrimientos preferidos varían desde aproximadamente 30 µm de espesor hasta aproximadamente 3 mm de espesor. Con un material de matriz hidrofóbica semejante al monoestearato de glicerilo, ningún recubrimiento de retardo es necesario. La tableta empezará solamente la liberación del sirolimús cuando la misma alcance un área de degradación enzimática, más específicamente después del duodeno. Cuando se ingiere, la tableta recubierta dos veces pasa a través del estómago, en donde el segundo recubrimiento previene la liberación del sirolimús bajo las condiciones acidas prevalecientes allí. Cuando la tableta pasa fuera del estómago y hacia el intestino delgado, en donde el pH es más elevado, el segundo recubrimiento se erosiona o disuelve de acuerdo con las propiedades fisicoquímicas del material elegido. Durante la erosión o disolución del segundo recubrimiento, el primer recubrimiento previene la liberación inmediata o rápida del sirolimús y modula la liberación para prevenir la producción de concentraciones de valor máximo elevado, por lo cual se minimizan los efectos secundarios. Una modalidad preferida adicional comprende un material de multipartículas en donde cada partícula está recubierta doblemente como se describió anteriormente para las tabletas primero con un polímero diseñado para producir la liberación sostenida del sirolimús y luego recubierta con un polímero diseñado para la liberación en el medio ambiente del tracto Gl cuando la forma de dosificación es ingerida. La velocidad de liberación del sirolimús desde el material de multipartículas recubierto para la liberación sostenida (es decir, el material de multipartículas antes que el mismo reciba el recubrimiento de liberación retardada) y los métodos de modificación del recubrimiento también son controlados por los factores descritos anteriormente para los materiales de multipartículas de sirolimús del sistema de depósito. La segunda membrana o recubrimiento para el material de multipartículas recubierto doblemente es un recubrimiento de liberación retardada que es aplicado sobre el primer recubrimiento de liberación sostenida como se describió anteriormente para las tabletas, y puede ser formado a partir del mismo material . Se debe señalar que el uso de los materiales así llamados "entéricos" para practicar esta modalidad, difiere significativamente de su uso para producir formas de dosificación entéricas convencionales. Con las formas entéricas convencionales, el objeto es retardar la liberación del fármaco hasta que la forma de dosificación ha pasado al estómago y entonces suministra la dosis en el duodeno. La dosificación del sirolimús de manera directa y completa al duodeno puede ser indeseable, sin embargo, debido a los efectos secundarios que se desean que sean minimizados o evitados por esta invención. Por lo tanto, si los polímeros entéricos convencionales van a ser utilizados para practicar esta modalidad, puede ser necesario aplicarlos de manera significativamente más rápida que en la práctica convencional, para retardar la liberación del fármaco hasta que la forma de liberación alcanza el tracto Gl inferior. Sin embargo, también es posible efectuar un suministro sostenido o controlado del sirolimús después que el recubrimiento de liberación retardada se ha disuelto o erosionado, por lo tanto los beneficios de esta modalidad pueden ser obtenidos con una combinación apropiada de un carácter de liberación retardada con un carácter de liberación sostenida, y la parte de liberación retardada solo puede o no puede conformarse necesariamente al criterio entérico de USP. El espesor del recubrimiento de liberación retardada es ajustado para dar la propiedad de retardo deseado. En general, los recubrimientos más gruesos son más resistentes a la erosión y, en consecuencia, producen un retardo más prolongado. Una primera modalidad de liberación retardada de acuerdo con la invención es una "forma de dosificación recubierta dependiente del pH" tal como, por ejemplo, una tableta o una cápsula. En el caso de una tableta, la misma comprende un núcleo de la tableta que comprende el sirolimús, por ejemplo en una solución/dispersión sólida como un producto de multipartículas, una matriz de liberación controlada por ejemplo de HPMC, un desintegrante, un lubricante y uno o más portadores farmacéuticos, tal núcleo está cubierto con un material, preferentemente un polímero, que es substancialmente insoluble e impermeable al pH del estómago, y que es más soluble y permeable en el pH del intestino delgado. Preferentemente, el polímero de recubrimiento es substancialmente insoluble e impermeable a pH < 5.0, y soluble en el agua a pH > 5.0. El núcleo de la tableta puede ser recubierto con una cantidad de polímeros suficientes para asegurar que substancialmente no ocurra ninguna liberación del sirolimús desde la forma de dosificación hasta que la forma de dosificación haya salido del estómago y haya radicado en el intestino delgado durante aproximadamente 15 minutos o un período más grande, preferentemente 30 minutos o un período más grande, asegurando así que una cantidad mínima de sirolimús sea liberada en el duodeno. Las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en el agua también pueden ser empleadas . Las tabletas son recubiertas con una cantidad del polímero que comprende desde aproximadamente 10 % hasta aproximadamente 80 % del peso del núcleo de la tableta que contiene sirolimús. Las tabletas preferidas son recubiertas con una cantidad del polímero que contiene aproximadamente 15 % hasta aproximadamente 50 % del peso del núcleo de la tableta de sirolimús. Los polímeros sensibles al pH que son muy insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son solubles y permeables al pH del intestino delgado y el colon, incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos de carbohidratos, acetato/ftalato de amilasa, acetato/ftalato de celulosa, otros ftalatos del éster de celulosa, ftalatos del éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato ácido del acetato de polivinilo, ftalato-acetato de celulosa sódica, ftalato de ácido y almidón, copolímero de ftalato de dibutilo, ácido maleico-estireno, copolímero de ftalato de acetato de polivinilo-ácido maleico-estireno, copolímero de estireno y ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico, tales como los copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, ácido polimeracrílico y mezclas de los mismos, copolímeros de ácido metacrílico-poliacrílico, laca, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido protónico. Los polímeros sensibles al pH, preferidos, incluyen laca; derivados de ftalato, particularmente acetato-ftalato de celulosa, ftalato-acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con copolímeros de ácido acrílico y esteres acrílicos, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. El tiempo de retardo antes de la liberación del sirolimús, después que la forma de dosificación de "tableta recubierta, dependiente del pH" ha salido del estómago, puede ser controlado por la elección de las cantidades relativas de Eudragit-L® y Eudragit-S® en el recubrimiento, y por la elección del espesor de recubrimiento. Las películas de Eudragit-L® se disuelven arriba de pH 6.0, y las películas de Eudragit-S® se disuelve arriba de 7.0, y las mezclas se disuelven a pHs intermedios. Puesto que el pH del duodeno es aproximadamente 6.0 y el pH del colon es aproximadamente 7.0, los recubrimientos compuestos de las mezclas de Eudragit-L® y Eudragit-S® proporcionan protección al duodeno a partir del sirolimús. Si se desea retardar la liberación del sirolimús hasta que el sirolimús que contiene la "tableta recubierta dependiente de pH" ha alcanzado el colon, Eudragit-S® puede ser usado como el material de recubrimiento, como se describió por Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac . 14(1982) 405-408) . Para retardar la liberación de sirolimús durante aproximadamente 15 minutos o más, preferentemente 30 minutos o más, después que la forma de dosificación ha salido del estómago, los recubrimientos preferidos comprenden desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:9 de Eudragit-L®/Eudragit-S®, más preferentemente desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:4 de Eudragit-L®/Eudragit-S®. El recubrimiento puede comprender desde aproximadamente 3 % hasta aproximadamente 70 % del peso del núcleo de la tableta no recubierta. Preferentemente, el recubrimiento comprende desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 50 % del peso del núcleo de la tableta. La invención es ilustrada además en los siguientes ejemplos sin limitarla a los mismos. Métodos Determinación de la variación del peso Las tabletas preparadas en los ejemplos de aquí fueron sometidas a una prueba para la variación del peso efectuada de acuerdo con Ph. Eur. Determinación de la dureza de la tableta promedio» Las tabletas preparadas en los ejemplos de aquí fueron sometidas a una prueba para la dureza de la tableta empleando el aparato modelo 6D de Schleuniger y se efectuaron de acuerdo con las instrucciones generales para el aparato. Determinación del tiempo de desintegración El tiempo para que una tableta se desintegre, es decir, para que se descomponga en partículas o aglomerados, fue determinado de acuerdo con Ph. Eur. Determinación del diámetro promedio ponderado geométrico g„ El diámetro promedio ponderado geométrico fue determinado por el empleo de un método de difracción de rayo láser que dispersa el material particulado obtenido (o la materia prima) en el aire. Las mediciones fueron efectuadas a 1 bar de presión de dispersión en el equipo Sympatec Helos, que registra la distribución del diámetro esférico equivalente. Esta distribución es ajustada a una distribución de volumen-tamaño normal, logarítmica. Cuando se utilice aquí, "diámetro promedio ponderado geométrico" significa el diámetro promedio de la distribución de volumen-tamaño normal, logarítmico. Determinación de la velocidad de disolución La velocidad de disolución fue determinada por el empleo del método de disolución de paletas USP a 37 aC. Ejemplos Para la preparación de una composición farmacéutica en la forma particulada de acuerdo con la invención, el método descrito en WO 03 / 004001 (por los presentes inventores ) ha sido empleado . El método asegura un proceso de aglomeración controlada , es decir , un control estricto del crecimiento del tamaño de la partícula mientras que al mismo tiempo es posible utilizar una cantidad relativamente grande de un material aceitoso . Ejemplos de la formulación de sirolimús basada en la aglomeración controlada „ HFMC se refiere a Metolose 90 SH (tipo 2208) o Metolose 60 SH (tipo 2910) de ShinEtsu, disponible en diferentes grados de polimerización (viscosidad, 3-100, 000 cP) . Ya sea las tabletas, cápsulas o granulos podrían ser recubiertos entéricamente con diferentes tipos de polímeros tales como el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoat) , el acetato-ftalato de celulosa CAP, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCP o copolímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit L30D, Eudragit 100 /S, Eudragit 100 /L. Ejemplo 1 Tableta de liberación intermedia Substancia % mg Sirolimús 0.50 1.00 Lactosa de malla 200 49.75 100.00 PEG 6000 34.48 69.30 Poloxamer 188 14.78 29.70 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 201.01 El sirolimús es disuelto en polietilenglicol 6000 y Poloxamer 188 (proporción p/p 70:30) a 70 2C. La solución es rociada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y combinado con un estearato de magnesio durante 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla es comprimida en tabletas de 8 mm con una concentración de 1 mg (200 mg de la tableta con el compuesto que tiene la forma de taza) . Tiempo de desintegración promedio: 20 minutos, dureza: 45 N. Ejemplo 2 Cápsula de poli-depósitos de liberación modificada basado en la matriz de hidrocoloide hinchable de hidroxipropilcelulosa Substancia % mg Sirolimús 0.50 1.00 HPMC 20.00 40.00 Lactosa de malla 200 30.00 60.00 PEG 6000 34.65 69.30 Poloxamer 188 14.85 29.70 Total 100.00 200.00 El sirolimús es disuelto en polietilenglicol 6000 y el poloxamer 188 (proporción p/p 70:30) a 70 aC. La solución es rociada sobre una mezcla de 150 g de lactosa y 100 g de HPMC en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y rellenado en cápsulas de gelatina dura (200 mg) .

Ejemplo 3 Cápsula de poli-depósitos de liberación modificada, basada en una matriz de hidrocoloides, hinchable, de hidroxipropil etilceliilosao Substancia % mg Sirolimús 0.50 1.00 HPMC 2910 3 cp 20.00 40.00 Lactosa de malla 200 30.00 60.00 Monoestearato de glicerilo 49.50 99.00 Total 100.00 200.00 El sirolimús es disuelto en monoestearato de glicerilo a 70 2C. La solución es rociada sobre una mezcla de 150 g de lactosa y 100 g de HPMC en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y rellenado en cápsulas de gelatina dura (200 mg) . Ejemplo 4 Tableta de liberación modificada, basada en una matriz de hidrocoloides, hinchable, de hidroxipropilcelulosa. Substancia % mg Sirolimús 0.50 1.00 HPMC 19.90 40.00 Lactosa de malla 200 29.85 60.00 PEG 6000 34.48 69.30 Poloxamer 188 14.78 29.70 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 201.01 El sirolimús es disuelto en polietilenglicol 6000 y el Poloxamer 188 (proporción p/p 70:30) a 70 SC. La solución es rociada sobre una mezcla de 250 g de lactosa en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y combinado con HPMC y estearato de magnesio durante 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla es comprimida en tabletas de 8 mm con una concentración de 1 mg (tableta de 200 mg con el compuesto que tiene la forma de una taza) . Tiempo de desintegración promedio 20 minutos, dureza: 45 N. Ejemplo 5 Tableta con una matriz de liberación modificada basada en la matriz lipofílica de un monoestearato de glicerilo. Substancia % mg Sirolimús 0.50 1.00 Lactosa de malla 200 49.75 100.00 Monoestearato de glicerilo 49.25 99.00 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 201.01 El sirolimús es disuelto en monoestearato de glicerilo a 70 aC. La solución es rociada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular es tamizado a través de un tamiz de 0.5 mm y mezclado con estearato de magnesio durante 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla es comprimida en tabletas de 8 mm con una concentración de 1 mg (tableta de 200 mg con un compuesto que tiene la forma de taza) . Tiempo de desintegración promedio: 20 minutos, Dureza: 45 N.

Ejemplo 6 Cápsula de poli-depósitos de liberación modificada basada en la matriz lipofílica de monoestearato de glicerilo. Substancia % mg Sirolimús 0.50 1.00 Lactosa de malla 200 49.75 100.00 Monoestearato de glicerilo 49.25 99.00 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 201.01 El sirolimús es disuelto en monoestearato de glicerilo a 70 aC. La solución es rociada sobre 270 g de lactosa en un lecho fluidizado Strea 1. El producto granular es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm se llena en cápsulas de gelatina dura (200 mg) . Ejemplo 7 Tableta de poli-depósitos de liberación modificada, basada en una matriz lipofílica de gelucire 44/14 Substancia % mg Sirolimús 0.50 1.00 Aeroperl 300 49.75 100.00 Gelucire 44/14 49.25 99.00 Estearato de magnesio 0.50 1.01 Total 100.00 201.01 El sirolimús es disuelto en gelucire a 70 aC. La solución es rociada sobre 250 g de Aeroperl en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm se llena en cápsulas de gelatina dura (200 mg) . El granulado es comprimido en tabletas de 8 mm con una concentración de 1 mg (peso de la tableta 200 mg) . Las tabletas tienen una forma de taza. Tiempo de desintegración promedio: 25 minutos, Dureza: 43 N. Ejemplo 8 Tableta de liberación inmediata con inicio rápido y variabilidad reducida Las formulaciones de sirolimús utilizadas en tres estudios de PK en perros se comparó con Rapamune 1 mg. Lote RD1032-2T (tableta de liberación intermedia) .

La formulación es preparada de manera semejante al Ejemplo 1 El sirolimús al 1.25 % es disuelto en PEG6000/Poloxamer 188 (70:30 p/p) y se rocía sobre la lactosa de malla 200 (50 % del portador del total) . El material granulado fue mezclado con estearato de Mg y comprimido en tabletas de 8 mm compuesto con forma de taza. Dureza de la tableta: 39 N. Tiempo de desintegración: 8 minutos. Ejemplo 9 Composición de liberación modificada con baja variabilidad Lote RD1032-1K (formulación de la cápsula de CR, granulos hinchables) La formulación es preparada de manera semejante al Ejemplo 3. El sirolimús al 1.25 % es disuelto en monoestearato de glicerilo (Rylo MD50) y se rocía sobre hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa (1:1) (40% de los portadores del total) . El granulado tamizado fue llenado en las cápsulas .

Ejemplo 10 Composición de liberación modificada con un valor máximo bajo Lote RD 1032-T1 (formulación de la tableta de CR basada en la matriz que se puede hinchar) El granulado preparado de acuerdo con el Ejemplo 9 fue mezclado con Avicel pH 200 como la fase extragranular y un lubricante de estearato de magnesio. El granulado fue comprimido en tabletas de 8 mm compuestas con forma de taza. Dureza de la tableta: 37 N. Tiempo de desintegración: 8 minutos. Ejemplo 11 Estudios in vivo en perros Beagle Los estudios in vivo con el propósito de determinar las propiedades farmacocinéticas de las composiciones de la presente invención incluyendo los parámetros relacionados con la formulación de sirolimús disponible comercialmente, es decir , Rapamune® fue efectuada utilizando perros Beagle . El trabajo experimental fue efectuado en cuatro perros Beagle que fueron dosificados con 1 mg de sirolimús después de estar en ayuno toda la noche. Los estudios fueron llevados a cabo como dos estudios cruzados , no aleatorios, abiertos . Cada animal fue su propio control . Las dosis orales de sirolimús fueron administradas después de Pri peran® i .m. debido a las náuseas que son un efecto secundario del sirolimús . Se permite beber agua ad libitum 5 horas después de la dosificación. Cada perro fue dosificado con la formulación especificada de siroli ús sin tomar el peso del perro en consideración. Las muestras de la sangre fueron colectadas de la vena yugular externa en los siguientes instantes del tiempo: pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2 , 3 , 4 , 6 , 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. 4 ml de la sangre fueron colectados, mezclados con EDTA y las muestras fueron protegidas de la luz y fueron congeladas (-80 2C) . Las muestras de la sangre fueron analizadas y los resultados se proporcionan en ng/ml . Los cuatro productos probados son : A : Rapamune® 1 mg, B : una formulación de tableta de inicio rápido de acuerdo con el Ej emplo 8 , C una formulación de cápsula de inicio lento de acuerdo con el Ej emplo 9 y ; C : una tableta de inicio lento de acuerdo con el Ej emplo 10 . Ejemplo 12 Desviación estándar ( SD) (por sus siglas en inglés ) y coef iciente de variación (CV) (por sus siglas en inglés ) La comparación de un producto de liberación inmediata, de referencia, comercial, y un producto de inicio rápido de acuerdo con la invención (Ejemplo 8) para los parámetros farmacocinéticos relevantes probados en perros mantenidos en ayuno como se describe en el Ejemplo 11; N=8 (suma de dos estudios con cuatro perros en cada grupo) (concentraciones en ng/ml) . Las ventajas de utilizar el coeficiente de variación (CV=SD/promedio) es a causa de que este valor es comparable a través de los conjuntos de datos con medios significativamente diferentes Promedio HL_Lambda_z Cmax AUClast AUCINF_obs AUC_%Extrap_pred Referencia A SD 6.256 1.461 12.539 22.896 12.568 CV % 38.7 57.1 52 59.2 39 Promedio Prueba B SD 4.98 0.697 3.02 3.759 9.02 CV % 28.1 29.3 20.4 16.9 27.5 Porcentaje 27% 49% 61% 71% 29% de reducción de CV % de la prueba B comparado con la referencia A Ejemplo 13 La desviación estándar y el coeficiente de variación de una formulación de liberación modificada de acuerdo con la invención probada de acuerdo con el Ejemplo 11; N=4 Promedio Prueba C HL_Lambda_z Cmax AUClast AUCMF_obs AUC_% Extrap_pred SD 3.852 0.995 4.938 6.296 5.145 CV % 22.5 41 26.7 22.2 15.2 Porcentaje de reducción de CV % de la formulación de la cápsula C extendida de CR comparado con la referencia A 42% 28 % 48 % 62 % 61 % Ejemplo 14 La prueba de inicio rápido determinada por la concentración a T=0.5 h y T=l h entre el producto de liberación inmediata de referencia, comercial, y un producto de inicio rápido de acuerdo con la invención (Ejemplo 8) probado en perros como se describe en el Ejemplo 11; N=4 Concentración a T=0.5 horas y T=l hora (ng/ml! Porcentaje de incremento en la concentración de B: Referencia A Prueba B Formulación B Promedio T=0.5 h 0.975 1.8125 86 % T=1.0 h 1.645 2.05 25 % Ejemplo 15 Prueba de Cdiff de las formulaciones de liberación modificada (Ejemplos 9 y 10) de acuerdo con la invención y probadas en perros como se describe en el Ejemplo 11; N=4 Cdiff - [Cmáx - C (t=12 horas)].

Ejemplo 16 La prueba de W50 a partir de las formulaciones de liberación modificada (Ejemplos 9 y 10) de acuerdo con la invención y probadas en perros como se describe en el Ejemplo 11; N=4 W50 denota el tiempo en donde la concentración del plasma es de 50 % o mayor de Cmáx. De la figura 3 parece que el tiempo en donde la concentración del plasma está arriba del 50 % de la concentración máxima es de aproximadamente 7.3 horas para la formulación de la cápsula de liberación modificada de acuerdo con el Ejemplo 9. Esto indica un efecto extendido de la formulación. De manera semejante, para la formulación de prueba D, la tableta de liberación modificada del Ejemplo 10 que comprende la misma composición granular que C, la concentración está arriba del 50 % de la concentración máxima durante al menos 8.9 horas. En consecuencia, la tableta tiene un efecto más prolongado comparado con la cápsula. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende sirolimús junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición durante la administración oral a un mamífero libera sirolimús de una manera controlada y reduce las variaciones inter- y/o intra-individuales comparado con aquellos de Rapamune® administrados bajo las mismas condiciones.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un vehículo de punto de fusión de 80 2C o menor y en donde la solubilidad del sirolimús es de al menos 0.5 % p/p a una temperatura que corresponde al punto de fusión del vehículo, en donde el coeficiente de variación (CV) de Cmáx y/o de AUC?nf después de la administración a seis sujetos sanos mantenidos en ayuno, es cuando mucho del 30 %.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un vehículo que tiene un punto de fusión de 80 aC o menor y en donde la solubilidad del sirolimús es de al menos 0.5 % p/p a una temperatura correspondiente al punto de fusión del vehículo, en donde el coeficiente de variación (CV) de Cmáx y/o de AUCinf después de la administración a cuatro perros sanos mantenidos en ayuno es cuando mucho del 30 %.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la CV de AUCinf es cuando mucho del 25 %.
5. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación de (CVCOntroi-CV) /CVcontroi x 100 % es de al menos 20 % y el de CV es el de CV de Cm¿x y/o de AUCinf, y CVControi es determinado bajo condiciones similares que CV utilizando las tabletas de Rapamune® como un control.
6. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la proporción es de al menos 25 %.
7. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada porque el CV es el CV de Cmáx.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizada porque la proporción es de al menos 30 % tal como, por ejemplo, de al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 % o al menos 50 %.
9. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada porque el CV es el CV de AUCinf.
10. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo comprende al menos uno de Rylo MD50, Gelucire 44/14, PEG tal como PEG 6000, Poloxamer tal como Poloxamer 188, Monomuls 90 L12 y Monomuls 90 35, y mezclas de los mismos .
11. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en la forma sólida.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en una forma de dosificación sólida que incluye tabletas .
13. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la concentración de sirolimús en el vehículo corresponde cuando mucho a la solubilidad de sirolimús en el vehículo a 70 aC.
14. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la concentración de sirolimús en el vehículo es cuando mucho de aproximadamente 10 % p/p tal como cuando mucho de aproximadamente 5 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 4 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 3 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 2 % p/p, o cuando mucho de aproximadamente 1 % p/p.
15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la preparación de la composición involucra una etapa en donde el sirolimús es disuelto en el vehículo a una temperatura en un intervalo desde aproximadamente 50 aC hasta aproximadamente 80 aC.
16. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en la forma de una forma de dosificación sólida que comprende uno o más múltiplos de 0.25 mg de sirolimús.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende desde aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 5 mg de sirolimús.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende una dosis de 0.75 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.5 mg o 2 mg de sirolimús.
19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende desde aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 80 % de la dosis.
20. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la concentración de sirolimús en la composición es de aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 20 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 15 % p/p, desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 % p/p, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 10 % p/p.
21. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la concertación de sirolimús en la concentración es desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 5 % p/p, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 % p/p, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2.5 % p/p, desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 2.5 % p/p, desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 2.5 % o 1 % p/p o menor.
22. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo constituye cuando mucho 60 % p/p de la composición.
23. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo constituye al menos 20 % p/p de la composición tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % p/p o al menos aproximadamente 40 % p/p.
24. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el sirolimús es liberado de una manera que proporcione el inicio rápido de acción después de la administración a un sujeto .
25. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque T0.5h es al menos 50 % de Tmáx tal como, por ejemplo, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75%, o al menos 80 % de máx y T0.5h y Tmáx son determinados como valores promedio después de la administración a seis sujetos sanos mantenidos en ayuno o a cuatro perros sanos mantenidos en ayuno.
26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque Tih es al menos 80 % de Tm¿x tal como, por ejemplo, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % de Tmáx y T0.5h y Tmáx son determinados como valores promedio después de la administración a seis sujetos sanos mantenidos en ayuno o a cuatro perros sanos mantenidos en ayuno .
27. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, caracterizada porque máx es cuando mucho de 1.5 horas tal como, por ejemplo, de 1.2 horas, 1.1 horas o 1 hora, determinado como un promedio de Tmáx después de la administración a seis sujetos sanos mantenidos en ayuno.
28. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-27, caracterizada porque Tm¿x es cuando mucho de 1.5 horas, tal como, por ejemplo, 1.2 horas, 1.1 horas o 1 hora como se determinó como un promedio de Tm¿x después de la administración a cuatro perros sanos mantenidos en ayuno .
29. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-28, caracterizada porque Tmáx/TmáX/ conrol x 100 % es cuando mucho de 70 % tal como, por ejemplo, cuando mucho del 65 %, cuando mucho del 60 % o cuando mucho del 55 %.
30. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicación 24-29, caracterizada porque la composición esencialmente no contiene HPMC.
31. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la composición no contiene HPMC.
32. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos 50 % p/p de sirolimús es liberado dentro del transcurso de 24 horas cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro de acuerdo con USP.
33. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la composición durante la administración oral a un mamífero libera sirolimús de una manera controlada y exhibe un Cmáx que es cuando mucho de aproximadamente 80 % de aquella de Cmáx para las tabletas de Rapamune® tales como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 75 %, cuando mucho de aproximadamente 70 %, cuando mucho de aproximadamente 65 %, cuando mucho de aproximadamente 60 %, cuando mucho de aproximadamente 55 %, cuando mucho de aproximadamente 50 %, cuando mucho de aproximadamente 45 %, o cuando mucho de aproximadamente 40 %.
34. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 32 ó 33, caracterizada porque la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad de la misma, libera sirolimús de una manera controlada y exhibe una W50 que es de aproximadamente 2 horas o mayor, tal como, por ejemplo, aproximadamente 3 horas o mayor, aproximadamente 4 horas o mayor, aproximadamente 5 horas o mayor, aproximadamente 6 horas o mayor, aproximadamente 7 horas o mayor, aproximadamente 8 horas o mayor, aproximadamente 9 horas o mayor, aproximadamente 10 horas o mayor, aproximadamente 11 horas o mayor, aproximadamente 12 horas o mayor, aproximadamente 13 horas o mayor o aproximadamente 14 horas o mayor.
35. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-34, caracterizada porque la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad de la misma libera sirolimús de una manera controlada y exhibe una Caiff de 90 o menor, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 85 o menor, aproximadamente 80 o menor, aproximadamente 75 o menor, aproximadamente 70 o menor, aproximadamente 65 o menor, aproximadamente 60 o menor, aproximadamente 55 o menor, aproximadamente 50 o menor, aproximadamente 45 o menor, o aproximadamente 40 % o menor, cuando Caiff= [Cmáx - C(t=12 horas) ] y Cdiff para las tabletas de Rapamune®, se fija en 100.
36. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-35, caracterizada porque la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad de la misma, libera sirolimús de una manera controlada y exhibe un valor de AUC/AUCcontroi de al menos aproximadamente 1.3, los valores de AUC son determinados bajo condiciones semejantes.
37. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el valor de AUC/ACUcontroi es al menos de aproximadamente 1.5, tal como aproximadamente 1.75 o mayor, aproximadamente 1.8 o mayor, aproximadamente 1.9 o mayor, aproximadamente 2.0 o mayor, aproximadamente 2.5 o mayor, aproximadamente 2.75 o mayor, aproximadamente 3.0 o mayor, aproximadamente 3.25 o mayor, aproximadamente 3.5 o mayor, aproximadamente 3.75 o mayor, aproximadamente 4.0 o mayor, aproximadamente 4.25 o mayor, aproximadamente 4.5 o mayor, aproximadamente 4.75 o mayor, o aproximadamente 5.0 o mayor, los valores de AUC son determinados bajo condiciones semejantes.
38. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-37, caracterizada porque la composición durante la administración oral a un mamífero que tenga la necesidad del mismo, libera sirolimús de una manera controlada y reduce los efectos secundarios gastrointestinales comparado con aquellos de Rapamune® administrado bajo las mismas condiciones.
39. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-38, caracterizada porque la composición durante la administración oral a un mamífero, libera sirolimús de una manera controlada y no exhibe un efecto alimenticio adverso significativo como es evidenciado por el valor de AUCaiimentación/AUCen ayuno) de al menos aproximadamente 0.85 con un límite de confianza inferior al 90 % de al menos 0.75.
40. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el valor de (AUCaiimentación/AUCen ayuno) es de aproximadamente 0.9 o mayor, tal como, por ejemplo, aproximadamente 0.95 o mayor, aproximadamente 0.97 o mayor o aproximadamente 1 o mayor.
41. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-40, caracterizada porque la composición durante la administración oral a un mamífero, libera sirolimús de una manera controlada y la composición es esencialmente bioequivalente con Rapamune® o un producto que contiene sirolimús, disponible comercialmente, semejante, cuando se administra en una dosis que es cuando mucho de aproximadamente 85 % p/p de la dosis de sirolimús administrada en la forma de Rapamune® o un producto que contiene sirolimús, disponible comercialmente, semejante .
42. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la dosis es cuando mucho de aproximadamente 80 % p/p tal como, por ejemplo, cuando mucho de aproximadamente 75 %, cuando mucho de aproximadamente 70 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 65 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 60 % p/p, cuando mucho de aproximadamente 55 % p/p, o cuando mucho de aproximadamente 50 % p/p de la dosis del sirolimús administrado en la forma de Rapamune® o un producto que contiene sirolimús, disponible comercialmente, semejante.
43. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 41 ó 42, caracterizada porque la bioequivalencia es determinada por medio de al menos uno de los siguientes parámetros tmáx, Cmáx, AUc0-t, AUC0-infinito. 5o, 65 y/o MRT.
44. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehículo comprende uno o más materiales hidrofílicos, lipofílicos, hidrofóbicos y/o anfifílicos. 12
45. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos una parte del sirolimús o un análogo del mismo, está presente en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida.
46. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la dispersión sólida es fabricada disolviendo al menos una parte de sirolimús o un análogo del mismo en un solvente orgánico que contiene un material adecuado para la formación de dispersiones sólidas y la eliminación subsiguiente del solvente orgánico por ejemplo por evaporación.
47. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 ó 46, caracterizada porque el material adecuado para la formación de una dispersión sólida es el vehículo.
48. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 ó 46, caracterizada porque el material adecuado para formar las dispersiones sólidas es seleccionado del grupo que consiste de derivados de celulosa que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, NaCMC, PVP y PVA.
49. Un método para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, caracterizado porque comprende: i) disolver o dispersar el sirolimús en un vehículo a una temperatura desde aproximadamente 50 2C hasta aproximadamente 80 C, ii) agregar la mezcla obtenida en la etapa i) a una composición en una forma particulada o en polvo que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, iii) fabricar el polvo así obtenido en una composición farmacéutica.
50. Un método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la etapa ii) involucra rociar la mezcla caliente obtenida en la etapa i) sobre una composición en polvo o en una forma particulada que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.