CN104248636A - 一种西罗莫司制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种西罗莫司制剂，所述西罗莫司制剂由下列重量百分配比的成分组成：西罗莫司0.1%-5%，表面活性剂0.2%-95%，亲水性高分子材料1%-95%、稀释剂1%-95%，润滑剂0.5%-2%。本发明方法采用热熔挤出技术，将西罗莫司、表面活性剂和亲水高分子材料使用热熔挤出机制备西罗莫司的固体分散体，冷却粉碎后，再加入稀释剂和润滑剂制备成最后的混合物，将最后混合物制成片剂或胶囊。本发明的西罗莫司制剂，克服了现有产品的缺陷，有较好的水溶性，血药浓度更加平稳，提高了口服制剂的生物利用度，有较大的临床应用价值。本发明方法工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产，宜于工业化生产。

Description

一种西罗莫司制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种以热熔挤出技术制备的西罗莫司制剂。

背景技术

据2007年《中国药事》第21期沈松等难溶性药物的增溶及其缓/控释制剂研究进展报道，在药物中起主要药理活性的活性物质约有40%是水难溶性的。难溶性药物(poorly water-soluble drug)因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，生物利用度差。目前，提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。固体分散技术在改善药物溶出方面有突出效果，正在得到越来越广泛的关注和应用。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出技术是近年来应用于药物制剂领域的一项新的制备固体分散体技术，它工艺简单，自动化程度高，不使用有机溶剂，相对上述几种技术来说优点明显。热熔挤出技术制备的固体分散体使处方中的药物处于无定型状态，增加水溶性差药物的溶解度和溶出速率,从而提高口服生物利用度。热熔挤出技术在制备过程中无需使用有机溶剂，这有利于提高固体分散体的稳定性，并防止药物在有机溶剂除出过程中的重结晶。热熔挤出技术中的聚合物载体不仅能作为热粘合剂、药物储库，还能成为药物冷却及固化后的释放调节剂，也使得药物在固体分散体中能得到更均匀地分散。

西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。西罗莫司的分子式为C₅₁H₇₉NO₁₃，相对分子质量为914.2，为白色固体粉末，熔点为183—185℃，亲脂性，可溶解于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等有机溶剂，不溶于水，几乎不溶于乙醚。西罗莫司的分子式为C₅₁H₇₉NO₁₃，结构式如下：

西罗莫司作为免疫抑制剂的机制在于它能阻断T淋巴细胞活化的后期反应抑制细胞从分裂周期的G1期进入S期，阻断白细胞介素-2(IL-2)与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。体外研究证明，西罗莫司与环孢素合用有免疫协调作用，通过西罗莫司的这种增效作用，可减少环孢素和皮质激素类药物用量，从而大大降低了毒性。西罗莫司作为第三代免疫抑制剂，具有高效、低毒的特点，正成为器官移植患者长期免疫抑制治疗的基本药物。西罗莫司的免疫作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍，但由于其属于强疏水性化合物，当西罗莫司及其系列化合物采用传统辅料与传统工艺制备普通制剂时，口服溶出速率往往难以预测，生物利用度低，变异性大且不够稳定，同时治疗范围窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良反应发生率高，限制了其在临床上的广泛应用。西罗莫司已上市的制剂为口服溶液剂与口服片。口服溶液为了提高其口服溶液的溶解性能，加入了表面活性剂，并以无水乙醇来制备，但是，该制剂存在诸多问题，如相对偏低的14%的生物利用度，以及2～8℃的低温保存条件。而口服片剂虽然解决了西罗莫司溶液状态下不稳定的问题，口服生物利用度也提高至27%，但是其制备工艺复杂，且不能维持平稳的血药浓度，无法降低不良反应的发生率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计提高生物利用度，以及血药浓度更加平稳的西罗莫司口服制剂。

本发明提供了一种西罗莫司制剂。具体地，提供了一种以热熔挤出技术制备的西罗莫司制剂。

本发明所述的西罗莫司制剂由西罗莫司、表面活性剂、亲水性高分子材料、稀释剂和润滑剂组成。

本发明所述西罗莫司制剂中西罗莫司的重量比为0.1%-5%，表面活性剂的重量比为0.2%-95%，亲水性高分子材料的重量比为1%-95%、稀释剂的重量比为1%-95%，润滑剂的重量比为0.5%-2%。

本发明制剂中表面活性剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠或聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；亲水性高分子材料选自聚维酮、聚乙烯醇、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯聚维酮混合物或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种；稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇或乳糖中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠或硬脂富马酸钠中的一种或多种。

本发明的另一目的是提供了所述一种西罗莫司制剂的制备方法。

本发明方法采用热熔挤出技术，将西罗莫司、表面活性剂和亲水高分子材料使用热熔挤出机制备西罗莫司的固体分散体，冷却粉碎后，再加入稀释剂和润滑剂制备成最后的混合物，将最后混合物制成片剂或胶囊。

本发明的方法包括以下步骤：

1）分别将原料药西罗莫司、表面活性剂和亲水高分子材料过30目筛，混合均匀，制成混合物；

2）设定双螺杆挤出机的挤出温度为50～180℃，待达到预设温度后，启动螺杆，将步骤1）中制成的混合物加入到挤出机中，挤出温度为60℃-85℃，加料速度为1-2kg/小时，将混合物以条带状物挤出；

3）将热熔挤出的条状物冷却后，粉碎，过20～40目筛得到药物固体分散体颗粒；

4）将步骤3）所得颗粒与稀释剂和润滑剂制备成最后的混合物；

5）将步骤4）混合物制成片剂或胶囊。

本发明所述的西罗莫司制剂按美国药典中描述的20目孔径的篮法，以500ml0.4%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测，结果显示其释放模式维持零级或一级释放模式，平均释放速度为0.0005毫克/分钟到0.2毫克/分钟。

本发明采用热熔挤出技术制备的西罗莫司制剂，克服了现有产品的缺陷，有较好的水溶性，血药浓度更加平稳，提高了口服制剂的生物利用度，有较大的临床应用价值。本发明制剂的制备可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品，具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点，宜于工业化生产。

附图说明

附图1实施例5中的溶出度释放曲线

纵坐标：释放量%，横坐标：时间（分）

附图2实施例6中的溶出度释放曲线

纵坐标：释放量%，横坐标：时间（小时）

附图3实施例7的体内血药浓度曲线

图中菱形表示参比制剂的体内血药浓度曲线

图中方形表示受试制剂的体内血药浓度曲线

具体实施方式

以下使用的所有原料均为市售获得。

实施例1

配方：

名称	量（克）
		（原料药）西罗莫司	2
泊洛沙姆188	40
		共聚维酮	400
甘露醇	155
		十二烷基硫酸钠	3
总计	600

制备：

将西罗莫司、泊洛沙姆188和共聚维酮过30目筛；将过筛物料加入DGN V型混合机中混合10分钟制成混合物；将上述混合物加入Pharma11双螺杆挤出机，挤出温度为85℃，加料速度为1kg/小时；将挤出物放入4℃冷藏箱中冷藏24小时后用ZSJE型刀片式粉碎机在5000转/分钟的条件下粉碎过2.0mm的筛网；将过筛得到的颗粒、十二烷基硫酸钠和甘露醇加入DGN V型混合机中混合10分钟得到最终混合物。

使用菲特102i压片机将上述制得的600g的混合物压片，片重为600mg，批量为1000片。机器压力14KN，片剂平均硬度80N。

实施例2

配方：

制备：

将西罗莫司、聚乙二醇6000和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物过30目筛；将过筛物料加入DGN V型混合机中混合10分钟制成混合物；将上述混合物加入Pharma11双螺杆挤出机，挤出温度为60℃，加料速度为2kg/小时；将挤出物放入4℃冷藏箱中冷藏24小时后用ZSJE型刀片式粉碎机在5000转/分钟的条件下粉碎过3.0mm的筛网；将过筛得到的颗粒、硬脂酸和微晶纤维素加入DGN V型混合机中混合10分钟得到最终混合物。

使用菲特102i压片机将上述制得的500g的混合物压片，片重为500mg，批量为1000片。机器压力15KN，片剂平均硬度70N。

实施例3

配方：

名称	量（克）
		（原料药）西罗莫司	20
聚氧乙烯氢化蓖麻油	60
		聚维酮	300
乳糖	12
		十二烷基硫酸钠	8
总计	400

制备：

将西罗莫司、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚维酮过30目筛；将过筛物料加入DGNV型混合机中混合10分钟制成混合物；将上述混合物加入Pharma11双螺杆挤出机，挤出温度为80℃，加料速度为1kg/小时；将挤出物放入4℃冷藏箱中冷藏24小时后用ZSJE型刀片式粉碎机在2500转/分钟的条件下粉碎过3.0mm的筛网；将过筛得到的颗粒、十二烷基硫酸钠和乳糖加入DGN V型混合机中混合10分钟得到最终混合物。

使用IN-CAP胶囊灌装机将上述制得的400g的混合物灌装胶囊，灌装量为40mg/粒，批量为10000粒。

实施例4

配方：

名称	量（克）
		（原料药）西罗莫司	1
泊洛沙姆188	40
		共聚维酮	400
羟丙甲纤维素	156
		硬脂酸镁	3
总计	600

制备：

将西罗莫司、泊洛沙姆188和共聚维酮过30目筛；将过筛物料加入DGN V型混合机中混合10分钟制成混合物；将上述混合物加入Pharma11双螺杆挤出机，挤出温度为85℃，加料速度为1kg/小时；将挤出物放入4℃冷藏箱中冷藏24小时后用ZSJE型刀片式粉碎机在5000转/分钟的条件下粉碎过2.0mm的筛网；将过筛得到的颗粒、十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素加入DGN V型混合机中混合10分钟得到最终混合物。

使用菲特102i压片机将上述制得的600g的混合物压片，片重为600mg，批量为1000片。机器压力10KN，片剂平均硬度80N。

实施例5：

按美国药典中描述的20目孔径的篮法，以500ml0.4%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，对实施例1制备的片剂进行溶出度检测。

溶出度仪的型号为DISTEC2100C

溶出累积释放量和平均释放速度如下：

10分钟释放23%，平均释放速度0.046mg/分钟。

20分钟释放40%，平均释放速度0.034mg/分钟。

30分钟释放55%，平均释放速度0.030mg/分钟。

45分钟释放77%，平均释放速度0.029mg/分钟。

60分钟释放95%，平均释放速度0.024mg/分钟，已完全释放。

120分钟释放97%。

结果显示：片剂在60分钟释放完全，各时间段平均释放速度在0.024mg/分钟到0.046mg/分钟之间，释放速度平稳。

实施例6：

按美国药典中描述的20目孔径的篮法，以500ml0.4%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，对实施例4制备的片剂进行溶出度检测。

溶出度仪的型号为DISTEC 2100C

溶出累积释放量和平均释放速度如下：

2小时释放25%，平均释放速度0.00208mg/分钟。

4小时释放46%，平均释放速度0.00175mg/分钟。

6小时释放68%，平均释放速度0.00183mg/分钟。

8小时释放87%，平均释放速度0.00158mg/分钟。

10小时释放98%，平均释放速度0.00092mg/分钟，已完全释放。

12小时释放97%。

结果显示：片剂在10小时释放完全，各时间段平均释放速度在0.00092mg/分钟到0.00208mg/分钟之间，释放速度平稳。

实施例7：

将Wyeth公司的上市片剂雷帕鸣和实施例1片剂在比格犬上进行药代动力学实验。

参比制剂：雷帕鸣片剂，1mg/片，R，

受试制剂：实施例1片剂，2mg/片，T，

实验动物：8条健康成年比格犬

给药方案及采样时间点：将8只比格犬随机分成2组，每组4只。采用2周期交叉给药，间隔清洗期为2周，给药前12小时禁食，给药4小时后统一给予纯化水，根据比格犬体重折算给药剂量，给药后分别于0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,10,12,16,24取血样2ml，放于4℃冰箱中冷藏，分析血样，得到比格犬体内药代动力学数据。

比格犬体内药代动力学数据:

Tmax（h）表示达到最大血药浓度的时间，

Cmax（ng/ml）表示最大血药浓度，

AUC0→24表示在24小时内的血药浓度曲线下面积。

	参比制剂	受试制剂
			Tmax（h）	3.3±2.5	5.5±2.0
Cmax（ng/ml）	14.8±8.1	14.6±4.1
			AUC0→24	235.9±105.5	238.8±65.2
Cmax变异系数	58.3%	30.2%
			AUC0→24变异系数	50.2%	29.6%

比格犬体内的数据表明，受试制剂和参比制剂在生物利用度上等效，但变异系数降低，受试制剂的Cmax和AUC0→24的变异系数比参比制剂有明显降低，服用受试制剂后的体内血药浓度更加平稳。

Claims (6)

1.一种西罗莫司制剂，其特征在于，所述西罗莫司制剂由下列重量百分配比的成分组成：

西罗莫司0.1%-5%，表面活性剂0.2%-95%，亲水性高分子材料1%-95%、稀释剂1%-95%，润滑剂0.5%-2%。

2.根据权利要求1所述的西罗莫司制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠或聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的西罗莫司制剂，其特征在于，所述亲水性高分子材料选自聚维酮、聚乙烯醇、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯聚维酮混合物或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的西罗莫司制剂，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇或乳糖中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠或硬脂富马酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的西罗莫司制剂，其特征在于，所述制剂为片剂或胶囊。

6.制备如权利要求1所述一种西罗莫司制剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1）分别将原料药西罗莫司、表面活性剂和亲水高分子材料过30目筛，混合均匀，制成混合物；

2）设定双螺杆挤出机的挤出温度为50～180℃，待达到预设温度后，启动螺杆，将步骤1）中制成的混合物加入到挤出机中，挤出温度为60℃-85℃，加料速度为1-2kg/小时，将混合物以条带状物挤出；

3）将热熔挤出的条状物冷却后，粉碎，过20～40目筛得到药物固体分散体颗粒；

4）将步骤3）所得颗粒与稀释剂和润滑剂制备成最后的混合物；

5）将步骤4）混合物制成片剂或胶囊。