CN104546666A - 一种非达霉素固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及艰难梭菌引起的疾病治疗药物非达霉素的一种固体分散体及该固体分散体的制备方法。本发明所述的非达霉素固体分散体，是非达霉素高度分散在肠溶性或水溶性载体材料中的固体粉末，大大增加了非达霉素在小肠部位的溶解性，与市售口服片剂相比，具有抗菌效果好，作用时间长，副作用小的优点。包含本发明所提供的非达霉素固体分散体药物组合物，溶解性好，稳定性高，制剂制备工艺简单，质量稳定，适合工业化生产。

Description

一种非达霉素固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种非达霉素固体分散体及其制备方法。

背景技术

艰难梭菌性腹泻(CDAD) 是一种以严重且疼痛性腹泻为特征的疾病。目前，对于CDAD 有两种主要的疗法：万古霉素和甲硝唑。万古霉素由于只对一些严重威胁生命的多药耐药细菌有抗菌活性，所以不推荐将该药作为治疗CDAD 的一线用药。卫生组织劝告除非绝对需要时，不要使用该药。

出于对万古霉素耐药肠道菌丛（特别是肠道球菌）的促进和选择的考虑，推荐用甲硝唑作为初始疗法。甲硝唑有显著的副作用，包括恶心、神经病变、白血球减少、癫痫发作和对醇的毒性反应。此外，该药用于儿童和孕妇是不安全的。用万古霉素或甲硝唑治疗后的临床复发率最高至20％。

非达霉素（通用名：fidaxomicin，商品名：Dificid），CAS NO.873857-62-6，又名台勾霉素B、非达米星或TPO-80，是一种18元大环内酯类抗生素，由桔橙指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum）发酵得到，属于台勾菌素（Tiacumicins）类化合物。非达霉素由Optimer公司研发，于2011年5月27日获FDA批准，是近20多年来首次被FDA批准用于治疗难辨梭菌（难辨梭状芽胞杆菌）相关性腹泻（CDAD）的抗生素，市售剂型为普通速释型口服片剂，200mg/片，使用方法是一日两次。非达霉素分子式：C₅₂H₇₄Cl₂O₁₈；结构式如下式I：

非达霉素作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗难治梭状芽孢杆菌感染（CDI）作用。其治疗CDI优于现有药物。与万古霉素相比对肠道内有益菌群伤害小；与其他抗生素类相比自然耐药性低，并且没有交叉耐药，具有产生抗性的倾向低，抗生素后效应持久、不良反应少等优点。并且与万古霉素一天需4次给药相比，非达霉素给药方案更方便，一天只需给药2次。口服给药后，非达霉素全身吸收很少，在治疗剂量时非达霉素最大血药浓度为5.20±2.81ng/ml。达峰时间为2h，半衰期11.7±4.8h。

非达霉素是一类多晶型化合物，常见为白色针状、雪花状结晶或无定形粉末等，美国专利US7378503B2公开了非达霉素至少存在三种结晶形式。非达霉素的制备方法可以通过细菌发酵得到，中国专利ZL03818016.3公布了一种台勾霉素B的制备方法。公开号为CN201010526416.9的专利公开了该类产品的另外一种制备方法。

非达霉素溶解性差，在水中结晶度高并且溶解度极低，使得其不能充分发挥抗菌作用。关于非达霉素的制剂国内外研究的比较少。中国专利CN101128114B仅公开了含非达霉素的组合物可以为片剂、胶囊剂或混悬剂，但并没有给出优选制剂处方。另外，公开号为CN102860992A的专利公开了一种每日一次口服型台勾霉素B缓释或控释组合物，在体外药物释放度检查试验时，在开始检查的第4小时检测时释放度为标示量的30%~60%，第12小时检测时释放度不低于标示量的70%。

因此，急需开发一种溶解性好、操作简便、质量稳定、适合工业化生产的非达霉素新剂型，以满足临床和患者需求。

固体分散体技术是常用的加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度的方法。固体分散体最常用的制备方法有熔融法、溶剂法以及溶剂-熔融法。熔融法是将药物与低熔点载体（如PEG，泊洛沙姆188）混匀，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却为固体。对于熔点较高的载体，如聚维酮（PVP），通常用溶剂法（也称共沉淀法或共蒸发法），即将药物与载体同时溶于适当的溶剂中，除去溶剂而得到固体分散体。溶剂-熔融法是将药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。

新的固体分散体制备技术有热熔挤出法、直接胶囊填充技术、超临界流体技术、静电纺织技术、微波分散技术和流化床喷雾包衣技术等。热熔挤出法是把药物和辅料加热熔融，使药物在辅料中高度分散，再于适宜条件进行挤压，得到外观和密度均一的制剂。直接胶囊填充技术是将熔融态物质直接填充与硬胶囊壳中，在室温下冷却固化成型的技术，避免了传统方法的干燥、粉碎等操作，有利于工业化生产。超临界流体技术制备固体分散体条件要求较高，往往需要特殊的仪器。流化床喷雾包衣制备固体分散体的技术是将药物及载体共同溶于有机溶剂中们采用流化床包衣装置，将该溶液喷入，共沉淀于空白丸芯上，挥除溶剂即得。有市售空白丸芯可用，如法国的Bazainville公司生产的蔗糖丸芯（Non-pareil pellets），也可用微晶纤维素丸芯。

发明内容

基于上述，本发明目的是提供一种非达霉素固体分散体及其制备方法，其中非达霉素以无定型状态溶解或分散在肠溶性或水溶性载体材料中。 

更具体而言，本发明提供了一种非达霉素的固体分散体，包含非达霉素和至少一种肠溶性或水溶性载体材料，其中非达霉素与肠溶性或水溶性载体材料的质量配比为1:0.5 ~15；

优选非达霉素与肠溶性或水溶性载体材料的质量配比为1:1 ~10。

进一步的，本发明提供的非达霉素固体分散体优选为肠溶型固体分散体，包含非达霉素和一种肠溶性载体材料，其中非达霉素与肠溶性载体材料的质量配比为1:0.5~15；优选所述的肠溶性固体分散体中非达霉素与肠溶性载体材料的质量配比为1:1~10。

进一步的，本发明提供了一种非达霉素固体分散体，包含非达霉素和一种水溶性载体材料，其中非达霉素与水溶性载体材料的质量配比为1:0.5~15；优选非达霉素与水溶性载体材料的质量配比为1:1~10；更进一步优选非达霉素与水溶性载体材料的质量配比为1:1~5。

其中，所述肠溶性载体材料选自：乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物；

优选所述的肠溶性载体材料选自：乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素或羧甲基乙基纤维素。

所述的水溶性载体材料选自：烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇（PEG6000）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP_k30）、泊洛沙姆188（Poloxamer 188）、糖类或聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物（重量比为13:57:30）；

优选所述的水溶性载体材料为羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙二醇（PEG6000）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP_k30）、泊洛沙姆188（Poloxamer 188）、糖类或聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物（重量比为13:57:30）（商标名Soluplus，BASF SE市购的共聚物）。

本发明还提供了一种包含非达霉素固体分散体的药物组合物，其包含本发明所提供的非达霉素固体分散体和药学上可接受的赋形剂以及该组合物在治疗或预防哺乳动物细菌感染中的用途；其中所述的哺乳动物是人，所述的细菌感染是艰难梭菌感染。

本发明所述的药学上可接受的赋形剂是指进行制剂生产时所需要添加的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂、pH调节剂等，这些药物辅料的添加属于本领域技术人员的常规技术手段，加入量属于不影响本发明的效果的范围。

所述的填充剂包括乳糖、蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、碳酸钙、氯化钙、磷酸钙或硫酸钙等；所述的粘合剂包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇、聚维酮等；所述的崩解剂包括低取代的羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、泡腾崩解剂、藻酸盐等；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇等；所述的着色剂包括甜菜红、紫胶红、越桔红、木薯叶粉、柠檬核素等；所述的调味剂包括麦芽糖醇、甜菊素、果糖、橘子香精等；所述的pH调节剂包括磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、氢氧化钠、稀盐酸、碳酸钠等；另外还可包括其他常规的、恰当的添加剂，如润湿剂或乳化剂等。这些药物辅料的含量属于不影响本发明的效果的范围。

本发明所述的药物组合物为含有药物活性成分和药用辅料成分的半成品、制剂、制剂组合物，通常可以生产的制剂剂型包括但不限于颗粒剂、散剂、混悬剂、丸剂、咀嚼片、速溶片、泡腾片、可复制粉剂、酏剂、水剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、渗透泵片剂、渗透胶囊、锭剂、咀嚼锭剂、珠剂、粉剂、粒剂、微粒剂、分散颗粒剂、可摄入剂、输液、糖膏剂及其组合。上述任何剂型的制备对本领域普通技术人员是公知的。

本发明提供的含非达霉素和水溶性载体材料的固体分散体优选与药学可接受的赋形剂结合制备成肠溶胶囊、肠溶包衣片或缓释片。

另一方面，本发明提供的固体分散体通过适当的包衣或者将固体分散体加入到适当的基质中实现药物的控制释放，优选设计成药物选择性在肠道释放的剂型；例如通过涂覆膜包衣，制备成肠溶包衣片或者制备成肠溶性胶囊剂等，以进一步提高产品稳定性并使药物选择性的在肠道释放。还可以用如时间依赖的、pH依赖的或酶侵蚀的聚合物基质技术或包衣技术实现含非达霉素固体分散体的药物组合物选择性的在肠道特定区域释放。

或者将本发明所提供的固体分散体包裹而成1~500μm的微小胶囊或者与药学上可接受的骨架材料结合，制备成微球，实现药物靶向释放。

优选提供用于向患者给药的剂型。所述组合物，单位制剂中非达霉素含量为100mg~400mg。

在另一方面，本发明还提供了非达霉素固体分散体的制备方法，包含以下步骤：

将非达霉素溶解在适当的有机溶剂（如甲醇、乙醇或乙酸乙酯）中，搅拌均匀；然后将肠溶性或水溶性载体材料溶解在合适的有机溶剂（如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中的单一或混合溶剂）中搅拌均匀；将上述两种溶液混合，搅拌均匀后，除去溶剂并干燥、冷却、粉碎再过目筛而得到固体分散体。

其中，所述除去溶剂并干燥的方法为冷冻干燥、真空干燥、减压干燥、喷雾干燥、加热烘干、流化床制粒干燥方法中的一种或几种；所述冷却温度为25℃以下；所述目筛为80目。

由上述方法制备的非达霉素固体分散体可以进一步与药学上可接受的辅料结合制备成片剂、肠溶包衣片剂、颗粒剂、混悬剂、胶囊剂等。

本发明所述的非达霉素固体分散体，但不限于上述方法制备获得，例如也可以按照本技术领域技术人员已知的固体分散体的常规制备方法如熔融法、溶剂-熔融法、超临界法等制备获得。或者采用热熔挤出法、流化床喷雾包衣制备。

所述的热熔挤出法制备非达霉素固体分散体包括以下步骤：采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将非达霉素与肠溶性或水溶性载体材料按1:0.5~15的质量配比的物理混合200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于玻璃板上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末。

所述的流化床喷雾包衣制备非达霉素固体分散体，是将非达霉素和肠溶性或水溶载体材料按照1:0.5~15的质量配比共同溶于有机溶剂（如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的单一或混合溶剂）中，采用流化床包衣装置，将该溶液喷入，共沉淀于空白丸芯（如蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯）上，挥除溶剂即得。

由热熔挤出法制备的非达霉素固体分散体经过整粒后可以直接压片或装填胶囊；流化床喷雾包衣法制备的固体分散体可以直接装胶囊，制备非达霉素肠溶胶囊。

本发明所述的非达霉素固体分散体，是非达霉素高度分散在肠溶性或水溶性载体材料中的固体粉末，由于水溶性载体材料的增溶作用可以极大的增加非达霉素的溶解性，水溶性载体材料如PVP、Soluplus等还可以抑制非达霉素在小肠中沉淀，大大增加了非达霉素在小肠部位的浓度，从而发挥更好的抗菌效果；肠溶性载体材料可以增加非达霉素的稳定性，选择性控制非达霉素在小肠部位释放，与市售口服片剂相比，具有抗菌效果好，作用时间长，副作用小的优点。

本发明提供的非达霉素固体分散体的制备方法，其中热熔挤出法于集熔融干燥于一体，产物经过筛、整粒可以直接压片或装胶囊工艺简单，易于操作，适合工业化生产；流化床喷雾包衣法集一步成型技术，干燥迅速，溶剂残留量低，工艺简单，不存在流动性问题，可用直接装填胶囊，由本发明提供的制备方法获得非达霉素固体分散体均是非达霉素以无定型状态存在。

包含本发明所提供的非达霉素固体分散体药物组合物，溶解性好，稳定性高，制剂制备工艺简单，质量稳定，适合工业化生产。

附图说明

图1  显示由实施例6制备的非达霉素缓释片的溶出曲线。

图2  显示由实施例1制备的非达霉素固体分散体的X-射线粉末衍射图谱。

图3  显示实施例1、3、8和10制备的非达霉素固体分散体以及市售非达霉素片剂Dificid在pH 6.8条件下的溶出度曲线。

图4  显示实施例7、9制备的非达霉素固体分散体以及市售非达霉素片剂Dificid在pH 6.8条件下的溶出度曲线。

具体实施例

以下结合具体实施例对本发明的其他方面和优点做进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不意味着对本发明有任何限制。

发明所用非达霉素为重庆乾泰生物医药有限公司发酵部门提供；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）购买于天津市博迪化工有限公司；羟丙甲基纤维素（HMPC E5）购买于湖洲展望科技有限公司；Soluplus购买于BASF（Ludwigshafen, Germany）；蔗糖丸芯（PF101，710~850μm）购买于法国NP Pharm公司。其他试剂及辅料均以常规方法市购获得。

实施例1包含非达霉素和HPMCP的固体分散体的制备

将10g非达霉素溶于10ml乙醇中，搅拌均匀；将25ml乙醇溶液慢慢加入到容器中，再将50g HPMCP（HP55）慢慢加入到上述乙醇溶液中，搅拌，获得均衡溶液，再将25ml二氯甲烷慢慢加入到HPMC的乙醇溶液中，搅拌混合均匀，用喷雾干燥器（B-191 微型喷雾干燥器，Buchi Co.，瑞士）进行喷雾干燥，干燥器入口温度为125℃，出口温度为75℃，干燥后，冷却，收集粉末，得到非达霉素固体分散体。

实施例2 将实施例1制备的非达霉素固体分散体与以下辅料按比率混合，制备片剂

将实施例1制得的非达霉素固体分散体与胶态二氧化硅通过30目的网筛筛分并充分混合。然后，向其中加入下列表1中50%羧甲纤维素钠和除硬脂酸镁和滑石以外的其他组分，混合，干燥并造粒，通过25目网筛得到尺寸均匀的颗粒。随后，向其中加入剩余50%的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石并充分混合均匀，将混合物制成片剂，每片非达霉素含量为200mg。

表1：

实施例3包含非达霉素和HPMCAS的固体分散体的制备

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将非达霉素和HPMCAS 1:10（质量比）的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于玻璃板上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末。

实施例4 颗粒剂的制备

将实施例3制备的非达霉素固体分散体与下列表3所列药物辅料按比率混合制备颗粒剂。

表3：

按照颗粒剂常规制备工艺，制备颗粒、干燥、整粒既得。

实施例5包含非达霉素和HPMC的固体分散体的制备

将10g非达霉素溶解于30ml乙醇中。然后将0.5g HPMC充分溶解于10ml二氯甲烷/乙醇（v/v，1:1）混合溶剂中。采用喷雾干燥器（B-191 微型喷雾干燥器，Buchi Co.，瑞士）进行喷雾干燥，干燥器入口温度为125℃，出口温度为75℃，干燥后，冷却，收集粉末，得到非达霉素固体分散体。

实施例6 缓释片的制备

将实施例5制备的固体分散体与下表4辅料按比率混合，制备非达霉素缓释片

表4：

将0.25mg乙基纤维素和特丁对苯二酚0.04mg加入到50ml乙醇中溶解，作为黏合剂备用；将剩余量的乙基纤维素粉碎，过80目筛后与上述量的实施例3制备的非达霉素固体分散体混合均匀，然后向其中加入预先配制好的黏合剂适量制成软材，软材用24目筛制粒，颗粒在50℃条件下干燥，用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，平均片重303.0mg，每片中非达霉素含量为100mg。

上述方法制备的缓释片在照《中国药典》2010 版二部附录释放度测定装置一，以水900ml为释放度测定介质，转速为100rpm，分别于开始测定的0、1、2、4、8、12、24 小时时取样进行检测的结果见附图1，纵坐标为非达霉素从组合物中的累计释放量。

实施例7包含非达霉素和Soluplus的固体分散体的制备

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将非达霉素和Soluplus 1:6（质量比）的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于玻璃板上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末，X-射线粉末衍射显示，非达霉素以无定型状态分散在Soluplus中（如附图1所示）。 

实施例8制备肠溶包衣片

以实施例7制备的非达霉素固体分散体与下表药用辅料按比率混合，按照片剂的常规制备方法，压制成片，每片含非达霉素200mg，备用。

包衣：将HPMCP（HP55）溶解在无水乙醇中，浓度调整为5%（w/w）作为包衣液。上流化床进行喷雾包衣。包衣条件：喷嘴直径0.5mm，控制物料温度28~30℃，喷液速率1.0ml/min，流化风量0.5bar，雾化压力1.0bar。

实施例9包含非达霉素和PEG6000、半乳糖的固体分散体的制备

将10g非达霉素和30g PEG6000溶于40ml乙醇-二氯甲烷溶液（v/v，1:1）中，搅拌混合均匀，然后将此混合溶液喷雾在半乳糖表面，干燥、冷却，得到固体分散体。

实施例10包含非达霉素和PVP_k30的固体分散体的制备

精密称取20g PVPk30粉碎，过60目筛，与10g非达霉素混合均匀，加入适量乙醇，搅拌并超声使药物与载体溶解得到溶液，然后将溶液通过微型流化床喷载于10g空白丸芯表面，制备固体分散体微丸。流化床参数如下：进风温度为40℃，物料温度为38℃，雾化压力为1.5bar，喷嘴直径为0.5mm，喷液速率1.0ml/min， 流化风量为0.4bar。

按照每个胶囊含200mg非达霉素计算上述固体分散体微丸重量，装入肠溶性胶囊壳中，得到非达霉素的肠溶胶囊制剂。

实施例11包含非达霉素和Poloxamer 188的固体分散体的制备

将15g Poloxamer 188加热熔融，在向其中加入1g非达霉素的无水乙醇溶液，电动搅拌使溶剂挥发，迅速移至-20℃冰箱中冷冻固化8h，真空干燥，研磨成细粉，过80目筛，得到白色固体粉末。

实施例12 含非达霉素和PEG6000的非达霉素固体分散体的制备

将10g非达霉素和10g PEG6000溶于40ml无水乙醇中，搅拌混合均匀，搅拌混合均匀，用喷雾干燥器（B-191 微型喷雾干燥器，Buchi Co.，瑞士）进行喷雾干燥，干燥器入口温度为125℃，出口温度为75℃，干燥后，冷却，收集粉末，过80筛备用，得到非达霉素固体分散体。

试验实施例1

按照实施例1、3、7、8、9、10的方法制备的泊沙康唑固体分散体，作为测试组a；

以市售的非达霉素口服片剂Dificid（200mg/片）为对照组b。

按照中国药典2010版二部附录XC溶出度测定的转篮法依法测定，称取对照组a样品（相当于非达霉素200mg），装于转篮中，置于900ml恒温37±0.5℃的溶出介质中（pH 6.8的磷酸盐缓冲液），转速为100r/min，在5、10、15、20、30、45、60分钟时取样5ml，同时迅速补充等量同温的新鲜介质。样品以0.45μm微孔滤膜过滤，续滤液用紫外-可见分光光度法测定，每组测3组数据，求出平均值。试验结果见附图3和附图4，纵坐标为非达霉素累计释放量（Q%）。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种非达霉素固体分散体，包含非达霉素和至少一种肠溶性或水溶性载体材料，其中非达霉素与肠溶性或水溶性载体材料的质量配比为1:0.5 ~15。

2.如权利要求1所述的非达霉素固体分散体，其特征在于，所述的非达霉素与肠溶性或水溶性载体材料的质量配比为1:1 ~10。

3.如权利要求1所述的非达霉素固体分散体，其特征在于，所述的非达霉素固体分散体为肠溶型固体分散体，包含非达霉素和一种肠溶性载体材料，其中非达霉素与肠溶性载体材料的质量配比为1:0.5~15。

4.如权利要求1所述的非达霉素固体分散体，其特征在于，包含非达霉素和一种水溶性载体材料，其中非达霉素与水溶性载体材料的质量配比为1:0.5~15。

5.如权利要求1~3任一所述的非达霉素固体分散体，其特征在于，所述肠溶性载体材料选自：乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。

6.如权利要求1~3任一所述的非达霉素固体分散体，其特征在于，所述的肠溶性载体材料选自：乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素或羧甲基乙基纤维素。

7.如权利要求1、2或4任一所述的非达霉素固体分散体，其特征在于，所述的水溶性载体材料选自：烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆188（Poloxamer 188）、糖类或聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物（重量比为13:57:30）。

8.一种包含非达霉素固体分散体的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1~4任一所述的非达霉素固体分散体和药学上可接受的赋形剂。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为片剂、混悬剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。

10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，含权利要求4所述非达霉素固体分散体的药物组合物的剂型为肠溶片剂、缓释片、肠溶胶囊剂。

11.一种如权利要求8~10任一所述的药物组合物在治疗和/或预防哺乳动物细菌感染中的用途。

12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的哺乳动物是人，所述的细菌感染是艰难梭菌感染。