CN114533680A - 一种大观霉素无定形固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种大观霉素无定形固体分散体及其制备方法。所述大观霉素无定形固体分散体以大观霉素为活性药物，用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯作为载体包合制成。该制备方法条件温和，操作简单，重现性好，生产成本较低。本发明中大观霉素无定形固体分散体与单纯的大观霉素相比，具有更高的溶解度和体外溶出速率，有效提高了大观霉素的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体地涉及一种大观霉素无定形固体分散体及其制备方法。
背景技术
大观霉素(Spectinomycin，SPE)为链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素，是一新型特效专治淋病的抗生素，对淋病奈瑟菌有较强的抗菌作用。其作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。该药物能有效地治疗和预防由链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌及支原体引起的多种畜禽疾病，尤其对大肠杆菌及支原体引起的混合感染具有良好的治疗效果。临床主要应用于淋球菌所引起的泌尿系统感染，适用于对青霉素、四环素等耐药的病例。播散性淋病奈瑟菌感染的患者对β-内酰胺类抗生素过敏者亦可选用大观霉素。大观霉素为白色至淡浅黄色结晶性粉末，不溶于水，稳定性较差。
无定形固体分散体(Amorphous solid dispersion，ASD)是指药物在固体分散体中以无定形态高度均匀分散的体系。通过固体分散技术，制备无定形给药系统，可以有效提高难溶性药物的溶解度以及溶出速率，提高药物稳定性和生物利用度。目前不存在大观霉素相关的无定形固体分散体及其制备方法。
发明内容
针对现有大观霉素药物存在的上述问题，本发明提供一种大观霉素无定形固体分散体及其制备方法，该大观霉素无定形固体分散体具有稳定性良好、溶解度高和生物利用度高的优势。
本发明采用的技术方案为：一种大观霉素无定形固体分散体，所述大观霉素无定形固体分散体由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯作为载体包合大观霉素制成。
进一步地，所述大观霉素与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比为(1～5):(5～9)。
进一步地，所述大观霉素无定形固体分散体无衍射峰。
大观霉素无定形固体分散体的制备方法，包括以下步骤：将大观霉素与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于有机溶剂中，使其完全混合溶解；再通过旋转蒸发、干燥去除溶剂，研磨过筛，得到大观霉素无定形固体分散体。
进一步地，所述有机溶剂包括乙醇、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中的一种或几种混合。
进一步地，所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯在有机溶剂中的浓度为0.05～0.15g/mL。
进一步地，所述旋转蒸发的温度为25～60℃，旋转速度为30～60rpm。
一种药物组合物，包括大观霉素以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
本发明获得的有益效果为：本发明提供的大观霉素无定形固体分散体具有溶解度高，从而提高生物利用度的优势；制备方法条件温和、操作简单、重现性好且生产成本较低，适合大观霉素无定形固体分散体的规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中测定的大观霉素无定形固体分散体的粉末X射线衍射图；
图2是本发明实施例1中测定的大观霉素的粉末X射线衍射图；
图3是本发明实施例1中测定的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的粉末X射线衍射图；
图4是本发明实施例1中测定的大观霉素无定形固体分散体的差示扫描量热分析图；
图5是本发明实施例1中测定的大观霉素的差示扫描量热分析图；
图6是本发明实施例1中测定的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的差示扫描量热分析图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
一种大观霉素无定形固体分散体，以大观霉素为活性药物，由HPMCAS-HF作为载体包合制成。
将1g HPMCAS-HF溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.3g大观霉素，混合溶解，通过旋转蒸发器，40℃，40rpm去除溶剂，60℃干燥，研磨过筛，即得到大观霉素无定形固体分散体。
实施例2
一种大观霉素无定形固体分散体，以大观霉素为活性药物，由HPMCAS-HF作为载体包合制成。
将1.5g HPMCAS-HF溶于15mL的二甲基亚砜中，然后加入0.5g大观霉素，混合溶解，通过旋转蒸发器，25℃，50rpm去除溶剂，70℃干燥，研磨过筛，即得到大观霉素无定形固体分散体。
实施例3
一种大观霉素无定形固体分散体，以大观霉素为活性药物，由HPMCAS-MF作为载体包合制成。
将1.8g HPMCAS-HF溶于18mL的N,N-二甲基甲酰胺和乙醇(2:1，V/V)的混合溶液中，然后加入0.8g大观霉素，混合溶解，通过旋转蒸发器，60℃，60rpm去除溶剂，60℃干燥，研磨过筛，即得到大观霉素无定形固体分散体。
实施例4
一种大观霉素无定形固体分散体，以大观霉素为活性药物，由HPMCAS-LF作为载体包合制成。
将2g HPMCAS-HF溶于20mL的二甲基亚砜和氯仿(4:1，V/V)的混合溶液中，然后加入1.0g大观霉素，混合溶解，通过旋转蒸发器，50℃，30rpm去除溶剂，65℃干燥，研磨过筛，即得到大观霉素无定形固体分散体。
试验例
1、样品测定和结构表征
对实施例1制备得到的大观霉素无定形固体分散体进行了测定和结构表征，具体方法如下：
粉末X射线衍射(PXRD)采用德国布鲁克D8 Advance衍射仪，测定样品前使用硅样品校准，符合要求后测定样品。
测定条件：CuKα(λ＝0.15418nm)辐射，管电压为40kV，管流40mA，扫描范围5-35°，扫描步进间距为0.02°，扫描速度为1s每步。实施例1中的大观霉素的粉末X射线衍射如图2所示，大观霉素的粉末X射线衍射在衍射角度2θ＝8.5±0.2、9.4±0.2、11.1±0.2、11.7±0.2、12.3±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.9±0.2、15.5±0.2、17.1±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、23.7±0.2、25.1±0.2、25.8±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.5±0.2、29.5±0.2、30.5±0.2、31.2±0.2、32.1±0.2、33.7±0.2、34.3±0.2度处具有特征峰。
利用同样条件测试的大观霉素无定形固体分散体的粉末X射线衍射图如图1所示。
利用同样条件测试的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的粉末X射线衍射如图3所示。
对比图1-图3可得出，实施例1中制得的产物的特征峰消失，为一种无定形药物，即大观霉素无定形固体分散体。
2、差示扫描量热分析(DSC)
对FF、HPMCAS-HF和实施例1制备得到的FF-HF ASD进行差示扫描量热分析(DSC)。
将配置有冷却系统差示扫描量热分析仪(美国TA公司Q2000)，预先采用金属铟作为校正后再测定样品。然后分别将3～5mg样品放置于密封的铝盘后，在氮气的保护下，氮气流速为50mL/min，由25℃升温至210℃，升温速度为10℃/min。得到的大观霉素无定形固体分散体的差示扫描量热分析(DSC)图如图4所示，大观霉素的差示扫描量热分析(DSC)图如图5所示，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的差示扫描量热分析(DSC)图如图6所示。
由图5的结果显示，大观霉素在184℃可见一尖锐吸收峰，说明其熔点为184℃。
由图6的结果显示，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯在升温过程中没有吸热峰出现，说明其为非晶态。
由图4可知，大观霉素无定形固体分散体中大观霉素的晶体熔点峰完全消失，即可证明固体分散体的形成。
3、平衡溶解度的测定
分别将过量的大观霉素和大观霉素无定型固体分散体加入到10mL水中，用磁力搅拌器在37℃条件下，以500rpm搅拌24h，通过0.45μm过滤器过滤后，用离子色谱法检测含量。
由表1结果显示，大观霉素几乎不溶于水，大观霉素无定型固体分散体的溶解度为1.122g/mL，极大地提高了大观霉素的溶解度。
表1大观霉素无定型固体分散体的溶解度
| 37℃/水 | 大观霉素 | 大观霉素无定型固体分散体 |
| 平衡溶解度(mg/mL) | 0.007 | 1.122 |
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种大观霉素无定形固体分散体，其特征在于：所述大观霉素无定形固体分散体由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯作为载体包合大观霉素制成。
2.根据权利要求1所述一种大观霉素无定形固体分散体，其特征在于：所述大观霉素与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比为(1～5):(5～9)。
3.根据权利要求1或2所述一种大观霉素无定形固体分散体，其特征在于：所述大观霉素无定形固体分散体无衍射峰。
4.如权利要求1-3任意一项所述的大观霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将大观霉素与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于有机溶剂中，使其完全混合溶解；再通过旋转蒸发、干燥去除溶剂，研磨过筛，得到大观霉素无定形固体分散体。
5.根据权利要求4所述的大观霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括乙醇、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中的一种或几种混合。
6.根据权利要求4所述的大观霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于：所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯在有机溶剂中的浓度为0.05～0.15g/mL。
7.根据权利要求4所述的大观霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于：所述旋转蒸发的温度为25～60℃，旋转速度为30～60rpm。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括大观霉素以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
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| CN103877026A (zh) * | 2012-12-20 | 2014-06-25 | 青岛康地恩药业股份有限公司 | 一种大观霉素可溶性粉及其制备方法 |
| CN104546666A (zh) * | 2013-10-18 | 2015-04-29 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种非达霉素固体分散体及其制备方法 |
| CN112791056A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-05-14 | 河北农业大学 | 一种氟苯尼考固体分散体及其制备方法 |
-
2022
- 2022-02-28 CN CN202210184964.0A patent/CN114533680A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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