CN108653217B - 一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法 - Google Patents
一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108653217B CN108653217B CN201810724832.6A CN201810724832A CN108653217B CN 108653217 B CN108653217 B CN 108653217B CN 201810724832 A CN201810724832 A CN 201810724832A CN 108653217 B CN108653217 B CN 108653217B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- toltrazuril
- freeze
- inclusion compound
- cyclodextrin
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种妥曲珠利包合物冻干粉,采用磺丁基醚‑β‑环糊精对妥曲珠利进行包合,然后经过冻干工艺得到。其具体制备方法为:将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;将妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚‑β‑环糊精水溶液中,磁力搅拌反应;将反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;经过冻干工艺得到。本发明采用磺丁基醚‑β‑环糊精对妥曲珠利进行包合,增加了难溶性药物妥曲珠利的溶解度,再经过冻干工艺,提到了妥曲珠利的稳定性和生物利用度,丰富了抗寄生虫药物剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种包合物及其制备技术领域,具体地说,涉及一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法。
背景技术
妥曲珠利(tohrazuril)是德国拜耳公司20世纪80年代开发的三嗪酮类抗球虫药物,商品名为Baycox,国内称为妥曲珠利溶液剂。该药物可有效杀灭包括球虫在内的多种原虫,属于高效抗球虫药物,且抗球虫谱非常广,毒性低,产生耐药性较慢,广泛应用于国内外畜禽球虫病的防治。
妥曲珠利剂型以粉剂和饮水剂为主,但其水溶性较差,在使用过程中,由于其浓度较低,且妥曲珠利稳定差,易出现沉淀和变色,极大限制了其治疗效果和广泛应用,粉剂不能溶解而使药物吸收不足,饮水剂主要通过加入大量有机溶剂增加妥曲珠利的溶解度,不仅增加生产成本,安全性也较差,这些缺点严重制约了妥曲珠利的应用。
用于妥曲珠利增溶的方法有纳米乳、微囊、环糊精包合物和固体分散体等,有人还研制了妥曲珠利口服溶液,但溶剂为聚乙二醇和丙二醇粘度较大的有机溶剂,这会在一定程度上阻塞饮水器。而对于一些新剂型,虽然在一定程度上改善了药物的溶解度,但也存在一些问题,例如纳米乳和固体分散体的稳定性存在质疑,微囊和环糊精制备工艺复杂,需要的载体材料比较昂贵,这给规模化、集约化养殖带来极大的困扰。与此同时,载药体系的安全性并未经过严格的验证,应用到实际生产中仍需要一段时间。
发明内容
有鉴于此,本发明针对妥曲珠利水溶性较差、稳定性差,极大限制了其治疗效果和广泛应用的问题,提供了一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法。
为了解决上述技术问题,本发明公开了一种妥曲珠利包合物冻干粉,采用磺丁基醚-β-环糊精对妥曲珠利进行包合,然后经过冻干工艺得到。
进一步地,妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为2-5:1。
本发明公开的另一个技术方案为:一种妥曲珠利包合物冻干粉的制备方法,具体按照以下步骤实施:
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,磁力搅拌反应;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物经过冻干工艺,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
进一步地,步骤1中有机溶剂为甲醇或乙醇,有机溶剂的体积浓度为30-40%。
进一步地,步骤2中妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为2-5:1。
进一步地,步骤2中磁力搅拌反应时反应温度为30-60℃,时间为4-6h,磁力搅拌转速为300-400r/min。
进一步地,步骤4中冻干工艺具体为:将妥曲珠利包合物降温至-35~-45℃预冻3-5h,然后在-75~-85℃续冻10-12h后置于-50~-55℃条件下冷冻干燥20-24h,最后升温至30-35℃干燥4-5h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
与现有技术相比,本发明可以获得包括以下技术效果:
本发明采用磺丁基醚-β-环糊精对妥曲珠利进行包合,增加了难溶性药物妥曲珠利的溶解度,再经过冻干工艺,提到了妥曲珠利的稳定性和生物利用度,丰富了抗寄生虫药物剂型。
当然,实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解,构成本发明的一部分,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。在附图中:
图1是妥曲珠利、磺丁基醚-β-环糊精,二者混合物,妥曲珠利包合物冻干粉的红外光谱扫描图;
图2是妥曲珠利、磺丁基醚-β-环糊精,二者混合物,妥曲珠利包合物冻干粉的DSC图谱;
图3是妥曲珠利、磺丁基醚-β-环糊精,二者混合物,妥曲珠利包合物冻干粉的的X-射线衍射图谱;
图4是妥曲珠利、磺丁基醚-β-环糊精,二者混合物,妥曲珠利包合物冻干粉的电镜扫描图,其中A为妥曲珠利,B为磺丁基醚-β-环糊精,C为二者混合物,D为妥曲珠利包合物冻干粉;
图5是药动学中妥曲珠利含量测定特异性实验(A为空白血浆色谱图、B空白血浆中加入妥曲珠利标准品溶液色谱图、C为含药血浆色谱图);
图6是在空白血浆中,妥曲珠利的标准曲线;
图7是妥曲珠利溶液和妥曲珠利包合物的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式,藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本发明公开了一种妥曲珠利包合物冻干粉,采用磺丁基醚-β-环糊精对妥曲珠利进行包合,然后经过冻干工艺得到。其中妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为2-5:1。
本发明公开的妥曲珠利包合物冻干粉的制备方法,具体按照以下步骤实施:
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;有机溶剂为甲醇或乙醇,有机溶剂的体积浓度为30-40%;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为2-5:1,转速为300-400r/min、温度为30-60℃条件下磁力搅拌反应4-6h;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物降温至-35~-45℃预冻3-5h,然后在-75~-85℃续冻10-12h后置于-50~-55℃条件下冷冻干燥20-24h,最后升温至30-35℃干燥4-5h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
包合物形成的基础:第一,主体分子的空腔结构及大小。β-环糊精及其衍生物都具有一个一定大小的空腔,空腔内部主要是C-3、C-5的氢原子和C-4的氧原子,由于C-3、C-5的氢原子对C-4的氧原子的覆盖,使得空腔内部具有很强的疏水性;第二,被包合的客体分子的理化性质。客分子的大小要适中,一般要求其原子数目要大于5,其中稠环个数要小于5个;客分子极性要小,非极性物质更容易被包合。妥曲珠利是一种水溶性极差的药物,与其他常见被包合的难溶药物相比,其最大特点是分子量比较大。因为β-环糊精分子中空腔大小是一定的,如果药物分子太大则影响包合效果。本发明所用环糊精为β-环糊精的衍生物,侧链引入的碳链磺酸基团不但增加了β-环糊精的水溶性还增加了其包合空间,使得其与主药妥曲珠利能有效的包合。
本发明妥曲珠利包合物冻干粉外观呈现白色、疏松粉末,且能在1.4min内无外力溶解,复溶性能良好,复溶后pH值为8.45±0.31,检测其中妥曲珠利含量为:5.51±0.71%。
另取1g妥曲珠利包合物冻干粉加入1mL超纯水,溶质能复溶为澄清透明溶液,根据《中国药典》(2015版)对溶解度的描述,本制剂属于在水中极易溶解物质。包合物冻干粉在37℃的饱和溶解度为37409.27ug/mL,原药(妥曲珠利)饱和溶解度为0.631ug/mL,增溶了59285倍。
将妥曲珠利、磺丁基醚-β-环糊精,二者混合物,妥曲珠利包合物冻干粉进行KBr压片,在500cm-1-4000cm-1范围内进行红外扫描,保证仪器分辨率不低于2cm-1。考察各药物分子中的化学键或官能团信息差异,具体结果参见图1。从图1中能够明显看出,物理混合物包含了原药及环糊精辅料的特征峰,为二者图谱的叠加,包合物则与物理混合物特征峰的明显差异表明妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精已经形成了包合物。
DSC分析使用差示扫描量热仪(DSCQ2000,TA)对空白胶束、妥曲珠利和妥曲珠利包合物冻干粉进行扫描,整个过程在氮气保护下完成,使用三氧化二铝作为参照,加热速率为10℃/min,扫描范围为30℃~300℃。及诶过如图2所示。由图2可以看出,妥曲珠利在194.15℃有明显的吸收峰,为其熔点吸热峰,磺丁基醚-β-环糊精在92.69℃,264.27℃时有吸收峰,前者是环糊精空腔内的水分子造成的,后者是辅料熔化而产生的吸热峰,二者混合物在94.51℃,263.27℃以及191.15℃均有明显放热峰,妥曲珠利包合物冻干粉DCS图谱中妥曲珠利的熔点吸热峰完全消失,说明妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精已经形成了物理性质更加稳定的包合物。
使用X射线衍射仪(德国布鲁克D8Advance,LynxEye阵列探测器)对空白胶束、妥曲珠利和妥曲珠利包合物进行扫描,光源为cuKα放射线,波长为DS(发散狭缝)与SS(防散射狭缝)为1°,RS(接受狭缝)为0.2mm。电流为25mA,电压为40KV,扫描角度为5-90°,扫描速度为0.06°/S,图谱参见图3。由图3可知,妥曲珠利有明尖锐而特异的晶体衍射峰,磺丁基醚-β-环糊精没有明显的衍射峰,二者的物理混合物有晶体衍射峰且显示为两个组分的叠加,妥曲珠利包合物冻干粉没有显示出明显的晶体衍射峰,这说明妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精形成了包合物,并且以无定形态分布在环糊精空腔中。
扫描电镜一种新型的电子光学仪器。可用于包合物的鉴别:妥曲珠利与环糊精在包合前有固定的晶体结构,但发生包合后,由于一定的作用,结晶性会降低或失去,同时,环糊精分子与药物分子自身的结构会改变,因此可通过扫描电镜观察药物包合前后的变化,从而初步推断是否形成了包合物。
首先将妥曲珠利,磺丁基醚-β-环糊精,二者的物理混合物(1:3比例混合)以及妥曲珠利包合物冻干粉进行预处理,清洗,固定,然后放在样品放在样品铜台上,经真空抽干,镀金,20kv电压下置于扫描电镜中进行观察。结果如图4所示。由图4可知,A为妥曲珠利原药,为规则的条状晶体结构,轮廓清晰,B为磺丁基醚-β-环糊精,为不规则无定形状,C为二者物理混合物图,是原料与辅料的机械混合,二者形态均未发生变化,D为妥曲珠利包合物冻干粉,视野中已经没有妥曲珠利原药的条状晶体结构,只呈现为粒径较大的无定形状态,说明妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精形成了包合物,而且妥曲珠利主要以无定形态存在于的环糊精中。
妥曲珠利包合物冻干粉的药代动力学试验
1.药品与试剂
色谱纯甲醇、色谱纯乙腈、分析纯乙腈均购自天津科密欧化学试剂有限责任公司,分析纯磷酸,购自成都科龙化工试剂厂;妥曲珠利溶液(妥曲珠利溶液剂,含量2.5%)德国拜尔,妥曲珠利包合物冻干粉(本发明制备)。
2.动物及给药
20只健康肉鸡(1.50±0.2kg),分为两组,每组10只,公母各半,由四川农业大学家禽育种场提供。按常规饲养,自由饮水和采食,饲料为配合日粮(不含抗菌药物),观察1周,临床观察健康,给药前12h禁食。
两组分别灌服妥曲珠利溶液剂和复溶后包合物溶液,给药剂量均为10mg/kg(临床指导用量)。给药后15min,30min,45min,1h,1.5h,2h,4h,6h,8h,12h,24h,36h,48h,72h,96h,120h自颈静脉取血,处理血样待测。
3.血浆样品分析方法的建立和验证
(1)检测条件
色谱条件为,色谱柱:Cromasil C18柱(4.6mm×250mm,5μm);检测波长:241nm;流动相:甲醇:0.1%的磷酸溶液(85:15,v:v);流速:1.0mL/min;柱温:25℃;进样量:20μL。
(2)血浆样品的处理
血浆中蛋白质含量很高,过高的蛋白质会堵塞色谱系统,一般选择蛋白沉淀剂预处理血浆,筛选甲醇,乙腈,丙酮三种有机溶剂对蛋白质的沉淀作用。通过综合比较沉淀效率及药物提取回收率得出血浆样品前处理如下:精密移取200μL的血浆样品到2.0mL的EP管中,加入350μL乙腈,置于涡旋混合器上震荡3min后,将样品放置在高速冷冻离心机中离心10min(转速为12000rpm,温度为4℃)。
(3)特异性
将空白血浆,妥曲珠利标准含血浆,妥曲珠利体内含药血浆均以(2)下处理方法处理,取上清液经0.45μm聚四氟乙烯针式过滤器过滤,将滤液注入高效液相色谱仪进行含量测定,并记录色谱行为。
(4)标准曲线与定量范围
精密称取妥曲珠利标准品25mg用乙腈溶解,并定容至25mL容量瓶中,摇匀得到浓度为1mg/mL的标准储备液。分别精密移取一定量标准储备液至10mL容量瓶中,乙腈定容,得到浓度分别为5、10、15、25、50、75、100、200μg/mL的标准工作液,取200μl的稀释液以及150ul乙腈加入到200μl空白血浆中混匀,得到相当于200μl血浆中的妥曲珠利浓度分别为1.81,5.45,9.09,18.18,27.27,36.36,72.72μg/mL的一系列标准工作液,0.45μm聚四氟乙烯针式滤头过滤后,按照2.1项下的色谱条件分别进样,记录妥曲珠利的峰面积,绘制标准曲线。
最低检测限和定量限的确定:将低浓度标准血样上清液用乙腈逐步稀释经0.45μm聚四氟乙烯针式过滤器过滤,分别进样,记录色谱图,以妥曲珠利峰高接近基线噪音3倍和10倍时的进样浓度分别为最低检测限和定量限
(5)精密度实验
按(4)项下方法分别配制低(1.81μg/mL)、中(18.1800μg/mL)和高(36.36μg/mL)浓度的含有妥曲珠利标准品的血浆样品溶液,按照(2)项下的方法处理后,取上清液经0.45μm聚四氟乙烯针式过滤器过滤,将滤液注入高效液相色谱仪,记录妥曲珠利的峰面积,采用同一天内在5个不同时间点制得妥曲珠利血浆样品溶液中的妥曲珠利的含量来计算日内精密度,5天内在同一个时间点制得妥曲珠利血浆样品溶液中的妥曲珠利的含量来计算日间精密度,每个样品至少重复三次操作。
(6)回收率实验
按(4)项下方法分别配制低(1.81μg/mL)、中(18.1800μg/mL)和高(36.36μg/mL)浓度的含有妥曲珠利标准品的血浆样品溶液,按照(2)项下的方法处理后,取上清液经0.45μm聚四氟乙烯针式过滤器过滤,将滤液注入高效液相色谱仪,记录妥曲珠利的峰面积,按照如下公式计算药物的提取回收率。
分别配制低(1.81μg/mL)、中(18.1800μg/mL)和高(36.36μg/mL)浓度的含有妥曲珠利标准品的血浆样品溶液,按照(2)项下的方法处理后,取上清液经0.45μm聚四氟乙烯针式过滤器过滤,将滤液注入高效液相色谱仪,记录妥曲珠利的峰面积,与此同时,测定加入血浆前药物的浓度,按照如下公式计算方法回收率。
(7)药动学结果处理
本试验所得到的药代动力学数据经DAS2.0软件进行处理,得到适合模拟妥曲珠利在肉鸡体内的药代动力学特性的模型,并计算相关的药代动力学参数。结果以平均值±标准差的形式表示。
3.实验结果与分析
(1)特异性
空白血浆、妥曲珠利标准品溶液、空白血浆中加入妥曲珠利标准品溶液、体内含药血浆的高效液相色谱见图5,由图5可知,妥曲珠利出峰时间为6.2min左右,空白血浆在妥曲珠利出峰时间附近无内源性物质干扰,且基线平稳。
(2)标准曲线与定量范围
规定噪音最高峰的3倍和10倍峰面积所对应的妥曲珠利的浓度分别为最低检测限为0.36μg/mL,定量限为1.09μg/mL,本实验标准曲线的最低浓度为1.81μg/mL,大于定量限。
在空白血浆中,妥曲珠利的标准曲线见图6,由图6可知线性方程为A=17569C+890.23,相关系数R2=0.9991,妥曲珠利在1.81μg/mL~72.72μg/mL浓度范围内线性关系良好。
(3)精密度实验
精密度实验结果见表1,由表1可知,低(1.81μg/mL)、中(18.1800μg/mL)和高(36.36μg/mL)三个浓度的RSD值均小于15%,符合兽用化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则要求,且三个浓度的日内RSD值略小于同浓度下的日间RSD值,结果表明该方法测定妥曲珠利在血浆中的含量精密度良好。
表1日内精密度与日间精密度结果(n=3)
(4)回收率实验
由表2可知低、中和高三个浓度的平均方法回收率分别为86.29%、89.16%和97.32%,RSD值分别为8.63%、6.63%和1.53%(n=3),结果表明该方法回收率较高,重复性较好,能用于测量妥曲珠利在血浆中的含量;低、中和高三个浓度的提取回收率分别为86.02%、87.78%和92.87%,浓度越低,回收率相对较低,但低、中和高三个浓度的提取回收率均大于85%,符合兽医化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则要求,表明样品处理方法适合于该实验的样品处理。
表2回收率试验结果(n=3)
(5)血药浓度-时间曲线
妥曲珠利溶液和妥曲珠利包合物经肉鸡灌胃后,不同时间点所对应的血药浓度见表和图,由表和图可知,肉鸡灌服妥曲珠利包合物溶液和妥曲珠利溶液剂后,血药浓度均呈现先迅速上升,之后缓慢下降,血药浓度的化趋势与组相似,但包合物的吸收更快,达峰时间更早,且最大血药浓度要明显高于妥曲珠利溶液剂组。
(6)药动学参数
经药动学软件DAS 2.0对数据进行拟合后表明本实验的药动学数据符合二室模型,主要的药动学参数见表3,由表3可知包合物组的吸收速率常数Ka为显著大于溶液组,吸收半衰期t1/2ka为0.791±0.174h显著短于溶液组1.369±0.500h(P<0.05),说明包合物制剂相比妥曲珠利吸收更快,包合物组的Tmax为13.20±1.10h,显著小于溶液组(25.50±3.00h)(P<0.05)也证实了这一结果;溶液组的表观清除率(CL/F)显著高于包合物组,这可能与溶液组吸收速率较慢导致体内储存的药物较少有关;包合物组的平均滞留时间(MRT)极显著大于溶液组,包合物组的消除半衰期(t1/2β)极显著大于溶液组。包合物组的Cmax极显著高于溶液组(P<0.01),这可能是由于磺丁基醚-β-环糊精具有一定的胃肠道吸附作用,且妥曲珠利溶液为有机溶剂制成,在胃肠生理条件下易析出晶体阻止难溶性药物在胃肠道的吸收,因此包合物组比溶液组先达到血药浓度的峰值,且浓度较高。包合物组药时曲线下面积(AUT)极显著大于溶液组(P<0.01),相对利用度Fr为183.91%。
表3妥曲珠利溶液剂和妥曲珠利包合物组的药代动力学参数
备注:*表示与妥曲珠利溶液剂组相比差异显著(P<0.05),**表示与妥曲珠利溶液剂组相比差异极显著(P<0.01),未标注表示与妥曲珠利溶液剂组相比差异不显著。
综上,妥曲珠利包合物药代动力学特征如下:增加妥曲珠利在肠道的吸收速率,减少达峰时间,增加最大血药浓度,由于清除率的减小也导致其半衰期延长,药时曲线下面积显著增大,妥曲珠利的生物利用度增加。
实施例1
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;有机溶剂为甲醇,体积浓度为30%;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为2:1,转速为300r/min、温度为60℃条件下磁力搅拌反应4h;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物降温至-35℃预冻3h,然后在-75℃续冻10h后置于-50℃条件下冷冻干燥24h,最后升温至30℃干燥5h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
实施例2
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;有机溶剂为乙醇,体积浓度为30%;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为3:1,转速为350r/min、温度为50℃条件下磁力搅拌反应5h;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物降温至-40℃预冻5h,然后在-80℃续冻12h后置于-55℃条件下冷冻干燥22h,最后升温至35℃干燥4h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
实施例3
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;有机溶剂为甲醇,体积浓度为40%;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为4:1,转速为400r/min、温度为30℃条件下磁力搅拌反应6h;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物降温至-45℃预冻4h,然后在-85℃续冻11h后置于-52℃条件下冷冻干燥21h,最后升温至32℃干燥4.5h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
实施例4
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;有机溶剂为乙醇,体积浓度为40%;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为5:1,转速为350r/min、温度为40℃条件下磁力搅拌反应5.5h;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物降温至-40℃预冻3h,然后在-79℃续冻10h后置于-50℃条件下冷冻干燥20h,最后升温至30℃干燥4h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例,但如前所述,应当理解发明并非局限于本文所披露的形式,不应看作是对其他实施例的排除,而可用于各种其他组合、修改和环境,并能够在本文所述发明构想范围内,通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围,则都应在发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (4)
1.一种妥曲珠利包合物冻干粉,其特征在于,采用磺丁基醚-β-环糊精对妥曲珠利进行包合,然后经过冻干工艺得到;
所述妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为2-5:1;
所述妥曲珠利包合物冻干粉按以下制备方法实施:
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,磁力搅拌反应;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物经过冻干工艺,得到妥曲珠利包合物冻干粉;
所述步骤1中有机溶剂为甲醇或乙醇,有机溶剂的体积浓度为30-40%;
所述步骤4中冻干工艺具体为:将妥曲珠利包合物降温至-35~-45℃预冻3-5h,然后在-75~-85℃续冻10-12h后置于-50~-55℃条件下冷冻干燥20-24h,最后升温至30-35℃干燥4-5h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
2.一种如权利要求1所述的妥曲珠利包合物冻干粉的制备方法,其特征在于,具体按照以下步骤实施:
步骤1,将妥曲珠利用有机溶剂溶解得到妥曲珠利有机溶液;
步骤2,将步骤1得到的妥曲珠利有机溶液加入到磺丁基醚-β-环糊精水溶液中,磁力搅拌反应;
步骤3,将步骤2反应后的物质旋转蒸发有机溶剂,然后用0.45μm微孔滤膜过滤,干燥,得到妥曲珠利包合物;
步骤4,将步骤3得到的妥曲珠利包合物经过冻干工艺,得到妥曲珠利包合物冻干粉;
所述步骤1中有机溶剂为甲醇或乙醇,有机溶剂的体积浓度为30-40%;
所述步骤4中冻干工艺具体为:将妥曲珠利包合物降温至-35~-45℃预冻3-5h,然后在-75~-85℃续冻10-12h后置于-50~-55℃条件下冷冻干燥20-24h,最后升温至30-35℃干燥4-5h,得到妥曲珠利包合物冻干粉。
3.如权利要求2所述的妥曲珠利包合物冻干粉的制备方法,其特征在于,所述步骤2中妥曲珠利与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为2-5:1。
4.如权利要求2所述的妥曲珠利包合物冻干粉的制备方法,其特征在于,所述步骤2中磁力搅拌反应时反应温度为30-60℃,时间为4-6h,磁力搅拌转速为300-400r/min。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810724832.6A CN108653217B (zh) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | 一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810724832.6A CN108653217B (zh) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | 一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108653217A CN108653217A (zh) | 2018-10-16 |
CN108653217B true CN108653217B (zh) | 2020-01-10 |
Family
ID=63772402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810724832.6A Expired - Fee Related CN108653217B (zh) | 2018-07-04 | 2018-07-04 | 一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108653217B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112807281A (zh) * | 2019-10-31 | 2021-05-18 | 南京海维医药科技有限公司 | 包含血管紧张素ii的稳定组合物及其制备方法、使用方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1931368A (zh) * | 2006-09-12 | 2007-03-21 | 南京师范大学 | 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101518652B (zh) * | 2009-04-03 | 2011-06-22 | 武汉工程大学 | 一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法 |
KR20150051700A (ko) * | 2013-11-05 | 2015-05-13 | 주식회사 고려비엔피 | 염소에서의 콕시듐증 예방 및 치료용 약학 조성물 |
-
2018
- 2018-07-04 CN CN201810724832.6A patent/CN108653217B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1931368A (zh) * | 2006-09-12 | 2007-03-21 | 南京师范大学 | 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
The hydroxypropyl-β-cyclodextrin complexation of toltrazuril for enhancing bioavailability;Li Zhang,等;《Drug Design, Development and Therapy》;20180319;第12卷;全文 * |
伊曲康唑,羟丙基-β-环糊精包合物的研制及光谱学研究;张明宇,等;《现代医药卫生》;20061231;第22卷(第20期);全文 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108653217A (zh) | 2018-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Borghetti et al. | Quercetin/β-cyclodextrin solid complexes prepared in aqueous solution followed by spray-drying or by physical mixture | |
Yurtdaş et al. | Inclusion complexes of fluconazole with β-cyclodextrin: physicochemical characterization and in vitro evaluation of its formulation | |
JP5103476B2 (ja) | シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその製造方法 | |
CN107827724B (zh) | 姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 | |
JP7284743B2 (ja) | ケルセチンを含む粉末固体分散体、その調製方法およびその製剤 | |
EP2467379A1 (en) | Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin | |
Su et al. | Preparation of natural borneol/2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex and its effect on the absorption of tetramethylpyrazine phosphate in mouse | |
Ikeda et al. | Improvement of the solubility and evaluation of the physical properties of an inclusion complex formed by a new ferulic acid derivative and γ-cyclodextrin | |
Lu et al. | Complexation of Z-ligustilide with hydroxypropyl-β-cyclodextrin to improve stability and oral bioavailability | |
CN108653217B (zh) | 一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法 | |
CN112876398B (zh) | 一种吲哚三碳菁染料化合物及其制备方法、应用 | |
Aroua et al. | Well‐Defined Amphiphilic C60‐PEG Conjugates: Water‐Soluble and Thermoresponsive Materials | |
CN108586551B (zh) | IR780-LA/CPT-ss-CPT纳米粒的制备与应用 | |
CN107216362A (zh) | 一种阿糖胞苷两亲性小分子前药及其制备方法和应用 | |
Ding et al. | Preparation of inclusion complex of praziquantel with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin and pharmacokinetic property improvement | |
CN102920650B (zh) | 鼠尾草酸固体分散体及其制备方法 | |
Nie et al. | In vitro and in vivo studies on the complexes of vinpocetine with hydroxypropyl-β-cyclodextrin | |
CN112089848A (zh) | 叶酸的环糊精包合物及其制备方法 | |
CN104693271B (zh) | 一种硼替佐米晶型、制备方法及其药物组合物和用途 | |
CN111094313B (zh) | 盐酸伊达比星一水合物的晶型 | |
CN108553649B (zh) | 一种新颖的管道结构的索拉非尼-γ-环糊精包合物及制备方法及应用 | |
CN112592317B (zh) | 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用 | |
CN109153676A (zh) | Nbi-98854的晶型及其制备方法和用途 | |
CN103193604B (zh) | 一种细辛脑化合物及其冻干粉针剂 | |
CN115501186B (zh) | 一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200110 Termination date: 20210704 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |