CN112592317B - 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112592317B
CN112592317B CN202011530921.0A CN202011530921A CN112592317B CN 112592317 B CN112592317 B CN 112592317B CN 202011530921 A CN202011530921 A CN 202011530921A CN 112592317 B CN112592317 B CN 112592317B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimetridazole
degrees
crystal
saccharin
cocrystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011530921.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112592317A (zh
Inventor
赵兴华
何欣
李金辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heibei Agricultural University
Original Assignee
Heibei Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heibei Agricultural University filed Critical Heibei Agricultural University
Priority to CN202011530921.0A priority Critical patent/CN112592317B/zh
Publication of CN112592317A publication Critical patent/CN112592317A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112592317B publication Critical patent/CN112592317B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91Nitro radicals
    • C07D233/92Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制药技术领域,具体公开一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用。所述地美硝唑共晶体以地美硝唑为活性成分,以糖精为共晶形成体,两者通过氢键作用力结合形成共晶体。本发明中地美硝唑和糖精形成的特殊三维结构与单纯的地美硝唑相比,具有更稳定的物理性质,在同样的条件下其水溶性得到明显改善,极大提高了地美硝唑药物的生物利用度。而且本发明提供的地美硝唑共晶体与地美硝唑相比,口感得到了极大的改善,消除了地美硝唑原有的苦涩口感。

Description

一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及制药技术领域,尤其涉及一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用。
背景技术
地美硝唑(Dimetronidazole,DMZ)是硝基咪唑类衍生物,应用于兽医临床,可有效治疗家禽、猪等的细菌与原虫感染,是一种抗组织滴虫和抗猪密螺旋体感染的有效治疗药物。地美硝唑本身为淡黄色,光照后颜色易变成暗绿色,稳定性较差,分子呈弱碱性,难溶于水,生物利用度较低。
口服固体制剂的疗效很大程度取决于药物活性成分(API)的固体形态。药物活性成分固体形态不同,常具有不同的理化性质(溶解度、稳定性以及体内生物利用度)。美国FDA(Food and Drug Administration)生物分类系统(biopharmaceuticalclassification system,BCS)分类显示有40%的候选新药是低溶解性的。近20年共晶在制药业的巨大价值引起了众多科研者的注意,共晶是多组分晶体,在药物共晶中,把非API的成分叫做共晶形成体(Cocrystal Former,CCF)。药物共晶是API与CCF以非共价键形式结合,在形成共晶的过程中,API与CCF没有质子转移,它们是通过非共价键(如氢键、范德华力、π-π堆积作用等)结合。氢键强度较大,是形成共晶的最主要作用力。共晶在改善药物理化性质方面有着独特的优势,它不局限API的酸碱性质,API内部连接和堆积形式被新加入的CCF改变,也改变了其理化性质。CCF改变对API性质的修饰作用让共晶技术在制药工业占有越来越重要的地位。但是并不是任何药物都可以形成共晶体,即便某种药物可以形成共晶体,其CCF的选择、共晶体的制备方法和参数的选择,都会对药物的水溶性、稳定性、纯度和生物利用度产生不可预期的影响。尤其是CCF的选择,直接关系到共晶体能否形成以及共晶体的稳定性。目前还没有公开任何地美硝唑共晶体药物及其相应的制备方法。
发明内容
针对现有地美硝唑药物存在的上述问题,本发明提供一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用,该地美硝唑共晶体具有水溶性好、杂质含量低、稳定性好和生物利用度高的优势。
为达到上述发明目的,本发明实施例采用了如下的技术方案:
一种地美硝唑共晶体,以地美硝唑为活性成分,以糖精为共晶形成体,两者通过氢键作用力结合形成共晶体。
本发明提供的地美硝唑共晶体以地美硝唑为活性成分,以糖精为共晶形成体,两者通过氢键作用力结合形成的不对称单元中有一个地美硝唑分子和一个糖精分子,地美硝唑分子和糖精分子之间以较强的氢键(N1-H4A…N4)作用力连接成一个二聚体结构。相邻的所述二聚体结构又通过π-π堆积和范德华力形成一维链状结构。该一维链状结构再通过范德华力堆积成二维和三维结构。本发明提供的地美硝唑共晶体中地美硝唑和糖精形成的特殊三维结构与单纯的地美硝唑相比,具有更稳定的物理性质,在同样的条件下其水溶性得到明显改善,极大提高了地美硝唑药物的生物利用度。而且本发明提供的地美硝唑共晶体地与美硝唑相比,口感得到了极大的改善,消除了地美硝唑原有的苦涩口感。
选择糖精作为共晶形成体,可以与地美硝唑形成极其稳定得三维结构,解决了地美硝唑稳定性差的缺陷。
优选的,所述地美硝唑和糖精的摩尔比为0.9-1.1:0.9-1.1。
优选的,所述地美硝唑和糖精的摩尔比为1:1。
优选的,所述地美硝唑共晶体为单斜晶系的P21/n空间群,晶胞参数为
Figure BDA0002852032160000031
α=γ=90°,β=96.693°。
优选的,所述地美硝唑共晶体的X射线粉末衍射在2θ=8.4°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.8°±0.2°、17.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、26.8°±0.2°、27.8°±0.2°、29.2°±0.2°、30.3°±0.2°和32.1°±0.2°处具有特征衍射峰。
优选的,所述地美硝唑共晶体的红外吸收光谱在3448cm-1、3139cm-1、3085cm-1、2946cm-1和1178cm-1处有特征吸收峰。
本发明还提供所述地美硝唑共晶体的制备方法。该制备方法为:将所述地美硝唑和所述糖精加入水中搅拌均匀,过滤收集粉末,干燥,得到所述地美硝唑共晶体。
本发明提供的地美硝唑共晶体的制备方法条件温和、操作简单、过滤后杂质含量低、重现性好、生产成本较低,且制备过程不涉及有机溶剂或其它试剂,避免地美硝唑共晶体中有害物质的引入,适合地美硝唑共晶体的规模化生产。
优选的,每毫升水中加入38.5-40mg所述地美硝唑。
优选的,所述搅拌的转速为200-400r/min、温度为25-45℃、时间为24-48h。
优选的,所述干燥的温度为45-55℃。
本发明还提供了一种药物组合物,包括所述的地美硝唑共晶体以及药学上可接受的载体。
附图说明
图1是本发明实施例4中测定的地美硝唑共晶体的粉末X射线衍射图;
图2是本发明实施例4中测定的地美硝唑的粉末X射线衍射图;
图3是本发明实施例4中测定的糖精的粉末X射线衍射图;
图4是本发明实施例4中拍摄的地美硝唑共晶体的扫描电子显微镜照片;
图5是本发明实施例4中拍摄的地美硝唑的扫描电子显微镜照片;
图6是本发明实施例4中拍摄的糖精的扫描电子显微镜照片;
图7是本发明实施例4中通过单晶X射线衍射分析得到的地美硝唑共晶体的不对称单元结构图(地美硝唑分子和糖精分子之间以较强的氢键作用力连接成一个二聚体结构);
图8是本发明实施例4中通过单晶X射线衍射分析得到的地美硝唑共晶体中的不对称单元结构形成的一维链状结构图;
图9是本发明实施例4中通过单晶X射线衍射分析得到地美硝唑共晶体中的一维链状结构形成的二维结构图;
图10是本发明实施例4中通过单晶X射线衍射分析得到地美硝唑共晶体中的一维链状结构形成的三维结构侧视图;
图11是本发明实施例4中通过单晶X射线衍射分析得到地美硝唑共晶体中的一维链状结构形成的三维结构俯视图;
图12是本发明实施例4中测定的地美硝唑共晶体的热重分析图;
图13是本发明实施例4中测定的地美硝唑共晶体的差示扫描量热分析图;
图14是本发明实施例4中测定的地美硝唑的差示扫描量热分析图;
图15是本发明实施例4中测定的糖精的差示扫描量热分析图;
图16是本发明实施例4中测定的地美硝唑共晶体的红外光谱分析图;
图17是本发明实施例4中地美硝唑共晶体和地美硝唑进行光照试验得到的颜色变化图;
图18是本发明实施例4中地美硝唑共晶体的粉末X射线衍射图;
图19是本发明实施例4中地美硝唑的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
一种地美硝唑共晶体,以地美硝唑为活性成分,以糖精为共晶形成体,两者通过氢键作用力结合形成共晶体。
上述地美硝唑共晶体的制备方法为:将38.5mg地美硝唑加入1mL水中,然后加入50mg糖精,在25℃、200r/min的搅拌条件下搅拌24h,采用中速滤纸进行过滤,将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重,即得到地美硝唑共晶体。
实施例2
一种地美硝唑共晶体,以地美硝唑为活性成分,以糖精为共晶形成体,两者通过氢键作用力结合形成共晶体。
上述地美硝唑共晶体的制备方法为:将77mg地美硝唑加入2mL水中,然后加入100mg糖精,在45℃、400r/min的搅拌条件下搅拌36h,采用中速滤纸进行过滤,将得到的固体粉末在45℃的烘箱中烘干至恒重,即得到地美硝唑共晶体。
实施例3
一种地美硝唑共晶体,以地美硝唑为活性成分,以糖精为共晶形成体,两者通过氢键作用力结合形成共晶体。
上述地美硝唑共晶体的制备方法为:将115.5mg地美硝唑加入3mL水中,然后加入150mg糖精,在30℃、300r/min的搅拌条件下搅拌48h,采用中速滤纸进行过滤,将得到的固体粉末在55℃的烘箱中烘干至恒重,即得到地美硝唑共晶体。
实施例4
1、样品测定和结构表征
对实施例1制备得到的地美硝唑共晶体(DMZ-SAC)进行测定和结构表征,具体方法如下:
粉末X射线衍射(PXRD)采用TD-3700型衍射仪,测定样品前使用硅样品校准,符合要求后测定样品。
测定条件:
Figure BDA0002852032160000061
辐射,管电压为30kV,管流20mA,扫描范围5-35°,扫描步进间距为0.015°,扫描速度为9°/min。实施例1所得的地美硝唑共晶体粉末X射线衍射图如图1所示,地美硝唑共晶体的X射线粉末衍射在衍射角度2θ=6.48°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.8°±0.2°、17.3°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.6°±0.2°、22.0°±0.2°、22.8°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.3°±0.2°、25.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.0°±0.2°、26.8°±0.2°、27.6°±0.2°、27.8°±0.2°、28.5°±0.2°、30.3°±0.2°、30.6°±0.2°、31.6°±0.2°、32.1°±0.2°、34.0°±0.2°、34.4°±0.2°和34.5°±0.2°处具有特征峰。
利用同样条件测试的地美硝唑(DMZ)的粉末X射线衍射图如图2所示。
利用同样条件测试的糖精(SAC)的粉末X射线衍射图如图3所示。
对比图1、图2和图3可得出,实施例1中制得的共晶体为一种新的结晶性物质,即地美硝唑共晶体。
2、扫描电子显微镜分析(SEM)
将实施例1制备得到的地美硝唑共晶体样品粘在导电胶带上进行喷金,在20kV电压下拍摄放大100倍的扫描电子显微镜照片,如图4所示。
利用同样条件拍摄的地美硝唑放大200倍的扫描电子显微镜照片,如图5所示。
利用同样条件拍摄的糖精放大1000倍的扫描电子显微镜照片,如图6所示。
对比图4、图5和图6可看出,地美硝唑为规则的棱柱状,糖精为不规则颗粒的聚集,地美硝唑共晶体为棱角分明的块状。
3、单晶X射线衍射分析(SXRD)
将实施例1制备得到的地美硝唑共晶体样品置于单晶X射线衍射仪样品装置处,设置测试温度为150K、Cu Kα射线衍射
Figure BDA0002852032160000072
管压20kV、电流5mA。采集的单晶数据使用CrysAlisPRO程序进行晶胞细化和数据简化。结构用Olex2程序解析并精修,用全矩阵最小二乘法在F2上进行优化,所有非氢原子都用各向异性位移参数进行细化。所有氢原子都放置在具有固定各向同性热参数的计算位置。最后通过Mercury 4.2.0软件绘制晶体结构。DMZ-SAC的单晶结构分析显示,该地美硝唑共晶体属于单斜晶系的P21/n空间群,晶胞参数为
Figure BDA0002852032160000071
α=γ=90°,β=96.693°。地美硝唑共晶体的不对称单元结构如图7所示,不对称单元中有一个地美硝唑分子和一个糖精分子。地美硝唑分子和糖精分子之间以较强的氢键(N1-H4A…N4)作用力连接成一个二聚体结构。相邻的二聚体通过π-π堆积和范德华力形成一维链状结构,如图8所示。一维链状结构通过范德华力堆积成二维和三维结构,二维结构如图9所示,三维结构的侧视图如图10所示,三维结构的俯视图如图11所示。
4、热重分析(TG)
对实施例1制备得到的地美硝唑共晶体进行热重分析(TG),将10mg的地美硝唑共晶体样品放置于标准热重分析铝盘中,热重分析仪(美国TA公司TGA Q50),在氮气的保护下,氮气流速为50mL/min,由40℃升温至500℃,升温速度为10K/min。得到的热重分析(TG)图如图12所示。
5、差示扫描量热分析(DSC)
对地美硝唑(DMZ)、糖精(SAC)和实施例1制备得到的地美硝唑共晶体(DMZ-SAC)进行差示扫描量热分析(DSC)。
将配置有冷却系统差示扫描量热分析仪(美国TA公司DSC Q2000)预先采用金属铟作为校正后再测定样品。分别将5mg的地美硝唑(DMZ)、糖精(SAC)和地美硝唑共晶体(DMZ-SAC)样品放置于密封的铝盘后,在氮气的保护下,氮气流速为50mL/min,由40℃升温至500℃,升温速度为10K/min。得到的DMZ-SAC的差示扫描量热分析(DSC)图如图13所示,DMZ的差示扫描量热分析(DSC)图如图14所示,SAC的差示扫描量热分析(DSC)图如图15所示。
由图12和图13的结果显示:DMZ-SAC在153℃有一个吸热峰,说明其熔点为153℃。
由图14可知,DMZ第一个吸热峰在139℃,为其熔点;第二个吸热峰在203℃,表明其开始氧化分解。
6、红外光谱分析(IR)
对实施例1制备得到的地美硝唑共晶体进行红外光谱分析(IR)。
使用红外光谱仪Nicolet iS5(美国赛默飞尼高力)进行红外光谱采集,采集范围为400-4000cm-1,分辨率为4cm-1,每个样品扫描64次。数据使用Origin软件进行分析处理。红外光谱分析结果如图16所示,DMZ-SAC在3448cm-1、3139cm-1、3085cm-1、2946cm-1和1178cm-1处有吸收峰。其中位于1178cm-1的峰是DMZ的红外光谱ν(C-N)=1182cm-1发生偏移;位于3085cm-1的峰是SAC的红外光谱图ν(N-H)=3093cm-1发生偏移;表明DMZ与SAC分子间形成氢键。
7、光稳定性试验
对地美硝唑(DMZ)及实施例1制备得到的地美硝唑共晶体(DMZ-SAC)进行光稳定性试验,将样品分别自然光照7d、14d、21d和28d,观察其外观变化,测定粉末X射线衍射及含量变化。结果如图17所示:DMZ颜色由淡黄色变为暗绿色,DMZ-SAC的颜色自始至终为淡黄色,颜色未发生变化。
DMZ-SAC和DMZ的粉末X射线衍射结果均未发生变化,如图18和图19所示。
DMZ的含量光照后减少到80%左右,但DMZ-SAC含量未发生变化,如表1所示。
表1
Figure BDA0002852032160000091
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种地美硝唑共晶体,其特征在于:以地美硝唑为活性成分,以糖精为共晶形成体,两者通过氢键作用力结合形成共晶体;
所述地美硝唑共晶体为单斜晶系的P21/n空间群,晶胞参数为a=6.8068(1)Å,b=7.9890(2)Å,c=25.3855(4)Å,α=γ=90°,β=96.693°;
所述地美硝唑共晶体的X射线粉末衍射在2θ=8.4°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.8°±0.2°、17.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、26.8°±0.2°、27.8°±0.2°、29.2°±0.2°、30.3°±0.2°和32.1°±0.2°处具有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的地美硝唑共晶体,其特征在于:所述地美硝唑和糖精的摩尔比为0.9-1.1:0.9-1.1。
3.如权利要求2所述的地美硝唑共晶体,其特征在于:所述地美硝唑和糖精的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1~3任一项所述的地美硝唑共晶体,其特征在于:所述地美硝唑共晶体的红外吸收光谱在3448cm-1、3139cm-1、3085cm-1、2946cm-1和1178cm-1处有特征吸收峰。
5.权利要求1~4任一项所述的地美硝唑共晶体的制备方法,其特征在于:将所述地美硝唑和所述糖精加入水中搅拌均匀,过滤收集粉末,干燥,得到所述地美硝唑共晶体;所述搅拌的转速为200-400r/min、温度为25-45℃、时间为24-48h;所述干燥的温度为45-55℃。
6.如权利要求5所述的地美硝唑共晶体的制备方法,其特征在于:每毫升水中加入38.5-40mg所述地美硝唑。
7.一种药物组合物,其特征在于,包括权利要求1-4任一项所述的地美硝唑共晶体以及药学上可接受的载体。
CN202011530921.0A 2020-12-22 2020-12-22 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用 Active CN112592317B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011530921.0A CN112592317B (zh) 2020-12-22 2020-12-22 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011530921.0A CN112592317B (zh) 2020-12-22 2020-12-22 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112592317A CN112592317A (zh) 2021-04-02
CN112592317B true CN112592317B (zh) 2022-09-27

Family

ID=75200115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011530921.0A Active CN112592317B (zh) 2020-12-22 2020-12-22 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112592317B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE866248A (fr) * 1977-04-23 1978-10-23 Basf Ag Procede de preparation de chlorhydrates de nitro-imidazoles n-substitues cristallises
CN109160901A (zh) * 2018-10-23 2019-01-08 山东理工大学 一种甲硝唑药物共晶及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE866248A (fr) * 1977-04-23 1978-10-23 Basf Ag Procede de preparation de chlorhydrates de nitro-imidazoles n-substitues cristallises
CN109160901A (zh) * 2018-10-23 2019-01-08 山东理工大学 一种甲硝唑药物共晶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112592317A (zh) 2021-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Luo et al. Pharmaceutical cocrystals of naringenin with improved dissolution performance
CN107827724B (zh) 姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法
CN106243180B (zh) 炔雌醇新晶型
CN112592317B (zh) 一种地美硝唑共晶体及其制备方法和应用
CN104447771A (zh) 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物
CN111592503B (zh) 一种法莫替丁与苹果酸的共晶及其制备方法
US20170051002A1 (en) Rebaudioside A Crystal And Its Preparation Method And Use
CN104892584B (zh) 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
CN103951725A (zh) 17β雌二醇的哌嗪共结晶及其制备方法和应用
CN113197865B (zh) 醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用
CN108653217B (zh) 一种妥曲珠利包合物冻干粉及其制备方法
KR20220069183A (ko) 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법
CN108727417B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
CN114276358B (zh) 羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
CN113402390B (zh) 一种阿司匹林药物共晶体及其制备方法和应用
CN113929593B (zh) 一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法
CN106336363A (zh) 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN115501186B (zh) 一种黄酮醇糖苷-柠檬酸固体分散体及其制备方法
WO2013013594A1 (zh) 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法
CN114736263B (zh) 一种二元共无定形物及其应用
CN107056691A (zh) 一种制备依托考昔晶型v的方法
CN113200959A (zh) 一种硫辛酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法
CN113717042A (zh) 丁香酸/碘海醇共晶体的制备方法及其应用
CN105985252A (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
CN118401491A (zh) 姜黄素共晶与制备方法及其作为药物或在药物制剂中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant