KR20220069183A - 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법 - Google Patents

난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법에 대하여 개시한다.
본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체는 커큐민 화합물 및 아미노산을 포함하고, 1㎍/ml 이상의 용해도를 갖는다.

Description

난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법{CO-AMORPHOUS STATE OF CURCUMIN WITH IMPROVED WATER SOLUBILITY, AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 커큐민 화합물과 아미노산인 L-라이신이 결합되어 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
무정형(amorphous)은 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 무정형은 결정형보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형보다 용해도가 높다. 그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되는 문제점을 갖고 있다.
공동무정형(co-amorphous)은 두 분자 이상의 분자간의 새로운 수소결합 또는 이온결합, 파이-파이 결합 등과 같은 분자간의 결합을 통해 무정형 고체를 이루어, 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제하는 효과를 보일 수 있다. 또한 공동무정형은 높은 용해도를 통해 난용성을 극복할 수 있는 고체 상태이다. 이처럼 공동무정형이 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제할 수 있는 이유는 무정형 형태의 유리전이 온도가 약물자체의 무정형 보다 높기 때문이다.
공동무정형의 형성은 결정화 속도를 매우 빠르게 제어하여 높은 과포화도를 빠르게 도달시키는 결정화 방법을 사용하여야 한다. 대표적으로 감압증발 결정화, 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화 등의 매우 극단적으로 결정화 속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다.
이와 관련하여, 공결정(Cocrystal)은 일정한 화학양론 비율로 2개 이상의 다른 분자가 결정 구조를 형성하고 있는 형태이다.
공결정의 형성에서 약물분자와 공동분자와의 상호작용에 의한 수소결합은 매우 다양하기 때문에 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하더라도 무정형의 설계 및 제어를 하기는 매우 어렵다.
한편, 커큐민(Cucumin)은 강황(울금, 심황)이라는 생강과에 속하는 다년초 초본이다. 커큐민은 노란색을 내는 향신료로 남아시아와 동남아시아에서 재배되는 전통적으로 염증치료용 약용식물의 뿌리에 5~10% 함유되어 있는 천연물질이다. 구조적으로 커큐민은 Enol-Keto 상호변환 되는 두 가지 형태가 가역적으로 존재하는 폴리페놀 성분의 노란색 향신료이다.
강황에서는 커큐민 외에 커큐민의 메톡시 작용기의 메틸이 하나 떨어진 화합물과 두 개 떨어진 화합물이 존재한다. 이런 커큐민 유래 화합물을 커큐미노이드 (Curcuminoida)라고 한다. 이 중 커큐민이 가장 좋은 약리적 활성을 나타낸다.
커큐민은 효능은 주로 항산화, 항염증, 작용을 갖는 물질로서 오랜 기간 의약적 용도와 식품의 보존제 및 천연색소로서 널리 사용되어 왔다. 그리고 현재 학계 보고에 따르면 커큐민은 심혈관 질환, 알츠하이머 병, 대사질환, 우울증, 피부경화증, 건선, 관절염 등에 효과적이다. 최근 들어 커큐민이 각종 암 세포를 사멸 시키는데 유용하다는 보고가 널리 알려져 있다. 또한 커큐민은 혈관 재생을 촉진하는 효과를 나타내어 기능성 화장품 원료로서 강황 추출물이 사용되기도 한다.
하지만 커큐민은 낮은 수용해도 및 1% 미만의 경구 흡수율로 인해 biopharmaceutical classification system (BCS), class IV로 분류되는 물질이다.
Cryst. Growth Des. 2014, 14, 30543061에 의하면, 커큐민은 form-I, form-II, form-II 3가지 결정형이 존재한다. 이 중에서 form-I이 가장 안정한 결정형으로 보고되었다. 그 다음에 form-II, form-III 순으로 안정하다. 따라서 최종 안정한 결정형인 form-I이 시판되어 현재 건강기능식품 원료로서 사용되고 있다.
하지만 커큐민 3가지 결정형이 모두 물에 잘 용해되지 않기 때문에, 40% 에탄올 수용액에서의 용해도만 존재한다. 이는 표 1을 통해 확인할 수 있다.
[표 1]
Figure pat00001
또한 보고된 바에 의해 현재 시판되고 있는 커큐민 form-I 수용해도는 0.6 ㎍/mL로서 매우 극난용성을 나타낸다.
따라서 국내 및 일본 숙취 해소제는 커큐민을 완전히 용해시킨 음료가 존재하지 않으며, 현탁액 상태에서 섭취/흡수되는 형태로 판매 중이다. 또한, 커큐민은 경구 흡수율이 1% 미만이기 때문에 제품이 숙취 해소의 효과를 제대로 나타낼 수 없는 것은 자명하다. 또한 전 세계적으로 커큐민을 의약품 원료 및 건강기능식품으로서 사용하고자 하는 끝임 없는 노력이 있지만, 난용성 및 경구흡수율을 극복하지 못하여 현재는 개발에 한계를 보이고 있는 상황이다.
최근에는 콜린 알포세레이트와 커큐민의 공결정, L-카르니틴과 커큐민 공결정에 대한 연구결과가 보고되었다. 하지만 이 연구에서도 용해도에 대한 확실한 개선이 없어, 경구 흡수율에 대한 개선 된 결과가 보고되어 있지 않다.
또한 수용해도의 개선된 결과는 미비하여 40% 에탄올-물에서의 용해도를 통해 용출의 증가만 보고되었을 뿐이다. 또한 수용해도의 증가에 따른 경구 흡수율의 증가를 보여주지 못하였다.
그리고 커큐민의 수용해도를 높이고자 하는 노력으로 포접을 이용한 연구사례가 보고되었다. 그러나 포접을 통한 연구결과라 하더라도, 커큐민의 수용해도를 증가시키에는 한계가 있다.
이처럼 고체의 특성 변화를 통하여 커큐민의 난용성을 제대로 극복시킨 사례가 현재로서는 전무한 실정이다.
본 발명의 목적은 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 항산화, 항염증, 관절염, 염증성 질환, 종양성 질환 중 1종 이상의 예방용 조성물, 치료용 조성물, 예방용 식품, 치료용 식품, 예방용 화장품 또는/및 치료용 화장품에 활용될 수 있는 공동무정형 커큐민 복합체를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 제조공정이 간단한 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있고, 본 발명의 실시예에 의해 보다 분명하게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구 범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체는 커큐민 화합물 및 아미노산을 포함하고, 1㎍/ml 이상의 용해도를 갖는다.
본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법은 (a) 커큐민 화합물, 유기용매 및 아미노산을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합된 혼합물을 승온시켜 교반하는 단계; (c) 상기 교반된 혼합물을 냉각하는 단계; (d) 상기 냉각된 혼합물의 유기용매를 증발하는 단계; 및 (e) 상기 (d) 단계의 결과물을 진공건조하여 공동무정형 커큐민 복합체를 수득하는 단계;를 포함하고, 상기 공동무정형 커큐민 복합체는 1㎍/ml 이상의 용해도를 갖는다.
본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체는 난용성이 개선된 효과를 제공한다.
특히, 본 발명의 공동무정형 커큐민 복합체는 일반적인 커큐민의 수용해도에 비해 160배 이상 증가된 값을 보인다.
이에 따라, 본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체는 항산화, 항염증, 관절염, 염증성 질환, 종양성 질환 중 1종 이상의 예방용 조성물, 치료용 조성물, 예방용 식품, 치료용 식품, 예방용 화장품 또는/및 치료용 화장품에 활용도가 높을 것으로 예상된다.
상술한 효과와 더불어 본 발명의 구체적인 효과는 이하 발명을 실시하기 위한 구체적인 사항을 설명하면서 함께 기술한다.
도 1은 본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체와 커큐민 결정형의 한독 레디큐 함량 30 mg이 물 250ml에서의 용해되는지 확인하기 위한 용해성 비교 시험 사진이다.
도 2 및 도 3은 본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체 및 일반적인 커큐민의 체내 흡수율 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체 분말의 시간 변화에 따른 X-선 회절 패턴 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체 분말의 X-선 회절 패턴 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체의 시차주사열량분석 결과이다.
도 7은 에디실릭산, 도 8은 크레아틴, 도 9는 나파디실산, 도 10은 아르기닌에 대한 시차주사열량분석 결과이다.
전술한 목적, 특징 및 장점은 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 후술되며, 이에 따라 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 본 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 상세한 설명을 생략한다. 이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 도면에서 동일한 참조부호는 동일 또는 유사한 구성요소를 가리키는 것으로 사용된다.
또한 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 상기 구성요소들은 서로 직접적으로 연결되거나 또는 접속될 수 있지만, 각 구성요소 사이에 다른 구성요소가 "개재"되거나, 각 구성요소가 다른 구성요소를 통해 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있는 것으로 이해되어야 할 것이다.
이하에서는, 본 발명의 몇몇 실시예에 따른 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법을 설명하도록 한다.
본 발명에서는 커큐민 화합물과 아미노산인 L-라이신이 결합되어 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체를 제공한다. 커큐민은 물에서의 용해도가 약 0.6 ㎍/mL 밖에 되지 않아 약물, 식품 또는 건강기능식품 원료로 사용하는 것에 어려움이 있다.
본 발명의 공동무정형 커큐민 복합체는 이러한 용해도 문제를 극복하고자 물에서의 용해도가 약 100 ㎍/mL 이상으로 약 160배 이상 증가된 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체는 커큐민 화합물 및 아미노산을 포함하고, 한 분자의 커큐민 화합물과 한 분자의 아미노산이 결합된 형태를 가진다.
상기 커큐민 화합물은 커큐민 및 그 유도체를 포함하는 화합물을 가리킨다. 바람직하게, 커큐민 복합체는 커큐민과 L-라이신이 결합된 형태를 가진다.
특히, 이러한 구조를 갖는 공동무정형 커큐민 복합체는 1㎍/ml 이상의 용해도를 가지며, 바람직하게는 50㎍/ml 이상, 보다 바람직하게는 100㎍/ml 이상 내지 3000㎍/ml 이하의 용해도를 가진다.
공동무정형의 형성은 매우 간단하고 통상적인 실험 방법을 통해 이루어지는 것이 아니라, 많은 약물분자와 공동분자간의 분자간의 상호작용이 제대로 이루어져야 형성된다. 그리고 공동무정형은 모든 결정화 속도를 빠르게 제어하여 과포화를 매우 빠르게 도달시키거나 매우 높은 과포화도를 유도하는 결정화 방법을 사용한다.
본 발명에서 사용되는 결정화 방법인 감압증발법은 결정화 속도를 빠르게 제어하여 과포화를 빠르게 도달시키거나 매우 높은 과포화도를 유도하는 결정화 방법이다.
하지만 이 결정화 방법을 이용하여도 모두 무정형형태의 공결정이 형성되는 것은 아니다. 그 이유는 다양한 공동분자(conformer)들과의 분자간의 상호작용을 통해 다양한 수소결합으로 공결정이 형성되기 때문에, 빠르게 결정화 속도를 제어하여도 무정형형태의 형성을 위한 과포화도의 변화는 형성되는 공동무정형 마다 다르다.
따라서 공동무정형을 설계 및 제어는 매우 복잡하고 공학적인 생각과 견해가 필요하다.
이와 관련하여, 본 발명에서는 난용성을 개선하기 위한 목적으로 수용해도가 개선된 공결정을 제조하였다. 공결정을 제조하기 위해 여러가지 공형성체(conformer)를 스크리닝하였다. 여기서 공형성체는 공결정 의약품의 결정을 구성하는 분자 중 활성이 없는 분자를 가리킨다.
공형성체로서 L-라이신, 에디실산, 나파디실산, 히스티딘, 아스파틱산, 푸마릭산, L-피로글루탐산, 시트릭산을 선정하여 스크리닝을 시도하였다.
그 결과 L-라이신에서만 공동무정형 커큐민 복합체가 형성되었다. 반면, 에디실릭산, 나파디실릭산 등의 성분은 공동무정형이 형성되지 않았다.
L-라이신은 물에 대한 용해도가 매우 우수하며, 수소결합을 위한 아민(NH2)과 카르복실산(COOH)을 함께 갖고 있는 아미노산이다.
본 발명에서는 L-라이신을 이용하여 공동무정형 커큐민 복합체를 재현성 있게 제조하는 방법을 확립하였다. 이렇게 제조된 공동무정형 커큐민 복합체는 커큐민 보다 수용해도가 166배 이상 증가된 효과를 보였다.
상기 공동무정형 커큐민 복합체는 성인기준으로 경구제 섭취 시 투입되는 물의 양 약 250ml에서 충분히 용해될 수 있기 때문에, 공동무정형 커큐민 복합체를 섭취할 경우, 체내에서 커큐민의 흡수 증가를 예측할 수 있다.
즉, 공동무정형 커큐민 복합체는 수용해도가 향상되어 체내 흡수율을 개선시킬 수 있으며, 공동무정형 커큐민 복합체는 결정형으로 상전이 되지 않아 열역학적 안정성이 우수하다.
본 발명의 공동무정형 커큐민 복합체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함한다. 그리고 공동무정형 커큐민 복합체는 신규한 고체 형태이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
화학식 1로 표시되는 공동무정형 커큐민 복합체는 커큐민 1당량에 대하여, L-라이신 1~1.5당량이 결합된다.
만일, L-라이신의 첨가량이 1.5당량을 초과하는 경우, 용매 사용량이 10배 내지 100배로 증가하게 되고, 100% 무정형 생성이 안될 수도 있다.
상기 공동무정형 커큐민 복합체는 수소결합에 의해 한 분자의 커큐민과 한 분자의 L-라이신이 1:1 비율로 공동무정형을 형성한다.
이처럼 높은 수용해도를 갖는 L-라이신이 커큐민과 수소결합으로 인해 공동무정형을 이룬다. L-라이신과의 상호작용으로, 공형성체인 L-라이신이 용해될 때 커큐민도 함께 물에서 용해되기 때문에, 수용해도가 증가하는 것이다.
공동무정형 커큐민 복합체는 수용해도가 일반 커큐민에 비해 약 160배 이상 증가되어 물 250 ml에 용해되었다. 이는 공동무정형 커큐민 복합체가 경구 흡수도를 증가시킬 수 있는 최적화된 형태를 갖게 한 것이다.
본 발명에 따른 공동무정형 커큐민 복합체는 X선 회절분석에서 회절 피크가 무정형 형태를 갖는다.
그리고 상기 공동무정형 커큐민 복합체는 항산화, 항염증, 관절염, 염증성 질환, 종양성 질환 중 1종 이상의 예방용 조성물, 치료용 조성물, 예방용 식품, 치료용 식품, 예방용 화장품 또는/및 치료용 화장품에 포함될 수 있으며, 여러 분야에서 활용도가 매우 높다.
종양성 질환은 위장관 간질종양(gatro intestinal stromal tumors, GISTs), 소세포 폐 암(small cell lung cancer), 비-소세포성 폐암, 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia), 급성 림프 구성 백혈병, 골수이형성증후군(myelodyplastic syndrome), 만성 골수성 백혈병, 대장 암종, 위 암종, 고환암 (testicular cancer), 신경교종(glioblastoma), 성상세포종 (astrocytoma) 또는 비만세포종(mastocytosis) 등이 될 수 있다.
식품은 건강 기능성 식품, 영양 보조제, 영양제, 파머푸드 (pharmafood), 건강식품, 뉴트라슈티칼(nutraceutical), 디자이너 푸드, 식품 첨가제 등의 모든 형태의 식품이 될 수 있다.
본 발명에서는 커큐민의 약제학적으로 유용한 신규 공동무정형 커큐민 복합체를 제조함과 더불어 제조과정에서 별도의 염류를 붙였다 떼어내는 공정을 수행하지 않고도, 매우 순수한 공동무정형 커큐민 복합체를 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 확립하였다.
본 발명에서는 결정화 방법인 용매 증발법을 통해 공동무정형 커큐민 복합체를 제조한다. 용매 증발법에 진공 조건을 추가한 감압증발법이 있다.
본 발명의 공동무정형 커큐민 복합체 제조 방법은 혼합, 승온, 냉각, 증발 및 진공건조를 통해 수행된다.
먼저, 커큐민 화합물, 유기용매 및 아미노산으로서 L-라이신을 혼합한다.
고체 분말의 커큐민과 유기용매를 혼합한 후, L-라이신을 첨가한다.
유기용매의 부피에 대하여, 커큐민 1~100(w/v)%로 첨가될 수 있다. 바람직하게는 30~70(w/v)%이며, 보다 바람직하게는 40~50(w/v)%로 첨가될 수 있다.
공동무정형 커큐민 복합체를 제조할 때, 높은 수율로 공동무정형 커큐민 복합체를 수득하고, 과량으로 사용된 L-라이신의 제거에도 효과적인 유기용매를 사용하였다.
유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 및 아세톤 중 1종 이상을 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 메탄올을 포함할 수 있다.
상기 커큐민 화합물 1당량에 대하여, 아미노산으로서 L-라이신 1~1.5당량을 혼합한다.
상기 당량비가 1~1.5당량을 벗어나는 경우, 공동무정형 커큐민 복합체를 수득하기 어려울 수 있다.
첨가되는 L-라이신을 한꺼번에 투입하거나, 또는 분할로 첨가하여 혼합할 수 있다.
상기 혼합된 커큐민 화합물 및 유기용매에 L-라이신을 1/3~2/3 의 양으로 나누어 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 10~30분 간격으로 분할 첨가할 수 있다.
L-라이신을 분할 첨가하는 이유는 고체분말 커큐민과 L-라이신이 혼합할 때 L-라이신의 혼합 비율이 커큐민과 1:1 당량 비율로 형성에 있어 중요하기 때문이다.
따라서, 고체 분말 커큐민에 L-라이신을 한 번에 첨가하는 것보다, 전체 혼합 당량의 1/3~2/3의 L-라이신을 나누어서 혼합할 때 가장 효과적으로 공동무정형 커큐민 복합체를 형성할 수 있다.
이어서, 상기 혼합된 혼합물을 승온시켜 환류 및 교반한다.
승온 시간은 환류 온도에 도달하기까지 1시간 이상의 시간이 소요되도록 온도의 조절이 필요하다. 환류 온도에서의 교반 시간은 3 시간이 넘지 않도록 한다.
바람직하게, 승온은 1~3시간 동안 실시한다.
환류 온도에서의 교반은 1~3시간 동안 실시하고, 바람직하게는 30분~2시간 동안 실시하며, 보다 바람직하게는 30분~1시간 동안 실시할 수 있다.
이어서, 상기 교반된 혼합물을 냉각한다.
상기 교반된 혼합물, 즉 환류한 반응액을 냉각하고 교반한다.
냉각은 15~40
Figure pat00003
에서 실시하고, 바람직하게는 15~30
Figure pat00004
에서 실시하며, 보다 바람직하게는 15~20
Figure pat00005
에서 실시할 수 있다.
교반은 1~12시간 동안 실시하고, 바람직하게는 1~8시간 동안 실시하며, 보다 바람직하게는 3~5시간 동안 실시할 수 있다.
이어서, 상기 냉각된 혼합물의 유기용매를 증발하면서 교반한다.
상기 냉각된 혼합물의 유기용매 중량의 1/2 이상을 증발할 수 있다.
증발은 30~70℃에서 실시하고, 바람직하게는 30~60℃에서 실시하며, 보다 바람직하게는 30~50℃에서 실시할 수 있다.
교반은 1~12시간 동안 실시하고, 바람직하게는 1~8시간 동안 실시하며, 보다 바람직하게는 3~5시간 동안 실시할 수 있다.
추가로, 유기용매가 증발된 결과물을 감압 여과 후 유기용매로 세척할 수 있다.
상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 유기용매는 상기 커큐민 화합물, 유기용매 및 아미노산으로서 L-라이신을 혼합하는 단계에서의 유기용매의 부피에 대하여, 1~80(v/v)%로 첨가되고, 바람직하게는 30~70 (v/v)%, 보다 바람직하게는 30~50 (v/v)%로 첨가될 수 있다.
마지막으로, 상기 (d) 단계의 결과물을 진공 건조하여 공동무정형 커큐민 복합체를 수득한다.
상기 공동무정형 커큐민 복합체는 1㎍/ml 이상의 용해도를 가질 수 있다.
진공건조는 30~65℃에서 8~12시간 동안 실시할 수 있다. 바람직하게는 진공건조는 40~55℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 45~50℃에서 실시할 수 있다.
상기 온도 및 시간 동안 진공건조를 실시하여 수득한 공동무정형 커큐민 복합체는 수분 함량이 1% 이하이며, 순도는 HPLC로써 99.5% 이상을 나타낸다.
이처럼 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 공동무정형 커큐민 복합체는 한 분자의 커큐민과 한 분자의 L-라이신이 각각 결합된 형태이며, 커큐민과 L-라이신을 단순 포접한 것과는 전혀 다른 대상이다.
현재 보고된 L-라이신 폴리머를 이용한 커큐민 포접은 느슨한 분자간의 정전기력을 통해 생성되기 때문에 용해도 증가에 한계가 있다.
반면, 본 발명의 공동무정형 커큐민 복합체는 분자 간의 결합을 통해 공동무정형을 이루기 때문에 보다 향상된 수용해도를 가진다. 이에 따라 커큐민의 체내 흡수를 향상시키는 장점이 있다.
이와 관련하여, 공동무정형 커큐민 복합체는 항산화, 항염증 효능을 나타내는 약물 또는 건강기능식품에 활용될 수 있으며, 매우 유용할 것으로 기대된다.
이와 같이 난용성이 개선된 공동무정형 커큐민 복합체 및 그 제조 방법에 대하여 그 구체적인 실시예를 살펴보면 다음과 같다.
[실시예 1] 공동무정형 커큐민 복합체 제조
커큐민 10g과 메탄올 500mL를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-라이신 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 20도까지 냉각 한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 50도에서 3시간 동안 교반 하면서 메탄올을 450mL 증발시켜 고체를 석출 시켰다. 석출 된 고체를 감압 여과 후 아이소프로필알콜 10mL로 세척하고 45도에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 커큐민/L-라이신 공동무정형(순도 99.2%, HPLC)을 90% 수율로 얻었다.
[실시예 2] 공동무정형 커큐민 복합체 제조
커큐민 10g과 에탄올 1,000mL를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-라이신 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 20도까지 냉각한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 온도를 50도에서 3시간 동안 교반하면서 에탄올을 950mL 증발시켜 고체를 석출시켰다. 석출 된 고체를 감압 여과 후 아이소프로필알콜 10mL로 세척하고 45도에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 커큐민/L-라이신 공동무정형(순도 99.2%, HPLC)을 90% 수율로 얻었다.
[실시예 3] 공동무정형 커큐민 복합체 제조
커큐민 10g과 아세톤 500ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-라이신 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 20도까지 냉각한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 50도에서 3시간 동안 교반하면서 아세톤을 450ml 증발시켜 고체를 석출시켰다. 석출 된 고체를 감압 여과 후 아이소프로필알콜 10ml로 세척하고 45도에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 커큐민/L-라이신 공동무정형(순도 99.3%, HPLC)을 88.4% 수율로 얻었다.
[실시예 4] 증발결정화법을 이용한 공동무정형 커큐민 복합체 제조
커큐민 10g과 아세톤 500ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-라이신 1.2 당량을 투입하여 모두 용해시킨 후 2시간 교반하였다. 교반 된 용액을 농축기(물중탕 온도 50도)를 이용하여 전부 증발시켜 고체를 수득하였다. 수득 된 고체에 아이소프로필알콜 30ml를 투입한 후 10분간 교반 하였다. 그 후 감압 여과 후 아이소프로필알콜 10ml로 세척하고 45도에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 커큐민/L-라이신 공동무정형(순도 99.15%, HPLC)을 94% 수율로 얻었다.
[실시예 5] 증발결정화법을 이용한 공동무정형 커큐민 복합체 제조
커큐민 10g과 메탄올 500ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 L-라이신 1.2 당량을 투입하여 모두 용해시킨 후 2시간 교반하였다. 교반 된 용액을 농축기(물중탕 온도 50도)를 이용하여 전부 증발시켜 고체를 수득하였다. 수득 된 고체에 아이소프로필알콜 30ml를 투입한 후 10분간 교반하였다. 그 후 감압 여과 후 아이소프로필알콜 10ml로 세척하고 45도에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 커큐민/L-라이신 공동무정형(순도 99.15%, HPLC)을 94% 수율로 얻었다.
[실시예 6]
L-라이신 2.0 당량을 1/3씩 투입하고, 실시예 1과 동일한 조건으로 신규한 커큐민/L-라이신 공동무정형(순도 99.2%, HPLC)을 90% 수율로 얻었다.
[실험예 1] 공동무정형 커큐민 복합체의 용해도 평가
상기 실시예 1~5에서 제조된 공동무정형 커큐민 복합체와 커큐민 form-I의 수용해도 및 장내 pH 6.8에서의 용해도를 비교 시험하였다.
분석조건은 하기 표 2와 같고, 그 결과를 아래 표 3에 정리하였다.
하기 표 2는 커큐민/L-라이신 공동무정형의 용해도 분석을 위한 HPLC 시험방법이다.
[표 2]
Figure pat00006
[표 3]
Figure pat00007
상기 표 3에서와 같이 무정형형태의 커큐민/L-라이신 공결정의 수용해도 및 소장 pH 6.8에서의 용해도가 커큐민 보다 약 160 배 이상 증가된 것을 확인하였다.
커큐민 숙취해소제 제품명 ‘레디큐’는 커큐민을 30mg을 포함한다.
즉, 물 250ml에서 커큐민 30mg이 완전 용해되지 않아 제품이 혼탁액 상태인 것이다. 이는 표 3에서처럼 커큐민이 물 250ml 일 때 0.15mg 밖에 용해시키지 못하기 때문이다.
추가적으로 본 발명의 공동무정형 커큐민 복합체의 용해성을 확인하기 위해, 250ml의 삼각플라스크에 본 발명의 공동무정형 커큐민 복합체와 커큐민을 투입 하고 용해성을 확인하여 도 1에 제시하였다.
그 결과 본 발명의 무정형형태의 커큐민 공결정은 물 250ml에 30mg이 모두 용해되었지만, 커큐민은 그렇지 않음을 확인하였다.
또한 상기 커큐민 화합물 1당량에 대하여, 아미노산 1.5당량을 초과한 실시예 6은 실시예 1 내지 5에 비해 수용해도가 다소 낮은 값을 보인다.
이는 아미노산 1~1.5당량이 난용성이 개선된 커큐민 복합체를 제조하기에 유리하다는 것을 보여준다.
본 발명의 용해도가 개선된 공동무정형 커큐민 복합체를 섭취하면 체내흡수 또한 증가될 수 있는 가능성이 확인된 것이며, 흡수율 개선을 예측할 수 있다.
[실험예 2] Caco-2를 세포 시스템을 이용한 공동무정형 커큐민 복합체의 체내 흡수율 테스트
흡수율 시험은 미국 식품의 약국 (FDA)에서 권장하는 Caco-2 세포 시스템에 따라 진행하였다.
Caco-2 permeability assay는 신약개발 과정에서 합성된 많은 후보물질들(시험물질)의 소장관 흡수율을 효과적으로 예측할 수 있는 실험방법으로 널리 채택하여 사용하는 방법이다.
Caco-2 permeability assay는 편극화된 Caco-2 셀 단일막을 통과하는 시험물질의 플럭스 속도(flux rate)을 측정하고 생성된 데이터를 사용하여 약물의 생체 내 흡수를 예측할 수 있도록 한다.
Caco-2 셀 라인은 human colon carcinoma에서 유래된 세포로, apical 표면에 많은 microvilli를 가지며 셀 사이에는 tight junction이 형성되어 있는 것이 특징이다. 셀 단일막을 가로지르는 두 방향 Apical to Basolateral (A-B) 과 Basolateral to Apical (B-A)로 수송을 평가하여 시험물질이 active efflux되는지 여부에 대한 지표인 유출 속도(efflux ratio)를 확인할 수 있다.
공동무정형 커큐민 복합체의 장관 흡수율을 평가하기 위해 대장세포 Caco-2 단층막 조직의 투과능 실험을 진행하였다.
천연 커큐민 및 실시예 1에서 제조된 공동무정형 커큐민 복합체를 각각 10 μM, 100 μM로 제조하여 사용하였다.
Caco-2에 걸쳐 커큐민, 커큐민 복합체의 겉보기 투과율을 결정하는 절차는 일반적인 프로토콜에 따랐다.
수송 분석은 pH 7.4 및 37도의 트랜스 웰 시스템에서 수행되었다.
실험 전에 Caco-2 세포 단층과 기저 측 챔버의 정 단면을 데운 HBSS 용액으로 두 번 세척하여 DMEM의 흔적을 제거하고 세척하였다. 이후 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 37도에서 20 분 동안 HBSS와 함께 인큐베이션하고, HBSS를 제거하기 전에 단층의 TEER 값을 측정하였다. 초기 TEER 값이 300 Ωcm2 이상인 셀만 사용하였다.
유출 실험(efflux experiment)에서는, 안쪽에 제조한 샘플을 함유한 배지를 넣어주고 단분자층(monolayer)을 180분 동안 배양하였다. 투과 측정을 위하여 배양액의 소분액을 지정된 시간에 세포의 꼭지면(apical side)에 방출시키고, 샘플을 즉시 분석하기 위해 다시 수집하였다.
장내 흡수율(apparent permeability coefficient, Papp)는 하기 식 (dC/dt) × (Vr/AC0)으로 계산되었다. 여기서 dc/dt는 단층을 통과하는 플럭스 속도 (μg/(mL×s)), Vr은 리시버 챔버의 부피(mL), A는 표면적 세포 단층 및 C0는 도너(donor) 유체의 초기 농도 (μg/mL).
[표 4]
Figure pat00008
표 4의 시험방법에 따라 흡수율 시험을 진행한 결과, 공동무정형 커큐민 복합체는 일반 커큐민에 비해 기저 측면(경상피수송)에서 도 2에서처럼 거의 9.5 배 더 높은 커큐민 농도를 제공하였다.
도 3의 결과로부터 기저측 부위에서 더 많은 양의 공동무정형 커큐민 복합체 가 검출된 것은 일반 커큐민에 비해 매우 높은 수송 속도를 가진다는 것을 의미한다.
흡수농도는 공동무정형 커큐민 복합체는 35.23 μg min-1cm-2, 일반 커큐민은 4.98 μg min-1cm-2로, 공동무정형 커큐민 복합체가 더 높은 플럭스로 인해 발생하는 것을 확인하였다.
공동무정형 커큐민 복합체 및 커큐민의 장내 흡수율(Papp)값은 각각 1.88 × 10-6cm/s 및 0.52 × 10-6cm/s로 나타났다.
[실험예 3] 분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD 분석을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5° 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ연속 스캔을 사용하였다.
[실험예 4] 물에서 공동무정형 커큐민 복합체 분말의 PXRD를 통한 상전이 모니터링
실시예 1에서 제조된 공동무정형 커큐민 복합체가 결정형으로 상전이 되는지 확인하기 위해, 물에서 12시간 동안 교반하면서 시간마다 샘플링하여 PXRD 분석을 통해 확인하였다.
도 4의 PXRD 분석 모니터링 결과 공동무정형 커큐민 복합체 분말은 12시간까지 결정형으로 상전이 되지 않아 열역학적으로 안정하다는 것을 확인 하였다.
따라서 공동무정형 커큐민 복합체는 열역학적으로 안정한 무정형 형태라는 것을 확인하였다.
그러므로 본 발명 공동무정형 커큐민 복합체는 커큐민의 문제점인 난용성을 극복한 새로운 조성물로 개량신약, 식품 및 건강기능식품 원료로서의 가능성을 기대한다.
[비교예 1] 공동무정형 커큐민 복합체의 스크리닝
공동분자(conformer)인 L-라이신, 에디실산, 나파디실산, 히스티딘, 아스파틱산, 푸마릭산, L-피로글루탐산, 시트릭산을 선정하여 스크리닝을 시도하였다.
그 결과 본 발명의 L-라이신에서만 커큐민 공동무정형이 형성되었다는 것을 도 5의 PXRD 패턴 및 도 6의 시차주사열량분석법의 열량 곡선을 통해 확인 하였다.
도 7은 에디실릭산, 도 8은 크레아틴, 도 9는 나파디실산, 도 10은 아르기닌에 대한 시차주사열량분석 결과이다.
도 7 내지 10을 참조하면, L-라이신을 제외한 나머지는 모두 공동무정형을 형성시킬 수 없었다.
이상과 같이 본 발명에 대해서 예시한 도면을 참조로 하여 설명하였으나, 본 명세서에 개시된 실시 예와 도면에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상의 범위 내에서 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있음은 자명하다. 아울러 앞서 본 발명의 실시 예를 설명하면서 본 발명의 구성에 따른 작용 효과를 명시적으로 기재하여 설명하지 않았을 지라도, 해당 구성에 의해 예측 가능한 효과 또한 인정되어야 함은 당연하다.

Claims (11)

  1. 커큐민 화합물 및 아미노산을 포함하고,
    1㎍/ml 이상의 용해도를 갖는 공동무정형 커큐민 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 커큐민 화합물 1당량에 대하여, 아미노산 1~1.5당량이 결합된 공동무정형 커큐민 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아미노산은 L-라이신을 포함하는 공동무정형 커큐민 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    X선 회절분석에서 회절 피크가 무정형 형태를 갖는 공동무정형 커큐민 복합체.
  5. 제1항에 있어서,
    항산화, 항염증, 관절염, 염증성 질환, 종양성 질환 중 1종 이상의 예방용 조성물, 치료용 조성물, 예방용 식품, 치료용 식품, 예방용 화장품 또는/및 치료용 화장품에 포함되는 공동무정형 커큐민 복합체.
  6. (a) 커큐민 화합물, 유기용매 및 아미노산을 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합된 혼합물을 승온시켜 교반하는 단계;
    (c) 상기 교반된 혼합물을 냉각하는 단계;
    (d) 상기 냉각된 혼합물의 유기용매를 증발하는 단계; 및
    (e) 상기 (d) 단계의 결과물을 진공건조하여 공동무정형 커큐민 복합체를 수득하는 단계;를 포함하고,
    상기 공동무정형 커큐민 복합체는 1㎍/ml 이상의 용해도를 갖는 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서, 상기 커큐민 화합물 1당량에 대하여, 아미노산 1~1.5당량을 혼합하는 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 아미노산은 L-라이신을 포함하는 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서, 15~40℃에서 1~8시간 동안 냉각하는 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 (d) 단계에서, 상기 냉각된 혼합물의 유기용매 중량의 1/2 이상을 증발하는 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴 중 1종 이상을 포함하는 공동무정형 커큐민 복합체의 제조 방법.

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ACS Omega, 5(30), p.19004-19013, 2020.7.23.* *
Probiotics and Antimicro. Prot., 2, 250-257, 2010.* *

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