CN104693271B

CN104693271B - 一种硼替佐米晶型、制备方法及其药物组合物和用途

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Publication number: CN104693271B
Application number: CN201510051476.2A
Authority: CN
Inventors: 谢厅; 徐仲军; 周汉君; 陈辅辰
Original assignee: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd; Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd; Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-02-02
Filing date: 2015-02-02
Publication date: 2017-08-01
Anticipated expiration: 2035-02-02
Also published as: CN104693271A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及硼替佐米的一种新晶型。本发明还公开这一晶型的制备，以及在抗肿瘤药物中的用途。本发明所公开的晶型，解决了现有硼替佐米晶型溶解性差、抗氧化能力弱、不利于液体制剂制备等技术问题，具有溶解性好、稳定性高、抗氧化能力强等优点，同时采用本发明公开方法制备得到的晶型纯度高，使用药更安全。

Description

一种硼替佐米晶型、制备方法及其药物组合物和用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及硼替佐米晶型F及其制备方法、含有该晶型的药物组合物及其在制备治疗或预防肿瘤相关疾病的药物中的用途。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，CAS：179324-69-7)，商品名万珂(Velcade)，白色或类白色块状物或粉末，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，结构式如式I：

硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的在哺乳动物中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，可显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。美国食品药品管理局(FDA)于2003年批准用于治疗那些先前至少接收过两种治疗，并在最近一次治疗中病情还在进展的多发性骨髓瘤患者，2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线用药。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素之一。目前，硼替佐米已有多种晶型，如Form I、Form II、晶型H1、晶型A、晶型B、晶型C、晶型A1、晶型A2、晶型AL、晶型J，具体如下：

WO2008075376A1公开了硼替佐米Form I、FormII及其制备方法，其中Form I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.643、9.785、11.435、12.952、15.275、20.467、20.762、21.486、22.079、23.632、26.264±0.2°的位置有峰。

FormII的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为4.532、6.066、8.497、9.374、11.869、12.270、14.539、16.355、22.585、23.420±0.2°的位置有峰。

硼替佐米FormI制备方法是以硼替佐米粗品或硼替佐米FormII为原料，以丙酮、氯仿或乙腈为溶剂，25-30℃搅拌、静置析晶，具体参见WO2008075376A1实施例1至3。

硼替佐米FormII制备方法是以硼替佐米Form I为原料，以乙酸乙酯为溶剂，经加热溶解、冷却析晶，具体参见WO2008075376A1实施例4。

WO2009036281A2公开了硼替佐米晶型A和晶型B，其中晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.82、9.93、11.53、12.80、13.11、15.27、15.47、16.90、17.32、18.31、18.96、19.27、19.85、20.50、21.60、22.24、23.74、24.29、24.65、25.76、26.32、28.03、29.96±0.2°的位置有峰。

硼替佐米晶型B的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为4.76、6.30、8.69、9.56、10.72、11.91、12.45、14.64、16.17、17.81、18.27、19.21、20.39、21.41、22.70、23.40、24.21、26.15、31.78±0.2°的位置有峰。

硼替佐米晶型A是在甲醇-水混合溶剂中制备；硼替佐米晶型B是在乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷中制备。

US2012289699A1公开了硼替佐米晶型C,晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.555、6.776、8.355、9.753、10.073、10.594、11.780、12.105、13.177、14.597、15.919、16.487、18.272、18.983、19.459、21.418、22.854、25.168、26.403±0.2°的位置有峰。

WO2011099018A1公开了硼替佐米晶型H1的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.8、13.2、18.2、19.1、19.5±0.2°的位置有峰。

WO2011107912A1公开了硼替佐米晶型A1和晶型A2，其中晶型A1的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.14、8.51、10.14、12.20、13.22、14.57、15.87、16.71、18.36、18.91、19.51、21.35、25.34±0.2°的位置有峰。其中晶型A2的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.88、7.20、8.52、10.06、10.66、12.19、13.27、14.64、15.99、16.55、18.35、19.05、19.53、21.39、25.43、26.42±0.2°的位置有峰。

WO2012131707A2公开了硼替佐米晶型AL，晶型AL的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.0、8.5、12.2、13.3、14.1、17.3、18.8、19.0、19.6、20、21.6、22.4、23.2、24.2、24.6、26、26.8、27.3±0.2°的位置有峰。

US5780454公开了硼替佐米的白色无定型粉末及其制备方法。

中国发明专利CN103613640A，公开了硼替佐米晶型J的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为3.12、4.66、6.18、8.58、9.44、10.33、11.95、12.29、14.68、16.28、17.84、20.25、21.33、22.57、23.38、24.71、26.85、28.05、28.81、37.45±0.2°的位置有峰。但是该晶型J析晶体系是甲苯和酯类混合溶剂，甲苯毒性大，不利于绿色工业化大生产。

但是，因现有硼替佐米晶型或无定型，溶解性差，在常用有机溶剂中如乙醇、丙酮、叔丁醇、正丙醇中溶解度也极小；在制备制剂时，对制备剂型和辅料要求高，比如硼替佐米制备成注射剂给药时，需要添加增溶剂、助溶剂或者制成盐或酯，但是增溶的时候由于加入辅料可能会使注射剂的刺激性增大，副作用增加。另外，也可以采用新制剂技术，如环糊精包合、微乳，亚微乳、纳米混悬剂、聚合物胶束溶液等，但是制备成本高，设备要求高。

故本领域技术人员需要研发出一种硼替佐米新晶型，该晶型在常用有机溶剂中溶解性较好、稳定性和生物利用度均较高、纯度高、成本低、用药安全、利于制备制剂的优势药物新晶型，对于工业化生产具有非常重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有硼替佐米晶型的物理性质的不足，提供了一种硼替佐米新晶型，称为晶型F，解决了现有硼替佐米晶型溶解性差、抗氧化能力弱、不利于液体制剂制备的问题。

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：

本发明提供了一种硼替佐米晶型F，所述晶型F的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为3.72、4.82、5.64、7.41、7.75、9.62、11.13、16.53、20.25、21.91、22.43和24.29±0.2°处有特征吸收峰。

本发明的优选方案如下：

所述晶型F的X-射线粉末衍射进一步在衍射角2θ为6.05、11.56、14.45、14.73、15.67、16.73、18.89、19.25、19.56、20.58、25.65、25.95、27.27、27.95、29.21、30.32、31.31和34.21±0.2°处有特征吸收峰。

所述晶型F具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图，相关数据见表1。

表1晶型F的XPRD特征峰数据：

使用Cu-Kα辐射，晶型的X-射线粉末衍射峰在不同机器以及不同批次的样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ值可能会略有变化，其数值可能相差±0.2个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。本领域技术人员可以理解的是，任何具有与图1中的特征峰相同或在误差范围内特征峰的晶型均属于本发明的范畴之内。

硼替佐米晶型F，晶型颗粒小，熔点约为130℃，该晶型F是在乙酸乙酯溶剂晶浆中获得，为无水晶型。

本发明采用晶浆实验制备，晶浆实验是将样品的过饱和溶液，有不溶固体存在，在不同溶剂体系中在不同温度下进行搅拌，一段时间后取样进行XRD检测的方法。

本发明还提供了一种硼替佐米晶型F制备方法，包括如下步骤：

①取硼替佐米与酯类溶剂混合，制成过饱和浆液；

②室温搅拌2～12小时，优选4～6小时；

③离心、真空干燥；所述干燥温度为30～45℃，优选35～40℃；干燥时间控制在2～8小时，优选4～6小时。

本发明方法中步骤③中真空干燥的真空度大于0.09Mpa；硼替佐米晶型F置于真空烘箱里进行干燥。

其中所述的硼替佐米为无定形、Form I、Form II中任一种或两种以上的混合物。

其中所述的酯类溶剂为甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。

其中所述的硼替佐米与酯类溶剂的质量体积比为25～75:1mg/ml,优选50:1mg/ml。

本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的硼替佐米晶型F和其药学上可接受的载体。其药物组合物的形式可以是各种剂型，比如冻干粉针制剂、注射剂、胶囊剂、片剂等。

进一步的，本发明还提供硼替佐米晶型F在制备治疗或预防肿瘤相关疾病的药物中的应用。

作为优选，所述肿瘤相关疾病为多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞性白血病和急性髓性白血病。

优选的，活性成分为硼替佐米晶型F的药物制剂，可联合美法仑和泼尼松用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。

优选的，活性成分为硼替佐米晶型F的药物制剂，可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。

优选的，活性成分为硼替佐米晶型F的药物制剂能诱导急性髓性白血病细胞(AML)发生凋亡,且单药或联合其他化疗药物治疗急性髓性白血病，临床疗效较好。

优选的，活性成分为硼替佐米晶型F的药物制剂对慢性粒细胞性白血病细胞株K562抑制增殖及诱导凋亡的作用，可以与氯法拉滨、阿糖胞苷联合治疗慢性粒细胞性白血病，临床疗效较好。

本发明中的室温，是指10～35℃，优选20～25℃。

与现有技术相比，本发明硼替佐米晶型F带来的有益技术效果如下：

1、溶解性好：在丙酮、叔丁醇、正丙醇溶剂中，晶型F的溶解度均超过100mg/ml，是Form I或Form II的40～50倍。减少制剂中可能的溶剂残留、刺激性和副作用，同时减少溶剂回收的麻烦，提高生产的安全性。

2、稳定性高：该晶型在氧化稳定性、加速稳定性、长期稳定性实验中，结果显示晶型均未发生变化，纯度基本无变化，抗氧化能力强，不容易转晶，长期储存杂质增加少，不容易转晶，患者使用更安全。

3、该晶型F因在常用溶剂中具有良好的溶解度，溶解速度快、可使活性药物的吸收率提高，制剂生物利用度高，冻干后澄清度和可见异物良好，是制备制剂的优势新晶型。

4、本发明的晶型制备方法所用试剂价格低廉、毒性小、结晶步骤少、在室温条件下结晶、无需加热或低温冷却、结晶条件温和、成本低、产品纯度高，适于绿色工业化大生产。

附图说明

图1为本发明实施例1制备晶型F的X-射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例1制备晶型F的红外图谱(IR)。

图3为本发明实施例1制备晶型F的热重分析(TGA)图谱。

图4为本发明实施例1制备晶型F的偏振光显微镜(PLM)图谱。

图5为本发明实施例1制备晶型F的等温吸附(DVS)图谱。

图6为本发明实施例1制备晶型F氧化稳定性XRD前后对照图。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种硼替佐米晶型F及其制备方法、其药物组合物和用途。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。

本发明用到的仪器如下：

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance Diffractometer，配置有θ～2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

红外光谱数据采自于Bruker TENSOR 27，仪器控制软件和分析软件是OPUS 6.5。取适量样品用KBr压片法或ATR法进行光谱采集。

热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是ThermalAdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～5mg的样品放置于铂金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。

偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。

动态水份吸附仪(DVS)数据采集自TA Instruments Q5000TGA，仪器控制软件是Thermal AdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于铂金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度变化过程中的重量变化。

本发明所用硼替佐米化合物粗品的制备可以参考中国发明专利CN1960996。

其中，无定形硼替佐米、硼替佐米FormI、FormII可通过市场购买，或可通过现有方法制备，例如参照WO2008075376A1制备FormI、FormII，参照US5780454制备无定形硼替佐米。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

100mg硼替佐米FormI置于5ml玻璃小瓶中，加入2ml乙酸乙酯，室温搅拌晶浆6小时，离心，40℃真空干燥4小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.6％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱见图1；IR图谱见图2；TGA图谱见图3，晶型F在150℃之前失重约为3.8％，分解温度约为248℃；PLM图谱见图4；DVS图谱见图5，氧化稳定性XRD前后对照图见6。

实施例2

50mg硼替佐米FormI置于5ml玻璃小瓶中，加入2ml乙酸乙酯，室温搅拌晶浆4小时，离心，40℃真空干燥6小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.5％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

实施例3

150mg硼替佐米FormII置于5ml玻璃小瓶中，加入2ml乙酸乙酯，室温搅拌晶浆8小时，离心，40℃真空干燥3小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.3％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

实施例4

200mg无定形硼替佐米置于10ml玻璃小瓶中，加入4ml乙酸乙酯，室温搅拌晶浆12小时，离心，45℃真空干燥2小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.2％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

实施例5

硼替佐米FormI和FormII各50mg的混晶置于5ml玻璃小瓶中，加入2ml乙酸乙酯，室温搅拌晶浆12小时，离心，30℃真空干燥8小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.4％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

实施例6

100g硼替佐米FormI置于5L三口烧瓶中，加入2L乙酸乙酯，室温搅拌晶浆8小时，离心，40℃真空干燥6小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.5％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

实施例7

100mg硼替佐米FormI置于5ml玻璃小瓶中，加入2ml乙酸甲酯，室温搅拌晶浆10小时，离心，35℃真空干燥4小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.3％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

实施例8

100mg硼替佐米FormII置于5ml玻璃小瓶中，加入2ml甲酸甲酯，室温搅拌晶浆2小时，离心，40℃真空干燥2小时，得到硼替佐米晶型F，纯度经HPLC检测为99.4％。该晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

对比实施例9

100mg硼替佐米FormI置于10ml三口烧瓶中，加入2ml乙酸乙酯，加热至70℃搅拌完全溶解，冷却至室温后，用冰盐浴冷却至-5～0℃，保温静置析晶2小时，过滤。得到白色固体硼替佐米Form II，30～35℃真空干燥4小时，得硼替佐米FormII。

对比实施例10

参考中国发明专利CN1960996制备的100mg硼替佐米粗品置于10ml玻璃小瓶中，加入2ml乙酸乙酯，室温下搅拌1小时，然后固液在-10～-5℃静置2小时，过滤。得到白色固体FormI，30～35℃真空干燥3小时，得硼替佐米FormI。

实施例11：注射用硼替佐米晶型F

处方见表2：

表2：

该冻干粉针制备方法：

1、甘露醇/水溶液的配制

取处方量的甘露醇，加入到处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，制成乳糖/水溶液，并将配好的溶液温度控制在30℃以下。

2、硼替佐米晶型F/叔丁醇溶液的配制

先取处方量的叔丁醇，加热至50℃，再取处方量的硼替佐米晶型F，加入到叔丁醇中，保持温度45℃-50℃搅拌至完全溶解。

3、溶液混合

硼替佐米晶型F/叔丁醇溶液配置好后，立即将其缓慢加入到乳糖/水溶液中，边加入边搅拌，加入完毕后继续搅拌，混合均匀，并将混合溶液温度降至30℃以下。

4、过滤、灌装、冻干。

实施例12：溶解度对比测试

根据中国药典-凡例-第十五条(2)进行溶解度测试，在25℃下，选用水、丙酮、甲基叔丁基醚、正丁醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙醇和正庚烷作为溶剂；强力振摇采用3000转/分钟涡旋进行操作，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。实验结果见表3。

表3：FormI与晶型F溶解度对比表

溶剂	Form I溶解度(mg/mL)	晶型F溶解度(mg/mL)
			水	＜0.1几乎不溶	＜0.1几乎不溶
正庚烷	＜0.1几乎不溶	＜0.1几乎不溶
			甲基叔丁基醚	＜0.1几乎不溶	0.3极微溶
乙酸乙酯	4.7微溶	4.3微溶
			乙醇	1.4微溶	25.7略溶
丙酮	2.7微溶	137.8易溶
			正丙醇	2.0微溶	128.8易溶
叔丁醇	2.8微溶	103.6易溶

结果分析，两个晶型相比，在乙酸乙酯、水和正庚烷中两者溶解度相接近；在甲基叔丁基醚中晶型F溶解度略大于Form I；在丙酮、乙醇、正丙醇和叔丁醇中晶型F溶解度明显大于Form I。

因此，晶型晶型F较晶型Form I在制剂常用溶剂如丙酮、乙醇、正丙醇和叔丁醇的溶解度上具有优势，具有较好的制剂应用前景。

实施例13：稳定性对比实验

1、氧化稳定性实验

硼替佐米FormI：参照WO2008075376A1实施例1制备。

硼替佐米晶型F是按照本发明实施例1和实施例2制备。

制备2批硼替佐米Form I和硼替佐米晶型F，每批次分别取50mg放置于培养皿中，在40℃避光下，将培养皿置于放有变色硅胶和过氧化脲的干燥器中，其中过氧化脲是氧气的来源，分别在0天、5天、10天检测4个样品的X-射线粉末衍射图和纯度。

硼替佐米晶型F稳定性的前后XRD对照图见图6，样品纯度的HPLC检测结果见表4。

表4：硼替佐米晶型Form I和晶型F稳定性HPLC检测结果

晶型	Form I(1)	Form I(2)	晶型F(1)	晶型F(2)
					时间(天)	0	0	0	0
纯度	99.02％	99.00％	99.60％	99.50％
					时间(天)	5	5	5	5
纯度	98.86％	98.73％	99.52％	99.43％
					时间(天)	10	10	10	10
纯度	98.90％	98.75％	99.56％	99.47％

本发明的晶型F在氧化条件下放置10天，外观未发生变化，XRD检测晶型未发生变化，见图6，其HPLC检测纯度基本无变化；同样氧化条件下，硼替佐米Form I放置10天，外观未发生变化，XRD检测晶型未发生变化，HPLC检测纯度杂质含量变化比晶型F的偏高，因此，晶型F的氧化稳定性优于Form I。

本发明其他实施例提供的硼替佐米晶型F的稳定性实验结果与此相似，不再赘述。

另外，经实验比较，硼替佐米Form II、晶型H1、晶型A、晶型B、晶型C、晶型A1、晶型A2的稳定性均劣于硼替佐米晶型F。

故本发明提供的硼替佐米晶型F抗氧化能力强，不易氧化变性，氧化稳定性好，是利于制备制剂的优势药物新晶型。

2、湿度稳定性考察

本发明实施例6制备的样品，在相对湿度60％、25℃条件下放置30天，经检测，其X-粉末衍射图未发生变化，结果与图1一致；HPLC检测纯度，由原来的99.5％下降为99.48％。

现有技术(WO2009036281A2)中，硼替佐米晶型B在25℃，相对湿度60％的条件下，放置1个月后HPLC纯度由99.49％降低为97.22％。

本发明其他实施例提供的硼替佐米晶型F的实验结果与此相似，不再赘述。

因此，本发明晶型F在高湿条件下，稳定性良好。

3、室温放置稳定性

将本发明实施例1至8制备的硼替佐米晶型F分别置于西林瓶中密封，常温放置，分别在1个月末，2个月末、3个月末、6个月末、9个月末取样品、检测其X-射线粉末衍射(XRD)，结果与图1一致，晶型均无变化，说明晶型F稳定，适合长期储存。

故本发明提供的硼替佐米晶型F的氧化稳定性、高湿实验稳定性和室温放置稳定性均较好，长期储存杂质增加少，不容易转晶，利于制备成制剂，患者使用更安全。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种硼替佐米晶型F，其特征在于，所述晶型F的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为3.72、4.82、5.64、6.05、7.41、7.75、9.62、11.13、11.56、14.45、14.73、15.67、16.53、16.73、18.89、19.25、19.56、20.25、20.58、21.91、22.43、24.29、25.65、25.95、27.27、27.95、29.21、30.32、31.31和34.21±0.2°处有吸收峰。

2.根据权利要求1所述硼替佐米晶型F，其特征在于，所述晶型F具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

3.一种如权利要求1至2中任一项所述晶型F的制备方法，包括如下步骤：

①取硼替佐米与酯类溶剂混合，制成过饱和浆液；

②室温搅拌2～12小时；

③离心、真空干燥；所述干燥温度为30～45℃；干燥时间为2～8小时。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，室温搅拌时间4～6小时；干燥温度为35～40℃；干燥时间为4～6小时。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硼替佐米为无定形、FormI、FormII中任一种或两种以上的混合物。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的任一种。

7.根据权利要求6述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硼替佐米与酯类溶剂的质量体积比为25～75:1mg/ml。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述硼替佐米与酯类溶剂的质量体积比为50:1mg/ml。

10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至2中任一项所述的硼替佐米晶型F和其药学上可接受的载体。

11.如权利要求1至2中任一项所述的硼替佐米晶型F在制备治疗或预防肿瘤相关疾病的药物中的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述肿瘤相关疾病为多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞性白血病和急性髓性白血病。