CN107793472A - 奥利万星二磷酸盐的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及奥利万星二磷酸盐新的晶型A以及它的制备方法和用途。本发明所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。

Description

奥利万星二磷酸盐的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及奥利万星二磷酸盐的新晶型以及所述晶型的制备方法以及它的制药用途。
技术背景
2014年8月7日FDA批准抗生素Orbactiv(oritavancin，奥利万星，IV)注射液，其活性成分为奥利万星二磷酸盐，用于由敏感革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗。Orbactiv是FDA批准用于ABSSSIs治疗的首个和唯一一种单剂量治疗方案的抗生素。患者仅接受一次Orbactiv输液，整个治疗方案便已结束。此次Orbactiv的获批，也代表着细菌性皮肤和皮肤结构感染疾病治疗方面远超当前临床标准的重大进步。目前，患者往往需要多次静脉输注抗生素，而Orbactiv单剂量治疗方案，将显著减少患者的剂量负担。目前在美国由HaoeyouPharmacy上架提供给患者。
Orbactiv的获批，是基于SOLOI和SOLOII研究的数据，这2项研究均为随机、双盲、多中心临床试验，评估了单剂量Orbactiv(1200mg，静脉注射，IV)治疗方案用于1987例ABSSSI患者的治疗，并对记录有MRSA感染的一个大亚组患者(n＝405)进行了评估。这些实验证明，仅注射一次Orbactiv(1200mg，IV)与7-10天每天注射2次万古霉素(1g或15mg/kg体重)在主要终点和次要终点均具有非劣性(non-inferiority)。
Orbactiv注射液适用于如下革兰氏阳性菌敏感株导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗，包括：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括S.anginosus、S.intermedius和S.constellatus)和粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)。
奥利万星二磷酸盐其结构式如下所示：
对于药物而言，具有晶型与无定形可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型或无定形是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。现今，未有专利文献公开奥利万星二磷酸盐的一种晶型，因此，有必要开发性能与无定形不同的，且具有优良制剂运用前景的新晶型以满足作为药物的严苛需求。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性很好的奥利万星二磷酸盐晶型A。所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工(过滤、干燥、压片)适应性方面具有优异的性质。
本发明所述奥利万星二磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：5.9±0.2°、7.0±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、12.1±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°。
进一步地，所述奥利万星二磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图在以下2θ处有特征峰：5.9±0.2°、7.0±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、12.1±0.2°、13.8±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、24.5±0.2°。
更进一步地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：
表1
非限制性地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3406.26cm-1、1654.98cm-1、1505.65cm-1、1387.99cm-1、1334.94cm-1、1231.79cm-1、1132.41cm-1、1066.73cm-1、1026.52cm-1、906.30cm-1、817.17cm-1、711.34cm-1、553.40cm-1处有吸收峰。
非限制性地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A具有如图2所示的红外谱图。
本发明所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的显微镜谱图显示为针状晶体。
非限制性地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A具有如图3所示的显微镜谱图。
非限制性地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A具有如图4所示的TGA谱图。
本发明的另一目的还在于提供所述奥利万星二磷酸盐晶型A的制备方法，所述方法包括：
(1)将奥利万星二磷酸盐加入到水/醇混合溶剂中溶解至溶清；
(2)0-40℃析晶，过滤，得奥利万星二磷酸盐晶型A。
其中，
步骤(1)中所述醇优选为C1-C4醇，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
其中所述水与醇的体积比(v/v)优选为1：2.5-20。
所述奥利万星二磷酸盐与水/醇混合溶剂的重量体积比优选为1：5-100，更优选为1：10-40，所述达比加群酯甲磺酸盐与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ml或Kg/L等，视具体的操作规模而定。
所述析晶温度优选为5-25℃。
所述析晶时间优选为10-48小时，更优选为24-36小时。
本发明方法中所使用的奥利万星二磷酸盐原料是按照专利文献US5840684中实施例4所记载的方法制备奥利万星，经过磷酸成盐反应得到的奥利万星二磷酸盐，该文献通过引用的方式并入本申请中。本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述异丙醇可以是市售异丙醇，包括工业异丙醇、分析纯异丙醇等。
本发明的另一方面还提供了一种含有作为活性成分的治疗有效量的奥利万星二磷酸盐晶型A的药物组合物。所述药物组合物包括但不限于用一般的剂型给药，如口服剂型和注射剂型，包括胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬液剂和溶液剂，优选以注射剂型给药。所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或赋形剂，所述药学上可接受的载体或赋形剂/添加剂包括但不限于无毒性的可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
本发明还提供了奥利万星二磷酸盐晶型A或其药物组合物在制备抗感染药物中的用途，奥利万星二磷酸盐注射液适用于如下革兰氏阳性菌敏感株导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗，包括：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括S.anginosus、S.intermedius和S.constellatus)和粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50-300rpm/min，优选120-250rpm/min。
除非另有说明，本发明方法中所述的“水与醇的体积比”为同一体积单位的比。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶操作方法：扫描温度25℃，扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKERVECTOR 22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400-4000cm-1。
本发明涉及的显微镜谱图采集条件为：显微镜型号为：OLYMPUS CX31；操作方法：取少量析出的晶体置于载玻片上，盖上盖玻片，然后将样品置于载物台上，在100倍的放大倍数下观测样品的形貌并拍照。
本发明涉及的TGA测试条件为：TGA检测仪型号为：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-280℃。
本发明涉及的液相(HPLC)测试条件为：Acchrom Xcharge C18，5μm，流动相A：2‰磷酸水溶液；流动相B：乙腈；检测波长：230nm；流速：1ml/min；进样量：10μl；柱温：65℃，液相条件如表2所示：
表2
t(min) A(％) B(％)
0 95 5
10 89 11
40 88 12
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
本发明的发明人经过大量研究发现了奥利万星二磷酸盐新晶型A，其溶解性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥、溶出和压片)可再现的优点；另外，与无定形对比，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A吸湿性低，稳定性好，有利于样品的储存。
附图说明：
图1为实施例1所得奥利万星二磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得奥利万星二磷酸盐晶型A的红外吸收光谱。
图3为实施例1所得奥利万星二磷酸盐晶型A的显微镜图谱。
图4为实施例1所得奥利万星二磷酸盐晶型A的TGA图谱。
图5为制备例1所得奥利万星二磷酸盐无定形的X-射线粉末衍射图谱。
图6为制备例1所得奥利万星二磷酸盐无定形的显微镜图谱。
具体实施例
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例1
将奥利万星二磷酸盐原料2g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于40ml水和异丙醇混合溶液中(水与异丙醇的体积比为1:20；所使用的异丙醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在25℃条件下搅拌析晶，析晶时间为48h，过滤，30℃真空干燥，得450mg晶体，HPLC纯度为99.6％。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、显微镜以及TGA谱图详见图1-4，在本发明中将其命名为奥利万星二磷酸盐晶型A。
实施例2
将奥利万星二磷酸盐原料1g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于100ml水和乙醇混合溶液中(水与乙醇的体积比为1:20；所使用的乙醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在20℃条件下搅拌析晶，析晶时间为12h，过滤，30℃真空干燥，得300mg晶体，HPLC纯度为99.4％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例3
将奥利万星二磷酸盐原料5g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于25ml水和异丙醇混合溶液中(水与异丙醇的体积比为1:2.5；所使用的异丙醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在25℃条件下搅拌析晶，析晶时间为10h，过滤，30℃真空干燥，得1.2g晶体，HPLC纯度为99.2％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例4
将奥利万星二磷酸盐原料2g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于30ml水和甲醇混合溶液中(水与甲醇的体积比为1:5；所使用的甲醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在20℃条件下搅拌析晶，析晶时间为48h，过滤，30℃真空干燥，得100mg晶体，HPLC纯度为99.2％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例5
将奥利万星二磷酸盐原料1g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于50ml水和乙醇混合溶液中(水与乙醇的体积比为1:2.5；所使用的乙醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在20℃条件下搅拌析晶，析晶时间为36h，过滤，30℃真空干燥，得250mg晶体，HPLC纯度为99.6％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例6
将奥利万星二磷酸盐原料2g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于40ml水和异丙醇混合溶液中(水与异丙醇的体积比为1:5；所使用的异丙醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在5℃条件下搅拌析晶，析晶时间为12h，过滤，30℃真空干燥，得320mg晶体，HPLC纯度为99.1％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例7
将奥利万星二磷酸盐原料2g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于40ml水和正丁醇混合溶液中(水与正丁醇的体积比为1:4；所使用的正丁醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在25℃条件下搅拌析晶，析晶时间为10h，过滤，30℃真空干燥，得220mg晶体，HPLC纯度为99.4％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例8
将奥利万星二磷酸盐原料2g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于40ml水和甲醇混合溶液中(水与甲醇的体积比为1:10；所使用的甲醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在20℃条件下搅拌析晶，析晶时间为24h，过滤，30℃真空干燥，得180mg晶体，HPLC纯度为99.3％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例9
将奥利万星二磷酸盐粗品2g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于65ml水和异丙醇混合溶液中(水与异丙醇的体积比为1:10；所使用的异丙醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在40℃条件下搅拌析晶，析晶时间为36h，过滤，30℃真空干燥，得100mg晶体，HPLC纯度为99.3％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例10
将奥利万星二磷酸盐原料2g(HPLC纯度为98％)在室温条件下溶于40ml水和正丁醇混合溶液中(水与异丙醇的体积比为1:15；所使用的异丙醇含量>99.5％)，搅拌溶清，控制搅拌速度为200rpm/min；在30℃条件下搅拌析晶，析晶时间为24h，过滤，30℃真空干燥，得140mg晶体，HPLC纯度为99.2％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型A。
实施例2-10所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在此不再重复示出。
制备例1
奥利万星二磷酸盐原料的制备
按照专利文献US5840684中实施例4所记载的方法制备得到奥利万星，采用制备柱(填料AQ-C18)对所得到的奥利万星进行纯化，用5％磷酸水缓冲溶液洗脱成盐，收集流脱液并经纳滤得到滤液，向所得的滤液中加入乙醇，控制乙醇浓度在50％(V/V)，25℃下结晶得到奥利万星二磷酸盐原料，HPLC纯度为98.26％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认所得到奥利万星二磷酸盐原料为无定形。该无定形的X-射线粉末衍射及显微镜谱图详见图5-6。
对比例1：吸湿性对比实验
将制备例1中制备得到的无定形和本发明实施例1中得到的晶型A，在75％RH，25℃条件下的吸湿性对比实验，平衡时间为24小时，结果见表3。
表3
样品 吸湿性
无定形 17.61％
晶型A 10.11％
通过表3可以看出晶型A的吸湿性明显比无定形的吸湿性低，吸湿性低有利于样品的储存。
对比例2：加速稳定性试验
取制备例1中制备得到的无定形和本发明实施例1中所得的晶型A，进行40℃条件下放置5天及10天的稳定性实验，检测化合物在放置前后的HPLC纯度，结果见表4。
表4
由表4加速稳定性试验结果可以看出晶型A的稳定性要比无定形的好。

Claims (10)

1.一种奥利万星二磷酸盐晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.9±0.2°、7.0±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、12.1±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°。
2.如权利要求1所述的奥利万星二磷酸盐晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下衍射角2θ处有特征峰：7.6±0.2°、13.8±0.2°、19.8±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、24.5±0.2°。
3.一种如权利要求1-2中任一项所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将奥利万星二磷酸盐加入到水/醇混合溶剂中溶解至溶清；
(2)0-40℃析晶，过滤，得奥利万星二磷酸盐晶型A。
4.如权利要求3所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的制备方法，其中所述醇为C1-C4醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
5.如权利要求3或4所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的制备方法，其中所述水/醇混合溶剂中水与醇的体积比为1：2.5-20。
6.如权利要求3或4所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的制备方法，其中所述奥利万星二磷酸盐与水/醇混合溶剂的重量体积比为1：5-100，优选1：10-40，其单位为g/mL或Kg/L。
7.如权利要求3或4所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的制备方法，其中所述析晶温度为5-25℃。
8.如权利要求3或4所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的制备方法，其中所述析晶时间为10-48小时，优选为24-36小时。
9.一种含有权利要求1或2所述的奥利万星二磷酸盐晶型A的药物组合物。
10.根据权利要求1或2所述的奥利万星二磷酸盐晶型A，或者根据权利要求9所述的药物组合物在制备抗感染药物中的用途；其中所述的感染优选由金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、咽峡炎链球菌群和粪肠球菌引起的。
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