CN104248642A - 一种大环内酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗感染的药物组合物，该药物组合物含有效量通式(I)的化合物

Description

一种大环内酯类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于兽药领域，具体涉及一种大环内酯类化合物，以及该化合物的制备方法和应用。

背景技术

大环内酯作为一类重要的抗感染类药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，经过五十年的发展，已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。红霉素作为第一代大环内酯抗生素，曾广泛用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的感染，尤其适用于青霉素过敏者，然后由于对酸性介质不稳定性致使其应用受到限制。阿奇霉素为代表的第二代大环内酯抗生素解决了此问题，并在药效和药物动力学方面有了极大地改善。阿奇霉素(9-脱氧-9A-甲基-9A-氮杂-高红霉素A)是Bright(美国专利US4474768)和Kobrehe(美国专利US4517367)等发现的第一个15元环大环内酯抗生素。它是红霉素经肟化、贝克曼重排与内酯环上引入一个氮原子，然后经过还原、甲基化而得到一类特殊大环内酯抗生素。其突出特点是：对酸性介质稳定，组织渗透性好、血浆半衰期长、临床适应症广、疗效显著和不良反应少。特别是阿奇霉素具有更广泛的抗菌谱，具有抑制革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯抗生素在抗革兰阴性菌方面的不足。

泰拉霉素(Tulathromycin)它是以二氢高红霉素为起始原料，先对2'位保护，然后对其4″位进行氧化、环合，经过还原脱除2'位保护，然后经过胺化成盐得到泰拉霉素。是一种新近上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素。中国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病。具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。

但是，随着对抗生素的广泛使用，特别是持续、不当使用，对目前广泛使用的大环内酯抗生素如阿奇霉素、泰拉霉素等都产生了耐药性，给临床治疗带来了极大困难。并且急性毒性试验证明泰拉霉素有一定的毒性。

发明内容

鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种抗感染的药物组合物，所述药物组合物含有效量通式(I)的化合物

及其可药用盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物；

其中，其中，R＇为H或C₁～C₆烷基；

R₁选自H、羟基、甲氧基、炔丙基、芳烃基和氮杂环；

R₂为羟基；

R₃是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，氰基，-CH₂S(O)_nR₈,其中n是0-2的整数，-CH₂OR₈,-CH₂N⁸OR₉)R₈,-CH₂NR₈R₁₅，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且前述R₃基团可任意被1-3个R₁₆基团取代，其中，R₈分别是H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_qCR₁₁R₁₂(CH₂)_rNR₁₃R₁₄，其中q和r分别是0-3的整数，但q和r不能同时为0，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，前述R₈基团，除了H，可任意被1-3个R₁₆基团取代；

每个R₉是H或C₁-C₆烷基，

其中，R₁₁，R₁₂，R₁₃和R₁₄分别选自H，C₁-C₁₀烷基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中前述R₁₁，R₁₂，R₁₃和R₁₄基团，除了H，可任意被1-3个R₁₆基团取代；

或R₁₁和R₁₃一起形成其中p是0-3整数的-(CH₂)_p-,如4-7元饱和环，其中可任意包括1或2个碳-碳双链或三链；

或R₁₃和R₁₄一起形成4-10元单环或饱和多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任意含有1或2个选自O，S的杂原子，除了与R₁₃和R₁₄相连的氮原子，所述饱和环任意含有1或2个碳-碳双链或三链，且所述饱和环和杂芳环可任意被1-3个R¹⁶基团取代；

R₁₅是H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，或者C₂-C₁₀炔基，其中前述R₁₅基团可任意被1-3个分别选自卤素和-OR₉的取代基任意取代；

每个R₁₆分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R₁₇，-C(O)OR_l7，-OC(O)OR₁₇，-NR₆C(O)R₇，-C(O)NR₆R₇，-NR₆R₇,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，和-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中所述芳基和杂芳基取代基可被1或2个分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R₁₇，-C(O)OR_l7，-OC(O)OR₁₇，-NR₆C(O)R₇，-C(O)NR₆R₇，-NR₆R₇,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，的取代基任意取代；

每个R₆和R₇，分别是H,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数；

每个R₁₇，分别选自H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，和-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数；

或R₂和R₃一起形成如下的噁唑环基

R₄是H，-C(O)R₉，-C(O)OR₉，-C(O)NR₉R₁₀，或羟基保护基；

R₅是X，其中，X为卤素，或C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，前述R₅基团可任意被1-3个R₁₆基团取代；

R₁₀是H或C₁-C₆烷基；

条件是当R₃是-CH₂S(O)R₈时，R₈不是氢。

优选地，R₁是羟基，且R⁴是H、乙酰基和苄氧羰基。

优选地，R₂和R₃一起形成如下所示的噁唑基环的化合物

优选地，R₅为X，其中，X为卤素。

优选地，所述通式(I)的化合物为选自下述化合物中的一种：

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种如下结构通式Ⅰ的大环内酯类化合物及其药学上可接受的盐，

其中，R＇为H或C₁～C₆烷基；

R₁选自H、羟基、甲氧基、炔丙基、芳烃基和氮杂环；

R²和R³一起形成如下的噁唑环基

R⁴是H，-C(O)R⁹，-C(O)OR⁹，-C(O)NR⁹R¹⁰，或羟基保护基；

R⁵是-SR⁸，-(CH₂)₄C(O)R⁸，其中n是0或1,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，前述R⁵基团可任意被1-3个R¹⁶基团取代；每个R⁶和R⁷，分别是H,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数；

每个R⁸分别是H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_qCR¹¹R¹²(CH₂)_rNR¹³R¹⁴，其中q和r分别是0-3的整数，但q和r不能同时为0，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，前述R⁸基团，除了H，可任意被1-3个R¹⁶基团取代；

或其中R⁸是-CH₂NR⁸R¹⁵,R⁸和R¹⁵可一起形成4-10元单环或饱和多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和的杂芳环任意含有1或2个选自O,S的杂原子和-N(R⁸)-，除了与R⁸和R¹⁵相连的氮原子，所述饱和环任意含有1或2个碳碳双键或三链，且所述饱和环和杂芳环可任意被1-3个R¹⁶基团取代；

每个R⁹和R¹⁰分别是H或C₁-C₆烷基；

每个R¹¹，R¹²，R¹³和R¹⁴分别选自H，C₁-C₁₀烷基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中前述R¹¹，R¹²，R¹³和R¹⁴基团，除了H，可任意被1-3个R¹⁶基团取代；

或R¹¹和R¹³一起形成其中p是0-3整数的-(CH₂)_p-,如4-7元饱和环，其中可任意包括1或2个碳-碳双链或三链；

或R¹³和R¹⁴一起形成4-10元单环或饱和多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任意含有1或2个选自O，S的杂原子，除了与R¹³和R¹⁴相连的氮原子，所述饱和环任意含有1或2个碳-碳双链或三链，且所述饱和环和杂芳环可任意被1-3个R¹⁶基团取代；

R¹⁵是H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，或者C₂-C₁₀炔基，其中前述R¹⁵基团可任意被1-3个分别选自卤素和-OR⁹的取代基任意取代；

每个R¹⁶分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R¹⁷，-C(O)OR^l7，-OC(O)OR¹⁷，-NR⁶C(O)R7，-C(O)NR⁶R⁷，-NR⁶R⁷,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，和-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中所述芳基和杂芳基取代基可被1或2个分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R¹⁷，-C(O)OR^l7，-OC(O)OR¹⁷，-NR⁶C(O)R⁷，-C(O)NR⁶R⁷，-NR⁶R⁷,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，的取代基任意取代；

每个R¹⁷，分别选自H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，和-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数；

优选的通式Ⅰ化合物包括那些其中R²和R³一起形成如下所示的噁唑基环的化合物

其中R5定义如上。

特别优选的通式Ⅰ化合物包括那些其中R³是选自下列基团的化合物：

其中R³是O,S或-N(R¹⁵)-，且其中-OR⁹，基团可连接到苯环上任一可能的碳原子上。

R₄选自H、乙酰基和苄氧羰基。

在本发明所述化合物中，优选地，R₃为-CH₂NR₂₀R₃₀或-CH₂SR₄₀，其中R₂₀、R₃₀和R₄₀均独立地为H或含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素，且R₂₀和R₃₀间可选择地键连成环。

在本发明所述化合物中，优选R₃为-CH₂NHR₅₀，且R₅₀为选自含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素。更加优选地，R₅₀为选自正丙基、正丁基、环丙基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、环戊基、2,4-二氟苄基、3-甲氧基苄基、正戊基、2-甲基-吡嗪-5-基-甲基、3-甲氧基丙基、环己基甲基、4-甲氧基苯乙基。

本发明中优选R₃为-CH₂NR₂₀R₃₀，且R₂₀和R₃₀各自独立地为C₁～C₆烷基。更优选R₂₀和R₃₀各自独立地为甲基或乙基。

在本发明的一个具体实施方式中，所述R₃中R为含氮杂环化合物，且其中氮元素与R₃中亚甲基的碳直接相连。优选R₃中R为吗啉、哌啶、或哌嗪。

优选本发明中，R₂₀和R₃₀一起形成4～10元单环，或R₂₀和R₃₀一起形成被1或2个烷基任选取代的5～10元杂芳环。

在本发明中，优选R₂₀和R₃₀中一个为H，另一个为含有苯基或苄基的有机基团。

更加优选地，本发明中所述的化合物为选自下述化合物中的一种：

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

优选地，所述通式(I)的化合物的盐包括盐酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、羟乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种的盐。

本发明还提供一种所述化合物的药学上可接受的盐，优选地，所述盐是经所述化合物与酸生成的，且所述酸优选为盐酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、羟乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。

优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

本发明还提供一种用于治疗哺乳动物、禽、鱼的细菌感染或原生动物感染的药物组合物，它包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

优选地，所述药物组合物为口服制剂，注射剂，外用制剂。

本发明的另一目的在于提供一种制备所述的药物组合物的方法，所述方法包括：将通式2化合物C-2'羟基进行酯化保护的步骤；将所述C-2'羟基进行酯化的化合物C-4″氧化为酮基的步骤；将所述C-4″氧化为酮基的化合物C-4″形成环氧化合物的步骤；将所述C-4″形成环氧化合物的化合物酯化的C-2'羟基进行脱保护的步骤；将所述C-2'羟基进行脱保护的化合物C-4″环氧化合物开环并形成噁唑基的步骤。

具体而样，优选以下制备方法：下面的合成路线描述了本发明的通式Ⅰ化合物，涉及所有的原料都是通过这些示意路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者商购。本发明的全部标题化合物都是通过这些示意路线中描述的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。

本发明的通式Ⅰ化合物，可按照下述路线进行制备。

本发明的制备方法：

起始化合物2可按照本领域技术人员熟知的文献报道(一步法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，合成化学，2011，18，265-268页)和中国专利CN1425022A中描述的合成方法制备。

实施方式中的化合物2中C-2'羟基通过用等当量的氯甲酸苄酯在二氯甲烷中在无外部碱存在的条件下处理通式2化合物可选择性地被保护，得到其中R₄是乙酰基的通式3化合物。可用甲醇在23-65℃处理通式3化合物10-48小时除去乙酰基保护基。C-2'的羟基还可使用本领域技术人员熟知的其它羟基保护基，如苄氧羰基(Cbz)保护，期间C-4″的羟基也会被保护，但不影响后续实验。C-2'羟基可通过用氯甲酸苄酯在四氢呋喃和水中处理通式2化合物在一步中使用Cbz选择性被保护。Cbz基团可使用常规的催化氢化除去，也可以使用本领域中熟知的在适当的有机溶剂中在约室温至约100℃的温度范围内反应2h～5天即可除掉。在下面的描述中，C-2'和C-4″的羟基是以本领域的技术人员认为的适当形式被保护或脱保护的。

对通式化合物3的C-4″的羟基进行氧化。对母核的合成焦点集中C-4″位羟基的氧化问题上。通过本领域技术人员熟知的方法，包括一种或多种描述于Journal of Anti-biotics,1988,1029-1047页中的方法，将通式3中的C-4″羟基氧化为相应的酮。例如，通式4的酮可用二甲亚砜和合适的活化剂制备。常规用于氧化的反应条件包括：如:a)Corey-kim氧化：J.Med.Chem,2001,44(24):4137～4156；b)Jone’s试剂：Bioorg.Med.Chem.Lett,2006,16(3):569～572.；c)Dess-martin’s试剂：US2004/0254126；d)改进的Pfitzner-maffat氧化：J.Med.Chem,1998,41(21):4080～4100；e)Moffatt氧化，使用N-乙基-N’-(N,N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和二甲亚砜在三氟乙酸吡啶鎓盐存在下反应；或f)Swem氧化，其中草酸氯和二甲亚砜在二氯甲烷中反应，接着加入三乙胺或三氟乙酸酐和二甲亚砜在二氯甲烷中反应，再加入三乙胺等。

通式化合物3中氧化方法优选：二甲亚砜和三氟乙酸酐和三乙胺来氧化。-78℃～50℃下，优选-78℃～-60℃，保护后的脱糖物溶解到适当的溶剂中，所用溶剂为：二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯等，优选二氯甲烷，而后加入三氟乙酸酐，优选滴加，反应0～3h，取三乙胺滴加，反应0～3h，反应完毕处理即得氧化物通式化合物4。

通式5化合物可用两种方法获得。

在第一种方法(方法A)中，用(CH₃)₃S(O)X₂，其中X₂是卤素，-BF₄，或-PF₆,其中卤素优选是碘，在碱如叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，氢化钠，1,1,3,3-四甲基胍，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，乙醇钾，或甲醇钠，优选含钠碱如氢化钠存在下，溶剂如四氢呋喃,醚溶剂，N,N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜,或两种或多种前述溶剂的混合物中，在0℃～约60℃的温度范围内处理，可得到通式5化合物。

在第二种方法(方法B)中，用(CH₃)₃SX₂，其中X₂是卤素，-BF4，或-PF₆,优选是-BF₄，在碱如叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，氢化钠，1,1,3,3-四甲基胍，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，乙醇钾，六甲基二硅氮烷钾((KHMDS)(potassiumhexamethyldisilazide)，或甲醇钠，优选KHMDS存在下，在溶剂如四氢呋喃,醚溶剂，N,N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜，或两种或多种前述溶别的混合物中，在-78℃～约60℃的温度范围内处理通式4化合物，可得到通式5化合物。

以下本路线说明了制备其中R2和R3一起形成噁唑基部分的通式1化合物的方法。在制备通式14化合物的步骤中，用叠氮化钠在氯化铵存在下于甲醇或水，或两种溶剂的混合物中，在0度至约100度范围内，优选80度，处理通式5化合物，得到通式14化合物。化合物14可通过常规催化氢化转化为相应的通式15化合物。优选的，使用10％钯碳在通氢下进行氢化。使用常规的合成方法如还原氨化可将所得通式15的胺转化为各种通式1化合物，其中R3是-CH2NR15R8.

在制备通式1化合物中，通过用通式R5-CN,R5-C＝N(OCH3),R5-C＝N(OC2H5),R5-C(O)Cl,或R5-COOH,其中R5除了不是NH2，定义如上，在有或无酸如盐酸，或路易斯酸，如ZnCl2或BF4Et3O,或碱如氢氧化钠或TEA存在下，在溶剂如四氢呋喃，氯代烃(如二氯甲烷或氯苯)中，在约室温至回流温度范围内，处理15化合物。通式15化合物可转化为其中R2和R3一起形成所示结构的通式1化合物。

本发明中术语“卤素”，除非另有说明，包括氟，氯，溴或碘。

本发明中术语“烷基”，除非另有说明，包括具有直链，环状或支链或它们混合的饱和单价烃残基。应理解当指环状部分时，在所述烃基中至少存在3个碳原子。这类环状部分包括环丙基，环丁基和环戊基。

本发明中术语“烷氧基”，除非另有说明，包括-O-烷基，其中烷基定义如上。

本发明中术语“芳基”，除非另有说明，包括通过除去一个氢衍生自芳香烃的有机残基，如苯基或萘基。

本发明中术语“5-10元杂芳基”，除非另有说明，包括含有1个或多个分别选自O，S和N的杂原子的芳香杂环基，其中每个杂环基在环系中具有5-10个原子。合适的5-10元杂芳基的例子包括吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基吡咯基和噻唑基。

本发明的化合物可含有不对称碳原子并因此存在不同的对映体和非对映体形式。可使用本领域已知的方法，按照各自物理化学上的不同将非对映体混合物分为单个的非对映体，例如，用色谱或分级结晶。可通过将对映体混合物与合适的光学活性化合物(例如，醇)反应转化为非对映体混合物，然后分开非对映体并转化(例如，水解)各个非对映体得到相应的纯的对映体。使用所有这些异构体，包括非对映体混合物和纯的对映体，都是本发明的一部分。

本发明的再一目的在于提供所述的药物组合物用于制备治疗哺乳动物、鱼或禽的细菌感染或原生动物感染的药物的用途。

本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物、鱼或禽的细菌感染或原生动物感染的药物的用途。

优选地，本发明所述的细菌感染和原生动物感染以及这些感染的疾病引起的人类疾病，包括：由致病性链球菌、流感嗜血杆菌、莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、放线杆菌、支原体、衣原体感染引起的肺炎、气管、支气管炎、中耳炎、窦炎、扁桃体炎、咽炎、肾炎；由致病性葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌引起的发热、皮肤和软组织感染、脓肿、骨髓炎；由致病性葡萄球菌、肠球菌、衣原体、螺旋体、支原体、奈瑟氏球菌感染引起的尿道炎、子宫颈炎、淋病感染、性传播疾病等泌尿生殖系统疾病；由布氏疏螺旋体感染引起的Lyme疾病；由沙眼衣原体，淋病奈瑟氏球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌，流感嗜血菌，或李斯特氏菌属感染的结膜炎，角膜炎和泪囊炎；由空肠弯曲杆菌感染引起的胃肠炎或由幽门螺杆菌感染的溃疡；由Crytosporiduum spp感染引起的肠内原生动物感染；由绿色链球菌感染的牙原性感染；由百日咳博德特氏菌感染的顽固性咳嗽；由产气荚膜梭菌或拟杆菌类感染的气性坏疽；由幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染的动脉硬化。

优选地，本发明所述的可被治疗和预防的动物细菌感染和原生动物感染以及涉及这些感染的疾病包括下列疾病：由溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、牛支原体，或博德特氏菌感染引起的牛呼吸系统疾病；由大肠杆菌或原生动物类(如球虫)感染引起的牛肠道疾病；由金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌、棒状杆菌属、肠球菌感染引起的奶牛乳腺炎；由大肠杆菌感染引起的牛、猪子宫炎；由牛莫氏菌感染的牛传染性结膜炎；由原生动物(即nesporium)感染引起的母牛早产流产；由肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、嗜血杆菌、支原体属感染引起的猪呼吸道疾病；由原生动物(如弓形体、附红细胞体)感染引起的血液原虫病；由大肠杆菌、沙门氏菌、螺旋体感染引起的猪肠道疾病；由猪丹毒杆菌、猪链球菌、炭疽杆菌感染引起的猪败血症、皮肤炎症、关节肿胀坏死以及化脓；由大肠杆菌感染引起的猫、狗尿道感染；由表皮葡萄球菌，中间葡萄球菌，凝固酶葡萄球菌或多杀性巴氏杆菌感染引起的猫、狗皮肤和软组织感染；由产碱杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌、真杆菌属、消化链球菌，卟啉单胞菌、普雷沃氏菌引起的狗、猫牙齿或口腔感染等；由大肠杆菌、沙门氏菌、魏氏梭菌感染引起的禽肠道疾病；由大肠杆菌、巴氏杆菌、葡萄球菌、链球菌感染引起的禽败血症、皮肤软组织及内脏实质器官及黏膜炎症；由原生动物类(如球虫、住白细胞原虫)引起的原虫病；由支原体、嗜血杆菌、大肠杆菌引起的呼吸系统疾病。

本发明所述的有效剂量的治疗剂量，单次给药为2-50mg/kg。

本发明所述的“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸或碱基的盐。性质上碱性的本发明化合物可与各种无机和有机酸形成盐。可用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸，包括无机酸或有机酸，如本发明的甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，草酸盐，苹果酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，烟酸盐，水杨酸盐，泛酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖二酸盐，蔗糖盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐以及各种氨基酸。性质上是酸性的本发明化合物可与各种药学上可接受的阳离子形成碱性盐。这些盐包括碱金属和碱土金属，如钙，镁，钠，钾等。

本发明用于治疗哺乳动物、禽、鱼细菌感染或原生动物感染的药物组合物，包括含有通式Ⅰ的化合物或药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂。

本发明的药物组合物的剂型为口服制剂，注射剂，外用制剂。

优选地，本发明的口服制剂为粉剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，溶液剂，混悬剂。注射剂为粉针剂，乳剂，混悬剂，溶液剂；外用制剂为软膏剂，滴剂。

本发明药物组合物中的载体是指药学领域组成制剂所必须的辅助成分，包括：稀释剂、助溶剂、抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、赋形剂、凝结剂。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

下列提供的实施例进一步举例说明了本发明的方法和中间体。但本发明不限于下述实施例的范围。

下面为本发明实施例1～10的反应路线：

实施例1

开启低温槽设置温度为-12℃；在1.0L三颈瓶中用1L量筒取二氯甲烷500mL加入，置于低温槽中搅拌降温，用托盘天平取50g(0.068mol)化合物2加入到反应瓶中，用1L量筒取二氯甲烷300mL加入反应瓶中，搅拌溶解，降温；冷至内温0～5℃，保持反应液温度0～5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯11.98mL和二氯甲烷60mL的混合溶液，滴毕，保温反应1小时；采用薄层色谱法监控反应进程(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1，加两滴氨水)。反应毕，对反应液于温度≤50℃，真空度≤-0.086Mpa减压浓缩，浓缩至约300mL化合物3；

TLC  Rf＝0.42(二氯甲烷：甲醇＝7:1)

ESI/MS：m/z869[M+H]⁺。

实施例2

开启低温制冷设备，调温度至-75℃，降温至-70～-60℃；把实施例1浓缩所得约300mL化合物3液体转移至1.0L三颈反应瓶中，室温下(25～30℃)加二甲基亚砜106.46mL(117.11g，1.498mol)；加毕二甲基亚砜，把反应瓶置于低温槽中搅拌降温至-70～-60℃，取三氟乙酸酐21.55mL(0.152mol，31.865g)控制滴加速度以维持反应液温度在-65～-60℃，缓慢滴毕，保温反应0.5小时；然后保持反应液温度在-65～-60℃下缓慢滴入三乙胺47.3mL(0.339mol，34.35g)，滴完保温搅拌0.5小时；反应毕，反应液升至室温。把升至室温(20℃～30℃)的反应液转入2.0L分液漏斗中，加纯化水350mL，萃取，弃去水层，得有机层；有机层再用饱和碳酸氢钠溶液250mL萃取一次，萃取分得有机层，弃去水层，有机层再用纯化水350mL萃取，弃去水层，得有机层。将有机层转移入1.0L烧杯中加入无水硫酸镁20g，搅拌20分钟干燥除水，后滤除硫酸镁，得浅黄色滤液。对干燥所得的浅黄色滤液，于温度≤60℃，真空度≤-0.086Mpa减压浓缩，浓缩至约125mL后，加异丙醇135mL，再次浓缩至135mL，把最终浓缩所得液体转入1.0L三颈瓶中，加入叔丁基甲醚700mL，室温下缓慢滴加三氟乙酸11.2mL(0.1497mol，17.07g)，加毕室温下搅拌析晶。抽滤，滤饼在正庚烷(200mL×2)中搅拌洗涤30min，滤饼30℃，鼓风干燥。得到8.2g化合物4。收率：82.2％；HPLC测定纯度：91％。(应用HPLC-Waters Symmetry C8,15cm×3.9mm I.D.柱，以甲醇：醋酸铵(25:75)为流动相，流速2.0mL/min，保留时间5.07min)

TLC  Rf＝0.39(二氯甲烷：甲醇＝7:1)

ESI/MS：m/z867[M+H]⁺。

实施例3

在3.0L烧杯中加入50g(0.0456mol)实施例2得到的化合物4，二氯甲烷80ml，搅拌混匀后，溶液用无水硫酸镁15g干燥20min，抽滤，滤液再用无水硫酸镁7g二次干燥20min，抽滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，滤液补加二氯甲烷至160ml，(滤液测水分应小于0.3％)备用。开启低温制冷设备，调温度至-8℃；在1.0L三颈瓶中加四氢呋喃(无水硫酸镁干燥30min，抽滤)170mL，置于低温槽中搅拌降温至-5～0℃，向其中加入三甲基溴化硫20g(0.1273mol)，控温加入叔丁醇钾20g(0.1786mol)，利用循环水泵抽真空后通氮气搅拌反应15min。调节低温制冷设备温度至-75℃，将内温降至-65～-60℃；将脱酸干燥后的溶液滴加入反应瓶，保持反应液温度-65～-60℃，缓慢滴加，同时开始计时，滴毕，保温反应至3小时；采用薄层色谱法监控反应进程(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1，加两滴氨水)。反应毕，向反应液中加入21.5g氯化铵(0.405mol)的120ml水溶液，升温至5～10℃搅拌15min，静置分层，水层用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相；有机层相用水洗四次，每次100ml；有机层减压浓缩至不再有馏出物；用甲醇200ml替换蒸除剩余溶剂，替换两次后浓缩得到化合物5。

TLC  R_f＝0.55(二氯甲烷：甲醇＝8:1)

ESI/MS：m/z881[M+H]⁺。

实施例4

实施例3制得的化合物5用甲醇350ml溶解转移至1.0L的三颈瓶中，加入钯碳16g，甲酸氨14.2g(0.2246mol)；保温50℃反应2h；采用薄层色谱法监控反应进程(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1，加两滴氨水)。反应毕，反应液冷却至30℃以下，抽滤，滤液减压浓缩至约200ml，滤饼水封密闭保存；将浓缩液缓慢滴加到550ml水中，20分钟内滴加完，搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用甲醇-水(1：3)洗涤，得滤饼；干燥滤饼得化合物6(应用WATERS ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵(55:45)；流速0.20mL/min，保留时间2.77min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLC R_f＝0.45(二氯甲烷：甲醇＝7:1)

ESI/MS：m/z747[M+H]⁺。

实施例6

于50mL圆底烧瓶中，将化合物6(0.5g,0.6698mmol)溶于甲醇/H2O(8:1)中。向溶液中加入叠氮化钠(1.11g,0.698m mol)和氯化铵(2.43mL,2.00g,35mmoL)在60℃加热2天。加入50mL饱和碳酸氢钠终止反应，用3*50mL二氯甲烷萃取，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗品为固体或油状物。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得到0.38g化合物14

ESI/MS：m/z  791[M+H]⁺。

实施例7

于50mL圆底烧瓶中，将化合物14(0.5g,0.6698mmol)溶于甲醇中。向溶液中加入钯碳在60℃加热。经TLC检测，反应完毕，抽虑，蒸干滤液。用3*50mL二氯甲烷萃取，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗品为固体或油状物。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得到0.38g化合物15

ESI/MS：m/z  764[M+H]⁺。

实施例8

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮和(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮

将化合物15(0.5g,0.6698mmol)，溶于50mL二氯甲烷，加入硫代羰基二咪唑(0.5g,0.6698mmol)，在25℃震荡溶解，保温反应，TLC检测反应进程。反应毕，浓缩，将剩余物溶于水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。静置分层后，含水层用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。合并有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得粗品。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得0.0888g化合物8a(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮和0.0663g化合物8b(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

TLC  R_f＝0.47(二氯甲烷：甲醇＝5:1)

ESI/MS：m/z806[M+H]⁺。

实施例9

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮

将化合物15(0.5g,0.6698mmol)，溶于50mL二氯甲烷，加入羰基二咪唑(0.5g,0.6698mmol)，在25℃震荡溶解，保温反应，TLC检测反应进程。反应毕，浓缩，将剩余物溶于水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。静置分层后，含水层用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。合并有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得粗品。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得0.0888g化合物9a(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

TLC  R_f＝0.47(二氯甲烷：甲醇＝5:1)

ESI/MS：m/z790[M+H]⁺。

以下实施例涉及通式Ⅰ中R'为正丙基时的相应化合物及其制备反应路线：

实施例10

在2L三颈瓶中加二氯甲烷600mL，置于低温槽中搅拌降温，按CN102239174A中的方法制备得到的化合物16称取30g(0.3861mol)加入到反应瓶中搅拌溶解，冷至0～5℃，保持反应液温度0-5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯6.8mL(0.424mol，82.32g)和二氯甲烷30mL的混合溶液，滴毕，0～5℃反应1小时，后减压浓缩反应液，温度≤50℃，真空度≤-0.086Mpa，浓缩得化合物17浓缩液180mL。移至2L三颈反应瓶中，室温下(25～30℃)加二甲基亚砜60.6mL(66.6g，8.532mol)，加毕，把反应瓶置于低温槽中搅拌降温至-70～-60℃，取三氟乙酸酐12.18mL(0.864mol，181.32g)控制滴加速度以维持反应液温度在-65～-60℃，缓慢滴毕，保温反应0.5小时；然后保持反应液温度在-65～-60℃下缓慢滴入三乙胺26.88mL(1.932mol，195.3g)，滴完保温搅拌0.5小时。

反应毕，反应液升至室温。而后把其转入2L分液漏斗中，加纯化水210mL，萃取得有机层，弃去水层，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液150mL萃取一次，萃取分得有机层，弃去水层，有机层再用纯化水200mL萃取，弃去水层，得有机层。

将有机层转移入1.0L烧杯中加入无水硫酸镁120g，搅拌20分钟干燥除水，后滤除硫酸镁，得浅黄色滤液。浅黄色滤液，于温度≤60℃，真空度≤-0.086Mpa减压浓缩，浓缩至干得到化合物18。

TLC  Rf＝0.60(二氯甲烷：甲醇＝7:1)

ESI/MS：m/z909[M+H]⁺。

实施例11

在1.0L三颈瓶中加四氢呋喃170mL，置于低温槽中搅拌降温至-5～0℃，向其中加入三甲基溴化硫(0.12256mol，19.25g)，控温加入叔丁醇钾(0.17156mol，19.25g)，通氮气搅拌反应15min。然后降内温至-70℃，将实施例22制备得到化合物18的二氯甲烷溶液滴加进来，并计时，控温-65～-60℃滴加，滴加完毕通氮气继续反应至3h。

向反应液中加入20.85g氯化铵(0.39mol，20.85g)的120ml水溶液，升温至5～10℃搅拌15min，静置分层，水层用200ml二氯甲烷萃取一次，二氯甲烷层与有机层合并后用水洗四次，每次200ml，水洗完毕的有机层减压浓缩至不再有馏出物。然后用甲醇200ml替换蒸除剩余溶剂，替换两次后浓缩得化合物19。

TLC  Rf＝0.58(二氯甲烷：甲醇＝7:1)

ESI/MS：m/z923[M+H]⁺。

实施例12

用170ml甲醇溶解实施例11制备得到化合物19，向其中加入钯碳16g，甲酸氨13.63g(0.2164mol，13.63g)，50℃保温反应2h，冷却抽滤，滤饼水封密闭保存，滤液减压浓缩至约80ml，然后将其缓慢滴加到250ml水中，20min内滴加完，用10％的氢氧化钠溶液调pH至10.5±0.5，搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用甲醇-水(1：3)洗涤，40℃鼓风干燥，得化合物21。

TLC  Rf＝0.33(二氯甲烷：甲醇＝7:1)

ESI/MS：m/z789[M+H]⁺。

实施例13

于50mL圆底烧瓶中，将化合物21(0.5g,0.6698mmol)溶于甲醇/H2O(8:1)中。向溶液中加入叠氮化钠(1.11g,0.698m mol)和氯化铵(2.43mL,2.00g,35mmoL)在60℃加热2天。加入50mL饱和碳酸氢钠终止反应，用3*50mL二氯甲烷萃取，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗品为固体或油状物。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得到0.38g化合物22。

ESI/MS：m/z  832[M+H]⁺。

实施例14

于50mL圆底烧瓶中，将化合物22(0.5g,0.6698mmol)溶于甲醇中。向溶液中加入钯碳在60℃加热。经TLC检测，反应完毕，抽虑，蒸干滤液。用3*50mL二氯甲烷萃取，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗品为固体或油状物。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得到0.38g化合物23。

ESI/MS：m/z  806[M+H]⁺。

实施例15

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮和(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮

将化合物23(0.5g,0.6698mmol)，溶于50mL二氯甲烷，加入硫代羰基二咪唑(0.5g,0.6698mmol)，在25℃震荡溶解，保温反应，TLC检测反应进程。反应毕，浓缩，将剩余物溶于水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。静置分层后，含水层用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。合并有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得粗品。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得0.0888g化合物15a(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮和0.662g化合物15b(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

TLC  R_f＝0.47(二氯甲烷：甲醇＝5:1)

ESI/MS：m/z848[M+H]⁺。

实施例16

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮

将化合物23(0.5g,0.6698mmol)，溶于50mL二氯甲烷，加入羰基二咪唑(0.5g,0.6698mmol)，在25℃震荡溶解，保温反应，TLC检测反应进程。反应毕，浓缩，将剩余物溶于水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。静置分层后，含水层用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。合并有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得粗品。硅胶色谱纯化，用甲醇:二氯甲烷:氨水(4:95.6:0.4至6:93.6:0.4)洗脱，得0.0888g化合物16a(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

TLC  R_f＝0.47(二氯甲烷：甲醇＝5:1)

ESI/MS：m/z832[M+H]⁺。

尽管根据具体实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员显然了解某些改变和等同，它们包括在本发明的范围内。

实施例17：本发明化合物对试验室常用菌株体外敏感性测定

按照美国NCCLS抗微生物药物敏感性实验操作标准对制备的实施1到实施例16制备化合物进行抗菌活性测定，本操作采用微量肉汤稀释法测定实施例制备的药物对下列菌株的MIC(最小抑菌浓度)。

1.菌株

金黄色葡萄球菌CVCC26003、马腺疫链球菌CVCC556、胸膜肺炎放线杆菌CVCC262、猪副嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌CVCC399，以上菌株购自中国兽药监察所。

2.试验药物(对照)

加米霉素，含量95.2％，参考CN102239174A方法制备；

泰拉霉素，含量96.4％，参考CN1530370A方法制备；

3.试验器材

洁净工作台，型号：SW-CJ-2FD，苏净集团苏州安泰空气技术有限公司；电热恒温培养箱，型号：DNP-9272BS-Ⅲ，上海新苗医疗器械制造有限公司；核酸蛋白测定仪，型号：6132，德国eppendorf；双量程电子天平，型号：ABC-265，METTLER TOLEDO；MHA，批号：20120921，青岛高科园海博生物技术有限公司；MHB，批号：20120229，青岛高科园海博生物技术有限公司；新生牛血清，批号20120824，内蒙古维克生生物科技有限公司；塑料培养皿，扬州市光华医疗器械厂；96道移液工作站，METTLER TOLEDO；单道移液器、多道移液器，德国eppendorf。

4.试验方法

4.1 培养基的配制

4.1.1 金黄色葡萄球菌26003所用培养基

液体培养基：CAMHB：MHB(按成品说明进行配制)中加CaCl₂及MgCl₂，使Ca²⁺在培养基中的终浓度为20mg/L及Mg²⁺在培养基中的终浓度为10mg/L。

固体培养基：MHA，按成品说明进行配制。

4.1.2 其余四种菌所用培养基

液体培养基：CAMHB+10％小牛血清+0.005％NAD+。

固体培养基：MHA+10％小牛血清+0.005％NAD+。

4.2 菌种复苏

从-20℃冰箱中取出菌种进行复苏，接种环取一环在对应固体培养基上划线；将接种后的培养基放在恒温培养箱中，35℃培养20h，从生长良好的平板上挑取单克隆，在固体培养基上划线，将接种后的培养基放在恒温培养箱中，35℃培养20h。

4.3 化合物的稀释

用100％DMSO化合物8a、8b、9a、15a、15b、16a配制成8.8mg/ml的浓度，取96孔板，第2-11孔加入100μlDMSO，第1孔加入配制好的药品溶液200μl，从第1孔吸取100μl药液到第2孔，进行倍比稀释至第11孔，稀释成11个梯度，制备好母板化合物。用12道移液器从母板化合物中吸取3μl倍比稀释好的药物，加入到新的一次性96孔培养板的1-11孔中，第12孔为对照孔，每个药物做2排平行，转移后的化合物平板备用。

4.4 菌液制备

从4.2中制备的平板中挑取典型菌落至生理盐水中，调节OD值至0.14-0.15之间，记录稀释比例，将试验所需菌液按该比例稀释，之后菌悬液与液体培养基按1:200的比例进行稀释，备用。

4.5 试验操作

取4.3中的化合物平板，按表4所示添加药品和菌液，每种药物两行，每块板做一种菌。所得试验结果见表5。

表4  96孔板添加物示意图表

cmd

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

A

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

■

B

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○

○

○

○

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C

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D

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E

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F

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G

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○

○

○

○

○

○

○

▲

H

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

▲

○表示3μl化合物+100μl菌液；■表示阳性对照，孔内含100μl菌液；▲表示阴性对照，孔内含100μl培养基。

表5  化合物的MIC值(μg/ml)

在体内的抗菌活性使用本领域技术人员熟知的常规动物实验方法进行检测，实验动物为BALB/c小鼠。

试验材料：肺炎链球菌标准菌株，编号为CMCC31203，购于中国医学细菌保藏管理中心。泰拉霉素，参考CN1530370A方法制备。

试验药物：本发明化合物8a、化合物8b、化合物9a、化合物15a、化合物15b、化合物16a，同时用泰拉霉素进行对照。实验前用无水乙醇将药物溶解，用蒸馏水补足到所需体积并充释混匀后，配制成浓度为1mg/mL的液。

试验方法：5-6周的小鼠350只，挑选体重在18-20g之间的进行分笼，每笼10只，饲养72h，观察正常可进入试验。实验前将肺炎链球菌用血平板培养24h，加入含血清的无菌肉汤中37℃振荡培养(120r/min)20h增菌培养，进行活菌计数。用灭菌生理盐水稀释至5×10⁸cfu/mL，小鼠腹腔注射进行攻毒，每只0.5mL。攻毒第2天，取上述实施例制备的化合物以及对照药物，按5mg/kg体重颈部皮下注射进行给药，连续给药3天，同时设空白对照组合药物对照组，药物对照组攻毒后不给药，药物对照组按10mg/kg体重注射泰拉霉素，攻毒、给药后，每天观察动物，记录各组的死亡数，观察至第7天。表6为本发明通式化合物对肺炎球菌小鼠存活率的影响。

1、试验结果

表6  部分化合物的体内抗菌试验结果

2、结果

从表6结果表明按5mg/kg体重给予本发明结构式的化合物能降低肺炎球菌引起的小鼠感染死亡，与对照组相比，能够明显提高攻毒后试验组小鼠的存活率，表现出明显的体内抗菌活性。

实施例:20：化合物9a的急性毒性试验

1、实验材料

1.1 供试药品

药品名称：批号化合物9a，泰拉霉素，含量96.4％，参考CN1530370A方法制备

1.2 受试动物

Balb/c小鼠，体重16.0-19.0g，雌雄各半。试验前小鼠雌雄分笼饲养，观察3天，挑选健康活泼的小鼠12只(雌雄各半)用于试验，给药前禁食不禁水14h(前天晚上下午6点到第二天早上8点)。

1.3 试验用品

小鼠灌胃器，1ml一次性注射器，50mL、100ml烧杯，独立送风鼠隔离笼具(IVC)，眼科手术剪、镊子，医用托盘，0.5％的碱性品红染液，医用橡胶手套，分析天平，电子天平。

2、试验方法

2.1 试验动物与分组

试验设3个组，每组4只动物(雌雄各半)，3个组分别为泰拉霉素组、Syzx-24组和溶剂对照组。各组动物用0.5％的碱性品红染色做标记，泰拉霉素组标记部位：左上肩(雌)、左肋(雌)、右上肩(雄)、右肋(雄)；Syzx-24组标记部位：左后肢(雌)、颈部(雌)、右后肢(雄)、颈部(雄)；溶剂对照组标记部位：未染色。

给药组按2000mg/kg.d-1剂量给药(文献报道泰拉霉素对小鼠经口染毒后最小致死量大于2000mg/kg.d-1)。

2.2 药物配制

取羧甲基纤维素钠0.2g加入40ml纯化水中，放置80℃搅拌溶解，配成0.5％羧甲基纤维素钠溶液，作为配制药物的溶剂。将供试药物根据给药剂量，加0.5％羧甲基纤维素钠溶液配成170mg/ml的混悬液，加入等体积0.5％的羧甲基纤维素钠溶液，过100目筛，配制成85mg/ml的混悬液。

2.3 给药方法

按2000mg/kg.d-1，将药物配成浓度为85mg/ml的混悬液，灌胃给药一次，每只小鼠0.47ml/20g，具体分组及给药方法见表7。

表7  试验动物分组

给药后常规饲养，观察记录给药后6小时内动物中毒症状及死亡情况。给药后持续观察30分钟，第1～4小时再观察1次，以后每天观察1次直至动物恢复正常，记录出现的毒性反应及死亡数，死亡动物随时解剖，观察其心、肝、脾、肺、肾、胃肠器官。

3、试验结果及分析

3.1 染毒6h后死亡率比较，表8为各组死亡情况及死亡率。

表8  动物死亡结果

组别	死亡动物数/动物总数	死亡率
			泰拉霉素组	3/4(2只雌、1只雄)	75％
化合物9a	0/4	0％
			溶剂对照组	0/4	0％

急性毒性试验表明本发明所获得的化合物9a毒性明显低于泰拉霉素。

实施例21：本发明部分化合物的口服给药的急性毒性试验

1、试验材料

1.1、器具材料：1ml一次性塑料无菌注射器、小手术剪、一次性橡胶手套、WKZ-4型粉碎机、研钵、量筒、烧杯、TIANYIJA2003电子天平、医用托盘、苦味酸染料、医用橡胶手套、小鼠灌胃器(12号)、羧甲基纤维素钠(天津科密欧试剂有限公司)等。

1.2、供试药品：化合物8a、化合物8b、化合物9a、化合物15a、化合物15b、化合物16a。

药物溶媒：0.2％的羧甲基纤维素钠溶液。

1.3、试验动物：昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18-22g，购自河南省实验动物中心，许可证号：SCXK(豫)2010-0002。使用小鼠IVC独立送风隔离笼具，雌雄分笼饲养。饲养条件：灭菌全价饲料喂养，自由采食与饮水，室温20～24℃，相对湿度40～60％。

2 试验方法

2.1 药物的准备

2.1.1 0.2％的羧甲基纤维素钠溶液配制：取0.2g羧甲基纤维素钠，溶解在100ml纯化水中，放置过夜使溶胀，搅拌均匀，备用。

2.1.2 取明实施例用研钵研碎，过100目筛，备用。

2.2 试验方法

通过反复预试验确定LD₀～LD₁₀₀区间范围，并依之分组，确定组间比。

每种药物正式试验选用18-22g的小鼠60只，将雌雄分开，称重，同一体重段的小鼠(如18.0-18.9g,19.0-19.9g等)放入一个笼内，标记。雌雄小鼠按体重层次随机分为6组，使不同性别及体重的小鼠均匀分布于各组，每组10只，雌雄各半。染毒前先用0.2％的羧甲基纤维素钠溶液按设定的药物浓度配置药物，0.2ml/10g体重的剂量灌胃1次，灌胃前禁食12～16h，不禁水，灌胃后立即详细观察记录小鼠的一般健康状况、中毒表现和死亡过程，对死亡小鼠及时进行大体剖解，连续观察7天。

$S_{x50}=i\sqrt{\mathrm{\Σ}\frac{\mathrm{pq}}{n}}$

95％可信限：FL＝lg^-1(lgLD₅₀±1.96×S_x50)

式中：X_m——最大剂量的对数值；

i——相邻剂量比值的对数；

p——各组剂量的死亡率(以小数表示)；

q——各组剂量的存活率，q＝1－p；

∑p——各组死亡率之和；

n——各组动物数；

P_m——最高死亡率；

P_n——最低死亡率；

S_x50——lgLD₅₀的标准误差。

3、试验结果

表9  本发明部分化合物的口服急性毒性试验结果

根据兽药急性毒性指导原则中化学物急性毒性LD₅₀剂量分级标准，LD₅₀在501～5000mg/kg之间，判定为低毒，虽然都为低毒，但明显本发明实施例制备的化合物毒性更低。本领域技术人员可知的是，LD₅₀值越高时毒性越小。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种抗感染的药物组合物，所述药物组合物含有效量通式(I)的化合物

及其可药用盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物；

其中，其中，R＇为H或C₁～C₆烷基；

R₁选自H、羟基、甲氧基、炔丙基、芳烃基和氮杂环；

R₂为羟基；

R₃是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，氰基，-CH₂S(O)_nR₈,其中n是0-2的整数，-CH₂OR₈,-CH₂N⁸OR₉)R₈,-CH₂NR₈R₁₅，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且前述R₃基团可任意被1-3个R₁₆基团取代，其中，R₈分别是H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_qCR₁₁R₁₂(CH₂)_rNR₁₃R₁₄，其中q和r分别是0-3的整数，但q和r不能同时为0，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，前述R₈基团，除了H，可任意被1-3个R₁₆基团取代；

每个R₉是H或C₁-C₆烷基，

其中，R₁₁，R₁₂，R₁₃和R₁₄分别选自H，C₁-C₁₀烷基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中前述R₁₁，R₁₂，R₁₃和R₁₄基团，除了H，可任意被1-3个R₁₆基团取代；

或R₁₁和R₁₃一起形成其中p是0-3整数的-(CH₂)_p-,如4-7元饱和环，其中可任意包括1或2个碳-碳双链或三链；

或R₁₃和R₁₄一起形成4-10元单环或饱和多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任意含有1或2个选自O，S的杂原子，除了与R₁₃和R₁₄相连的氮原子，所述饱和环任意含有1或2个碳-碳双链或三链，且所述饱和环和杂芳环可任意被1-3个R¹⁶基团取代；

R₁₅是H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，或者C₂-C₁₀炔基，其中前述R₁₅基团可任意被1-3个分别选自卤素和-OR₉的取代基任意取代；

每个R₁₆分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R₁₇，-C(O)OR_l7，-OC(O)OR₁₇，-NR₆C(O)R₇，-C(O)NR₆R₇，-NR₆R₇,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，和-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中所述芳基和杂芳基取代基可被1或2个分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R₁₇，-C(O)OR_l7，-OC(O)OR₁₇，-NR₆C(O)R₇，-C(O)NR₆R₇，-NR₆R₇,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，的取代基任意取代；

每个R₆和R₇，分别是H,羟基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数；

每个R₁₇，分别选自H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，和-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数；

或R₂和R₃一起形成如下的噁唑环基

R₄是H，-C(O)R₉，-C(O)OR₉，-C(O)NR₉R₁₀，或羟基保护基；

R₅是X，其中，X为卤素，或C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，C₂-C₁₀炔基，-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)，或-(CH₂)_m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，前述R₅基团可任意被1-3个R₁₆基团取代；

R₁₀是H或C₁-C₆烷基；

条件是当R₃是-CH₂S(O)R₈时，R₈不是氢。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R₁是羟基，且R₄是H、乙酰基和苄氧羰基。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，R₂和R₃一起形成如下所示的噁唑基环的化合物

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R₅为X，其中，X为卤素。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述通式(I)的化合物为选自下述化合物中的一种：

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫羟基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-硫酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮；

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噁唑烷基)-2-酮]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮。

6.根据权利要求1～5所述的药物组合物，其中，所述通式(I)的化合物的盐包括盐酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、羟乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种的盐。

7.根据权利要求6任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

8.根据权利要求6任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为口服制剂，注射剂，外用制剂。

9.一种制备权利要求1～6任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括：

将通式2化合物C-2'羟基进行酯化保护的步骤；将所述C-2'羟基进行酯化的化合物C-4″氧化为酮基的步骤；将所述C-4″氧化为酮基的化合物C-4″形成环氧化合物的步骤；将所述C-4″形成环氧化合物的化合物酯化的C-2'羟基进行脱保护的步骤；将所述C-2'羟基进行脱保护的化合物C-4″环氧化合物开环并形成噁唑基的步骤。

10.根据权利要求1～30任一项所述的药物组合物用于制备治疗哺乳动物、鱼或禽的细菌感染或原生动物感染的药物的用途。