CN105085590A

CN105085590A - 一种大环内酯类化合物

Info

Publication number: CN105085590A
Application number: CN201410210404.3A
Authority: CN
Inventors: 刘兴金; 郭德祥; 张许科
Original assignee: Pulaike Biological Engineering Co Ltd
Current assignee: Pulaike Biological Engineering Co Ltd
Priority date: 2014-05-16
Filing date: 2014-05-16
Publication date: 2015-11-25
Also published as: CN109748942A

Abstract

本发明涉及一种如式(I)所示的大环内酯类化合物及其药学上可接受的盐。本发明所述化合物是抗菌剂，可用于治疗各种细菌和原生动物感染。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其药物组合物。

Description

一种大环内酯类化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种大环内酯类化合物及其药用盐。

背景技术

大环内酯作为一类重要的抗感染类药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，经过五十年的发展，已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。红霉素作为第一代大环内脂抗生素，曾广泛用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的感染，尤其适用于青霉素过敏者，然后由于对酸性介质不稳定性致使其应用受到限制。阿奇霉素为代表的第二代大环内脂抗生素解决了此问题，并在药效和药物动力学方面有了极大地改善。阿奇霉素(9-脱氧-9A-甲基-9A-氮杂-高红霉素A)是Bright(美国专利US4474768)和Kobrehe(美国专利US4517367)等发现的第一个15元环大环内脂抗生素。它是红霉素经肟化、贝克曼重排与内酯环上引入一个氮原子，然后经过还原、甲基化而得到一类特殊大环内脂抗生素。其突出特点是：对酸性介质稳定，组织渗透型号、血浆半衰期长、临床适应症广、疗效显著和不良反应少。特别是阿奇霉素具有更广泛的抗菌谱，具有抑制革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内脂抗生素在抗革兰阴性菌方面的不足。

但是，随着对抗生素的广泛使用，特别是持续、不当使用，对目前广泛使用的大环内酯抗生素如阿奇霉素、泰拉霉素等都产生了耐药性，给临床治疗带来了极大困难。并且急性毒性试验证明泰拉霉素口服毒性较大。因此，需要开发新的抗生素类药物。

发明内容

鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种结构如式(I)所示的大环内酯类化合物，

其中，R＇为H、未取代或取代的C₁-C₆烃基或C₁-C₆烃基羰基，其中所述取代的C₁-C₆烃基或C₁-C₆烃基羰基为任选地被选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、双-C₁-C₆烷基氨基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4-12元杂环烷基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代的C₁-C₆烃基或C₁-C₆烃基羰基；

R₁为H、羟基、C₁-C₆烃基、C₁-C₆烷氧基、炔丙基、C₁-C₆烃基酰氧基、芳基或氮杂环；

R₂为羟基、C₁-C₆烃基、C₁-C₆烷氧基、C₆-C₁₀芳氧基或C₁-C₆烃基酰氧基；

R₃为-CH₂R，其中R为H或含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素；

R₄为H、C₁-C₆烃基、苄氧羰基或C₁-C₆烃基羰基；

R₅为H、羟基、C₁-C₆烷氧基、炔丙基、芳基、5-10元杂芳基、1-甲基-1,2-二羟基丁基、

乙酰基、3-N,N-二甲氨基-2-丙烯基、或氮杂环。

在本发明的一个具体的实施方式中，本发明的化合物的结构如式(II)所示。式(II)所示的化合物的子集包括结构如式(IIA)所示的化合物和结构如式(IIB)所示的化合物。

在本发明所述化合物中，优选地，R₃为-CH₂NR₂₀R₃₀或-CH₂SR₄₀，其中R₂₀、R₃₀和R₄₀均独立地为H或含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素，且R₂₀和R₃₀间任选地键连成环或不成环。

在本发明所述化合物中，优选地，R₃为-CH₂NHR₅₀，且R₅₀为选自含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素。更加优选地，R₅₀为选自乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基甲基、2,4-二氟苄基、3-甲氧基苄基、2-甲基-吡嗪-5-基-甲基、4-甲氧基苯乙基。

在本发明所述化合物中，优选R₃为-CH₂NR₂₀R₃₀，且R₂₀和R₃₀各自独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基以及含苯基或苄基的有机基团。更优选R₂₀和R₃₀各自独立地为甲基或乙基。

在本发明的具体实施方式中，所述R₃中的R为含氮杂环，且其中氮元素与R₃中亚甲基的碳直接相连。优选所述含氮杂环为吗啉、哌啶、或哌嗪。

在本发明的具体实施方式中，R₂₀和R₃₀一起形成4～10元单环，或R₂₀和R₃₀一起形成被1或2个烷基任选取代的5-10元杂芳环。

在本发明具体实施方式中，优选R₂₀和R₃₀中一个为H，另一个为含有苯基或苄基的有机基团。

在本发明具体实施方式中，R₅选自1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异恶唑基、

其中

R⁶是氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_m(C₆-C₁₀杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C₁-C₁₀烷基、-C(O)C₂-C₁₀链烯基、-C(O)C₂-C₁₀炔基、-OC(O)C₁-C₁₀烷基、-OC(O)C₂-C₁₀链烯基、-OC(O)C₂-C₁₀炔基、-N(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)C(O)(C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)、-C(O)N(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)、C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；

m是0-4的整数；

各个R⁷是氢、-(CH₂)_n(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_n(C₆-C₁₀杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C₁-C₁₀烷基、-C(O)C₂-C₁₀链烯基、-C(O)C₂-C₁₀炔基、-OC(O)C₁-C₁₀烷基、-OC(O)C₂-C₁₀链烯基、-OC(O)C₂-C₁₀炔基、-N(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)C(O)(C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)、-C(O)N(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)、-N(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)(氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀炔基)、C₁-C₁₀烷氧基、C₆-C₁₀芳基、5-10元杂环；

n是0-5的整数。

更加优选地，本发明中所述的化合物选自下述化合物:

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(正丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(正丁基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(二乙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(苯基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(吗啉基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(吡咯基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-氟苄基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(咪唑-1-基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(乙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(异丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(异丁基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[叔丁基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[哌啶甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环丙基甲基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-甲氧基苄基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-氯苄基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-吡啶甲基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[((3-乙氧基丙基)氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-甲氧基乙基)氨基-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[2-甲氧基苄基氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(2-[(N-甲基)氨基]-乙基)氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环戊基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[2,4-二氟苄基氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(6-氯-哒嗪-3-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(1-甲基-3-苯基)丙基-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[3-甲氧基苄基氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[2,2,2-三氟乙酰氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[[(2-氯-吡啶-4-基-氨基)-甲基]-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[[(4-甲酸基-苄基氨基)-甲基]-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[炔丙基-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[丁酸基-2-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[丁酸基-4-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-羟基-丙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[正戊基氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(吗啉-4-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1-甲基-丁酸基-3氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1-羟甲基-丙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4,4-二甲氧基丁基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3,4-二氯-苄基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1-甲基-4-二甲基氨基丁基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(3-环己基氨基)丙氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(1-甲基-丁-1-烯-3-炔-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(1-甲基-丁基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(2-吡啶-4-基-乙基氨)-甲基]]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C--{[(5-甲基-吡嗪-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(3-甲氧基-丙基-氨)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(环己基甲基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-吗啉-丙基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-呋喃甲基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-氨基苄基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(苯肼基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-氯丙基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3,5-二甲氧基苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(噻吩甲酸甲酯基-2-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(5-甲基糠胺基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-氟-苯肼基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(苄氧基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(对甲氧基苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3,4-二甲基苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(5-氟吡啶-2-基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-吡咯-乙基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氟苄基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-哌啶-4-基-甲基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(5-氯-邻甲苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氟-苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氟-5-甲基苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-甲基-4-氯-苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(N-甲基-丁基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(喹啉-6-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1,2,2-三甲基-丙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(正丙基-氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(正丁基-氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(戊基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(二乙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(苯基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(吗啉)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-{[(5-氨基-1,3,3-三甲基-环己基甲基)-氨基]-甲基}-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[胡椒基氨基-甲基)]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-氟苄基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1,2,3-三氮唑)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(乙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(异丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(异丁基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-氯苯基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(叔丁基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(正己基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-三氟甲基苄基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环丙基-甲基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-甲氧基-苄基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(4-硝基-苄基)氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[4-氯-苄基氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-吡啶-甲基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(3-乙氧基-丙基)-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-甲氧基乙基)-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(N-甲基-2-羟基-乙基)氨基-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-甲氧基-苄基)-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环戊基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2,4-二氟苄基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(6-氯-哒嗪-3-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-羟基-丁基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[哌嗪基-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[三氟乙酰氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[[(2-氯-吡啶-4-基-氨基)-甲基]-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[4-甲酸基苄基氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[炔丙基-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[1-丁酸基-2-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[1-丁酸基-4-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[二甘醇基-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-羟基-1-羟乙基-乙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-羟基-丙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[正戊基-氨基]-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(吗啉-4-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-氨基-丁酸基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1-羟甲基-丙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3,4-二氟苯基甲氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3,5-二氟苯基甲氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-甲氧基乙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1-甲基-4-二乙基氨基丁基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(1-甲基-丁-1-烯-3-炔-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(1-甲基-丁基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-甲基]]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-{[(5-甲基-吡嗪-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-吗啉-丙基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氯-苯基甲基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-呋喃-甲基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-氨基苄基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(苯肼基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-氯-丙基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3,5-二甲氧基苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(5-甲基-呋喃-2-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4-氟-苯肼基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(苄氧基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(对甲氧基苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3,4-二甲基苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(5-氟吡啶-2-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(二乙基-甲基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-吡咯-乙基基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氟苄基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-哌啶-4-基-甲基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-甲基-4-氯-苯基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(N-甲基-丁基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4,6-二氯-嘧啶-2-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环庚基氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-(吗啉-甲基)-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(4,4-二甲氧基-丁基氨基)-甲基]--α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-(哌啶-4-基-氨基-甲基)-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(6-氯-吡啶-3-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-(四氢吡咯基-甲基)-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(5-巯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基-氨基)-甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氨基-5-氯吡啶)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(N-乙基甲胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(二烯丙基胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氯吡啶-3-氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(苯甲酰胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(3-三氟甲基苄胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(间溴苯胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(间氨基苯甲醚)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]--1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(对碘苯胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2,4-二硝基苯胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2,4-二甲基苯胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(间二(三氟甲基)苯胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2,4-二氯苯胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-氯苯胺)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(别嘌醇基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(1,2,4-三氮唑基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮、

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(2-甲基咪唑基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮或(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(N-甲基-2-羟基乙胺基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮。

本发明还提供本发明的化合物所形成的药学上可接受的盐或酯。优选地，所述盐是经所述化合物与酸生成的，且所述酸为无机酸或有机酸，优选为盐酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、羟乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。

本发明还提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体。

本发明还提供一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备治疗哺乳动物、鱼或禽的细菌感染或原生动物感染的药物的用途。

下面的合成路线描述了本发明的化合物的制备方法，涉及的所有原料都是通过这些示意式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者商购。本发明的全部标题化合物都是通过这些示意式中描述的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。

本发明的化合物，可按照下述路线进行制备：

起始化合物2可按照本领域技术人员熟知的文献报道(一步法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，合成化学，2011，18，265-268页)和中国专利CN1425022A中描述的合成方法制备。

实施方式中的化合物2中C-2'羟基通过用等当量的乙酸酐在二氯甲烷中、在无外部碱存在的条件下处理化合物2可选择性地被保护，得到其中R₄是乙酰基或的化合物3。可用甲醇在23～65℃处理通式5化合物10～48小时除去乙酰基保护基。C-2'的羟基还可使用本领域技术人员熟知的其它羟基保护基，如苄氧羰基(Cbz)保护，期间C-4''的羟基也会被保护，但不影响后续实验。C-2'羟基可通过用氯甲酸苄酯在四氢呋喃和水中处理通式2化合物在一步中使用Cbz选择性被保护。Cbz基团可使用常规的催化氢化除去，也可以使用本领域中熟知的在适当的有机溶剂中在约室温至约100℃的温度范围内反应2h～5天即可除掉。在下面的描述中，C-2'和C-4''的羟基是以本领域的技术人员认为的适当形式被保护或脱保护的。

对通式3化合物的C-4''的羟基进行氧化。对母核的合成焦点集中C-4''位羟基的氧化问题上。通过本领域技术人员熟知的方法，包括一种或多种描述于JournalofAnti-biotics,1988,1029-1047页中的方法，将通式3中的C-4''羟基氧化为相应的酮。例如，通式4的酮可用二甲亚砜和合适的活化剂制备。常规用于氧化的反应条件包括：如a)Corey-kim氧化(J.Med.Chem,2001,44(24):4137～4156)；b)Jone’s试剂(Bioorg.Med.Chem.Lett,2006,16(3):569～572)；c)Dess-martin’s试剂(US2004/0254126)；d)改进的Pfitzner-maffat氧化(J.Med.Chem,1998,41(21):4080～4100)；e)Moffatt氧化，使用N-乙基-N’-(N,N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和二甲亚砜在三氟乙酸吡啶鎓盐存在下反应；或f)Swem氧化，其中草酸氯和二甲亚砜在二氯甲烷中反应，接着加入三乙胺或三氟乙酸酐和二甲亚砜在二氯甲烷中反应，再加入三乙胺等。

通式3化合物中氧化方法优选：二甲亚砜和三氟乙酸酐和三乙胺来氧化。-78℃～50℃下，优选-78℃～-60℃，保护后的脱糖物溶解到适当的溶剂中，所用溶剂为：二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，优选二氯甲烷，而后加入三氟乙酸酐，优选滴加，反应0～3h，取三乙胺滴加，反应0～3h，反应完毕处理即得氧化物通式化合物4。

通式5化合物可用两种方法获得。

在第一种方法(方法A)中，用(CH₃)₃S(O)X₂，其中X₂是卤素、-BF₄或-PF₆，其中卤素优选是碘，在碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钠、1,1,3,3-四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、乙醇钾或甲醇钠，优选含钠碱如氢化钠存在下，溶剂如四氢呋喃等醚溶剂、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或两种或多种前述溶剂的混合物中，在0℃～约60℃的温度范围内处理通式4化合物，可得到通式5化合物。

在第二种方法(方法B)中，用(CH₃)₃SX₂，其中X₂是卤素、-BF4或-PF₆，优选是-BF₄，在碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钠、1,1,3,3-四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、乙醇钾、六甲基二硅基胺基钾((KHMDS)(potassiumhexamethyldisilazide)或甲醇钠，优选KHMDS存在下，在溶剂如四氢呋喃等醚溶剂、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或两种或多种前述溶别的混合物中，在-78℃～约60℃的温度范围内处理通式4化合物，可得到通式5化合物。

可用甲醇在23～65℃处理通式5化合物10～48小时除去乙酰基保护基得到通式6化合物。在适量的碘化钾存在下，可用胺类化合物使通式6化合物的二脱氧甲基己糖的4〞位环氧基开环，得到通式7化合物，所述胺类化合物包括但不限于环烷基胺、伯胺和仲胺、链烯基胺和炔基胺，并且所属领域技术人员容易获得。该反应适宜在约80℃下进行，优选约30～60℃。

令人惊奇和意外的是，本发明人发现15元氮杂大环内酯的通式7化合物可转化为13元氮杂大环内酯类的通式1化合物。

本发明中术语“卤素”，包括氟、氯、溴或碘。

本发明中术语“烷基”，包括具有直链、环状或支链或它们混合的饱和单价烃残基。应理解当指环状部分时，在所述烃基中至少存在3个碳原子。这类环状部分包括环丙基、环丁基和环戊基。

本发明中术语“烃基”，是指烃分子失去一个或几个氢原子而形成的基团，包括烷基、烃基、炔基。

本发明中术语“烷氧基”，包括-O-烷基，其中烷基定义如上。

本发明中术语“芳基”，包括通过除去一个氢衍生自芳香烃的有机残基，如苯基或萘基。

本发明中术语“5-10元杂芳基”，包括含有1个或多个分别选自O、S和N的杂原子的芳香杂环基，其中每个杂环基在环系中具有5-10个原子。合适的5-10员杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基和噻唑基。

在本说明书中，在某些情况下为了方便，化合物的结构式表示某一个异构体，但本发明包括所有的异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等，应当理解，不是所有的同分异构体都可以具有相同水平的活性。此外，结构式表示的化合物可能存在同质多晶现象。值得注意的是，化合物的任何晶体形式、晶体形式的混合物或无水物或水合物都包括在本发明的范围内。此外，通过本发明化合物在体内的降解产生的所谓的代谢产物也包括在本发明的范围内。

此外，在本发明中所讨论的结构和其他化合物包括其所有的阿托异构体，容易理解地，并不是所有的阿托异构体都可能具有相同水平的活性。“阿托异构体”是立体异构体的一种类型，其中两种异构体的原子的空间排列不同。阿托异构体的存在归功于由阻碍大基团围绕中心键旋转而引起的受限制的旋转。这样的阿托异构体一般以混合物形式存在，然而作为色谱技术的最新进展的结果，在选定的情形下对两个阿托异构体的混合物进行分离成为可能。

本文公开的任何结构式的化合物包括化合物本身及其盐、酯、溶剂化物和前体药物(如果适用)。

本发明所述的“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸或碱基的盐。性质上碱性的本发明化合物可与各种无机和有机酸形成盐。可用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸，包括无机酸或有机酸，如本发明的甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、烟酸盐、水杨酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及各种氨基酸盐。性质上是酸性的本发明化合物可与各种药学上可接受的阳离子形成碱性盐。这些盐包括碱金属和碱土金属，如钙、镁、钠、钾等。

前体药物的例子包括酯和其他药学上可接受的衍生物，其在向受试者给药后能够提供有活性的本发明的大环内酯类化合物。

另外，本发明的化合物，例如该化合物的盐，可以以水合或未水合的(无水物)的形式或结合其它溶剂分子作为溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

另外，本发明旨在包括在本发明化合物中所出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同，但质量数不同的原子。作为一般的例子(但不限于此)，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13与C-14。

本发明的化合物可含有不对称碳原子并因此存在不同的对映体和非对映体形式。可使用本领域已知的方法，按照各自物理化学上的不同将非对映体混合物分为单个的非对映体，例如，用色谱或分级结晶。可通过将对映体混合物与合适的光学活性化合物(例如，醇)反应转化为非对映体混合物，然后分开非对映体并转化(例如，水解)各个非对映体得到相应的纯的对映体。使用所有这些异构体，包括非对映体混合物和纯的对映体，都是本发明的一部分。

优选地，本发明所述的细菌感染和原生动物感染以及这些感染的疾病引起的人类疾病，包括：由致病性链球菌、流感嗜血杆菌、莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、放线杆菌、支原体、衣原体感染引起的肺炎、气管、支气管炎、中耳炎、窦炎、扁桃体炎、咽炎、肾炎；由致病性葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌引起的发热、皮肤和软组织感染、脓肿、骨髓炎；由致病性葡萄球菌、肠球菌、衣原体、螺旋体、支原体、奈瑟氏球菌感染引起的尿道炎、子宫颈炎、淋病感染、性传播疾病等泌尿生殖系统疾病；由布氏疏螺旋体感染引起的Lyme疾病；由沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、流感嗜血菌或李斯特氏菌属感染的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；由空肠弯曲杆菌感染引起的胃肠炎或由幽门螺杆菌感染的溃疡；由Crytosporiduumspp感染引起的肠内原生动物感染；由绿色链球菌感染的牙原性感染；由百日咳博德特氏菌感染的顽固性咳嗽；由产气荚膜梭菌或拟杆菌类感染的气性坏疽；由幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染的动脉硬化。

优选地，本发明所述的可被治疗和预防的动物细菌感染和原生动物感染以及涉及这些感染的疾病包括下列疾病：由溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、牛支原体，或博德特氏菌感染引起的牛呼吸系统疾病；由大肠杆菌或原生动物类(如球虫)感染引起的牛肠道疾病；由金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌、棒状杆菌属、肠球菌感染引起的奶牛乳腺炎；由大肠杆菌感染引起的牛、猪子宫炎；由牛莫氏菌感染的牛传染性结膜炎；由原生动物(即nesporium)感染引起的母牛早产流产；由肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、嗜血杆菌、支原体属感染引起的猪呼吸道疾病；由原生动物(如弓形体、附红细胞体)感染引起的血液原虫病；由大肠杆菌、沙门氏菌、螺旋体感染引起的猪肠道疾病；由猪丹毒杆菌、猪链球菌、炭疽杆菌感染引起的猪败血症、皮肤炎症、关节肿胀坏死以及化脓；由大肠杆菌感染引起的猫、狗尿道感染；由表皮葡萄球菌，中间葡萄球菌，凝固酶葡萄球菌或多杀性巴氏杆菌感染引起的猫、狗皮肤和软组织感染；由产碱杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌、真杆菌属、消化链球菌，卟啉单胞菌、普雷沃氏菌引起的狗、猫牙齿或口腔感染等；由大肠杆菌、沙门氏菌、魏氏梭菌感染引起的禽肠道疾病；由大肠杆菌、巴氏杆菌、葡萄球菌、链球菌感染引起的禽败血症、皮肤软组织及内脏实质器官及黏膜炎症；由原生动物类(如球虫、住白细胞原虫)引起的原虫病；由支原体、嗜血杆菌、大肠杆菌引起的呼吸系统疾病。

本发明所述的有效剂量的治疗剂量，单次给药为2～50mg/kg。

本发明用于治疗哺乳动物、禽、鱼细菌感染或原生动物感染的药物组合物含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯作为活性成分，和药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂。

本发明的药物组合物的剂型可为口服制剂、注射剂、外用制剂。

优选地，本发明的口服制剂可为粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂。注射剂为粉针剂、乳剂、混悬剂、溶液剂；外用制剂为软膏剂、滴剂。

本发明药物组合物中的载体是指药学领域组成制剂所必须的辅助成分，包括：稀释剂、助溶剂、抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、赋形剂、凝结剂。

具体实施方式

下列提供的实施例进一步举例说明了本发明的方法和中间体。但本发明不限于下述实施例的范围。

下面为本发明的实施例1-79的路线：

实施例1

开启低温槽设置温度为-12℃；在1.0L三颈瓶中用1L量筒取二氯甲烷500mL加入，置于低温槽中搅拌降温，用托盘天平取50g(0.068mol)化合物2加入到反应瓶中，用1L量筒取二氯甲烷300mL加入反应瓶中，搅拌溶解，降温；冷至内温0～5℃，保持反应液温度0～5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯11.98mL和二氯甲烷60mL的混合溶液，滴毕，保温反应1小时；采用薄层色谱法监控反应进程(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1，加两滴氨水)。反应毕，对反应液于温度≤50℃，真空度≤-0.086Mpa减压浓缩，浓缩至约300mL化合物3粗品。

TLCRf＝0.42(二氯甲烷：甲醇＝7:1)；ESI/MS:m/z869[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ7.39-7.27(m,5H),5.17(ABq,J＝12.0Hz,2H),5.04(d,J＝4.4Hz,1H),4.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.51(m,2H),4.27(d,J＝6.0Hz,1H)，4.03-4.01(m,1H)，3.59(d,J＝7.2Hz,1H)3.49(s,1H),3.53-3.46(m,1H),3.33(s,3H,OMe),3.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.03(t,J＝9Hz,1H),2.92(brs,1H)，2.71-2.66(m,3H),2.33(d,J＝15.2Hz,1H),2.26(s,6H,NMe2)，2.16(J＝10.4Hz,1H),1.94-1.54(m,8H),1.35-1.29(m,7H),1.26-1.24(m,1H),1.22(d,J＝3.2Hz,3H,Me)，1.19(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me)，0.90(t,J＝7.6Hz,3H,Me)，0.83(d,J＝7.6Hz,3H,Me)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ178.1,154.6,135.8,128.3(2C),128.2(2C),127.0,100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.5,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,72.7,69.0,68.2,65.5,63.3,57.1,57.0,49.4,45.1,41.8,41.6,40.6(2C),34.7,30.8,29.2,27.0,21.9,21.5,21.1,21.0,18.2,16.2,14.9,13.7,11.0,8.7。

实施例2

开启低温制冷设备，调温度至-75℃，降温至-70～-60℃；把实施例1浓缩所得约300mL化合物3液体转移至1.0L三颈反应瓶中，室温下(25～30℃)加二甲基亚砜106.46mL(117.11g，1.498mol)；加毕二甲基亚砜，把反应瓶置于低温槽中搅拌降温至-70～60℃，取三氟乙酸酐21.55mL(0.152mol，31.865g)控制滴加速度以维持反应液温度在-65～-60℃，缓慢滴毕，保温反应0.5小时；然后保持反应液温度在-65～-60℃下缓慢滴入三乙胺47.3mL(0.339mol，34.35g)，滴完保温搅拌0.5小时；反应毕，反应液升至室温。把升至室温(20℃～30℃)的反应液转入2.0L分液漏斗中，加纯化水350mL，萃取，弃去水层，得有机层；有机层再用饱和碳酸氢钠溶液250mL萃取一次，萃取分得有机层，弃去水层，有机层再用纯化水350mL萃取，弃去水层，得有机层。将有机层转移入1.0L烧杯中加入无水硫酸镁20g，搅拌20分钟干燥除水，后滤除硫酸镁，得浅黄色滤液。对干燥所得的浅黄色滤液，于温度≤60℃，真空度≤-0.086Mpa减压浓缩，浓缩至约125mL后，加异丙醇135mL，再次浓缩至135mL，把最终浓缩所得液体转入1.0L三颈瓶中，加入叔丁基甲醚700mL，室温下缓慢滴加三氟乙酸11.2mL(0.1497mol，17.07g)，加毕室温下搅拌析晶。抽滤，滤饼在正庚烷(200mL×2)中搅拌洗涤30min，滤饼30℃，鼓风干燥。得到8.2g化合物4。收率：82.2％；HPLC测定纯度：91％(应用HPLC-WatersSymmetryC8,15cm×3.9mmI.D.柱，以甲醇：醋酸铵(25:75)为流动相，流速2.0mL/min，保留时间5.07min)。

TLCRf＝0.39(二氯甲烷：甲醇＝7:1)；ESI/MS:m/z867[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ7.39-7.27(m,5H),5.7(ABq,J＝12.0Hz,2H,5.04(d,J＝4.4Hz,1H),4.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.51(m,2H),4.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.49(s,1H),3.53-3.46(m,1H),3.33(s,3H,OMe),3.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.03(t,J＝9Hz,1H),2.92(brs,1H),2.71-2.66(m,3H),2.33(d,J＝15.2Hz,1H),2.26(s,6H,NMe2),2.16(J＝10.4Hz,1H),1.94-1.54(m,8H),1.35-1.29(m,7H),1.26-1.24(m,1H),1.22(d,J＝3.2Hz,3H,Me),1.19(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me),0.90(t,J＝7.6Hz,3H,Me),0.83(d,J＝7.6Hz,3H,Me)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ178.1,154.6,135.8,128.3(2C),128.2(2C),127.0,100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.5,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,72.7,69.0,68.2,65.5,63.3,57.1,57.0,49.4,45.1,41.8,41.6,40.6(2C),34.7,30.8,29.2,27.0,21.9,21.5,21.1,21.0,18.2,16.2,14.9,13.7,11.0,8.7。

实施例3

在3.0L烧杯中加入50g(0.0456mol)实施例2得到的化合物4，二氯甲烷80ml，搅拌混匀后，溶液用无水硫酸镁15g干燥20min，抽滤，滤液再用无水硫酸镁7g二次干燥20min，抽滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，滤液补加二氯甲烷至160ml，(滤液测水分应小于0.3％)备用。开启低温制冷设备，调温度至-8℃；在1.0L三颈瓶中加四氢呋喃(无水硫酸镁干燥30min，抽滤)170mL，置于低温槽中搅拌降温至-5～0℃，向其中加入三甲基溴化硫20g(0.1273mol)，控温加入叔丁醇钾20g(0.1786mol)，利用循环水泵抽真空后通氮气搅拌反应15min。调节低温制冷设备温度至-75℃，将内温降至-65～-60℃；将脱酸干燥后的溶液滴加入反应瓶，保持反应液温度-65～-60℃，缓慢滴加，同时开始计时，滴毕，保温反应至3小时；采用薄层色谱法监控反应进程(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1，加两滴氨水)。反应毕，向反应液中加入21.5g氯化铵(0.405mol)的120ml水溶液，升温至5～10℃搅拌15min，静置分层，水层用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相；有机层相用水洗四次，每次100ml；有机层减压浓缩至不再有馏出物；用甲醇200ml替换蒸除剩余溶剂，替换两次后浓缩得到化合物5。

TLCR_f＝0.55(二氯甲烷:甲醇＝8:1)；ESI/MS:m/z881[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ7.38-7.28(m,5H),5.16(ABq,J＝12.3Hz,2H),5.06(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.65(m,2H),4.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.75-3.59(m,2H),3.48(s,1H)，3.33(s,3H,OMe),3.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.05-2.97(br,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,1H),2.77-2.67(m,4H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.24(s,6H,NMe2),2.04-1.69(m,6H),1.58(d,J＝14.8Hz1H),1.51-1.41(m,1H),1.26-1.24(s,3H,Me),1.25(s,2H),1.23(s,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.16(d,J＝6.0Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),1.05(s,3H,Me),1.03(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me),0.90(t,J＝7.6Hz,3H,Me),0.83(d,J＝7.6Hz,3H,Me)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ179.1,155.6,136.8,129.3(2C),129.2(2C),100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,72.7,69.0,68.2,65.5,63.3,61.5,57.1,57.0,49.4,45.1,44.9,41.8,41.6,40.6(2C)，36.7,30.8,29.2,27.0,21.9,21.5,21.1,18.2,16.2,14.9,13.7,11.0,8.9。

实施例4

实施例3制得的化合物5用甲醇350ml溶解转移至1.0L的三颈瓶中，加入钯碳16g，甲酸氨14.2g(0.2246mol)；保温50℃反应2h；采用薄层色谱法监控反应进程(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1，加两滴氨水)。反应毕，反应液冷却至30℃以下，抽滤，滤液减压浓缩至约200ml，滤饼水封密闭保存；将浓缩液缓慢滴加到550ml水中，20分钟内滴加完，搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用甲醇-水(1：3)洗涤，得滤饼；干燥滤饼得化合物6(应用WATERSACQUITYUPLCBEHC18色谱柱(2.1×50mm,1.7μm)；流动相为乙腈-0.01moL/L乙酸铵(55:45)；流速0.20mL/min，保留时间2.77min；检测波长210nm；柱温40℃，进样量2.5μl。)

TLCR_f＝0.45(二氯甲烷：甲醇＝7:1)；ESI/MS:m/z747[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ5.06(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.65(m,2H)4.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.75-3.59(m,2H),3.48(s,1H),3.33(s,3H,OMe),3.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.05-2.97(br,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,1H),2.77-2.67(m,4H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.24(s,6H,NMe₂),2.04-1.69(m,6H),1.58(d,J＝14.8Hz1H),1.51-1.41(m,1H),1.26-1.24(s,3H,Me),1.25(s,2H),1.23(s,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.16(d,J＝6.0Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),1.05(s,3H,Me),1.03(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me),0.90(t,J＝7.6Hz,3H,Me)，0.83(d,J＝7.6Hz,3H,Me)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ179.1,155.6,100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,69.0,68.2,65.5,63.3,61.5,57.1,57.0,49.4,45.1,44.9,41.8,41.6,40.6(2C)，36.7,30.8,29.2,27.0,21.9,21.5,21.1,18.2,16.2,14.9,13.7,11.0,8.9。

实施例5

制备通法1

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮的制备

于50mL圆底烧瓶中，将化合物6(5g,0.6698mmol)、碘化钾(11.1g,0.698mmol)和正丙胺(24.3mL,2.00g,35mmoL)在异丙醇(50mL)中50℃震荡溶解，保温反应，TLC检测反应进程，反应毕，浓缩，将剩余物溶于水(500mL)和乙酸乙酯(1000mL)。静置分层后，含水层用乙酸乙酯(3×500mL)洗涤。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)、盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得粗品化合物7。将化合物7(5g,0.6698mmol)溶解在乙腈中。加入去离子水500mL，然后加入250mL乙腈，在室温下搅拌28小时。经过薄层(展开剂为甲醇：二氯甲烷：氨水＝2mL：10mL:0.01mL)检测有新物质形成。真空整除有机溶剂，向水中加入15g碳酸钾搅拌，随后加入200mL二氯甲烷。分出有机层，再用100*2二氯甲烷萃取两次。合并有机相。有机相加入无水硫酸镁干燥，蒸干得到4g。硅胶色谱纯化，用甲醇：二氯甲烷：氨水(4:95.6:0.4至6:93.5:0.4)洗脱，得到0.38g化合物(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮。

TLCR_f＝0.47(二氯甲烷：甲醇＝5:1)；ESI/MS:m/z807[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ5.06(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.65(m,2H)4.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝4.4Hz,1H)，3.5-3.59(m,2H),3.33(s,3H,OMe),3.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.05-2.97(br,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,1H),2.77-2.67(m,5H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.24(s,6H,NMe2)，2.17(m,2H),2.04-1.69(m,6H),1.58(d,J＝14.8Hz1H),1.51-1.41(m,1H),1.39(m,2H)1.26-1.24(s,3H,Me),1.25(s,2H)，1.23(s,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.16(d,J＝6.0Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),1.05(s,3H,Me),1.03(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me),0.90(m,10H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ179.1,155.6,100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,69.0,68.2,65.5,63.3,61.5,57.1,57.0,53.1,49.4,46.7,45.1,44.9,41.8,41.6,40.6(2C),36.7,30.8,29.2,27.0,34.1,21.9,21.5,21.1,18.2,16.2,14.9,13.7,12.0,11.0,8.9。

实施例5-79制备的化合物具有下面式(IIa)的结构。

在实施例5-79中，R为表1中所述的基团，且R中的氮元素或硫元素均直接连接在R₃中的亚甲基上。而R′在实施例5-79中均为H。R₅在实施例5-79中均为1-甲基-1,2-二羟基丁基。按照上述实施例5制备通法1中的方法制备下例实施例6-79，具体反应时间列于表中。在表中，结构、产率和质谱(“MassSpec”)数据为最终化合物的数据。

表1

以下实施例涉及式(I)中R＇为正丙基时相应的化合物及其制备。

实施例79

在2L三颈瓶中加二氯甲烷600mL，置于低温槽中搅拌降温，称取按CN102239174A中的方法制备得到的化合物A30g(0.3861mol)加入到反应瓶中搅拌溶解，冷至0～5℃，保持反应液温度0-5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯6.8mL(0.424mol，82.32g)和二氯甲烷30mL的混合溶液，滴毕，0～5℃反应1小时，后减压浓缩反应液，温度≤50℃，真空度≤-0.086Mpa，浓缩得化合物9浓缩液180mL。移至2L三颈反应瓶中，室温下(25～30℃)加二甲基亚砜60.6mL(66.6g，8.532mol)，加毕，把反应瓶置于低温槽中搅拌降温至-70～-60℃，取三氟乙酸酐12.18mL(0.864mol，181.32g)控制滴加速度以维持反应液温度在-65～-60℃，缓慢滴毕，保温反应0.5小时；然后保持反应液温度在-65～-60℃下缓慢滴入三乙胺26.88mL(1.932mol，195.3g)，滴完保温搅拌0.5小时。

反应毕，反应液升至室温。而后把其转入2L分液漏斗中，加纯化水210mL，萃取得有机层，弃去水层，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液150mL萃取一次，萃取分得有机层，弃去水层，有机层再用纯化水200mL萃取，弃去水层，得有机层。

将有机层转移入1.0L烧杯中加入无水硫酸镁120g，搅拌20分钟干燥除水，后滤除硫酸镁，得浅黄色滤液。浅黄色滤液，于温度≤60℃，真空度≤-0.086Mpa减压浓缩，浓缩至干得到化合物10。

TLCRf＝0.60(二氯甲烷：甲醇＝7:1)；ESI/MS:m/z909[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ7.39-7.27(m,5H),5.7(ABq,J＝12.0Hz,2H,5.04(d,J＝4.4Hz,1H),4.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.51(m,2H),4.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.49(s,1H),3.53-3.46(m,1H),3.33(s,3H,OMe),3.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.03(t,J＝9Hz,1H),2.92(brs,1H),2.71-2.66(m,3H),2.33(d,J＝15.2Hz,1H),2.26(s,6H,NMe2),2.16(J＝10.4Hz,1H),1.94-1.54(m,8H),1.35-1.29(m,7H),1.22(d,J＝3.2Hz,3H,Me),1.19(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me),0.90(m,10H),0.83(d,J＝7.6Hz,3H,Me)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ178.1,154.6,135.8,128.3(2C),128.2(2C),127.0,100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.5,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,72.7,69.0,68.2,65.5,63.3,57.2,57.1,57.0,49.4,45.1,41.8,41.6,40.6(2C),34.7,30.8,29.2,27.0,21.9,21.7,21.5,21.1,21.0,18.2,16.2,14.9,13.7,11.7,11.0,8.7。

实施例80

在1.0L三颈瓶中加四氢呋喃170mL，置于低温槽中搅拌降温至-5～0℃，向其中加入三甲基溴化硫(0.12256mol，19.25g)，控温加入叔丁醇钾(0.17156mol，19.25g)，通氮气搅拌反应15min。然后降内温至-70℃，将实施例83制备得到化合物10的二氯甲烷溶液滴加进来，并计时，控温-65～-60℃滴加，滴加完毕通氮气继续反应至3h。

向反应液中加入20.85g氯化铵(0.39mol，20.85g)的120ml水溶液，升温至5～10℃搅拌15min，静置分层，水层用200ml二氯甲烷萃取一次，二氯甲烷层与有机层合并后用水洗四次，每次200ml，水洗完毕的有机层减压浓缩至不再有馏出物。然后用甲醇200ml替换蒸除剩余溶剂，替换两次后浓缩得化合物11。

TLCRf＝0.58(二氯甲烷：甲醇＝7:1)；ESI/MS:m/z923[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ7.38-7.28(m,5H),5.16(ABq,J＝12.3Hz,2H)，5.06(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.65(m,2H)4.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝4.4Hz,1H)，3.75-3.59(m,2H),3.48(s,1H)，3.33(s,3H,OMe),3.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.05-2.97(br,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,1H),2.77-2.67(m,4H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.24(s,6H,NMe2)，2.04-1.69(m,6H),1.58(d,J＝14.8Hz1H),1.26-1.24(s,3H,Me),1.25(s,2H),1.23(s,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.16(d,J＝6.0Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),1.05(s,3H,Me),1.03(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me)，0.90(m,10H)，0.83(d,J＝7.6Hz,3H,Me)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ179.1,155.6,136.8,129.3(2C),129.2(2C),100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,72.7,69.0,68.2,65.5,63.3,61.5,57.2,57.1,57.0,49.4,45.1,44.9,41.8,41.6,40.6(2C)，36.7,30.8,29.2,27.0,21.9,21.7,21.5,21.1,18.2,16.2,14.9,13.7,11.5,11.0,8.9。

实施例81

用170ml甲醇溶解实施例80制备得到化合物11，向其中加入钯碳16g，甲酸氨13.63g(0.2164mol，13.63g)，50℃保温反应2h，冷却抽滤，滤饼水封密闭保存，滤液减压浓缩至约80ml，然后将其缓慢滴加到250ml水中，20min内滴加完，用10％的氢氧化钠溶液调pH至10.5±0.5，搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用甲醇-水(1:3)洗涤，40℃鼓风干燥，得化合物12。

TLCRf＝0.33(二氯甲烷：甲醇＝7:1)；ESI/MS:m/z789[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ5.06(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.65(m,2H)4.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝4.4Hz,1H)，3.75-3.59(m,2H),3.48(s,1H),3.33(s,3H,OMe),3.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.05-2.97(br,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,1H)，2.77-2.67(m,4H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.24(s,6H,NMe2)，2.04-1.69(m,6H),1.58(d,J＝14.8Hz1H),1.26-1.24(s,3H,Me),1.25(s,2H),1.23(s,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.16(d,J＝6.0Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),1.05(s,3H,Me),1.03(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me)，0.90(m,10H)，0.83(d,J＝7.6Hz,3H,Me)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ179.1,155.6,100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,69.0,68.2,65.5,63.3,61.5,57.6,57.1,57.0,49.4,45.1,44.9,41.8,41.6,40.6(2C)，36.7,30.8,29.2,27.0,21.9,21.8,21.5,21.1,18.2,16.2,14.9,13.7,11.5,11.0,8.9。

实施例82制备通法a

(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(正丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮的制备

于50mL圆底烧瓶中，将化合物12(5g,0.6698mmol)、碘化钾(11.1g,0.698mmol)和正丙胺(24.3mL,2.00g,35mmoL)在异丙醇(50mL)中50℃震荡溶解，保温反应，TLC检测反应进程，反应毕，浓缩，将剩余物溶于水(500mL)和乙酸乙酯(1000mL)。静置分层后，含水层用乙酸乙酯(3×500mL)洗涤。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)、盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得粗品化合物13。将化合物13(5g,0.6698mmol)溶解在乙腈中。加入去离子水500mL，然后加入250mL乙腈，在室温下搅拌28小时。经过薄层(展开剂为甲醇：二氯甲烷：氨水＝2mL：10mL:0.01mL)检测有新物质形成。真空整除有机溶剂，向水中加入15克碳酸钾搅拌，随后加入200mL二氯甲烷。分出有机层，再用100*2二氯甲烷萃取两次。合并有机相。有机相加入无水硫酸镁干燥，蒸干得到4克。硅胶色谱纯化，用甲醇：二氯甲烷：氨水(4:95.6:0.4至6:93.5:0.4)洗脱，得到0.38g化合物(3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(正丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-[(1-甲基-1,2-二羟基)-丁基]-8-羟基-3,6,8,10,12-五甲基-5-丙基-9-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-5-氮杂环十三烷-13-酮的制备。

TLCR_f＝0.47(二氯甲烷：甲醇＝5:1)；ESI/MS:m/z848[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz,CDC1₃)δ5.06(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.65(m,2H)4.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝4.4Hz,1H)，3.5-3.59(m,2H),3.33(s,3H,OMe),3.07(d,J＝10.4Hz,1H),3.05-2.97(br,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,1H),2.77-2.67(m,5H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.24(s,6H,NMe2)，2.17(m,2H),2.04-1.69(m,6H),1.58(d,J＝14.8Hz1H),1.51-1.41(m,1H),1.39(m,2H),1.26-1.24(s,3H,Me),1.25(s,2H),1.23(s,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H,Me),1.16(d,J＝6.0Hz,3H,Me),1.08(s,3H,Me),1.05(s,3H,Me),1.03(s,3H,Me),0.98(d,J＝6.8Hz,3H,Me)，0.90(m,16H)，¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ179.1,155.6,100.4,94.9,82.8,78.0,77.9,77.2,76.0,74.0,73.9,72.9,69.0,68.2,65.5,63.3,61.5,57.7,57.1,57.0,53.1,49.4,46.7,45.1,44.9,41.8,41.6,40.6(2C)，36.7,30.8,29.2,27.0,34.1,21.9,21.8,21.5,21.1,18.2,16.2,14.9,13.7,12.0,11.5,11.0,8.9。

实施例80-186制备的化合物具有通式(IIb)的结构，其中取代基R、R₅如表2所列。按照上述实施例80制备通法a的方法制备下例实施例83-186，具体反应时间列于表中。在表中，结构、产率和质谱(“MassSpec”)数据为最终化合物的数据。

在实施例83-186中，R为表2中所述的基团，且R中的氮元素或硫元素均直接连接在R₃中的亚甲基上。R′在实施例83-186中均为正丙基，R₅为1-甲基-1,2-二羟基丁基。

表2

实施例187本发明化合物的体内抗菌活性试验

在体内的抗菌活性使用本领域技术人员熟知的常规动物实验方法进行检测，实验动物为BALB/c小鼠。

试验材料：肺炎链球菌标准菌株，编号为CMCC31203，购于中国医学细菌保藏管理中心。泰拉霉素，含量96.4％，参考CN1530370A方法制备。

试验药物：本发明实施例5、实施例6、实施例8、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17、实施例84、实施例25、实施例29、实施例37、实施例45、实施例44、实施例51、实施例52、实施例165制备所得的化合物(含量均为95％)，同时用泰拉霉素进行对照。实验前用无水乙醇将药物溶解，用蒸馏水补足到所需体积并充释混匀后，配制成浓度为1mg/mL的液。

试验方法：5-6周的小鼠350只，挑选体重在18-20g之间的进行分笼，每笼10只，饲养72h，观察正常可进入试验。实验前将肺炎链球菌用血平板培养24h，加入含血清的无菌肉汤中37℃振荡培养(120r/min)20h增菌培养，进行活菌计数。用灭菌生理盐水稀释至5×10⁸cfu/mL，小鼠腹腔注射进行攻毒，每只0.5mL。攻毒第2天，取上述实施例制备的化合物以及对照药物，按5mg/kg体重颈部皮下注射进行给药，连续给药3天，同时设空白对照组合药物对照组，药物对照组攻毒后不给药，药物对照组按10mg/kg体重注射泰拉霉素，攻毒、给药后，每天观察动物，记录各组的死亡数，观察至第7天。表6为本发明式(I)化合物对肺炎球菌小鼠存活率的影响。

1、试验结果

表3部分化合物的体内抗菌试验结果

2、结果

从表6结果表明按5mg/kg体重给予本发明的化合物能降低肺炎球菌引起的小鼠感染死亡，与对照组相比，能够明显提高攻毒后试验组小鼠的存活率，表现出明显的体内抗菌活性。

实施例188：实施例16化合物的急性毒性试验

1、实验材料

1.1供试药品

药品名称：实施例16的化合物，泰拉霉素，含量96.4％，参考CN1530370A方法制备

1.2受试动物

Balb/c小鼠，体重16.0-19.0g，雌雄各半。试验前小鼠雌雄分笼饲养，观察3天，挑选健康活泼的小鼠12只(雌雄各半)用于试验，给药前禁食不禁水14h(前天晚上下午6点到第二天早上8点)。

1.3试验用品

小鼠灌胃器，1ml一次性注射器，50mL、100ml烧杯，独立送风鼠隔离笼具(IVC)，眼科手术剪、镊子，医用托盘，0.5％的碱性品红染液，医用橡胶手套，分析天平，电子天平。

2、试验方法

2.1试验动物与分组

试验设3个组，每组4只动物(雌雄各半)，3个组分别为泰拉霉素组、实施例16组和溶剂对照组。各组动物用0.5％的碱性品红染色做标记，泰拉霉素组标记部位：左上肩(雌)、左肋(雌)、右上肩(雄)、右肋(雄)；Syzx-24组标记部位：左后肢(雌)、颈部(雌)、右后肢(雄)、颈部(雄)；溶剂对照组标记部位：未染色。

给药组按2000mg/kg.d-1剂量给药(文献报道泰拉霉素对小鼠经口染毒后最小致死量大于2000mg/kg.d-1)。

2.2药物配制

取羧甲基纤维素钠0.2g加入40ml纯化水中，放置80℃搅拌溶解，配成0.5％羧甲基纤维素钠溶液，作为配制药物的溶剂。将供试药物根据给药剂量，加0.5％羧甲基纤维素钠溶液配成170mg/ml的混悬液，加入等体积0.5％的羧甲基纤维素钠溶液，过100目筛，配制成85mg/ml的混悬液。

2.3给药方法

按2000mg/kg.d-1，将药物配成浓度为85mg/ml的混悬液，灌胃给药一次，每只小鼠0.47ml/20g，具体分组及给药方法见表7。

表4试验动物分组

给药后常规饲养，观察记录给药后6小时内动物中毒症状及死亡情况。给药后持续观察30分钟，第1～4小时再观察1次，以后每天观察1次直至动物恢复正常，记录出现的毒性反应及死亡数，死亡动物随时解剖，观察其心、肝、脾、肺、肾、胃肠器官。

3、试验结果及分析

3.1染毒6h后死亡率比较，表8为各组死亡情况及死亡率。

表5动物死亡结果

组别	死亡动物数/动物总数	死亡率
			泰拉霉素组	3/4(2只雌、1只雄)	75％
实施例16组	0/4	0％
			溶剂对照组	0/4	0％

急性毒性试验表明本发明所获得的化合物毒性明显低于泰拉霉素。

实施例189：本发明部分化合物的口服给药的急性毒性试验

1、试验材料

1.1、器具材料：1ml一次性塑料无菌注射器、小手术剪、一次性橡胶手套、WKZ-4型粉碎机、研钵、量筒、烧杯、TIANYIJA2003电子天平、医用托盘、苦味酸染料、医用橡胶手套、小鼠灌胃器(12号)、羧甲基纤维素钠(天津科密欧试剂有限公司)等。

1.2、供试药品：实施例5、实施例6、实施例8、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17、实施例44、实施例84、实施例98、实施例103、实施例118、实施例165。

药物溶媒：0.2％的羧甲基纤维素钠溶液。

1.3、试验动物：昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18-22g，购自河南省实验动物中心，许可证号：SCXK(豫)2010-0002。使用小鼠IVC独立送风隔离笼具，雌雄分笼饲养。饲养条件：灭菌全价饲料喂养，自由采食与饮水，室温20～24℃，相对湿度40～60％。

2试验方法

2.1药物的准备

2.1.10.2％的羧甲基纤维素钠溶液配制：取0.2g羧甲基纤维素钠，溶解在100ml纯化水中，放置过夜使溶胀，搅拌均匀，备用。

2.1.2取明实施例用研钵研碎，过100目筛，备用。

2.2试验方法

通过反复预试验确定LD₀～LD₁₀₀区间范围，并依之分组，确定组间比。

每种药物正式试验选用18-22g的小鼠60只，将雌雄分开，称重，同一体重段的小鼠(如18.0-18.9g,19.0-19.9g等)放入一个笼内，标记。雌雄小鼠按体重层次随机分为6组，使不同性别及体重的小鼠均匀分布于各组，每组10只，雌雄各半。染毒前先用0.2％的羧甲基纤维素钠溶液按设定的药物浓度配置药物，0.2ml/10g体重的剂量灌胃1次，灌胃前禁食12～16h，不禁水，灌胃后立即详细观察记录小鼠的一般健康状况、中毒表现和死亡过程，对死亡小鼠及时进行大体剖解，连续观察7天。

按照改良寇氏法计算经口LD₅₀及其95％可信限(FL)。公式如下：

LD₅₀＝lg^-1[X_m-i(Σp-0.5)]

S_{x 50} = i \sqrt{Σ \frac{pq}{n}}

95％可信限：FL＝lg^-1(lgLD₅₀±1.96×S_x50)

式中：X_m——最大剂量的对数值；

i——相邻剂量比值的对数；

p——各组剂量的死亡率(以小数表示)；

q——各组剂量的存活率，q＝1－p；

∑p——各组死亡率之和；

n——各组动物数；

P_m——最高死亡率；

P_n——最低死亡率；

S_x50——lgLD₅₀的标准误差。

3、试验结果

表5本发明部分化合物的口服急性毒性试验结果

根据兽药急性毒性指导原则中化学物急性毒性LD₅₀剂量分级标准，LD₅₀在501～5000mg/kg之间，判定为低毒，虽然都为低毒，但明显本发明实施例制备的化合物毒性更低。本领域技术人员可知的是，LD₅₀值越高时毒性越小。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.结构如式(I)所示的大环内酯类化合物，

R₃为-CH₂R，其中R为H或含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素，优选所述R₃中的R为含氮杂环，且其中氮元素与R₃中亚甲基的碳原子直接相连，所述含氮杂环优选为吗啉、哌啶、或哌嗪；

R₄为H、C₁-C₆烃基、苄氧羰基或C₁-C₆烃基羰基；

R₅为H、羟基、C_1-C₆烷氧基、炔丙基、芳基、5_-10元杂芳基、1_-甲基_-12_-二羟基丁基、乙酰基、3-N,N-二甲氨基-2-丙烯基、或氮杂环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，结构如式(II)所示，

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R₃为-CH₂NR₂₀R₃₀或-CH₂SR₄₀，其中R₂₀、R₃₀和R₄₀均独立地为H或含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素，且R₂₀和R₃₀任选地键连成环或不成环；优选地，R₂₀和R₃₀各自独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基以及含苯基或苄基的有机基团。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R₂₀和R₃₀一起形成4-10元单环，或R₂₀和R₃₀一起形成被1或2个烷基任选取代的5-10元杂芳环。

5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R₃为-CH₂NHR₅₀，且R₅₀为选自含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素；优选地，R₅₀选自乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基甲基、2,4-二氟苄基、3-甲氧基苄基、2-甲基-吡嗪-5-基-甲基、4-甲氧基苯乙基。

6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R₅选自1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异恶唑基、

其中

m是0-4的整数；

n是0-5的整数。

7.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其特征在于，结构如式(IIA)所示，

8.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其特征在于，结构如式(IIB)所示，

9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物为

10.权利要求1-9中任一项所述化合物形成的药学上可接受的盐或酯，优选所述盐是经所述化合物与酸生成的，其中所述酸为无机酸或有机酸，所述酸优选为盐酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、羟乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。

11.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物或权利要求10所述的药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的载体。

12.权利要求1-9中任一项所述化合物或权利要求10所述的药学上可接受的盐或酯用于制备治疗哺乳动物、鱼或禽的细菌感染或原生动物感染的药物的用途。