UA70972C2 - 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків - Google Patents
13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків Download PDFInfo
- Publication number
- UA70972C2 UA70972C2 UA2001053376A UA01053376A UA70972C2 UA 70972 C2 UA70972 C2 UA 70972C2 UA 2001053376 A UA2001053376 A UA 2001053376A UA 01053376 A UA01053376 A UA 01053376A UA 70972 C2 UA70972 C2 UA 70972C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- compound
- alkyl
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 249
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 44
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 74
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 3-pyrazolyl Chemical group 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 11
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006305 Beckmann ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229910019918 CrB2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-C Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001417512 Kyphosidae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 241000724822 Teia Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC=C1 MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl(phenyl)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC(O)=O.NC(N)=NC1=CC=CC=C1 XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LLADPGXAIXIKNJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2-(4-fluorophenyl)guanidine Chemical compound OC(O)=O.NC(N)=NC1=CC=C(F)C=C1 LLADPGXAIXIKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical group O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 101150086527 eptA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150024162 eptB gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- JJXWKXZOHOUFCX-UHFFFAOYSA-N methylhydrazine;hydrate Chemical compound O.CNN JJXWKXZOHOUFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)C GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання сполук формули (1) і їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки формули (1) є антибактеріальними агентами, що можуть бути використані при лікуванні різноманітних бактеріальних і протозойних інфекцій. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули (1), і способів лікування бактеріальних і протозойних інфекцій шляхом призначення сполук формули (1). Винахід також стосується способу одержання сполук формули (1) і проміжних сполук, корисних в таких способах.
Description
ОС(О)С2-Сіо алкенілу, -ОС(О)С2-Сіо алкінілу, -М(водень, С1-Сто алкіл, Со-Сіо алкеніл або Со2-1іо алкініл)уС(0)(С1-
Сіо алкіл, С2-Сіо алкеніл або Со2-Сіо алкініл), -С(О)М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіюо алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -М(водень, С1-Стіо алкіл, Со-С1іо алкеніл або Со-
Сіо алкініл)(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), С1-Сіо алкокси, Св-С1іо арилу і 510 членного гетероциклу; п є цілим числом від 0 до 5;
Ве є воднем або метилом; кожен В" є незалежно воднем, С1-Сго алкілом, С2-Сго алкенілом, С2-Сго алкінілом, -С(О)С1-Сго алкілом, -
С(О)С2-Сг2о алкенілом, -С(0)С2-Сго алкінілом, -С(О)М(Н)С1і-Стіо алкілом, -С(О)М(Н)С2-Сго алкенілом, -
С(ОМ(Н)С»-Сго алкінілом, -502(0)С1-Сго алкілом, -505(0)С2-Сго алкенілом, -502(0)С2-Сго алкінілом або -РО»2;
ВУ є воднем або метилом; пк Ів, сн
В в ТОВ
Веє Я ОС або 4"-оксокладінозилом; і
В! є С1-Сіо алкілом, С2-Сго алкенілом, С2-Сго алкінілом, ціано, -СН25(О)рСі-Сто алкілом, -«СН2З(О)рС2-Сто алкенілом, -СН2гЗ(О)рС2-Сто алкінілом, де р є цілим числом від 0 до 2, -СН2О(С1-Сіо алкілом), -СН2О(С2-Сто алкенілом), -«СНгО(С2-Сіо алкінілом), -«СНаМ(водень, С2-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл)(водень, Сі1-
Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -"СНг)т(Сев-Сіо арилом) або -(СНг)т5-10 членним гетероарилом), де т є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов'язково, заміщеними від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)С1-Сіо алкілу, -С(О)С2-Сіо алкенілу, -С(О)С2-Сто алкінілу, -
ОС(О)С1-Сіо алкілу, -ОС(О)С2-Стіо алкенілу, -ОС(О)С2-Стіо алкінілу, -М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або
С2-Сіо алкініл/С(0)(С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -С(О)М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-С1іо алкеніл або С2-Сіо алкініл)у(водень, С1-Стіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -М(водень, С1-Ст1о алкіл, С2-Счо алкеніл або С2-Сіо алкініл)у(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), Сі-Сіо алкокси, Св-С10 арилу або 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, С1-Сє алкілу, Сі-Св алкокси, Све-Сіо арилу і 5-10 членного гетероарилу.
Представлений винахід в подальшому стосується сполуки формули 15: : місь
Сну Кк о р С щи ше а ен
Ми ть
М;
Сну ї 32 З й с о. і! Я педа
Сн со) або її фармацевтично прийнятної солі, де: а
Сн 23 о ся де 3 / й У б ож і і
В! є он » ацетилом, 3-М,М-диметиламіно-2-пропеноілом, й ; 1-М-метил-5-піразолілом, 3- піразолілом, 1-метил-М-З-піразолілом, 1-М-бензил-З-піразолілом, /1-М-(З-гідроксибензил)-З-піразоліл, 3- о
Н з ТхЬ Ге;
Суть
ЗА щ-м ч
З | щ ізоксазоліл, ма або ІФ; ;
В? є воднем або Сі-Са алкілом;
ВЗ є воднем, С1-Сто алкілом, С2-Сіо алкенілом, С2-Сто алкінілом, -(СНг)т(Се-Стіо арилом), -(СНг)т(Сев-Сто гетероциклом) або арилом, кожен, інший ніж водень, є, необов'язково, заміщеним від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(0)С1-Стіо алкілу, -С(0)С2-Сіо алкенілу, -С(О)С2-Сіо алкінілу, -ОС(О)С1-Ст1о алкілу, -ОС(О)С2-Сзіо алкенілу, -«ОС(О)С2-Сіо алкінілу, -М(водень,
Сі-Стіо алкіл, Со-С1іо алкеніл або С2-Стіо алкініл)уС(О)(С1і-Стіо алкіл, С2-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -
С(О)М(водень, С1-Сто алкіл, Со-С1іо алкеніл або Сг-іо алкініл)(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-С1о алкініл), М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-1о алкеніл або С2-Сіо алкініл)(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-10 алкініл), Сі-Стіто алкокси, Св-Сіо арилу, 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, метокси, С1-Стіо алкілу, Со2-10 алкенілу, С2о-Сіо алкінілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 2-піримідилу, 4-піримідилу, 2-піридилметилу, 3- піридилметилу, 4-піридилметилу, 2-піридилетилу, З-піридилетилу і 4-піридилетилу;
т є цілим числом від 0 до 4; кожен В" є воднем, -(СНг)т(Сев-Стіо арилом) або -(СНг)т(Се-Сіо гетероциклом), кожен, інший ніж водень, є, необов'язково, заміщеним від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)С1-Сто алкілу, -С(О)С2-Стіо алкенілу, -С(О)С2-Сіо алкінілу, -ОС(О)С1-Сзо алкілу, -
ОС(О)Со2-о алкенілу, -ОС(О)С2-Стіо алкінілу, -М(водень, Сі1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл)/С(О)(С1-
Сіо алкіл, С2-Сіо алкеніл або Со2-Сіо алкініл), -С(О)М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіюо алкеніл або С2-С10 алкініл)(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -М(водень, С1-Стіо алкіл, Со-С1іо алкеніл або Со-
Сто алкініл)ух(водень, С1-Стіо алкіл, Со-Стіо алкеніл або С2-Стіо алкініл), Сі-Сто алкокси, Се-Сіо арилу і 5-10 членного гетероциклу; п є цілим числом від 0 до 5;
А є воднем або метилом; кожен В" є незалежно воднем, С1-Сго алкілом, С2-Сго алкенілом, С2-Сго алкінілом, -С(О)С1-Сго алкілом, -
С(О)С2-Сг2о алкенілом, -С(О)С2-Сго алкінілом, -С(О)М(Н)С1і-Сто алкілом, -С(О)М(Н)С2-Сго алкенілом, -
С(ОМ(Н)С»-Сго алкінілом, -505(0)С2-Сго алкілом. -502(0)С2-Сго алкенілом, -505(0)С2-Сго алкінілом або -РО2:;
ВУ є воднем або метилом;
Се
Де необ
В'є 7 осн, або 4"-оксокладінозилом; і
В! є альфа-розгалуженим С2-Св алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксиалкілом або алкілтіосалкільною групою, будь яка з яких може, необов'язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; С5-Св циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою С2-Сз алкільною групою; Сз-
Св циклоалкільною або С5-Св циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов'язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю С1-Са алкільних груп або атомами галогену; або 3-6 членним кисне або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов'язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю С1-С4 алкільних груп або атомів галогену; або В!? є фенілом, який може бути, необов'язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з С1-Са алкілу, С1і-Са алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або ВО може бути радикалом формули (а), який показано нижче; їюЬ (св и х ит ї х І Кк
ІЗ що х рреан /4 ноу Сн де У є О, 5 або -СН»-, а, Б, с, і а кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а-р--с-акв;
В"! є воднем або -ОН; і
ВЗ є С1-Сіо алкілом, С2-Сіо алкенілом, С2-Сзо алкінілом, ціано, -СН25(О)рС1і-Сто алкілом, -«СН2З(О)рС2-Счо алкенілом, -СН2гЗ(О)рС2-Сто алкінілом, де р є цілим числом від 0 до 2, -СН2Од(С1-Сіо алкілом), -СН2О(С2-Сто алкенілом), -«СНгО(С2-Сіо алкінілом), -«СНаМ(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл)(водень, Сі1-
Сто алкіл, С2-Сіо алкеніл або С2-Стіо алкініл), ««СНг)т(Св-С:іо арилом) або -««СНг)т(5-10 членним гетероарилом), де т є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов'язково, заміщеними від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, С(О)С1-Сто алкілу, -С(О)С2-С1о алкенілу, -С(О0)С2-Сіо алкінілу, -
ОС(О)С1-Сіо алкілу, -ОС(О)С2-Стіо алкенілу, -ОС(О)С2-Стіо алкінілу, -М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або
С2-Сіо алкініл/С(0)(С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -С(О)М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-С1іо алкеніл або С2-Сіо алкініл)у(водень, С1-Стіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -М(водень, С1-Ст1о алкіл, С2-Счо алкеніл або С2-Сіо алкініл)(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), Сі-Сіо алкокси, Св-С10 арилу або 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, С1-Свє алкілу, Сі-Св алкокси, Се-Сіо арилу і 5-10 членного гетероарилу, за винятком, що коли В" є Н, В" не є етилом.
Представлений винахід також стосується сполук формули 2: кснав сво. (сну л Й Ко ; щі ие | ро ше
Су, йо і що др че" осн п КО й 0 Ї й зі сн.
І Снує о о. ше або їх фармацевтично прийнятних солей, де: Х є -С(0)- або -«СН(ОВ-; і ре сов
І І сну осн, І І
В2 і В" є такими як зазначено вище, і ВЗ є 7" або 4"-оксокладінозилом; і
Во є Сі1-Сіо алкілом, С2-Сіо алкенілом, С2-Сто алкінілом, ціано, -СН25(О)рС1-Сто алкілом, -СН2З(О)рС2-Счо алкенілом, -СН2гЗ(О)рС2-Сто алкінілом, де р є цілим числом від 0 до 2, -СН2О(С2-Сіо алкілом), -СН2О(С2-Сто алкенілом), -СНгО(С2-Сіо алкінілом), -СНаМ(водень, С1-Сто алкіл, Со-С1о алкеніл або С2-Сіо алкініл)(водень, Сі1-
Сто алкіл, С2-Сіо алкеніл або С2-Стіо алкініл), ««СНг)т(Св-С:іо арилом) або -«СНг)т(5-10 членним гетероарилом), де т є цілим числом від 0 до 4, і де вищезгадані алкільний, алкенільний, алкінільний, арильний і гетероарильний замісники є, необов'язково, заміщеними від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)С1-Сто алкілу, -С(О)С2-Сіо алкенілу, -С(О)С2-Сіо алкінілу, -
ОС(О)С1-Сіо алкілу, -ОС(О)С2-Сіо алкенілу, -ОС(О)С2-Сіо алкінілу, -М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або
С2-Сіо алкініл)С(0)(С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -С(О)М(водень, С1-Сіо алкіл, Со-С1іо алкеніл або С2-Сіо алкініл)ухводень, С2-Стіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), -М(водень, С1-Ст1о алкіл, С2-Счо алкеніл або С2-Сіо алкініл)(водень, С1-Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл або С2-Сіо алкініл), Сі-Сіо алкокси, Св-С10 арилу або 5-10 членного гетероциклу, гідрокси, С1-Свє алкілу, Сі-Св алкокси, Све-Сіо арилу і 5-10 членного гетероарилу.
Переважними сполуками формули 2 є такі, в яких В" і ВЗ є воднями, і ВУ є зе а сот г Дреннечя» осо сн осн,
Сполуки формули 1 і формули 2 переважно знаходяться в їх ізольованій або очищеній формі.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції яка може використовуватись для лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби або птаху, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1, формули 2 або формули 15 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також стосується способу лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби або птаху, що полягає у призначенні згаданому ссавцю, рибі або птаху терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1, формули 2 або формули 15 або її фармацевтично прийнятної солі.
В переважному втіленні, сполукою формули 1 є така в якій В! -
Сну. рокі ситу ом ; ВУ, В" і ВВ х водень; і ВЗ - 4"-((В13)3(ВУМСНег)кладінозил.
Під терміном "лікування", що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють лікування або попередження бактеріальної або протозойної інфекції, як передбачається способом представленого винаходу.
Як зазначено тут, якщо не вказано інше, термін "бактеріальна інфекція" або "протозойна інфекція" включають бактеріальні інфекції або протозойні інфекції, що властиві ссавцям, рибам і птахам, а також захворювання викликані цими бактеріальними інфекціями або протозойними інфекціями, що можуть лікуватись або попереджуватись призначенням антибіотиків, таких як сполуки представленого винаходу.
Такими бактеріальними інфекціями і протозойними інфекціями і захворюваннями викликаними цими інфекціями є наступний перелік: пневмонія, отит середньої оболонки стінки кровоносної судини, синусит, бронхіт, тонзиліт або мастоїдит, що викликані інфекціями бігеріососсив5 рпештопіає, Наєторнпіїиз іпПшепгає,
МогахеїПа саїйагтнаїїв, Зіарпіососсиє айгеиз або Реріозігеріососсив зрр.: фарингіт, ревматоїдна лихоманка і гломерулонефрит, що викликані інфекцією бігеріососсиз руодепев5, стрептококами Груп С і с, Сіозіайт діріпегпіає або Асііпорасіїне паєтоїйісит; респіраторне захворювання, що викликане інфекціями Мусоріазта рпейтопіає, Іедіопейа рпешторніа, Згеріососсив рпейтопіає, Наєторпйе іпйеплає або СпПіатуаїіа рпештопіає; нескладна інфекція шкіри і м'яких тканин, гнійник або остеомієліт і пологова лихоманка, що викликані інфекціями їарпуіососсиз ашгеи5, зкоогульованими-позитивними стафілококами (наприклад, 5.ерідегтіадів, 5.петоїйісив, та і), Зпнеріососсиє руодепез, Бігеріососсиз адаїіасіає, стрептококальними групами С-Е (мілкі-колонії стрептококів), віридансними стрептококами, Согуперасієпйцт тіпиівзвітит,
Сіовігідіпт в5рр., або ВапопеЇйа Ппепзеіає; нескладна гостра інфекція сечовивідних шляхів, що викликана
Зарпуіососсив заргорпуїйсиз або Епієгососсив 5рр.; уретрит і цервецит; і захворювання, що передається статевим шляхом, що викликані інфекціями Спіатуаїйа ігаспотаїййв, Наєторніше аисгеуї, Тееропета раїїїдит,
Огеаріазта игеаїуйсит або Меїзегпіа допоітпєає; захворювання, що викликане токсинами наступних інфекцій 5. айгєи5 (харчове отруєння і синдром токсичного отруєння), або стрептококами Груп А, В 'ї С; виразковикликаємі інфекції Неїїсобрасіег ріїогі; синдром постійної лихоманки, викликаний інфекцією Воітеїїа геситепіїв; хвороба Ліма, що викликана інфекцією Во!їтеїїа ригддогегт, кон'юнктивіт, кератит і дакроцистіт, що викликані інфекціями СПіІатуайа ігаспотаїййв, Меїввзепа допогппоєає, 5.ацгеив, 5.рпейтопіає, 5.руодепев,
Н.іпйшепгає або І івіепйа зрр.: захворювання розсіяння Мусобасіегпшт амішгп комплексу (МАС), що викликані інфекцією Мусорасієйцт амішт або Мусобасієпит іпігасеїІшШіаге; гастроентерит, що викликаний інфекцією
Сатру!обасієг |ве)ипг, кишкова протозоа викликана інфекцією Стуріозрогідіит 5рр.; одонтогенна інфекція, що викликана інфекцією вірідансних стрептококів; постійний кашель, що викликаний інфекцією Вогаєгїеїа репизвзів; газова гангрена, що викликана інфекцією Сіозвіпаішт репііпдеп5 або Васієгоїдев 5рр.; і атеросклероз або кардіоваскулярне захворювання, що викликані інфекцією Спіатуаїа рпештопіає. Бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть бути вилікувані або попереджені у тварин і такими захворюваннями є: бичаче респіраторне захворювання, що викликане інфекцією Р.наєт., Р.тиносіда, Мусоріазта роміз або Вогаєїе|йІіа грр.; захворювання на брюшний тиф самиць, що викликане інфекцією Е.соїї або протозойним (наприклад, кокадія, криптоспорідія, та і.); мастит молочних залоз, що викликаний інфекцією барі. айгєив, бігер, ибегів, Зігер, адаіасіає, бігер, дуздаїіасііає, КіерзієПа 5рр.. Согуперасієпйцт або Епіегососсиз 5рр.; респіраторне захворювання свиней, що викликане А.рієицго.,
Р.Миїюосіда або Мусоріазта зрр.; захворювання брюшини свиней, що викликане інфекцією Е.соїі, І ахмувопіа іпігасеїШіагіз, ЗаітопейПа або Зегриїїпа пусдуізіпіепає; гноїння копит, що викликане інфекцією ЕРизобрасіегійт врр.; метрит самиць, що викликане інфекцією Е.соїї; волосяні нарости, що викликані інфекцією Ризобасіейит песгорпогит або Васіегоїдез подозив; почервоніння очей, що викликане інфекцією Могахеїа ромів; передчасні пологи, що викликані протозойними (наприклад, неоспоріум); інфекція сечовивідних шляхів у собак і котів, що викликана інфекцією Е.соїї, інфікування шкіри і м'яких тканин у собак і котів, що викликане інфекцією ар. ерідептідів, Зарп. Міептеадіив, соадшазе пед. Єїарп або Р.типосіда і інфекції зубів і ротової порожнини у собак і котів, що викликані інфекцією АїІсаїїдеп5 зрр., Васіегоїдез зрр., Сіовіпйдішт врр., Епіегорасієг зрр.,
Еибасіепит, Реріозігеріососсив, Рогрпуготопах або Ргемоїе!|Іа. Інші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть виліковуватись або попереджатись згідно із способом представленого винаходу відповідно до описаного 9У.Р.Запіога єї аіІ., "Те бЗапіога Спціде То
Апіїтісгоріа! Тнегару", 261 Еайіоп, (Апіїтістгоріа! Тнегару, Іпс., 1996).
Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1, особливо, в якій ВУ, В' і
ВЗ є воднями, і В! знаходиться в транс положенні відносно метальної групи в позиції 11 сполуки формули 1, або її рармацевтично прийнятної солі, який полягає у взаємодії сполуки формули 5:
Ї МСНу;
Нв, сн Сн й Н
Ной саке отче й Ї с СН, їз Гео зро» і де В? є такою, як зазначено для формули 1;
В? є альфа-розгалуженим Сі-Св алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксиалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь яка з яких може, необов'язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; С5-Св циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою С2-Сз алкільною групою; Сз-
Св циклоалкільною або С5-Св циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов'язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю С1-Са алкільних груп або атомами галогену; або 3-6 членним кисне або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов'язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю С1-С. алкільних груп або атомів галогену; або В? є фенілом, який може бути, необов'язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з Сі1-Са алкілу, С1-Са алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або В'9 може бути радикалом формули (а), який показано нижче; . рани ш ; й лк К -нн У
Еш х І що вн свй, де У є О, 5 або -СН»-, а, Б, с, і а кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а-р--с-акв;
В" є воднем або -ОН, з кислотою або основою, з утворенням сполуки формули 1.
Представлений винахід в подальшому стосується способу одержання сполуки формули 1, особливо, в якій Ве, В" і ВУ? є воднями, і В! знаходиться в транс положенні відносно метильної групи в позиції 11 сполуки формули 1, або її фармацевтично прийнятної солі, який полягає у нагріванні сполуки формули 5 в присутності розчинника, з утворенням сполуки формули 1.
Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки формули 15, особливо, в якій Не, В" і ВЗ є воднями, і В! знаходиться в транс положенні відносно метильної групи в позиції 11 сполуки формули 15, або її фбрармацевтично прийнятної солі, який полягає у взаємодії сполуки формули 5:
МіСнУ»
Сн; Ї
Що Но. калові
НО, іх. сно он, "Ї Х
Ей ч ; сей чо,
ЕЕ о, а «де рев 5 де В? є такою, як зазначено для формули 15;
В? є альфа-розгалуженим Сг2-Св алкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксиалкілом або алкілтіоалкільною групою, будь яка з яких може, необов'язково, бути заміщеною однією або більшою кількістю гідроксильних груп; С5-Св циклоалкілалкільною групою, де алкільна група є альфа-розгалуженою С2-Сз алкільною групою; Сз-
Св циклоалкільною або С5-Св циклоалкенільною групою, обидві з яких можуть, необов'язково, бути заміщеними метилом або однією або більшою кількістю гідроксилів, однією або більшою кількістю С1-Са алкільних груп або атомами галогену; або 3-6 членним кисне або сірковмісним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або повністю або частково ненасиченим і яке може, необов'язково, бути заміщеним однією або більшою кількістю С1-С4 алкільних груп або атомів галогену; або В!? є фенілом, який може бути, необов'язково, заміщеним, принаймні, одним замісником, що вибирають з Сі1-Са алкілу, С1-Са алкілтіо, атомів галогену, гідроксилу, трифторметилу і ціано; або ВС може бути радикалом формули (а), який показано нижче; рака Сн / и х
З 4 г х ак | у;
І Й х Ша й їх ее де У є О, 5 або -СНе-, а, Б, с, і а кожна незалежно є цілим числом від 0 до 2 і а-р--с-акв;
В"! є воднем або -ОН, з кислотою або основою, з утворенням сполуки формули 15. Представлений винахід в подальшому стосується способу одержання сполуки формули 15, особливо, в якій ВУ, В" і ВЗ є воднями, і В' знаходиться в транс положенні відносно метильної групи в позиції 11 сполуки формули 15, або її фармацевтично прийнятної солі, який полягає у нагріванні сполуки формули 5 в присутності розчинника, з утворенням сполуки формули 15.
Переважними сполуками формули 5 є такі в яких В"? є етилом, ізопропілом, циклопропілом, втор-бутилом, циклобутилом, циклопентилом, метилтіоетилом або фурилом, і В"! є воднем; і ті в яких В'Є є циклопропілом або циклобутилом, і В"! є -ОН.
Представлений винахід також стосується вищезгаданих сполук формули 5 які, як зазначено вище, є корисними при одержанні вищезгаданих сполук формули 1 або 15 і їх фармацевтично прийнятних солей.
Під терміном "гідроксизахисна група", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ацетил, бензилоксикарбоніл і різноманітні гідроксизахисні групи добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі, включаючи групи описані Т. МУ. Стеепе, Р.Сх.М. МЛ, "Ргоїесіїме Стоцрз Іп Огдапіс Зупіпезів," (О.М Пеу 8
Зопв, 1991).
Під терміном "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти хлор, фтор, бром та йод.
Під терміном "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги. Такими циклічними ланцюгами є циклопропіл, циклобутил і циклопентил. Алкільні групи можуть містити один або два подвійних або потрійних зв'язків. Зрозуміло, що у випадку циклічних замісників, згадана алкільна група, має принаймні три атоми вуглецю, і випадку, коли алкільна група містить подвійний або потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, вказана алкільна група містить принаймні два атоми вуглецю.
Під терміном "алкокси", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як зазначено вище.
Під терміном "арил", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти органічний радикал похідне від ароматичних вуглеводнів у якому відсутній один водень, такий як, феніл або нафтил, також як і бензоконденсовані карбоциклічні замісники, такі як 5,6,7, 8-тетрагідронафтил.
Під терміном "4-10 членний гетероцикл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ароматичну або неароматичну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що вибирають з групи, що містить 0, 5 і М, в якій кожна гетероциклічна група містить 4-10 атоми в цій циклічний системі. Під неароматичними гетероциклічними групами розуміють групи, що містять тільки 4 атоми в кільці, але ароматичні гетероциклічні групи повинні містити, принаймні, 5 атомів в кільці. Під гетероциклічною групою розуміють бензоконденсовані циклічні системи і циклічні системи заміщені одним або більшою кількістю замісників. Наприклад, 5 членною гетероциклічною групою є тіазоліл, і наприклад, 10 членною гетероциклічною групою є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл,
піперидин, морфолін, тіоморфолін і піперазиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл і тіазоліл. До гетероциклічних груп, що мають приконденсоване бензольне кільце, слід віднести хроман, бензодигідрофуран і бензоімідазоліл. Під гетероциклічними групами, що мають один або більшу кількість замісників, слід віднести фталімід і урацил.
Під терміном "5-10 членний гетероарил", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ароматичну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що вибирають з групи, що містить ОС, 5 і М, в якій кожна гетероциклічна група містить 5-10 атоми в цій циклічний системі. Прикладами придатних 5-10 членних гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, (1,2,3,)- і (1,2,4)- триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, піроліл і тіазоліл.
Термін "дезозамініл", що використовується тут, якщо не вказано інше, стосується групи: щен
Х о Сн
Термін "кладінозил", що використовується тут, якщо не вказано інше, стосується групи: сно сн;
Термін "4"-((В'ХН'ЗБІСН2)кладтнозил", що використовується тут, якщо не вказано інше, стосується групи: вк йо ж СНАКВР ЦИ) ве їх ОН сн сн
Термін "4"-оксокладінозил", що використовується тут, якщо не вказано інше, стосується групи: р р у ш
Термін "ізольована або очищена форма", що використовується тут, якщо не вказано інше, означає виділену або очищену від реакційної суміші, наприклад, реакційну суміш, що містить вихідний 15-членний азалід, очищають до вмісту сполуки формули 1. принаймні, приблизно 9595; бактеріальну культуру або бульйон; або природну, наприклад, рослинні або тваринні джерела, використовуючи загальновідомі методики очищення, такі як хроматографію, перекристалізацію і інші відомі спеціалістам в цій галузі, також як і методи описані тут.
Під фразою "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти солі кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках представленого винаходу.
Сполуки представленого винаходу основної природи здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, що можуть використовуватись для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей таких основних сполук представленого винаходу з утворенням не токсичних кислотноадитивних солей, наприклад, солей, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридний, гідробромідний, гідройодидний, нітратний, сульфатний, бісульфатний, фосфатний, кисло-фосфатний, ізонікотинатний, ацетатний, лактатний, саліцилатний, цитратний, кисло-цитратний, тартратний, пантотенатний бітартратний, аскорбатний, сукцинатний, малеатний, гентисинатний, фумаратний, глюконатний, глукоранатний, сахаратний, форміатний, бензоатний, глутаматний, метансульфонатний, етансульфонатний, бензолсульфонатний, п-толуолсульфонатний та памоатний (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)). Сполуки представленого винаходу, що містять аміно замісники можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, на додаток до кислот перелічених вище.
Переважно, сполуки формули 1 можуть бути використані в якості антибактеріальних і антипротозойних агентів, коли їх змішати з сполуками формули 5. В такому випадку, співвідношення сполуки формули 1 і сполуки формули 5 знаходиться в інтервалі від приблизно 2:98 до приблизно 40:60.
Сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і, особливо, кальцієві, магнієві, натрієві і калієві солі сполук представленого винаходу.
Деякі сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний центр і існувати в різноманітних енантіомерних і діастероомерних формах. Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стеріоїзомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, а також всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, що їх містять або в яких вони використовуються.
Представлений винахід також включає сполуки представленого винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, де один або більше атомів водню, вуглецю або інші атоми замінені їх ізотопом. Такі сполуки можуть бути корисні для дослідницьких і діагностичних цілей, дослідженні фармакокінетики метаболізму і у вивченні зв'язування.
Представлений винахід може бути зрозумілий більш повно з посиланням на детальний опис винаходу і ілюстративні приклади, які призначені не для обмеження втілень винаходу.
Детальний опис винаходу
Сполуки представленого винаходу можуть бути одержані згідно з Схемами 1 і 2, що приведені далі, і описом що приведений нижче. В наступних Схемах, принаймні якщо не вказано інші, замісники В', В2, В», ВУ,
В», Ве, В", ВВ, ВУ, ВО, ВВ, ВЗ, ДЯ і Д"5 є такими як зазначено вище.
Схема 7
Мен з юю, ле чт
ТИ А ноу сов, то сну ду мно я си нахох МеОН маде ке: о, ав овнй че о о "он с-к Сн к щіСньь он ОЇ и НЯ.
М І . як сне А, нен) обу тен, її ! ,, р р-твсх Манго», сн сн, пода ан но ій В дк сь Вода, ацетон пу о Е 7» сво Со т
Схема т Фродовження) мств «зе
НО,
М ни ве і: "Де НИ й щи ча ее: в, і. Ман ПЯЕ З. де сну й Я сн; петнттннннттнтннкннтяннрю БО з» кпадінозий у У б, -. Ст етипентіколь. ї сн о тон сн Сбву
Схма 2 се усне ск і 5.де сей я Не кове
Нехевндних СЕНАТ Ло що З 00 ет тков, як Н в, ач ря св Оюсююму ог що яй Несная я аю р Кох зе й и
Ки. ди ди ще 7
Й х пет й ро щ оо он з бе вон ль ме щи 1 її ще І Іст ку Лесв ай ек Й щі й -
Й й зу зреметунісуєьфючно що па тн кл ше ве в осв, скаут
Шк є сть І вч пе щь 1 схемах У Продовжимо, 0 їж св»
ТУ ні ї зи і : ве с ие ЧА ши КИ ов не і і вах дн М ст У те сни ЯК св бу
Ше тб
Б
МЕМ де іще
Б
«Нд і : ск 1 Ц Ї
М, Н
Ко Ж. ЕВ ля
Ед о, Ж т Ва ЗДА КА НО ідююжкн я й й й а
БОС ю
Ах х й ов
Сполуки представленого винаходу досить легко одержуються, з посиланням на Схему 1 вище, вихідні сполуки формули 6 легко одержуються або з комерційних джерел або використовуючи звичайні органічні синтези. Переважно сполукою формули 6 є еритроміцин А (В'є-етил; В'/--ОН). Сполуки формули 6 перетворюють у сполуки формули 5, де ВУ: кладінозилом за відомими методами, такими як ті, що описані в патентах США Мо4474768 і 4517350. Зазвичай, сполуки формули 6 обробляють гідроксиламіном в присутності основи, переважно неорганічної основи, такої як бор гідрид, або карбонат лужного металу, або карбонат лужноземельного металу, в присутності води і водорозчинного органічного розчинника з одержанням оксимів, сполук формули 7.
Переважно сполукою формули 7 є така, в якій В'є-етилом і В'--ОН. Переважно, неорганічною основою є карбонат натрію, і водорозчинним органічним розчинником є метанол. Сполуки формули 7 обробляють водною основою і реагентом, що перетворює гідроксильну групу оксиму сполук формули 7 в групу, що відходить, в кінці кінців, одержуючи іміноетерні сполуки формули 8. Реагенти, що використовуються при цьому включають, але не обмежуються, п-толуолсульфонілгалоїди або ангідриди, метансульфонілгалоїди або ангідриди, трифторметансульфонілгалоїди або ангідриди, п-бромбензолсульфонілгалоїди або ангідриди, і їм подібні. Переважно, реагентом є п-толуолсульфонілхлорид. Переважно сполуками формули 8 є такі, в яких
В'о-етил і В"!--ОН. Сполуки формули 8 відновлюють використовуючи звичайний гідридний відновлюючий агент, переважно боргідрид натрію, одержуючи сполуки формули 5, де В? є кладінозилом. В переважному втіленні, сполукою формули 5 є дезметилазитроміцин.
Сполуки формули 5 перетворюють у сполуки формули 1 за методами, що тут описані. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполуки формули 5 перетворюють у сполуки формули 1, де В' знаходиться
Сну ун в транс положенні відносно метильної групи в позиції 11 формули 1, і є он ; В2- метил; Ве, В" і В8-
Сто Ов водні; і ВЗ- кладінозил. Сполуки формули 1, де В'!- он х Вг- метил; Вб В" і В8- водні; і Во- кладінозил можуть в подальшому бути перетворені у інші сполуками формули 1 і у сполуки формули 2, використовуючи традиційні органічні синтези і використовуючи методи, що тут описані.
Сполуки формули 5 перетворюють у сполуки формули 15 за методами, що тут описані. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполуки формули 5 перетворюють у сполуки формули 15, де В! сне ви ве. ие знаходиться в транс положенні відносно метильної групи в позиції 11 формули 15, і є он ; 82: метил;
ЄНу В! ве
Ве, В" ії ВВ: водні; і ВУ: кладінозил. Сполуки формули 15, де В!- он ; 82 метил; В, В" і В8- водні; і до: кладінозил можуть в подальшому бути перетворені у інші сполуками формули 15 і у сполуки формули 2, використовуючи традиційні органічні синтези і використовуючи методи, що тут описані.
Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що на додаток до сполук формули 6, інші 14-членні макроліди чутливі до реакції збільшення кільця Бекмана, такі як, наприклад, еритроміцин В, еритроміцин С і кларитроміцин, можуть бути перетворені у попередники очикуємих 13-членних азалідів представленого винаходу.
Коли потрібні сполуки формули 1, в яких НЗ-4"-(ВЗХА3МСНг)кладінозил, використовують методи приведені на Схемі 2.
Наприклад, 2" гідроксигрупу дезозамінільної групи сполук формули 5 можна спочатку захистити придатною захисною групою, переважно бензилоксикарбонільною ("СрБ2") групою використовуючи Ср2-СІ, одержуючи сполуки формули 9. Таку реакцію можна проводити при температурі від приблизно -78"С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при 0"С. Переважно сполуками формули 9 є такі, в яких
В'о-етил, і В!--ОН. 4" гідроксигрупу кладінозильної групи сполук формули 9 можна окислити використовуючи стандартні умови окислення одержуючи сполуки формули 10, які мають 4"-оксокладінозильну групу.
Переважно сполуками формули 10 є такі, в яких В'с-етил, і В'!--ОН. Умови проведення окислення можуть бути знайдені, наприклад, в Чопа! ої Апіїбіойсе, 1988, сторінки 1029-1047. Типовими умовами реакції окислення Є: (а) окислення Моффатта, в якому використовують М-етил-М'-(М,М- диметиламінопропіл)карбодіїмід і ДМСО в присутності трифторацетату піридинію; або (б) окисленням Сверма в якому використовують оксалілхлорид і ДМСО в СНоСіІ» з наступним додаванням триетиламіну або, як альтернатива, трифтороцтовий ангідрид і ДМСО в СНесі2 з наступним додаванням триетиламіну. Переважно, використовують спосіб приблизно 60"С, і більш переважно при температурі від приблизно 30"С до приблизно 40"С. Нагрівання можна здійснювати протягом часу від приблизно 20 хвилин до приблизно 48г, переважно протягом часу від приблизно 1г до приблизно Збг.
Корисними розчинниками є такі, що достатньо добре розчиняють сполуки формули 5, і включають, але не обмежуються, нижчими спиртами, діетиловим етером, ацетоном, ацетонітрилом, тетрагідрофураном, етилацетатом, бензолом, толуолом, хлороформом, метиленхлоридом, диметилформамідом, диметилсульфоксидом, М-метилпіролідиноном, і їм подібними, і їх сумішами.
Однак, винахідники представленого винаходу неочікуванно і несподівано встановили, що перетворення сполук формули 5 у сполуки формули 1 і 15 відбувається більш швидко в розчиннику, що містить протонний розчинник. Корисними протонними розчинниками є, але не обмежуються, нижчі спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізо-пропанол, н-бутанол, ізо-бутанол і втор-бутанол; фенольні сполуки, такі як фенол, галогенфеноли, нафтоли і їм подібні; вода; і їх суміш. Однак, це очевидно, що протонним розчинником не є карбонова кислота.
Коли система розчинників містить протонний розчинник, протонний розчинник присутній в кількості від приблизно 1095 до приблизно 7590 загального об'єму суміші, переважно в кількості від приблизно 2595 до приблизно 6095 загального об'єму суміші.
Середньому спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що протонний розчинник буде змішуватись з розчинником в якому нагрівається сполука формули 5.
Переважно, система розчинників містить ацетонітрил. Більш переважно, система розчинників містить нижчий спирт або воду. Коли система розчинників містить нижчий спирт, нижчим спиртом є переважно метанол.
Сполуки формули 1 і 15 можуть бути виділені або очищені використовуючи загальновідомі методи, наприклад, перекристалізація; хроматографія з використанням колонки, препаративної платівки або прилад
СНАОМАТОТВОМФ); або інші методи відомі спеціалісту в цій галузі. Винахідниками представленого винаходу встановили, що коли для виділення і очистки сполук формули 1 і 15 представленого винаходу використовують окислення Свема, яке проводять в присутності трифтороцтового ангідриду, при температурі від приблизно - 78"С до приблизно 0"С. Більш переважно, окислення Свема проводять приблизно при -607С.
Карбонільну групу 4"-оксокладінозильної групи сполук формули 10 перетворювали в епоксид, одержуючи сполуки формули 11. Переважно сполуками формули 11 є такі, в яких В'є-етил, і В'!--ОН. Сполуки формули можуть бути перетворені у сполуки формули 11, принаймні, за двома методами. В першому методі (Метод
А), сполуку формули 10 обробляють (СНзо5(0)Х?, де Х? є галогеном, -ВЕ« або -РЕє, переважно йодом, в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3- тетраметилгуанідин, 1,8-діазабіцикло(/5.4.0ундец-7-ен, 1,5-діазабіцикло|(4.3.О|нон-5-ен, етоксид калію або метоксид натрію, переважно натрійвмісної основи, такої як гідрид натрію, в розчиннику, такому як ТГФ, ефірний розчинник, диметилформамід (ДМФА) або диметилсульфоксид (ДМСО), або суміш двох або більшої кількості згаданих розчинників, при температурі в межах від приблизно 0"С до приблизно 60"С; альтернативно, використовуючи триметилсульфонілбромід і сильну основу, таку як трет-бутоксид калію, в присутності СН2СІ2/ТГФ.
В другому методі (Метод Б), сполуки формули 10 обробляли (СНз)з5Х2, де Х2 є галогеном, -ВЕ« або -РЕв, переважно -ВЕ4, в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, 1,8-діазабіцикло/5.4.Фундец-7-ен, 1,5-діазабіцикло(4.3.О|нон-5-ен, етоксид калію, гексаметилдисізазид калію (ГМДСК) або метоксид натрію, переважно ГМДСК, в розчиннику, такому як ТГФ, ефірний розчинник, ДМФА або ДМСО, або суміші двох або більшої кількості згаданих розчинників, при температурі в межах від приблизно -78"С до приблизно 60"С.
Переважно, в Методі Б використовують триметилсульфонілбромід і трет-бутоксид калію.
Захисну, переважно Сб, групу дезозамінільної групи сполук формули 11 гідрують в присутності Но, Ра/С і будь якого придатного органічного розчинника, переважно метил-трет-бутилового етеру ("МТБЕ"), одержуючи сполуки формули 12. Переважно сполуками формули 12 є такі, в яких В'є-етил, і В!!--ОН. В кінці кінців, розкривають кільце кладінози по епоксидній групі в 4" позиції сполук формули 12 використовуючи НМ(В'ЗХ(В'У), переважно в присутності йодиду калію одержуючи сполуки формули 5, де ВЗ-4"-((В13)(В!7)МСнНег)клпдінозил.
Сполуками формули НМ(В"З)(В'Х) є первинні і вторинні алкіл, алкеніл і алкініл аміни і легко одержуються спеціалістами в цій галузі. Таку реакцію переважно проводять при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 80"С, переважно від приблизно 30"С до приблизно 60"С. Сполуки формули 5, де 8З-4"-(8ЗХАМСНг)кладінозил можуть бути перетворені у сполуки формули 1 і 15 використовуючи способи описані тут.
Очевидно, що перетворення сполук формули 11 у сполуки формули 5, де ВЗ-2- (А'ЗХАУМСН»г)кладінозил може бути здійснено в одну стадію шляхом обробки сполук формули 10
НМ(В3)(ВА) в присутності метанолу, який видаляє захисну групу з дезозамінільної групи сполук формули 10.
Переважно, таку реакцію проводять в присутності йодиду калію.
Для того щоб одержати сполуки формули 5, де НО-4"-оксокладіноза, видаляють захисну, переважно Сбз, групу з 2-гідроксигрупи дезозамінільної групи сполук формули 10. Методики видалення таких захисних груп можна знайти, наприклад, в Стгеєпе вї а)., що згадана вище.
Неочікуванно і несподівано винахідниками представленого винаходу було знайдено, що сполуки формули 5, які є 15-членними азалідами, перетворюються у сполуки формули 1 і 15, які є 13-ч-ленними азалідами.
Винахідники представленого винаходу встановили, що перетворення сполук формули 5 у сполуки формули 1 і 15, переважно, де ВС, В' і В? є воднями, і переважно, де В' знаходиться в транс положенні відносно метильної групи в позиції 11 формул 1 і 15 може бути здійснено взаємодією сполуки формули 5 з кислотою або основою.
Кислотами, що для цього придатні є, але не обмежуються, неорганічними кислотами, такими як хлорводнева, бромводнева, йодводнева, фторводнева, сірчана і азотна кислоти; і органічні кислоти, такими як мурашина, оцтова, трифтороцтова, метансульфонова, трифторметансульфонова, бензолсульфонова і п- толуолсульфонова кислоти. Неорганічні кислоти переважно використовують у формі їх водних розчинів; більш переважно, неорганічні кислоти використовують у формі їх розведених розчинів, наприклад, «2М, водних розчинів. Органічні кислоту можуть бути використані у формі розведених водних розчинів або органічних розчинів, де органічний розчин містить розчинник, що достатньо добре розчиняє органічну кислоту і сполуку формули 5.
Основами, що для цього придатні є неорганічні основи, такі як гідроксиди натрію, літію, калію, магнію або кальцію; карбонати і бікарбонати натрію, літію або калію; і карбонати магнію або бікарбонат або карбонат кальцію. Також корисні органічні кислоти, такі як триетиламін, етилдіїзопропіламін, піридин, 4- диметиламінопіридин, колідин, лютидин і їх суміші. Переважно, неорганічні кислоти використовують у формі розведених водних розчинів. Переважно органічні основи використовують у формі розведених органічних розчинів. Перевагу віддають неорганічним або органічним основам ніж неорганічним і органічним кислотам.
Сполуки формули 5 можуть бути додані до кислоти або основи або навпаки. В будь якому випадку реакції сполук формули 5 з кислотою або основою сприяє нагрівання суміші сполуки формули 5 і кислоти або основи при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 100"С, переважно при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 60"С, і більш переважно при температурі від приблизно 307 до приблизно 40"С. Таке нагрівання можна здійснювати протягом часу від приблизно 20 хвилин до приблизно 48г, переважно протягом часу від приблизно 1 години до приблизно Збг.
Представлений винахід в подальшому стосується способу одержання сполуки формули 1 і 15, або їх фармацевтично прийнятної солі, який полягає у нагріванні сполуки формули 5 в присутності розчинника.
Таке нагрівання виконують при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 1002С, переважно при температурі від приблизно кімнатної температури до хроматографію система розчинників, що містить вуглеводневий розчинник і органічний амін забезпечує добрі результати розділення порівняно з іншими системами розчинників. Вуглеводневими розчинниками, що є корисними в цьому відношенні, включають, але не обмежуються, пентаном, гексаном або гексанами, гептанами, петролейним ефіром, бензолом, толуолом, ксиленами, і їм подібними. Переважно, вуглеводневим розчинником є гексан або гексани. Придатними органічними амінами є, але не обмежуються, діетиламіном, триетиламіном, етилдііззопропіламіном, піридином, 4-диметиламінопіридином, колідином, лютидином, і їх сумішами.
Переважно, органічиним аміном є діетиламін.
Переважно, система для елюювання, що вміщує вуглеводневий розчинник і органічний амін містить полярний органічний розчинник. Винахідники представленого винаходу встановили, що додавання полярного органічного розчинника до системи для елюювання забезпечує краще відділення сполукам формул 1 і 15 від інших сполук, порівняно з системами для елюювання, що не містять полярний органічний розчинник.
Придатним полярним органічним розчинником є, але не обмежується, нижчі спирти, ацетонітрил, диметилформамід, диметилсульфоксид, М-метилпіролідинон, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, етилацетат, і їм подібні. Переважно, полярним органічним розчинником є ацетонітрил. Більш переважно, система для елюювання містить гексани, діетиламін і ацетонітрил.
Відношення вуглеводневого розчинника, органічного аміну і, необов'язково, полярного органічного розчинника може змінюватись, але зазвичай, відношення вуглеводневого розчинника до органічного буде знаходитись в інтервалі від приблизно 10:1 до приблизно 1:1, переважно від приблизно 7:1 до приблизно 2:1.
Коли система для елюювання містить полярний органічний розчинник, система для елюювання буде містити полярний органічний розчинник в межах від приблизно 195 до приблизно 1595, переважно в межах від приблизно 1,595 до приблизно 10905.
В іншому втіленні, переважними сполуками формули 1 і 15 є такі, в яких В' є ацетилом. Особливо переважними є сполуки формули 1, в яких В' є ацетилом, Не, В" і В? є воднями і В: кладінозилом ("Сполука 18", Таблиця 1); і в яких В'єацетил, В-метил, В" і В? є воднями і В? є кладінозилом ("Сполука 1Е", Таблиця 1).
Крім того, що сполуки формули 71 і 15, в яких В' є ацетилом, корисні в якості антибактеріальних і антипротозойних агентів, вони також корисні в якості проміжних сполук для одержання інших сполук формули 1 і 15, якописано нижче.
В основному, сполуки формули 1 і 15, в яких В' є ацетилом, одержують шляхом окислення сполук со он вити формули 1 і 15, де В!- он ; які можуть бути одержані за методами, що тут обговорюються. Реакцію окислення проводять, в присутності тетраацетату свинцю, перйодату натрію, або будь якого іншого окислюючого агенту, що перетворює 1-метил-1,2-діоли у метилкетони. Умови проведення реакції окислення 1- метил-1,2-діолу до метилкетону відомі спеціалістам в цій галузі. Переважно, реакцію окислення проводять в присутності від приблизно 1,0 до приблизно 1,5 еквівалентів тетраацетату свинцю на еквівалент сполуки формули 1 і 15, і при температурі від приблизно -78"С до кімнатної температури, переважно від приблизно - 107С до приблизно 10"С, і протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно бг.
Сполуки формули 1 і 15, де В'єацетил, можуть бути перетворені у сполуками формули 1 і 15, де В/!-3-
М,М-диметиламіно-2-пропеноїл. Таку реакцію зазвичай проводять в присутності надлишку диметилформаміддиметилацеталю. Переважно, цю реакцію проводять у відсутності додаткового розчинника.
Сполуки формули 1 і 15, де В'-3-М,М-диметиламіно-2-пропеноїл можуть бути перетворені у сполуки формули 1 і 15, де В'-1-М-заміщений-З-піразоліл шляхом обробки сполук формули 1, де В/-3-М,М- диметиламіно-2-пропеноїл приблизно від 1 до приблизно 10 еквівалентів 1-заміщений гідразин або його сіллю.
Якщо використовується кислотна сіль 1-заміщеного гідразину, тоді реакційна суміш містить кислотну сіль і сполуку формули 1 і 15, також переважно місить слабу органічну основу або основу лужного металу для забуферення реакційної суміші. Переважно органічною основою є діїзопропілетиламін, піридин, 4- диметиламінопіридин, лютидин, колідин, і їм подібні, і їх суміші. Переважно, органічною основою є діізопропілетиламін. Реакцію між сполуками формули 1 і 15, де В!-3-М,М-диметиламіно-2-пропенот і 1- заміщеним гідразином або його кислотною сіллю, проводять в протонному розчиннику, такому як один з описаних вище, при температурі в межах від приблизно 50"С до приблизно 1157С, протягом часу від приблизно 1г до приблизно 5 днів. Переважно, протонним розчинником є 2-метокиетанол або 2-пропанол.
Сполуки формули 1 і 15, де В'-3-М,М-диметиламіно-2-пропеноїл можуть бути перетворені у сполуки формули р
Си 115, де В'- мні о, згідно з методикою, що використовується для одержання сполук формули 1 і 15, де
В'-1-М-заміщений-З-піразоліл, за винятком того, що замість 1-заміщеного гідразину використовують вВЗМ(Н)С(-МН)МН». Способи одержання ВЗМ(Н)С(-МНІМН» відомі спеціалістам в цій галузі. Сполуки формули 1 і 15, де В'-3-М.М-диметиламіно-2-пропеноїл можуть бути перетворені у сполуки формули 1 і 15, де В! - о
ІЙ при м-к
Я
(Те - шляхом реакції сполук формули 1 і 15, де В'-3-М,М-диметиламіно-2-пропеноіл, з я в апротонному розчиннику при температурі в межах від приблизно 50"С до приблизно 1107С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 5 днів. Способи одержання і відомі спеціалістам в цій галузі. Придатними апротонними розчинниками є, але не обмежується, пентан, гексани,
гептан, толуол, бензол, ксиленами, петролейний ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і їм подібні. Переважно, апротонним розчинником є толуол.
Сполуки формули 1 і 15, де В'-3-М,М-диметиламіно-2-пропеноїл можуть бути перетворені у сполуки формули 1 і 15, де В!-3-ізоксазоліл реакцією сполуки формули 1 і 15, де В'-3-М,М-диметил-2-пропенот з від приблизно 1 до приблизно 10 еквівалентами гідроксиламіну або її кислотною сіллю. Реакцію, що використовують для одержання сполук формули 1 і 15, де В'-3-ізоксазоліл, переважно, проводять в апротонному розчиннику, такому як описано вище, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно одного до приблизно п'яти днів. Більш переважно, апротонним розчинником є 1,4-діоксан.
Сполуки формули 1 і 15, де В'хацетил можуть бути перетворені у сполуки формули 2, де Х--С(0)- за допомогою реакції сполуки формули 1 і 15, де В'-ацетил, з надлишком диметилформаміддиметилацеталю з одержанням сполуки формули 1 і 15, де В' є 3-М,М-диметиламіно-2-пропенотом, описано вище. Сполуки формули 1 і 15, де В' є 3-М,М-диметиламіно-2-пропеноїлом піддають внутрішньомолекулярній циклізації з одержанням сполукам формули 2, де Х--С(0)-. Таку внутрішньомолекулярну циклізацію, переважно, проводять при високій температурі, наприклад, приблизно при 110"Сб або вище. Таким чином, внутрішньомолекулярну циклізацію проводять нагріваючи суміш висококиплячого розчинника і сполуки формули 1 і 15, де В! є 3-М,М-диметиламіно-2-пропеноїлом при температурі від приблизно 1102С або вище, протягом часу від приблизно 6бг до приблизно 48г, переважно від приблизно 12г до приблизно 24г. Придатним висококиплячим розчинником є, але не обмежуються, толуол, ксилен, хлорбензол, диметилформамід, 2- метоксиетанол, диметилсульфоксид і їм подібними. Переважно, висококиплячим розчинником є 2- метоксиетанол.
Сполуки формули 2, де Х--С(0)-, перетворюють у сполуки формули 2, де Х--СН(ОН)- обробляючи сполуки формули 2, де Х--С(0)- гідридним відновлюючим агентом, таким як МавнНа, ГіАІНа, МаАЇІНа, відновлюючий агент ЗЕЇ ЕСТІОЕФ або інший гідридний реагент відомий спеціалістам в цій галузі.
Сполуки представленого винаходу можуть мати атом вуглецю і таким чином існувати в різноманітних енантіомерних і діастеріомерних формах. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні ізомери виходячи з їх фізико-хімічних відмінностей за методами, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Енантіомери можуть бути розділені перетворенням енантіомерної суміші у діастереомерну суміш внаслідок реакції з прийнятною оптично-активно сполукою (наприклад, спиртом), розділення діастереомерів і перетворення (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Зрозуміло, що використання всіх таких ізомерів, включаючи діастереомерні суміші і чисті енантіомери є частиною представленого винаходу.
Сполуки представленого винаходу основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано, з практичної точки зору, спочатку виділити сполуку представленого винаходу з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і потім просто перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержуються взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль.
Бажана кислотна сіль може також бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти.
Сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Солі сполуки, що призначаються ссавцям, рибам або птахам повинні бути фармацевтично прийнятними. Коли необхідні фармацевтично прийнятні солі, сполуки представленого винаходу можуть, при бажанні, спочатку бути виділені з реакційної суміші, у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім перетворені у фармацевтично прийнятну сіль в процесі, що подібний до описаного вище і стосується перетворення фармацевтично неприйнятних кислотноадитивних солей у фармацевтично прийнятні солі. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками представленого винаходу, що мають кислу природу. Такими нетоксичними основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, такі як натрій, калій, кальцій і магній та ін. Ці солі можуть утворюватись під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон і подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового розчину, кислотної сполуки їі бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище. В будь якому випадку, переважно використовувати стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту.
Антибактеріальна і антипротозойна активність сполук представленого винаходу проти бактеріальних і протозойних патогенів демонструється здатністю сполук інгібувати ріст згаданих штамів у людей або тварин.
Дослідження
У Дослідженні І. що описується нижче, використовували стандартну методологію і критерії інтерпретації, що розроблені для забезпечення безпосередньої хімічної модифікації, що можуть вести до одержання сполук, які обходять деякі механізми опору макролідам. У Дослідженні і, в перелік бактеріальних штамів були включені різноманітні цільові патогенні види, включаючи представників макролідних механізмів опору, що були охарактеризовані. Використання цього переліку дає можливість визначити зв'язок між хімічною структурою і активністю, спектром активності і структурним елементом або модифікацією, що може усунути механізм опору. Бактеріальні патогени, що включені в список для досліджень показані в таблиці нижче. У багатьох випадках, і макролід-сприймаємий матерінський штам і макролід-стійкий штам одержаний з нього придатні для забезпечення більш точної оцінки здатності сполук обійти механізм захисту. Штами містять ген стійкості до макролідів, що позначається ептА/ептВ/ептс, лінкозамідів і стрептограмін В антибіотиків, одержуються шляхом модифікації (метилювання) 235 рРНК молекули Егпт метилази, таким чином взагалі попереджаючи зв'язування всіх трьох структурних класів. Описані два типи макролідних продуктів; те5гА кодує компонент системи виходу продукту в стафілококу, що перешкоджає входу макролідів і стрептограмінів, в той час як теїА/Е кодує трансмембранний білок, який дозволяє входженню тільки макролідів. Інактивація макролідних антибіотиків може мати місце і може бути встановлена шляхом фосфорилюванням 2'-гідроксилу (трі) або розщепленням макроциклічного лактону (естеразою). Штами можуть бути охарактеризовані використовуючи стандартну технологію реакції ланцюгової полімерази (РОСА) і/або встановленням послідовності детермінантним опором. Використана РОСА технологія, що використана в цьому описі описується .). 5цісійНе єї аІ., "Осівсйоп ОЇ Епіпготусіп-Невівїапі ЮОєїептіпапіє Ву РСВ", Апійтісгобіа! Адепі5 апа СпетоїШПегару, 40(11), 2562-2566 (1996). Дослідження проводили в мікротитрованих лотках і інтерпретували згідно Регпоптапсе
Зіапаагав ог Апіїтісгобіа! Сік Бивзсеріїбіїйу Тевів - 5іхіп Едійоп: Арргомед 5іападага, що опубліковано в Те
Майопа! Соттінеє ог Сіїпіса! І арогаюгу Зіапдагаз (МОСС 5) основні принципи; для того щоб порівняти штами використовувалась мінімальна концентрація інгібування (МКІ). Сполуки спочатку розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) з розрахунку 40мг/мл готового розчину. макроліду проміжний опір
Дослідження ІІ використовували для перевірки активності проти РазієцигеПйа тийосіда і Дослідження ЇЇ використовували для перевірки активності проти РазієшйгеПйа паєто|уїїса.
Дослідження ЇЇ
Це дослідження базується на методі рідинно розведення в мікролітрових об'ємах. Одиночну колонію
Р.тийосіда (штам 59А067) вводили в 5 мл бульйону мізково-серцевої інфузії (ВНІ). Тестуєму сполуку одержували розчиненням мг сполуки в 125мкл диметилсульфоксиду (ДМСО). Розводячи тестуєму сполуку одержували придатний для використання бульйон мізково-серцевої інфузії (ВНІ). Концентрація тестуємої сполуки, що використовувалась лежала в інтервалі від 20О0мкг/мл до 0,098мкг/мл після двох окремих послідовних розведень. Р.тийОосіда вводили ВНІ розводячи з невведеним ВНІ.бульйоном одержуючи 107 клітинну суспензію на 200мкл. ВНІ клітини суспензії змішували з відповідною серією розведення тестуємої сполуки і інкубували при температурі 37"С на протязі 18 годин. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 10095 інгібування росту Р.Миїосіда, порівняно з непривитим контрольним зразком.
Дослідження ЇЇ
Це дослідження базується на методі розведення агару, використовуючи реплікатор Стірза. Від двох до п'яти колоній, що ізольовані на агарових пластинках на які прививали ВНІ бульйон і культивували на протязі ночі при температурі 37"С і струшуванні (200 обертів у хвилину). На наступний ранок ЗбОмкл цілком розвинутої Р.паєтоїуїїса прекультури прививали до Змл свіжого ВНІ бульйону і культивували при температурі 37"С і струшуванні (200 обертів у хвилину). Відповідні кількості тестуємих сполук розчиняли в етанолі і готували ряд подвійних серійних розведень. Два мл відповідного серійного різведення змішували з 18мМл розплавленого ВНІ агару і давали затвердіти. Коли привита Р.паєтоїуїїса культура досягала 0,5 стандарту щільності Макфарланда, приблизно 5мкл культури Р.паєтоїуїіса прививали на ВНІ агарові пластинки, що містять різні концентрації тестуємої сполуки, використовуючи репликатор Стірза і культивували протягом 18 годин при 37"С. Вихідні концентрації тестуємих сполук лежали в діапазоні від 100-200мкг/мл. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 10095 інгібування росту
Р.паєто)ууїїса, порівняно з непривитим контрольним зразком.
Дослідження ІМ
Іп мімо активність сполук формули (І) може бути визначена звичайним вивченням захищеності тварин, за методиками що добре відомі для спеціалістів в цій галузі, і в яких зазвичай використовують мишей.
Мишей розділяли по клітках (10 у клітку) по мірі їх прибуття, і дозволяли акліматизуватися, як мінімум 48 годин, перед використанням. Тваринам внутрішньочеревинно прививали по 0,5мл Зх103 СЕШ/мл суспензії бактерій (Р.тийосіда штам 59А006). Кожний експеримент мав, принаймні, З контрольні групи, що не піддавались лікуванню, включаючи одну, інфіковану дозою введення 0,1Х і дві інфіковані дозою введення 1хХ; може також використовуватись 10Х група даних. Взагалі, усі миші в даному дослідженні можуть бути оскаржені в межах 30-90 хвилин, особливо, якщо використовується шприц для серійних упорскувань (типу шприц КорнуоллафФ), щоб керувати введенням. Починали через тридцять хвилин після введення, використовуючи першу сполуку. Могла б бути необхідна друга людина, щоб почати дозування сполуки, якщо усім тваринам не буде введена доза до 30 хвилин. Шляхи введення - підшкірне або ротове введення.
Підшкірні дози призначають у вільну шкіру за горловиною, приймаючи до уваги, що ротові дози даються за допомогою голки, через яку вводили їжу. В обох випадках, використовували 0,2мл на мишу. Сполуки вводили через 30 хвилин, 4 години і 24 години після введення патогену. Контрольні сполуки з відомою ефективністю, призначали тим же самим шляхом, включаючи їх у кожний тест. За тваринами спостерігали кожний день і реєстрували кількість залишившихся у живих тварин у кожній групі. За моделлю Р.тиййосіда, слідкували на протязі 96 годин (чотири дні) після введення патогену.
РОво - розрахована доза тестуємої сполуки, що 5095 відсотків мишей з групи захищає від хвороби викликаної бактеріальною інфекцією, що була б смертельна у відсутності фармакотерапії.
Сполуки представленого винаходу показали антибактеріальну активність в описаних вище дослідженнях, особливо Дослідженні ІМ.
Сполуки представленого винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі (надалі «активні сполуки»), можуть бути призначені будь-яким шляхом - орально, парентерально, місцево або ректально для лікуванні або попереджені бактеріальних або протозойних інфекцій. Загалом, ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0,2мг на кг ваги тіла на день (мг/кг/день) до приблизно 200мг/кг/день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення.
Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 4мг/кг/день до приблизно 5оОмг/кг/день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, риби або птиці, яку лікують та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня.
Активні сполуки можуть бути призначені самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, активні сполуки можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,0ваг.9о до 99ваг.9о.
Для орального призначення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплекси силікатів, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівінілліролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.
Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій.
Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі.
Крім того, також можливе призначення активних сполук даного винаходу місцево при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.
Для призначення тваринам іншим ніж людина, таким як велика рогата худоба або свійські тварини, активні сполуки можуть вводитись в їжу тварин або орально у вигляді рідких композицій для вливання.
Активні сполуки можуть також призначатись у формі ліпосомної кормової системи, таких як, маленькі моношарові пухирці, великі моношарові пухирці і багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути одержані з різноманітних фосфоліпідів, таких як, холестерол, стеариламін або фосфатідилхоліни.
Активні сполуки можуть також бути зв'язані з розчинними полімерами, що використовуються в якості носія лікарського засобу. Таким полімером може бути полівінілпіролідин, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідфеніл, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксид-полілізин заміщений залишком палмітоіїлу. Крім того, активна сполука може бути об'єднана з біодеградуючими полімерами, що використовуються для контольовання вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полігліколевою кислотою, співполімером полімолочної і полігліколевої кислоти, полі- є-карболактоном, полігідроксибутировою кислотою, поліортоетерами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціаноакрілатами і гідрогелями поперечно-зшитих або амфіпатичних блок співполімерів.
Приклади, що приведені нижче, розкривають способи і проміжні сполуки представленого винаходу.
Зрозуміло, що представлений винахід не обмежується специфічними особливостями Прикладів приведених далі.
Сполуки Прикладів 1-12 мають загальну формулу З приведену нижче, з значеннями В' і ВУ замісників вказаними в Таблиці 1, нижче. Сполуки одержувались як описано в Прикладах 1-12.
Мети ст НО ХК уеь КА вок Хретто ся свитоя «лев
К Ге | б, ий, СИ те ях о БУ 70000 Тросвй
СВ
З
Таблиця 1
Сполука В е 1А ди о водень во й А би
Ів вцетил водень що МЛ диметипаміно- є праценой ведань
З З-піразолі водень
ТЕ зцетнл метил
НЯ З-ММ-диметиляміно-о-пропеної метип ме З.разолін метил їн 1-Млаетип: В піразанія метил чн ЗАМ -банзми-З-піразолій УТА 13 1 КЯУжпирокоиванзл на матий
Ж Вакфторфеніт ьо вшиМміднниИ зетни
ТЯ ефектом т рВідинія жати їм ТВметил рат меатий
Приклад 1
Сполука 1А. Дезметилазитроміцин (З0г, 41ммоль) додавали до дейонізованої води (2л) і потім додавали ацетонітрил до повного розчинення (загальний об'єм становив приблизно 4,5л). Одержану суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 2 днів, і протягом цього часу ВЕРХ показували присутність нового піку (приблизно 2295 від загальної площі піків). Ацетонітрил видаляли в вакуумі. До одержаного залишку додавали карбонат калію (З0г), після чого метиленхлорид (0,3л). Суміш збовтували і органічну фазу, що знаходилась нижче видаляли. Водну фазу екстрагували метиленхлоридом (2х0,Зл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, і потім концентрували в вакуумі одержуючи суху піну (З0г), яку очищали на колонці з силікагелем використовуючи 5/1/0,5 (об/об/об) гексани-діетиламін-ацетонітрил.
Під час розділення змінювали систему розчинників від 4/1/0,1 і закінчували 3/1,5/0,5 гексани-діетиламін- ацетонітрил. Концентруванням прийнятної кінцевої фракції одержували Сполуку 14А, у вигляді сухої піни.
Приклад 2
Сполука 18. До розчину Сполуки 1А (7,63г, 10,41ммоль) в метиленхлориді (10О0мл) при 0"С додавали однією порцією ацетат свинцю (ІМ) (5,54г, 12,49ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0"С і потім гасили насиченим водним розчином хлориду натрію (100Омл). Суміш переносили до роздільної воронки і метиленхлоридний шар видаляли. Водний шар екстрагували метиленхлоридом (2х5Омл). Об'єднані метиленхлоридні фракції промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 0,295 гідроксид амонію (1095 водний)/590 метанол/94,895 метиленхлорид одержуючи Сполуку 18 (5,64г, 8,4З3ммоль) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад З
Сполука 1С. Сполуку 18 (100мг, 0,15ммоль) розчиняли в диметилформаміддиметилацеталі (2мл) і нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 8г. Суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім розводили етилацетатом (25мл). Суміш промивали водою (1Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл). Етилацетатний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,290 гідроксид амонію (1095 водний)/1095 метанол/метиленхлорид одержуючи Сполуку 1С (вихід: б5мг, 6090).
Приклад 4
Сполука 10. Сполуку 1С (100мг, 0,14ммоль) і моногідрат гідразину (5мл, 0,15ммоль) розчиняли в 2- метоксиетанолі (1,5мл) і нагрівали при 1057С в атмосфері азоту. Через 2г суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,295 гідроксид амонію (1095 водний)/10905 метанол/метиленхлорид одержуючи Сполуку 10 у вигляді білої твердої речовини (вихід: 58мг, 6090).
Приклад 5
Сполука 1Е. До розчину Сполуки 18 (3,9г, 5,9ммоль) в хлороформі (5в8мл) додавали мурашину кислоту (ЗЗ3О0мл, 869ммоль) і формальдегід (3790 водний, 1,3мл, 17,33ммоль). Суміш нагрівали при 607С протягом 7г.
Після охолодження до кімнатної температури, суміш переносили до воронки для розділення і промивали водний розчином бікарбонату натрію (20мл). Хлороформну фракцію сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи Сполуку 1Е (вихід: 3,9г, 9895), яку використовували без подальшої очистки.
Приклад 6
Сполука 1. Сполуку 1Е розчиняли в диметилформаміддиметилацеталі (25мл) і нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом Збг. Суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,295- гідроксид амонію (1095 водний)/895 метанол/метиленхлорид одержуючи Сполуку 1Е (вихід: 1,36г, 80905).
Приклад 7
Сполука 10. Сполуку 1Е (250мг, 0,З4ммоль) і моногідрат гідразину (1бмл, 0,5ммоль) розчиняли в 2- метоксиетанолі (3,4мл) і нагрівали при 1057С в атмосфері азоту. Через 4г, суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,295 гідроксид амонію (1095 водний)/1090 метанол/метиленхлорид одержуючи Сполуку 1С, у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 8
Сполука 11. Сполуку ТЕ (250мг, 0,34ммоль), дигідрохлорид бензилгідразину (7Змл, 0,37ммоль) і дііззопропілетиламін (130мкл, 1,02ммоль) розчиняли в 2-метоксиетанолі (3,5мл) і нагрівали при 1057С в атмосфері азоту. Через 48г, суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,295 гідроксид амонію (1095 водний)/1095 метанол/метиленхлорид одержуючи Сполуку 11, у вигляді білої твердої речовини (вихід: 137мг, 5090).
Приклад 9
Сполука 1. Сполуку 1Е (250мг, 0,34ммоль), дигідрохлорид З3-гідроксибензилгідразину (142мл, 0,68ммоль) і діззопропілетиламін (148мкл, 0,85ммоль) розчиняли в 2-пропанолі (3З,5мл) і нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту. Через 5г, суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,290 гідроксид амонію (1095 водний)/1095 метанол/метиленхлорид одержуючи Сполуку 1.), у вигляді білої твердої речовини (вихід: 147мг, 5390).
Приклад 10
Сполука 1К. Сполуку 1 (250мг, 0,34ммоль), 4-фторфенілгуанідинкарбонат (240мг, 0,бЗммоль) і діззопропілетиламін (148мкл, 0,85ммоль) розчиняли в 2-пропанолі (3З,5мл) і нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту. Через 24г, суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,290 ацетонітрил/2095 діетиламін/гексани, одержуючи Сполуку
ТК, у вигляді білої твердої речовини (вихід: 120мг, 4295).
Приклад 11
Сполука 11! Сполуку 1Е (125мг, 0,168ммоль), фенілгуанідинкарбонат (84мг, 0,252ммоль) і карбонат калію (70мг, О0,5ммоль) розчиняли в 2-пропанолі (1,5мл) і нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту.
Через 48г, суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім розводили метиленхлоридом (25мл). Суміш потім промивали водою (10мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,290 гідроксид амонію (1095 водний)/1095 метанол/метиленхлорид, одержуючи Сполуку 1 (54мг, 4095), у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 12
Сполуки 1Н і 1М. Сполуку ТЕ (260мг, 0,35ммоль) і моногідрат метилгідразину (5бмкл, 1,05ммоль) розчиняли в 2-метоксиетанолі (3,5мл) і нагрівали при 1157С в атмосфері азоту. Через 6п, суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 195 ацетонітрил/2095 діетиламін/гексани, одержуючи Сполуку 1Н (вихід; 42мг, 1795) і Сполуку 1М (вихід: 21мг, 895), у вигляді твердих білих речовин.
Сполуки Прикладів 13-14 мають загальну формулу 4, що приведена нижче, і значення Х замісників вказані в Таблиці 2, нижче. Сполуки одержували, як описано в Прикладах 13-14.
єв ме 7 но
Риф
Сн, ІС;
Зщін; лих сн хо 2 я се осв тру тея св: 0 беж СВ, ви снуб осі; ї
Таблиця 2 2А ЩО): еВ «Н(Н)-
Приклад 13
Сполуки 2А і 1С. Сполуку 18 (1,5г, 2,23ммоль) розчиняли в диметилформаміддиметилацеталі (15мл) і нагрівали при 105"С протягом 16г. Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в 2-метоксиетанолі (25мл) і нагрівали при 125"С протягом 16г. Суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім розводили етилацетатом (100мл). Суміш промивали водою (2х20мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 0,290 гідроксид амонію (1095 водний)/1095 метанол/метиленхлорид, одержуючи Сполуки 2А (вихід: 221мг, 1590) і 1С (83Змг, 54965).
Приклад 14
Сполука 28. До розчину Сполуки 2А (150мг, 0,21ммоль) в етанолі (2мл) при 0"С додавали однією порцією боргідрид натрію (ЗЗмг, 0,84ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 2г і потім повільно виливали у воду (25мл). Суміш переносили до воронки для розділення і екстрагували метиленхлоридом (Зх2Омл).
Об'єднані метиленхлориди) фракції сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 0,295 гідроксид амонію (1095 водний)/59о метанол/метиленхлорид, одержуючи Сполуку 2В (вихід: 10Змг, 71905), у вигляді білої твердої речовини.
Сполуки Прикладів 15-17 мають загальну формулу 14, що приведена нижче, і значення В! замісників вказані в Таблиці 3, нижче. Сполуки одержували, як описано в Прикладах 15-17. місь
Св я КО, нак к т
ГА: / зас й ра атм, си сн «й Ге. -? СН
Ш й сн Пренлнененоь т ОА сну осСк, їх
Таблиця З
Сполука і: вити он і ре ще кхЯ й
Приклад 15
Сполука 1М (Метод А). До гл ерленмеєровської колби додавали дезметилазитроміцин (190,5г, 259,2ммоль), метиленхлорид (572мл) і сульфат магнію (38г). Суміш перемішували протягом 10 хв, потім фільтрували в 5л круглодонну колбу. Додавали метиленхлорид (2285мл) і розчин охолоджували до 0-570.
Протягом 10 хвилин додавали СВ2-СІ (58,4мл). Реакційну суміш перемішували при -0"С протягом 6 годин потім при кімнатній температурі протягом ночі. ВЕРХ аналіз показав присутність залишків вихідного матеріалу, так що реакційну суміш охолоджували до «0"С і однією порцією додавали СВ2-СІ (19,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5,5 годин при 0"С потім протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (953мл) і фази розділяли. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, потім фільтрували і концентрували одержуючи сполуку формули 9, де В'Є-етил і В"!--ОН.
До Бл круглодонної колби, що містить сполуку формули 9, де В'-етил і В/!--ОН (225,3г) в метиленхлориді (901мл) і ДМСО (450мл) при -65"С додавали трифтороцтовий ангідрид (82,4мл). Температуру підтримували в межах -60"С протягом додавання, яке тривали хв. Реакційну суміш перемішували при -65- 70"С протягом 20хв. Реакційну суміш гасили триетиламіном (145мл) потім перемішували при -607-6570 протягом 20хв. До реакційної суміші потім додавали воду (1127мл) протягом Зхв., при чому температура підіймалася до -2"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1Охв. і фази залишали для розділення.
Органічну фазу промивали водою, (6б75мл) потім насиченим водним розчином хлориду натрію (675мл).
Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, потім фільтрували і органічні розчинники видаляли перегонкою. Додавали МТБЕ і переганяли до видалення всіх слідів метиленхлориду і ДМСО. Додавали МТБЕ до загального об'єму 3380мл. Додавали моногідрат дибензоїл-О-винної кислоти (87,8г) в МТБЕ (1126мл) у вигляді тонкої суспензії. Суміш нагрівали із зворотнім холодильником і перемішували протягом ночі. Після охолодження до кімнатній температури, тверді речовини збирали на воронці Бюхнера і промивали МТБЕ.
Тверді речовини сушили при 40"С одержуючи 258,3г дибензоїлтартратної солі сполуки формули 10, де
В'о-етил і В!!--ОН.
До Зл круглодонної колби додавали метиленхлорид (800мл) і дибензоїлтартратну сіль сполуки формули 10, де В'є-етил і В'!--ОН (188г). Додавали воду (400мл) і карбонат калію (45,5г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5хв. Органічну фазу відокремлювали, потім промивали водою (250мл) і сушили над сульфатом магнію. Нерозчинні речовини видаляли фільтруванням, і одержаний розчин випарювали в потоці азоту до кінцевого об'єму 623мл, одержуючи вільно-основного кетону.
До 5л круглодонної колби додавали ТГФ (623Змл) і триметилсульфонійбромід (74,7г). Одержану суспензію охолоджували до -10"С і додавали трет-бутоксид калію (54,4г). Реакційну суміш перемішували протягом 10хв. при -107"С потім охолоджували до -70"С протягом 5хв. Додавали розчин вільно-основного кетону протягом 11хв., підтримуючи температуру в межах -60-65"С. ВЕРХ показала, що реакція завершується через 90хв.
Реакційну суміш гасили при -60"С використовуючи розчин хлориду амонію (315г) в воді (1800мл). Температура під час гасіння підіймалась до -5"С. Реакційну суміш нагрівали до 5-107С і фази розділяли. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію потім фільтрували і концентрували одержуючи сполуку формули 11, де
В'о-етил і В!--ОН, (117 4г) у вигляді жовтої піни. ВЕРХ показала виходячи з площі піку чистоту 61,495.
До розчину сполуки формули 11, де В'О-етил і В'!--ОН (275г, 312ммоль) в сухому метанолі (2,75л) додавали йодид калію (518г, 3,12моль) і н-пропіламін (250мл, 3,04моль). Суміш перемішували протягом ночі при 45"С. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрували на роторному випаровувачі і залишок розділяли між водою (2,5л) і метиленхлоридом (2,5л). Водну фазу підкислювали до рнб,7 використовуючи ЗМ водну НСІ. Екстракцію повторювали ще раз. Об'єднані водні фази об'єднували з свіжим метиленхлоридом (1,5л) і водну фазу підлуговували до рНа,5 використовуючи карбонат калію. Фази розділяли і водну фазу двічі екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, потім фільтрували. Фільтрат концентрували на роторному випаровувачі одержуючи бліду піну (230Гг).
Очищення піни здійснювали на колонці з силікагелем використовуючи в якості мобільної фази 19/3 (о0б/об) гексани-діетиламін. Таким чином, з 125г неочищеного продукту одержували 72г сполуки формули 5, де ВО-4"- (пропіламінометил)кладінозил, В'є-етил, і В'!--ОН, у вигляді білої аморфної піни.
Сполуку формули 5, де ВЗ-4"-(пропіламінометил)кладінозил, В'є-етил, і В/!--ОН (10г, 12,4ммоль), розчиняли в ацетонітрилі (0,5л) при кімнатній температурі. Додавали деіонізовану воду (Тл) після чого утворювався осад. Додавали ацетонітрил (0,5л) одержуючи гомогенний розчин, який перемішували при кімнатній температурі протягом 30 годин. ВЕРХ аналіз показав утворення нового компоненту, що складав 2095 від загальної площі піків.
Органічний розчинник видаляли на роторному випаровувачі. До водного залишку додавали карбонат калію (З0г) після чого додавали метиленхлорид (0,З3л). Суміш збовтували і нижчу органічну фазу видаляли.
Здійснювали дві додаткові екстракції (2х0,Зл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, потім фільтрували і одержаний розчин концентрували до сухої піни (-10Гг).
Одержану суміш сполуки формули 5, де ВЗ-4"-(пропіламінометил)кладінозил, В'єхетил, і В/!!--ОН; і
Сполуки 1М, розчиняли в суміші метиленхлориду і 19/3 (об/об) гексани-діетиламін, і поміщали на колонку з силікагелем і потім елюювали 19/3 системою. Елюент змінювали на 19/6 гексани-діетиламін на фракції 56.
Фракції 9-17 об'єднували і концентрували до сухої піни, яка містила тільки вихідний матеріал, що непрореагував. Фракції 52-72 об'єднували і концентрували, вони містили Сполуку 1М (7995 чистота за ВЕРХ).
Приклад 16
Сполука 1М (Метод Б). Сполуку формули 5, де ВО-4"-(пропіламінметил)кладілозил, В'є-етил і В!!--ОН, зважували на 6 пляшечок (25мг/пляшечка). Додавали розчинники (0,5мл), як показано нижче:
Пляшечка Розчинник
А 2-пропанол
Б ацетонітрил в ацетонітрил (0,35мл)/вод (0,35мл)
Г ацетон д метанол
Е бензол
Всі пляшечки нагрівали при 50"С на масляній бані протягом 5 годин. ТШХ аналіз (використовуючи 6/1/0,1 (об/о6б/06) гексани-діетиламін-ацетонітрил) показав присутність Сполуки 1М у всіх пляшечках. Найбільша кількість, однак, була в пляшечках В і Д, які містили протонні розчинники.
Приклад 17
Сполука 10. Суміш сполуки формули 5, де НВЗ-4"-(пропіламінометил)кладінозил, В'єхетил і В!!--ОН; і
Сполуки 1М (-1595)(0,8г, 0, їммоль) розчиняли в етилацетаті (ЗОмл). Додавали карбонат калію (0,14г, Тммоль) і етиленкарбонат (0,5г, 5,67ммоль) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом ночі. ТШХ аналіз використовуючи 19/3 (об/об) гексани-діетиламін показав відсутність обох вихідних матеріалів.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували одержуючи темне масло, яке очищали в атмосфері азоту на 4мм платівках СНАОМАТОТНОМФ (Нагізоп ВНезеагсі, Раю АЮ, Саїйогпіа), використовуючи (19/3 (об/об) гексани-діетиламін, в якості елюенту. Фракції 8-13 об'єднували і концентрували;
ЯМР аналіз показав, що цей продукт відповідає вихідному 11,12-циклічному карбонату. Фракції 18-39 містили менш мобільні компоненти, які очищали на 2мм платівках використовуючи 3/1 (об/об) гексани-діетиламін.
Збагачені фракції (16-23) об'єднували і проганяли на 1мм платівці використовуючи вищеописану систему, одержуючи Сполуку 10 у фракції 20 (ЗОмг). ТШХ і ВЕРХ показали, що матеріал є високо чистим.
Представлений винахід не обмежується рамками специфічних втілень описаних в Прикладах, які приведені в якості ілюстрації декількох аспектів винаходу і будь які втілення, які є функціонально еквівалентними знаходяться в межах цього винаходу. Безперечно, різноманітні модифікації винаходу будуть очевидні для спеціаліста в цій галузі виходячи з показаного і описаного тут, і вони викладені в пунктах формули, що додаються.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10939998P | 1998-11-20 | 1998-11-20 | |
| PCT/IB1999/001803 WO2000031097A1 (en) | 1998-11-20 | 1999-11-09 | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70972C2 true UA70972C2 (uk) | 2004-11-15 |
Family
ID=22327457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001053376A UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 1999-09-11 | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
Country Status (46)
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000086A (es) | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| JP2003500414A (ja) * | 1999-05-24 | 2003-01-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | １３−メチルエリスロマイシン誘導体 |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| AP2002002652A0 (en) * | 2000-04-27 | 2002-12-31 | Pfizer Prod Inc | The use of azalide antibiotic composition for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals. |
| MXPA03009786A (es) * | 2001-04-27 | 2004-01-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4"-sustituidos. |
| JP4311203B2 (ja) * | 2001-08-08 | 2009-08-12 | 大正製薬株式会社 | １１ａ−アザライド化合物及びその製造方法 |
| US7601695B2 (en) * | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
| WO2004108744A2 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Prasad K Deshpande | Azalides and azaketolides having antimicrobial activity |
| CA2546195A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Pfizer Products Inc. | The use of anti biotics as vaccine adjuvants |
| EP1985620A4 (en) * | 2006-02-07 | 2012-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOUND 10a-AZALIDE |
| US8293715B2 (en) | 2007-08-06 | 2012-10-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions |
| US8299035B2 (en) | 2008-05-15 | 2012-10-30 | Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. | 10a-azalide compound having 4-membered ring structure |
| WO2012038372A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza- 9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group |
| CN102295672B (zh) * | 2011-07-13 | 2014-06-04 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种泰拉菌素的合成方法 |
| WO2013013834A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Farma Grs, D.O.O. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN102786569B (zh) * | 2012-09-07 | 2016-12-07 | 安徽中升药业有限公司 | 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法 |
| SI3027634T1 (sl) * | 2013-07-31 | 2018-10-30 | Farma Grs, D.O.O. | Proces za pripravo tulatromicina |
| CN109748942A (zh) * | 2014-05-16 | 2019-05-14 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| CN104725446B (zh) * | 2015-03-26 | 2017-10-27 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法 |
| EP3883647A1 (en) * | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Zikani Therapeutics, Inc. | C10-alkylene substituted 13-membered macrolides and uses thereof |
| US20220177508A1 (en) * | 2018-11-19 | 2022-06-09 | Zikani Therapeutics, Inc. | C10-Cyclic Substituted 13-Membered Macrolides and Uses Thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| SI8611592A8 (en) * | 1986-09-12 | 1995-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals |
| US5106961A (en) | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| SI9011409A (en) | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| GB2327084A (en) * | 1997-07-08 | 1999-01-13 | Merck & Co Inc | 9a-Aza-3-ketolide antibiotics |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
-
1999
- 1999-09-11 UA UA2001053376A patent/UA70972C2/uk unknown
- 1999-11-09 NZ NZ511199A patent/NZ511199A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 OA OA1200100120A patent/OA11713A/en unknown
- 1999-11-09 PL PL347784A patent/PL198580B1/pl unknown
- 1999-11-09 JP JP2000583925A patent/JP3842973B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 ID IDW00200101093A patent/ID28548A/id unknown
- 1999-11-09 CN CNA2008100813586A patent/CN101367853A/zh active Pending
- 1999-11-09 PT PT99954277T patent/PT1131331E/pt unknown
- 1999-11-09 EA EA200400701A patent/EA009729B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 ME MEP-2008-719A patent/ME00467B/me unknown
- 1999-11-09 AT AT99954277T patent/ATE260927T1/de active
- 1999-11-09 IL IL14263199A patent/IL142631A0/xx unknown
- 1999-11-09 SI SI9930572T patent/SI1131331T1/xx unknown
- 1999-11-09 BR BRPI9915480A patent/BRPI9915480B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 DE DE1999615336 patent/DE69915336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 CZ CZ20011754A patent/CZ303099B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 NO NO20012464A patent/NO319796B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 RS YUP-334/01A patent/RS50302B/sr unknown
- 1999-11-09 ES ES99954277T patent/ES2216581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 HU HU0104313A patent/HU229008B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-11-09 AP APAP/P/2001/002142A patent/AP2001002142A0/en unknown
- 1999-11-09 EA EA200100416A patent/EA005156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 AU AU10686/00A patent/AU766106B2/en not_active Expired
- 1999-11-09 SK SK663-2001A patent/SK284607B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 CA CA002351429A patent/CA2351429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 DK DK99954277T patent/DK1131331T3/da active
- 1999-11-09 WO PCT/IB1999/001803 patent/WO2000031097A1/en active Application Filing
- 1999-11-09 KR KR10-2001-7006301A patent/KR100477774B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-09 EP EP99954277A patent/EP1131331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 CN CN99813464A patent/CN1326460A/zh active Pending
- 1999-11-09 BR BRPI9915480A patent/BRPI9915480B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119885A patent/TWI243824B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW092131563A patent/TWI243825B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 UY UY25805A patent/UY25805A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-17 TN TNTNSN99214A patent/TNSN99214A1/fr unknown
- 1999-11-17 MA MA25850A patent/MA26707A1/fr unknown
- 1999-11-17 EG EG147699A patent/EG23823A/xx active
- 1999-11-17 DZ DZ990244A patent/DZ2944A1/xx active
- 1999-11-17 PA PA19998485601A patent/PA8485601A1/es unknown
- 1999-11-18 MY MYPI99005021A patent/MY122353A/en unknown
- 1999-11-18 GT GT199900198A patent/GT199900198A/es unknown
- 1999-11-18 CO CO99072704A patent/CO5380019A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-18 PE PE1999001166A patent/PE20001378A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-18 AR ARP990105876A patent/AR019496A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-18 US US09/442,530 patent/US6329345B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-16 IL IL142631A patent/IL142631A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 IS IS5918A patent/IS2350B/is unknown
- 2001-05-17 ZA ZA200104019A patent/ZA200104019B/en unknown
- 2001-05-18 HR HR20010374A patent/HRP20010374B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 BG BG105600A patent/BG65107B1/bg unknown
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102807.7A patent/HK1041269A1/zh unknown
-
2005
- 2005-02-18 NO NO20050893A patent/NO330249B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 NO NO20050904A patent/NO329629B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-15 AR ARP070100662A patent/AR059523A2/es active IP Right Grant
- 2007-02-15 AR ARP070100663A patent/AR059524A2/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-11 IL IL189430A patent/IL189430A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70972C2 (uk) | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків | |
| EP0988310B9 (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP0941998B1 (en) | 3,6-ketal macrolide antibiotics | |
| UA70298C2 (uk) | Похідні с-4"-заміщених макролідів, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції | |
| KR20010024818A (ko) | 신규 매크롤라이드 | |
| SK15162001A3 (sk) | Deriváty 13-metylerytromycínu | |
| HRP980316A2 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| SK9772000A3 (en) | Erythromycin derivatives, methods for their producing and pharmaceutical compositions based thereon | |
| ES2220008T3 (es) | Carbamatos d11 de macrolidos antibacterianos. | |
| AU9317698A (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| EP1115732B1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| MXPA01005055A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| NZ526120A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| MXPA99011495A (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |