CZ20011754A3 - Třináctičlenné azalidy a jejich pouľití jako antibiotika - Google Patents
Třináctičlenné azalidy a jejich pouľití jako antibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011754A3 CZ20011754A3 CZ20011754A CZ20011754A CZ20011754A3 CZ 20011754 A3 CZ20011754 A3 CZ 20011754A3 CZ 20011754 A CZ20011754 A CZ 20011754A CZ 20011754 A CZ20011754 A CZ 20011754A CZ 20011754 A3 CZ20011754 A3 CZ 20011754A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- alkynyl
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 341
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 411
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 306
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 302
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 206
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 191
- -1 1-N-methyl-5-pyrazolyl Chemical group 0.000 claims description 181
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 164
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 117
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 35
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 32
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 19
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 33
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 3
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 3
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)C GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- 125000001831 (C6-C10) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010011844 Dacryocystitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-C Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017564 Fusobacterium infections Diseases 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 206010036422 Postpartum sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GIWUDHUYGNXFOP-UHFFFAOYSA-N calcium;sodium Chemical compound [Na+].[Ca+2] GIWUDHUYGNXFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl(phenyl)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC(O)=O.NC(N)=NC1=CC=CC=C1 XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical group O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- YRGDZDTZQNSUMT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid phenylmethanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OS(=O)(=O)Cc1ccccc1 YRGDZDTZQNSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- JJXWKXZOHOUFCX-UHFFFAOYSA-N methylhydrazine;hydrate Chemical compound O.CNN JJXWKXZOHOUFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 208000007865 relapsing fever Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou antibakteriální prostředky, které je možné použít k léčbě různých bakteriálních a protozoálních infekcí. Jsou popsány farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) a způsoby léčby bakteriálních a protozoálních infekcí podáváním sloučenin obecného vzorce (I). Vynález se rovněž vztahuje na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a na meziprodukty vhodné pro uvedené způsoby přípravy.
(13) Druh dokumentu: A3 (51)Int. Cl.7;
C07H 17/08 A61K 31/7048 A 61 P 31/04 A61P 33/02 i
CHf
• · ·4 » · · * · · •· · · • · · · ·
Ί ··♦····
-1- ·6·· ···· ··· ··· ·· ···
Třináctičlenné azalidy a jejich použití jako antibiotika
Oblast techniky
Vynález se týká nových třináctičlenných azalidů vhodných jako antibakteriálni a antiprotozoální prostředky pro savce včetně člověka a rovněž pro ryby a ptáky. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující uvedené nové sloučeniny a způsoby léčby bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků podáváním uvedených nových sloučenin savcům, rybám a ptákům které je potřebné léčit.
Dosavadní stav techniky . ;
Je známé, že makrolidová antibiotika jsou prostředky vhodné k léčbě infekcí zahrnujících široké spektrum bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků. Tato antibiotika zahrnují různé deriváty erythromycinu A jako je azithromycin. Azithromycin je obchodně dostupný a je popsaný v US patentech 4,474,768 a 4,517,359, které jsou oba plně včleněny do tohoto popisu odkazem.
Další makrolidy jsou popsané v US patentové přihlášce č. 60/063676, podané 29.října 1997 (Yong-Jin Wu), v US patentové přihlášce č. 60/063161, podané 29.října 1997 (Yong-Jin Wu), v US patentové přihlášce č. 60/054866, podané 6. srpna 1997 (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko a Paul R. McGuirk), v US patentové přihlášce č. 60/049980, podané 11.června 1997 (Brian S.Bronk, Michael A.Létavic, Takushi Kaneko a Bingwei V.Yang), v mezinárodní přihlášce č. PCT/IB98/00839, podané 29.května 1998 (Brian S.Bronk, Henmgmiao Cheng, e.A.Glazer, Michael A.Létavic, Takushi Kaneko a Bingwei V.Yang), v US patentové přihlášce č. 60/049348, • ·
podané 29.června 1997 (Brian S.Bronk, Hengmiao Cheng, E.A.Glazer, Michael A.Létavic, Takushi Kaneko a Bingwei V.Yang), v mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/GB97/01810 podané 4.července 1997 (Peter Erancis Leadley, James Stauton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey), v mezinárodni patentové přihlášce č. PCT/GB97/01819 podané 4.července 1997 (Peter Francis Leadley, James Stauton, a Jesus Cortes), a Michael Stephen Pacey), v US patentové přihlášce č. 60/070358, podané 2.ledna 1998 (Yong-Jin Wu) , v US patentové přihlášce č. 60/070343, podané 2.ledna 1998 (Dirlam), a v US patentové přihlášce č. 60/097075, podané 19.srpna 1998 (Hengmiao Cheng, Michael A.Létavic, Carl B.Ziegler, Jason K.Dutra, Brian S.Bronk), které jsou všechny včleněné do tohoto popisu odkazem.
Bez zpochybnění, že výše citované patenty a patentové přihlášky jsou zahrnuté ve stavu oboru již před předloženou přihláškou vynálezu, v oboru přetrvává potřeba snadno dostupných třináctičlenných azalidových antibiotik účinných vůči širokému spektru bakterií a prvoků.
Podobně jako azithromycin a další makrolidová antibiotika, nové makrolidové sloučeniny podle vynálezu jsou významně účinné vůči různým bakteriálním a protozoálním infekcím jak je popsané níže.
Podstata vynálezu
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde:
R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,
l-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl,
1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl,
R2 znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, - (CH2)m (C6-Ci0aryl) ,
- (CH2)m(C6~C10heterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (0) Ci-Cioalkyl,.
—C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-Ci0alkynyl, -0C (0) Ci-CiOalkyl,
-0C (0) C2-Cioalkenyl, -0C (0) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,
Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) C (0) ( Ci-CiOalkyl,
C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Ci-Cioalkyl,
C2-CiOalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl,
C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl, -N (hydrogen,
Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen,
Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl, nebo C2~Cioalkynyl) , Ci-Cioalkoxy,
Cg-Cioaryl, 5-10členný heterocyklyl, hydroxy, methoxy,
Ci~CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, • · · · · · ·· ♦ · · · ·· · · · ♦·· • · · · · ·♦ • φ · ······ • · · · ♦ ·· ···· ···· ··· 4·· ·····
4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;
m znamená celé číslo od 0 do 4;
každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, - (CH2)m (Cg-Cioaryl) nebo - (CH2)m(C6-Cioheterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci~CiOalkyl, -C (0) C2-CiOalkenyl, -C (0) C2-C10alkynyl, -0C (0) Ci-Cio) alkyl, -0C (0) C2-CiOalkenyl, -0C (0) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) C (0) (Ci-Cioalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, Cg-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus;
n znamená celé číslo od 0 až 5;
R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu;
každý R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C2oalkyl, C2-C2oalkenyl C2-C2oalkynyl, -C (0) Ci-C20alkyl, -C (0) C2-C20alkenyl, -C (0) C2-C20a.lkynyl, -C(O)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (0) N (H) C2-C20alkenyl nebo —C (0) N (H) C2-C20alkynyl) , -S02 (0) Ci-C20alkyl, -S02 (0) C2-C20alkenyl, nebo -S02 (0) C2-C2oalkynyl, nebo -PO4 2’;
o
R znamená vodík nebo methylovou skupinu;
R9 znamená
nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; a
R12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl,
C2~Cioalkenyl, C2-Ci0alkynyl, kyan, -CH2S (O) pCi-Cioalkyl,
-CH2S (O) pC2-Cioalkenyl, -CH2S (O) pC2-Ci0alkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Ci-Cioalkyl) , -CH2O (C2-Ci0alkenyl) ,
-CH2O (C2-Ci0alkynyl) , -CH2N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , - (CH2)m (C6-Cioaryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-Cioalkyl, -C (O) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-CiOalkynyl, -0C (0) Ci-Cio) alkyl, -0C (0) C2-Cioalkenyl, -0C (0) C2-C10alkynyl, -N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) C (0) (Ci-CiOalkyl, Cž-Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) , -C (0) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Cioalkoxy, C6-Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, C!-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, C6-Ci0aryl, a 5-10členný heteroaryl.
Vynález se dále vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (15)
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl,
R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,
1-methyl-N-3-pyrazolyl, l-N-benzyl-3-pyrazolyl
1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl,
R2 znamená vodík nebo Ci~C4alkylovou skupinu;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-CiOalkynyl, - (CH2)m(C6-CiOaryl) ,
- (CH2)m (Cg-Cioheterocyklus) , nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (0) Ci-Cioalkyl, —C (0) C2-CiOalkenyl, -C (O) C2-C10alkynyl, -0C (0) Ci~CiOalkyl,
-0C (0) C2-C10alkenyl, -0C (0) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,
Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) C (O) ( Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Ci-Cioa.lkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl, -N(hydrogen,
Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , Ci-C10alkoxy, C6-Cioaryl, 5-10členný heterocyklus, hydroxy, methoxy, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;
m znamená celé číslo až 4;
každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, ~ (CH2)m(C6~Cioaryl) nebo - (CH2)m(C6-Cioheterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (O) Ci-Cioalkyl, -C(O)C2-C10alkenyl, -C (0) C2-CiOalkynyl, -0C (0) Ci-Cio) alkyl, -OC (O) C2-Cioalkenyl, -0C (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-C10alkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6-CiOaryl a 5-10 členný heterocyklus;
n znamená celé číslo od 0 až 5;
R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu;
• · ♦ ♦ f
každý R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C20alkyl, C2-C2oalkenyl C2-C2oalkynyl,
-C (0) Ci-C2oalkyl, -C (0) C2-C2oalkenyl, -C (0) C2-C2oalkynyl, -C(0)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (O) N (H) C2-C20alkenyl nebo
-C (O) N (H) C2-C2oalkynyl) , -S02 (O) Ci-C2oalkyl, -S02 (O) C2-C2oalkenyl, nebo -S02 (O) C2-C2oalkynyl, nebo -PO4 2-;
R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;
R9 znamená
OR
OCK3 nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; a
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený C2-C8alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více hydroxylovými skupinami; C5-Cgcykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3Cgcykloalkyl nebo C5-C8cykloalkenyl, kde každá skupina je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, CiC4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:
kde Y znamená O, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5;
R11 znamená vodík nebo -OH; a
R15 znamená H, Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, kyan, -CH2S (O)pCi-CiOalkyl, -CH2S (O) pC2-C10alkenyl, -CH2S(O)PC2Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Ci-CiOalkyl) , -CH2O (C2-C1oalkenyl) , -CH2O (C2-Cioalkynyl) , -CH2N(hydrogen, ΟχCioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, ΟχCioalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , - (CH2) m (C6-Ci0arylj nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, C (O) Ci-Cioalkyl, -C (O) C2-Ci0alkenyl, -C (O) C2-C10alkynyl, -ΟΟ(Ο)ΟχCio) alkyl, -OC (O) C2-C10alkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N(hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) C (O) (Ci-CiOalkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2C10alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Cxoalkoxy, Cg-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, ♦ ·
C6-Cioaryl, a 5-10členný heteroaryl s výhradou, že když R15 znamená H, R10 neznamená ethylovou skupinu.
Vynález se rovněž vztahuje na sloučeniny obecného vzorce
a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde
X znamená -C(0)- nebo -CH(OR7)-; a
R2 a R7 mají význam uvedený výše, a R9 znamená skupinu obecného vzorce
nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; a
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující znamená vodík, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-CiOalkynyl, kyan, -CH2S(O)PC!Cioalkyl, -CH2S (0) pC2-Cioalkenyl, -CH2S (0) pC2-Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Ci-C10alkyl) , -CH2O(C2Cioalkenyl) , -CH2O (C2-C10alkynyl) , -CH2N(hydrogen, Ci-Cioalkyl,
♦· • ·· ♦· • · · ·
C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2CiOalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , - (CH2)m(C6-Cioaryl) nebo (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, C (O) Ci-Cioalkyl, -C (O) C2-C10alkenyl, -C (0) C2-Ci0alkynyl, -OC(O)Ci~ Cio) alkyl, -OC (O) C2-Ci0alkenyl, -OC (O) C2-Cioalkynyl, -N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl, C2CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , Ci-Cioalkoxy, C6-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, ΟβCioaryl, a 5-10členný heteroaryl.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (2) zahrnují sloučeniny ve kterých R7 a R8 znamenají vodík, a R9 znamená ch3
CH2N(R13)(R14)
A OR' ch3 z och3
Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce (1) a (2) v jejich izolované nebo přečištěné formě.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutickou kompozici kterou je možné použít k léčbě bakteriální nebo protozoální infekce savce, ryby nebo ptáka, kde uvedená kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (1) • ♦ nebo (2) nebo (15) nebo její farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se rovněž vztahuje na způsob léčby bakteriální nebo protozoální infekce savce, ryby nebo ptáka, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (1), obecného vzorce (2) nebo obecného vzorce (15), nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci, rybě nebo ptákovi.
Ve výhodném provedení sloučenina obecného vzorce (1) znamená sloučeninu ve které R1 =
R6, R7 a R8 = vodík; a R9 = 4-((R13) (R14) NCH2) kladinosylovou skupinu.
Výraz léčba použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, léčbu nebo prevenci bakteriální nebo protozoální infekce způsobem podle vynálezu.
Výrazy bakteriální infekce a protozoální infekce použité v tomto textu zahrnují, pokud není uvedeno jinak, bakteriální a protozoální infekce objevující se u savců, ryb a ptáků rovněž jako choroby související s bakteriálními a protozoálními infekcemi které lze léčit nebo preventivně léčit podáváním antibiotik jako jsou sloučeniny podle vynálezu. Uvedené bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi zahrnují následující: pneumonii, otitis media, sinusitidu, bronchitidu, tonsilitidu a mastoiditidu související s infekcemi Streptococcus
Φ· ·· ♦ · ··· t · ♦ ♦ ♦· · ·♦ ♦ • · · · · »· • · ♦ · · ·» ···· ··<· ··· ··· ·· ··· pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo druhy Peptostreptococcus;
faryngitidu, revmatickou horečku a glomerulonefritidu spojenou s infekcí Streptococcus pyogenes, streptokoky skupin C a G, Clostridium diptheriae nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu spojené s infekcí Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované kožní infekce a infekce měkkých tkání, abscesy a osteomyelitidy, a puerperální sepse vyvolané infekcí Staphylococcus aureus, stafylokoky pozitivními na koagulasu (tj. S.epidermidis, S.haemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokové skupiny C-F (streptokoky tvořící drobné kolonie), streptokoky viridans, Corynebacterium minutissimum, druhy Clostridium, nebo Bartonella henselae; nekomplikované akutní infekce močových cest vyvolané Staphylococcus saprophyticus nebo druhy Enterococcus; uretritidu a cervicitidu; a sexuálně přenosné choroby spojené s infekcí Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponemu pallidum, Ureoplasma urealyticum, nebo Neiserria gonorrheae; choroby vyvolané toxiny související s infekcí S.aureus (otrava potravinami a syndrom toxického šoku), nebo streptokoky skupin A, B a C; vředy spojené s infekcí Helicobacter pylori; systémové febrilní syndromy související s infekcí Borrelia recurrentis; Lymskou chorobu spojená s infekcí Borrelia burgdorferi; konjunktivitidu, keratitidu, a dakryocystitidu spojené s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenze nebo druhy Listeria; diseminovanou chorobu komplexem Mycobacterium avium (MAC) způsobenou infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; gastroenteritidu spojenou s infekcí Campylobacter jejuni; protozoální intestinální onemocnění související s infekcemi ♦ ·
9 9 9 • · • · · ♦ · druhy Cryptosporidium; odontogenni infekce vyvolané streptokoky viridans; černý kašel vyvolaný infekcí Bordatella pertussis; plynatou sněť související s infekcí Clostridium perfringens nebo druhy Bacteroides; a aterosklerózu související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s uvedenými infekcemi, které je možné léčit nebo preventivně léčit u savců zahrnují: bovinní respirační chorobu spojenou s infekcí P.haem., P.multocida, Mycoplasma bovis nebo druhy Bordatella; střevní onemocnění hovězího dobytka spojené s infekcí E.coli nebo protozoálního původu (tj. kokcidiálního, kryptosporidiálního původu atd.); mastitidu krav spojenou s infekcí Staph.aureus, Střep.uberis, Střep.agalactiae, Střep.dysgalactiae, druhy Klebsiella, Corynebacterium nebo druhy Enterococcus; respirační chorobu prasat způsobenou infekcí A.pleuro, P.multocida nebo druhy Mycoplasma; střevní chorobu prasat způsobenou infekcí E.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodyisinteriae; onemocnění kopyt kulhavkou u hovězího dobytka vyvolané infekcemi druhy Fusobacterium; metrididu krav vyvolanou infekcí E.coli; onemocnění vlasovými bradavicemi hovězího dobytka vyvolané infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek hovězího dobytka vyvolaný infekcí Moraxella bovis; zmetání krav vyvolané protozální infekcí (tj. neosporium); onemocnění urinárního traktu psů a koček vyvolané infekcí E.coli; onemocnění kůže a měkkých tkání psů a koček vyvolané infekcí Staph.epidermidis, Staph.intermedius, druhy Staph. negativními na koagulasu nebo P.multocida; a dentální onemocnění nebo onemocnění úst psů a koček spojené s infekcemi druhy Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální a protozoální infekce a choroby s nimi spojené, které je možné léčit způsobem podle vynálezu jsou uvedené v práci autorů J.P.Sanford asp., The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 26.vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1), zejména sloučenin ve kterých ve sloučenině obecného vzorce (1) R6, R7 a R8 znamenají vodík a R1 je v poloze trans vůči methylové skupině v poloze 11, nebo
| její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje stupeň, ve | ||
| kterém se sloučenina obecného | vzorce (5) | |
| CH, | N(CH3)2 | |
| ) ch3 Γ | ||
| . HO,, N | ||
| X.......0 | <^ch3 | |
| CH/‘ | XH, 0, | |
| 0 | I ’R9 | |
| 0 i | 5 | • |
| kde R9 má význam uvedený | pro obecný | vzorec (1); |
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený
C2~C8alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více hydroxylovými skupinami; C5-C8cykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3Cgcykloalkyl nebo C5-Cgcykloalkenyl, kde každá skupina je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Cý-Cíalkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více C1-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou' skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-Cíalkyl, CiC4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:
·· ·♦ · ♦ ♦ · · • · · · ·· ·· · · ·· • · · · · · · • ·· · · · · · · · · · · * · ···· ···· ··· ·♦· ·· ♦♦·
kde Y znamená 0, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5; a
R11 znamená vodík nebo -OH;
uvede do styku s kyselinou nebo s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (1).
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1), zejména sloučenin ve kterých ve sloučenině obecného vzorce (1) R6, R7 a R8 znamenají vodík a R1 je v poloze trans vůči methylové skupině v poloze 11, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje stupeň, ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5) zahřívá v rozpouštědle za tvorby sloučeniny obecného vzorce (1).
Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (15), zejména sloučenin ve kterých ve sloučenině obecného vzorce (15) R6, R7 a R8 znamenají vodík a R1 je v poloze trans vůči methylové skupině v poloze 11, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje stupeň, ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5)
kde R9 má význam uvedený pro obecný vzorec (15) ;
R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený
C2-C8alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více hydroxylovými skupinami; C5-C8cykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3C8cykloalkyl nebo C5-C8cykloalkenyl, kde každá skupina je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, Ci~ C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:
···· « · ·« * · · · ·♦ ·· · · · • · 4 ♦ ·· * 4 4 · · 4 ♦4 • · 4 4 44 kde Y znamená O, S nebo -CH2~, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5; a
R11 znamená vodík nebo -OH;
uvede do styku s kyselinou nebo s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (15).
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (15), zejména sloučenin ve kterých ve sloučenině obecného vzorce (15) R6, R7 a R8 znamenají vodík a R1 je v poloze trans vůči methylové skupině v poloze 11, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje stupeň, ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5) zahřívá v rozpouštědle za tvorby sloučeniny obecného vzorce (15) .
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (5) zahrnují sloučeniny, ve kterých R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, isopropyl, cyklopropyl, sek-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methylthioethyl nebo furyl, a R11 znamená vodík; a sloučeniny ve kterých R10 znamená cyklopropyl nebo cyklobutyl, a R11 znamená -OH.
Vynález se dále vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (5) které jak je uvedeno výše jsou vhodné pro přípravu výše uvedených sloučenin obecného vzorce (1) nebo (15) a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výraz chránící skupina hydroxyskupiny použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, skupiny jako acetyl, benzyloxykarbonyl a různé další skupiny chránící hydroxyskupinu které jsou známé v oboru a zahrnují skupiny popsané v práci autorů T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, (J.Wiley & Sons, 1991).
Výraz halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodně znamená fluor, chlor a brom.
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené monovalentní uhlovodíkové radikály obsahující přímé, cyklické nebo rozvětvené řetězce. Uvedené cyklické skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl. Alkylová skupina může obsahovat jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby. Je nutné si uvědomit že pro cyklickou skupinu je nutná přítomnost nejméně tří atomů uhlíku, a pro alkylovou skupinu obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík je potřebná přítomnost nejméně dvou atomů uhlíku v alkylové skupině. Jestliže tedy alkylová skupina je definovaná jako Ci-Cioalkyl, tak zahrnuje ¢¢C10bicyklické skupiny jako je bicyklo[3.1. l]heptylmethylová skupina.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, -O-alkylové skupiny kde alkyl má výše uvedený význam.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, organický radikál vzniklý z aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, a zahrnuje skupiny jako fenyl nebo naftyl a rovněž benzo-kondenzované karbocyklické skupiny jako je 5,6,7,8-tetrahydronaftyl.
4« ·* • · · · · • · • · · • ·
Výraz 4-10členný heterocyklus použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující O, S a N, kde každá z uvedených heterocyklických skupin obsahuje v kruhovém systému 4-10 atomů. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnuji skupiny mající v kruhovém systému pouze 4 atomy, ale aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat v kruhovém systému nejméně 5 atomů. Heterocyklické skupiny zahrnují rovněž benzo-kondenzované kruhové systémy a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxo-skupinami. Příkladem 5členné heterocyklické skupiny je thiazolyl, a příkladem lOčlenné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino a piperazinyl. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují nasycené a částečně nenasycené kruhové systémy. Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl a thiazolyl. Heterocyklické skupiny obsahující kondenzovaný benzenový kruh zahrnují chroman, benzodihydrofuran a benzimidazolyl. Heterocyklické skupiny obsahující jedenu nebo dvě oxo-skupiny zahrnují ftalimid a uráčil.
Výraz 5-10členný heteroaryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, aromatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující O, S a N, kde každá heterocyklické skupina obsahuje v kruhovém systému 5 až 10 atomů. Příklady vhodných 5-10členných heteroarylových skupin zahrnují pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, (1,2,3)- a (1,2,4)9·
4··*· • · 4· • · • 4· • · ·*>
triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrrolyl a thiazolyl.
Výraz desosaminyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu
Výraz kladinosyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu
Výraz 4- ( (R13 (R14) NCH2) kladinosyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu
Výraz 4-oxokladinosyl použitý v tomto textu znamená pokud není uvedeno jinak skupinu
• ·
Výraz izolovaná nebo přečištěná forma použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, formu získanou separací nebo přečištěním reakční směsi, např. reakční směsi obsahující 15-člennou azalidovou výchozí složku, kde uvedená reakční směs se přečistí tak, aby obsahovala nejméně 95 % sloučeniny obecného vzorce (1); přečištěním bakteriální kultury nebo půdy; nebo zdroje přirozeného původu, například rostlinného nebo živočišného, s použitím obvyklých separačních způsobů jako je chromatografie, rekrystalizace nebo další způsoby známé v oboru stejně tak jako způsoby popsané v této přihlášce.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl (sole) použitý v tomto text.u znamená, pokud není uvedeno jinak, soli s kyselými nebo s bazickými skupinami které sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat. Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně bazické mohou tvořit různé sole s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny které je možné použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami uvedených bazických sloučenin podle vynálezu zahrnují kyseliny tvořící netoxické adiční sole tj. sole obsahující farmakologicky přijatelné aniony jako jsou sole zahrnující hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát a kyselý fosfát, isonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, hydrogentartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, a pamoát (tj. 1, Γ-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoát). Sloučeniny podle vynálezu které obsahují aminoskupinu mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole kromě kyselin uvedených výše s různými aminokyselinami.
• · ···· ···· ··· ··· ··
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce (1) použiji jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky ve směsi se sloučeninami obecného vzorce (5). V tomto případě je poměr sloučeniny obecného vzorce (1) ke sloučenině obecného vzorce (5) v rozmezí od asi 2:98 do asi 40:60.
Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně kyselé mohou tvořit bazické sole obsahující různé farmakologicky přijatelné kationy. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména zahrnují sole sloučenin podle vynálezu s vápníkem, hořčíkem, sodíkem a draslíkem.
Určité sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra a mohou proto existovat v různých enentiomerních a diastereomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí, a všechny popsané farmaceutické kompozice je mohou obsahovat a stejně tak je lze používat ve způsobech léčby podle vynálezu.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jiných atomů je nahrazeno jejich isotopy. Tyto sloučeniny mohou být vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostiku ve farmakokinetických studiích metabolizmu a ve studiích vazby.
K lepšímu pochopení vynálezu slouží následující podrobný popis vynálezu a příklady, které však mají pouze vynález dále znázornit formou příkladů provedení, aniž by však vynález nějak omezovaly.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit způsoby podle schémat 1 a 2 uvedených níže a podle popisu k těmto schématům. V následujících schématech, pokud není uvedeno jinak, substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 a R15 mají výše uvedený význam.
Schéma 1
NH2OH-H2O
Na2CO3, MeOH*
p-TsCI, NaHCO3, -->
voda, aceton • ·
Schéma 1 (pokračováni)
5, kde ~ kladinosyl
Schéma 2
Schéma 2 (pokračování)
trimethyisulfonium bromid;
KOtBu ch2ci/thf
H2,
Pd/C
MTBE
Schéma 2 (pokračováni)
5, kde
Rs = 4’-((R13)(R14)NCH2)( kladinosyl
Příprava sloučenin podle vynálezu je snadná. Podle schématu 1 se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny obecného vzorce (6), které jsou snadno dostupné buď obchodně nebo je možné je připravit obvyklými způsoby syntézy. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce (6) je erythromycin A (R10 = ethyl; R11 = -OH ). Sloučeniny obecného vzorce (6) se převedou na sloučeniny obecného vzorce (5) ve kterých R9 = kladinosyl způsoby v oboru známými, jako způsoby popsanými v US patentech č. 4,474,768 a 4,517,350. Obecně se sloučeniny obecného vzorce (6) zpracují s hydroxylaminem v přítomnosti baze, výhodně anorganické baze jako je hydrogenuhličitan nebo uhličitan alkalického kovu, nebo uhličitan kovu alkalické zeminy, v přítomnosti vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou, za výtěžku oximových sloučenin obecného vzorce (7). Výhodná sloučenina vzorce (7) je sloučenina ve které R = ethyl a R11 = -OH. Jako anorganická baze se výhodně použije uhličitan sodný a jako organické rozpouštědlo mísitelné s vodou methylalkohol. Sloučeniny obecného vzorce (7) se pak zpracují s vodnou baží a s činidlem pomocí kterého se hydroxylová skupina oximu sloučeniny (7) převede na odštěpitelnou skupinu, a nakonec se tak získají iminoetherové sloučeniny obecného vzorce (8). Reakční činidla vhodné pro výše uvedený účel zahrnují, ale bez omezení jen na ně, p-toluensulfonylhalogenidy nebo anhydridy, methansulfonyl-halogenidy nebo anhydridy, trifluormethansulfonyl-halogenidy nebo anhydridy, p-brombenzensulfonyl-halogenidy nebo anhydridy a podobně. Výhodně se jako reakční činidlo použije p-toluensulfonylchlorid. Výhodné sloučeniny obecného vzorce (8) jsou sloučeniny ve kterých R10 = ethyl, a R11 = -OH. Sloučeniny vzorce (8) se pak redukují obvyklým hydridovým redukčním prostředkem, výhodně tetrahydroboritanem sodným na sloučeniny obecného vzorce (5) ve kterých R9 znamená kladinosylovou skupinu. Ve výhodném provedení sloučenina vzorce (5) je desmethylazithromycin.
Sloučeniny obecného vzorce (5) se převedou na sloučeniny obecného vzorce (1) způsoby popsanými v tomto popisu. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že sloučeniny vzorce (5) se převedou na sloučeniny vzorce (1) ve kterých R1 je v poloze trans vůči methylové skupině v poloze 11 sloučeniny vzorce (1) a znamená skupinu vzorce
R2 = methyl; R6, R7 a R8 = vodík; a R9 = kladinosyl. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých ; R2 = methyl; R6, R7 a R8 = vodík; a
OH £
R9 = kladinosyl, lze převést na další sloučeniny vzorce (1) a na sloučeniny obecného vzorce (2) obvyklými způsoby organické syntézy a způsoby popsanými v tomto popisu.
·· ·· • · • · •* •· •· •·
Sloučeniny obecného vzorce (5) se převedou na sloučeniny obecného vzorce (15) způsoby popsanými v tomto popisu. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že sloučeniny vzorce (5) se převedou na sloučeniny vzorce (15) ve kterých R1 je v poloze trans vůči methylové skupině v poloze 11 sloučeniny vzorce (15) a znamená skupinu vzorce CH3_ R11
OH
R2 = methyl; R6, R7 a R8 = vodík; a R9 = kladinosyl. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (15) ve kterých
R1 = CH3_ R11 . r2 _ methyl; R6, R7 a R8 = vodík; a
OH
R9 = kladinosyl, lze převést na další sloučeniny vzorce (15) a na sloučeniny obecného vzorce (2) obvyklými způsoby organické syntézy a způsoby popsanými v této přihlášce.
Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že kromě sloučenin obecného vzorce (6), lze na prekurzory 13členných azalidů podle vynálezu převést další 14členné makrolidy podléhající expanzi kruhu Beckmanova typu jako je například erythromycin B, erythromycin C a klarithromycin.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R9 = 4-((R13) (R14) NCH2) kladinosyl, je možné použít způsoby shrnuté ve schématu 2.
Například je možné nejprve zavést na 2'-hydroxylovou skupinu desosaminylové skupiny sloučenin obecného vzorce (5) vhodnou chránící skupinu, výhodně benzyloxykarbonylovou (Cbz) skupinu s použitím Cbz-Cl a připravit tak sloučeninu obecného vzorce (9). Uvedenou rekci je možné při teplotě od asi -78 °C do asi teploty místnosti, výhodně při asi 0 °C. Výhodná ·« ·· · · · · · · ·· ♦ • · · · · • · · · · · · • · · · · sloučenina obecného vzorce (9) je sloučenina ve které R10 = ethyl, a R11 = -OH. 4-hydroxylovou skupinu kladinosylové skupiny sloučenin vzorce (9) je pak možné oxidovat standardními způsoby oxidace a získat tak sloučeniny obecného vzorce (10), obsahující 4-oxokladinosylovou skupinu. Výhodná sloučenina obecného vzorce (10) je sloučenina ve které R10 = ethyl, a R11 = -OH. Vhodné podmínky oxidace je možné zjistit například v Journal of Antibiotics, 1988, str. 1029-1047. Obvyklé reakční podmínky zahrnují: a) oxidaci podle Moffatta ve které se použije N-ethyl-N'-(N,N-dimethylaminopropyl)karbodiímid a DMSO v přítomnosti pyridinium-trifluoracetátu; nebo b) oxidaci podle Swerna, kde po zpracování s oxalylchloridem a DMSO v CH2C12 následuje přídavek triethylaminu nebo alternativně po zpracování s anhydridem kyseliny trifluoroctové a DMSO v CH2C12 následuje přídavek triethylaminu. Výhodně se použije Swernova oxidace, která se provede v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové při teplotě od asi -78 °C do asi 0 °C. Ještě výhodněji se Swernova oxidace provede při asi -60 °C.
Karbonylová skupina 4-oxokladinosylové skupiny sloučenin vzorce (10) se pak převede na epoxid a získají se tak sloučeniny obecného vzorce (11). Výhodné sloučeniny obecného vzorce (11) jsou sloučeniny ve kterých R10 = ethyl, a R11 = -OH. Sloučeniny obecného vzorce (10) je pak možné převést na sloučeniny obecného vzorce (11) nejméně dvěma způsoby. Podle jednoho způsobu (způsob A) se sloučenina vzorce (10) zpracuje s (CH3) 3S (O) X2, kde X2 znamená halogen, -BF4 nebo -PFg, výhodně jod, v přítomnosti baze jako je kalium-terc-butoxid, natriumterc-butoxid, natrium-ethoxid, hydrid sodný, 1,1,3,3tetramethylguanidin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, kalium-ethoxid nebo natriummethoxid, výhodně baze obsahující sodík jako je hydrid sodný,
v rozpouštědle jako je THF, etherové rozpouštědlo, dimethylformamid (DMF) nebo methylsulfoxid (DMSO), nebo směs dvou nebo více předcházejících rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C; alternativně s použitím trimethylsulfonium-bromidu a silné baze jako je natrium-tercbutoxid, v přítomnosti CH2CI2/THF.
Podle druhého způsobu (způsob B), se sloučeniny obecného vzorce (10) zpracují s (CH3) 3S (O) X2, kde X2 znamená halogen, BF4 nebo ~PF6, výhodně BF4, v přítomnosti baze jako je kaliumterc-butoxid, natrium-ethoxid, natrium-terc-butoxid, hydrid sodný, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, kalium-ethoxid, natriumhexamethyldisilazid (KHMDS) nebo natrium-methoxid, výhodně KHMDS, v rozpouštědle jako je THF, etherové rozpouštědlo, DMF nebo DMSO, nebo směs dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi 60 °C.
Výhodně se použije způsob B s použitím trimethylsulfonium-bromidu a kalium-terc-butoxidu.
Chránící skupina desosaminylové skupiny sloučenin vzorce (11) se pak podrobí hydrogenolýze v přítomnosti H2, Pd/C a každého vhodného organického rozpouštědla, výhodně methylterc-butyletheru (MTBE) a získají se tak sloučeniny vzorce (12) . Výhodná sloučenenina obecná vzorce (12) je sloučenina, ve které R10 = ethyl a R11 = -OH. Nakonec se kruh epoxidové skupiny v poloze 4” kladinosové cukerné skupiny sloučenin vzorce (12) otevře s použitím HN(R13) (R14) v přítomnosti jodidu draselného a získají se tak sloučeniny obecného vzorce (5), kde R9 = 4-((R13) (R14úNCH2) kladinosyl. Sloučeniny obecného vzorce HN(R13) (R14) zahrnují primární a sekundární alkyl-, alkenyl- a alkynylaminy, a pracovníkům v oboru budou snadno dostupné. Uvedená reakce výhodně probíhá při teplotě od asi teploty místnosti do asi 80 °C, výhodně probíhá při asi 30 °C až asi 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce (5), ve kterých R9 = 4-( (R13) (R14) NCH2) kladinosyl je možné převést na sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) způsoby uvedenými v tomto popisu.
Je také potřebné uvést, že konverzi sloučenin obecného vzorce (11) na sloučeniny obecného vzorce (5) ve kterých R9 =4( (R13) (R14) NCH2) kladinosyl, lze provést v jednom stupni zpracováním sloučenin obecného vzorce (10) s HN (R13) (R14) v přítomnosti methanolu, kde se odstraní chránící skupina . z desosaminylové skupiny sloučenin obecného vzorce (10). Výhodně se uvedená reakce provede v přítomnosti jodidu draselného.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce (5) ve kterých R9 = 4”-oxokladinosa, se chránící skupina na 2'-hydroxylové skupině desosaminylové skupiny sloučenin obecného vzorce (10), výhodně Cbz, odstraní. Způsoby sejmutí takovýchto chránících skupin lze nalézt například v práci Greene a p., citované výše.
Překvapivě a neočekávaně autoři vynálezu zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (5), které jsou 15člennými azalidy, jsou konvertibilní na sloučeniny vzorců (1) a (15), které jsou 13člennými azalidy.
Autoři vynálezu zjistili, že konverzi sloučenin obecného vzorce (5) na sloučeniny obecných vzorců (1) a (15), výhodně na sloučeniny vzorců (1) a (15) kde R6, R7 a R8 znamenají vodík a výhodně na sloučeniny ve kterých skupina R1 je vůči methylové skupině v poloze 11 sloučenin (1) a (15), lze provést uvedením sloučeniny vzorce (5) do styku s kyselinou nebo s baží.
Kyseliny vhodné pro výše uvedený účel zahrnuji, ale bez omezeni jen na ně, anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, sírová a dusičná; a organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová, methansulfonová, trifluormethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová. Anorganické kyseliny se výhodně použijí ve formě svých vodných roztoků; ještě výhodněji se anorganické kyseliny použijí ve formě svých zředěných, např. < 2 mol/1 vodných roztoků. Organické kyseliny je možné použít ve formě zředěných vodných roztoků nebo roztoků v organických rozpouštědlech, kde uvedené organické roztoky obsahují rozpouštědlo dostatečně rozpouštějící jak organickou kyselinu tak sloučeninu obecného vzorce (5).
Baze vhodné pro výše uvedený účel zahrnují anorganické baze jako je hydroxid sodný, lithný, draselný, horečnatý nebo vápenatý; uhličitany a hydrogenuhličitany sodíku, lithia nebo draslíku; uhličitan horečnatý nebo hydrogenuhličitan vápenatý nebo uhličitan vápenatý. Vhodné jsou rovněž organické baze jako je triethylamin, ethyldiisopropylamin, pyridin, 4dimethylaminoypridin, kolidin, lutidin, a jejich směsi. Výhodně se anorganické baze použijí ve formě zředěných vodných roztoků. Organické baze se výhodně použijí ve formě zředěných organických roztoků. Anorganické nebo organické baze jsou výhodnější než anorganické nebo organické kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce (5) je možné přidat ke kyselině nebo k bázi nebo naopak. Reakce sloučenin vzorce (5) s kyselinou nebo s baží se v každém případě urychluje zahříváním směsi sloučeniny obecného vzorce (5) a kyseliny nebo baze při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, ····
4· • ·· • ·
výhodně při teplotě rozmezí od asi teploty místnosti do asi 60 °C, a ještě výhodněji při teplotě od asi 30 °C do asi 40 °C. Uvedené zahřívání může probíhat po dobu asi 20 minut až asi 48 hodin, výhodně po asi 1 hodinu až asi 36 hodin.
Vynález se dále vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1) a sloučeniny obecného vzorce (15), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, který zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5) zahřívá v přítomnosti rozpouštědla. Zahřívání lze provést při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, výhodně při teplotě rozmezí od asi teploty místnosti do asi 60 °C, a ještě výhodněji při teplotě od asi 30 °C do asi 40 °C. Uvedené zahřívání může probíhat po dobu asi 20 minut až asi 48 hodin, výhodně po asi 1 hodinu až asi 36 hodin.
Rozpouštědla vhodná pro výše uvedený účel jsou rozpouštědla, která dostatečně rozpouštějí sloučeniny vzorce (5) a zahrnují, ale bez omezení jen na ně, nižší alkanoly, diethylether, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, ethylacetát, benzen, toluen, chloroform, dichlormethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidinon a podobně a jejich směsi.
Nicméně autoři vynálezu s překvapením a neočekávaně zjistili, že konverze sloučenin vzorce (5) na sloučeniny vzorce (1) a (15) probíhá nejrychleji v soustavě rozpouštědel která obsahuje protické rozpouštědlo. Vhodná protická rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezená jen na ně, nižší alkanoly jako je methanol, ethanol, propanol, iso-propanol, butanol, iso-butanol, a sek-butanol; fenolové sloučeniny jako je fenol, halogenfenoly, naftoly a podobně; vodí; a jejich ·· * · ·· • ·· ·· ♦ · · • · · · · • « · · · · · směsi. Je však potřebné upozornit, že protickým rozpouštědlem není karboxylová kyselina.
Pokud soustava rozpouštědel obsahuje protické rozpouštědlo, tak protické rozpouštědlo je obsažené v množství asi 10 % až asi 75 % obj., výhodně v množství asi 25 % až asi 60 % obj .
Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že se použijí protická rozpouštědla mísitelná s rozpouštědlem při teplotě ohřevu, ve kterém se provádí ohřívání sloučeniny vzorce (5).
Výhodně uvedená soustava rozpouštědel obsahuje acetonitril. Ještě výhodněji dále obsahuje uvedená soustava rozpouštědel nižší alkanol nebo vodu. Jestliže soustava rozpouštědel obsahuje nižší alkanol, uvedený nižší alkanol je výhodně methanol.
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) je možné izolovat nebo přečišťovat standardními způsoby jako je například rekrystalizace; chromatografie na sloupci, preparativní chromatografie na tenké vrstvě nebo na zařízení Chromatotron ; nebo dalšími způsoby známými v oboru. Pokud se k izolaci nebo přečištění sloučenin obecných vzorců (1) a (15) použije chromatografie, autoři vynálezu zjistili, že zvýšenou separační schopnost vzhledem k jiným systémům má eluční systém obsahující uhlovodíkové rozpouštědlo a organický amin. Uhlovodíková rozpouštědla vhodná pro výše uvedený účel zahrnují, ale bez omezení jen na ně, pentan, hexan nebo hexany, heptan, petrolether, benzen, toluen, xyleny a podobně. Výhodně je uhlovodíkovým rozpouštědlem hexan nebo hexany. Vhodné organické aminy zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, pyridin, 436 ···· · ··· · • · · · ·· ·· * ♦·· • · · ♦ · ·· • · · · · · · ·· • · · · · ·· ···· ···· ♦·· ··· ·· ··· dimethylaminopyridin, kolidin, lutidin a jejich směsi. Výhodně je organický amin diethylamin.
Výhodně elučni systém obsahující uhlovodíkové rozpouštědlo a organický amin dále obsahuje polární organické rozpouštědlo. Autoři vynálezu zjistili, že přídavek polárního organického rozpouštědla k elučnímu systému poskytuje lepší separaci sloučenin obecných vzorců (1) a (15) od ostatních sloučenin vzhledem k elučnímu systému který polární organické rozpouštědlo neobsahuje. Vhodná polární organická rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezená jen na ně, nižší alkanoly, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrrolidinon. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, ethyl-acetát a podobně. Výhodně organické rozpouštědlo je acetonitril. Ještě výhodněji elučni systém obsahuje hexany, diethylamin a acetonitril.
Poměry organického rozpouštědla, organického aminu a případně polárního organického rozpouštědla mohou kolísat, ale obecně je poměr uhlovodíkového rozpouštědla korganickému aminu v rozmezí od asi 10:1 do asi 1:1, výhodně asi 7:1 až asi 2:1. Pokud elučni systém dále obsahuje polární organické rozpouštědlo, obsah polárního organického rozpouštědla v elučním systému je mezi asi 1 % až asi 15 % (obj.), výhodně mezi asi 1,5 % až 10 % (obj.).
Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obecných vzorců (1) a (15), ve kterých R1 znamená acetylovou skupinu. Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená acetyl, R6, R7 a R8 znamenají vodík, a R9 = kladinosyl (sloučenina 1B, tabulka 1); a sloučeniny kde R1 znamená acetyl, R6 = methyl, R7 a R8 znamenají vodík, a R9 = kladinosyl (sloučenina 1E, tabulka 1).
• · · · • · • · • ·
« ·
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 znamená acetylovou skupinu jsou kromě svého použití jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky vhodné jako meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin obecných vzorců (1) a (15) popsaných níže.
Obecně se sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 znamená acetylovou skupinu připraví oxidací CH3sloučenin obecných vzorců (1) a (15, ve kterých R1 = CH3·· které lze připravit způsoby popsanými v tomto
OH popisu. Oxidační reakce probíhá v přítomnosti plumbiumtetraacetátu, jodistanu sodného nebo dalšího oxidačního prostředku který převádí 1-methyl-l,2-dioly na methylketony. Reakční podmínky vhodné pro oxidaci 1-methyl-l,2-diolů na methylketon jsou pracovníkům v oboru známé. Výhodně reakce probíhá v přítomnosti asi 1,0 až asi 1,5 ekvivalentů plumbiumtetracetátu na ekvivalent sloučeniny vzorce (1) a (15) a při teplotě asi -78 °C až teploty místnosti, výhodně při asi -10 °C až asi 10 °C s dobou průběhu reakce asi 10 minut až asi 6 hodin.
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 = acetyl, je možné převést na sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 = 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl. Tato reakce výhodně probíhá v přítomnosti dimethylformamiddimethylacetalu. Výhodně se reakce provede bez přítomnosti dalšího rozpouštědla.
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 = 3N,N-dimethylamino-2-propenoyl, lze převést na sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 = l-N-substituovaný-3pyrazolyl zpracováním sloučenin obecného vzorce (1) ve kterých • ·
R1 = 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl s asi 1 až asi 10 ekvivalenty 1-substituovaného hydrazinu nebo jeho soli. Při použití soli 1-substituovaného hydrazinu s kyselinou reakční směs soli s kyselinou a sloučeniny obecného vzorce (1) a (15) výhodně rovněž obsahuje slabou organickou bázi nebo bázi alkalického kovu k tlumení reakční směsi. Výhodné organické baze zahrnují diisopropylethylamin, pyridin, 4dimethylaminopyridin, lutidin, kolidin, a podobně a jejich směsi. Výhodná organická baze je diisopropylethylamin. Reakce mezi sloučeninami (1) a (15) ve kterých R1 =3-N,Ndimethylamino-2-propenoyl a 1-substituovaným-hydrazinem nebo jeho solí s kyselinou probíhá v protickém rozpouštědle jak je popsané výše při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi 115 °C při době reakce asi 1 hodinu až asi 5 dnů. Výhodným protickým rozpouštědlem je 2-methoxyethanol nebo 2-propanol.
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých
R1 = 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl lze převést na sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých
NHR3 způsobem popsaným k přípravě sloučenin obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 = l-N-substituovaný-3-pyrazolyl s tím rozdílem, že místo 1-substituovaného hydrazinu se použije R3N(H)C(=NH)NH2 . Způsoby přípravy R3N(H)C(=NH)NH2 jsou v oboru známé.
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 = 3N,N-dimethylamino-2-propenoyl .je možné převést na sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých »«
R1 =
reakci sloučenin vzorců (1) a (15) kde R1 = 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl s
polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od asi °C dO 110 °C při době reakce asi 1 hodinu až asi 5 dnů.
Způsoby přípravy
jsou pracovníkům v oboru známé. Vhodná aprotická rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezená jen na ně, pentan, hexany, heptany, toluen, benzen, xyleny, petrolether, 'tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně. Výhodné aprotické rozpouštědlo je toluen.
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých
R1 = 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl je možné převést na sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých
R1 = 3-isoxazolyl reakcí sloučeniny vzorce (1) a (15) ve kterých R1 = 3-N,N-dimethyl-2-propenoyl s asi 1 až asi 10 ekvivalenty hydroxylaminu nebo jeho soli s kyselinou. Reakce použitá k přípravě sloučenin vzorců (1) a (15) ve kterých R1 =
3-isoxazolyl se výhodně provede v aprotickém rozpouštědle jako je některé z rozpouštědel popsaných výše, při teplotě okolo teploty místnosti při době reakce asi 1 hodinu až asi 5 dnů. Nejvýhodněji se jako aprotické rozpouštědlo použije 1,4dioxan.
| • | ·· • · | • ·· | * ·· | • · | • ·· | |
| • | • | • | • | • · | • | |
| • | • · | • | • | • | • | |
| • | • | • | • | • | « | • |
| ··* | ·· | >·♦ |
Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 = acetyl, je možné převést na sloučeniny obecného vzorce (2) ve kterých X = -C(O)- reakcí sloučeniny vzorců (1) a (15) kde R1 = acetyl s přebytkem dimethylformamid-dimethylacetalu za vzniku. sloučenin vzorců (1) a (15) ve kterých R1 znamená 3-N,Ndimethylamino-2-propenoyl jak je popsané výše. Sloučeniny obecných vzorců (1) a (15) ve kterých R1 znamená 3-N,Ndimethylamino-2-propenoyl se pak intramolekulárně cyklizují na sloučeniny obecného vzorce (2) ve kterých X = -C(O)-. Uvedená intramolekulární cyklizace výhodně probíhá při vysokých teplotách, např. při asi 110 °C nebo vyšších. Podle výše uvedeného se intramolekulární cyklizace provede zahříváním směsi rozpouštědla o vysoké teplotě varu a sloučeniny vzorce (1) a (15) ve které R1 znamená 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl při teplotě asi 110 °C nebo vyšší po asi 6 hodin až asi 48 hodin, výhodně asi 12 až asi 24 hodin. Vhodná vysokovroucí rozpouštědla zahrnují, ale bez omezení pouze na ně, toluen, xyleny, chlorbenzen, dimethylformamid, 2-methoxyethanol, dimethylsulfoxid a podobně. Výhodné vysokovroucí rozpouštědlo je 2-methoxyethanol.
Sloučeniny obecného vzorce (2) ve kterých X = -C(O)- je možné převést na sloučeniny obecného vzorce (2) ve kterých X = -CH(OH)- zpracováním sloučenin vzorce (2) ve kterých X = -C(O)- s hydridovým redukčním prostředkem jako je NaBH4, LiAlH4 SELECTIDE® nebo s jiným hydridovým redukčním prostředkem známým v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku a mohou proto existovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Diastereomerní směsi je možné separovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich
• · rozdílných fyzikálně-chemických vlastností způsoby v oboru známými, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery je možné separovat konverzí enantiomerních směsí na diastereomerní směsi reakcí s vhodnou opricky aktivní sloučeninou (např. alkoholem), separaci diastereomerů a konverzí (např. hydrolýzou) jednotlivých diastereomerů na odpovídající čisté enantiomery. Použití všech uvedených isomerů zahrnujících enantiomerní směsi a čisté enantiomery se pokládá za součást vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mají bazickou podstatu a jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když uvedené soli musí být pro podání savcům farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční soli ve formě soli farmaceuticky nepřijatelné a pak ji jednoduchou konverzí převést na volnou bazickou sloučeniny zpracováním s alkalickým prostředkem a následně konvertovat volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví uvedením bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v rozpouštědle jako je vodné médium nebo vhodné organické rozpouštědlo jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se snadno získá požadovaná sůl. Požadovanou sůl je také možné vysrážet z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přídavkem roztoku příslušné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně kyselé jsou schopné tvořit bazické sole s různými kationty. U sloučenin určených pro podávání savcům, rybám nebo ptákům musí být uvedené sole farmaceuticky přijatelné. Pokud se požaduje
příprava soli farmaceuticky přijatelné, může být žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční soli ve formě soli farmaceuticky nepřijatelné a pak ji jednoduchou konverzí převést na sloučeninu farmaceuticky přijatelnou způsobem analogickým způsobu popsanému výše pro konverzi solí farmaceuticky nepřijatelných na soli farmaceuticky přijatelné. Příklady solí s bázemi zahrnují soli alkalických kovů a nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné aminové a draselné soli. Uvedené sole se připraví obvyklými způsoby. Chemické baze vhodné jako prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných solí podle vynálezu zahrnují netoxické soli baží s kyselými sloučeninami podle vynálezu. Uvedené netoxické soli baží jsou soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationů jako je sodík, draslík, vápník, hořčík různé aminové kationy atd. Uvedené sole je možné snadno připravit uvedením odpovídajících kyselých sloučenin podle vynálezu do styku s různým vodnými roztoky obsahujícími požadované farmakologicky přijatelné baze s kationty jako je sodík draslík, vápník, hořčík, různé aminové kationy atd., a potom odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je také možné uvedené soli připravit smísením roztoku obsahujících kyselé sloučeniny v nižších alkanolech a roztoku požadovaného alkoxidu alkalického kovu a následným odpařením získaného roztoku do sucha jak je popsané výše. V každém případě se výhodně reaktanty použijí ve stechiometrických množstvích aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a maximální výtěžky požadovaného produktu.
Antibakteriální a antiprotozoální aktivita sloučenin podle vynálezu vůči bakteriálním a protozoálním pathogenů je prokázaná schopností sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů lidských nebo živočišných patogenů.
Stanoveni I
Ve stanovení I popsaném níže se použijí obvyklé způsoby a kritéria vyhodnocení k navržení směru pro určení chemických modifikací, které by mohly poskytnout sloučeniny umožňující obejít definované mechanismy rezistence vůči makrolidům. Ve stanovení I je použit panel druhů bakterií sestavený tak, aby zahrnoval různé cílené patogenní druhy zahrnující typické předem charakterizované mechanizmy rezistencí vůči makrolidům. Použití výše uvedeného panelu umožňuje stanovit vztah struktura/aktivita s ohledem na potenci, spektrum účinnosti a strukturní prvky nebo modifikace které mohou být nutné pro překonání daného mechanismu rezistence. Bakteriální patogeny zahrnuté v uvedeném panelu pro screening jsou popsané v tabulce uvedené níže. V mnoha případech panel obsahuje jak mateřský kmen citlivý na makrolidy tak kmen rezistentní na makrolidy odvozený od mateřského kmene k získání přesnějšího zhodnocení schopnosti sloučenin obejít daný mechanismus rezistence. Kmeny obsahující gen označený ermA/ermB/ermC jsou rezistentní na makrolidová, linkosamidová a streptogramin B antibiotika díky modifikaci (methylaci) molekul 23S rRNA Erm methylasou, která tak obecné bráni vzniku vazby se všemi výše uvedenými strukturními třídami. Byly popsané dva typy transportních toků pro makrolidy; msrA kódující složku pro transportní tok u stafylokoků, bránici vstupu makrolidů a streptograminů, a mefA/E kódující transmembránový protein, kde se prozatím předpokládá že ovlivňuje pouze tok pro makrolidy. Může rovněž docházet k inaktivaci makrolidových antiobiotik která může být zprostředkovaná fosforylací 2'-hydroxylové skupiny (mph) nebo štěpením makrocyklického laktonu (esterasou). Dané kmeny lze charakterizovat obvyklou polymerasovou řetězcovou reakcí (PCR) a/nebo sekvenováním determinantu rezistence. Technologie PCR použitá v této
přihlášce je popsaná v práci autorů Sutclife J. a sp., Detection of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR Antimicrobila Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Stanovení se provede na destičkách pro mikroktitraci a vyhodnotí se standardním způsobem popsaným v Performance Standards for Antimicrobila Disk Susceptibility Test - Sixth Edition; Approved Standard publikovaným The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; ke srovnání hodnocení kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Nejprve se připraví zásobní roztoky hodnocených sloučenin v dimethylsulfoxidu (DMSO) o koncentracích 40mg/ml.
| označení kmene | mechanizmus rezistence na makrolidy |
| Staphylococcus aureus 1116 | citlivý mateřský kmen |
| Staphylococcus aureus 1117 | ermB |
| Staphylococcus aureus 0052 | citlivý mateřský kmen |
| Staphylococcus aureus 1120 | ermC |
| Staphylococcus aureus 1032 | msrA, mph esterasa |
| Staphylococcus hemolyticus 1006 | msrA, mph |
| Streptococcus pyogenes 0203 | citlivý mateřský kmen |
| Streptococcus pyogenes 1079 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1062 | citlivý mateřský kmen |
| Streptococcus pyogenes 1061 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1064 | ermB |
| Streptococcus agalactiae 1024 | citlivý mateřský kmen |
| Streptococcus agalactiae 1023 | ermB |
| označení kmene | mechanizmus rezistence na makrolidy |
| Streptococcus pneumoniae 1016 | citlivý |
| Streptococcus pneumoniae 1046 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1095 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1175 | mefE |
| Streptococcus pneumoniae 0085 | citlivý |
| Haemophilus influenzae 0131 | citlivý |
| Moraxella catarrhalis 0040 | citlivý |
| Moraxella catarrhalis 1055 | rezistence na meziprodukt erytromycinu |
| Escherichia coli 0266 | citlivý |
Ve stanovení II se použije test stanovení účinnosti vůči Pasteurella multocida a ve stanovení III test stanovení účinnosti vůči Pasteurella haemolytica.
Stanovení II
Stanovení je založeno na postupných ředěních v mikrolitrovém měřítku. Jedna kolonie P.multocida (kmen 59A067) se inokuluje do 5 ml mozkové-srdeční infúzní půdy (BHI). Testované sloučeniny se připraví rozpuštěním 1 mg sloučeniny ve 125 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO). Ředění testované sloučeniny se připraví s použitím neinokulované BHI půdy.
Koncentrace testované sloučeniny jsou v rozmezí od 200 μΐ/ml do
O, 098 μg/ml postupným dvojnásobným ředěním. BHI inokulovaná
P. multocida se pak zředí neinokulovanou BHI půdou tak, aby se získala suspenze obsahující 104 buněk v 200 μΐ suspenze.
Suspenze obsahující buňky v BHI se pak smísí s příslušným
postupným ředěním testované sloučeniny a směs se inkubuje 18 hodin při 37 °C. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je koncentrace rovnající se koncentraci sloučeniny vykazující 100% inhibici růstu ve srovnání s neinokulovaným kontrolním vzorkem.
Stanovení III
Stanovení je založené na metodě ředění v agaru s použitím Steersova replikátoru. Z agarové desky se se izoluje dvě až pět kolonií a inokuluje se jimi BHI půda která se pak inkubuje při 37 °C přes noc za třepání (200 to./min). Následující ráno se 300 μΐ plně narostlé prekultury P.haemolytica inokuluje do 3 ml čerstvé BHI půdy a naočkovaná půda se inkubuje při 37 °C za třepání (200 ot./min). Příslušná množství testovaných sloučenin se pak rozpustí v ethanolu a připraví se postupná dvojnásobná ředění. Podíl objemu 2 ml příslušného postupného ředění se pak Smísí s 18 ml tekutého BHI agaru a směs se nechá ztuhnout. V okamžiku, kdy půda inokulovaná kulturou
P.haemolytica dosáhne standardní hustoty 0,5 podle McFarlanda se asi 5 μΐ kultury P.haemolytika naočkuje pomocí Steersova replikátoru na BHI agarové desky obsahující různé koncentrace testované sloučeniny a inkubuje se 18 hodin při 37 °C. Počáteční koncentrace testované sloučeniny je v rozmezí 100200 μ9/πι1. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je koncentrace rovnající se koncentraci sloučeniny vykazující 100% inhibici růstu ve srovnání s neinokulovaným kontrolním vzorkem.
Stanovení IV
Stanovení aktivity sloučenin podle vynálezu in vivo je možné určit obvyklými stanoveními chránícího účinku na zvířatech známými v oboru, obvykle s použitím myší.
Po dodávce se myši umístí do klecí (10 do jedné klece) a nechají se před zahájením pokusu nejméně 48 hodin aklimatizovat. Pak se zvířata naočkují intraperitoneálním podáním 0,5 ml bakteriální suspenze obsahující 3 x 10J CFU/ml (P.multocida, kmen 59A006). V každém pokusu jsou nejméně 3 nemedikované skupiny, z nichž jedna je infikovaná O,1X provokační dávkou a dvě skupiny jsou infikované IX provokační dávkou; lze také použít provokační dávku 10X. Obecně se všem myším v dané studii podá provokační dávka v rozmezí 30-90 minut což umožňuje injekční stříkačka pro opakované podání (jako injekční stříkačka Cornwall®) provokační dávky. Třicet minut po podání provokační dávky se podá první léčivá sloučenina. Zde může být potřebná pomoc druhého pracovníku pokud všem zvířatům nebyla podána provokační injekce do 30 minut. Léčivé složky se podávají subkutánně nebo orálně. Subkutánní podání se provádí do volné kůže vzadu na krku a orální dávky se podávají jehlou pro krmení. V obou případech se podá jedné myši objem 0,2 ml. Sloučeniny se podávají 30 minut, 4 hodiny a 24 hodin po provokaci. V každém testu se podá kontrolní sloučenina o známé účinnosti stejným způsobem jako hodnocená sloučenina. Zvířata se každý den pozorují a zaznamenává se počet přežitých zvířat v každé skupině. Pokus s použitím uvedeného modelu s P.multocida se nechá probíhat a výsledky se sledují 96 hodin (čtyři dny) po provokaci.
Hodnota PD5o je vypočtená dávka, při které testovaná sloučenina chrání 50 % zvířat ve skupině před mortalitou následkem bakteriální infekce, kde uvedená infekce by měla bez podání léčiva letální průběh.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antibakteriální aktivitu v jednom z výše uvedených stanoveních, zejména ve stanovení IV.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole (dále účinné sloučeniny) je možné podávat při léčbě bakteriálních a protozoálních infekcí orálním, parenterálním, topickým nebo rektálním podáním. Obecně je žádoucí podávat sloučeniny podle vynálezu v dávkách od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti a den (mg/kg/den) do asi 200 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělených dávkách (tj. od 1 do 4 dávek denně), i když v závislosti na druhu infekce, hmotnosti a stavu pacienta a konkrétním způsobu podání bude někdy potřebné uvedené dávky změnit. Nicméně nej častěji se budou potřebné dávky pohybovat v rozmezí od asi 4 mg/kg/den do asi 50 mg/kg/den. Nicméně variace dávek se vyskytnou také v závislosti na druhu savce, ryby nebo ptáka určeného 1 kéčbě a na jeho individuální odezvě na dané léčivo, rovněž jako na druhu léčivého přípravku a době podávání a intervalech ve kterých se podávání provede.' V některých případech mohou být více než přiměřené dávky pod spodním limitem uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech bude možné použít dávky ještě vyšší aniž by došlo ke škodlivým vedlejším účinkům za předpokladu, že uvedené vyšší denní dávky se podávají rozdělené na několik menších denních dávek.
Uvedené účinné sloučeniny je možné podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly výše uvedenými způsoby podání, kde uvedené podání je možné provést formou podání jedné nebo více dávek. Konkrétněji, účinné sloučeniny je možné podávat obsažené v různých lékových formách, tj., je možné je spojit s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči a získat tak přípravky ve formě tablet, tobolek, pastilek, oplatek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují tuhé nosiče nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro orální podání je možné vhodně osladit a/nebo chuťově a čichově korigovat. Obecně je v uvedených lékových formách účinná sloučenina obsažená v koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % do asi 99 % hmotnostních.
Tablety pro orální podání mohou obsahovat různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, natrium-citrát, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různým prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, a rovněž pojivá pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma. Kromě toho lze pro přípravu tablet také v mnoha případech použít kluzné prostředky jako je magnesium-stearát, natrium-laurylsulfát a talek. Tuhé kompozice podobného typu lze použít jako náplně želatinových tobolek; výhodné prostředky pro tento účel zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jestliže je potřebné připravit vodné suspenze a/nebo tinktury, je možné účinnou sloučeninu spojit s různými sladícími prostředky nebo prostředky korigujícími chuť a vůni, barvivý nebo pigmenty a je-li to žádoucí s emulgačními a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různými kombinacemi.
| ♦ · ♦· | • | • | • · | |
| • · | • ♦ | • · | ||
| • · | • | • | • * | |
| « · · | • ♦ · | |||
| • · | • | • | « · | |
| ··· | • · · | • · | • · |
Pro parenterální podání je možné použít roztoky účinné sloučeniny v buď sezamovém oleji nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být pokud je to potřebné vhodným způsobem tlumené (výhodně na pH větší než 8) a tekuté ředidlo by mělo být nejprve isotonizované. Uvedené vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava všech výše uvedených roztoků za sterilních podmínek je snadno realizovatelná standardními způsoby farmaceutické technologie, které jsou pracovníkům v oboru známé.
Kromě toho je možné sloučeniny podle vynálezu podávat topicky, ve formě krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Při podávání živočichům jiným než je člověk, jako je skot nebo domácí zvířata, je možné účinné sloučeniny podávat zvířatům v krmivu nebo ve formě veterinárních kompozic.
Účinné sloučeniny je také možné podávat ve formě liposomových podávačích systémů zahrnujících malá jednolamelární vezikula, velká jednolamelární vezikula a vícelamelární vezikula. Liposomy je možné připravit z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Účinné sloučeniny je také možné spojovat s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiv. Uvedené polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmethakrylamidfenyl, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxid51
:. :· polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále je možné účinné sloučeniny spojovat s polymery třídy biodegradovatelných polymerů vhodných k dosažení řízeného uvolňování léčiva zahrnujících například kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové, polyepsilon kaprolakton, kyselinu polyhydroxybutyrovou, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanakryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery nebo hydrogely.
K dalšímu znázornění způsobu podle vynálezu a meziproduktů podle vynálezu jsou zařazené příklady provedení vynálezu. Příklady uvedené níže .je nutné chápat tak, že podrobnosti v nich uvedené vynález nijak neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Sloučeniny 1-12 mají níže uvedený obecný vzorec (3), kde substituenty R1 a R6 mají význam uvedený níže v tabulce 1. Uvedené sloučeniny se připraví způsoby popsanými v příkladech 1-12.
'
Tabulka 1
| sloučenina | R1 | Rfc |
| 1A | R-1 ^HO^CH3 OH | vodík |
| 1B | acetyl | vodík |
| 1C | 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl | vodík |
| ID | 3-pyrazolyl | vodík |
| 1E | acetyl | methyl |
| 1F | 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl | methyl |
| 1G | 3-pyrazolyl | methyl |
| 1H | 1-N-methyl-3-pyrazolyl | methyl |
| 11 | 1-N-benzyl-3-pyrazolyl | methyl |
| 1J | 1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl | methyl |
| 1K | (2-(4-fluorfenyl)-3-pyrimidinyl | methyl |
| 1L | (2-fenylamino)-3-pyrimidinyl | methyl |
| 1M | 1-N-methyl-5-pyrazolyl | methyl |
Přiklad 1
Sloučenina (1A)
K deionizované vodě (2 1) se přidá desmethylazithromycin (30 g, 41 mmol), a potom acetonitril aby se docílilo úplného rozpouštění celkový objem je asi 4,5 1). Získaná směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, kdy analýza HPLC indikuje přítomnost nového píku (asi 22 % plošných procent píku). Acetonitril se pak odpaří ve vakuu. K získanému zbytku se pak přidá uhličitan draselný (30 g) a potom dichlormethan (0,3 1). Směs se protřepe a spodní organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem (2 x 0,3 1). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá suchá pěna (30 g) , která se přečistí na sloupci plněném silikagelovou kaší s použitím směsi hexanydiethylamin-acetonitril 5/1/0,5 (obj./obj./obj) . Během separace se poměr rozpouštědel v mobilní fázi změní na 4/1/0,1 a nakonec na poměr hexany-dimethylamin-acetonitril 3(1,5/0,5. Zahuštěním posledních frakcí se ve formě suché pěny získá sloučenina 1A.
Příklad 2
Sloučenina 1B
K roztoku sloučeniny 1A (7,63 g, 10,41 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0 °C přidá v jedné dávce plumbium-tetraacetát (5,54 g, 12,49 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak se zalije nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Pak se směs převede do dělící nálevky a dichlormethanová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené dichlormethanové podíly se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/5 % methanol/94,8 dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina 1B (5,64 g, 8,43 mmol) .
Příklad 3
Sloučenina 1C
Sloučenina 1B (100 mg, 0,15 mmol) se rozpustí .
v dimethylformamid-dimethyacetalu (2 ml) a zahřívá se 8 hodin při teplotě zpětného toku. Směs se nechá vychladnout na ·· ··
9 9
9999 9999
9·9 ··99 • · · • · ·
99 ·· ··· teplotu místnosti a pakt se zředí ethylacetátem (25 ml). Pak se směs promyje vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml). Roztok ethyl-acetátu se pak vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak sloučenina 1C (výtěžek: 65 mg, 60 %).
Příklad 4
Sloučenina ID
Sloučenina 1C (100 mg, 0,14 mmol) a hydrazin-monohydrát (5 ml, 0,15 mmol) se rozpustí v 2-methoxyethanolu (1,5 ml) a zahřeje se na 105 °C v atmosféře dusíku. Za 2 hodiny se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina ID (výtěžek: 58 mg, 60 %) .
Příklad 5
Sloučenina 1E
K roztoku sloučeniny 1B (3,9 g, 5,8 mmol) v chloroformu (58 ml) se přidá kyselina mravenčí (330 ml, 869 mmol) a formaldehyd (37 % vodný, 1,3 ml, 17,33 mmol). Získaná směs se zahřívá 7 hodin při 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs převede do dělící nálevky a promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml). Chloroformová frakce se pak vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá sloučenina 1C (výtěžek: 3,9 g, 98 %), která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 6
Sloučenina 1F
Sloučenina 1E se rozpustí v dimethylformamiddimethylacetalu (25 ml) a zahřívá se 35 hodin při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak sloučenina 1F (výtěžek: 1,36 g, 80 %).
Příklad 7
Sloučenina 1G
Sloučenina 1F (250 mg, 0,34 mmol) a hydrazin-monohydrát (16 ml, 0,5 mmol) se rozpustí v 2-methoxyethanolu (3,4 ml) a zahřívá se při 105 °C v atmosféře dusíku. Za 4 hodiny se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina 1G.
Příklad 8
Sloučenina II
Sloučenina 1F (250 mg, 0,34 mmol), benzylhydrazindihydrochlorid (73 ml, 0,37 mmol) a diisopropylethylamin (180 μΐ, 1,02 mmol) se rozpustí v 2-methoxyethanolu (3,5 ml) a _ Λ · · · w · ··«· ···· ··· ··· ·· ··· reakční směs se zahřívá v atmosféře dusíku při 105 °C. Za 48 hodin se směs nechá vychladnout a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina II (výtěžek: 137 mg, 50 %) .
Příklad 9
Sloučenina 1J
Sloučenina 1F (250 mg, 0,34 mmol), 3-hydroxybenzylhydrazindihydrochlorid (142 ml, 0,68 mmol) a diisopropylethylamin (148 μΐ, 0,85 mmol) se rozpustí propan-2-olu (3,5 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Za 5 hodin se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina 1J (výtěžek: 147 mg, 53 %).
Příklad 1
Sloučenina 1K
Sloučenina 1F (250 mg, 0,34 mmol), 4-fluorfenylguanidinkarbonát (240 mg, 0,68 mmol), a diisopropylethylamin (148 μΐ, 0,85 mmol) se rozpustí propan-2-olu (3,5 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Za 24 hodin se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % acetonitril/20 % diethylamin/hexany jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina 1K (výtěžek: 120 mg, 42 %) .
Příklad 11
Sloučenina 1L
Sloučenina 1F (125 mg, 0,168 mmol), fenylguanidinkarbonát (84 mg, 0,252 mmol) a uhličitan draselný (70 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v propan-2-olu (1,5 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Za 48 hodin se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se zředí dichlormethanem (2 ml). Pak se směs promyje vodou (10 ml), vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina 1L (54 mg, 40 %) ·
Příklad 12
Sloučeniny 1H a 1M
Sloučenina 1F (260 mg, 0,35 mmol) a methylhydrazinmonohydrát (56 μΐ, 1,05 mmol) se rozpustí v 2-methoxyethanolu (3,5 ml) a reakční směs se zahřívá při 115°C v atmosféře dusíku. Za 6 hodin se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 1 % acetonitril/20 % diethylamin/hexany jako elučního prostředku a získají se tak sloučenina 1H (výtěžek: 42 mg, 17 %) a sloučenina 1M (výtěžek: 21 mg, 8 %) ve formě bílých tuhých produktů.
Sloučeniny podle příkladů 13-14 mají obecný vzorec (4) znázorněný níže kde význam substituentu X je uveden v tabulce 2 uvedené rovněž níže. Tyto sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladech 13-14.
| sloučenina | X |
| 2A | -C(O)- |
| 2B | -CH(OH)- |
Příklad 13
Sloučeniny 2A a 1C
Sloučenina 1B (1,5 g, 2,23 mmol) se rozpustí dimethylformamid-dimethylacetalu (15 ml) a zahřívá se 16 hodin při 105 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí 2-methoxyethanolu (25 ml) a zahřívá se 16 hodin při 125 °C. Pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a potom se zředí ethylacetátem (100 ml). Pak se směs promyje vodou (2 x 20 ml), a solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/10 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak sloučenina 2A (výtěžek: 221 mg, 15 %) a sloučenina 1C (833 mg, 54 %).
Příklad 14
Sloučenina 2B
K roztoku sloučeniny 2A (150 mg, 0,21 mmol) v ethanolu (2 ml) se při 0 °C přidá v jedné dávce tetrahydroboritan sodný (33 mg, 0,84 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se pomalu vlije do vody (25 ml). Pak se směs převede do dělící nálevky a extrahuje se dichlormethanem (š x 20 ml). Spojené dichlormethanové frakce se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 0,2 % hydroxid amonný(10% vodný)/5 % methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty sloučenina 2B (výtěžek: 103 mg, 71 %).
Sloučeniny podle příkladů 15-17 mají obecný vzorec (14) znázorněný níže kde význam substituentu R1 je uveden v tabulce 3 uvedené rovněž níže. Tyto sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladech 15-17.
N(CH3)2
| ·· | ·· | • |
| • · | ♦ · | »· |
| • | 9 | • |
| • | 9 · | • |
| • | • | • |
| «·· * | ·♦·· | 4»· |
··
| • | • to |
| ·· | • · · |
| • | • · |
| ♦ to to | |
| • | • · |
| ··· | to· » |
Tabulka 3
| sloučenina | R1 |
| 1N | CH3_ OH OH |
| 20 | V^O ch3 |
Příklad 15
Sloučenina 1N (způsob A)
Do Erlenmeyerovy baňky objemu 2 1 se vnese desmethylazithromycin (190,5 g, 259,2 mmol), dichlormethan (572 ml) a síran hořečnatý (38 g). Směs se míchá 10 minut a pak se zfiltruje do baňky s kulovým dnem objemu 5 1. Potom se přidá další dichlormethan (2285 ml) a roztok se ochladí na 0-5 °C. Během 10 minut se pak přidá CBZ-C1 (58,4 ml). Reakční směs se pak míchá při ~0 °C 6 hodin a pak při teplotě místnosti přes noc. Po této době analýza metodou HPLC indikuje přítomnost zbytkové výchozí složky a proto se reakční směs znovu ochladí na ~0 °C a v jedné dávce se přidá další CBZ-C1 (19,5 ml). Reakční směs se míchá 5,5 hodin při 0 °C a pak 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Po této době analýza TLC indikuje úplný průběh reakce. Pak se reakční směs zalije nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (953 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a pak se ·· ·· · t ·· β · · · ·· · · · · · zflitruje a zahuštěním se získá sloučenina obecného vzorce (9) ve které R10 = ethyl a R11 = -OH.
Do baňky s kulovým dnem objemu 5 1 obsahující sloučeninu obecného vzorce (9) ve které R10 = ethyl a R11 = -OH (225, 3 g) v dichlormethanu (901 ml) a v DMSO (450 ml) se při -65 °C přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (82,4 ml). Během přídavku, který se ukončí během 9 minut se teplota udržuje na -60 °C. Reakční směs se pak míchá 20 minut při -65 až -70 °C. Pak se reakční směs zalije triethylaminem (145 ml) a míchá se 20 minut při -60 °C až -65 °C. K reakční směsi se pak přidá během 3 minut voda (1127 ml), přičemž teplota vzroste na -2 °C. Reakční směs se pak míchá 10 minut a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (675 ml), potom nasyceným vodným chloridem sodným (675 ml). Organická fáze se pak vysuší síranem hořečnatým, potom se zfiltruje a organická rozpouštědla se odstraní destilací. Pak se přidá MTBE a oddestilují se stopy dichlormethanu a DMSO. Potom se přidá další MTBE na celkový objem 3380 ml. Pak se přidá monohydrát dibenzoyl-D-vinné kyseliny (87,8 g) v MTBE (1126 ml) čímž se vytvoří hustá kaše. Směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku a míchá se přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se tuhé podíly oddělí v Buchnerově nálevce a promyjí se MTBE. Tuhé podíly se pak vysuší v sušárně při 40 °C a získá se tak 258,3 g dibenzoyltartrátové soli sloučeniny obecného vzorce (10) ve které R10 = ethyl a R11 = -OH.
Do baňky s kulovým dnem objemu 3 1 se vnese dichlormethan (800 ml) a dibenzoyltartrátová sůl sloučeniny Obecného vzorce (10) ve které R10 = ethyl a R11 = -OH (188 g) . Pak se přidá voda (400 ml) a uhličitan draselný (45,5 g), a směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut. Pak se oddělí organická fáze, promyje se vodou (250 ml) a vysuší se síranem hořečnatým.
·· ·· · · ·· • · · · · * · 4 ···
Sušici prostředek se odstraní filtrací a získaný roztok se odpaří v proudu dusíku na konečný objem 623 ml k získání ketonu volné baze.
Do baňky s kulovým dnem objemu 5 1 se vnese THF (623 ml) a trimethylsulfonium-bromid (74,7 g) . Získaná kaše se ochladí na -10 °C a přidá se kalium-terc-butoxid (54,4 g). Reakční směs se míchá 10 minut při -10 °C a pak se ochladí na -70 °C během 5 minut. Pak se přidá během 11 minut keton volné baze přičemž teplota se udržuje v rozmezí -60 až 65 °C. Po 90 minutách analýza HPLC indikuje úplný průběh reakce. Reakční směs se pak zalije při teplotě -60 °C roztokem chloridu amonného (315 g) ve vodě (1800 ml). Během přerušení reakce teplota vzroste na -5 °c. Reakční směs se pak ohřeje na 5-10 °c a fáze se oddělí. Organická fáze se pak vysuší síranem sodným, zfiltruje a zahuštěním se získá sloučenina obecného vzorce (11) ve které R10 = ethyl a R11 = -OH (117,4 g) ve formě žluté pěny. Podle plošných procent píku analýzy HPLC je čistota produktu 61,4 %.
K roztoku sloučeniny obecného vzorce (11) kde R10 = ethyla R11 = -OH (275 g, 312 mmol) v suchém methanolu (2,75 1) se přidá jodid draselný (518 g, 3,12 mol) a propylamin (250 ml, 3,04 mol). Směs se míchá přes noc při 45 °C. Analýza TLC v této době indikuje úplný průběh reakce. Pak se reakční směs zahustí na rotačním vakuovém odpařovači a zbytek se rozdělí mezi vodu (2,5 1) a dichlormethan (2,5 1). Potom se pH vodné fáze upraví na 6,7 s použitím vodné HC1 (3 mol/1). Extrakce se opakuje ještě jednou. Spojené vodné fáze se spojí s čerstvým díchlormethanem (1,5 1) a pH vodné fáze se upraví na 8,5 pomocí tuhého uhličitanu draselného. Pak se fáze rozdělí a vodná fáze se dvakrát reextrahuje dalším díchlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a pak se
zfiltruji. Filtrát se zahusti na rotačním vakuovém odpařovači a získá se tak béžové zbarvená pěna (230 g). Přečištění pěny se provede na koloně naplněné kaší silikagelu s použitím směsi hexany-diethylamin 19/3 (obj./obj.) jako mobilní fáze. Použitím 125 g surového produktu se tak získá 72 g sloučeniny obecného vzorce (5) kde R9 = 4-(propylaminomethyl)kladinosyl, R10 = ethyl, a R11 = -OH ve formě bílé amorfní pěny.
Sloučenina obecného vzorce (5), kde R9 = 4(propylaminomethyl) kladinosyl, R10 - ethyl, a R11 = -OH (lOg, 12,4 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (0,5 1) při teplotě místnosti. Pak se přidá deionizovaná voda (1 1), čímž se vyvolá tvorba sraženiny. Pak se přidá acetonitril k získání homogenního roztoku, který se míchá 30 hodin při teplotě místnosti. V této době analýza HPLC indikuje tvorbu nové složky odpovídající ~ 20 % celkové plochy plků.
Organická rozpouštědla se pak odstraní na rotačním vakuovém odpařovači. K vodnému zbytku se pak přidá uhličitan draselný (30 g) a potom dichlormethan (0,3 1). Směs se pak protřepe a spodní organická vrstva se oddělí. Provedou se ještě dvě další extrakce (2 x 0,3 1). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruji se a zísakný roztok se zahustí na suchou pěnu (~ 10 g).
Získaná směs sloučeniny obecného vzorce (5), kde R9 = 4''(propylaminomethyl) kladinosyl, R10 = ethyl, a R11 = -OH; a sloučeniny 1N se rozpustí ve směsi dichlormethanu a směsi v poměru 19/3 hexany/diethylamin a vnese se na sloupec naplněný silikagelem a pak se eluuje uvedeným systémem v poměru 19/3. Pak se mobilní fáze ve frakci 56 změní na fázi s poměrem hexany/diethylamin 19/6. Frakce 9-17 se spojí a zahuštěním se získá suchá pěna obsahující pouze nezreagovanou výchozí složku. Frakce 52-72 se spojí a zahustí se na sloučeninu 1N (79%n čistota stanovená HPLC).
Příklad 16
Sloučenina 1N (způsob B)
Sloučenina obecného vzorce (5) kde R9 = 4”(propylaminomethyl)kladinosyl, R10 = ethyl, a R11 = -OH, se rozváží do 6 lahviček (25 mg/lahvička). Pak se přidá podle níže uvedeného rozpisu rozpouštědlo (0,5 ml/lahvička):
lahvička rozpouštědlo propan-2-ol acetonitril acetonitril (0,35 ml)/voda (0,35 ml) aceton
E methanol
F benzen
Všechny lahvičky se pak zahřívají 5 hodin v olejové lázni o teplotě 50 °C. V tomto okamžiku TLC analýza s použitím směsi hexany-diethylamin-acetonitril v pměru 6/1/01 (obj./obj./obj.) indikuje přítomnost sloučeniny 1N ve všech lahvičkách.
Nej lepší poměr se však získá v lahvičkách C a E obsahujících protická rozpouštědla.
Příklad 17
Sloučenina 10
Směs sloučeniny obecného vzorce (5) kde R9 = 4(propylaminomethyl)kladinosyl, R10 = ethyl a R11 = -OH; a sloučeniny 1N (~ 15 %)(0,8 g, 0,1 mmol) se rozpustí v ethyl• · • · · · ·· ·· · * ·· • · · ·· · · » · · · ····· re « ··♦···
U J ········ ······ · ·· · · acetátu (30 ml). Pak se přidá uhličitan draselný (0,14 g, 1 mmol) a ethylen-karbonát (0,5 g, 5,67 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku přes noc. Po této době analýza TLC s použitím směsi hexany-diethylamin 19/3 indikuje nepřítomnost obou výchozích složek.
Reakční směs se pak zfiltruje a zahuštěním filtrátu se získá tmavý olej který se přečistí na 4 mm vrstvě CHROMATOTRONU® (Harrison research, Palo Alto, California), s použitím směsi hexany-diethylamin (19/3 obj./obj.) jako elučního prostředku. Frakce 8-13 se spojí a zahustí se; analýza NMR potvrzuje že produkt odpovídá 11,12-cyklickému karbonátu výchozí složky. Frakce 18-39 obsahují méně mobilní složku, která se přečistí na desce tlouštky 2 mm s použitím směsi hexany-diethylamin 3/1 (obj./obj). Obohacené frakce (1623) se spojí a chromatografie se opakuje na lmm vrstvě s použitím výše popsané mobilní fáze a získá se tak ve frakci 20 sloučenina 10 (30 mg). Výsledky analýza TLC a HPLC potvrzují vysokou čistotu produktu.
Vynález není nijak omezen rozsahem specifických provedení uvedených v příkladech, které jsou určené pro znázornění několika aspektů vynálezu a každé provedení které je jejich funkčním ekvivalentem je v rozsahu předloženého vynálezu. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že do rozsahu vynálezu budou kromě popsaných provedení zahrnuté i různé modifikace vynálezu které budou v rámci připojených patentových nároků.
Claims (32)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I)N/CHŮR2O nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:OHR1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující o acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, l-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl,1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, neboN— N o IIR2 znamená vodík nebo Cj-Cíalkylovou skupinu;R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, - (CH2)m(C6-Ci0aryl) ,- (CH2)m(C6-Cioheterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 • · skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-Cioalkyl, .—C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-Cioalkynyl, -0C (0) Ci-CiOalkyl,-0C (0) C2-Ci0alkenyl, -0C (0) C2-C10alkynyl, -N (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-CiOalkynyl) C (0) ( Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , -C(0)N(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, Ce-CiOaryl, 5-10členný heterocyklyl, hydroxy, methoxy, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;m znamená celé číslo od 0 do 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,- (CH2)m(C6-Cioaryl) nebo - (CH2)m(Cg-Cioheterocyklus), kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-Cioalkyl, -C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-Cioalkynyl, -0C (0) Ci~Ci0) alkyl, -0C (0) C2-Ci0alkenyl, -0C (0) C2-Cioalkynyl, -N(hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-C10alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) C (0) (Ci-C10alkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl), -C (0) N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , Ci-C10alkoxy, C6-Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus;n znamená celé číslo od 0 až 5;R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu;každý R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C2oalkyl, C2-C2oalkenyl C2-C2oalkynyl,-C (0) Ci-C2oalkyl, -C (0) C2-C2oalkenyl, -C (0) C2-C20alkynyl, -C(O)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (0) N (H) C2-C2oalkenyl nebo-C (0) N (H) C2-C20alkynyl) , -S02 (0) Ci~C20alkyl, -S02 (0) C2-C20alkenyl, nebo —S02 (0) C2-C20alkynyl, nebo -PO42;R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;R9 znamená nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; aR12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl,C2-CiOalkenyl, C2-Cioalkynyl, kyan, -CH2S (0) pCi-CiOalkyl,-CH2S (0) pC2-Cioalkenyl, -CH2S (0) pC2-Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Cx-Cioalkyl) , -CH2O (C2-Cioalkenyl) ,-CH2O (C2-CiOalkynyl) , -CH2N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , - (CH2)m(C6-Ci0aryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-Cioalkyl,-C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-Ci0alkynyl, -0C (O) C1-C10) alkyl, • 4-OC (0) C2-Cioalkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) C (O) (Ci~CiOalkyl·,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cxoalkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Cy-Cioalkyl,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl), -N-(hydrogen, Ci-Cioalkyl,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl,C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6-CiOaryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy,C6-C10aryl, a 5-10členný heteroaryl.
- 2. Sloučenina obecného vzorce (15) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,1-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl,1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, nebo n—nΊΟ ·· ·· « « ··· • ·· · · · · · · ·· · • · · · · ·· é · · · · · · ·· • · · · · ·· ···· ···· ··· ♦·· ♦♦ ···R2 znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu;R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl, C2-Ci0alkynyl, - (CH2)m (C6-Ci0aryl) ,- (CH2)m(C6-Cioheterocyklus) , nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trif luormethyl., azido, -C (0) Ci-Cioalkyl,-C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-C10alkynyl, -OC (0) Ci-CiOalkyl, -0C (0) C2-Ci0alkenyl, -OC (O) C2-C10alkynyl, -N(hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) C (0) ( Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , -C(0)N(hydrogen, Ci-Cxoalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2“CiOalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , Ci-Cioalkoxy, Cg-Cioaryl, 5-10členný heterocyklus, hydroxy, methoxy, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl, C2-Ci0alkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;m znamená celé číslo až 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,- (CH2) m (C6-Ci0aryl) nebo - (CH2) m(C6-Ci0heterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (O) Ci-Cioalkyl, —C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-Ci0alkynyl, -OC (0) Ci-Cio) alkyl, -OC (0) C2-Ci0alkenyl, -OC (0) C2-CiOalkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkeny nebo C2-CiOalkynyl) C (O) (Ci-CiOalkyl,C2-Ci0alkenyl neboCj-Cioalkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Ci~C10alkyl,C2-Ci0alkenyl neboC2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ch-Cioalkyl,C2-Ci0alkenyl neboC2-Cioalkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-Cioalkenyl· nebo neboC2-Cioalkenyl členný heterocyklus;C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ch-Cioalkyl,C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6-Cioaryl a 5-10 n znamená celé číslo od 0 až 5;R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu;každý R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C2oalkyl, C2-C2oalkenyl C2-C20alkynyl,-C(O)Ci-C20alkyl, -C (O) C2-C20alkenyl, -C (O) C2-C20alkynyl, -C(O)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (O) N (H) C2-C20alkenyl nebo-C (O) N (H) C2-C20alkynyl) , -SO2 (O) Ci-C20alkyl, -SO2 (O) C2-C20alkenyl, nebo -SO2 (O) C2-C20alkynyl, nebo -PCg2-;R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený C2-C8alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více hydroxylovými skupinami; C5-C8cykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3Cgcykloalkyl nebo Cs-Cgcykloalkenyl, kde každá skupina je • * případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, Ci~ C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:kde Y znamená 0, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5;R11 znamená vodík nebo -OH; aR15 znamená H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Ci0alkynyl, kyan, -CH2S (0) pCi-C10alkyl, -CH2S (0) pC2-CiOalkenyl, -CH2S(O)PC2Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Ci-Cioalkyl) , -CH2O (C2-CiOalkenyl) , -CH2O (C2-Ci0alkynyl) , -CH2N(hydrogen, CxCioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, CiCioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , - (CH2)m(C6-Ci0aryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně • · ·9« •· •· • · substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, C (0) Ci-Cioalkyl, -C (O) C2-CiOalkenyl, -C (O) C2-C10alkynyl, -OC(O)CiCio) alkyl, -OC (O) C2-Ci0alkenyl, -OC (O) C2-Cioalkynyl, -N(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl,. C2Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl,C2-Cioalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci~C10alkoxy, C6-Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, C6~Cioaryl, a 5-10členný heteroaryl s výýhradou, že když R15 znamená H, R10 neznamená ethylovou skupinu.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 kde R1 znamenáOHR2 znamená CH3, R6 je rovné R7 a R8 a znamená H a R9 znamená kladinosylovou skupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamenánLJ vn·CHOH neboOH blHR’
- 5. Sloučenina kteréhokoli nároku 1, 2, nebo 3 , kde R7 a R8 znamenají vodík.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R9 znamená
- 7. Sloučenina podle nároku 2, kde R9 znamenáA li och3 ♦ ·
- 8. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 3, kde R12 znamená -CH2N(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) .
- 9. Sloučenina podle nároku 2, kde R15 znamená-CH2N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl)(hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) .
- 10. Sloučenina podle kteréhokoli nároku 1, 2 nebo 3, kde R7 znamená H, acetylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu.
- 11. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce (3)
- 12. Sloučenina obecného vzorce (3) okterou je sloučenina zvolená skupiny zahrnující sloučeninu ve které R1 znamená acetylovou skupinu a R6 znamená vodík;sloučeninu ve které R1 znamená 3-N,N-dimethylamino-2-propenoylovou skupinu a R6 znamená vodík;sloučeninu ve které R1 znamená 3-pyrazolylovou skupinu a R6 znamená vodík;sloučeninu ve které R1 znamená acetylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu;sloučeninu ve které R1 znamená 3-N,N-dimethylamino-2-propénoylovou skupinu a Rs znamená methylovou skupinu;sloučeninu ve které R1 znamená 3-pyrazolylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu;sloučeninu ve které R1 znamená l-N-methyl-3-pyrazolylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu;sloučeninu ve které R1 znamená l-N-benzyl-3-pyrazolylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu;sloučeninu ve které R1 znamená 1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu;sloučeninu ve které R1 znamená 2-(4-fluorfenyl)-3pyrimidinylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu;sloučeninu ve které R1 znamená 2-(fenylamino)-3pyrimidinylovou skupinu a Rs znamená methylovou skupinu; a sloučeninu ve které R1 znamená l-N-methyl-5-pyrazolylovou skupinu a R6 znamená methylovou skupinu;
- 13. Sloučenina obecného vzorce (14) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,OH l-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl,1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, neboR7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-C2oalkyl, C2-C20alkenyl C2-C20alkynyl,-C (0) Ci-C2oalkyl, -C (0) C2-C20alkenyl, -C (0) C2-C2oalkynyl,-C(O)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (0) N (H) C2-C20alkenyl,-C (0) N (H) C2-C2oalkynyl) , -SO2 (O) Ci-C20alkyl, -S02 (0) C2-C20alkenyl, nebo —S02 (0) C2-C20alkynyl, nebo -PO4 2’;a R13 a R14 nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cgalkylovou, C2-Cgalkenylovou nebo C2-Cgalkynylovou skupinu.
- 14. Sloučenina obecného vzorce (14) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,OH1-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl,1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl,Ci-C20alkyl, C2-C2oalkenyl C2-C20alkynyl, —C (0) Ci-C20alkyl, -C (0) C2-C20alkenyl, -C (0) C2-C2oalkynyl,-C(O)N(H) Ci-C10alkyl, -C (0) N (H) C2-C20alkenyl, —C (0) N (H) C2-C20alkynyl) , -S02 (0) Ci-C20alkyl, -S02 (0) C2-C20alkenyl, nebo -S02 (0) C2-C2oalkynyl, nebo -PO4 2-;a R13 a R14 nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cgalkylovou, C2-C6alkenylovou nebo C2-C6alkynylovou skupinu.
- 15.Sloučenina podle nároku 13 nebo 14, kde R1 znamená
- 16.Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 která je v izolované nebo v přečištěné formě.
- 17. Sloučenina obecného vzorce (2) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:X znamená -C(0)- nebo -CH(OR7)-;R2 znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu;R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C2oalkyl, C2-C20alkenyl C2-C20alkynyl,-C (0) Ci-C2oalkyl, -C (0) C2-C2oalkenyl, -C (0) C2-C2oalkynyl, -C(O)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (O) N (H) C2-C20alkenyl, ·· *• « · • · • ··-C (0) N (H) C2-C20alkynyl) , -S02 (0) Ci-C20alkyl, -S02 (0) C2-C20alkenyl, nebo -S02 (0) C2~C2oalkynyl, nebo -PO4 2;R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;R9 znamená skupinu obecného vzorceX OR7CHf OCH3 nebo 4”-oxokladinosylovou skupinu; aR5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující znamená H, Cj.CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-CiOalkynyl, kyan, -CH2S (0) pCi~Cioalkyl, -CH2S (0) pC2-Ci0alkenyl, -CH2S (0) pC2-CiOalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Ci-Cioalkyl) , -CH2O (C2-Ci0alkenyl) , -CH2O(C2Cioalkynyl) , -CH2N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2C10alkynyl), - (CH2)m(C6-Ci0aryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo O až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (0) Ci-CiOalkyl, -C(O)C2Cioalkenyl, -C (O) C2-CiOalkynyl, -OC (O) Ci-Ci0) alkyl, -OC(O)C2CiOalkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2CiOalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2Cxoalkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2Cioalkynyl) (hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2CiOalkynyl) , Ci-Cioalkoxy, C6~Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus,
·· ·· • v • 4 * ♦ • ·· • • • • • • • • * • • • · ♦ • • • • • • 9 • ·»· <»•4 hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, C6-Ci0aryl, a 5-10členný heteroaryl.18. Sloučenina podle nároku 17, kde R7 a R8 znamenají vodík. 19. Sloučenina podle nároku 17, kde R9 znamená skupinu obecného vzorce ,ch3 .CH2N(R13)(Rw) OR7 CH/ OCH3 a R13 a R14 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cgalkyl, C2~C6alkenyl a C2~C6alkynyl. - 20. Sloučenina podle nároku 17 kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:sloučeninu ve které X znamená -C(O); a sloučeninu ve které X znamená -CH(OH)-
- 21. Sloučenina podle nároku 17 která je v přečištěné nebo v izolované formě.
- 22. Farmaceutická kompozice vhodná pro léčbu bakteriální infekce nebo protozoální infekce savce, ryby nebo ptáka vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 23. Způsob léčby bakteriální infekce nebo protozoální infekce savce, ryby nebo ptáka vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo nároku 2 uvedenému savci, rybě, nebo ptákovi.
- 24. Farmaceutická kompozice vhodná pro léčbu bakteriální infekce nebo protozoální infekce savce, ryby nebo ptáka vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 16 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 25. Způsob léčby bakteriální infekce nebo protozoální infekce savce, ryby nebo ptáka vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 16 uvedenému savci, rybě, nebo ptákovi.
- 26.Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1) kde R1 je v poloze trans vzhledem k methylové skupině v poloze 11 sloučeniny obecného vzorce (1) a znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,1-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl,1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl,R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-Cioalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, - (CH2)m(C€-CiOaryl) ,- (CH2)m(C6-Cioheterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (0) Ci-CiOalkyl,-C (0) C2-C10alkenyl, -C (0) C2-C10alkynyl, -0C (0) C!-C10alkyl,-0C (0) C2-CiOalkenyl, -0C (0) C2-CiOalkynyl, -N(hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) C (0) ( Ci-CiOalkyl, C2~Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , -C (0) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2~Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6~Cioaryl, 5-10členný heterocyklyl, hydroxy, methoxy,Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;m znamená celé číslo od 0 do 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, - (CH2) m (C6-Cioaryl) nebo - (CH2) m (C6-Cioheterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Cj-Cioalkyl,-C(0)C2-Cioalkenyl, -C (O) C2-C10alkynyl, -OC (O) C1-C10) alkyl,-OC (O) C2-Cioalkenyl, -OC (O) C2-Cioalkynyl, -N(hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-C10alkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl, C2-C 10alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl,C2-Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) , -N (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl·) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6-Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus;n znamená celé číslo od 0 až 5;R6, R7 a R8 znamenají vodík;R9 znamená nebo 4”-oxokladinosylovou skupinu; aR12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, kyan,-CH2S (O)pCi-Cioalkyl, -CH2S (O)pC2-C10alkenyl,-CH2S (O)pC2-Ci0alkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2,-CH2O (Ci-C10alkyl) , -CH2O (C2-CiOalkenyl) ,-CH2O (C2-Cioalkynyl) , -CH2N(hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , - (CH2)m(C6-Ci0aryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, • ·84 .· .· · : :········ ··· · · <kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (0) Ci-Cioalkyl, -C (0) C2-Cioalkenyl, -C (O) C2-Ci0alkynyl, -OC (O) Ci-C10alkyl, -OC (O) C2-Ci0alkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) C (O) (Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6-Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, Cg-Cioaryl, a 5-10členný heteroaryl, vyznačující se tím že zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5) kde R9 má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce (1) ;R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený C2-Cealkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami; C5-C8cykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3Cgcykloalkyl nebo C5-C8cykloalkenyl, kde každá skupina je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C4C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:kde Y znamená 0, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5; aR11 znamená vodík nebo -OH;uvede do styku s kyselinou nebo s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (1) .
- 27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (15) • ·· nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,1-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl,R2 znamená vodík nebo Cx-C^alkylovou skupinu;R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkynyl, - (CH2)m(C6-Ci0aryl),- (CH2)m(C6-C10heterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-Cioalkyl, —C (0) C2-Cioalkenyl, -C (0) C2-C10alkynyl, -OC (0) Ci-CiOalkyl,-OC (0) C2-Cioalkenyl, -OC (0) C2-Cioalkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) C (0) ( Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl, -N (hydrogen,Ci-C10alkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, Cg-Cioaryl, 5-10členný heterocyklus, hydroxy, methoxy, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3 pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;m znamená celé číslo až 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, _ (CH2) m (Cg-Cioaryl) nebo - (CH2)m(C6-Cioheterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)Ci-Cioalkyl, -C(O)C2-Ci0alkenyl, -C (O) C2-C10alkynyl, -OC (O) Ci-C10) alkyl, -OC (0) C2~Cioalkenyl, -OC (0) C2-Ci0alkynyl, -N(hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl) C (0) (Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , -C (0) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2~C10alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2_Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) , Ci~Ci0alkoxy, C6-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus;n znamená celé číslo od 0 až 5;R6 znamená vodík nebo methylovou, skupinu;každý R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Cx-C2oalkyl, C2-C20alkenyl C2-C20alkynyl, -C (0) Ci~C2oalkyl, -C (0) C2-C20alkenyl, -C (0) C2-C20alkynyl, -C(O)N(H) Ci-C10alkyl, -C (0) N (H) C2-C20alkenyl nebo -C (0) N (H) C2-C20alkynyl) , -S02 (0) Ci-C20alkyl, -S02 (0) C2-C20alkenyl, nebo -S02 (0) C2-C2oalkynyl, nebo -PO4 2';R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;R9 znamenáXýo ch3Jpr15ZÍ^OR7 HP ''OCH3 nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; aR znamena skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený C2-C8alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více hydroxylovými skupinami; Cs-Cgcykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3Cgcykloalkyl nebo C5-C8cykloalkenyl, kde každá z těchto skupin je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující •C1-C4alkyl, Ci~ C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:(CH2)<(CHz)d kde Y znamená O, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5;R11 znamená vodík nebo —OH; aR15 znamená H, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkynyl, kyan, -CH2S (O) pCi-C10alkyl, -CH2S (O) pC2-CiOalkenyl, -CH2S(O)PC2Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 -až 2, -CH2O (CJ-Cioalkyl) , -CH2O (C2-CiOalkeňyl) , -CH2O (C2-C10alkynyl) , -CH2N(hydrogen, ΟχC10alkyl, C2-Cioalkenyl·, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, ΟχCioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cxoalkynyl) , - (CH2)m(C6-Cioaryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, C(O)Cx-Ci0alkyl, -C (O) C2-C10alkenyl, -C (O) C2-C10alkynyl, -ΟΟ(Ο)ΟχΟχο) alkyl, -OC (O) C2-CiOalkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-Cx0alkenyl nebo C2-Cxoalkynyl) C (O) (Cx-CxOalkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Cx-C10alkyl, C2Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , -N-(hydrogen, Cx-CxOalkyl, C2-Cxoalkenyl nebo C2-Cxoalkynyl) (hydrogen, Ci-Cxoalkyl, C2-Cx0alkenyl nebo C2-Cx0alkynyl) , Cx-Ci0alkoxy, C5-Cx0aryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Cx-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, C6-C10aryl, a 5-10členný heteroaryl, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5) ·· ·· • · · · • · • · * kde R9 , R10 a R11 mají význam uvedený výše, uvede do styku s kyselinou nebo s bázi za tvorby sloučeniny obecného vzorce (15) .
- 28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1) kde R1 je v poloze trans vzhledem k methylové skupině v poloze 11 sloučeniny obecného vzorce (1) a znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, l-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,1-methyl-N-3-pyrazolyl, 1-N-benzyl-3-pyrazolyl,1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, neboNHR3R2 znamená vodík nebo Ci~C4alkylovou skupinu;R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, - (CH2)m(C6-Ci0aryl) ,- (CH2)m(C6-Cioheterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (0) Cí-Cioalkyl,-C (0) C2-C10alkenyl, -C (0) C2-C10alkynyl, -OC (0) Ci-CiOalkyl,-0C (0) C2-Cioalkenyl, -OC (0) C2-Ci0alkynyl, -N(hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) C (O) ( Ci-C10alkyl, C2-C10alkenyl, nebo C2-CiOalkynyl) , -C (O)N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-C10alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl, -N(hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl), Ci-Ci0alkoxy,C6-Ci0aryl, 5-10členný heterocyklyl, hydroxy, methoxy, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-CiOalkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;m znamená celé číslo od O do 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,- (CH2)m(C6-Cioaryl) nebo - (CH2)m(C6-Ci0heterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)Ci-C10alkyl, -C(O)C2-C10alkenyl, -C (O) C2-Ci0aÍ'kynyl, -OC (O) Ci-Ci0) alkyl,-OC (O) C2-Cioalkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , -C (0)N(hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -N (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, Cg-Cinarvl a 5-10 členný heterocyklus;n znamená celé číslo od 0 až 5;R6, R7 a R8 znamenají vodík;R9 znamená nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; aR12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkynyl, kyan,-CH2S (O)pCi-Cioalkyl, -CH2S (O) pC2-CiOalkenyl,-CH2S (0)pC2-Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2,-CH2O (Ci-Cioalkyl) , -CH2O (C2-C10alkenyl) ,-CH2O (C2-Cioalkynyl) , -CH2N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-C10alkynyl) , - (CH2) m (C6-Ci0aryl) nebo - (CH2) m (5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-C10alkyl, -C(O)C2-C10alkenyl, -C (O) C2-CiOalkynyl, -0C (0) Ci-C10alkyl, -0C (O) C2-CiOalkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, ·· *Cx-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl,C2-CiOalkenyl nebo C2-C10alkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-CiOalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-CiOalkenyl nebo C2-CiOalkynyl), -N-(hydrogen, Ci~CiOalkyl,C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, sCi-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6-Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy,C6-Ci0aryl, a 5-10členný heteroaryl, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5)N(CH3)2 okde R9 má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce (1);R10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený C2-Cgalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami; C5-C8cykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-Csalkylová skupina; C3C8cykloalkyl nebo C5-C8cykloalkenyl, kde každá skupina je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný
4Í • • » 4 · • · w • • • » 4 • • • • • •4 • ·« ♦ ♦ · • < 44 4 * • • 4 4 · 9 • • · • «94 »· ··* heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, Ci~ C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:kde Y znamená 0, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5; aR11 znamená vodík nebo -OH;zahřívá v přítomnosti rozpouštědlového systému za tvorby sloučeniny obecného vzorce (1). - 29.Způsob přípravy nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující acetyl, 3-N,N-dimethylamino-2-propenoyl, 1-N-methyl-5-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 1-methyl-N-3-pyrazolyl, l-N-benzyl-3-pyrazolyl,1-N-(3-hydroxybenzyl)-3-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, oR2 znamená vodík nebo Ci-Cíalkýlovou skupinu;R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-Cioalkyl, C2-C10alkenyl, C2-Ci0alkynyl, - (CH2) m (C6-Ci0aryl) ,- (CH2)m(C6-Ci0heterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-CiOalkyl, -C(O)C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-CiOalkynyl, -0C (0) Ci-CiOalkyl, -0C (0) C2-Ci0alkenyl, -0C (0) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioálkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) C (0) ( Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-Ci0alkenyÍ, nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Cioalkoxy, Cg-Cioaryl, 5-10členný heterocyklus, hydroxy, methoxy, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;• ·96 ···· ···· ··· ··· ·· m znamená celé číslo až 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,- (CH2)m(C6-Ci0aryl) nebo - (CH2)m(C6-Ci0heterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-CiOalkyl, -C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-Cioalkynyl, -OC (0) Ci~Ci0) alkyl, -OC (0) C2-Ci0alkenyl, -OC (0) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-CiOalkynyl) C (0) (Ci-C10alkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2~Ci0alkynyl) , -C(O)N(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-C10alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C5-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus;n znamená celé číslo od 0 až 5;R5 znamená vodík nebo methylovou skupinu;každý R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C20alkyl, C2-C20alkenyl C2-C20alkynyl, -C (0) Ci-C20alkyl, -C (0) C2-C20alkenyl, -C (0) C2-C2oalkynyl, -C(0)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (O) N (H) C2-C20alkenyl nebo -C (0)N (H) C2-C20alkynyl) , -S02 (0) Ci-C20alkyl, -S02 (0) C2-C20alkenyl, nebo -S02 (0) C2-C2oalkynyl, nebo -PO4 2';R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;R9 znamená • · nebo 4''-oxokladinosylovou skupinu; aR10 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený Ca-Cgalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více hydroxylovými skupinami; C5-C8cykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3Cgcykloalkyl nebo C5-C8cykloalkenyl, kde každá z těchto skupin je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, Ci~ C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluórmethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:kde Y znamená 0, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5;R11 znamená vodík nebo -OH; aR15 znamená H, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-Ci0alkynyl, kyan, -CH2S (0) pCi-C10alkyl, -CH2S (0) pC2-CiOalkenyl, -CH2S(O)PC298Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Ci-C10alkyl), -CH2O (C2-Cioalkenyl) , -CH2O (C2-Ci0alkynyl) , -CH2N (hydrogen, Ci~ Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) (hydrogen, CiCioalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-C10alkynyl) , - (CH2) m (C6-Ci0aryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (0) Cd-Cioalkyl, -C (0) C2-Cioalkenyl, -C (0) C2-C10alkynyl, -OC (O) Ci-Cio) alkyl, -OC (0) C2-CiOalkenyl, -OC (O) C2-Cioalkynyl, -N(hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl neboC2-CiOalkynyl) C (0) (Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , -C (0) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl neboC2-Cioalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-Cioalkenyl nebo C2-CiOalkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Cioalkoxy, Cs-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C5alkoxy, Cg-Cioaryl, a 5-10členný heteroaryl, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5)N(CH3)2 okde R9 , R10 a R11 mají význam uvedený výše, zahřívá v přítomnosti rozpouštědlového systému za tvorby sloučeniny obecného vzorce (15).
- 30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (15)CH3 R11R1 znamenáOHR2 znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu;R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl, - (CH2)m(C6-Ci0aryl) ,- (CH2)m(C6-C10heterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(0)Ci-C10alkyl,-C (0) C2-Ci0alkenyl, -C (0) C2-Cioalkynyl, -0C (0) Ci-Cioalkyl,-0C (0) C2-C10alkenyl, -0C (0) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2~Cioalkenyl, nebo C2-CiOalkynyl) C (0) ( Ci-CiOalkyl,C2-Cioalkenyl, nebo C2-Cioalkynyl) , ~C (0) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl,C2-Ci0alkenyl, nebo C2-Cioalkynyl, -N (hydrogen,100Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-C10alkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy,Cg-Cioaryl, 5-10členný heterocyklus, hydroxy, methoxy,Ci-Cdoalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-CiOalkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3 pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;m znamená celé číslo až 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, - (CH2)m(C6-Cioaryl) nebo - (CH2)m(Cg-Cioheterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)Ci-Cioalkyl, -C (O) C2-Cioalkenyl, -C (O) C2-Ci0alkynyl, -OC (O) Ci-Cio) alkyl, -OC (O) C2-C10alkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkynyl) C (O) (Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-C10alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl nebo ,C2-Ci0alkynyl.) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Ci0alkoxy, C6-Ci0aryl a 5-10 členný heterocyklus;n znamená celé číslo od 0 až 5;R5 znamená vodík nebo methylovou skupinu;v z 7 1 každý R nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, C1-C20alkyl, C2-C20alkenyl C2-C20alkynyl,-C (O) Ci-C20alkyl, -C (O) C2-C20alkenyl, -C (O) C2-C2oalkynyl, -C(O)N(H) Ci-C10alkyl, -C (O) N (H) C2-C20alkenyl nebo101 • ·-C (O) N (H) C2-C20alkynyl) , -SO2 (O) Ci-C20alkyl, -SO2 (O) C2-C20alkenyl, nebo -S02(0)C2-C2oalkynyl, nebo -PO4 2-;R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;R9 znamená '3OROCH3 nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; a1 ΩR znamena skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený C2-C8alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více hydroxylovými skupinami; Cs-Cgcykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3Cgcykloalkyl nebo C5-C8cykloalkenyl, kde každá z těchto skupin je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci~C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl/ C4C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:102 kde Y znamená O, S nebo -CH2~, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5;R11 znamená vodík nebo -OH; aR15 znamená H, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, kyan, -CH2S (O)pCi-CiOalkyl, -CH2S (O) pC2-C10alkenyl, -CH2S (O) PC2Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo 0 až 2, -CH2O (Ci-Cioalkyl) , —CH2O (C2-C10alkenyl) , -CH2O (C2-C10alkynyl) , -CH2N(hydrogen, Ci~ tCioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci~ Cioalkyl, C2-C10alkenyl nebo C2-C10alkynyl) , - (CH2)m(C6-C10aryl) nebo - (CH2) m(5-10členný heteroaryl), kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (O) Ci-C10alkyl, -C (O) C2-Ci0alkenyl, -C (O) C2-Ci0alkynyl, -OC (O) C1-C10) alkyl, -OC (O) C2-CiOalkenyl, -OC (O) C2-C10alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2Cioalkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-C10alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2CiOalkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-C10alkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci~CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Cioalkoxy, Cg-Cioaryl a 5-10103 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy,C6-Cioaryl, a 5-10členný heteroaryl, vyznačující setím, že zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5) kde R9 , R10 a R11mají význam uvedený výše, uvede do styku s kyselinou nebo s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (15) .
- 31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (15) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:R1 znamenáCH3 R”OH • ·104R2 znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu;R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,Ci-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, - (CH2)m(C5-Ci0aryl) ,- (CH2)m(Cg-Cioheterocyklus) nebo aryl, kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)Ci-Cioalkyl, —C (O) C2—Cioalkenyl, -C (O) C2-C10alkynyl, -OC (O) Ci-C10alkyl,-OC (O) C2-Ci0alkenyl, -OC (O) C2-Ci0alkynyl, -N (hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl, nebo C2-C10alkynyl) C (O) ( Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-C10alkyl,C2-Cioalkenyl, nebo C2-CiOalkynyl, -N-(hydrogen,Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Cioalkoxy,C6_Cioaryl, 5-10členný heterocyklus, hydroxy, methoxy, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-CiOalkinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,4-pyridyl,.2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridylmethyl, 3pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl’, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl a 4-pyridylethyl;m znamená celé číslo až 4;každý R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, - (CH2)m(C6-Cioaryl) nebo - (CH2)m(C6-Ci0heterocyklus) , kde každá z uvedených skupin jiná než vodík je případně substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -G (O) Ci-C10alkyl, -C (O) C2-Ci0alkenyl, -C (O) C2-Ci0alkynyl, -OC (O) Ci-Cio) alkyl, -OC (O) C2-C10alkenyl, -OC (O) C2-Cioalkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl,, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkynyl) C (0) (Ci-Cioalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-C10alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-C10alkyl,105C2-Cioalkenyl nebo C2-C10alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-CiOalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , Ci-Cioalkoxy, Cg-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus;n znamená celé číslo od 0 až 5;R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu;každý R7 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci~C2oalkyl, C2-C2oalkenyl C2-C2oalkynyl,-C (O) Ci-C20alkyl, -C (O) C2-C20alkenyl, -C (O) C2-C20alkynyl, -C(O)N(H) Ci-Cioalkyl, -C (O) N (H) C2-C20alkenyl nebo —C (O) N (H) C2-C20alkynyl) , -SO2 (O) Ci-C20alkyl, -SO2 (O) C2-C20alkenyl, nebo -SO2 (O) C2-C2oalkynyl, nebo -PO4 2;R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu;R9 znamená nebo 4-oxokladinosylovou skupinu; aR znamena skupinu ze skupiny zahrnující alfa-rozvětvený C2-C8alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl nebo alkylthioalkyl, kde každá skupina je případně substituovaná jednou více106 ·· ·♦ • · · · • · ·· • * · • · hydroxylovými skupinami; Cs-Cgcykloalkylalkyl kde alkylová skupina je alfa-rozvětvená C2-C5alkylová skupina; C3C8cykloalkyl nebo C5-Cgcykloalkenyl, kde každá z těchto skupin je případně substituovaná methylovou skupinou nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo 3- až 6členný . heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený, plně nebo částečně nenasycený, který může být případně substituovaný jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu; nebo R10 znamená fenylovou skupinu která je případně substituovaná nejméně jednou skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující C4-C4alkyl, C4C4alkylthio, halogen, hydroxy, trifluormethyl a kyan; nebo R10 může znamenat skupinu obecného vzorce (a) znázorněnou níže:(CHJc (CH^ (CH2)d kde Y znamená O, S nebo -CH2-, a, b, c, a d každý nezávisle znamená celé číslo 0-2 a a+b+c+d < 5;R11 znamená vodík nebo -OH; aR15 znamená H, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Cioalkynyl, kyan, -CH2S (O) pCi-CiOalkyl, -CH2S (O) pC2-C10alkenyl, -CH2S(O)PC2Cioalkynyl, kde p znamená celé číslo· 0 až 2, -CH2O (Cý-Cioalkyl) , -CH2O (C2-Ci0alkenyl) , -CH2O (C2-Ci0alkynyl) , -CH2N(hydrogen, C4Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, nebo C2-CiOalkynyl) (hydrogen, C4107 ·· ·· ♦ ··· • · · · ·· ·« ·· · • · · ♦ ·· • · * · · ·· ♦ • · · · ·· ···· «··* ··· ··· ·· ·Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-C10alkynyl) , - (CH2) m (Cg-Cioaryl) nebo - (CH2)m(5-10členný heteroaryl)., kde m znamená celé číslo 0 až 4 a kde alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové a heteroarylové části výše uvedených skupin jsou případně substituované 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C (O) Ci-CiOalkyl, -C (O) C2-C10alkenyl, -C (Oj C2-CiOalkynyl, -OC (O) Ci-Cio) alkyl, -OC (O) C2-C10alkenyl, -OC (O) C2-C10alkynyl, -N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl neboC2-Ci0alkynyl) C (O) (Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -C (O) N (hydrogen, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl neboC2 _CiQalkynyl) (hydrogen, Ci-Cioalkyl,C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) , -N-(hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Ci0alkynyl) (hydrogen, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl nebo C2-Cioalkynyl) , Ci-Cioalkoxy, Cg-Cioaryl a 5-10 členný heterocyklus, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, C6-Ci0aryl, a 5-10členný heteroaryl, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina obecného vzorce (5) ·· ·· · · ·· • · · · ·· ·· · · · • · · ♦ · ·108 ·······« ··· ··· ·· · kde R9 , R10 a R11maji význam uvedený výše, zahřívá v přítomnosti rozpouštědlového systému za tvorby sloučeniny obecného vzorce (15).
- 32. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 28, 29 nebo 31 vyznačující s e t i m. , že uvedený rozpouštědlový systém obsahuje rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující nižší alkanoly, diethylether, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, ethyl-acetát, benzen, toluen, chloroform, dichlormethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrrolidinon a jejich směsi.
- 33. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 28, 29 nebo 31 vyznačující se tím, že uvedený rozpouštědlový systém dále obsahuje protické rozpouštědlo.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny rozpouštědel zahrnujících methanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, iso-butanol, sek-butanol, fenol, halogenfenoyl, naftoly, vodu a jejich směsi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10939998P | 1998-11-20 | 1998-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011754A3 true CZ20011754A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ303099B6 CZ303099B6 (cs) | 2012-04-04 |
Family
ID=22327457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011754A CZ303099B6 (cs) | 1998-11-20 | 1999-11-09 | Trinácticlenný azalid, farmaceutická kompozice obsahující tento azalid a použití tohoto azalidu pri výrobe léciva |
Country Status (46)
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000086A (es) | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HK1045523A1 (zh) * | 1999-05-24 | 2002-11-29 | 辉瑞产品公司 | 13-甲基红霉素衍生物 |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| SK14882002A3 (en) * | 2000-04-27 | 2004-11-03 | Pfizer Prod Inc | The use of azalide antibiotic compositions for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals |
| CN100413879C (zh) * | 2001-04-27 | 2008-08-27 | 辉瑞产品公司 | 4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法 |
| WO2003014136A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 11a-AZALIDE COMPOUNDS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| ES2552682T3 (es) * | 2003-03-10 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos novedosos |
| WO2004108744A2 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Prasad K Deshpande | Azalides and azaketolides having antimicrobial activity |
| KR100785601B1 (ko) * | 2003-11-21 | 2007-12-14 | 화이자 프로덕츠 인크. | 백신 아쥬반트로서의 항생제의 용도 |
| WO2007091393A1 (ja) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ－アザライド化合物 |
| WO2009019868A1 (ja) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ、１２位架橋型１０ａ－アザライド化合物 |
| WO2009139181A1 (ja) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | 大正製薬株式会社 | ４員環構造を有する１０ａ－アザライド化合物 |
| EP2619214B1 (en) * | 2010-09-20 | 2014-12-24 | Novartis AG | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group |
| CN102295672B (zh) * | 2011-07-13 | 2014-06-04 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种泰拉菌素的合成方法 |
| WO2013013834A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Farma Grs, D.O.O. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN102786569B (zh) * | 2012-09-07 | 2016-12-07 | 安徽中升药业有限公司 | 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法 |
| SI3027634T1 (sl) * | 2013-07-31 | 2018-10-30 | Farma Grs, D.O.O. | Proces za pripravo tulatromicina |
| CN105085590A (zh) * | 2014-05-16 | 2015-11-25 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| CN104725446B (zh) * | 2015-03-26 | 2017-10-27 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法 |
| IL283194B2 (en) * | 2018-11-19 | 2025-03-01 | Zikani Therapeutics Inc | C10-alkylene substituted 13-membered macrolides and uses thereof |
| JP2022507795A (ja) * | 2018-11-19 | 2022-01-18 | ジカニ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｃ１０環状置換１３員マクロライド及びそれらの使用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| SI8611592A8 (en) * | 1986-09-12 | 1995-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals |
| US5106961A (en) | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| SI9011409A (en) | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| GB2327084A (en) * | 1997-07-08 | 1999-01-13 | Merck & Co Inc | 9a-Aza-3-ketolide antibiotics |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
-
1999
- 1999-09-11 UA UA2001053376A patent/UA70972C2/uk unknown
- 1999-11-09 DE DE1999615336 patent/DE69915336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 IL IL14263199A patent/IL142631A0/xx unknown
- 1999-11-09 HR HR20010374A patent/HRP20010374B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 BR BRPI9915480A patent/BRPI9915480B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 RS YUP-334/01A patent/RS50302B/sr unknown
- 1999-11-09 WO PCT/IB1999/001803 patent/WO2000031097A1/en not_active Ceased
- 1999-11-09 SK SK663-2001A patent/SK284607B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HK HK02102807.7A patent/HK1041269A1/zh unknown
- 1999-11-09 ID IDW00200101093A patent/ID28548A/id unknown
- 1999-11-09 AT AT99954277T patent/ATE260927T1/de active
- 1999-11-09 CZ CZ20011754A patent/CZ303099B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 NO NO20012464A patent/NO319796B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 ES ES99954277T patent/ES2216581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 EP EP99954277A patent/EP1131331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 PL PL347784A patent/PL198580B1/pl unknown
- 1999-11-09 OA OA1200100120A patent/OA11713A/en unknown
- 1999-11-09 AU AU10686/00A patent/AU766106B2/en not_active Expired
- 1999-11-09 JP JP2000583925A patent/JP3842973B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 AP APAP/P/2001/002142A patent/AP2001002142A0/en unknown
- 1999-11-09 DK DK99954277T patent/DK1131331T3/da active
- 1999-11-09 CA CA002351429A patent/CA2351429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 SI SI9930572T patent/SI1131331T1/xx unknown
- 1999-11-09 NZ NZ511199A patent/NZ511199A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 KR KR10-2001-7006301A patent/KR100477774B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 EA EA200400701A patent/EA009729B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 CN CN99813464A patent/CN1326460A/zh active Pending
- 1999-11-09 CN CNA2008100813586A patent/CN101367853A/zh active Pending
- 1999-11-09 PT PT99954277T patent/PT1131331E/pt unknown
- 1999-11-09 HU HU0104313A patent/HU229008B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-11-09 ME MEP-2008-719A patent/ME00467B/me unknown
- 1999-11-09 BR BRPI9915480A patent/BRPI9915480B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 EA EA200100416A patent/EA005156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119885A patent/TWI243824B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW092131563A patent/TWI243825B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 UY UY25805A patent/UY25805A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-17 DZ DZ990244A patent/DZ2944A1/xx active
- 1999-11-17 PA PA19998485601A patent/PA8485601A1/es unknown
- 1999-11-17 TN TNTNSN99214A patent/TNSN99214A1/fr unknown
- 1999-11-17 MA MA25850A patent/MA26707A1/fr unknown
- 1999-11-17 EG EG147699A patent/EG23823A/xx active
- 1999-11-18 MY MYPI99005021A patent/MY122353A/en unknown
- 1999-11-18 US US09/442,530 patent/US6329345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 AR ARP990105876A patent/AR019496A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-18 PE PE1999001166A patent/PE20001378A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-18 CO CO99072704A patent/CO5380019A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-18 GT GT199900198A patent/GT199900198A/es unknown
-
2001
- 2001-04-16 IL IL142631A patent/IL142631A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 IS IS5918A patent/IS2350B/is unknown
- 2001-05-17 ZA ZA200104019A patent/ZA200104019B/en unknown
- 2001-06-14 BG BG105600A patent/BG65107B1/bg unknown
-
2005
- 2005-02-18 NO NO20050893A patent/NO330249B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 NO NO20050904A patent/NO329629B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-15 AR ARP070100663A patent/AR059524A2/es active IP Right Grant
- 2007-02-15 AR ARP070100662A patent/AR059523A2/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-11 IL IL189430A patent/IL189430A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0988310B9 (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP0988309B1 (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives | |
| US6329345B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| EP0941998B1 (en) | 3,6-ketal macrolide antibiotics | |
| SK9772000A3 (en) | Erythromycin derivatives, methods for their producing and pharmaceutical compositions based thereon | |
| US6576749B2 (en) | C-4″-substituted macrolide derivatives | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| NZ526120A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| MXPA01005055A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| HK1127924A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| CZ438999A3 (cs) | C-4"- substituované makrolidové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191109 |