BRPI9915480B1 - azalídeos de 13 membros, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, método para sua preparação bem como seus usos. - Google Patents

Abstract

patente de invenção: <b>"azalídeos de 13 membros e a sua utilização como agentes antibióticos"<d>. esta invenção refere-se a um método de preparação de compostos da fórmula <mu>1<mv> e a seus sais farmaceuticamente aceitáveis. os compostos da fórmula <mu>1<mv> são agentes antibacterianos que podem ser utilizados no tratamento de várias infecções bacterianas e de protozoários. esta invenção também relaciona-se com composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula <mu>1<mv> e a métodos de tratamento de infecções bacterianas e de protozoários, pela administração de compostos da fórmula <mu>1<mv>. esta invenção também refere-se aos métodos de preparação dos compostos da fórmula <mu>1<mv> e nos compostos intermediários úteis em tal preparação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AZALÍDEOS DE 13 MEMBROS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, MÉTODO PARA SUA PREPARAÇÃO BEM COMO SEUS USOS".

Antecedentes da Invenção Esta invenção refere-se a novos azalídeos de 13 membros que são úteis como agentes antiprotozoários e antibacterianos em mamíferos, incluindo o homem, e também em peixes e aves. Esta invenção também refere-se a composições farmacêuticas contendo os novos compostos e a métodos de tratamento de infecções bacterianas e protozoárias em mamíferos, peixes e aves pela administração dos novos compostos a mamíferos, peixes e aves necessitando de tal tratamento.

Os antibióticos macrolídeos são conhecidos por serem úteis no tratamento de um largo espectro de infecções bacterianas e infecções protozoárias em mamíferos, peixes e aves. Tais antibióticos incluem vários derivados da eritromicina A, tal como a azitromicina. A azitromicina é comercialmente disponível, e é referida nas Patentes U.S. 4.474.768 e 4.517.359, tendo sido ambas aqui incorporadas na sua totalidade, como referência.

Macrolídeos adicionais são referidos no pedido de Patente U.S. de número de série 60/063676, depositado em 29 de Outubro de 1997 (Yong-Jin Wu), pedido de Patente U.S. de número de série 60/063161, depositado em 29 de Outubro de 1997 (Yong-Jin Wu), pedido de Patente U.S. de número de série 60/054866, depositado em 6 Agosto de 1997 (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko e Paul R. McGuirk), pedido de Patente U.S. de número de série 60/049980, depositado em 11 de Junho de 1997 (Brian S. Bronk, Michael A. Levatic, Takushi Kaneco e Bingwei V. Yang), Pedido Internacional N° PCT/IB98/00839, depositado em 29 de Maio de 1998 (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, E. A. Glazer, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko e Bingwei V. Yang), pedido U.S. de número de série 60/049348, depositado em 11 de Junho de 1997 (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, E. A. Glazer, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko e Bingwei V. Yang), Pedido Internacional N° PCT/GB97/01810 depositado em 4 de Julho de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Stauton, Jesus Cortes e Michael Setphen Pacey), Pedido Internacional N° PCT/GB97/ 01819 depositado em 4 de Julho de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton e Jesus Cortes pedido U.S. de número de série 60/070358, depositado em 2 de Janeiro de 1998 (Yong-Jin Wu), pedido U.S. de número de série 60/070343, depositado em 2 de Janeiro de 1998 (Diríam) e o pedido U.S. de número de série 60/097075, depositado em 19 de Agosto de 1998 (Hengmiao Cheng, Micha-el A. Letavic, Carl B. Ziegler, Jason K. Dutra, Brian S. Bronk), todos eles aqui incorporados na sua totalidade, como referência.

Sem admitir que as acima citadas patentes e pedidos de patente são as técnicas anteriores o presente pedido, existe uma necessidade nesta técnica para os compostos antilcióticos azalídeos de 13 membros, que possuem uma potente atividade contra uma larga faixa de bactérias e protozoá-rios.

Tal como a azitromicina e outros antibióticos macrolídeos, os novos compostos macrolídeo da presente invenção possuem uma potente atividade contra várias infecções bacterianas e infecções protozoárias, como é descrito a seguir.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um composto da Fórmula 1 ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é , acetila, 3-N,N-dimeti!amino-2-propenoíla, , 1 -N-metil-5-pirazolila, 3-pirazolila, 1-metila-N-3-pirazolila, 1-N-benzil-3-pirazolila, 1 -N-(3-hidroxibenzil)-3-pirazolila, 3-isoxazolila, R2é hidrogênio ou alquila de CrC4; R3é hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0, alquinila de C2-C10, -{CH2)m(arila de C6-Cio), -(CH2)m(heterocíclico de C6-Cio) ou arila, cada um e com exceção do hidrogênio, sendo substituído opcionaimente com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, cia-no, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquíla de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)a!quini!a de C2-C10, -0C(O)alquila de C1-C10, -OC(0)alquenila de -02-Ci0l -OC (O)alquinila de C2-C10), -N(hidrogênio, alquila de CrCio, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Ci0) C(O) (alquila de Ci-Ci0l alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Ci0), -C(0)N(hidrogênio, alquila de Ci-Cto, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de C2-Cio) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de C2-Ci0), -N(hidrogênio, alquila de Ct-Cio, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Oi0) (hidrogênio, alquila de Ci-C™, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0), alcoxila de Ci-C10, arila de C6-C10, heterocícli-co de 5-10 membros, hidroxila, metoxila, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-C10, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidi-la, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-piridiletila, 3-piridiletiia e 4-piridiletila; m é um número inteiro compreendido entre 0 a 4; cada R4 é hidrogênio, -(CH2)m(arila de C5-Ci0) ou -(CH2) m(hete-rocíclico de C6-Ci0), cada um dos quais e com a exceção do hidrogênio, sendo opcionaimente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de Ci-C-ιο, C(0) alquenila de C2-Cio, -C(0)alquinila de C2-Cio, -0C(0)alquila de C1-C10, 0C(0) alquenila de C2-C10, -0C(0)alquinila de C2-C10, -N(hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de C2-Ci0)C(O)(alquíla de Ci-Cio, alquenila de Cz-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0), -C(0)N(hidrogênio, alquila de (VC10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cto ou alquinila de C2-Ci0) (hidrogênio, alquila de CrCio, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Cic), alcóxi de Cr C10, arila de C6-Cio, heterocíclico de 5-10 membros; n é um número inteiro de 0 a 5; R6 é hidrogênio ou metila; cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila de C1-C20, alquenila de C2-C2o, alquinila de C2-C20, -C(0)alquila de CrC20, -C(0)alquenila de C2-C20, -C(0)alquinila de C2-C20l -C(0)N(H)alquila de C1-C10, -C(0)N(H)-alquenila de C2-C20, -C(0)N(H)alquinila de C2-C20l -S02(0)alquila de Ci-C2o, -S02(0)alquenila de C2-C2o, -S02(0)alquinila de C2-C20, ou -PO42'; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é ou 4"-oxocladinosila; e R12 é alquila de Ci-Ci0, alquenila de C2-C-m, alquinila de C2-Cio, ciano, -CH2S(0)Palquiia de C1-C10, -CH2S(0)palquenila de C2-Ci0) -CH2S(0)P alquinila de C2-Ci0, em que p é um número inteiro dentre 0 a 2, -CH20(alqui-la de Ci-Cio), -CH20(alquenila de C2-Ci0), -CH20(alquinila de C2-Cio), -CH2N (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0), -(CH2)m(arila de Ce-Cio) ou -(CH2)m(heteroarila de 5-10 membros), em que m é um número inteiro dentre 0 a 4, e em que a porções alquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila dos radicais precedentes são opcionalmente su- bstituídas com 1 a 3 substiíuintes selecionados independentemente de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de Ci-Ci0l -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-Ci0l ~OC(0)alquila de C1-C10, -OC(0)alquenila de C2-Ci0l -OC(0)alquinila de C2-C10, -N(hidrogênio, alquila de CrC10, al-quenila de C2-C10OU alquinila de C2-Ci0)C(O)( alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N(hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10OU alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de CrC10l alquenila de C2-C10OU alquinila de C2-Ci0), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C-io ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C-1-C10, alquenila de C2-C10OU alquinila de C2-C10), alcóxi de C1-C10, arila de C6-Ci0ou heterocícli-co de 5-10 membros, hidróxi, alquila de Ci-Ce, alcóxi de CrC6> arila de Ce-Ci0e heteroarila de 5-10 membros. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula 15 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é , acetila, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, , 1-N-metil-5-pirazolila, 3-pirazoíi!a, 1-metil-N-3-pirazolila, 1-N-benzil-3-pirazolila, 1 -N-(3-hidroxibenzil)-3-pirazolila, 3-isoxazolila, R2é hidrogênio ou alquila de Ci-C4; R3é hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-C10, -(CH2)m(arila de C6-Ci0), -(CH2)m(heterocíclico de C6-Ci0) ou arila, cada um e com exceção do hidrogênio, sendo substituído opcionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, cia-no, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)aiquila de Ci-Ci0l -C(0)a!queniía de C2-Cio, -C(0)alquinila de C2-Ci0, -OC(0)alquila de Ci-C10, -0C(0)alquenila.de C2-Ci0l -OC(0)alquinila de C2-C10, -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10OU alquinila de C2-Ci0)C(O)(alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10ou alquinila de C2-C10)(hidrogênio, alquila de CrC10l alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cioou alquinila de C2-Ci0)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Ci0), alcóxi de C1-C10, arila de C6-Cio, heterocíclico de 5-10 membros, hidróxi, metóxi, alquila de C-i-C-io, alquenila de C2-Ci0, alquinila de C2-C10, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2-piridilme-tila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-piridiletíla, 3-piridiletila e 4-piridiletila; m é um número inteiro dentre 0 a 4; cada R4 é hidrogênio, -(CH2)m(arila de C6-Cio) ou ~(CH2) m{hete-rocíclico de C6-C10), cada um dos quais e, com a exceção do hidrogênio, sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados inde-pendeníemente de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-Ciq, -OC(0)alquíla de C1-C10, -OC(0)alquenila de C2-Cio, -OC(0)alquinila de C2-Ci0l -N(hidro-gênio, alquila de CrC^, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0)C(O) (alquila de Ci-C10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de Ο2-Ο10), -C(0)N(hidro-gênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de C2-Ci0)(hidrogè- nio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -N(hidro-gênio, alquila de (VCio, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Cio)(hidro-gênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), alcóxi de C1-C10, arila de C6-C10 e heíerocíclico de 5-10 membros; n é um número inteiro de 0 a 5; R6 é hidrogênio ou metila; cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila de Ci-C2o, alquenila de C2-C2oou alquinila de C2-C2o, -C(0)alquila de C1-C20, -C(0)alque-nila de C2-C2o, -C(0)alqutnila de C2-C20, -C(0)N(H)a!quila de C1-C10, -C(0)N (H)alquenila de C2-C20, -C(0)N(H)alquínila de C2-C2o, -S02{0)alquila de C1-C20, -S02(0) alquenila de C2-C20, -S02(0)alquinila de C2-C20) ou -PO42 R8 é hidrogênio ou metila; R9 é ou 4"-oxocladinosi!a; R10 é um grupa alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, ou al-quiltioalquila de C2-C8 de cadeia ramificada em posição alfa, qualquer dos quais podendo ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidro-xila; um grupo cicloalquilalquila de C5-C8, em que 0 grupa alquila é um grupa alquila de C2-C5 com uma cadeia ramificada na posição alfa; um grupo cicloalquila de C3-C8 ou um grupo cicloalquenila de Cs-Ce, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por metila ou um ou mais hidroxi-las, um ou mais grupos alquila de (VC4, ou átomos de halogênio; ou um anel heterocíclico de 3 a 6 membros, contendo oxigênio ou enxofre que pode ser saturado, ou total ou parcialmente insaturado e que pode ser opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos alquila de C1-C4 ou átomos de halogênio; ou R10 é feniia que pode ser substituída opcionalmente com pelo menos um substituinte selecionado de grupos alquila de C1-C4, alquiltio de C1-C4, átomos de halogênio, grupos hidroxila, trifluorometila e ciano; ou R10 pode ser composto da Fórmula (a), descrita abaixo: um em que Y é O, S ou -CH2-, a, b, c, e d são cada um dos um número inteiro de0a2ea + b + c + d<5; R11 é hidrogênio ou -OH; e R1S é H, alquila de Ci-Cio, alquenila de C2-C10, ou alquinila de C2-C10, ciano, -CH2S(0)Palquila de C1-C10, -CH2S(0)Palquenila de C2-Ci0, -CH2 S{0)P-alquinila de C2-C10, em que p é um número inteiro variando de 0 a 2, -CH20 (alquila de Ci-C10), -CH20(alquenila de C2-C10), -CH20(alquinila de C2-Cio), -CH2N{hidrogènio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de CrC-ιο, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio), -{CH2)m(arila de C6-Ci0) ou -(CH2)m(heteroarila de 5 a 10 membros), em que m é um número inteiro compreendido entre 0 e 4, e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C (O)alquenila de C2-C10, -C{0)alquinila de C2-Ci0, -0C(0)alquila de C1-C10, -OC (O) alquenila de C2-Cio, -OC(0)alquinila de C2-Cio, -N(hidrogenio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cioou alquinila de C2-Cio)C(0)(alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(O) N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ct0ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -N(hidrogênio, alquila de (VC10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio), alcóxi de C1-C10, arila de C6-Ci0l heterocíclico de 5-10 membros, hidró-xi, alquila de CrCe, alcóxi de C-i-Ce, arila de Ce-Cio a heteroarila de 5-10 membros, exceto que quando R1S é H, R10 não é etila. A presente invenção também refere-se a compostos da Fórmula 2 e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: R2 e R7 são definidos como acima, e R9 é ou 4"-oxocladinosila; e R5 é hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-C10, ciano, -CH2S(0)Palquila de C1-C10, -CH2S(0)Palquenila de C2-Ci0, -CH2S(0)Palquinila de C2-C10, em que p é um número inteiro dentre 0 a 2, -CH2 0(alquila de C1-C10), -CH20(alquenila de C2-Ct0), -CH20(alquinila de C2-Ci0), -CH2N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio), -(CH2)m(arila de C6-Ci0) ou -{CH2)m(heteroarila de 5-10 membros), em que m é um número inteiro dentre 0 a 4, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila dos radicais precedentes são opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-Ci0, -C (O)alquinila de C2-Ci0l -OC(0)alquila de Ci-Ci0) -OC(0)alquenila de C2-Cio, -OC(0)alquinila de C2-Ci0l -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10ou alquinila de C2-Ci0)C(O)(alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10ou alquinila de C2-Ci0), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0), -N(hidrogênio, alquila de Ct-Ci0, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de (VC10, al-quenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Cio), alcóxi de C1-C10, arila de Ce-C10l heterocíclico de 5-10 membros, hidróxi, alquila de Ci-C6, alcóxi de Ct-Ce, arila de C6-Ci0 e heteroarila de 5-10 membros.

Os compostos preferidos da Fórmula 2 incluem aqueles em que R7 e R8 são hidrogênio, e R9 é Os compostos da Fórmula 1 e Fórmula 2 estão preferivelmente na sua forma isolada ou pura.

Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêutica que pode ser utilizada para o tratamento de infecções bacterianas ou infecções protozoárias em um mamífero, peixe, ou ave a qual compreende administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula 1, fórmula 2 ou fórmula 15 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Esta invenção também refere-se a um método de tratamento de uma infecção bacteriana ou infecção protozoária em um mamífero, peixe, ou ave a qual compreende a administração ao referido mamífero, peixe, ou ave de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula 1, fórmula 2 ou fórmula 15 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade preferida, o composto da fórmula 1, é aquele em que ; R6, R7 e R8 = hidrogênio e R8 = 4"- ({R13) (R14) NCH2)-cladinosila. O termo "tratamento", como utilizado aqui e a não ser que seja indicado o contrário, inclui 0 tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana ou infecção protozoária, como descrito no método da presente invenção.

Como é aqui utilizado, a não ser que seja indicado o contrário, os termos "ínfecção(ões) bacteriana(s)" e "infecção(ões) protozoária(s)” incluem infecções bacterianas e infecções protozoárias que ocorrem em mamíferos, peixes, ou aves, bem como doenças relacionadas com infecções bacterianas e infecções protozoárias que possam ser tratadas ou prevenidas pela administração de antibióticos tais como os compostos da presente invenção, Tais infecções bacterianas e infecções protozoárias e as doenças relacionadas com tais infecções incluem as seguintes: pneumonia, otite média; sinusite, bronquite, tonsilite e mastoidite relacionada com infecções provocadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mora-xella catarrhalis, Staphylococcus aureus, ou Peptostreptococcus spp.; farin-gite, febre reumática, e glomerulonefrite relacionada com a infecção pelo Streptococcus pyogenes, Grupos C e G streptococci, Clostridium diptheriae, ou Actinobacillus haemolyticunr, as infecções do trato respiratório relacionadas com infecções provocadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ou Chlamydiae pneumoniae; infecções simples da pele e de tecido mole, ab-cessos e osteomielites, e febre puerperal relacionada com as infecções por Staphylococcus aureus, estafilacocos positivos à coaguiase (isto é, S. epi-dermidis, S. hemoiyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus aga-lactiae, grupos C-F estreptocócicos (estreptococos de colônia-minuto), es-treptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., ou Bartonella henselae-, infecções simples e agudas do trato urinário relacionadas com a infecção pelo Staphylococcus saprophyticus ou Enterococcus spp.; uretrite e cervicite; e doenças transmitidas sexualmente relacionadas com a infecção por Chlamydia trahomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema paliide um, Ureaplasma urealyticum, ou Neiserria gonorrheae; doenças provocadas por toxinas devido a infecção por S. aureus (intoxicação alimentar e síndrome do choque tóxico), ou estreptococos dos Grupos A, B e C; úlceras relacionadas com a infecção por Helicobacter pylori; síndromes de febre sistêmica relacionadas com a infecção por Borrelia recurrentis; a doença de Lyme relacionada com a infecção por Borrelia burgdorferi; conjuntivite, cera- tiíe e dacrocistite relacionadas com a infecção por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influen-zae, ou Usteria spp.; a doença do complexo de Mycobacterium avium (MAC) disseminado, relacionada com a infecção por Mycobacterium avium, ou Mycobacterium intraceilulare; gastroenterites relacionadas com a infecção por Campylobacter jejuni; proíozoários intestinais relacionados com a infecção por Cryptosporidium spp.; infecção odontogênica relacionada com a infecção por estreptococos viridans; tosse persistente relacionada com a infecção por Bordetella pertussis: gangrena gasosa relacionada com a infecção por Clostridium perfringens ou Bacteroides spp.; e arteriosclerose relacionada com a infecção por Helicobacter pylori ou Chlamydia pneumoniae. Infecções bacterianas e infecções protozoárias e as doenças relacionadas com tais infecções que podem ser tratadas ou impedidas em animais incluem as seguintes: doença respiratória bovina relacionada com infecções provocadas por P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis, ou Bordetella spp.; doença entérica da vaca relacionada com infecções provocadas por E. Coli ou protozoários (isto é, coccidia, criptosporidia, etc.); mastites das vacas leiteiras relacionadas com infecções provocadas por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgaladiae, Klebsiella spp., Coryne-bacterium, ou Enterococcus spp.; doença respiratória dos porcos relacionada com infecções provocadas por A. pleuro, P. multocida, ou Mycoplasma spp.; doença entérica dos porcos relacionada com infecções provocadas por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmoneila, ou Serpulina hyodyisinteriae; apodrecimento dos cascos das vacas relacionado com infecções provocadas por Fusobacterium spp.; metrite da vaca relacionada com infecções provocadas por E Coli; verrugas peludas em vacas, relacionadas com infecções provocadas por Fusobacterium necrophorum ou Bacteroides nodo-sus', arterite viral bovina relacionada com infecções provocadas por Moraxe-lla bovis; aborto prematuro nas vacas, relacionado com infecções provocadas por protozoários (isto é neosporium); infecção do trato urinário de cães e gatos, relacionadas com infecções provocadas por E. coli; infecções da pele e tecidos moles de cães e gatos, relacionadas com infecções provoca- das por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg., Staph. ou P. multocida; e infecções da boca ou dentais em cães e gatos relacionada com infecções provocadas por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ou Prevotella. Outras infecções bacterianas e infecções protozoárias e as doenças relacionadas com tais infecções que podem ser tratadas ou impedidas de acordo com o método da presente invenção são referidas em J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy," 26a Edição, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). A presente invenção também refere-se a um método de preparação de um composto da fórmula 1, particularmente em que R6, R7 e R8 são hidrogênio e R1 é trans com respeito ao grupo metila na posição 11 da fórmula 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a etapa de contato com o composto da fórmula 5 em que R9 é definido como na fórmula V, R10 é um grupa alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila ou al-quiltioalquila de C2-Ce de cadeia ramificada em posição alfa, em que quaisquer dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila; um grupo cicloalquilalquila de C5-C8 em que o grupa alquila é um grupa alquila de C2-C5 com uma cadeia ramificada na posição alfa; uma ci-cloalquila de C3-C8 ou um grupo cicloalquenila de C5-C8, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por metila ou uma ou mais hidroxilas, um ou mais grupos alquila de Ct-C4, ou átomos de haiogènio; ou um anel heterocíclico de 3 a 6 membros, contendo oxigênio ou enxofre, o qual pode ser saturado, ou total ou parcialmente insaturado e que pode ser opcional- mente substituído por um ou mais grupos alquila de C1-C4 ou átomos de halogênio; ou R10 é fenila, a qual pode ser substituída opoionaimente com pelo menos um substituinte selecionado de grupos alquila de C1-C4 alquiltio de C1-C4, átomos de halogênio, grupos hidroxrla, trifluorometila e ciano; ou R10 pode ser o composto da fórmula (a) como está representado abaixo: em que Y é O, S ou -CH2-, a, b, c e d cada um dos quais é independentemente um número inteiro variando de0-2ea + b+c + d<5;e R11 é hidrogênio ou -OH, com um ácido ou base, para resultar na formação de um composto da fórmula 1_, A presente invenção ainda refere-se a um método de preparação de um composto da fórmula 1, particularmente em que R6, R7 e R8 são hidrogênio, e R1 é trans com respeito a um grupo metila na posição 11 da fórmula X, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a etapa de aquecer 0 composto da fórmula 5 na presença de um solvente para que origine a formação do composto da fórmula 1 A presente invenção também refere-se a um método de preparação de um composto da fórmula 15, particularmente em que R6, R7 e R8 são hidrogênio, e R1 é trans com respeito a um grupo metila na posição 11 da fórmula 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a etapa de pôr em contato o composto da fórmula 5 em que R9 é como definido na fórmula 15 R10 é um grupa alquiia, alquenila, alquinila, alcoxialquila ou al-quiltioalquila de C2-C8 de cadeia ramificada na posição alfa, em que quaisquer dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxiia; um grupo cicloalquilalquila de C5-C8 em que o grupa alquiia de C2-C5com uma cadeia ramificada na posição alfa; uma cicloalquila de C3-C8 ou um grupo cicloalquenila de Cs-C8, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por metila ou uma ou mais hidroxilas, um ou mais grupos alquiia de C1-C4, ou átomos de halogênio; ou um anel heterocíclico de 3 a 6 membros, contendo oxigênio ou enxofre, 0 qual pode ser saturado, ou total ou parcialmente insaturado e que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquiia de C1-C4 ou átomos de halogênio; ou R10 é fenila, a qual pode ser substituída opcionalmente com pelo menos um substituinte selecionado de grupos alquiia de C1-C4, alquiltio de C1-C4, átomos de halogênio, grupos hidroxiia, trifluorometila e ciano; ou R10 pode ser o composto da fórmula (a) como está representado abaixo: um em que Y é 0, S ou -CH2-, a, b, c e d cada um dos quais é independentemente um número inteiro variando de 0 - 2 e a + b +c + d < 5; e R11 é hidrogênio ou -OH, com um ácido ou base como resultado da formação de um composto da fórmula 15. A presente invenção ainda refere-se a um método de preparação de um composto da fórmula 15, particularmente em que R6, R7 e R8 são hidrogênio, e R1 é trans com respeito a um grupo metila na posição 11 da fórmula 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a etapa de aquecer 0 composto da fórmula 5 na presença de um solvente para que origine a formação do composto da fórmula 15.

Compostos preferidos da fórmula 5, são aqueles em que R10 é etila, isopropila, ciclopropila, sec-butila, ciclobutila, ciclopentila, metiltioetila ou furila, e R11 é hidrogênio; e aqueles em que R10 é ciclopropila ou ciclobutila, e R11 é -OH. A presente invenção também refere-se aos compostos acima citados da fórmula 5, os quais como indicado acima, são úteis na preparação dos citados compostos da fórmula 1 ou 15 e dos seus sais farmaceuti-camente aceitáveis. O termo "grupo protetor de hidróxi", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inclui os radicais acetila, benzilaxi-carbonila, e vários outros grupos protetores de grupos hidróxi, bem conhecidos dos versados na técnica, e incluim os grupos referidos em T.W. Gree-ne, P.G.M. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis", (J. Wiley & Sons, 1991). O termo "halo", como usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inclui o flúor, cloro, bromo e iodo. Os grupos halo preferidos são os fluoro, cloro e bromo. O termo "alquila", como usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inclui radicais monovalentes de hidrocarbonetos saturados contendo porções lineares, ramificadas ou cíclicas. Tais porções cíclicas incluem o ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila. O grupa alquila pode incluir um ou duas ligações duplas ou triplas. Deve ser entendido que quando se faz referência a porções cíclicas, essas alquilas devem conter pelo menos três átomos de carbono, e para que o grupa aiquila inclua uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, é necessário que existam pelo menos dois átomos de carbono no referido grupa alquila. Quando a porçãa alquila é definida coma alquila de C1-C10, esse grupo inclui grupos bicíclicos de C6-C-io, tais como o grupo bicíclico[3.1.1]-heptilmetila. O termo "alcóxi", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inclui grupos -O-alquila em que a alquila é definido como acima. O termo "arila", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inclui radicais orgânicos derivados de hidrocarbone- tos aromáticos por remoção de um único hidrogênio, tai como fenila ou naf-tila, tal como porções benzo fundidas carbocíclicas tais como a 5,6,7,8-tetrahidronaftila. O termo "heterocíclico de 4-10 membros", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inciui grupos heterocíclicos aromáticos e não aromáticos, contendo um ou mais heteroátomos, cada um dos quais selecionado dentre O, S, e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 4-10 átomos no seu sistema anelar. Os grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos contendo somente 4 átomos no seu sistema anelar, mas os grupos heterocíclicos aromáticos têm que ter pelo menos 5 átomos no seu sistema anelar. Os grupos heterocíclicos incluem, sistemas anelares benzo fundidos, e sistemas anelares substituídos com um ou duas porções oxo, Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é a tia-zolila, e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é a quinoli-nila. Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinila, piperidino, morfolino, tiomorfolino e piperazinila. Grupos heterocíclicos não aromáticos incluem sistemas anelares saturados e parcialmente insatura-dos. Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolí-la, pirimidinila, pirazolila, triazoiiia, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxa-zolila e tiazoíila. Grupos heterocíclicos contendo anéis benzênicos fundidos incluem o cromano, benzodihidrofurano e benzimidazolila. Grupos heterocíclicos contendo uma ou mais porções oxo, incluem a ftalimida e a uracila. O termo "heteroarila de 5-10 membros", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inclui grupos aromáticos hete-rocíclicos contendo cada um ou mais heteroátomos, selecionados de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 5 a 10 átomos no sistema anelar. Exemplos de grupos heteroarila adequados de 5-10 membros incluem o piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, (1,2,3)-e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoaxazolila, oxazolila, pirrolila e tiazoíila. O termo "desoaminila", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, refere-se ao grupo 0 termo "cladinosila", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, refere-se ao grupo O termo "4"-((R13)(R14)NCH2)cladinosila", como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, refere-se ao grupo O termo ,'4"-oxocladinosila,,, tal como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, refere-se ao grupo O termo "forma isolada ou purificada", tal como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, significa a sua purificação ou o seu isolamento de uma mistura de reação, por exemplo, uma mistura de reação contendo como material de partida, um azai ideo de 15 membros que é depois purificado para passar a conter pelo menos 95% de um composto da fórmula 1; a cultura ou caldo bacterianos; ou fontes naturais, por exemplo de plantas ou animais, utilizando técnicas de purificação convencionais tais como a cromatografia, recristalização e outras, bem conhecidas pelos versados na técnica, tal como todos os métodos descritos aqui. 0 termo "sai (sais) farmaceuticamente aceitável(eis)", tal como é usado aqui e a não ser que seja indicado de forma contrária, inclui sais de grupos acídicos ou básicos que possam estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção, que são básicos por natureza, são capazes de formar uma larga variedade de sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais de ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos da presente invenção são aqueles que formam sais de ácido de adição não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologica-mente aceitáveis, tais como os sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, ácido fosfórico, isonicotinato, acetato, lac-tato, salicilato, citrato, ácido cítrico, tartarato, pantotenato, bitartarato, as-corbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicoronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftanoato)). Os compostos da presente invenção que incluem uma porção amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima.

Preferivelmente, os compostos da fórmula 1 podem ser utilizados como agentes antibacterianos e antiprotozoários quando misturados com os compostos da fórmula 5. Neste caso, a razão de um composto da fórmula 1 para um da fórmula 5 varia entre cerca de 2:98 a cerca de 40:60.

Aqueles compostos da presente inenção que são acídicos por natureza, são capazes de formar sais básicos com vários cátions farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais, que incluem metais alcalinos e alcalino terrosos e, particularmente sais de cálcio, magnésio, sódio e potássio dos compostos da presente invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas e di-asterioméricas. Esta invenção refere-se ao uso de todos os isómeros ópticos e estereoisómeros dos compostos da presente invenção, e suas misturas e, para todas as composições farmaceuticamente e métodos de trata- mento que possam empregar ou contê-los. A presente invenção inclui os compostos da presente invenção, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais hidrogê-nios, carbonos ou outros átomos são substituídos por isótopos deles. Tais compostos podem ser úteis como ferramentas de investigação e diagnóstico em estudos de metabolismo farmacocinético e em análises de ligação. A presente invenção pode ser mais facilmente percebida na sua totalidade pela referência à descrição detalhada e exemplos ilustrativos cuja intenção é o de exemplificar modalidades não iimitantes da invenção. Descrição Detalhada da Invenção Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1 e 2 em baixo e as descrições que os acompanham. Nos Esquemas seguintes, a não ser que outra forma indicada, os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R8, R7, R8, R9, R10, Rt1, R12, R13, R14 e R15 são definidos como acima.

Esquema 1 Esquema 1 - (Continuação) - Esquema 2 Esauema 2 - (Continuação) - Os compostos da presente invenção são facilmente preparados. Em referência ao Esquema 1 acima, os compostos de partida da fórmula 6 são facilmente acessíveis, quer pela via comercial quer por síntese orgânica convencional. Um composto preferido da fórmula 6 é a eritromicina A (R10 = etila; R11 = -OH). Os compostos da fórmula 6 são convertidos em compostos da fórmula 5, em que R9 = cladinosila, por meios conhecidos, tais como os descritos na Patente U.S. N° 4.474.768 e 4.517.350. Em geral, os compostos da fórmula 6 são tratados com hidroxilamina na presença de uma base, preferivelmente uma base inorgânica tal como o carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino, ou um carbonato alcalino terroso, na presença de água e de um solvente orgânico solúvel em água, para proporcionar uma oxima da fórmula 7, Um composto preferido da fórmula 7 é aquele em que R10 = etila e R11 = -OH. Preferivelmente a base inorgânica é o carbonato de sódio e o solvente orgânico solúvel em água é o metanol. Os compostos da fórmula 7 são tratados com uma base aquosa e um reagente que converte o grupo hidroxila da oxima dos compostos da fórmula 7 em um grupo de partida, e proporciona, no final, os composto iminoéteres da fórmula 8. Os rea-gentes úteis neste processo incluem, mas não estão limitados a tal, haloge-netos ou anidridos de p-toluenossulfonila, halogenetos ou anidridos de me-tanossulfonila, halogenetos ou anidridos de trifluorometanossulfonila, halogenetos ou anidridos de p-bromobenzenossulfonila e semelhantes. Preferivelmente, o reagente é o cloreto de p-toluenossulfonila. Um composto preferido da fórmula 8 é aquele em que R10 =^tila; R11 = -OH. Os compostos da fórmula 8 são depois reduzidos com um agente redutor de hidreto convencional, preferivelmente o borohidreto de sódio, para proporcionar os compostos da fórmula 5 em que R9 é cladinosila. Em uma modalidade preferida, o composto da fórmula 5 é a desmetílazitromicina.

Os compostos da fórmula 5 são convertidos em compostos da fórmula 1 pelos métodos aqui descritos. Será compreendido pelos versados na técnica que os compostos da fórmula 5 são convertidos nos compostos da fórmula 1 em que R1 é trans em relação ao grupo metiia da posição 11 da fórmula 1,eé ; R2 = metiia; R6, R7 e R8 = hidrogênio; e R9 - cladinosila. Os compostos da fórmula 1 em que ; R2 = metiia; R6, R7 e R8 = hidrogênio; R9 = cladinosila, podem ser convertidos em outros compostos da fórmula 1, e em compostos da fórmula 2, através da síntese orgânica convencional e através dos métodos descritos aqui.

Os compostos da fórmula 5 são convertidos em compostos da fórmula 15 pelos métodos aqui descritos. Será compreendido pelos versados na técnica que os compostos da fórmula 5 são convertidos nos compostos da fórmula 15 em que R1 é trans em relação ao grupo metiia da posi- ção 11 da fórmula 15, e é R2 = metila; R6, R7 e R8 = hidrogênio; e R9 = cladinosila. Os compostos da fórmula 15 em que R2 = metila; R6, R7 e R8 = hidrogênio; R9 = cladinosila, podem depois ser convertidos em outros compostos da fórmula 15, e em compostos da fórmula 2, através da síntese orgânica convencional e através dos métodos descritos aqui.

Será compreendido pelos versados na técnica que, em adição aos compostos da fórmula 6, outros macrolídeos de 14 membros susceptíveis a uma expansão do anel do tipo de Beckman tais como, por exemplo, a eritromicina B, a eritromicina Cea claritromicina, podem ser convertidos em precursores de azalídeos de 13 membros do âmbito da presente invenção.

Sempre que se desejar que os compostos da fórmula 1 sejam aqueles em que R9 = 4"-(( R13)(R14)NCH2)cladinosila, os métodos sumariados no Esquema 2 podem ser empregues.

Por exemplo, o grupo 2’-hidroxila do grupo desosaminie dos compostos da fórmula 5 pode ser inicialmente protegido com um grupo protetor adequado, preferivelmente com um grupo benzilaxicarbonila ("Cbz"), utilizando Cbz-CI, para obter os compostos da fórmula 9. Tal reação pode ser efetuada a uma temperatura dentre cerca de -78°C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente a cerca de 0°C. Um composto preferido da fórmula 9 é aquele em que R10 = etila; R11 = -OH. O grupo 4" hidroxila do grupo cladinosila dos compostos da fórmula 9 pode ser oxidado utilizando condições padrão de oxidação para se obterem os compostos da fórmula 10, que contenham um grupo 4"-oxocladinosi!a. Um composto preferido da fórmula 10 é aquele em que R10 = etila; e R11 = -OH. Tais condições de oxidação podem ser encontradas, por exemplo, no "Journal of Antibiotics", 1988, pag. 1029-1047. Condições de reações típicas para a oxidação inclu- em: (a) A oxidação de Moffatt, que emprega N-etil-N’-(N,N-dimetilamino-propil)carbodiimida e DMSO na presença de trifluoroacetato de piridinio; ou (b) oxidação de Swern na qual cloreto de oxalila e DMSO em CH2CI2 são seguidos pela adição de trietiiamina, ou alternativamente, anidrido trifluoro-acético e DMSO em CH2CI2 é seguida pela adição de trietiiamina. Preferivelmente, a oxidação de Swern na presença de anidrido trifluoroacético, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 0°C. As condições mais preferíveis de todas, são aquelas em que a oxidação de Swern é efetuada a cerca de -60°C. O grupo carbonila do grupo 4"-oxocladinosila dos compostos da fórmula 10 é depois convertido em um epóxido, para se obter os compostos da fórmula H- Um composto preferido da da fórmula 1_1 é aquele em que R10 = etila e R11 = -OH. Os compostos da fórmula 10 podem ser convertidos para os compostos da fórmula 1_1 através de pelo menos dois métodos. Em um dos métodos (Método A), o composto da fórmula 1Q é tratado com (CH3)3 S(0)X2, em que X2 é halo, -BF4 ou -PF6l preferivelmente iodo, na presença de uma base tal como tertc-butóxido de potássio, tertc-butóxido de sódio, etoxido de sódio, hidreto de sódio, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, 1,8-diazabici-clo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-non-5-eno, etoxido de potássio ou metóxido de sódio, preferivelmente uma base contendo sódio, tal como o hidreto de sódio, em um solvente tal como o THF, um solvente de éter, dimetilformamida (DMF), ou metilsulfoxido (DMSO) ou uma mistura de dois ou mais dos seguintes solventes, a uma temperatura em uma faixa de cerca de 0°C a cerca de 60°C; alternativamente, com o brometo de trime-tilsulfônio e uma base forte, tal como o ferfc-butóxido de potássio, na presença de CH2CI2/THF.

Em um segundo método (Método B), os compostos da fórmula 10 são tratados com (CH3)3SX2, em que X2 é halo, -BF4 ou -PF6, preferivelmente -BF4, na presença de uma base tal como tertc-butoxido de potássio, etoxido de sódio, tertc-butoxido de sódio, hidreto de sódio; 1,1,3,3,-te-trametilguanidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]-non-5-eno, etoxido de potássio, hexametildísilazida de potássio (KHMDS) ou metóxido de sódio, preferivelmente KHMDS, em um solvente tal como THF, um solvente etéreo, DMF, ou DMSO, ou uma mistura de dois ou mais dos solventes a seguir descritos, a uma temperatura de uma faixa de cerca de -78°C a cerca de 60°C.

De preferência, é seguido o Método B, em que o brometo de trimetilsulfônio e te/tc-butóxido de potássio são utilizados. O grupo protetor, de preferência o Cbz, do grupo desosaminila dos compostos da fórmula H é hidrogenado, na presença de H2, Pd/C e um qualquer solvente orgânico adequado, de preferência éter metil ferfc-butílico {"MTBE"), para originar os compostos da fórmula 12. Um composto preferido da fórmula 12 é aquele em que R10 = etila e R11 = -OH. Por último, grupo epóxido na posição 4" do açúcar cladinose dos compostos da fórmula 12 é aberto pela utilização de HN(R13)(R14), de preferência na presença de iodeto de potássio, para originar os compostos da fórmula 5, em que R9= 4"-((R13) (R14) NCH2)cladinosila. Os compostos da fórmula HN(R13)(R14) incluem ai-quilas, alquenila e alquinilaminas primárias e secundárias, e são facilmente obtidos pelos versados na técnica. Tal reação dá-se vantajosamente a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 80°C, preferivelmente dentre cerca de 30°C a cerca de 60°C. Os compostos da fórmula 5, em que R9 = 4"-( (R13)(R14)NCH2)cladinosila podem ser convertidos nos compostos da fórmula 1 e 15, utilizando os métodos descritos abaixo.

Deve ser notado que a conversão dos compostos da fórmula 1_1 nos compostos da fórmula 5, em que R9= 4"-{(R13)(R14)NCH2)cladinosila, pode ser efetuada em uma única etapa, pelo tratamento dos compostos da fórmula 10 com HN(R13)(R14) na presença de metanol, que remove o grupo protetor do grupo desosaminil dos compostos da fórmula 10. Preferivelmente, tal reação é efetuada na presença de iodeto de potássio.

De modo a obter-se os compostos da fórmula 5, em que R9 = 4"-oxocladinose, o grupo protetor, de preferência Cbz, que se situa no grupo 2’-hidroxila do grupo desosaminil dos compostos da fórmula 10 é simplesmente removido. Os procedimentos para remover tais grupos protetores podem, por exemplo, ser encontrados em Greene et ai, supra.

Surpreendente e inesperadamente, os presentes inventores descobriram que os compostos da fórmula 5, que são azalídeos de 15 membros, são convertíveis nos compostos das fórmulas 1 e 15, que são azalídeos de 13 membros.

Os presentes inventores descobriram que a conversão dos compostos da fórmula 5 aos compostos das fórmulas 1 e 15, preferivelmente em que R6, R7 e R8 são hidrogênio e preferivelmente em que R1 é trans com respeito ao grupo metila na posição 11 das fórmulas 1 e 15, pode ser efetuada pelo contato entre um composto da fórmula 5 e um ácido ou uma base.

Os ácidos úteis para este fim incluem, mas não estão limitados a, ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, fluó-rico, sulfúrico e nítrico^e ácidos orgânicos tais como os ácidos fórmico, acé-tico, trifluoroacético, metanossuifónico, trifluorometanossulfônico, benze-nossulfônico, e p-toluenossulfónico. Os ácidos inorgânicos são utilizados preferivelmente na forma de solução aquosa; mais preferivelmente, os ácidos inorgânicos são utilizados em uma forma diluída por exemplo <2M. Os ácidos orgânicos podem ser utilizados em uma forma diluída em soluções aquosas ou orgânicas, em que a solução orgânica compreende um solvente que solvate suficientemente quer o ácido orgânico quer o composto da fórmula 5.

As bases úteis a este respeito incluem bases inorgânicas, tais como os hidróxidos de sódio, lítio, potássio, magnésio ou cálcio; carbonatos e bicarbonatos de sódio, lítio ou potássio e carbonatos de magnésio ou carbonato ou bicarbonato de cálcio. Também são úteis as bases orgânicas tais como a trietiíamina, etildiisopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, co-lidina, lutidina e misturas delas. Preferivelmente, as bases inorgânicas são utilizadas na forma de soluções aquosas diluídas. Preferivelmente, as bases orgânicas são utilizadas na forma de soluções orgânicas diluídas. Bases inorgânicas ou orgânicas são preferidas sobre ácidos inorgânicos ou orgânicos.

Os compostos da fórmula 5 podem ser adicionados ao ácido ou base ou vice-versa. De qualquer maneira, a reação dos compostos da fó-mula 5 com o ácido ou base é facilitada por aquecimento da mistura do composto da fórmula 5 e um ácido ou base a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C, preferivelmente a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 60°C, e o mais preferivelmente de tudo a uma temperatura de cerca de 30°C até cerca de 40°C. Tal aquecimento pode ocorrer durante um período de cerca de 20 minutos a cerca de 48h, preferivelmente por um período de cerca de 1h a cerca de 36h. A presente invenção ainda refere-se ao método de preparação de um composto das fórmulas 1 e 15, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais compreendem a etapa de aquecer um composto da fórmula 5 na presença de um solvente.

Tal aquecimento é conseguido a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C, preferivelmente a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 60°C, e mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 30°C até cerca de 40°C. O aquecimento pode ocorrer durante um período de cerca de 20 minutos até cerca de 48h, preferivelmente de cerca de 1 h até cerca 36h.

Os solventes úteis são aqueles que conseguem solvatar suficí-entemente os compostos da fórmula 5 e incluem, mas não estão limitados a tal, alcanóis de baixo peso molecular, éter dietílico, acetona, acetonitrila, tetrahidrofurano, acetato de etila, benzeno, tolueno, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N-metilpirrolidinona e semelhantes, e misturas deles.

Contudo, os presentes inventores descobriram surpreendente e inesperadamente que a conversão dos compostos da fórmula 5 em compostos das fórmulas 1 e 15 se dá muito mais rapidamente em um sistema de solventes que compreerida um solvente prótico. Solventes próticos úteis incluem, mas não estão limitados a, alcanóis inferiores tais como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol e sec-butanol; compostos fenólicos tais como fenol, halofenóis, naftóis e semelhantes; água; e misturas deles. É de notar contudo, que o solvente prótico não é um ácido carboxílico.

Quando o sistema de solventes compreende um solvente prótico, o solvente prótico está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 75% em volume, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 60%,em volume.

Será compreendido pelos versados na técnica que o solvente prótico será miscíveí no solvente no qual o composto da fórmula 5 é aquecido, quando aquecido à temperatura de aquecimento.

Preferivelmente, o sistema de solventes compreende acetonitri-la. Mais preferivelmente, o sistema de solventes compreende ainda um al-canol inferior ou água. Quando o sistema de solventes compreende um al- . canol inferior, o alcanol inferior é preferivelmente o metanol.

Os compostos das fórmulas 1 e 15 podem ser isolados ou purificados através de meios padrão, por exemplo, recristalização; cromatografia utilizando uma coluna, de placas preparativas ou dispositivos CHROMATO-TRON®; ou por outros meios conhecidos pelos versados na técnica. Sempre que a cromatografia é empregada para isolar ou purificar os compostos das fórmulas 1 e 15, os presentes inventores descobriram que um sistema de eluentes que compreenda um solvente hidrocarbonado e uma amina orgânica melhora os resultados da separação, isto em relação a outros sistemas de eluentes. Os solventes hidrocarbonados úteis a este respeito incluem, mas não estão limitados a, pentano, hexano ou hexanos, heptano, éter de petróleo, benzeno, tolueno, xilenos e semelhantes. Preferivelmente, o solvente hidrocarbonado é hexano ou hexanos. Aminas orgânicas úteis incluem, mas não estão limitadas a, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, colidina, lutidina e misturas delas. Preferivelmente a amina orgânica é dietilamina.

Vantajosamente, o sistema de eluentes que compreende um solvente hidrocarbonado e uma amina orgânica, inclui também um solvente orgânico polar. Os presentes inventores descobriram que a adição de um solvente orgânico polar ao sistema de eluentes proporciona uma melhor separação dos compostos das fórmulas 1 a 15 de outros compostos, relativamente a um sistema de eluentes que não compreenda um solvente orgânico polar. Os solventes orgânicos polares úteis incluem, mas não estão limitados a, alcanóis inferiores, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxi-do, N-metilpirrolidinona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etila e semelhantes. Preferivelmente, o solvente orgânico polar é acetonitrila. Mais preferivelmente, o sistema de eluentes compreende hexanos, dietilamina e acetonitrila.

As proporções do solvente hidrocarbonado, amina orgânica e opcional mente o solvente orgânico polar podem variar, mas geralmente a razão do solvente hidrocarbonado para a amina orgânica será de cerca de 10:1 a cerca de 1:1, preferivelmente de 7:1 a cerca de 2:1. Quando o sistema de eluentes compreende ainda um solvente orgânico polar, o sistema de eluentes conterá um solvente orgânico polar entre de cerca de 1% a cerca de 15% em volume, preferivelmente entre cerca de 1,5% a cerca de 10% em volume.

Em outra modalidade desta invenção, os compostos preferidos das fórmulas 1 e 15 são aqueles em que R1 é acetila. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula 1 em que R1 = acetila, R6, R7 e R8 são hidrogênio, e R9 = cladinosila ("Composto 1B", Tabela 1); e em que R1 = acetila, R6= metila, R7 e R8 são hidrogênio e R9 é cladinosila ("Composto 1E", Tabelai).

Em adição a serem úteis como agentes antibacterianos e anti-protozoários, os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 é acetila, são úteis como intermediários para se obterem outros compostos das fórmulas 1 e 15, como se descreve abaixo.

Em geral, os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 é acetila, são obtidos por oxidação dos compostos das fórmulas 1 e 15, em que , que podem ser obtidos pelos métodos abaixo discutidos. A reação de oxidação dá-se na presença de tetraacetato de chumbo, periodato de sódio ou outro qualquer dos agentes oxidantes que convertem 1 -metil-1,2-dióis em metilcetonas. As condições da reação úteis para a oxi-dação de 1-metil-1,2-diol a metilcetona são conhecidas dos versados na técnica. Preferivelmente, a reação de oxidação procede na presença de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 equivalentes de tetraacetato de chumbo, por cada equivalente dos compostos das fórmulas 1 e 15, e a uma temperatura de, desde -78°C até à temperatura ambiente, preferivelmente de cerca de -10°C a cerca de 10°C e durante cerca de 10 minutos a cerca de 6 h.

Os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = acetila, podem ser convertidos em compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 3-N,N-dimetilamíno-2-propenoíla. Tal reação dá-se de modo vantajoso na presença de um excesso de acetal de dimetilformamida dimetil acetal. De preferência, esta reação é efetuada na ausência de um solvente adicional.

Os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 3-N,N-dimetil-amíno-2-propenoíla podem ser convertidos em compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 1-N-substituído-3-pirazolila, pelo tratamento dos compostos da fórmula 1 em que R1 = 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla com cerca de 1 a 10 equivalentes de uma hidrazina 1-substituída, ou um seu sal ácido. Se um sal ácido da hidrazina 1-substituída é empregado, então a mistura de reação contendo esse sal ácido e o composto das fórmulas 1 e 15, de preferência contém também uma base fraca orgânica, ou metal alcalino para tamponar a mistura de reação. De preferência as bases orgânicas incluem a diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, lutidina, colidina e semelhantes, e misturas destas. De preferência, a base orgânica é a diisopropiletilamina. A reação entre os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla e a hidrazina 1-substituída ou esse sal ácido, é efetuada em um solvente prótico, tal como um dos descritos acima, a uma temperatura variando de cerca de 50°C a cerca de 115°C, durante cerca de 1 h a cerca de 5 dias. De preferência, o solvente prótico é 2-metoxietanol ou 2-propanol.

Os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R^S-N.N-dimetila-mino-2-propenoíla podem ser convertidos nos compostos das fórmulas 1 e 15, em que de acordo com o procedimento utilizado para obter os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1= 3-pirazolila substituído em 1-N, exceto que R3N(H)C(=NH)NH2 é utilizado em vez da hidrazina 1-substituída. Os métodos para a obtenção de R3N(H)C(=NH)NH2 são conhecidos dos versados na técnica.

Os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1=3-N,N-dimetila-mino-2-propenoíla podem ser convertidos nos compostos das fórmulas 1 e 15, em que fazendo reagir o composto das fórmu- las 1 e 15, em que R1 = 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, com , em um solvente aprótico a uma temperatura variando cerca de 50°C a cerca de 110°C, durante cerca de 1 hora a cerca de 5 dias. Os métodos de obtenção de , são conhecidos versados na técnica. Solventes apróticos úteis incluem, mas não estão limitados a, pen-tano, hexanos, heptano, tolueno, benzeno, xilenos, éter de petróleo, tetrahi-drofurano, 1,4-dioxano e semelhantes. De preferência, o solvente aprótico é o tolueno.

Os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 3-N,N-dimetila-mino-2-propenoíla podem ser convertidos nos compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 3-isoxazolila, pela reação dos compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 3-N,N-dimetil-2-propenoíla, com cerca de 1 a cerca de 10 equivalentes de hidroxilamina ou um seu sal do ácido. A reação utilizada para obter os compostos das fórmulas 1 e 1_5, em que R1 = 3-isoxazolila é de preferência feita em um solvente aprótico, tal como o descrito acima, a uma temperatura da ou cerca da temperatura ambiente, durante um período de cerca de um a cinco dias. Mais preferivelmente, o solvente aprótico é o 1,4-dioxano.

Os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = acetila, podem ser convertidos nos compostos da fórmula 2, em que X —C(O)- fazendo reagir o composto das fórmulas 1 e 15, em que R1 = acetila, com um excesso de dimetilformamida dimetil acetal, para se obter os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 = 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, descrito acima. Os compostos das fórmulas 1 e 15, em que R1 é 3-N,N-dimetilamino-2-prope-noíla, são ciclizados intramolecularmente para proporcionar os compostos da fórmula 2, em que X= -C(O)-. Tais ciclizações intramoleculares são realizadas, de preferência, a alta temperatura, por exemplo, a cerca de 110°C ou acima. Deste modo, a ciclização intramolecular é efetuada pelo aquecimento de uma mistura de um solvente de alto ponto de ebulição e um composto das fórmulas 1 e 15, em que R1 é 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, a uma temperatura de cerca de 110°C ou acima, durante um período de tempo de cerca de 6 h a cerca de 48 h, preferivelmente de cerca de 12 h a cerca de 24 h. Solventes adequados de alto ponto de ebulição, incluem, mas não estão limitados a, tolueno, xilenos, clorobenzeno, dimetilformamida, 2-metoxietanol, dimetilsulfoxido e semelhantes. Preferivelmente o solvente de alto ponto de ebulição é o 2-metoxietanol.

Os compostos da fórmula 2, em que X = -C(O)-, são convertidos nos compostos da fórmula 2, em que X=-CH(OH)-, pelo tratamento dos compostos da fórmula 2, em que X = -C(O)- com um hidreto, agente redutor, tal como NaBH4, LiAIH4> NaAIH4, um agente redutor SELECTIDE® ou outro reagente hidreto conhecido dos versados na técnica.

Os compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos e assim existirem em formas enantioméricas ou diastere-oméricas diferentes. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diasteroisómeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização parcial. Os enantiómeros podem ser se- parados convertendo as misturas enantioméricas em misturas diastereomé-ricas, por reação com o composto opticamente ativo (por exemplo, álcool), separando os diastereoisómeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diasterioisómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. A utilização de tais isómeros, incluindo misturas diastereoméricas e enantiómeros puros, é considerada parte integrante da presente invenção.

Os compostos da presente invenção que são básicos na natureza são capazes de formar uma larga variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais possam ser aceitáveis farmaceuticamente para administração em mamíferos, é muitas vezes desejável na prática, começar por isolar o composto da presente invenção da mistura de reação, como um sal não aceitável farmaceuticamente e depois simplesmente converter este outra vez na base livre, pelo tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente, converter a base livre em um sal de um ácido de adição, farmaceuticamente aceitável. Os sais de ácidos de adição dos compostos básicos desta invenção são facilmente preparados pelo contato entre o composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido, em um meio aquoso como solvente, ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, o sólido desejado é obtido facilmente. O sal desejado pode ser precipitado de uma solução da base livre em um solvente orgânico, pela adição à solução de um ácido orgânico ou mineral apropriado.

Os compostos da presente invenção que sejam acídicos por natureza são capazes de formar sais básicos com vários cátions. Para compostos que sejam destinados à administração a mamíferos, peixes ou aves, tais sais têm que ser farmaceuticamente aceitáveis. Se for necessário um sal farmaceuticamente aceitável, será preferível isolar inicial mente o composto da presente invenção da mistura de reação como um sal farmaceuticamente não aceitável e depois convertê-lo simplesmente em um sal farmaceuticamente aceitável em um processo análogo àquele descrito acima para a conversão de sais de ácidos de adição, farmaceuticamente não aceitáveis em sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais de base incluem os sais de metais alcalinos ou alcaüno-terrosos e particularmente os sais de sódio, amina e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção, são aqueles que formam sais básicos não tóxicos com os compostos acídicos da presente invenção. Tais sais de base não tóxicos incluem aqueles derivados de cátions farmacologicamente aceitáveis tais como o sódio, potássio, cálcio, magnésio e várias aminas catiónicas, etc. Estes sais podem ser preparados facilmente pelo contato dos correspondentes compostos acídicos com uma solução aquosa contendo as desejadas bases farmaceuticamente aceitáveis, com catiões tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, várias aminas catiónicas, etc, e depois evaporando a solução resultante à secura, preferivelmente à pressão reduzida. Aitemativamente, elas podem ser preparadas pela mistura de soluções alcanólicos inferiores dos compostos acídicos e o desejado alcoxido de metal alcalino junto, e depois evaporar a solução resultante à secura, da mesma maneira como descrito anteriormente. Em qualquer dos casos, quantidades estequiométricas dos reagentes são preferivelmente empregadas, para assegurar a completa realização da reação e o máximo rendimento do produto final desejado. A atividade antibacteriana e antiprotozoária dos compostos da presente invenção contra bactérias e protozoários patogênicos é demonstrada pela capacidade dos compostos de inibir o crescimento de cepas específicas patogênicas para os seres humanos e animais.

Análise I A análise I, descrita abaixo, emprega metodologias e critérios de interpretação de dados convencionais e foi concebida para introduzir modificações químicas que possam levar os compostos a ultrapassar os mecanismos definidos de resistência a macroiídeos. Na Análise I, foi construído um painel de cepas bacterianas que incluísse uma larga variedade de espécies patogênicas alvo, incluindo os representantes de microorganismos com resistência a macroiídeos que tenha sido bem caracterizados. A utilização deste painel permite determinar a relação entre a estrutura química/ativi-dade biológica, no que diz respeito à potência, espectro de atividade e elementos estruturais ou modificações que possam ser necessárias para ultrapassar os mecanismos de resistência. As bactérias patogênicas que compreendem o painel de rastreamento são mostradas na tabela abaixo. Em muitos casos, quer a cepa mãe susceptível aos macrolídeos quer a cepa derivada dela que é resistente a macrolídeos são ensaiadas para se obter uma avaliação mais precisa da capacidade do composto para ultrapassar os mecanismos de resistência. As cepas que contêm o gene com a designação de ermA/ermB/ermC são resistentes aos antibióticos macrolídeos, lincosa-midas e streptogramina B, devido a modificações (metilação) das moléculas de 23S rRNA por uma Erm metilase, impedindo assim a ligação de todas as três classes estruturais. Foram descritos dois tipos de efluxo dos macrolídeos; msrA contém o código de um componente do sistema de efluxo em estafilacocos que impede a entrada de macrolídeos e estreptograminas, enquanto que mefA/E contém o código de uma proteína transmembranar que parece produzir só o efluxo de macrolídeos. A inativação dos antibióticos macrolídeos pode ocorrer e pode ser mediado por, quer uma fosforilação da 2’-hidroxila (mph) ou por divagem da lactona macrocíclica (esterase). As cepas podem ser caracterizadas utilizando a tecnologia de reação em cadeia da polimerase (PCR) convencional e/ou a seqüenciação do determinante da resistência. A utilização da tecnologia do PCR nesta aplicação é descrita em J. Sutcliffe et al., "Detection of Erythromycin-Resistant Determi-nants by PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). A análise é efetuada em placas com cavidades de microlitros e interpretada de acordo com Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibilitv Tests - Sixth Edition, Approved Standards. publicada pelo guia do The National Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS); a concentração inibitória mínima (MIC) é utilizada para comparar as cepas. Os compostos são inicialmente dissolvidos em dimetilsulfoxido (DMSO) como soluções base de 40 mg/ml. A Análise II é utilizada para testar a atividade contra Pasteurella multocida e a análise III é utilizada para testar a atividade contra Pasteurella haemolytica.

Análise II

Esta análise é baseada no método da diluição líquida no formato de microlitro, Uma única colônia de P, multocida (cepa 59A067) é ino-culada em 5 ml de um caldo de infusão cérebro coração (BHI). Os compostos de teste são preparados pela solubilização de 1 mg do composto em 125 μΙ de dimetilsulfóxido (DMSO). As diluições do composto de teste são preparadas utilizando o caldo de BHI não inoculado. As concentrações do composto de teste utilizadas vão de 200 pg/ml a 0,0098 μ9/ηηΙ, utilizando-se diluições de duas vezes em série. O P. Multocida inoculado com BHI é diluído com o caldo de BHI não inoculado, de modo a resultar em uma suspensão de 104 células por 200 μΙ. As suspensões de células de BHI são misturadas com as respectivas diluições em série dos compostos de teste, e incubadas a 37°C durante 18 horas. A concentração mínima inibitória (MIC) é igual à concentração do composto exibindo 100% de inibição do crescimento da P. Multocida como determinado pela comparação com o controle não inoculado.

Análise III A análise é baseada no método da diluição do agar utilizando um Replicador Steers. Duas a cinco colônias isoladas da placa do ágar são inoculadas no caldo BHI e incubadas durante a noite a 37°C com agitação (200 rpm). Na manhã seguinte, 300 μΙ da precultura da P. haemolytica, no máximo crescimento, são inoculados em 3 ml de novo caldo BHI e são incubados a 37°C com agitação (200 rpm). As quantidades apropriadas dos compostos de teste são dissolvidas em etanol e uma série de diluições duplas são preparadas. Dois ml da respectiva diluição em série são misturados com 18 ml do ágar BHI fundido e solidificado. Quando a cultura da P. haemolytica inoculada atinge a densidade padrão de McFarland de 0,5, cerca de 5 μΙ da P. haemolytica são inoculadas nas placas de agar BHI contendo as várias concentrações do composto de teste, utilizando um Replicador Steers e incubados durante 18 horas a 37°C. As concentrações iniciais do composto de teste variam entre 100-200 pg/ml. O MIC é igual à concentração do composto de teste, exibindo 100% de inbição de crescimento da P. haemolytica como determinado por comparação com um controle não ino-culado.

Análise IV A atividade in vivo dos compostos da presente invenção pode ser determinada pelos estudos da proteção animal convencional, bem conhecidos dos versados na técnica, usualmente realizados em ratos.

Os ratos são introduzidos em gaiolas (10 por gaiola) no inicio, e é permitida a sua aclimatação durante um período mínimo de tempo de 48 horas, antes de serem utilizados. Os animais são inoculados intraperitone-almente com 0,5 ml de uma suspensão bacteriana de 3 x 103 CFU/ml (P. multocida) cepa 59A006). Cada uma das experiências tem pelo menos 3 grupos de controle não medicamentados, incluindo um infectado com 0,1 x dose de desafio e dois infectados com 1 x dose de desafio; um grupo de dados desafio 10 x pode também ser utilizado. Geralmente, todos os ratos de um dado estudo podem ser desafiados entre 30-90 minutos, especialmente se uma seringa de repetição (tal como à seringa Comwall®) é utilizada para administrar o desafio. Trinta minutos depois do teste ter começado, é ministrado o primeiro tratamento com o composto. Pode ser necessário, ter uma segunda pessoa a aplicar o doseamento do composto, se todos os animais não tiverem sido testados até ao fim de 30 minutos. As vias de administração utilizadas são as doses subcutâneas ou orais. As doses subcutâneas são administradas na pele solta da parte dorsal do pescoço, enquanto as doses orais são dadas através de uma agulha de alimentação. Em ambos os casos, é utilizado um volume de 0,2 ml, por rato. Os compostos são administrados aos 30 minutos, às 4 horas e ás 24 horas depois do desafio. É incluído em cada teste, um composto de controle de eficácia conhecida administrado pela mesma via. Os animais são observados diariamente e o número de sobreviventes em cada grupo é registado. A monitorização do molelo da P. multocida continua durante 96 horas (4 dias) depois do teste. A dose de PD50 é uma dose calculada para que seja a dose em que o composto testado proteja 50% de um grupo de ratos da mortalidade provocada pela infecção bacteriana que seria letal na ausência do trata- mento pela droga.

Os compostos da presente invenção mostram atividade anti-bacteriana em uma das análises anteriormente descritas, particularmente na Análise IV.

Os compostos da presente invenção e dos seus sais aceitáveis farmaceuticamente (daqui em diante referidos como "os compostos ativos") podem ser administrados por vias oral, parenteral, tópica ou retal no tratamento de infecções bacterianas e protozoárias. Em geral, estes compostos são, de maior preferência, administrados em dosagens variando de 0,2 mg por quila de peso do corpo por dia (mg/kg/dia) a cerca 200 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas (isto é, de 1 a 4 doses por dia), embora variações possam necessariamente ocorrer dependendo das espécies, peso e condição do paciente a ser tratado e a via particular de administração escolhida. Contudo, um nível de doseamento que esteja entre cerca de 4 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia é empregado com maior preferência. Poderão ocorrer variações de qualquer modo, dependendo da espécie do mamífero, peixe ou ave tratada e da sua resposta individual ao referido medicamento, e também ao tipo de formulação farmacêutica empregado e ao período de tempo no qual essa administração realizada. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite mínimo da referida faixa, podem ser os mais adequados, enquanto que em outros casos, doses maiores podem ser empregadas sem causar nenhum efeito secundários maléfico, desde que tais doses sejam divididas em várias doses menores, para administração ao longo do o dia.

Os compostos ativos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis pelas vias previamente indicadas, e tal administração pode ser realizada em doses únicas ou múltiplas. Mais particularmente, os compostos ativos podem ser administrados em uma larga variedade de formas de dosagem diferentes, iisto é, podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, lozangos, trociscos, rebuçados, pós, pulverizações, cremes, pomadas, supositórios, geléias, géis, pastas, loções, unções, suspensões aquosas, soluções injetáveis, eli- xires, xaropes e semelhantes. Tais veículos incluem diluentes ou enchimentos sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Para além disso, as composições farmacêuticas para administração oral podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatízadas. Em geral, os compostos ativos presentes em tais formas de dosagens estão em níveis de concentração em uma faixa de cerca de 5,0% a cerca de 99% em peso.

Para a administração oral, os comprimidos contendo vários ex-cipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e glicina podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes tais como o amido (e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como polivínilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, sulfato de laurila e sódio e o talco são muitas vezes muito úteis para a fabricação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos a este respeito também incluem a lactose ou o açúcar de leite, e ainda polietiienoglicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões e/ou elixires, para administração oral, o composto ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aro-matizantes, material ou pigmentos corantes e, se tal for desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações deles.

Para a administração parenteral, as soluções do composto ativo em óleo de sésamo ou de amendoim ou em polipropilenoglicol aquoso, podem ser empregadas. Estas soluções aquosas devem ser tamponadas adequadamente (preferivelmente a um pH maior que 8), se necessário, sendo primeiro o líquido diluente tornado isotónico. Estas soluções aquosas devem ser adequadas para utilização em injeções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para injeções intra-articulares, intramusculares e sub-cutâneas. A preparação de todas estas soluções, em condições estéreis, é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos versados na técnica.

Adicionalmente, é também possível administrar topicamente os compostos ativos da presente invenção, podendo isto ser efetuado através de cremes, gelatinas, géis, pastas, emplastros, unções e semelhantes, de acordo com práticas farmacêuticas padrão.

Para administração a animais que não os seres humanos, tais como gado ou animais domésticos, os compostos ativos podem ser administrados na ração dos animais ou oralmente como uma composição de remédio para animais.

Os compostos ativos podem ser administrados na forma de sistemas de transporte lipossomais, tais como pequenas vesículas unilamela-res, grandes vesículas unilamelares, ou vesículas multilamelares. Os lipos-somos podem ser formados a partir de uma grande variedade de fosfolípi-dos, tais como colesterol, estearilamina oufosfatidilcolinas.

Os compostos ativos podem ser também acoplados a polímeros solúveis como os veículos de drogas dirigíveis. Tais polírrteros podem incluir a poiivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida de fenila, polihidroxietilaspartamida - fenol ou polietilenóxido-polilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Em acréscimo, os compostos ativos podem ser acoplados a classes de polímeros biodegradáveis úteis para conseguir a liberação controlada da droga, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácidos polilácticos e poliglicólicos, poliepsílan, caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poltacetais, polidihi-dropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco, reticulados ou anfi-páticos, de hidrogéis.

Os seguintes Exemplos ilustram mais detalhadamente os métodos e os intermediários da presente invenção. Deve ser notado que a presente invenção não é limitada aos detalhes específicos dos Exemplos descritos abaixo.

Os compostos dos Exemplos 1-12 tem a fórmula geral 3, descrita abaixo, com os substituintes de R1 e R6 descritos na Tabela 1, abaixo.

Os compostos foram preparados como descrito nos Exemplos 1-12.

Tabela 1 Exemplo 1 Composto 1A. Desmetilazitromicina (30 g, 41 mmoles) foi adicionada a água desionizada (2 I), e foi adicionada, a seguir, a acetonitrila para efetuar a completa dissolução (volume total foi aproximadamente de 4,5 I). A mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente, durante 2 dias, ao fim do que o HPLC indicou a presença de um novo pico (aproximadamente 22% por medição da área do pico). A acetonitrila foi removida in vacuo. Ao resíduo resultante foi adicionado carbonato de potássio (30 g), seguido pelo cloreto de metileno (0,3 I). A mistura foi agitada e a fase orgânica inferior foi removida. A fase aquosa foi re-extraída com cloreto de metileno (2 x 0,3 I). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e depois concentradas in vaccuo para proporcionar uma espuma seca (30 g), que foi purificada em uma coluna de sílica gel, empaco-tada por pasta fluida, e utilizando 5/1/0,5 (v/v/v) hexanos-dietilamina-acetonitila. Durante a separação, o sistema de solventes foi modificado para 4/1/0,1, e finalmente para hexanos-dietilamina-acetonitrila 3/1,5/0,5. Por concentração das frações apropriadas, que foram recolhidas tarde, foi obtido o Composto 1A como uma espuma seca.

Exemplo 2 Composto 1B. A uma solução do Composto 1A (7,63 g, 10,41 mMoles), em cloreto de metileno (100 ml) a 0°C, foi adicionada em uma porção de acetato de chumbo (IV) (5,54 g, 12,49 mMoles). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 0°C e depois a reação foi parada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (100 ml). A mistura foi transferida para um funil de separação e a camada de cloreto de metileno foi removida. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 50 ml). As frações combinadas de cloreto de metileno foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gei, eluindo com hidróxido de amônio 0,2 % (10 % aquoso)/5% meta-nol/94,8% de diclorometano para proporcionar o Composto 1B (5,64 g, 8,43 mMoles) como um sólido branco.

Exemplo 3 Composto 1C. 0 composto 1B (100 mg, 0,15 mMol) foi dissolvido no acetal dimetílico de dimetilformamida (2 ml) e aquecido a refluxo sob nitrogênio durante 8 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois diluída com acetato de etila (25 ml). A mistura foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluída com hidróxido de amônio 0,2 % (10% aquoso)/10% de cloreto de meta-nol/metileno, para proporcionar o Composto 1C (rendimento: 65 mg, 60%). Exemplo 4 Composto 1D. O composto 1C (100 mg, 0,14 mMol) e monohi-drato de hidrazina (5 ml, 0,15 mmol) foram dissolvidos em 2-metoxietano! (1,5 ml) e aquecidos a 105°C sob nitrogênio. Depois de 2 h, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluí-do com 0,2 % de hidróxido de amônio ( 10% aquoso)/10% cloreto de meta-nol/metileno para originar o Composto 1D, como um sólido branco (rendimento: 58 mg, 60%).

Exemplo 5 Composto 1E. A uma solução do Composto 1B (3,9 g, 5,8 mMoles) em clorofórmio (58 ml) foi adicionado ácido fórmico (330 ml, 869 mMoles) é formaldeído (37% aquoso, 1,3 ml, 17,33 mMoles). A mistura foi aquecida a 60°C durante 7 h. Depois de arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi transferida para um funil de separação e lavada com bicarbo-nato de sódio aquoso (20 ml). A fração de clorofórmio foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para se obter o Composto 1E (rendimento: 3,9 g, 98%), o qual foi utilizado sem mais purificações.

Exemplo 6 Composto 1F. O composto 1E foi dissolvido no acetal dimetílico de dimetilformamida (25 ml) e aquecido a refluxo sob nitrogênio durante 36 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluída com hidróxido de amônio 0,2 % (10% aquoso)/8% cloreto de metanol/metileno, para proporcionar o Composto 1F (rendimento: 1,36 g, 80%).

Exemplo 7 Composto 1G. 0 composto 1F (250 mg, 0,34 mMol) e monohi-drato de hidrazina (16 ml, 0,5 mmol) foram dissolvidos em 2-metoxietanol (3,4 ml) e aquecidos a 105°C sob nitrogênio. Depois de 4 h, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, em sílica gel, eluída com 0,2 % de hidróxido de amônio (10% aquoso)/cloreto de meta-nol/metileno para originar o Composto 1G, como um sólido branco.

Exemplo 8 Composto 11. O Composto 1F (250 mg, 0,34 mMol), dihidroclo-reto de hidrazina benzílíca (73 ml, 0,37 mmol) e diísopropiletilamina (180 μΙ, 1,02 mMol) foram dissolvidas em 2-metoxietanol (3,5 ml) e aquecidas a 105 °C sob nitrogênio. Depois de 48 h, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluída com 0,2 % de hidróxido de amônio (10% aquoso)/10% cloreto de metanol/metileno para originar o Composto 11, como um sólido branco (rendimento: 137 mg, 50%).

Exemplo 9 Composto 1J. O Composto 1F (250 mg, 0,34 mMol), cloridrato de 3-hidroxibenzílhidrazina (142 ml, 0,68 mmol) e diísopropiletilamina (148 μΙ, 0,85 mMol) foram dissolvidas em 2-propanol (3,5 ml) e aquecidas a refluxo sob nitrogênio. Depois de 5 h, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluído com 0,2% de hidróxido de amônio (10% aquoso)/cloreto de metanol/metileno para originar o Composto 1J, como um sólido branco (rendimento: 147 mg, 53%).

Exemplo 10 Composto 1K. O Composto 1F (250 mg, 0,34 mMol), carbonato de 4-fluorofenilguanidina (240 mg, 0,68 mmol) e diísopropiletilamina (148 μΙ, 0,85 mMol) foram dissolvidas em 2-propanol (3,5 ml) e aquecidas a refiuxo sob nitrogênio. Depois de 24 h, a mistura foi deixada arrefecer à temperatu- ra ambiente e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluído com 0,2% de acetonitri-la/20% dietiiamina/hexanos para originar o Composto 1K, como um sólido branco (rendimento: 120mg, 42%).

Exemplo 11 Composto 1L. O Composto 1F (125 mg, 0,168 mMol), carbonato de fenilguanidina (84 mg, 0,252 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,5 mMol) foram dissolvidos em 2-propanol (1,5 ml) e aquecidas a refiuxo sob nitrogênio. Depois de 48 h, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois diluída com cloreto de metileno (25 ml). A mistura foi depois lavada com água (10 ml) e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluído com 0,2% de hidróxido de amônio (10% aquo-so)/10% cloreto de metanol/metileno para originar o Composto 1L, como um sólido branco (54 mg, 40%).

Exemplo 12 Compostos 1H e 1M. O Composto 1F (260 mg, 0,35 mMol), mo-nohidrocloreto de metilhidrazina (56 μΐ, 1,05 mmol foram dissolvidas em 2-metoxietanol (3,5 ml) e aquecidas a 115 °C sob nitrogênio. Depois de 6 h, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluída com 1% acetonitrila/20% dietiiamina/hexanos para originar o Composto 1H (rendimento: 42 mg, 17%) e o Composto 1M (rendimento: 21 mg, 8%) como um sólido branco.

Os compostos dos Exemplos 13-14 têm a fórmula geral de 4 abaixo indicada, com os substituintes X indicados em baixo, na Tabela 2. Os compostos foram preparados como descrito nos Exemplos 13-14.

Tabela 2 Composto X 2A -C(O)- 2B -CH(OH)- Exemplo 13 Compostos 2A e 1C. O Composto 1B (1,5 g, 2,23 mmoles) foi dissolvido em acetal dimetílico de dimetilformamida (15 ml) e aquecido a 105°C durante 16 h. Depois de arrefecido à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2-metoxietanol (25 ml) e aquecido a 125°C durante 16 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e então diluída com acetato de etila (100 ml). A mistura foi lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluído com 0,2% de hidróxido de amônio (10% aquoso)/10% cloreto de metanol/metileno para originar os Composto 2A (rendimento: 221 mg, 15%) e 1C (833 mg, 54%). Exemplo 14 Composto 2B. A uma solução do Composto 2A (150 mg, 0,21 mmol) em etanol (2 ml) a 0°C foi adicionada uma porção de borohidreto de sódio ( 33mg, 0,84 mMol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2he depois vertida devagar em água (25 ml). A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída com cloreto de metileno (3 x 20 ml). As frações combinadas de cloreto de metileno foram secas sobre sulfato de magnésio, filtra- das e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em síli-ca gel, eluído com 0,2% de hidróxido de amônio (10% aquoso)/5% cloreto metanol/metileno para originar o Composto 2B, como um sólido branco (rendimento: 103 mg, 71%).

Os compostos dos Exemplos 15-17 têm a fórmula geral 14, com os substituintes de R1 indicados abaixo, na Tabela 3. Os compostos foram preparados como descritos nos Exemplos 15-17.

Tabela 3 Exemplo 15 Composto 1N (Método A). A um frasco de Erlenmeyer de 2 L foi adicionada desmetilazitromicina (190,5 g, 259,2 mmoles), cloreto de me-tileno (572 ml), e sulfato de magnésio (38 g). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e depois filtrada para um frasco de fundo redondo de 5 L. Foi adicionado cloreto de metileno adicional (2285 mi) e a solução arrefecida a 0-5°C. Foi depois adicionado CBZ-CI (58,4 ml) durante um período de 10 min. A reação foi agitada a ~0°C, durante 6 h, e depois à temperatura ambiente durante uma noite. A análise por HPLC indicou a presença residual do material de partida, de modo que a reação foi novamente arrefecida a ~0°C e foi adicionado CBZ-CI (19,5ml) adicional em uma porção única. A reação foi agitada durante 5,5 h a 0°C, depois e por mais 2,5 h à temperatura ambiente. O TLC indicou a reação completa. A reação foi resfriada bruscamente com saturado de bicarbonato de sódio aquoso (953 ml) e as fases separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois filtrada e concentrada para proporcionar o composto da fórmula 9 em que R10 = etila, e R11 = —OH. A um frasco de 5 L de fundo redondo contendo o composto da fórmula 9, em que R10 = etila, e R11 = -OH (225,3 g) em cloreto de metila (901 ml) e DMSO (450 ml) a -65°C, foi adicionado anidrido trifluoroacético (82,4 ml). A temperatura foi mantida a ~60°C durante a adição, que se completou ao fim de 9 min. A reação foi agitada entre -65 e -70°C, durante 20 min. A reação foi resfriada bruscamente com tretilamina (145 mi) e depois agitada entre -60 e 65°C, durante 20 min. À mistura de reação foi depois adicionada água (1127 ml) durante 3 min, período no qual a temperatura subiu para -2°C. A mistura de reação foi agitada durante 10 min e as fases foram deixadas separar. A fase orgânica foi lavada com água (675 ml) e depois com de cloreto de sódio aquoso saturado (675 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois filtrada e os solventes orgânicos removidos por destilação. O MTBE foi adicionado e destilado para remover todos os traços de cloreto de metileno e DMSO. Foi adicionado MTBE adicional para um volume total de 3380 ml. O monohidrato de ácido dibenzoil-D-tartárico (87,8 mg) em MTBE (1126 ml) foi adicionado para formar uma pasta fluida espessa. A mistura foi aquecida a refluxo e agitada durante uma noite. Depois de arrefecida à temperatura ambiente, os sólidos foram recolhidos em um funil de Buchner e lavados com MTBE. Os sólidos foram secos durante uma noite em uma estufa de secagem a 40°C para proporcionarem 258,3 g de sal de tartarato de dibenzoílo do composto da fórmula 10, em que R10 = etila, e R11 = -OH. A um frasco de 3 L de fundo redondo foi adicionado cloreto de metileno (800 ml) e o sal do tartarato de dibenzoíla do composto da fórmula 10, em que R10 = etila, e R11 = -OH (188 g). Foram adicionados água (400 ml) e carbonato de potássio (45,5 g) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A fase orgânica foi separada, depois lavada com água (250 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e a solução resultante foi evaporada sob um fluxo de nitrogênio, até um volume final de 623 ml, para proporcionar uma cetona de base livre. A um frasco de 5 L de fundo redondo, foi adicionado THF (623 ml) e brometo de trimetilsulfónio (74,7 g). A pasta fluida resultante foi arrefecida a -10°C e foi adicionado terc-butóxido de potássio(54,4 g). A mistura de reação foi agitada durante 10 min. a -10°C e depois arrefecida a -70°C durante 5 min. Uma solução da de base cetona livre foi adicionada durante 11 min., mantendo-se a temperatura entre -60°C e -65°C. O HPLC revelou que a reação se completou aos 90 min. A reação foi resfriada bruscamento a -600C, utilizando uma solução de cloreto de amônio (315 g) em água (1800 ml). A temperatura aumentou para -5°C durante este processo de resfriamento brusco, A mistura de reação foi aquecida a 5-10°C, e as fases separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e concentrada para proporcionar o composto da fórmula 1J., em que R10 = etila, e R11 = -OH (117,4 g), como uma espuma amarela. O HPLC indicou uma pureza de 61,4%, por área dos picos. A uma solução do composto da fórmula 1_1, em que R10 = etila, e R11 = -OH (275 g, 312 mmoles), e metanol seco (2,75 l), foi adicionado io-deto de potássio (518 g, 3,12 mmoles) e n-propilamina (250 ml, 3,04 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite a 45°C. O TLC indicou que a reação se tinha completado. A mistura de reação foi concentrada em um evapo-rador rotativo e o resíduo partilhado entre água (2,5 i) e cloreto de metileno (2,5 I). O pH da fase aquosa foi ajustado a 6,7, utilizando HCI 3N aquoso. A extração foi repetida mais uma vez. Às fases aquosas combinadas foi adicionado novo cloreto de metileno (1,5 I) e o pH da fase aquosa foi ajustado a 8,5, utilizando carbonato de potássio sólido. As fases foram separadas e a fase aquosa reextraída por duas vezes com cloreto de metileno adicional. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e depois filtradas, O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo para proporcionar uma espuma bege (230 g). A purificação da espuma foi efetuada em uma coluna de sílica gel, empacotada por pasta fluida, utilizando 19/3 (v/v) hexanos/dietilamina como fase móvel. Desta maneira, 125 g do produto bruto proporcionaram 72 g do composto da fórmula 5, em que R9 = 4"-(pro-pilaminometil)cladinosila, R10 = etila e R11 = -OH, como uma espuma branca e amorfa. O composto da fórmula 5, em que R9 = 4"-(propilaminometil)c!a-dinosila, R10 = etila e R11 = -OH (10 g, 12,4 mmoles), foram dissolvidos em acetonitrila (0,5 L) à temperatura ambiente. Depois, foi adicionada água de-sionisada (1 L)o que causou uma precipitação. Foi depois adicionado acetonitrila adicional (0,5 L) para proporcionar uma solução homogênea, a qual foi agitada à temperatura ambiente durante 30 hrs. A análise de HPLC indicou a formação de um novo componente que compreendeu -20% da área total dos picos. O solvente orgânico foi removido por um evaporador rotativo. Foi adicionado carbonato de potássio (30 g) ao resíduo aquoso, seguido de cloreto de metileno (0,3 L). A mistura foi agitada e a fase orgânica inferior foi removida. Duas extrações adicionais (2 x 0,3 I) foram também feitas. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, depois filtradas e a solução resultante concentrada para dar uma espuma seca (-10 g). A mistura resultante do composto da fórmula 5, em que R9 = 4"-(propilaminometil)cladinosila, R10 = etila e R11 = -OH; e do Composto 1N, foi dissolvida em uma mistura de cloreto de metileno e 19/3 (v/v) hexanes-dieti-lamina, e posta em uma coluna de sílica gel empacotada por pasta fluida, e depois eluída com um sistema de 19/3. O eluente foi mudado para 19/6 he-xanos-dietilamina, na fração 56. As frações 9-17 foram combinadas e concentradas em uma espuma seca a qual contém somente material de partida por reagir. As frações 52-72 foram combinadas e concentradas, e contém os Compostos 1N (79% de pureza por HPLC).

Exemplo 16 Composto 1N (método B). O composto da fórmula 5, em que R9 = 4'Xpropilaminometil)cladinosila, R10 = etila e R11 = -OH, foi dividido em 6 frascos (25 mg/frasco). Foram adicionados os solventes ( 0,5 ml_ por) como indicados abaixo: Frasco Solvente A 2-propanol B acetonitrila C acetonitrila (0,35 ml_)/água (0,35 mL) D acetona E metanol F benzeno Todos os frascos foram aquecidos a 50°C em um banho de óleo e durante 5 hrs. A análise por TLC, utilizando 6/1/0,1 (v/v/v) hexanos-dietilamina-acetonitrila) indicou a presença do Composto 1N em todos os frascos. A maior proporção dos composto encontrou-se, porém nos frascos C e E que continham os solventes próticos.

Exemplo 17 Composto 10. A mistura do composto da fórmula 5, em que R9 = 4"-(propilaminometil)cladinosila, R10 = etila e R11 = -OH, e o composto 1N (-15%) (0,8g, 0,1 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (30 ml). Carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol) e carbonato de etileno (0,5 g, 5,67 mmo-les) foram depois adicionados, e a mistura aquecida a refluxo sob nitrogênio, durante à noite. A análise por TLC, utilizando 19/3 (v/v) hexanos-dietilamina indicou a ausência de ambos os materiais de partida. A mistura de reação foi depois filtrada, e o filtrado concentrado para proporcionar um óleo escuro que foi purificado sob nitrogênio em uma placa de 4 mm CHROMATOTRON® (Harrison Research, Paio Alto, Califórnia), utilizando 19/3 (v/v) hexanos-dietilamina como eluentes. As Frações 8-13 foram combinadas e concentradas; a análise por NMR indicou que o produto correspondia ao 11,12-carbonato cíclico do material de partida. As frações 18-39 contendo um componente menos móvel foram repurificadas em uma placa de 2 mm, utilizando hexanos/dietilamina 3/1 (v/v). As frações enriquecidas (16-23) foram combinadas e feitas correr novamente em uma placa de 1 mm no sistema descrito acima, para proporcionarem o Composto 10 na fração 20 (30 mg). O TLC e o HPLC indicaram que o material era altamente puro. A presente invenção não é limitada ao âmbito dos modalidades descritos nos exemplos, os quais se destinaram a ilustrar alguns dos aspectos da invenção, e todos os modalidades que sejam funcionalmente equivalentes são do âmbito desta invenção. De fato, várias modificações da invenção, adicionais àquelas mostradas e descritas aqui, irão tornar-se aparentes aos versados na técnica e são destinadas a serem incluídas no âmbito das reivindicações.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: acetila, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, , 1-N-metil-5-pirazolila, 3-pirazolila, 1-metila-N-3-pirazolila, 1-N-benzil-3-pirazolila, 1 -N-(3-hidroxibenzil)-3-pirazolila, 3-isoxazolila, ou R2é hidrogênio, alquila de C1-C4; R3 é hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-C10, -(CH2)m(arila de C6-Ci0), -(CH2)m(heterocíclico de C6-Ci0) ou arila, cada um e com exceção do hidrogênio, sendo substituído opcionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C^Cio, -C(0)alquenila de C2-Cio, -C(0)alquinila de C2-Cio, -OC(0)alquila de CrC10, -OC(0)alquenila de -C2-Cio, -OC(0)alquinila de C2-Cio), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0) C(O) (alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0), N(hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-C10) ( hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), alcóxil de C1-C10, arila de Ce-Cio, heterocíclico de 5-10 membros, hidroxila, metoxila, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-C10, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimídila, 4-pirimidila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-piridiletila, 3-piridiletila e 4-piridiletila; m é um número inteiro compreendido entre 0 a 4; cada um dos R4 é hidrogênio, -(CH2)m(arila de C6-C10) ou -(CH2) m(heterocíclico de C6-C10), cada de um dos quais e com a exceção do hidrogênio, sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-Ci0, -OC(O) alquila de C1-C10, -OC(0)alquenila de C2-C10, -OC(0)alquinila de C2-C10, -N (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)C (0)(alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -N (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), alcóxi de C1-C10, arila de C6-Cio, heterocíclico de 5-10 membros; n é um número inteiro de 0 a 5; R6 é hidrogênio ou metila; cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila de C1-C20, alquenila de C2-C20 ou alquinila de C2-C20, -C(0)alquila de (VC20, -C(0)alquenila de C2-C2o, -C(0)alquinila de C2-C20· -C(0)N(H)alquila de C1-C10, -C(0)N (H) alquenila de C2-C2o, -0(O)N(H)alquinila de C2-C20, -S02(0)alquila de CrCzo, -SC>2(0)alquenila de C2-C20, -S02(0)alquinila de C2-C20, ou -PO42·; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é ou 4"-oxocladinosila; e R12 é alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10, ciano, -CH2S(0)palquila de Ci-Ci0) -CH2S(0)palquenila de CrCio, -CH2S (O)pal-quinila de C2-Cio, em que p é um número inteiro dentre 0 a 2, -CH20 (alquila de C1-C10), -CH20(alquenila de CrCio), -CH20(alquinila de CrCio), -CH2N (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de CrC™ ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de CrCio ou alquinila de CrCio), -(CH2)m(arila de Ce-C10) ou -(CH2)m(heteroarila de 5-10 membros), em que m é um número inteiro dentre 0 a 4, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila dos radicais precedentes são opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, ciano, nitro, trifiuorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C(O) alquenila de CrCio, -C(0)alquinila de CrCio, -OC(0)alquila de C1-C10, -OC (O)alquenila de CrCio, -OC(0)alquinila de CrCio, -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de QrCio ou alquinila de CrCio)C(0)( alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de CrCio), -C(0)N(hidrogênio, alquila de CrC10, alquenila de C2-C10ou alquinila de CrCio) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de CrCio), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de CrCio ou alquinila de CrCio) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de CrCio), alcóxi de C1-C10, arila de C6-C10OU hete-rocíclico de 5-10 membros, hidroxila, alquila de C1-C6, alcóxi de Ci-Ce, arila de C6-Cioe heterocíclico heteroarila de 5-10 membros.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 15 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é acetila, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, , 1-N-metil-5-pirazolila, 3-pirazolila, 1-metil-N-3-pirazolila, 1-N-benzil-3-pirazolila, 1 -N-(3-hidroxibenzil)-3-pirazolila, 3-isoxazolila, R2é hidrogênio ou alquila de C1-C4; R3 é hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-C10, -(CH2)m(arila de C6-Ci0), -(CH2)m(heterocíclico de C6-Ci0) ou arila, cada um e com exceção do hidrogênio, sendo substituído opcionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-Cio, -C(0)alquinila de C2-Ci0, -OC(0)alquila de C1-C10, -OC(0)alquenila de C2-C10, -OC(0)alquinila de C^Cio, -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0)C(O)(alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Cio), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio), alcóxi de C1-C10, arila de C6-C10, heterocíclico de 5-10 membros, hidroxila, metoxila, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-Cio, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2-piridilme-tila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-piridiletila, 3-piridiletila e 4-piridiletila; m é um número inteiro dentre 0 a 4; cada um dos R4 é hidrogênio, -(CH2)m(arila de C6-C10) ou -(CH2)m (heterocíclico de C6-Cio), cada um dos quais e, com a exceção do hidrogênio, sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(O) al-quila de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-C10, -OC(O) alquila de C1-C10, -OC(0)alquenila de C2-C10, -OC(0)alquinila de C2-C10, -N (hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)C (0)(alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N(hi-drogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10OU alquinila de C2-Ci0)(hidro-gênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0), -N(hi-drogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10OU alquinila de C2-Ci0)(hidro-gênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de C2-C10), alcóxi de C1-C10, arila de C6-C10, heterocíclico de 5-10 membros; n é um número inteiro de 0 a 5; R6 é hidrogênio ou metila; cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila de Ci-C20, alquenila de C2-C20 ou alquinila de C2-C20, -C(0)alquila de C1-C20, -C(0)alque-nila de C2-C20, -C(0)alquinila de C2-C20, -C(0)N(H)alquila de C1-C10, -C(0)N (H) alquenila de C2-C2o, -C(0)N(H)alquinila de C2-C2o, -S02(0)alquila de C1-C20, -S02(0)alquenila de C2-C2o, -S02(0)alquinila de C2-C20, ou -PO42'; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é ou 4"-oxocladinosila; R10 é um dos grupos alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, ou alquiltioalquila de C2-C8 de cadeia ramificada em posição alfa, qualquer dos quais podendo ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi-la; um grupo cicloalquilalquila de Cs-Ce, em que 0 grupa alquila é uma cadeia ramificada na posição alfa do grupo alquila C2-C5, um cicloalquila de C3-C8 ou um grupo cicloalquenila de Cs-Ce, qualquer dos quais pode ser opcio- nalmente substituído por metila ou um ou mais grupos hidroxilas, um ou mais grupos alquila de Ci-C4l ou átomos de halo; ou um anel heterocíclico de 3 a 6 membros, contendo oxigênio ou enxofre que pode ser saturado, ou total ou parcialmente insaturado e que pode ser opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos alquila C1-C4 ou átomos de halo; ou R10 é fenila que pode ser substituído opcionalmente com, pelo menos um substituinte selecionado de grupos alquila de C1-C4, alquiltio de C1-C4, átomos de halo-gênio, grupos hidroxila, trifluorometila e ciano; ou R10 pode ser composto da Fórmula (a), descrita abaixo: um em que Y é O, S ou -CH2-, a, b, c, e d são cada um dos quais é independentemente um número inteirode0-2ea + b + c + d<5; R11 é um hidrogênio ou -OH; e R15 é H, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10, ou alquinila de C2-C10, ciano, -CH2S02(0)Palquila de C1-C10, -CH2(0)palquenila de C2-C10, -CH2(0)P-alquinila de C2-C10, em que p é um número inteiro compreendido entre 0 e 2, -CH20(alquila de CrCio), -0H2O(alquenila de C2-C10), -CH20 (alquinila de C2-C10), -CH2N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio), -(CH2)m(arila de C6-Ci0) ou -(CH2)m(heteroarila de 5 a 10 membros), em que m é um número inteiro compreendido entre 0 e 4, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-C10, -OC (O)alquila de C1-C10, -OC(0)alquenila de C2-C10, -OC(0)alquinila de C2-C10, -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10) C(0)(alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(O) N(hidrogênio, alquila de CrCio, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -N (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0), alcóxi de C1-C10, arila de C6-C10, heterocíclico de 5-10 membros, hidroxila, alquila de Ci-C6, alcóxi de C1-C6, arila de C6-Ci0 e heteroarila de 5-10 membros, exceto que quando R15 é H, R10 não é etila, com a condição de que quando R15 é H, R8 não é H e R1 não é R10CH(OH)C(CH3)(OH)- ou acetila, em que R10 é C2-C8 alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é , R2 é CH3, R6 é R7, R8 é H e R9 é cladinosila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são hidrogênio.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R9 é

7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R9 é

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que R12 é -CH2N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-C10).

9. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R15 é -CH2N(hidrogênio, alquila de CrCio, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10)(hidrogênio, alquila de Ci-Ci0l alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10).

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado pelo fato de que R7 é H, acetila, ou benzilaxicarboni-la.

11. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser a fórmula 3

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 3 e é selecionado de um grupo consistindo em: 0 composto em que R1 é acetila e R6 é hidrogênio; 0 composto em que R1 é 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla e R6 é hidrogênio; o composto em que R1 é 3-pirazolila e R6 é hidrogênio; 0 composto em que R1 é acetila e R6 é metila; 0 composto em que R1 é 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla e R6 é metila; o composto em que R1 é 3-pirazolila e R6 é metila; o composto em que R1 é 1-N-metil-3-pirazolila e R6 é metila; o composto em que R1 é 1-N-benzil-3-pirazolila e R6 é metila; o composto em que R1 é 1-N-(3-hidroxibenzil)-3-pirazolila e R6 é metila; o composto em que R1 é 2-( 4-fluorfenil)-3-pirimidinila e R6 é metila; o composto em que R1 é 2-(fenilamino)-3-pirimidinila e R6 é metila; e o composto em que R1 é 1-N-metil-5-pirazolila e R6 é metila;

13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 14 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é , acetila, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, 1-N-metil-5-pirazolila, 3-pirazolila, 1-metil-N-3-pirazolila, 1-N-benzil-3- pirazolila, 1-N-(3-hidroxibenzil)-3-pirazolila, 3-oxazolila, ou R7 é independentemente hidrogênio, alquila de C1-C20, alquenila de C2-C20 ou alquinila de C2-C20, -C(0)alquila de C1-C20, -C(0)alquenila de C2-C20, -C(0)alquinila de C2-C20, -C(0)N(H)alquila de CrC™, -C(0)N(H)-alquenila de C2-C20, -C(0)N(H)alquinila de C2-C20, -S02(0)alquila de C1-C20, -S02(0)alquenila de C2-C20, -S02(0)alquinila de C2-C20, ou -P042';e R13 ou R14 são independentemente hidrogênio ou alquila de CrC6, alquenila de C2-C6 ou alquinila de C2-C6.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 14 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é , acetila, 3-N,N-dimetilamino-2-propenoíla, 1-N-metil-5-pirazolila, 3-pirazolila, 1-metil-N-3-pirazolila, 1-N-benzil-3-pira-zolila, 1-N-(3- hidroxibenzil)- 3-pirazolila, 3-oxazolila, R7 é independentemente hidrogênio, alquila de C1-C20, alquenila de C2-C20 alquinila de C2-C20, -C(0)alquila de C1-C20, -C(0)alquenila de C2-C20, -C(0)alquinila de C2-C20, -C(0)N(H)alquila de C1-C10, -C(0)N(H)alquenila de C2-C20, -C(0)N(H)alquinila de C2-C20, -S02(0)alquila de C1-C20, -SO2 (O)alquenila de C2-C20, -S02(0)alquinila de C2-C20, ou -PC>42‘ e R13 e R14 são independentemente hidrogênio ou alquila de C1-C6, alquenila de C2-Ce ou alquinila de C2-C6.

15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que R1 é

16. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato estar na sua forma isolada ou purificada.

17. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 2: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Xé-C(O)- ou -CH(OR7)-; R2 é hidrogênio ou alquila de Ci-C4; cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila de C1-C2o, al-quenila de C2-C20 alquinila de C2-C20, -C(0)alquila de C1-C20, -C(0)alquenila de C2-C20, -C(0)alquinila de C2-C2o, -C(0)N(H)alquila de C1-C10, -C(O) N(H)-alquenila de C2-C2o, -C(0)N(H)alquinila de C2-C2o, -S02(0)alquila de C1-C20, -S02(0)alquenila de C2-C20, -S02(0)alquinila de C2-C20, ou -PO42'; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é ou 4"-oxocladonosila; e R5 é hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0ou alquinila de C2-C10, ciano, -CH2S(0)Palquila de C1-C10, -CH2S(0)Palquenila de C2-C10, -CH2S(0)Palquinila de C2-Ci0, em que p é um número inteiro dentre 0 a 2, -CH20(alquila de C1-C10), -CH20(alquenila de C2-Ci0), -CH20(alquinila de C2-Ci0), -CH2N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de Ci-Cio, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Ci0), -(CH2)m(arila de C6-Ci0) ou -(CH2)m(heteroarila de 5-10 membros), em que m é um número inteiro dentre 0 a 4, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila dos radicais precedentes são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, dano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C (O) alquenila de C2-Ci0, -C(0)alquinila de C2-Ci0, -OC(0)alquila de C1-C10, -OC(O) alquenila de C2-Ci0, -OC(0)alquinila de C2-Ci0, -N(hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Cio)C(0)( alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Cio), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Cio), alcóxi de C1-C10, arila de C6-C10, ou heterocíclico de 5-10 membros, hidróxi, alquila de C1-C6, alcóxi de Ci-C6, arila de C6-C10 e heteroarila de 5-10 membros.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são hidrogênio.

19. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R9 é e R13 e R14 são independentemente hidrogênio ou alquila de C1-C6, alquenila de C2-CeOu alquinila de C2-C6.

20. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: o composto em que X é -C(O)-; e o composto em que X é -CH(OH)-

21. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de estar na forma isolada ou purificada.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 16 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

24. Método de preparação de um composto da fórmula 15 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é R2é hidrogênio ou alquila de Ci-C4; R3 é hidrogênio, alquila de CrC-ιο, alquenila de C2-Ci0, alquinila de C2-C10, -(CH2)m(arila de C6-C10), -(CH2)m(heterocíclico de C6-C10) ou arila, cada um e com exceção do hidrogênio, sendo substituído opcionalmente com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de C1-C10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-C10, -OC(0)alquila de Ci-C10, -OC(0)alquenila de C2-C10, -OC(0)alquinila de C2-C10, -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10)C(O)(hidrogênio, alquila de CrC-,ο, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), alcóxi de CrCio, arila de C6-Cio, heterocíclico de 5-10 membros, hidroxila, metoxila, alquila de Ci-Cio, alquenila de C2-C10, alquinila de C2-C10, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2-piridil-metila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-piridiletila, 3-piridiletila e 4-piridiletila; m é um número inteiro dentre 0 a 4; cada um dos R4 é hidrogênio, -(CH2)m(arila de Ce-Cio) ou -(CH2) m(heterocíclico de C6-Cio), cada um dos quais e, com a exceção do hidrogênio, sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)alquila de (VC10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-C10, -OC(0)alquila de C1-C10, -OC(0)alquenila de C2-C10, -OC(0)alquinila de C2-C10, -N(hidrogênio, alquila de CrC-ιο, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)C(O) (alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0)(hidrogênio, alquila de Ci-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10ou alquinila de C2-Ci0)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-C10), alcóxi de C1-C10, arila de C6-Ci0 e heterocíclico de 5-10 membros; n é um número inteiro de 0 a 5; R6 é hidrogênio ou metila; cada R7 é independentemente hidrogênio, alquila de Ci-C2o> alquenila de C2-C20, alquinila de C2-C2o, -C(0)alquila de C1-C20, -C(0)alquenila de C2-C20, -C(0)alquinila de C2-C20, -C(0)N(H)alquila de Ci-Ci0, -C(O) N(H)alquenila de C2-C2o, -C(0)N(H)alquinila de C2-C2o, -S02(0)alquila de C1-C2o, -S02(0)alquenila de C2-C2o, -S02(0)alquinila de C2-C2o, ou -PO42'; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é ou 4"-oxocladinosila; e R10 é um dos grupos alquila, alquenila, alquinila ou alcoxialquila, al-quiltioalquila de C2-C3 de cadeia ramificada em posição alfa, qualquer dos quais podendo ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila; um grupo cicloalquilalquila de C5-C8, em que o grupa alquila é um alquila de C2-C5 com uma cadeia ramificada na posição alfa, um cicloalquila de C3-C8 ou um grupo cicloalquenila de C5-C8, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por metila ou um ou mais grupos hidroxilas, um ou mais grupos alquila de C1-C4, ou átomos de halogênio; ou um anel heterocíclico de 3 a 6 membros, contendo oxigênio ou enxofre que pode ser saturado, ou total ou parcialmente insatura-do e que pode ser opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos alquila de C1-C4 ou átomos de halo; ou R10 é fenila que pode ser substituído opcionalmente com, pelo menos um substituinte selecionado de grupos alquila de C1-C4, alquiltio de CrC4, átomos de halogênio, grupos hidroxila, trifluorometila e ciano; ou R10 pode ser composto da Fórmula (a), descrita abaixo: um em que Y é O, S ou -CH2-, a, b, c, e d são cada um dos quais e independentemente um número inteiro de0a2ea + b + c + d<5; R11 é um hidrogênio ou -OH; e R15 é H, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10, ou alquinila de C2-C10, ciano, -CH2S(0)p alquila de C1-C10, -CH2S(0)p alquenila de C2-C10, -CH2S02(0)palquinila de C2-C10, em que p é um número inteiro compreendido entre 0 e 2, -CH20(alquila de C1-C10) -CH20(alquenila de C2-C10) -CH2O (alquinila de C2-C10), -CH2N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Cio)(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-C10), -(CH2)m(arila de Ce-Cio) ou -(CH2)m(heteroarila de 5 a 10 membros), em que m é um número inteiro compreendido entre 0 e 4, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila, arila e heteroarila mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C (O)alquila de Ci-C10, -C(0)alquenila de C2-C10, -C(0)alquinila de C2-Cio, -0C(0)alquila de CrC10, -0C(0)alquenila de C2-C10, -0C(0)alquinila de C2-C10, -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-C10 ou alquinila de C2-Ci0) C(0)( alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-C10), -C(0)N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Ci0 ou alquinila de C2-Ci0), -N(hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de ou alquinila de C2-Ci0) (hidrogênio, alquila de C1-C10, alquenila de C2-Cio ou alquinila de C2-Ci0), alcóxi de C1-C10, arila de Ce-Cio ou heterocíclico de 5-10 membros, hidróxi, alquila de CrC6, alcóxi de CrC6, arila de C6-C10 e heteroarila de 5-10 membros, com a condição de que quando R15 é H, R8 não é H e R1 não é R10CH(OH)C(CH3)(OH)- ou acetila, em que R10 é C2-C8 alquila, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aquecimento do composto da fórmula 5 em que R9, R10 e R11 são definidos como acima, na presença de um sistema de solventes compreendendo um solvente selecionado do grupo consistindo em alcanois inferiores, éter dietíli-co, acetona, acetonitrila, tetrahidrofurano, acetato de etila, benzeno, tolueno, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N-metilpirrolidina e misturas deles e ainda um solvente prótico selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, fenol, halofenois, naftois, água e misturas destes, para resultar na formação do composto da fórmula 15.

25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para tratar infecções bacterianas e protozoá-rias em um mamífero.