ES2552682T3 - Agentes antibacterianos novedosos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de formula**Fórmula** o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable, donde A es CH2 y B es (CH2)3.

Description

DESCRIPCION

Agentes antibacterianos novedosos 5 Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a compuestos que tienen actividad terapeutica antivmca, antibacteriana, frente a protozoos, anticancer y anti-gastrointestinal, y a composiciones farmaceuticas y desvela metodos de tratamiento que emplean los mismos.

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Antecedentes de la invencion

La siguiente seccion de antecedentes se proporciona para facilitar la comprension de la invencion, pero no se admite para ser o describir la tecnica anterior a la presente invencion.

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Se sabe que los compuestos de macrolidos son utiles en el tratamiento y prevencion de un amplio espectro de infecciones bacterianas y por protozoos en mairnferos, peces y aves, y son agentes potenciales para el tratamiento de trastornos de motilidad gastrointestinal, tales como gastroparesia diabetica, dispepsia no ulcerosa, smdrome de colon irritable e fleo paralftico en el hombre.

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Estos compuestos, incluyendo derivados de eritromicina A, se usan y muestran una actividad deseable frente a varios patogenos Gram-positivos. Tambien es bien conocido que el uso extendido de antibioticos en los ultimos 70 anos ha dado como resultado el desarrollo de un gran numero de patogenos resistentes a los antibioticos. Se han documentado numerosos ejemplos de infecciones resistentes tanto en ambitos hospitalarios como comunitarios. Los 25 presentes compuestos antibioticos de macrolidos usados clmicamente pueden ser ineficaces contra estos mutantes resistentes emergentes. Por lo tanto, es de vital importancia desarrollar y proporcionar nuevos farmacos con actividad de amplio espectro, particularmente frente a cepas resistentes a los farmacos.

La eritromicina A es una macrolactona de 14 miembros con buena actividad frente a muchas bacterias Gram- 30 positivas. Sin embargo, se ha observado resistencia a esta clase de antibioticos, que ocurre mediante uno de tres mecanismos: (1) inactivacion del farmaco por modificacion qmmica, (2) modificacion de diana, tal como metilacion ribosomal (conocido como MLSb) o (3) mediante eflujo de macrolidos. Ademas, la Eritromicina A pierde actividad en medios acidos y los productos de descomposicion pueden dar lugar a una intolerancia gastrica en muchos pacientes.

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Una segunda generacion de macrolidos, tambien productos naturales, contiene un anillo de 16 miembros, por ejemplo espiramicina, descrita en primer lugar en 1956 (Pat. de Reino Unido N° 758.726). Los macrolidos de 16 miembros tambien son susceptibles a acidos. La claritromicina (Pat. de Estados Unidos N° 4.331.803) y la azitromicina (Pat. de Estados Unidos N° 4.474.768) ilustran una tercera generacion de macrolidos. Son derivados 40 semi-sinteticos de la Eritromicina A, que superan el problema de la inestabilidad en acido impidiendo la formacion de un 6,9-hemicetal por metilacion del 6-hidroxilo en el caso de la Claritromicina y por la conversion de la 9-cetona en una amina terciaria en el caso de la Azitromicina.

Recientemente se ha desvelado una nueva clase de compuestos macrolidos, concretamente, los cetolidos. Los 45 ejemplos representativos incluyen telitromicina (Patente de Estados Unidos N° 5.635.485) y ABT-773 (Patente de Estados Unidos N° 6.028.181), que se designan particularmente para combatir patogenos del tracto respiratorio que han adquirido resistencia a los macrolidos. Los cetolidos son derivados semi-sinteticos de la eritromicina A de macrolidos 14 miembros. La preparacion de estos cetolidos se desvela en J. Med. Chem., 2000, 43, P. 1045, Current Microbiology, 2001, 42, P. 203, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, P. 2019. Patente de 50 Estados Unidos N° 6.420.535 y patente WO N° 99/21866. Los cetolidos son estables en acido y altamente potentes frente a la mayor parte de bacterias Gram-positivas y no inducen resistencia MLSb.

Sin embargo, se estan aislando continuamente cepas bacterianas resistentes a macrolidos existentes y por ello existe la necesidad urgente de identificar nuevos derivados con una mejor actividad tanto frente a organismos Gram- 55 positivos como Gram-negativos y con perfiles de resistencia superiores.

Los documentos WO 01/10878A1, WO 99/21866A1, WO 98/56800A1 y EP 0680967A1 tambien desvelan compuestos que muestran actividad antibacteriana.

60 Compendio de la invencion

La presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de la formula

imagen1

o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que A es CH2 y B es (CH2)3. Las realizaciones preferidas del compuesto se describen en las reivindicaciones 2 y 3.

5 Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en una infeccion vmca, una infeccion bacteriana, una infeccion por protozoos, o un trastorno relacionado con una infeccion vmca, una infeccion bacteriana o una infeccion por protozoos; comprendiendo la composicion farmaceutica una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.

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Las realizaciones preferidas de la composicion farmaceutica se definen en las reivindicaciones 5 a 14.

Descripcion detallada de la invencion

15 Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los esquemas y ejemplos que se proporcionan a continuacion. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes de los compuestos en los esquemas se definen como se describen a continuacion.

Definiciones

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Los compuestos de la invencion comprenden atomos de carbono asimetricamente sustituidos. Dichos atomos de carbono asimetricamente sustituidos pueden dar como resultado los compuestos de la invencion que comprenden mezclas de estereoisomeros en un atomo de carbono asimetricamente sustituido particular o un estereoisomero individual. Como resultado, las mezclas racemicas, las mezclas de diastereomeros, asf como los diastereomeros 25 individuales de los compuestos de la invencion se incluyen en la presente invencion. Las expresiones configuracion "S" y "R", como se usan en el presente documento, son como se definen por las IUPAC 1974 Recommendations en la Seccion E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.

El termino "tratar" como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, 30 aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afeccion a la que se aplica tal termino, o uno o mas smtomas de dicho trastorno o afeccion. El termino "tratamiento" como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, como "tratar" se ha definido inmediatamente anterior.

Las composiciones que comprenden el compuesto o compuestos de la invencion pueden administrarse para 35 tratamientos profilacticos y/o terapeuticos. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una infeccion, como se ha descrito anteriormente, en una cantidad suficiente para curar o detener al menos parcialmente la infeccion y/o sus smtomas. Una cantidad adecuada para realizar esto se define como "cantidad o dosis terapeuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para este uso dependeran de la gravedad y transcurso de la infeccion, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los farmacos, y el 40 criterio del medico tratante. En aplicaciones profilacticas, las composiciones que contienen los compuestos de la invencion se administran a un paciente susceptible de o, de otro modo, en riesgo de una infeccion particular. Tal cantidad se define que es una "cantidad o dosis profilacticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas dependeran de nuevo del estado de salud del paciente, el peso y similares.

45 Una vez se ha producido la mejora de las afecciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si es necesario. Posteriormente, la dosificacion o la frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse, en funcion de los smtomas, a un nivel en el que se mantiene la mejora de la afeccion. Cuando los smtomas se han aliviado al nivel deseado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente en

una base a largo plazo tras cualquier reaparicion de los smtomas de la enfermedad.

En general, una dosis eficaz adecuada del compuesto de la invencion estara en el intervalo de 0,1 a 5000 miligramos (mg) por receptor por dfa, preferiblemente en el intervalo de 1 a 1000 mg por dfa, mas 5 preferiblemente en el intervalo de 10 a 200 mg por dfa. La dosificacion deseada se presenta preferiblemente en una, dos, tres, cuatro o mas subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Estas subdosis pueden administrarse como formas de dosificacion unitarias, por ejemplo, que contienen de 5 a 1000 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg de principio activo por forma de dosificacion unitaria. Preferiblemente, los compuestos de la invencion se administraran en cantidades de entre aproximadamente 1,0 mg/kg a 250 mg/kg de peso corporal del paciente, 10 entre aproximadamente una a cuatro veces por dfa.

La expresion "cadena de carbono" se refiere a una pluralidad de atomos de carbono unidos covalentemente entre st La cadena puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, aromatica, conjugada, ramificada, no ramificada, sustituida, dclica, o combinaciones de las mismas. Si parte de un enlazador y 15 ese enlazador comprende uno o mas anillos como parte de la estructura del nucleo, con fines de calcular la longitud de la cadena, la "cadena" unicamente incluye aquellos atomos de carbono que componen la parte inferior o la parte superior de un anillo determinado y no ambos, y cuando la parte superior y la parte inferior del anillo o los anillos no tienen una longitud equivalente, se usara la distancia mas corta para determinar la longitud de la cadena. Como se ha apreciado anteriormente, la cadena de carbono tambien puede contener uno o mas heteroatomos, es decir, 20 atomos distintos de carbono. Si la cadena contiene heteroatomos como parte de la estructura, los atomos no se calculan como parte de la longitud de la cadena de carbono.

Una "composicion farmacologica" o "composicion farmaceutica" se refiere a una mezcla de uno o mas de los compuestos descritos en el presente documento, o sales fisiologicamente aceptables de los mismos, con otros 25 componentes qmmicos, tales como vedculos y/o excipientes fisiologicamente aceptables. El fin de una composicion farmacologica es facilitar la administracion de un compuesto a un organismo.

Las "sales farmaceuticamente aceptables" de los compuestos de la invencion incluyen las obtenidas a partir de acidos y bases inorganicas y organicas farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de acidos adecuados incluyen 30 acido clorddrico, bromddrico, sulfurico, dtrico, perclorico, fumarico, maleico, fosforico, glicolico, gluconico, lactico, salidlico, succmico, tolueno-p-sulfonico, tartarico, acetico, dtrico, metanosulfonico, formico, benzoico, malonico, naftaleno-2-sulfonico, bencenosulfonico, acido 1,2 etanosulfonico (edisilato), galactosil-d-gluconico, y similares. Pueden emplearse otros acidos, tales como acido oxalico, aunque no sean farmaceuticamente aceptables, en la preparacion de sales utiles como intermedios para obtener los compuestos de esta invencion y sus sales de adicion 35 de acidos farmaceuticamente aceptables. Las sales obtenidas a partir de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo, magnesio), amonio y N-(alquilo C1-C4)4+, y similares. Los ejemplos ilustrativos de algunas de estas incluyen hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido colina, carbonato sodico, y similares.

40 Un "vedculo fisiologicamente aceptable" se refiere a un vedculo o diluyente que no causa una irritacion significativa en un organismo y no anula la actividad biologica y las propiedades del compuesto administrado.

Un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte anadida a una composicion farmacologica para facilitar adicionalmente la administracion de un compuesto. Los ejemplos de excipientes incluyen, pero sin limitacion, 45 carbonato de calcio, fosfato calcico, diversos azucares y tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

El termino "alquilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquilo dclico de cadena lineal opcionalmente sustituido, de cadena ramificada opcionalmente sustituido, o dclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 50 aproximadamente 30 carbonos, mas preferiblemente de 1 a 12 carbonos. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-amilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. El termino "cicloalquilo" incluye configuraciones dclicas, se subsume dentro de la definicion de alquilo y se refiere espedficamente a un radical alquilo monodclico, bidclico, tridclico y multidclico mayor en el que cada resto dclico tiene de 3 a aproximadamente 8 atomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen 55 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Un "alquilo inferior" es un alquilo mas corto, por ejemplo, uno que contiene de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono.

El termino "alquenilo", solo o en combinacion, se refiere a un hidrocarburo alquenilo de cadena lineal opcionalmente sustituido, de cadena ramificada opcionalmente sustituido o dclico opcionalmente sustituido que tiene uno o mas 60 dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 30 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 18 carbonos. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1,4- butadienilo y similares. El termino tambien puede incluir estructuras alquenilo dclicas. Un "alquenilo inferior" se refiere a un alquenilo que tiene de 2 a aproximadamente 6 carbonos.

65 El termino "alquinilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo alquinilo de cadena lineal

opcionalmente sustituido, de cadena ramificada opcionalmente sustituido o dclico que tiene uno o mas triples enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 30 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 atomos de carbono. El termino tambien incluye radicales hidrocarburo de cadena lineal opcionalmente sustituidos o de cadena ramificada opcionalmente sustituidos que tienen uno o mas triples enlaces 5 carbono-carbono y que tienen de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono, asf como aquellos que tienen de 2 a aproximadamente 4 atomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares.

Las expresiones heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo incluyen estructuras alquilo, alquenilo y alquinilo 10 opcionalmente sustituidas, como se han descrito anteriormente, y que tienen uno o mas atomos en la cadena estructural seleccionados entre un atomo distinto de carbono, por ejemplo, oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo o combinaciones de los mismos.

La expresion "cadena de carbono" puede incluir cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo, 15 heteroalquenilo o heteroalquinilo, y puede ser lineal, dclica, o cualquier combinacion de las mismas. Si parte de un enlazador y ese enlazador comprende uno o mas anillos como parte de la estructura nucleo, con fines de calcular la longitud de la cadena, la "cadena" incluye unicamente los atomos de carbono que componente la parte inferior o la parte superior de un anillo determinado y no ambos, y cuando la parte superior y la parte inferior del anillo o anillos no tienen una longitud equivalente, se usara la distancia mas corta para determinar la longitud de la cadena. Si la 20 cadena contiene heteroatomos como parte de la estructura, los atomos no se calculan como parte de la longitud de la cadena de carbono.

El termino "alcoxi", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquil eter, alquil-O-, en el que el termino alquilo se define como anteriormente. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 25 iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

El termino "ariloxi", solo o en combinacion, se refiere a un radical aril eter en el que el termino arilo se define como a continuacion. Los ejemplos de radicales ariloxi incluyen fenoxi, benciloxi y similares.

30 El termino "alquiltio", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquil tio, alquil-S-, en el que el termino alquilo se define como anteriormente.

El termino "ariltio", solo o en combinacion, se refiere a un radical aril tio, aril-S-, en el que el termino arilo se define como a continuacion.

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El termino "arilo", solo o en combinacion, se refiere a un sistema anular aromatico opcionalmente sustituido. El termino arilo incluye sistemas anulares aromaticos monodclicos, anulares poliaromaticos y anulares aromaticos polidclicos que contienen de seis a aproximadamente veinte atomos de carbono. El termino arilo tambien incluye sistemas anulares aromaticos monodclicos, anulares poliaromaticos y anulares polidclicos que contienen de 6 a 40 aproximadamente 12 atomos de carbono, asf como aquellos que contienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono. Los sistemas anulares aromaticos poliaromaticos y polidclicos pueden contener de dos a cuatro anillos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitacion, sistemas anulares fenilo, bifenilo, naftilo y antrilo.

El termino "heteroarilo" se refiere a sistemas anulares aromaticos opcionalmente sustituidos que contienen de 45 aproximadamente cinco a aproximadamente 20 atomos en el anillo estructural y que tienen uno o mas heteroatomos, tales como, por ejemplo, oxfgeno, nitrogeno, azufre, selenio y fosforo. El termino heteroarilo tambien incluye sistemas anulares aromaticos opcionalmente sustituidos que tienen de 5 a aproximadamente 12 atomos en el anillo estructural, asf como los que tienen de 5 a aproximadamente 10 atomos en el anillo estructural. El termino heteroarilo puede incluir anillos de cinco o seis miembros, sistemas anulares heteroaromaticos polidclicos y 50 sistemas anulares poliheteroaromaticos en los que el sistema anular tiene dos, tres o cuatro anillos. Las expresiones heterodclico, heteroaromatico polidclico y poliheteroaromatico incluyen sistemas anulares que contienen anillos heteroaromaticos opcionalmente sustituidos que tienen mas de un heteroatomo como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un anillo de seis miembros con dos nitrogenos), incluyendo sistemas anulares poliheterodclicos de dos a cuatro anillos. El termino heteroarilo incluye sistemas anulares, tales como, por ejemplos, furanilo, benzofuranilo, 55 cromenilo, piridilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, N-alquilo pirrolilo, piridil-N-oxido, pirimidoMo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzotiofenilo, purinilo, indolizinilo, tienilo y similares, todos opcionalmente sustituidos.

El termino "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo C1-C4 que contiene un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

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El termino "heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo.

El termino "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, picolilo, y similares, y pueden estar opcionalmente sustituidos.

El termino "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo.

El termino "amino" se refiere a -NRR' en la que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo, todos excepto H estan opcionalmente sustituidos; y R y R' pueden formar un sistema anular dclico.

5

El termino "aminoalquilo" se refiere al grupo -N(R)-alk en el que "alk" es un grupo alquilo y R se selecciona entre H, alquilo, arilo y aralquilo.

El termino "ureno" o "urea" se refiere al grupo R1R2N-C(O)-NR3R4 en el que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan 10 independientemente entre hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo, todos excepto H estan opcionalmente sustituidos; y R1-

R2, R3-R4, R1

R3 o R2-R4 pueden formar un sistema anular dclico.

El termino "carbamilo" o "carbamato" se refiere al grupo R-O-C(O)-NR1R2 en el que R es alquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo; y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo, todos excepto H 15 estan opcionalmente sustituidos; y R1 y R2 pueden formar un sistema anular dclico.

El termino "aralquiloxialquil-" se refiere al grupo aril-alk-O-alk- en el que "alk" es un grupo alquileno. "Aralquiloxialquil- inferior" se refiere a tales grupos en los que los grupos alquileno son alquileno inferior.

20 El termino "perhalo" se refiere a grupos en los que cada enlace C-H se ha de reemplazar con un enlace C-halo en un grupo alifatico o arilo. Los grupos perhaloalquilo adecuados incluyen -CF3 y -CFCh.

El termino "carbociclo" incluye estructuras dclicas opcionalmente sustituidas, saturadas o insaturadas de tres a ocho miembros en las que todos los atomos estructurales son carbono.

25

El termino "heterodclico" se refiere a un grupo dclico de 3 a 10 atomos, mas preferiblemente de 3 a 6 atomos, que contiene al menos un heteroatomo, preferiblemente de 1 a 3 heteroatomos. Los heteroatomos adecuados incluyen oxfgeno, azufre y nitrogeno. Los grupos heterodclicos pueden unirse a traves de un atomo de nitrogeno o a traves de un atomo de carbono en el anillo. Los grupos heterodclicos incluyen grupos dclicos insaturados, condensados 30 dclicos y espirodclicos. Los grupos heterodclicos adecuados incluyen pirrolidinilo, morfolino y morfolinoetilo. Los heterociclos pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, alquilamino, halogeno, alquilacilamino, alquilo, arilo o alcoxi.

El termino "sulfonilo" se refiere a -SO2R en la que R es H, alquilo o arilo.

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La expresion "componente basico de azucar" se refiere a un grupo sacarido.

La expresion "grupo sacarido" se refiere a un monoradical sacarido oxidado, reducido o sustituido unido covalentemente a traves de cualquier atomo del resto sacarido, preferiblemente a traves del atomo de carbono 40 aglicon. Un sacarido se refiere a un carbohidrato que es un aldehfdo polihidroxi o cetona, o un derivado del mismo, que tiene la formula empmca (CH2O)n en la que n es un numero entero, tfpicamente mayor de 3. Los monosacaridos, o azucares simples, consisten en un aldehfdo polihidroxi individual o unidad de cetona. Los monosacaridos representativos incluyen, unicamente a modo de ilustracion, hexosas, tales como D-glucosa, D- mannosa, D-xilosa, D-galactosa, L-fucosa, y similares; pentosas, tales como D-ribosa o D-arabinosa y cetosas, tales 45 como D-ribulosa o D-fructosa. Los disacaridos contienen dos unidades monosacarido unidas por una union glucosfdica. Los disacaridos incluyen, por ejemplo, sacarosa, lactosa, maltosa, celobiosa, y similares. Los oligosacaridos tfpicamente contienen de 2 a 90 unidades monosacarido unidas por enlaces glucosfdicos. Los polisacaridos (glicanos) tfpicamente contienen mas de 10 de tales unidades e incluyen, pero sin limitacion, moleculas, tales como heparina, heparan sulfato, sulfato de condroitina, dermatan sulfato y derivados polisacaridos 50 de los mismos. El termino "azucar" se refiere generalmente a mono, di u oligosacaridos. Un sacarido puede estar sustituido, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, acetilglucosa, acetilgalactosa, N-acetilglucosamina, N-acetil- galactosamina, galactosil-N-acetilglucosamina, acido N-acetilneurammico (acido sialico), etc., asf como azucares sulfatados o fosforilados. Para los propositos de esta definicion, los sacaridos pueden estar en su forma abierta o preferiblemente en su forma piranosa.

55

La expresion "grupo sacarido que contiene amino" se refiere a un grupo sacarido que tiene al menos un sustituyente amino. Los sacaridos que contienen amino representativos incluyen micaminosa, desosamina, L-vancosamina, 3- desmetil-vancosamina, 3-epi-vancosamina, 4-epi-vancosamina, acosamina, 3-amino-glucosa, 4-desoxi-3-amino- glucosa, actinosamina, daunosamina, 3-epidaunosamina, ristosamina, N-metil-D-glucamina y similares.

60

El termino "haloazucar" se refiere a un grupo sacarido que tiene al menos un sustituyente halogeno.

El termino "aciloxi" se refiere al grupo ester -OC(O)-R, en el que R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

La expresion "carboxi esteres" se refiere a -C(O)OR, en la que R es alquilo, arilo o arilalquilo, en la que los grupos alquilo, arilo y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El termino "carboxamido" se refiere a

0

II

R-C-N—

I

5 R'

en la que cada uno de R y R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo y arilalquilo, en el que los grupos alquilo, arilo y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El termino "arilalquilo", solo o en combinacion, se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente en el 10 que un atomo H se reemplaza por un radical arilo como se ha definido anteriormente, tal como, por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo y similares.

Las expresiones haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo y haloalcoxi incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi, como se ha descrito anteriormente, que estan sustituidos con uno o mas fluor, cloro, bromo o yodo, o con 15 combinaciones de los mismos.

Las expresiones cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo, alquinilo, alquenilo, haloalquilo y heteroalquilo incluyen grupos cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo, alquinilo, alquenilo, haloalquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos.

20

El termino "carbociclo" incluye estructuras dclicas opcionalmente sustituidas, saturadas o insaturadas, de tres a ocho miembros en las que todos los atomos estructurales son carbono.

La expresion "anillo de miembros" puede incluir cualquier estructura dclica, incluyendo carbociclos y heterociclos 25 como se ha descrito anteriormente. El termino "miembros" pretende representar el numero de atomos estructurales que constituyen el anillo. Por lo tanto, por ejemplo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.

El termino "acilo" incluye sustituyentes alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo unidos a un compuesto 30 a traves de una funcionalidad carbonilo (por ejemplo, -CO-alquilo, -CO-arilo, -CO-arilalquilo o -CO-heteroarilalquilo, etc.).

El termino "alquilacilamino", como se usa en este documento, se refiere a un radical alquilo adjunto a un grupo acilamino.

35

El termino "acilamino", como se usa en este documento, se refiere a un radical acilo adjunto a un grupo amino.

La expresion "heterociclo sustituido" o "grupo heterodclico", como se usa en este documento, se refiere a cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre o un 40 anillo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre; en el que el anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 dobles enlaces; en el que el atomo de nitrogeno y azufre puede estar opcionalmente oxidado, en el que los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente cuaternizados; e incluyendo cualquier grupo bidclico en el que cualquiera de los anillos heterodclicos anteriores esta condensado a un anillo benceno u 45 otro anillo heterodclico de 5 o 6 miembros independientemente definido anteriormente. Los heterodcliclos pueden estar sin sustituir o monosustituidos o disustituidos con sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo (C=O), alquilimino (RN= en la que R es un grupo alquilo), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo. Los ejemplos de heterodclicos incluyen: imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo y triazolilo.

50

Los grupos "opcionalmente sustituidos" pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitacion, uno o mas sustituyentes, mas tfpicamente de uno a cuatro, independientemente seleccionados entre los siguientes grupos o subconjuntos designados de los mismos: alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, 55 heteroarilalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, heteroariltio, oxo, carboxiesteres, carboxamido, aciloxi, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, N3, NHCH3, N(CHa)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, esteres, amidas, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, tioamidas, tioalquilos. "Arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" se refiere preferiblemente a grupos arilo y heteroarilo 60 sustituidos con 1-3 sustituyentes. Preferiblemente estos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, halo, hidroxi y amino. Un grupo opcionalmente sustituido puede

estar sin sustituir (por ejemplo, -CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a un nivel cualquiera entre completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3).

5 El termino "halogeno" incluye F, Cl, Br y I.

La expresion "mezcla isomerica" significa una mezcla de dos o mas especies qmmicas configuracionalmente distintas que tienen la misma formula qrnmica. Una mezcla isomerica es un genero que comprende especies isomericas individuales. Los ejemplos de mezclas isomericas incluyen estereoisomeros (enantiomeros, 10 diastereomeros), regioisomeros, como podna resultar, por ejemplo, de una reaccion peridclica. Los compuestos de la presente invencion comprenden atomos de carbono asimetricamente sustituidos. Dichos atomos de carbono asimetricamente sustituidos pueden dar como resultado mezclas de estereoisomeros en un atomo de carbono asimetricamente sustituido particular o un estereoisomero individual. Como resultado, las mezclas racemicas, mezclas de diastereomeros, asf como diastereomeros individuales de los compuestos de la invencion se incluyen en 15 la presente invencion. Las expresiones configuracion "S" y "R", como se usan en este documento, son como se definen por las IUPAC 1974 Recommendations en la Seccion E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.

Los metodos desvelados en la presente invencion pueden dar como resultado la preparacion de diferentes 20 regioisomeros y/o estereoisomeros. Este evento no pretende reducir la utilidad de los metodos desvelados en la presente, por el contrario, las mezclas isomericas pueden ensayarse mas facilmente que las especies isomericas separadas. Las mezclas preparadas facilmente de dos o mas estereoisomeros o regioisomeros pueden separarse si el ensayo de las mezclas isomericas indica que esta presente una o mas especies activas.

25 Profarmacos

El termino "profarmaco", como se usa en este documento, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biologico genera un compuesto biologicamente activo como resultado de una o mas reacciones qmmicas espontaneas, una o mas reacciones qmmicas catalizadas por enzimas, y/o una o mas 30 reacciones qmmicas metabolicas, o una combinacion de cada una. Los profarmacos convencionales se forman usando grupos unidos a la funcionalidad, por ejemplo HO-, HS-, HOOC-, R2N-, asociados con el farmaco, que se escinden in vivo. Los profarmacos convencionales incluyen, pero sin limitacion, esteres carboxilato en los que el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, asf como esteres de hidroxilo, tiol y aminas en los que el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados 35 son ejemplares, no exhaustivos, y un experto en la tecnica puede preparar otras variedades conocidas de profarmacos. Los profarmacos deben experimentar alguna forma de una transformacion qrnmica para producir el compuesto que es biologicamente activo o es un precursor del compuesto biologicamente activo. En algunos casos, el profarmaco es biologicamente activo, normalmente menos que el propio farmaco, y sirve para mejorar la eficacia o la seguridad del farmaco a traves de una mejor biodisponibilidad oral, semivida farmacodinamica, etc. Los 40 compuestos biologicamente activos incluyen, pero sin limitacion agentes antibioticos, agentes anticancerosos, agentes antivmcos, y agentes para tratar trastornos de motilidad gastrica.

Los profarmacos contienen un resto qmmico, por ejemplo, un grupo amida o fosforo cuya funcion es conferir una mejor solubilidad y/o estabilidad al farmaco unido de manera que pueda conservarse/administrarse de forma eficaz a 45 un huesped. Una vez en el cuerpo, el profarmaco actua tfpicamente sobre una enzima in vivo, por ejemplo, una esterasa, amidasa o fosfatasa, para liberar/generar el farmaco mas farmacologicamente activo. Esta activacion puede producirse a traves de la accion de una enzima huesped endogena o una enzima no endogena que se administra al huesped antes, despues o durante la administracion del profarmaco. En general, el uso del profarmaco se desvela adicionalmente, por ejemplo, en la Pat. de Estados Unidos N° 5.627.165, asf como en Pathak y col., 50 Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000), y se conoce bien de otro modo en la tecnica, aunque no con respecto al conocimiento de los Solicitantes usando los compuestos y composiciones espedficas reivindicadas en el presente documento.

De forma ideal, el profarmaco debe convertirse en el farmaco original tan pronto como se consiga el objetivo, 55 seguido de la eliminacion rapida posterior del grupo de derivacion liberado. El termino tambien puede referirse a un procedimiento qmmico no espedfico para enmascarar propiedades del farmaco no deseadas o mejorar la administracion del farmaco. Por ejemplo, muchos farmacos terapeuticos tienen propiedades no deseadas que pueden convertirse en barreras farmacologicas, farmaceuticas o farmacocineticas en la aplicacion clmica del farmaco, tal como baja absorcion oral del farmaco, falta de especificidad de sitio, inestabilidad qrnmica, toxicidad, y 60 deficiente aceptacion del paciente (mal sabor, olor, dolor en sitio de inyeccion, etc.). El enfoque del farmaco, un procedimiento qmmico que usa derivados reversibles, puede ser util en la optimizacion de la aplicacion clmica de un farmaco.

Composiciones/Formulaciones Farmaceuticas Dosificacion y Modos de Administracion

5 Los expertos en la tecnica tienen conocimiento de tecnicas de formulacion y administracion, por ejemplo, como se analiza en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, edicion actual; Pergamon Press; y Remington's Pharmaceutical Sciences (edicion actual) Mack Publishing Co., Easton, Pa. Estas tecnicas pueden emplearse en aspectos y realizaciones apropiadas de la invencion.

10 Los compuestos utilizados en los metodos desvelados en el presente documento pueden administrarse en solitario o junto con vetnculos, excipientes o diluyentes farmaceuticamente aceptables, en una composicion farmaceutica, de acuerdo con la practica farmaceutica convencional. Los compuestos pueden administrarse por via oral, parenteral, incluyendo las rutas de administracion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, rectal y topica.

15 Por ejemplo, las composiciones terapeuticas o farmaceuticas de la invencion pueden administrarse por via local al area que necesita tratamiento. Esto puede conseguirse, por ejemplo, pero sin limitacion, por infusion local durante una cirugfa, aplicacion topica, por ejemplo, crema, pomada, inyeccion, cateter o implante, dicho implante hecho, por ejemplo, fuera de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas elasticas, o fibras. La administracion tambien puede ser por inyeccion directa en el sitio (o el sitio anterior) de un 20 tumor o tejido neoplasico o preneoplasico.

Aun adicionalmente, la composicion terapeutica o farmaceutica puede administrarse en una vesfcula, por ejemplo, un liposoma (vease, por ejemplo Langer, 1990, Science, 249: 1527-1533; Treat y col., 1989, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Bernstein y Fidler (eds.), Liss, N.Y., pags. 353-365).

25

Las composiciones farmaceuticas usadas en los metodos desvelados en el presente documento pueden administrarse en un sistema de liberacion controlada. En una realizacion, puede usarse una bomba (vease, Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald y col., 1980, Surgery, 88: 507; Saudek y col., 1989, N. Engl. J. Med., 321: 574). Ademas, un sistema de liberacion controlada puede situarse en la proximidad de la diana 30 terapeutica (vease, Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, pp. 115-138).

Las composiciones farmaceuticas usadas en los metodos desvelados en el presente documento pueden contener el principio activo en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersibles, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o 35 elixires. Las composiciones destinadas para su uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saponferos, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente atractivas y apetecibles. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables 40 no toxicos, que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sodico, lactosa, fosfato calcico o fosfato sodico; agentes de granulacion y disgregantes, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, almidon de mafz, o acido algmico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina, polivinil-pirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir 45 o pueden estar recubiertos mediante tecnicas conocidas para enmascarar el sabor del farmaco o retrasar la disgregacion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y mejorar asf una accion sostenida durante un periodo de tiempo mayor. Por ejemplo, puede emplearse un material de enmascaramiento del sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetil celulosa o hidroxipropil celulosa, o un material de retardo, tal como etil celulosa, o celulosa acetato butirato.

50

Las formulaciones para uso oral tambien pueden estar presentes en forma de capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato calcico o caolm, o en forma de capsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con un vehfculo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.

55

Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden actuar como agentes de suspension e incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sodica, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alginato sodico, polivinil pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de 60 origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales obtenidos a partir de acidos grasos y un hexitol, tal como sorbitol monooleato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales obtenidos a partir de acidos grasos y 65 anhfdridos de hexitol, por ejemplo sorbitan monooleato de polietileno. Las suspensiones acuosas tambien pueden

contener uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saponferos, y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

5 Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetflico. Pueden anadirse agentes edulcorantes tales como los que se han expuesto anteriormente, y agentes saponferos para proporcionar una preparacion oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse 10 mediante la adicion de un anti-oxidante, por ejemplo, hidroxianisol butilado, alfa-tocoferol, o acido ascorbico.

Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de 15 suspension se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saponferos y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicion de uno o mas antioxidantes.

Las composiciones farmaceuticas usadas en los metodos desvelados en la presente invencion tambien pueden 20 estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina lfquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo lecitina de semilla de soja, y esteres parciales obtenidos a partir de acidos grasos y anhndridos de hexitol, por ejemplo sorbitan monooleato, y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo sorbitan monooleato de 25 polioxietileno. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes, saponferos, conservantes y antioxidantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un emoliente, un conservante, agentes saponferos y 30 colorantes y un antioxidante.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una composicion adecuada para su uso como un inhalante.

35 Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una solucion acuosa esteril inyectable. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solucion de Ringer y una solucion isotonica de cloruro sodico.

La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una microemulsion inyectable esteril de aceite en agua donde el 40 principio activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el principio activo puede disolverse en primer lugar en una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina. Despues, la solucion de aceite se introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsion.

Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el flujo sangumeo del paciente mediante 45 inyeccion de bolo local. Como alternativa, puede ser ventajoso administrar la solucion o microemulsion de tal forma que se mantenga una concentracion de circulacion constante del presente compuesto. Con el fin de mantener tal concentracion constante, puede utilizarse un dispositivo de administracion intravenosa continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.

50 Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril para administracion intramuscular y subcutanea. Esta suspension puede formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando los agentes de dispersion o humectacion y agentes de suspension adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una 55 solucion en 1,3-butano-diol. Ademas, se emplean convencionalmente aceites esteriles y fijados como un disolvente o medio de suspension. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.

Los macrolidos usados en los metodos desvelados en el presente documento tambien pueden administrarse en 60 forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los inhibidores con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas habituales pero lfquido a la temperatura retal y, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de acidos grasos de polietilenglicol.

Para uso topico pueden usarse cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contengan un macrolido. Como se usa en este documento, la administracion topica puede incluir colutorios y gargarismos.

Los compuestos usados en los metodos desvelados en el presente documento pueden administrate en forma 5 intranasal a traves de uso topico de vehuculos intranasales adecuados y dispositivos de administracion, o a traves de rutas transdermicas, usando las formas de parches cutaneos transdermicos bien conocidos por los expertos en la tecnica. Para administrarse en forma de un sistema de administracion transdermica, la administracion de la dosificacion, por supuesto, sera continua en lugar de intermitente a lo largo de todo el regimen de dosificacion.

10 Los metodos desvelados y compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse junto con otros agentes

terapeuticos conocidos que se seleccionan por su utilidad particular frente a la afeccion que se trata. Por ejemplo,

los presentes compuestos pueden ser utiles junto con agentes anti-cancer y citotoxicos adecuados.

Preferiblemente, la preparacion farmaceutica esta en forma de dosificacion unitaria. En tal forma, la preparacion se 15 subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad que es eficaz para conseguir el fin deseado.

La dosificacion real empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afeccion que se trata. La determinacion de la dosificacion apropiada para una situacion particular esta dentro del

20 conocimiento del experto en la tecnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis mas pequena que son

inferiores a la dosis optica del compuesto. Posteriormente, la dosificacion aumenta en pequenas cantidades hasta que se alcanza el efecto optimo bajo las circunstancias. Por comodidad, la dosificacion diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el dfa, si se desea.

25 La cantidad y la frecuencia de administracion de los compuestos usados en los metodos desvelados en el presente documento y, si es aplicable, otros agentes quimioterapeuticos, se regulara de acuerdo con el criterio del medico del caso (especialista) considerando tales factores como la edad, la condicion y el peso del paciente, asf como la gravedad de la enfermedad que se trata.

30 En general, los compuestos de la invencion y, en realizaciones en las que se emplea terapia de combinacion, otros agentes no tienen que administrarse en la misma composicion farmaceutica y, debido a las diferentes caractensticas ffsicas y qrnmicas, pueden administrarse por diferentes rutas. La determinacion del modo de administracion y la conveniencia de administracion, cuando sea posible, en la misma composicion farmaceutica, esta dentro del conocimiento del medico experto. La administracion inicial puede hacerse de acuerdo con los protocolos 35 establecidos conocidos en la tecnica y, despues, en base a los efectos observados, la dosificacion, los modos de administracion y las veces de administracion pueden modificarse por el medico experto. La seleccion particular de compuestos usados dependera del diagnostico de los medicos del caso y su criterio de la condicion del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos pueden administrarse a la vez (por ejemplo, simultaneamente, basicamente simultaneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la 40 naturaleza de la enfermedad proliferativa, la condicion del paciente, y la eleccion real de compuestos usados.

La determinacion del orden de administracion, y el numero de repeticiones de administracion de cada agente terapeutico durante un protocolo de tratamiento, esta ya dentro del conocimiento del medico experto despues de la evaluacion de la enfermedad que se trata y la condicion del paciente.

45

PREPARACION DE COMPUESTOS

Los compuestos de Formula 1 (no segun la presente invencion) pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas 1 que se muestran a continuacion y la siguiente descripcion. Todos los demas sustituyentes, incluyendo X, Y, R1, R2, 50 R3, V y W son como se definen en el Compendio de la invencion a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos de la invencion se preparan facilmente. Con respecto al Esquema 1, los compuestos de partida de las Formulas 5 pueden prepararse a partir de Eritromicina A, de acuerdo con uno o mas metodos conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo los metodos sinteticos descritos por las Patentes de Estados Unidos Numero 55 5.635.485 y 6.028,181, ambas de las cuales se incorporan por referencia.

imagen2

En la etapa 1 del Esquema 1, la desosamina de Formula 5 se protege usando metodos conocidos por los expertos 5 en la tecnica para proporcionar un compuesto de Formula 4; R can ser un grupo protector ester pero sin limitarse al grupo protector ester. La escision del azucar desosamina forma un compuesto de aglicon de Formula 3. En la etapa 2 del Esquema 1, el compuesto de Formula 3 se funcionaliza para formar un compuesto de Formula 1, en la que Ri se selecciona entre alquilo dclico y adclico, alquil-hidroxiamina dclica y adclica, arilo, aril-hidroxiamina, acilo cfclico y adclico, acil-hidroxiamina dclica y adclica, heteroalquilo, heteroalquil-hidroxiamina, heteroarilo, heteroaril- 10 hidroxiamina, acilarilo, acilaril-hidroxiamina, acilheteroarilo, acilheteroaril-hidroxiamina, alquilarilo, alquilaril- hidroxiamina, alquilheteroarilo, alquilheteroaril-hidroxiamina, sulfonilalquilo, sulfonilalquil-hidroxiamina, acilalcoxilsulfonilalquilo, acilalcoxilsulfonilalquil-hidroxiamina;

o R1 puede ser -C(O)-NR4R5, en la que R4 y R5 puede ser independientemente o tomarse juntos en forma de hidrogeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, 15 sulfonilo, urea o carbamato y sales aceptables de los mismos;

o R1 tambien puede ser un monosacarido (incluyendo azucares amino y sus derivados, particularmente, una micaminosa derivada en la posicion C-4' o una 4-desoxi-3-amino-glucosa derivada en la posicion C-6'), un disacarido (incluyendo una micaminosa derivada en la posicion C-4' con otro azucar o una 4-desoxi-3-amino-glucosa derivada en la posicion C-6' con otro azucar), un trisacarido (incluyendo aminoazucares y haloazucares), cloranfenicol, 20 clindamicina o sus analogos; siempre que R1 pueda no ser desosamina.

La smtesis de los compuestos de Formula 1 puede comprender otras etapas ademas de las mostradas en el Esquema 1. Por ejemplo, los grupos unidos a R2 pueden modificarse tras la derivacion del grupo C5 hidroxi de formula 3.

25

Los compuestos de Formula 2 comprenden un anillo heteroaromatico unidos a traves de un separador a nitrogeno en la posicion 11 alrededor de un nucleo macrolido de 14 miembros. El anillo heteroaromatico y el separador se abrevian "A-B-C":

imagen3

Un resto "A-B-C" puede unirse a una estructura de macrolido usando una diversidad de metodos. Los macrolidos disponibles en el mercado llevan varios grupos funcionales, que pueden funcionalizarse adicionalmente despues de 5 la proteccion adecuada de otros sitios reactivos posibles. Los macrolidos que llevan grupos funcionales nucleofilos (por ejemplo aminas y grupos hidroxilo) pueden tratarse con un fragmento "E-B-T-C" que tiene al menos un grupo electrofilo complementario, E, cuya T representa un resto 1,2,3-triazol 1,4-sustituido. Las expresiones "nucleofilo" y "electrofilo" tienen sus significados habituales conocidos en la qmmica organica sintetica y/o fisica.

10 Los electrofilos preferidos de la presente invencion son electrofilos de carbono. Los ejemplos de electrofilos de carbono preferidos incluyen, pero sin limitacion, carbonilos (especialmente aldehidos y cetonas), oximas, hidrazonas, epoxidos, aziridinas, alquil-, alquenil- y haluros de arilo, acilos, sulfonatos (arilo, alquilo y similares). Otros ejemplos de electrofilos de carbono incluyen carbonos no saturados conjugados electronicamente con grupos aceptores de electrones, siendo ejemplos el p-carbono en cetonas a,p-insaturadas o atomos de carbono en grupos 15 arilo sustituidos con fluor. En general, los electrofilos de carbono son susceptibles de ser atacados por nucleofilos complementarios en los que un nucleofilo de ataque da un par de electrones al electrofilo de carbono con el fin de formar un nuevo enlace entre el nucleofilo y el electrofilo.

Los nucleofilos preferidos adecuados para el acoplamiento a electrofilos de carbono incluyen, pero sin limitacion, 20 aminas primarias y secundarias, tioles, tiolatos y tioeteres, alcoholes, alcoxidos. Estos nucleofilos preferidos, cuando se usan junto con electrofilos de carbono preferidos, generan tipicamente enlaces heteroatomo (C-X-C) entre una estructura y un grupo enlazador. El ataque nucleofilo por el nucleofilo de macrolido en un sustrato heteroaromatico adecuadamente sustituido "B-T-C" que lleva un grupo funcional "E", que contiene un carbono electrofilo o atomo de azufre, por lo tanto, puede unir los dos a traves de la formacion del enlazador "A" (Esquema 2).

25

Esquema 2

Macrolido-OH + E-B-T-C ^ Macrolido -O-A-B-T-C

30 Como alternativa, el fragmento "A-B-T-C" puede unirse a una estructura de macrolido de manera gradual tal como se describe a continuacion en los ejemplos 1-5. Aqm, el anillo heterodclico "T" es un 1,2,3-triazol 1,4-sustituido preparado usando una ciclacion de Huisgen, que constituye la etapa final de cada srntesis. Se ha mostrado la ciclacion de Huisgen catalizada por cobre para unir azidas y acetilenos terminales regioespedficamente para dar exclusivamente [1,2, 3]-triazoles 1,4-disustituidos (Torn0e y col., J. Org. Chem., 2002, 67, 3057) y esta observacion 35 se confirmo usando experimentos NOE realizados en compuestos modelo. Los macrolidos disponibles en el mercado se protegieron adecuadamente y despues se modificaron por la union de una azida o un grupo funcional alquino a traves de un enlazador o separador "A-B". Despues, los macrolidos activados se acoplaron con el fragmento "C" que tiene el grupo funcional complementario. Las reacciones se realizaron sin disolvente, en agua o en un disolvente organico, tal como acetonitrilo o tolueno. Las reacciones se realizaron a temperaturas variables de 40 20 °C a 80 °C. La reaccion pudo promoverse con el uso de un catalizador, incluyendo, pero sin limitacion, un haluro de metal de transicion (MXn) (Esquema 3).

Esquema 3

imagen4

El termino "estructura" se refiere a una molecula que proporciona un marco molecular en el que se une otro resto 5 quimico o grupo funcional. Una estructura antibiotica es una estructura que tiene una utilidad reconocida como antibiotico. Los restos quimicos de union para una estructura antibiotica pueden alterar de forma beneficiosa varias propiedades de un antibiotico incluyendo, pero sin limitacion, la absorcion, distribucion, metabolismo, excrecion y toxicidad, y la eficacia.

10 La expresion "resto insaturado" se refiere, en general, a un resto que comprende uno o mas enlaces n. Los ejemplos de dichos restos son alquenos, alquinos y nitrilos opcionalmente sustituidos. Los restos insaturados experimentan reacciones peridclicas con dienos, heterodienos y 1 ,3-dipolos complementarios que dan como resultado la formacion de compuestos anulares de 5 y 6 miembros. Los 1,3-dipolos y dienos pueden ser parte de un marco de cadena abierta, o parte de un sistema anular, con la excepcion de que pueden no congelarse en una configuracion 15 transoide.

La expresion "reaccion peridclica" se refiere a una familia de reacciones quimicas caracterizadas por cambios de union que tienen lugar a traves de la reorganizacion de pares de electrones dentro de un bucle cerrado de orbitas de interaccion. Los cambios de union en las reacciones peridclicas son tipicamente, pero no necesariamente, 20 concertadas, es decir, enlaces que se rompen y se forman simultaneamente en lugar de en dos o mas etapas. Los tipos preferidos de reacciones peridclicas incluyen, pero sin limitacion, reacciones de cicloadicion. Una reaccion de cicloadicion es una reaccion en la que dos o mas moleculas se condensan para formar un anillo transfiriendo electrones de los enlaces n a nuevos enlaces a. Los ejemplos de dichas reacciones son cicloadiciones de Huisgen, cicloadiciones de Diels-Alder y heterocicloadiciones de Diels-Alder. Un tipo preferido de reaccion de cicloadicion de 25 acuerdo con una realizacion de la invencion es una ciclacion de Huisgen. Una cicloadicion de Huisgen implica la adicion de un resto insaturado a un 1,3 dipolo, como se muestra, por ejemplo, de forma esquematica a continuacion:

+

b h

1,3-Dipolo

—- \ /

Dipolarofilo : d e d e

Los triazoles se obtienen cuando se anaden azidas a triples enlaces en una cicloadicion de Huisgen. Una 30 cicloadicion de Huisgen es un ejemplo de un grupo de reacciones en las que se preparan compuestos heterodclicos de cinco miembros mediante la adicion de compuestos 1,3-dipolares a un enlace insaturado (normalmente doble o triple), el ultimo tambien conocido como un 1,3-dipolarofilo.

Cuando dos moleculas reaccionan para formar un cicloaducto pueden obtenerse mezclas. La obtencion de uno o 35 mas cicloaductos deseados cuando teorica son posibles varios se conoce como estereocontrol. Cuando se anade un 1,3-dipolo asimetrico a un dipolarofilo asimetrico, hay dos posibles productos (sin contar los estereoisomeros). Aunque con frecuencia pueden obtenerse mezclas, una puede predominar. Esta regioselectividad puede explicarse a menudo a traves de consideraciones teoricas y/o de calculo.

40 La invencion se ilustrara adicionalmente por referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.

5

imagen5

CICOCOCI

MeOH

DMSO, Et3N

CH2CI2, -60 C-rt

11 -N-(4-Azido-butil)-6-0-metil-5-

(desosaminil)-3-hidroxil-eritronohda A

11.12-carbamato

Se anadio gota a gota DMSO (0,313 ml, 4,4 mmol) a una solution de cloruro de oxalilo (solution 2 M en CH2CI2, 1,47 ml, 2,94 mmol) y CH2Cl2 (10 ml) a -65 °C. Despues de 10 min, se anadio lentamente una solucion de 11 -N-(4- Azido-butil)-6-O-metil-5-desosaminil-3-hidroxil-eritronolida A, 11,12-carbamato (0,6 g, 0,84 mmol) y CH2Cl2 (10 ml) y 10 la mezcla de reaction se dejo calentar gradualmente a -50 °C. Despues de 30 min, se anadio EtaN (1,03 ml, 7,35 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a ta. Se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 ml) y las capas organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El solido de color amarillo resultante se disolvio en MeOH (50 ml) y la solucion se dejo en reposo a 45 °C en protection de nitrogeno durante 24 h. La concentration 15 seguido de cromatografia sobre gel de sflice (5:1, Tol:Acetona) proporciono 271 mg (57 %) de 11 -N-(4-azido-butil)-6- O-metil-5-OH-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato en forma de un solido de color blanco. MS: C27H44N4O8M+ calculado = 552,3, Observado: M + H+ = 553,3.

EJEMPLO 2 (Referencia)

20

11-N-(4-Azido-butil)-2-Fluoro-6-O-metil-5-OH-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato.

imagen6

25 Se anadio gota a gota DMSO (0,110 ml, 1,54 mmol) a una solucion de cloruro de oxalilo (solucion 2 M en CH2Cl2, 0,51 ml, 1,026 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) a -65 °C. Despues de 10 min, se anadio lentamente una solucion de 11-N-(4- Azido-butil)-2-fluoro-6-O-metil-5-desosaminil-3-hidroxil-eritronolida A, 11,12-carbamato (0,37 g, 0,51 mmol) y CH2Cl2 (3 ml) y la mezcla de reaccion se dejo calentar gradualmente a -50 °C. Despues de 30 min, se anadio Et3N (0,36 ml, 2,56 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a ta. Se anadio una solucion acuosa saturada de 30 NaHCO3 (10 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 ml) y las capas organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El solido de color amarillo resultante se disolvio en MeOH (50 ml) y la solucion se dejo en reposo a 45 °C en proteccion de nitrogeno durante 24 h. La concentracion seguido de cromatografia sobre gel de sflice (5:1, Tol:Acetona) proporciono 157 mg (54 %) de 11-N-(4-azido-butil)-2- fluoro-6-O-metil-5-OH-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato en forma de un solido de color blanco. MS: 35 C27H43N4FO8 M+ calculado = 570,3, Observado: M + Na+ = 593,3.

5

imagen7

11,12-

Se anadio N-yodosuccinimida (0,630 g, 2,8 mmol) a una mezcla de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-OH-3-oxo- eritronolida A, 11,12-carbamato (1 g, 1,8 mmol), 2,6-dibenzoil-3-N-Fmoc-4-desoxi-1-tio-D-glucopiranosido (1,64 mg, 10 2,35 mmol), tamices moleculares (0,5 g), y CH2CI2 (24 ml) a -78 °C. Despues de 10 min, se anadieron AgOTf (0,84 g, 3,24 mmol) y 2,6-Di-terc-butil-piridina (0,68 g, 3,56 mmol) y la mezcla se dejo calentar gradualmente a ta. Despues de 6 h, se anadio una mezcla 1:1 de NaHCO3 acuoso saturado y Na2SO3 (100 ml) y la mezcla se diluyo con cH2CI2 (250 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa organica se seco con Na2SO4 y se concentro. La purificacion por cromatografia sobre gel de sflice (10:1, Tolueno:Acetona) proporciono 1,35 g del compuesto 3 en forma de una 15 peflcula de color amarillo. MS: C62H73N5O15 M+ calculado = 1127,51, Observado: M + Na+ = 1150,5.

EJEMPLO 4 (Referencia)

11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-(3-dimetilamina-4-desoxi-6-benzoil-glucopiranosil)-2-fluoro-3-oxo-eritronolida 20 A, 11,12-carbamato.

imagen8

Se anadio piperidina (0,2 ml, 10 % en DMF) a 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-(2,6-dibenzoil-3N-Fmoc-4-desoxi- 25 glucopiranosil)-2-fluoro-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato (27 mg, 0,024 mmol), a temperatura ambiente. Despues de 10 min, la mezcla de reaccion se concentro al vado y se constituyo de nuevo con THF (1 ml). A la solucion anterior se le anadieron formaldeddo (solucion acuosa al 37 %, 0,05 ml, 0,67 mmol) y triacetoxiborohidruro sodico (50 mg, 0,22 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 2 horas de agitacion, la mezcla de reaccion se diluyo con una proporcion 1:1 de cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano (20 ml). La capa organica se 30 separo, se seco con Na2SO4 y se concentro para dar una peflcula de color blanco. El intermedio se disolvio en metanol y se agito durante 18 horas a ta. La concentracion de la mezcla de reaccion anterior seguida de purificacion con cromatografia sobre gel de sflice (10:1, Tolueno:Acetona) proporciono 10 mg del compuesto del fitulo en forma de una peflcula de color amarillo. MS: C42H62FN5Oi2, M+ calculado = 847,44, Observado: M + H+ = 848,5.

OP-1356: 11-W-{4-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-butil}-5-(3-dimetilamina-4-desoxi-6-O-acetil-

glucopiranosil)-3-oxo-2-fluoro-eritronolida A, -11,12-clclico carbamato.

5

imagen9

Una mezcla de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-(3-dimetilamina-4-desoxi-6-O-acetil-glucopiranosil)-2-fluoro-3-oxo- eritronolida A, 11,12-carbamato (15 mg, 0,019 mmol), 6-Etinil-piridin-2-ilamina (4,7 mg, 0,4 mmol), Cul (1 mg, 10 0,005 mmol) y tolueno (0,2 ml) se calento a 70 °C. Despues de 16 h, la mezcla se concentro y se sometio directamente a cromatografia sobre gel de sflice (9:1, Cloroformo:Metanol mas hidroxido de amonio al 1 %) para dar 14 mg de el compuesto deseado OP-1356. MS: C44H66FN7Oi2 M+ calculado = 903,5, Observado: M + H+ = 904,5.

EJEMPLO 6 (Referencia)

15

11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-(2-acetil-desosaminil)-3-oxo-2-fluoro-eritronolida A, 11,12-carbamato.

imagen10

20 A una solution de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-(2-acetil-desosaminil)-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato (500 mg, 0,66 mmol) en ThF (8 ml) se le anadieron gota a gota t-BuOK (0,73 ml, 1,0 M, 0,73 mmol) seguido de N- Fluorobenceno-sulfonimida (211 mg, 0,66 mmol) a 0 °C. Despues de 40 min, la mezcla se inactivo con agua (2 ml) seguida de dilution de diclorometano (200 ml). La capa organica se separo y se lavo con agua (20 ml x 2). La concentration de la capa organica dio 482 mg de producto. MS: C37H6oFN5Oii M+ calculado = 769,43, Observado: M 25 + H+ = 770,5.

EJEMPLO 7

OP-1068: 11 -W-(3-amino-fenil-1 -ilmetil-[1,2,3]triazol-1 -il]-butil}-5-desosaminil-3-oxo-2-fluoro-eritronolida A, - 30 11,12-ciclico carbamato.

imagen11

Una mezcla de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-desosaminil-3-oxo-2-fluoro-eritronolida A, 11, 12-carbamato (17 mg, 35 0,023 mmol), 3-Etinil-fenilamina (5,4 mg, 0,046 mmol), Cul (1 mg, 0,005 mmol) y tolueno (0,2 ml) se calento a 70 °C. Despues de 16 h, la mezcla se concentro y se sometio directamente a cromatografia sobre gel de sflice (9:1,

Cloroformo:Metanol mas hidroxido de amonio al 1 %) para dar 17 mg del compuesto deseado, OP1068. MS C43H65FN6O10 M+ calculado = 844,47, Observado: M + H+ = 845,5

EJEMPLO 8 (Referenda)

5

OP-1357: 11-M-{4-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-butil}-5-desosaminil-3-oxo-2-fluoro-eritronolida A, -11,12-clclico carbamato.

imagen12

10

Una mezcla de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-desosaminil-3-oxo-2-fluoro-eritronolida A, 11,12-carbamato (15 mg, 0,02 mmol), 6-Etinil-piridin-2-ilamina (4,7 mg, 0,4 mmol), Cul (1 mg, 0,005 mmol) y tolueno (0,2 ml) se calento a 70 °C. Despues de 16 h, la mezcla se concentro y se sometio directamente a cromatografia sobre gel de sflice (9:1, Cloroformo:Metanol mas hidroxido de amonio al 1 %) para dar 14 mg de el compuesto deseado OP1357. MS: 15 C42H64FN7Oi0 M+ calculado = 845,5, Observado: M + H+ = 846,5.

EJEMPLO 9 (Referenda)

20

11 -N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-(2,4-dibenzoil-3N-Fmoc-micaminosil)-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato.

imagen13

Se anadio N-yodosuccinimida (162 mg, 0,72 mmol) a una mezcla de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-OH-3-oxo- eritronolida A, 11,12-carbamato (200 mg, 0,36 mmol), 2,6-dibenzoil-3-N-Fmoc-1-tiomicaminosido (378 mg, 25 0,54 mmol), tamices moleculares (0,2 g), y CH2Cl2 (2,5 ml) a -78 °C. Despues de 10 min, se anadieron AgOTf (224 mg, 0,86 mmol) y 2,6-Di-terc-butil-piridina (0,21 ml, 0,95 mmol) y la mezcla se dejo calentar gradualmente a ta. Despues de 18 h, se anadio una mezcla 1:1 de NaHCO3 acuoso saturado y Na2SO3 (100 ml) y la mezcla se diluyo con CH2Cl2 (250 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa organica se seco con Na2SO4 y se concentro. La purificacion por cromatografia sobre gel de sflice (10:1, Tolueno:Acetona) proporciono 293 mg del compuesto del 30 trtulo en forma de una pelicula de color amarillo. MS: C62H73N5Oi5 M+ calculado = 1127,51, Observado: M+Na+= 1150,5.

EJEMPLO 10 (Referencia)

35 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-micaminosil-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato.

imagen14

Se anadio piperidina (0,2 ml,10 % en DMF) a 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-(2,4-dibenzoil-3N-Fmoc-micaminosil)- 3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato (30 mg, 0,026 mmol), a temperatura ambiente. Despues de 10 min, la mezcla de reaccion se concentro al vado y se constituyo de nuevo con THF (1 ml). A la solucion anterior se le anadieron formaldeddo (solucion acuosa al 37 %, 0,05 ml, 0,67 mmol) y triacetoxiborohidruro sodico (50 mg, 0,22 mmol) a 5 temperatura ambiente. Despues de 2 horas de agitacion, la mezcla de reaccion se diluyo con una proportion 1:1 de cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano (20 ml). La capa organica se separo, se seco con Na2SO4 y se concentro para dar una peflcula de color blanco. El intermedio se disolvio en metanol y se agito durante 18 horas a ta. La concentration de la mezcla de reaccion anterior seguida de purification con cromatografia sobre gel de sflice (10:1, Tolueno:Acetona) proporciono 9 mg del compuesto del fitulo en forma de una peflcula de color amarillo. MS: 10 C35H59N5O11, M+ calculado = 725,4, Observado: M + H+ = 726,5.

EJEMPLO 11 (Referenda)

OP-1007: 11 -N-[4-(4-Benzotriazol-1 -ilmetil-[1,2,3]triazol-1 -il)-butil]-6-O-metil-5-O-desosaminil-3-oxo-

15 eritronolida A, 11,12-carbamato.

imagen15

.Una mezcla de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-O-desosaminil-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato (3 mg, 20 0,0039 mmol), 1-Prop-2-inil-1H-benzotriazol (3 mg, 0,4 mmol), Cul (1 mg, 0,005 mmol) y tolueno (0,2 ml) se calento a 80 °C. Despues de 16 h, la mezcla se concentro y se sometio directamente a cromatografia sobre gel de sflice (9:1, Cloroformo:Metanol mas hidroxido de amonio al 1 %) para dar 3 mg de el compuesto deseado OP-1007. MS: C44H66N8Oio M+ calculado = 866,5, Observado: M + H+ 867,5.

25 EJEMPLO 12 (Referencia)

OP-1071: 11-N-[4-(4-Benzotriazol-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-butil]-6-O-metil-5-micaminosil-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato.

30

imagen16

Una mezcla de 11-N-(4-Azido-butil)-6-O-metil-5-micaminosil-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato (3 mg, 0,004 mmol), 1-Prop-2-inil-1H-benzotriazol (3 mg, 0,4 mmol), Cul (1 mg, 0,005 mmol) y tolueno (0,2 ml) se calento a 80 °C. Despues de 16 h, la mezcla se concentro y se sometio directamente a cromatografia sobre gel de sflice (9:1, 35 Cloroformo:Metanol mas hidroxido de amonio al 1 %) para dar 3 mg de el compuesto deseado OP-1071. MS: C44H66N8O11 M+ calculado = 882,5, Observado: M + H+ = 883,5.

5

imagen17

Se anadio gota a gota DMSO (0,22 ml, 3,0 mmol) a una solucion de cloruro de oxalilo (solucion 2 M en CH2CI2, 1,4 ml, 2,7 mmol) y CH2Ch (6 ml) a -70 °C. Despues de 10 min, se anadio lentamente una solucion de telitromicina (1,0 g, 1,2 mmol) y CH2Ch (6 ml) y la mezcla de reaccion se dejo calentar gradualmente a -50 °C. Despues de 10 30 min, se anadio Et3N (0,9 ml, 6 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a ta. Se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH3Cl2 (50 ml) y las capas organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El solido de color amarillo resultante se disolvio en MeOH (50 ml) y la solucion se dejo en reposo a ta durante una noche. La concentracion seguido de cromatografia sobre gel de sflice (5:5:0,5:0,1, Tol:Acetona:MeOH:Et3N) proporciono 15 350 mg (44 %) de 11-[4-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il-butil]-6-O-metil-5-OH-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato en forma de un solido de color blanco. MS: C35H50N4O8 M+ calculado = 654,8, Observado: M + H+ = 655,4.

EJEMPLO 14 (Referenda)

20 OP-1086: 11-N-[4-(4-Pmdm-3-M-imidazol-1-M-butM]-6-O-metM-5-0-(N-f-butMcarbonato-N,0-isopropMideno

isoserinato)-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato.

imagen18

Se recogio 11 -N-[4-(4-Piridin-3-il-imidazol-1 -il-butil]-6-O-metil-5-OH-3-eritronolida A, 11,12-carbamato (56,7 mg, 25 86,6 mmol) en 1 ml de diclorometano. A la solucion se le anadieron 60 mg de sal N-t-butilcarbonato-N, 0- isopropilideno isoserina trietilamina (173 mmol) seguido de 33,1 mg de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (173 mmol) y 42,2 mg de 4-(dimetilamino)piridina (346 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante una noche y estaba incompleta por espectroscopia de masas. Se anadieron 8 equivalentes mas de sal N-t- butilcarbonato-N,0-isopropilideno isoserin trietilamina y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 30 la reaccion estuvo completa en 1 hora. La solucion se inactivo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con tres porciones de 10 ml de diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se secaron (MgSO4). La solucion se concentro a presion disminuida y se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida sobre sflice (10 g). La columna se eluyo con 97,5:2,5 (diclorometano-metanol) para proporcionar el compuesto en forma de una espuma incolora y una mezcla 1:1 de diastereomeros: rendimiento de 45 mg (59 %); gel de sflice TLC Fr 0,78 35 (9:1:0,1 cloroformo-metanol-hidroxido de amonio); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 0,81-1,99 (m, 47 H), 2,55-3,24 (m, 5 H), 3,39-4,08 (m, 7 H), 4,60 (m, 1 H) 4,92 (m, 1/2 H), 5,03 (m, 1/2 H), 5,15 (m, 1/2 H), 5,74 (1/2 H, dd, J = 10,4,5 Hz), 7,30 (m, 1 H), 7,34 (s, 1/2 H), 7,39 (s, 1/2 H), 7,55 (s, 1/2 H), 7,60 (s,_1/2 H), 8,45 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 8 10,51, 10,69, 13,81, 13,85, 14,20, 14,79, 15,89, 16,58, 18,35, 19,12, 19,40, 22,17,

24,22, 28,35, 28,40, 28,57, 28,76, 38,51, 38,82, 39,11, 39,47, 42,43, 42,51, 44,57, 45,43, 46,80, 46,87, 48,02, 50,19, 50,62, 51,45, 58,69, 60,08, 58,69, 60,08, 75,78, 77,36, 77,58, 82,06, 82,18, 115,56, 123,54, 131,91, 131,99, 137,55, 138,78, 143,47, 145,39, 147,58, 157,20, 169,03, 169,42, 200,90, 215,45; MS: C46H67N5O12 M+ calculado = 881,5, Observado: M + H+ = 882,4.

5

EJEMPLO 15 (Referencia)

11-N-[4-(4-Piridin-3-iMmidazoM-M-butM]-6-0-metM-5-0-W-dimetiMsoserinato)-3-oxo-eritronoMda A, 11,12-

carbamato.

10

imagen19

La parte I, 11 -N-[4-(4-Piridin-3-il-imidazol-1 -M-butil]-6-0-metil-5-0-( W-f-butM-carbonato-^, O-isopropMideno

isoserinato)-3-eritronolida A, 11,12-carbamato (25,0 mg, 28,3 mmol) se recogio en 200 ml de acido trifluoroacetico 15 acuoso al 65 % enfriado con hielo. La solucion se agito 1 hora a 0 °C y se concentro a sequedad; MS: C43H63N5O12 M+ calculado = 841,5, Observado: M + H+ = 842,4.

La parte II, la parte en bruto secada al vado de la parte I, en el mismo matraz se recogio en 200 ml de 1:1 frio de dimetilsulfuro-acido trifluoroacetico. La solucion se agito durante 1 hora a 0 °C y se concentro a sequedad; MS: 20 C38H55N5O10 M+ calculado = 741,4, Observado: M + H+ = 742,4.

La parte III, 17 mg de 11-N-[4-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il-butil]-6-0-metil-5-0-isoserinato-3-eritronolida A, 11,12- carbamato (19,8 mmol) de la parte II, se recogio en 300 ml de tetrahidrofurano. A la solucion se le anadieron 15,4 ml de formaldelddo acuoso al 37 % (198 mmol) y 12,6 mg triacetoxiborohidruro sodico (59,6 mmol). La solucion se dejo 25 en agitacion durante 1 hora y se concentro a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre sflice (4 g). La columna se eluyo con 95:5:0,1 (diclorometano-metanol-hidroxido de amonio) para proporcionar el compuesto en forma de una espuma incolora y una mezcla 1:1 de diastereomeros: rendimiento de 7,5 mg (49 %); gel de sflice TLC Fr 0,52 (4:1 de hexanos-acetato de etilo); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 0,82-0,88 (m, 4 H), 1,01 (m, 4 H), 1,22 (m, 10 H), 1,40 (m, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,62-1,68 (m, 4 H), 1,88-1,99 (m, 4 H), 2,57-2,65

30 (m, 4 H), 2,91 (m, 3 H), 2,93 (m, 3 H), 3,36 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,65-3,82 (m, 4 H), 4,03 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 4,68

(m, 1H), 4,90 (d, 1 H, J = 10,5 Hz), 5,68 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,27 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 8,18 (m, 1 H),

8,49 (s a, 1 H), 8,99 (s a, 1 H); MS: C40H59N5O10 M+ calculado = 769,4, Observado: M + H+ = 770,4.

EJEMPLO 16 (Referencia)

35

11-N-[4-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il-butil]-6-0-metil-5-0-alil-3-oxo-eritronolida A, 11,12-carbamato.

imagen20

40 Se recogieron 11 -N-[4-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il-butil]-6-O-metil-5-OH-3-eritronolida A, 11,12-carbamato (1 equiv.), t- butil carbonato de alilo (1,5 equiv.), acetato de paladio (0,005 equiv.) y trifenilfosfina (0,043 equiv.) en THF seco. La mezcla de reaccion se purgo con N2 antes de calentar la mezcla de reaccion se calento a reflujo. La reaccion se dejo a reflujo hasta que se completo por TLC (95:0,5:0,05 de CHCh:MeOH:NH4OH), aproximadamente 24 horas. La

mezcla se concentro a sequedad y se purifico por cromatograffa en columna (9:1:0,1 al 15 % de CHCl3:MeOH:NH4OH, CHCl3 al 85 %). MS: C35H54N4O8 M+ calculado = 694,4, Observado: M + H+ = 695,4.

EJEMPLO 17

5

La actividad antibacteriana de los compuestos novedosos de Formula 1 y Formula 2 y sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables con acidos organicos e inorganicos se determino frente a una serie de microorganismos de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC) y aislados clmicos de Streptococcus sp. Las cepas de la ATCC inclrnan: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, 10 Salmonella typhimurium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Haemophilus influenzae. Las cepas clmicas inclrnan Streptococcus sp. resistentes a macrolidos con mecanismos de resistencia a Erm o MefA. Los aislados clmicos se identificaron usando el sistema de identificacion bioqmmico API (BioMerieux).

El ensayo de susceptibilidad antimicrobiana se realizo de acuerdo con recomendaciones por el National Committee 15 for Clinical Laboratory Standards (NCCLS M100-S12, M7-A5). En resumen, se fabricaron dos diluciones seriadas de compuestos en placas de microtitulacion. Cada pocillo de la placa de microtitulacion se inoculo con microorganismos de ensayo a una densidad final de 5 x 105 de unidades formadoras de colonias (ufc)/ml. Las placas de microtitulacion se incubaron a 35 °C en condiciones aerobias, excepto para H. influenzae y S. pyogenes que se incubaron en CO2 al 5 %. La concentracion inhibidora minima (MIC) se definio como la menor concentracion de 20 compuesto que inhibio crecimiento. Los resultados de los ejemplos representados de esta invencion sobre microorganismos de prueba convencionales y aislados clmicos en comparacion con azitromicina y telitromicina se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.

Tabla 1. Actividad antibacteriana in vitro de OP1007 (Ejemplo 11), OP1071 (Ejemplo 12) y OP1086 (Ejemplo 25 14) en comparacion con Azitromicina y Telitromicina (nd = no determinado).

X

X

X

ID OP-

S. aureus ATCC 29213 (MSSA) MLS-S E. faecium ATCC 19434 K. Pne umo nia 138 83 E. Coli ATC C 2592 2 S. Typhimuriu m ATCC 14028 S. pneumoni ae ATCC 49619 S. pyogen es ATCC 19615 S. pneumoni ae 163(MefA) S. pneumoni ae 303(ErmB ) S. aureu s MRS A 3359 1 H. influenza e ATCC 49247

MIC (mcg/ml)

1007

<=0,125 <=0,125 32 64 8 <=0,125 <=0,125 <=0,125 >64 >64 0,5

1071

0,25 <=0,125 >64 >64 >64 <=0,125 <=0,125 0,5 >64 >64 2

1086 Azitromicina

4 4 >64 >64 >64 Nd 32 <=0,125 0,25 >64 >64

1

4 8 8 4 <=0,125 1 <=0,125 0,5 >64 2

Telitomicina

<=0,125 <=0,125 16 16 4 <=0,125 <=0,125 <=0,125 <=0,125 >64 2

x: Ejemplos de referencia

Cabe apreciar que los compuestos de la presente invencion muestran una mejora significativa de la actividad 30 inhibidora frente a los patogenos aislados resistentes a telitromicina, Streptococcus pyogenes mientras que aun mantiene su actividad similar frente a otros patogenos (Vease la Tabla 2).

Tabla 2. Actividad antibacteriana in vitro de cetolidos en comparacion con Telitromicina (nd determinado).

no

5

X

X

X

X

x

X

ID OP-

S. pneumonia e ATCC 49619 S. pneumonia e ErmB 303 S. pneumonia e 163(MefA) S. pneumonia e 3773 (Erm B) S. pneumonia e 5032 S. pyogene s 1721 S. pyogene s 1850 S. pyogene s 3029 S. pyogene s 3262 H. influenza e ATCC 49247

MIC (mcg/ml)

1068

<=0,125 <=0,125 <=0,125 0,5, 1 0,5 0,5 <=0,125 <=0,125 0,5 2,4

1274

<=0,125 <=0,125 <=0,125 4 0,25 16 0,25 <=0,125 0,5 8

1313

<=0,125 <=0,125 <=0,125 1 0,5 2 0,25 0,25 2 2

1318

<=0,125 <=0,125 <=0,125 2 2 1 0,25 nd 1 8

1356

<=0,125 <=0,125 <=0,125 0,5 1 4 0,25 1 4 1

1357

<=0,125 <=0,125 <=0,125 1 1 2 0,25 1 1 4

Tell

<=0,125 <=0,125 <=0,125 1 1 64 8 16 32 4

X: Ejemplos de referencia

Debe apreciarse que la descripcion anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

   imagen1

   5 o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable, donde A es CH2 y B es (CH2)3.

   imagen2

   10

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde A es CH2 y B es (CH2)3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 de formula

   imagen3

   donde A es CH2 y B es (CH2)3.
2. 4. Una composicion farmaceutica para tratar una afeccion seleccionada del grupo que consiste en una infeccion vmca, una infeccion bacteriana, una infeccion por protozoos, o una afeccion relacionada con una infeccion vmca, una infeccion bacteriana o una infeccion por protozoos; comprendiendo la composicion farmaceutica una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador

   5 farmaceuticamente aceptable.
3. 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que la afeccion esta causada por un microorganismo seleccionado entre el grupo que comprende Streptococcus, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes o Haemophilus

   10 influenzae.
4. 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que la afeccion es una infeccion bacteriana o una afeccion relacionada con una infeccion bacteriana.

   15 7. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, en la que la infeccion bacteriana es una infeccion por Streptococcus.
5. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6 o 7, en la que la infeccion bacteriana es una infeccion por Streptococcus pneumoniae.

   20
6. 9. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la infeccion bacteriana es una infeccion por Streptococcus pyogenes.
7. 10. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que la infeccion bacteriana es una 25 infeccion por Staphylococcus aureus.
8. 11. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la que la infeccion bacteriana es una infeccion por Haemophilus influenzae.

   30 12. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 en forma de dosificacion unitaria que comprende de 5 a 1000 mg del compuesto.
9. 13. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12 en forma de dosificacion unitaria que comprende de 10 a 100 mg del compuesto.

   35
10. 14. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13 para su administracion oral.