CZ20001045A3 - 3-N-módilikováné 6-O-substituované ketolidové deriváty erytromycinu - Google Patents

Abstract

3'-N-modifikované 6-O-substituované ketolidové deriváty erytromycinu ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery mající antibakteriální aktivitu. Vzorců (I), (II), (III), (IV) a (V); přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jakož i způsob pro ošetření bakteriálních infekcí aplikováním farmaceutického přípravku, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu savci

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových semisyntetických makrolidů majících antibakteriální aktivitu, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a lékařských metod ošetření. Podrobněji se vynález vztahuje na 3 '-N-modifikované 6-<9-substituované ketolidové deriváty erytromycinu a způsobů pro jejich přípravu, přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobu ošetření bakteriálních infekcí pomocí takových přípravků.

Dosavadní stav techniky

Erytromyciny A až D reprezentované vzorcem (E),

Ervthromvcin		Rb
A	-OH	-ch3
B	-H	-ch3
C	-OH	-H
D	-H	-H

<E) jsou známé a silně účinné antibakteriální agens, široce používané k léčení a prevenci proti bakteriálním infekcím. Nicméně, jako i u jiných antibakteriálních agens, i u těchto byly identifikovány bakteriální kmeny mající rezistenci nebo nedostatečnou susceptibilitu k erytromycinu. Také erytromycin A má pouze slabou účinnost proti Gram-negativním baktériím. Proto je zde stálá potřeba identifikovat nové deriváty erytromycinu, které mají zlepšenou antibakteriální aktivitu, nižší potenciál pro vyvinutí rezistence, požadovanou Gram-negativní aktivitu nebo nepředpokládanou selektivitu proti určeným mikroorganismům. V důsledku toho mnoho výzkumných týmů připravilo chemické deriváty erytromycinu při pokusech získat analoga mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity.

• 0 ···· 00 0· ·· ·· ··

Morimoto et al. popisuje přípravu 6-(9-methylerytromycinu A v J. Antibiotics 37:187 (1984). Morimoto et al. Dále popisuje deriváty 6-0-alkyl erytromycinu A v J. Antibiotics, 43:286 (1990) a v evropské patentové přihlášce 272 110, uveřejněné 22.6.1988. Evropská patentová přihláška 215 355 uveřejněná 28.3.1987 popisuje 6-O-nižší alkylerytromyciny jako stimulanty gastrointestinální kontrakční motility.

Patentová přihláška US 5 444 051 popisuje deriváty 6-(?-substituovaného-3oxoerytromycinu A, ve kterých jsou substituenty vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, CONH₂, -CONHC(O)alkylu a CONHSO₂alkylu. Patentová přihláška PCT WO

97/10251 uveřejněná 20.3.1997 popisuje 6-O-methyl-3-deskladinosové deriváty erytromycinu a patentová přihláška PCT WO číslo 97/17356 uveřejněná 15.5.1997 popisuje 3-deoxy-3deskladinosové deriváty erytromycinu. Patentová přihláška PCT WO 92/09614 uveřejněná 11.6.1992 popisuje tricyklické deriváty 6-O-methylerytromycinu A. Určité meziprodukty k předloženému vynálezu jsou uveřejněny v patentové přihlášce US číslo 08/888,350.

Evropská patentová přihláška 596802 uveřejněná 11.5.1994 popisuje bicyklické deriváty 6-O-methyl-3-oxo-erytromycinu A.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje nový druh 3 '-N-modifíkovaných 6-0-substituovaných ketolidových derivátů erytromycinu, které mají antibakteriální aktivitu.

V rámci předloženého vynálezu jsou sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery mající obecný vzorec vybraný ze skupiny sestávající z

0), • 0 0 · • 0 0 · • ·· · • · 0 0 0 0 0 · · · • 0 · · · • · ··· · •00· ·· ·· (Π),

(V), to · nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiva, kde substituenty R¹ a R², s výhradou spočívající v tom, že substituenty R¹ a R² nejsou oba dva methyl, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající . z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Có-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z

(a) halogenu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-Ci-C₆-alkylu a (i) -C(O)-NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-C3-alkylu, Ci-C3-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (3) C₂-C6-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z

(a) Ci-Có-alkoxy skupiny, (b) -NR'R'', přičemž substituenty R'a R jsou definovány výše, (c) -NH-C(O)-Ci-C_óalkylu, (d) -NH-C(0)-O-Ci-C₆alkylu, (e) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (f) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (i) -CH(=N-NH—Ci-C₆-alkylu) a (j) -C(=N-NH—-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (4) C3-Có-alkenylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) Ca-Cg-cykloalkylu, ·· ·· ·* ···· ·· ·· • · · · ·· · · « · · • · · · · · ···· • · ··· · · · · · · · • ·· ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (h) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (i) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (j) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (k) -CHO, (l) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (m) -C(O)-NR'R ', přičemž substituenty R'a R jsou definovány výše, (n) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (p) -CH(=N-NH-—Ci-Ce-alkylu), (q) -C(=N-NH—Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu a (r) -C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (5) C3-C6-alkynylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu, (6) C3-C6-cykloalkylu, (7) -CHO (8) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou definovány výše a (10) -C(O)-O-Ci-C₆alkylu, nebo substituenty R¹ a R²,spojeny dohromady mohou být -(CH₂)_P-, kde index p je 3 až 7, í společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh obsahující jeden atom dusíku a 3 až 7 atomů uhlíku;

substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z

0 · · · · • 0 0 · · · · · · 0 · • 00 0 0 · · ♦ · · • * ··· · 0 · · · 0 0

00 0000 ···· f 0000 00 00 00 00 00 o

(1) methylu substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající, z (a) -CN, (b) -F, (c) ~CO₂R³, přičemž substituent R³ je Ci-C3-alkyl, arylem substituovaný C1-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3-alkyl, (d) -S(O)„R³, přičemž index n je 0, 1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, (e) -NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající 1 z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-C3-alkylu, (iii) -Ci-C3-alkylu substituovaného arylem, (iv) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (v) -Ci-C3-alkylu substituovaného heteroarylem a (vi) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C₂-Cio-alkylu, (3) -C2-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO₂-(substituovaný Ci-Cg-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného -Ci-Cn-alkylu, ·· ··· ·

4 4 4

i.

44 • 4 4 4 4 4

44 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44 (iv) -Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Cn-alkenylu, (vi) -Ci-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného -Ci-Cn-alkynylu, (viii) arylu, (ix) -Cs-Cs-cykloalkylu, (x) substituovaného -Cs-Cs-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Cn-alkylu substituovaného arylem, (xv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) -Ci-Cn-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného -C3-Cs-cykloalkylem, (xix) -Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným -C3-Cs-cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem a (xxiii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem nebo substituenty R⁶ a R⁷ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl 3-10-členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C₃-alkylu, (vii) halogen-Ci-C3-alkylu a (viii) C i -C3-alkoxy-C i -C3-alkylu, (j) -CO2R³, přičemž subsituent R³ je definován výše, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, k fefe #········· • fefefe · · · fefefe fe ·· ······ • fe fefe* fe ··· fefe fe • fefe fefefefe fefefefe g fefefefe fefe fefe ·· ·· ·· (l) =N-O-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (m) -C=N, (n) -O-S(O)_n-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-Cs-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-Cg-cykloalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu, (w) sub strnovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(O)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (y) -NH-C(O)-R⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (z) =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (aa) =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše a (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše (4) C3-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (d) -C(0)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (f) -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (5) C₄-C 10-alkenylu, (6) C4-C 10-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z

• to i

to (a) halogenu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (g) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (h) =N-O-R³, přičemž substituenty R³ jsou definovány výše, (i) -C=N, (j) -O-S(O)_n-R³, přičemž index n je 0,1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) C1 -C12-alkylu substituovaného heteroarylem, o O (q) -NH-C(0)-R , přičemž substituent R je definován výše, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (s) =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (t) =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (u) =N-NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše a (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (7) C3-Cio-alkynylu a (8) C3-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent R je allyl a substituent R¹ je methyl, pak substituent R² není atom vodíku;

·· ·· • · · · • ♦ · ·

·· ···· substituent R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici;

substituent R^w je vybrán ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Có-alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, o

(3) skupiny vybrané z ad (2) defínováné výše dále substituované -CH2-M-R , přičemž substituent M je vybrán ze skupiny sestávající z (i) -0-, (ii) -NH-, (iii) -N(CH₃)-, (iv) -S(O)_n-, přičemž index n je definován výše, (v) -NH-C(O)- a (vi) -C(O)-NH- a substituent R⁸ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) -(CH2)_n-arylu, přičemž index n je definován výše, (ii) -(CřDn-substituováného arylu, přičemž index n je definován výše, (iii) -(Cthjn-heteroarylu, přičemž index n je definován výše, (iv) -(CIDn-substituovaného heteroarylu, přičemž index n je definován výše, (v) -(CíDn-heterocykloalkylu, přičemž index n je definován výše a substituent W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -NH- a -N(CH₃).

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které zahrnují terapeuticky účinné množství výše definované sloučeniny v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předložený vynález se dále vztahuje na způsob ošetření bakteriální infekce u hostitelského savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinným množstvím výše definované sloučeniny.

<

• fc • ·

• · fc • · · • · ·

V dalším aspektu předloženého vynálezu jsou uvedeny postupy pro přípravu 3 '-Nmodifíkovaných 6-č?-substituovaných ketolidových derivátů erytromycinu výše uvedených vzorců (I), (Π), (III), (IV) a (V).

Podrobný popis vynálezu

Definice

Termíny používané v popisné části a v přiložených patentových nárocích mají následující specifikovaný význam:

Termín „alkanoyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou Ci-Cóalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu. Příklady alkanoylové skupiny zahrnují acetyl, propanoyl, butanoyl, apod.

Termín „Ci-C3-alkyl“, „Ci-C6-alkyl“ nebo „Ci-Ci2-alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů majících alkylovou skupinu slaž3, s 1 až 6 nebo s 1 až 12 uhlíkovými atomy.

Příklady Ci-C3-alkylových radikálů zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropyl. Příklady CiCg-alkylových radikálů zahrnují, ale nejsou limitovány, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nbutyl, fór/-butyl, neopentyl a «-hexyl. Příklady Ci-Ci2-alkylových radikálů, ale nejsou

limitovány, zahrnují všechny předcházející příklady a např. «-heptyl,'metyl,'«-decyl, «undecyl a «-dodecyl.

Termín „Ci-Cé-alkoxy skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou

Ci-Có-alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku. Příklady

Ci-Có-alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, isopropoxy skupinu, «-butoxy skupinu, fer/-butoxy skupinu, «eo-pentoxy skupinu a «-hexoxy skupinu.

Termín „Ci-Ci2-alkenyl“ označuje monovalentní skupinu, která má alespoň jednu uhlík-uhlík^dvojnou vazbu, získanou z uhlovodíkové části, která obsahuje 2-12 atomů uhlíku, odstraněním jednoho páru atomu vodíku. Alkenylová skupina zahrnuje např. ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methy 1-2-buten-l-yl, apod.

Termín „Ci-Ci2-alkynyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní skupinu, která má alespoň jednu uhlík-uhííi^trojnou vazbu, získanou z uhlovodíku, který obsahuje 2-12 atomů uhlíku, odstraněním dvou párů atomů vodíku. Alkynylová skupina zahrnuje např. ethynyl, 2-propynyl(propargyl), 1-propynyl, apod.

*0

0 0 ·· • · 0 • ·· • 0

0*0 00« 0 00 • 0

0 00

000

0»

0 0 0 • 0 0 ·

0 0 t 0

0 0 0

00

Termín „alkylen“ označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvětveného nasyceného uhlovodíkového řetězce odstraněním dvou atomů vodíku, např. methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethylen, 1,3-propylen, 2,2-dimethylpropylen, apod.

Termín „Ci-C3-alkylamino“, jak je používán zde se vztahuje na jednu nebo dvě výše definované Ci-C3-alkylové skupiny připojené na výchozí část molekuly přes atom dusíku. Příklady Ci-C3-alkylamino skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino a propylamino.

Termín „oxo“ označuje skupiny, kde dva atomy vodíku na jednom atomu uhlíku ve výše uvedené alkylové skupině jsou nahrazeny jedním atomem kyslíku (jmenovitě karbonylovou skupinou).

Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán zde, se vztahuje na rozpouštědlo, které je relativně inertní k protonové aktivitě, jmenovitě nechová se jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale nejsou limitovány, uhlovodíky takové jako např. hexan a toluen, halogenované uhlovodíky takové jako např. methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, apod., heterocyklické sloučeniny takové jako např. tetrahydrofuran a N-methylpyrrolidinon a ethery takové jako diethylether, bis-methoxymethylether. Takové sloučeniny jsou velmi dobře známy od horh/kim-» v oboru aje samozřejmé, že mohou být preferována jednotlivá rozpouštědla a jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky, které závisejí na takových faktorech jako např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a preferovaných rozpětí teploty. Další informace o aprotických rozpouštědlech mohou být nalezeny v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^ώ ed., vydáné John A. Riddick et al., Vol.

II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na monocyklický nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém mající jeden nebo dva aromatické kruhy zahrnující, ale není to limitováno, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, apod. Arylové skupiny (včetně bicyklických arylových skupin) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkoxy skupiny, alkanoylu, halogenalkylu, alkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, acylamino skupiny, kyano skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Navíc substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorofenyl a pentafluorofenyl.

·· to* to · ···* toto *· * « · ·* · * · * · *·· toto · » · · · • · to·» · · · · * • ·« · ··· ···· ···· ·· ·· ·* ·* **

Termín „C3-Ci2-cykloalkyl“ označuje monovalentní skupinu získanou z monocyklického nebo bicyklického nasyceného karbocyklického kruhu odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2,2,l]heptyl a bicyklo[2,2,2]oktyl.

Termín „halo“ nebo „halogen“, jak je používán zde, se vztahuje na atom vybraný ze skupiny sestávající se z fluoru, chlóru, brómu a jódu.

Termín „alkylamino“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NHR', přičemž substituent R je výše definovaný alkyl. Příklady alkylamino skupiny zahrnují methylamino skupinu, ethylamino skupinu, zso-propylamino skupinu, apod.

Termín „dialkylamino“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR'R , přičemž substituenty R a R jsou nezávisle vybrány z výše definovaného alkylu. Případně jsou substituenty R'a R spojeny dohromady, čímž vytvoří -(CELÁ-, přičemž index k je číslo nabývající hodnot od 2 do 6. Příklady dialkylamino skupiny zahrnují dimethylamino skupinu, diethylaminokarbonyl, methylethylamino skupinu, piperidino skupinu, apod.

Termín „halogenalkyl“ označuje výše definovanou alkylovou skupinu mající jeden, dva nebo tři atomy halogenu připojené na sebe. Příklady takovéto skupiny zahrnují chlormethyl, bromethyl, trifluormethyl, apod.

Termín „ alkoxykarbonyl“ označuje esterovou skupinu; jmenovitě alkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu takovou jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, apod.

Termín „thioalkoxy“ označuje výše definovanou skupinu alkylu připojenou na výchozí část molekuly přes atom síry.

Termín „ karboxaldehyd“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu vzorce -CHO.

Termín „karboxy“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu vzorce -CO2H.

Termín „karboxamid“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu vzorce -CONHR R , přičemž substituenty R' a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylu nebo jsou substituenty R' a R případně spojeny dohromady, čímž vytvoří -(CH₂)k-, přičemž index k nabývá hodnot od 2 do 6.

Termín „heteroaryl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od 5 do 10 atomů v kruhu, ze kterých je jeden atom kruhu vybrán z atomu síry, kyslíku a dusíku; žádný, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z atomu síry, kyslíku a dusíku; a zbývající atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který je spojen ke zbytku molekuly via jakékoliv atomy kruhu takové jako např. pyridinyl, pyrazinyl, • to ·· ···· · · • · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · to to · • to ·· ·· ·· pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thienyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, apod.

Termín „ heterocykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nearomatické částečně nenasycené nebo zcela nasycené 3 až 10-členné kruhové systémy, které obsahují jednoduchý kruh o 3 až 8 atomech a bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, které mohou zahrnovat aromatické šesti členné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované na nearomatický kruh. Tyto heterocykloalkylové kruhy obsahují kruhové systémy, které mají 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, ve kterých heteroatomy dusík a síra mohou případně oxidovány a dusík může být kvaternizován.

Reprezentativní heterocykly zahrnují, ale nejsou limitovány, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofiiryl.

Specifické heterocykloalkylové kruhy, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin předloženého vynálezu, zahrnují: 3-methyl-4-(3-methylfenyl)piperazin, 3-methylpiperidin, 4(bis-(4-fluorfenyl)methyl)piperazin, 4-(difenylmethyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonyl)piperazin,

4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin, 4-(fenylmethyl)piperazin, 4-( 1 -fenylthyl)piperazin,4(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2(diethylaminoethyl)piperazin, 4-(2-chlorfenyl)piperazin, 4-(2-kyanofenyl)piperazin, 4-(2ethoxyfenyljpiperazin, 4-(2-ethylfenyl)piperazin, 4-(2-fluorfenyl)piperazin, 4-(2hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin. 4-(2methylfenyl)piperazin, 4-(2-methylthiofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2nitrofenyl)piperazin, 4-(2-fenylethyl)piperazin, 4-(2-pyridyl)piperazin, 4-(2pyrimidinyl)piperazin, 4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,4-difluorfenyl)piperazin, 4-(2,4dimethoxyfenyljpiperazin, 4-(2,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,5-dimethylfenyl)piperazin, 4(2,6-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3-chlorfenyl)piperazin. 4-(3-methylfenyl)piperazin, 4-(3trifluormethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-methytendioxyfenyl)piperazin. 4-(3,4,5trimethoxyfenyljpiperazin, 4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin,4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin, 4(4-(fenylmethoxy)fenyl)piperazin, 4-(4-( 1,1 -dimethylethyl)fenylmethyl)piperazin, 4-(4-chlor3 -trifluormethylfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)-3 -methylpiperazin, 4-(4chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenylmethyl)piperazin, 4-(4fluorfenyl)piperazin,4-(4-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4-methylfenyl)piperazin, 4-(4nitrofenyl)piperazin, 4-(4-trifluormethylfenyl)piperazin, 4-cyklohexylpiperazin; 4ethylpiperazin, 4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)methylpiperidin, 4-hydroxy-4-fenylpiperidin, 4• ·

4

444 4 444 44 4

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44 hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-piperidinylpiperazin, 4-((2furanyl)karbonyl)piperazin, 4-(( 1,3-dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-fluor-1,2,3,4tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-diazacykloheptan, 2,3-dihydroindolyl, 3,3dimethylpiperidin, 4,4-ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin, azacyklooctan, dekahydrochinolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin a triazol.

Termín „heteroarylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heteroarylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkylenovou skupinu, přičemž alkylenová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín „skupina chránící hydroxy pozici“, jak je používán zde, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je v oboru známo, že chrání hydroxylovou skupinu proti nežádoucím reakcím během syntéz, a která je selektivně odstranitelná. Používání skupin chránících hydroxy pozici je velmi dobře známo v oboru stejně tak jako skupiny chránící proti nežádoucím reakcím během syntéz a mnoho takových skupin lze nalézt např. v T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons,

New York (1991). Příklady skupin chránících hydroxy pozici zahrnují, ale nejsou limitovány, methylthiomethyl, fór/-dimethylsilyl, fó/7-butyldifenylsilyl, ethery takové jako methoxymethyl a estery včetně acetylbenzoylu, apod.

Termín „skupina chránící keton“, jak je používán zde, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je v oboru známo, že chrání ketonovou skupinu proti nežádoucím reakcím během syntéz, a která je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je dobře známo v oboru a další informace lze nalézt např. v T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley and Sons,

New York (1991). Příklady Použití skupin chránících keton zahrnují, ale nejsou limitovány, ketaly, oximy, (9-substituované oximy např. O-benzyloxim, O-fenylthiomethyloxim, 1isopropoxycyklohexyloxim, apod.

Termín „chráněná hydroxy pozice“ se vztahuje na výše definovanou chránící skupinu, která je použita při chránění hydroxy pozice, zahrnující např. benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, methoxymethylové skupiny.

Termín „protogenní organická rozpouštědla“, jak je používán zde, se vztahuje na rozpouštědla uvolňující protony taková jako alkohol, např. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, apod. Taková rozpouštědla jsou velmi dobře známa kvalifikovaným v oboru a je samozřejmé, že mohou preferovat jednotlivá rozpouštědla a jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky, které závisejí na takových • · 0 · 0 0 • · 0

0 0

0 0 0 • · · ·

00 faktorech jako např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a preferovaných rozpětí teploty. Další informace o protogenních rozpouštědlech mohou být nalezeny v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na zde definovanou arylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, kyano skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, C1-C3alkylem, Ci-Có-alkoxy skupinou, Ci-Có-alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkylu, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, cykloalkylem, alkenylem, alkoxy skupinou, alkanoylem, hydroxyalkylem, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Navíc jakýkoliv substituent může být aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl. Substituované arylové skupiny zahrnují také tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín „ substituovaný heteroaryl“, jak je používán zde, se vztahuje na zde definovanou heteroarylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou např. Cl, Br, F, I, OH, -CN, Ci-C3-alkylem, Ci-C₆-alkoxy skupinou, Ci-C6-alkoxy skupinou, halogenalkylu, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Navíc jakýkoliv substituent může být aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl.

Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocykloalkylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, -CN, Ci-C3-alkylem, Ci-Có-alkoxy skupinou, Ci-Có-alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkylu, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem.

Ve sloučeninách předloženého vynálezu může existovat mnoho asymetrických center. Vyjma těch míst, kde je jinak poznamenáno, předložený vynález zamýšlí různé stereoizomery a jejich směsi. Tudíž, kdykoli je vazba reprezentována zvlněnou čárou, má se za to, že může být přítomna směs stereo-orientovaných nebo jednotlivých izomerů určené nebo neurčené orientace.

• · · · · · • · · · • · • « • ·

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru prospěšnost/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru např. S. M. Berge, et al, podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977), uvedeno zde jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinou jsoíPšonamino skupiny s anorganickými kyselinami takovými jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina orthofosforečná, kyselina sírová nebo kyselina chloristá nebo s organickými kyselinami takovými jako kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina malonová nebo použitím jiných způsobů používaných v oboru jako výměna iontů. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafřát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jodovodík, 2hydroxy-ethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurytsulfát, malát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, p-toluensulfonát, undekanoát, soli valerátu, apod. Reprezentativní soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují následující kationty sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, apod. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, pokud jsou vhodné, netoxický amonný iont, kvartémí amonný iont a kationty aminu VíWtKó použití opačně nabitých iontů takových jako halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán zde, se vztahuje na estery, které hydrolyzují in vivo a zahrnují ty estery, které se ochotně odtrhnou v lidském těle a opustí výchozí sloučeninu nebo sůl této sloučeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnují např. skupiny získané z farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanové, alkenové, cykloalkanové a alkandiové kyseliny, ve kterých každá část alkylové nebo alkenylové části má výhodně ne více jak 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

• · · · • ·

· · • · · ·

Termín „farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na ty prekurzory léčiva sloučenin předloženého vynálezu, které jsou, v rozsahu rozumného lékařského úsudku, vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru prospěch/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i forem zwitterionu, tam kde jsou možné, sloučenin předloženého vynálezu. Termín „ prekurzor léčiva“ se vztahuje na sloučeniny, které jsou rychle transformovatelné in vivo k získání výchozí sloučeniny výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v T.Higuchi and

V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ob /je zde uvedeno jako odkaz.

Výhodná provedení

V prvním provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (I). Sloučeniny vzorce (I) jsou také prospěšné jako meziprodukty při přípravě sloučenin vynálezu vzorce (ΙΪ)-( V).

V druhém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (II).

V třetím provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (ΙΠ).

V čtvrtém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (IV).

V pátém provedení vynálezu je sloučenina mající výše uvedený vzorec (V).

Reprezentativní sloučeniny vynálezu jsou vybrány ze skupiny sestávající z:

Sloučenina vzorce (I), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent R¹ je methyl, substituent R² je atom vodíku;

Sloučenina vzorce (Π), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je H, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R je H;

Sloučenina vzorce (Π): substituent Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), R^p je H, substituent W není přítomen, R^w je H, substituent R¹ je H, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH²CH-CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen; substituent R^w je H, substituent R¹ je acetyl, R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, ·· ···· • · • · substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂C(O)-OCH₂CH₃, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂CH=CH₂, substituent R₂ je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH²CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂CH₂F, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-fenyl, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-CN, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-OCH, substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂CH₂CH3, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-cyklopropyl, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H; substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(3-pyridyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ CH2-(cyklo-C3H5), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, • to totototo substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH2CH3, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je

CH₂CH=CHC₆H5, substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(=CH2)C(O)OCH3, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(=CH2)CH3, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CtLCH^CH-p-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je cyklo-C3Hs, substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R*je CH₂-(3-pyridyl), substituent R₂ je CH₃;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(3-hydroxyfenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-řert-butyl-5-methylfenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3,4-dimethylfenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-(2-propenyl)fenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je

CH₂-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl), substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je •0 0000

00 00 0 0000

000 0 000 0 0 ·

-, 0 00 0000 000« ···< ·· ·· ·· ·0 00 substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je

CH2-(2-hydroxy-5-cyklopentylfenyl), substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je

CH2-(2-hydroxy-5-karboxyamidofenyl), substituent R je CH3;

Sloučenina vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methyl-5-fluorofenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-methoxy-5-acetylfenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-bromfenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-alkoxykarbonylfenyl), substituent R je CH3;

Sloučenina vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-ethylfenyl), substituent R² je CH3;

Sloučenina vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-isobutylfenyl), substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methyl-5-diethylamino-6-methyIfenyl), substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je

CH2-(2-hydroxy-4-methyl-5-brom-6-methylfenyl), substituent R² je CH₃;

Sloučenina vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je

0 ·« 0 0 0 00 0 ·· 0 0 • · · · 0 0 0 «000

00 0 · · 0 0 0 0 ·· · · · 0 0 0 0 ·· 0

00 0 0 0 0 0*00 0000 00 00 0« 00 00

Antibakteriální aktivita

Reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu byly stanovovány na antibakteriální aktivitu in vitro následovně: Připravilo se dvanáct Petriho misek obsahujících po sobě jdoucí vodné roztoky testovaných sloučenin smíchané s 10 ml sterilizovaného BHI agaru („Brain Heart Infusion agar) (Difco 0418-01-5). Každá miska byla inokulována roztokem zředěným na poměr 1:100 (nebo 1:10 pro pomale rostoucí kmeny mikroorganismů takové jako Micrococcus a Streptococcus) 32 různými mikroorganismy použitím Steersova blokového replikátoru. Inokulované misky se inkubovaly při teplotě 35°-37°C po dobu od 20 do 24 hodin. Kromě toho se připravila referentní miska použitím BHI agaru, která neobsahovala testovací sloučeninu a inkubovala se na začátku a konci každého testu.

Pro srovnatelnost mezi jednotlivými testy, jakož i pro další kontrolu byly připraveny a inkubovány další misky obsahující sloučeninu mající známou citlivost pro organismy, které se testovaly, a která spadá pod stejnou antibiotickou skupinu jako testovací sloučenina.

K tomuto účelu se použil Erytromycin A.

Po inkubaci se každá miska vizuálně zkoumala. Minimální inhibiční koncentrace („minimum inhibitory concentration“ = MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léčiva, při které nerostly, vyrostly jemně zakalené nebo řídce izolované kolonie na inokulovaném místě ve srovnání s narůstovým standardem. Výsledky tohoto stanovení, uvedené v tabulce II, demonstrují antibakteriální aktivitu sloučenin předloženého vynálezu.

Tabulka I

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Mikroorganizmus	Kód organizmu	Ery. A
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0,2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3,1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	> 100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100

• fc fcfcfcfc • fc fcfc • fcfc fcfc fc fcfcfc* fcfcfc fcfc · fcfcfcfc • fc fcfcfc · fcfcfc fcfc ·

Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	II	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyogenes 930	MM	> 100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	00	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	> 100
Candida albicans CCH 442	TT	> 100
Mycobacteríum smegmatis ATCC 114	uu	3,1
Nocardia Asteroides ATCC9970	w	0,1
Haemophilis Iníluenzae DILL AMP R	ww	4
Streptococcus Pheumoniae ATCC6303	XX	0,06
Streptococcus Pheumoniae GYR 1171	YY	0,06
Streptococcus Pheumoniae 5979	ZZ	> 128
Streptococcus Pheumoniae 5649	ZZA	16

* chybějící data jsou označena

Pokračování tabulky I

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organizmu	2	3	4	5	6	7
AA	0,2	0,2	6,2	6,2	0,05	0,1
BB	0,2	0,2	6,2	12,5	0,05	0,2

·* to to· · to· toto to ·· · to · · • · to to··· ·· • · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · to to· · • · · · · ·· toto ··

CC	> 100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	6,2	12,5	0,1	o,i
EE	0,2	0,39	6,2	12,5	0,05	0,1
FF	0,2	0,39	6,2	12,5	0,05	0,05
GG	> 100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	6,2	12,5	0,2	0,2
II	0,05	0,2	1,56	6,2	0,05	0,05
JJ	<=0,005	0,01	0,2	1,56	0,02	0,01
KK	<=0,005	0,02	0,39	1,56	0,05	0,05
LL	<=0,005	0,01	0,39	0,39	0,02	0,01
MM	25	12,5	-	>100	3,1	12,5
NN	0,39	0,39	1,56	6,2	0,2	0,39
OO	0,02	0,02	0,39	0,78	0,02	0,05
PP	0,1	0,1	3,1	6,2	0,2	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	50	>100
RR	0,39	0,78	100	25	0,2	0,39
ss	>100	>100	>100	>100	100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	3,1	12,5	25	25	0,2	1,56
w	1,56	3,1	12,5	25	0,1	0,39
ww	16	16	>128	128	4	8
XX	0,03	0,03	0,25	0,25	<=0,004	0,03
YY	0,03	0,03	0,125	0,25	<=0,004	0,03
zz	128	>128	128	>128	16	16
ZZA	0,5	0,5	0,25	2	0,25	0,25

* chybějící data jsou označena

Pokračování tabulky I

Antibakteriální aktivita (MIC) wbranvch sloučenin

0000

00

0 0 0

0 0 0

0 0 0 0

0 0 0

00 • · ·0 • · · 0 • *· • 0 0

0 0

0000 00 • 0 0 • 0 · • · · 0 • 0 · ·

00

Kód organizmu	Příklad 8	Příklad 9	Příklad 10	Příklad 13	Příklad 14
AA	0,2	0,1	0,2	1,56	0,39
BB	0,2	0,1	0,39	3,1	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,2	1,56	0,39
EE	0,2	0,1	0,1	3,1	0,39
FF	0,2	0,05	0,2	1,56	0,39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,2	0,2	3,1	0,39
II	0,1	0,1	0,05	0,39	0,05
JJ	0,02	0,01	0,02	0,2	0,05
KK	0,02	0,01	0,01	0,2	0,2
LL	0,02	0,01	0,01	0,1	0,05
MM	>100	12,5	6,2	>100	50
NN	0,2	0,39	0,39	0,39	0,39
OO	0,05	0,02	0,1	0,39	0,05
PP	0,05	0,2	0,39	0,78	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,2	1,56	3,1	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	50	>100
uu	0,39	12,5	1,56	3,1	0,39
w	0,2	0,78	0,2	3,1	0,2
ww	4	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
zz	>128	128	32	16	>128
ZZA	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25

* chybějící data jsou označena • fe fefe fe · · · · • fefe · • · fefefe • fefefe • fefefe fefe • · fefefefe • · fefefefe • fefefe fefe · fefefe fefefefe • fe fefefefe • fe fefefefe • fe

Pokračování tabulky I

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organizmu	15	16	17	18	19	20
AA	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	1,56
BB	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	3,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	1,56
EE	0,39	0,39	0,78	0,39	0,39	3,1
FF	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	1,56
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,39	0,39	0,39	0,39	0,2	3,1
II	0,05	0,05	0,1	0,1	0,1	0,39
JJ	0,02	0,01	0,05	0,02	0,02	0,2
KK	0,05	0,01	0,05	0,02	0,02	0,2
LL	0,02	0,01	0,2	0,05	0,01	0,1
MM	25	12,5	12,5	25	6,2	>100
NN	0,1	0,1	0,39	0,39	0,2	0,39
OO	0,05	0,02	0,05	0,02	0,05	0,39
PP	0,39	0,39	0,39	0,39	0,1	0,78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,2	0,2	1,56	0,78	0,78	3,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	1,56	0,39	6,2	0,2	3,1
w	0,2	0,1	0,2	0,2	0,1	3,1
ww	8	8	8	16	4	64
XX	0,03	0,03	<=0,015	<=0,004	<=0,004	0,03
YY	0,03	0,03	<=0,015	<=0,004	<=0,004	0,03
zz	>128	128	16	128	128	16
ZZA	0,25	0,5	0,25	0,5	0,12	0,25

4444

44

9 9 9 4 4 *4 4 4

4 4 4 « 4

4 4 4 4

4444 44 44

44

4 4 4 «

4 4 4 4 · 4 «4 4

4 4 4 4 4

4444 * chybějící data jsou označena

Pokračování tabulky I

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód organizmu	Příklad 21	Příklad22
AA	0,39	0,2
BB	0,39	0,39
CC	>100	>100
DD	0,39	0,39
EE	0,39	0,39
FF	0,39	0,39
GG	>100	>100
HH	0,39	0,39
II	0,05	0,1
JJ	0,05	0,1
KK	0,2	0,1
LL	0,05	0,1
MM	50	3,1
NN	0,39	0,1
00	0,05	0,1
PP	0,39	0,1
QQ	>100	>100
RR	0,78	0,39
ss	>100	>100
TT	>100	>100
00	0,39	0,78
w	0,2	0,2
ww	4	4
XX	0,03	0,03
YY	0,03	0,03
zz	>128	-
ZZA	0,25	0,25

0# »fc • 00« · · • 0« · * • · · · 0 0 • · · 0 0

0000 00 00

0900 00 00

0 0 0 0 • 0 0 0 0 · 0 · 0 0

0 0 0 0 0 • 0 00 00 * chybějící data jsou označena “-“

Farmaceutické přípravky

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny předloženého vynálezu formulované dohromady s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosiče“, jak je používán zde, znamená netoxickou, inertní pevnou látku, polopevnou látku nebo tekuté plnivo, ředící roztok, opouzdřenou látku nebo pomocnou formulaci jakéhokoliv typu. Příklady látek, které mohou být podávány jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa; škroby takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty takové jako natriumkarboxymethylcelulosa, ethylcelulosa a acetát celulosy; traganth rozdrcený na prášek; slad; želatina; mastek; excipienty takové jako kakaové máslo a čípky z vosku; oleje takové jako arašídový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sójový olej; glykoly; takové jako propylenglykol; estery takové jako ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrující činidla taková jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; alginovou kyselinu; vodu neobsahující pyrogen; izotonický fyziologický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol a roztoky, které pufrují fosfát, jakož i jiné netoxické, slučitelné maziva taková jako natriumlaurylsulfát a stearát hořečnatý, jakož i barvicí agens, rozpojovací prostředky, prostředky, které vytvářejí povlak, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky, ochranné prostředky, v přípravcích mohou být také přítomny antioxidační přípravky, podle úsudku formulátora. Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální spreje.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru např. takové jako voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory takové jako ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejné, kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi. Ve srovnání s inertními ředícími roztoky mohou perorální přípravky zahrnovat také to· • ·· · • ·· · to toto to • ·· e ·· toto •t toto·· to to

·*· • ♦ • · • to ···· toto to « · adjuvans takové jako detergenty, emulgátory a suspenzační prostředky, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.

Injikovatelné přípravky např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejnaté suspenze mohou být formulovány, v rámci technik známých v oboru, použitím vhodných detergentů dispergujících a suspenzačních prostředků. Sterilní injikovatelné přípravky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky, suspenze nebo emulze v netoxických, parenterálně vhodných ředících roztocích nebo rozpouštědlech jako např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi vhodná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc sterilní, pevné oleje jsou konvenčně používány jako rozpouštědla nebo suspenzační médium. Pro tento účel může být používán jakýkoliv nedráždivý pevný olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Navíc mastné kyseliny takové jako olejová kyselina jsou používány při přípravě injikovatelných přípravků.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálnězadržující filtr nebo vložením sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány před použitím ve sterilní vodě nebo jiném sterilním, injikovatelném prostředku.

Pro prodloužení efektu léku, je často žádoucí zadržet absorpci léku při podkožní a intramuskulární injekci. Toto může být docíleno použitím tekutých suspenzí krystalických nebo amorfních látek se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léku, pak závisí na jeho míře rozpouštění, která může záviset na krystalické velikosti a krystalické formě. Jiným způsobem je pomalejší absorpce parenterálně aplikované formy léku je docílena rozpouštěním nebo suspenzací léku v olejovém vehikulu. Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikroopouzdřených matricí léku v biologicky degradovatelných polymerech takových jako polyaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léku může být ovládána v závislosti na poměru léku ku polymeru a původu jednotlivých používaných polymerů. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připravovány zadržováním léku v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou slučitelné s tkáněmi těla.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní aktivní tak sloučeninu.

*· 4444 »·· · ··

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý takovými jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, c) zvlhčovacími prostředky takovými jako například glycerol, d) dezintegrujícími prostředky takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků takovými jako například parafin, f) akcelerátory absorpce takovými jako například kvarterní amoniové sloučeniny, g)sm<3i«.cíi»n lakovými jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty takovými jako například kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslí použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry takovými jako enterické povlaky a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. Dávky v pevné formě mohou obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedenými excipienty. Dávky v pevné formě takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry takovými jako enterické povlaky, povlaky kontrolující uvolňování a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina přimíchána s alespoň jedním inertním ředícím roztokem takovým jako škrob, laktóza nebo sacharóza. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, což je normální praxe, další látky jiné než inertní ředící roztoky např. tabletující lubrikanty a jiné pomůcky k tabletování takové jako stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulosa. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou ···· » · « « ·· ♦· také dávkovači formy obsahovat pufrující agens. Mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady přípravků k zalévání, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Formy dávky pro místní nebo transdermální aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, tekuté formy ke zevnímu použití, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Účinná složka je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem nebo pufrem podle potřeby. Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zamýšleny v rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, traganth, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu orthokřemičitou, mastek, oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Zásypy a spreje mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako laktosa, mastek , kyselinu orthokřemičitou, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat obvyklé propelenty takové jako chlorfluoruhlovodíky.

Transdermální náplasti mají navíc výhodu v tom, že poskytují přesné dodání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být vytvořeny rozpuštěním nebo dispergováním sloučeniny ve vhodném médiu. Prostředky pro zvýšení absorpce mohou být používány ke zvýšení proudění sloučeniny přes pokožku. Míra zvýšení může být ovládána buď řízením přestupu přes membránu a nebo dispergováním sloučeniny v polymerní matrici nebo gelu.

Podle způsobů ošetření v předloženém vynálezu jsou bakteriální infekce ošetřovány nebo je jim předcházeno, u pacientů takových jako lidi nebo nižší savci, aplikováním terapeuticky účinného množství sloučeniny vynálezu pacientovi v takových množstvích a v takovou dobu, které jsou nezbytně nutné k dosažení požadovaného výsledku. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu se myslí dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření bakteriální infekce v rozumném poměru prospěch/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně bude srozuměno, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře po rozumném lékařském úsudku. Specifická terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je >

ošetřováno a sílu tohoto oněmeném; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi.

Celková denní dávka sloučenin tohoto vynálezu aplikovaná lidem nebo jiným savcům v jediné nebo dělené dávce může být v množství například od 0,01 do 50 mg/kg tělesné váhy nebo lépe od 0,1 do 25 mg/kg tělesné váhy. Jednotlivé dávky přípravků mohou obsahovat taková množství nebo jejich zlomky k vytvoření denní dávky. Obecně zahrnují režimy ošetření podle předloženého vynálezu aplikování, při potřebě takového ošetření, pacientovi od asi 10 mg do asi 2000 mg sloučenin(y) předloženého vynálezu denně v jediné nebo dělených dávkách.

V rámci dalšího aspektu, je předložený vynález postup pro přípravu sloučenin vybraných ze skupiny sestávající z • fe fefefefe • fe » fefe · ► · · · (II), (I).

(III).

• · fefefe « • · fefe « • fefefe fefe ·· »a (IV), • · (V),

• ·· · «· • · · · · • · · · · · • · · · · • · · ·· nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiva, kde substituenty R¹ a R², s výhradou spočívající v tom, že substituenty R¹ a R² nejsou oba dva methyl, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Có-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z

(a) halogenu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-Ci-C₆-alkylu a (i) -C(O)-NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-C3-alkylu, Ci-C3-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (3) C2-Có-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z

(a) Ci-Có-alkoxy skupiny, (b) -NRR'přičemž substituenty R'a R jsou uvedeny výše, (c) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (d) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (e) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu,

(f) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (i) -CH(=N-NH—Ci-C₆-alkylu) a (j) -C(=N-NH—Ci-C₆-alkyl)-Ci-C6-alkylu, (4) C3-C6-alkenylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (h) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (i) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (j) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (k) -CHO, (l) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (m) -C(O)-NR 'R, přičemž sub stituenty R a R j sou definovány výše, (n) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (p) -CH(=N-NH—Ci-C₆-alkylu), (q) -C(=N-NH—Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu a (r) -C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (5) C3-C6-alkynylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) Cs-Có-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu, (6) C3-C6-cykloalkylu, ·· (7) -CHO (8) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R'', přičemž substituenty R'a R'' jsou definovány výše, (10) -C(O)-O-Ci-C₆alkylu, nebo substituenty R¹ a R²,spojeny dohromady mohou být -(CH2)_P-, kde index p je 3 až 7, formují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh obsahující jeden atom dusíku a 3 až 7 atomů uhlíku; substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) (b)

(c) -CO2R³, přičemž substituent R³ je Ci-C3-alkyl, arylem substituovaný C1-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3-alkyl, (d) (e) (f)

-S(O)nR³, přičemž index n je 0, 1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, -NH-C(O)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše,

-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-C3-alkylu, (iii) -Ci-C3-alkylu substituovaného arylem, (iv) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (v) -Ci-C3-alkylu substituovaného heteroarylem a (vi) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C₂-C₁₀-alkylu, (3) -C2-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, • · to • to ·· • · « • ·· to · • · · • ·to to ·· ·· toto • t ♦ · • · · · • ♦ · · • ·· · (e) oxo skupiny, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný Ci-C6-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného -Ci-Cn-alkylu, (iv) -Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Ci2-alkenylu, (vi) -Ci-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného -Ci-Ci2-alkynylu, (viii) arylu, (ix) -C₃-C8-cykloalkylu, (x) substituovaného -C₃-C8-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem, (xv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) -Ci-Cn-alkylu substituovaného -C₃-C8-cykloalkylem, (xix) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným -C₃-C8-cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem a (xxiii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem nebo substituenty R⁶ a R⁷ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl 3-10-členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, » · ♦ φ • »· · i:

(iii) Ci-Cj-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C3-alkylu, (vii) halogen-Ci-C3-alkylu a (viii) C i -C3 -alkoxy-C 1-C3-alkylu, (j) -CO2R³, přičemž subsituent R³ je definován výše, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (l) =N-0-R³, přičemž substituent R³ je definovány výše, (m) -ON, (n) -O-S(O)„-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-Cs-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-Cg-cykloalkylu, (u) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu, (w) substiuovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (y) -NH-C(O)-R⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (z) =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (aa) =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (bb) =N-NH-C(0)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše a (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše (4) C3-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (d) -C(0)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (f) -C=N, (g) arylu, ·♦ ···· (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (5) C4-Cio-alkenylu, (6) C4-Cio-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (g) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (h) =N-0-R³, přičemž substituenty R³ jsou definovány výše, (i) -C=N, (j) -O-S(O)„-R³, přičemž index n je O, 1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (q) -NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (r) -NH-C(OpR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (s) =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (t) =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (u) =N-NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše a (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (7) C3-Cio-alkynylu a (8) C3-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, • »· · • :· > : i .* i i: < z : : ·: i. : ·: π ’ • · _{Λ Λ B} · a · a· ··«··· ·· · · (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent Rje allyl a substituent R¹ je methyl, pak substituent R² není atom vodíku;

substituent R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici;

substituent R^w je vybrán ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Cfi-alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (3) skupiny vybrané z ad (2) definováné výše dále substituované -CH2-M-R⁸, přičemž substituent M je vybrán ze skupiny sestávající z (i) -0-, (ii) -NH-,

-N(CH₃)-,

-S(O)n-, přičemž index n je definován výše,

-NH-C(O)- a -C(0)-NH- a substituent R⁸ je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) -(CH2)_n-arylu, přičemž index n je definován výše,

-(CH2)n-substituovaného arylu, přičemž index n je definován výše, -(CH2)_n-heteroarylu, přičemž index n je definován výše, -(CH2)n-substituovaného heteroarylu, přičemž index n je definován (iii) (iv) (v) (vi) (ii) (iii) (iv) vyse, (v) -(CH₂)n-heterocykloalkylu, přičemž index n je definován výše a substituent W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -NH- a -N(CH₃).

způsob vyznačující se tím, že:

(a) se sekvenčně desmethyluje 3 '-N sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z «· *· *

(A).

(Β),

.a ·· «· * ♦ · · t * ♦ · • · · · « · · » «· ·· ·· *· • · « · « ·♦ ♦ ♦ · · • · · • · · β · · « · · • · ♦

přičemž substituenty R, R^p, W a R^w jsou definovány výše; a (b) sekvenčně se nechá reagovat sloučenina z kroku (a) se R^]-prekurzorem a R²prekurzorem.

Zkratky

Zkratky, které byly použity v popisech schémat a v následujících příkladech, jsou: AIBN pro azobisisobutyronitril; Bu₃SnH pro hydrid tributylcínu; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylát; DMF pro dimethylformamid; DMSO pro dimethylsulfoxid; DPPA pro difenylfosforylazid; Et₃N pro triethylamin; EtOAc pro ethylacetát; Et₂O pro diethylether; EtOH pro ethanol; HOAc pro kyselinu octovou; MeOH pro methanol; NaN(TMS)₂ pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro N-methylmorfolin N-oxid; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; a TPP pro trifenylfosfin.

Syntetické metody

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu budou lépe pochopeny ve spojitosti s následujícími schématy syntéz 1-9, které ilustrují způsoby, jimiž lze připravit lze sloučeniny předloženého vynálezu. Sloučeniny předloženého vynálezu jsou připraveny níže popsanými reprezentativními postupy. Substituenty R¹, R², R, R^p a R^w jsou definovány výše.

Příprava sloučenin předloženého vynálezu vzorce (I) - (V) z erytromycinu A je načrtnuta ve schématech 1-9. Příprava chráněného erytromycinu A je popsána v následujících patentových přihláškách US číslo 4,990,602; US 4,331,803; US 4,680,368 a US 4,670,549,

0* 0000

00 • » 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 t

00 *· ♦ * * · ·0

0 0 • ♦0 0 0 0 0 0 ·

0 0 • 0 t

0 0 • 0 0 0

0» které jsou zde doplněny jako odkaz. Rovněž evropská patentová přihláška EP 260 938 je zde doplněna jako odkaz.

Podle schéma 1 se na C-9-karbonylovou skupinu sloučeniny 1 zavede oxim jako chránící skupina, čímž se získá sloučenina 2, přičemž substituent V je =N-O-R³ nebo =N-OC(R⁸)(R⁹)-O-R³, přičemž substituent R³ je definován výše a každý ze substituentů R⁸ aR⁹ je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku, (b) nesubstituovaného C1-C12alkylu, (c) CrCn-alkylu substituovaného arylem a (d) Ci-Ci₂-alkylu substituovaného substituovaným arylem nebojsou substituenty R⁹ a R¹⁰ spojeny dohromady s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, za vzniku C3-Ci2-cykloalkylového kruhu. Zvláště výhodná karbonyl chránící skupina V je (9-(l-isopropoxycyklohexyl)oxim.

Skupiny 2'-hydroxy a 4''-hydroxy sloučeniny 2 jsou chráněny reakcí s vhodným činidlem chránícím hydroxy pozici takovým jako je popsán v T.W. Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, zde je doplněno jako odkaz. Skupiny chránící hydroxy pozici zahrnují např. anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát, hexamethyldisilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, triamid hexamethylfosforečné kyseliny, její směs nebo směs jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem, apod. Aprotická rozpouštědla neovlivňují reakci a jsou výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon a jejich směsi. Chránění 2'-hydroxy a 4hydroxy skupin sloučeniny 2 může být docíleno postupně nebo současně k získání sloučeniny 3, přičemž substituent R^p je skupina chránící hydroxy pozici. Výhodná chránící skupina R^p je trimethylsilyl.

6-hydroxy skupina sloučeniny 3 se potom alkyluje reakcí s alkylačním činidlem za přítomnosti báze k získání sloučeniny 4. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, alkylbromidy, alkyljodidy nebo alkylsulfonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, a-brom-p-tolunitril, cinnamylbromid, methyl-(4-bromkrotonan), krotylbromid, l-brom-2-penten, 3-brom-1propenylfenylsulfon, 3-brom-1-trimethylsilyl-1-propyn, 3-brom-2-oktyn, l-brom-2-butyn, 2pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolyl chlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydrin, bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromacetát, »·· • « · · • ·· · · · fcfc···· · • · · · · fc · ···· fcfc fc· fcfc • fc fc· • fcfc · • fcfc · • fcfc ♦ • fcfc « • fc fcfc methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethylfenylsulfon, 1,3-dibrom-l-propen, apod.

Příklady alkylsulfonátů zahrnují: allyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluormethansulfonát, nbutyl-O-methansulfonát, apod. Příklady používaných aprotických rozpouštědel, která byla aprotická, zahrnují taková rozpouštědla jako dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, N,Ndimethylformamid, N,N- dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, triamid hexamethylfosforečné kyseliny, její směs nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem, apod. Příklady bází, které mohou být používány zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxid tetraalkylamonný, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, ter/-butoxid draselný, isobutoxid draselný, apod.

Sejmutí chránící skupiny 2'-hydroxyl a 4'-hydroxyl skupiny k získání sloučeniny (5) je pak provedeno podle způsobů popsaných v literatuře, například T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Son, lne. (1991), která se zde uvádí jako odkaz. Podmínky používané pro sejmutí chrániči skupiny 2'-hydroxyl a 4-hydroxyl skupiny mají obvykle za následek konverzi substituenta X na =N-OH. Například při používání kyseliny octové v acetonitrilu a vodě má za výsledek sejmutí chránící skupiny pro 2'-hydroxyl a 4”-hydroxyl skupiny a konverzi X z =N-O-R³ nebo =N-OC(R⁸)(R⁹)-O-R³ na =N-OH, kde substituenty R³, R⁸ a R⁹ jsou definovány výše. Pokud toto není vyžadováno, je konverze provedena v odděleně.

Deoximační reakce může být provedena podle způsobů popsaných v literatuře například T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Son, lne. (1991), zde uvevedeno jako odkaz, a dalšími. Příklady deoximačních činidel zahrnují anorganické sloučeniny oxidu SiYy takové jako hydrogensiřičitan sodný, disíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřičitan sodný, hydrosulfít sodný, disiřičitan sodný, dithionan sodný, thiosíran draselný, disiřičitan draselný, apod. Příklady používaných protických rozpouštědel zahrnují vodu, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směs jednoho nebo více výše uvedených rozpouštědel apod. Deoximační reakce je snadněji proveditelná za přítomnosti organické kyseliny takové jako kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina trifluoroctová. Množství použité kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentů množství použité sloučeniny 5 . V rámci výhodného provedení je deoximace prováděna použitím organické kyseliny takové jako kyselina mravenčí v ethanolu a vodě k získání požadovaného 6-O-substituované erytromycinu 6 .

: :

• 4 ···· • · ·

9*4

9 · ·

9 9 · • 0 00

Schémata 2-4 popisují reprezentativní postupy pro další zpracování 6-<9-substituované části sloučenin předloženého vynálezu. Pokud jde o to, kdy provádět tyto reakce, je jasné, že záleží na zkušenostech a rozhodnutí toho, kdo je provádí, protože jejich provedení může záležet na přítomnosti jiných částí uvnitř molekuly. Proto jsou požadována vhodná zavedení chránících skupin a jejich sejmutí způsobem, který je známý a vhodný v rozsahu oboru. Někdy bude potřebné provést tyto modifikace na takových molekulách makrolidu jako je deriváty erytromycinu 6. V jiných případech bude potřebné provést operaci na posledním meziproduktu při přípravě sloučenin předloženého vynálezu. Obzvláště modifikace se mohou provádět na určitých sloučeninách vynálezu, včetně vybraných sloučenin vzorců (I)-(V), kde substituent R je allyl, k připravení dalších sloučenin vzorců (I)-(V).

Schéma 2 ilustruje reakce vhodné pro modifikaci 6-0-allylem substituovaných makrolidů. Například sloučenina 7, kde substituent Mznamená vybraný derivát makrolidu, může být dále derivatizována. Dvojná vazba sloučeniny allylu se může (a) katalyticky redukovat k poskytnutí 6-O-propylu 8; (b) nechat reagovat s tetraoxidem osmičelým k získání 2,3-dihydroxypropylu 9, který se může postupně funkcionalizovat, tak jako esterifikací acylačním činidlem, takovým jako acylhalogenid nebo acylanhydrid, na každém atomu kyslíku k získání sloučeniny 10; (c) oxidovat m-chlorperoxybenzoovou kyselinou v aprotickém rozpouštědle k získání sloučeniny epoxymethylu 11, který se může otevřít nukleofiiní sloučeninou např. aminy nebo sloučeninami heteroarylu, které obsahují dusík, k získání sloučenin 12, které mají v postraním řetězci dusík; (d) oxidovat za podmínek podle Wackera, jak jsou popsány v knize autora Henry, „ Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), k získání sloučenin 6-0CH₂-C(O)-CH₃ 13; a (e) ozonizovat k získání aldehydu 14, který se postupně konvertuje na oximy 15 a 16 reakcí s H₂NOR³ nebo H2N0H nebo redukčně aminovat tak jako vhodným aminem za přítomnosti tetrahydroboritanu jako redukčního činidla nebo formováním iminu a další katalytickou redukcí k získání aminu 17. Reakce oximu 16 s diisopropylkarbodiimidem v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti CuCl poskytne nitril 18. Reakce sloučeniny 7 s arylhalogenidem za podmínek podle Hecka v přítomnosti (Pd⁺² nebo Pd°, fosfinu a aminu nebo ánorganické báze ( k nahlédnutí Organic Reactions, 1982,27, 345-390) se získá sloučenina 19. Redukce dvojné vazby v sloučenině 19 např. použitím H2 a palladia na aktivním uhlí poskytne sloučeninu 20.

• 4

44 • 4 4 ·

4 · ♦ • 4· *

4 4 4

4 4 4

44

Reprezentativní příklady ještě dalšího zpracování na 6-pozici jsou ukázány ve schématy 3. Požadované 6-O-substituované sloučeniny mohou být připraveny chemickou modifikací na počátku připraveného 6-(9-propargylu.

•fe fefe··

Schéma 1 • fe fefe • fefe · • fefe fefefe • · · ···· fefe • · · fefefe • · · fe * * · • fe fefe • fe fe* fe fefe · • · · * • · · ♦ • fefe · • fe fefe

• fe 99

9 9 9

99

9 9 9

9 9

9999 99

Schéma 2

fefe · ···

9 9

9 9

9 9 9

9 9 9

99

99

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

OH R⁷

M'-—O

CH₃ //

M¹—- O

O rÁ

M—O CH,

99· • »9 9

9 9 9

9» »

9 9 9

99 • ·

Schéma 3

99 99 • ·· • 9 9 9 • * 9 «I·· 99 ··

Γ

Μ'—Ο •Aryl

Μ'—Ο

Aryl /—=

Μ'-Ο

Μ'—Ο

Například sloučenina 21, která představuje sloučeninu vynálezu, kde substituent Rje propargyl a substituent M znamená makrolidový kruhový systém, může být dále derivatizována. Trojná vazba sloučeniny 21 se může nechat reagovat s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za přítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cl2 a Cul v přítomnosti organického aminu takového jako triethylamin, k získání sloučeniny 22. Sloučenina 22 může být dále selektivně redukována na korespondující czs-olefin 23 katalytickou hydrogenací v ethanolu za atmosférického tlaku v přítomnosti 5% Pd/BaSCL a chinolinu (Rao et al., J. Org. Chem. (1986), 51: 4158-4159). Sloučenina 21 se může také nechat reagovat s derivátem kyseliny borité HB(OR^ZZ), přičemž substituent R⁷⁷ je atom vodíku nebo Ci-Cio-alkyl, v aprotickém rozpouštědle při teplotě od 0°C do pokojové teploty k získání sloučeniny 24, která se pak nechá reagovat s Pd(trifenylfosfin)4 a arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za reakčních podmínek podle Suzukiho k získání sloučeniny 25. Sloučenina 21 se může také nechat reagovat s Nhalogensukcinimidem v kyselině octové k získání sloučeniny 26. Také sloučenina 21 se může nechat reagovat se substituovaným alkenylhalogenidem takovým jako Ar-CH=CH-halogen, přičemž Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za »· 444» • 4 • 4 99 • 4 4 • ·· • » • ·

4444 44

4 ·

9 9

9 9 9

9 9 9

99 *

• 4 4 • 9 9

9 9

44

99 přítomnosti Pd(trifenylfosfm)₂Cl2 a Cul v přítomnosti organického aminu takového jako triethylamin, k získání příslušně substituované sloučeniny 27.

Schéma 4 popisuje přípravu meziproduktů na sloučeniny vynálezu vzorce (I) z 6substituováných derivátů erytromycinu 6, připraveného ve schéma 1. Kladinosová část makrolidu 6 se odstraní buď hydrolýzou slabou kyselinou a nebo enzymatickou hydrolýzou k získání sloučeniny 28. Reprezentativní kyseliny vhodné pro tento postup zahrnují zředěnou kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu perchlorovou, kyselinu chloroctovou, kyselinu dichloroctovou nebo kyselinu trifluoroctovou. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují methanol, ethanol, isopropanol, butanol, apod. Průběh reakce je běžně od 0,5 do 24 hodin a reakční teplota je výhodně od -10°C do 35°C.

2'-hydroxy skupina sloučeniny 28 je chráněna k získání sloučeniny 29 pomocí vhodných činidel, která chrání hydroxy pozici, takových jako anhydrid kyselin octové, benzoylanhydrid, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid ve výše definovaném aprotickém rozpouštědle, výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi. Zvláště výhodná chránící skupina R^p je benzoát. Přehození pořadí kroků pro odstranění kladinosy a hydroxy chránících skupin neovlivní výtěžek postupu.

3-hydroxy skupina sloučeniny 29 se oxiduje na keton 30 použitím modifikovaného postupu oxidace podle Swerna. Vhodná oxidační činidla jsou N-chlorsukcinimiddimethylsulfid nebo karbodiimid-dimethylsulfoxid. Typickým příkladem je sloučenina 29, která se vloží do předformovaného N-chlorsukcinimidu a komplexu dimethylsulfidu v chlorovaném rozpouštědle takovém jako methylenchlorid při teplotě od -10°C do 25°C. Po míchání od 0,5 do 4 hodin se přidá terciární amin, takový jako např. triethylamin nebo Hunigova báze, k produkování ketonu 30, přičemž substituent R^p je skupina chránící hydroxy pozici. Konverze meziproduktu 30 na sloučeninu vynálezu je uvedena ve schéma 9.

•0 0000 • ·

0 0

0 0 • 0 0 0 ·

0 0

Schéma 4 ·· 00 • · 0 • ·· 0 · • 0 0000 00 • · · • · 0 • · · • · · ·

0* 00

00

Schéma 5 ilustruje přípravu sloučenin vzorce (Π). Pomocí postupů uvedených výše je sloučenina 6 nejprve chráněna vhodnou skupinou chránící hydroxy pozici k získání sloučeniny 3J.. Sloučenina 31 se pak nechá reagovat s přebytkem hexamethyldisilazidu sodného nebo bází hydridu za přítomnosti karbonyldiimidazolu v aprotickém rozpouštědle po dobu od 8 do 24 hodin při teplotě od asi -30°C do pokojové teploty k získání sloučeniny 32. Báze hydridu může být například hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid lithný a aprotické rozpouštědlo může být jedno z výše definovaných. Reakce se výhodně provádí za inertní atmosféry takové jako např. dusíkové nebo argonové. Reakce se může podle potřeby nebo podle podmínek, za kterých se reakce provádí, ochladit nebo ohřát od teploty -20°C do 70°C, výhodně od 0°C do pokojové teploty. Reakce běží od asi 0,5 hodiny do asi 10 dnů, výhodně 1-5 dnů. Části této reakční sekvence jsou podle Baker etal., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, zde je doplněno jako odkaz.

• ·

Schéma 5 • · · · • · · · • ·· ·

Sloučenina 32 se pak může použít k vytváření většího počtu meziproduktů na sloučeninu vzorce (II). Například reakce sloučeniny 32 s vodným roztokem amoniaku vede k formování cyklického karbamátu 33, kde substituent W není přítomen a substituent R^w je atom vodíku. Podobně reakce sloučeniny 6B se substituovaným aminem vzorce H2N-R^W má za následek formování cyklického karbamátu 33. Reakce sloučeniny 32 se substituovaným aminem vzorce H₂N-W-R^W, kde substituent W není přítomen a substituent R^w je definován toto·· • to • toto to · · to · to · • · · · · · · · · ·· · • · · to · · · toto·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· výše,až na to, že není atom vodíku, poskytne sloučeninu 33. ve které je substituent W -NH- a substituent R^w je definován výše, až na to, že není atom vodíku.

Také reakce sloučeniny 32 s hydroxylaminem vzorce H2N-W-R^w, kde substituent W je -O- a substituent R^w je definován výše, vede k V y 4sloučeniny 33, kde substituent W je -O- a substituent R^w je definován výše.

Reakce sloučeniny 32 s nesubstituovaným hydrazinem vede k VyAk/ořbií''cyklického karbamátu 33, kde substituent W je -NH- a substituent R^w je atom vodíku.

Reakce sloučeniny 32 se substituovaným hydrazinem vzorce H2N-NH-R^W, kde substituent R^w je definován výše, až na to, že není atom vodíku, vede k yyUomif’ sloučeniny 33, kde substituent W je -NH- a substituent R^w je definován výše, až na to, že není atom vodíku.

Jiné nebo další postupy mohou být použity k přípravě meziproduktů vzorce (Π).

Například reakce sloučeniny 32, kde substituent W není přítomen a substituent R^w je atom vodíku, s alkylačním činidlem majícím obecný vzorec R^w-halogen, kde substituent R^w je definován výše, až na to, že není atom vodíku, poskytne sloučeninu 33, kde substituent W není přítomen a substituent R^w není atom vodíku.

Podobně reakce sloučeniny 32, kde substituent W je -NH- a substituent R^w je atom vodíku, s alkylačním činidlem majícím obecný vzorec R^w-halogen, kde substituent R^w je definován výše, až na to, že není atom vodíku, poskytne sloučeninu 33, kde substituent W je NH- a substituent R^w není atom vodíku.

Reakce sloučeniny 32, kde substituent W není přítomen a substituent R^w je atom vodíku, s acylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající se z acylhalogenidu R^W-C(O)halogen a anhydridu kyseliny (R^W-C(O))2-O, kde substituent R^w je definován výše, až na to, že není atom vodíku, poskytne sloučeninu 33, kde substituent W je -NH-CO- a substituent R^w je definován výše, poskytne sloučeninu 33, kde substituent W je -N=CH- a substituent R^w je definován výše.

Odstranění kladinosové části ze sloučeniny 33 výše popsanou kyselou hydrolýzou poskytne sloučeninu 34· 3-hydroxy skupina sloučeniny 34 se oxiduje na keton 35 použitím výše uvedeného modifikovaného postupu oxidace podle Swerna. Konverze meziproduktu 35 na sloučeninu vynálezu vzorce (Π) je ukázána ve schéma 9 níže.

Schéma 6 popisuje přípravu meziproduktů sloučenin vzorce (III). Sloučenina 32 se nechá reagovat s ethylendiaminem 36 ve vhodném rozpouštědle takovém jako vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, k získání meziproduktu bicyklického karbamátu (není ve schématu), který se pak cyklizuje reakcí se zředěnou kyselinou takovou jako kyselina octová • Λ • · · · • ·· nebo HCI ve vhodném organickém rozpouštědle takovém jako ethanol nebo propanol, k získání sloučeniny 37.

K získání sloučeniny 38 se odstraní kladinosová část se ze sloučeniny 37. 3-hydroxy skupina sloučeniny 38 se oxiduje na keton 39 použitím výše uvedeného modifikovaného postupu oxidace podle Swema. Konverze meziproduktu 39 na sloučeninu vynálezu vzorce (III) je ukázána ve schéma 9 níže.

• *

Schéma 6 □ P

O

Schéma 7 ilustruje přípravu sloučenin cyklických karbonátů vzorce (IV). Zejména 2'chráněné sloučeniny 30, připravené podle schéma 4, se konvertují na cyklický karbonát 40 regulovanou reakcí při nižších teplotách (asi -30°C) po krátkou dobu (asi 30 minut) • · ··· · s karbonyldiimidazolem a hexamethyldisilazidem sodným. Jiným způsobem je možno sloučeninu 40 připravit ze sloučeniny 30 opatrnou reakcí s hydridem sodným nebo hydridem lithným a fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem za bezvodých podmínek s opatrným regulováním množství báze přítomné kvůli prevenci bází katalyzovaně dekarboxylaci. Konverze meziproduktu 40 na sloučeninu vynálezu vzorce (IV) je uvedena ve schéma 9 níže.

Schéma 7

Schéma 8 ilustruje přípravu cyklického methylenu sloučeniny vzorce (V). Sloučenina 31 se může nechat reagovat s formaldehydem za přítomnosti kyseliny nebo s chlorjódmethanem za přítomnosti báze (podle postupu Hunt et al.,J. Antibiotics, (1988), 41: 1644) k získání chráněné 11,12-methylendioxy sloučeniny 41, která je meziproduktem k sloučeninám vzorce (V). Sloučenina 41 se hydrolyzuje k získání sloučeniny 42. 3-hydroxy skupina sloučeniny 42 se oxiduje na keton 43 použitím výše uvedeného modifikovaného postupu oxidace podle Swema. Konverze meziproduktu 43 na sloučeninu vynálezu vzorce (IV) je uvedena ve schéma 9 níže.

Schéma 8

Schéma 9 popisuje postupy, jimiž se sloučeniny 30, 35, 39, 40 nebo 43 mohou konvertovat na požadované sloučeniny vynálezu vzorců (I)-(V) . Sloučeniny 30, 35, 39, 40 nebo 43 se nechají reagovat s N-jódsukcinimidem k získání sloučeniny 44, přičemž jeden ze substituentů R¹ a R² je atom vodíku a druhý je methyl. Pro usnadnění je substituent R² definován jak methylová skupina.

Sloučenina 44 se může nechat reagovat za přítomnosti báze s vhodným R¹prekurzorem takovým jako R'-X, přičemž substituent R¹ je definován výše a X je vhodná odstupující skupina taková jako halogenid nebo sulfonát takový jako např. methylsulfonát, tosylát nebo trifluormethylsulfonát, k získání sloučeniny 45. Jiným způsobem se může sloučenina 44 redukčně alkylovat aldehydem vzorce R*-CHO, který pokud je redukován se změní na sloučeninu vzorce R*-CH2, což je substituent R¹ uvedený výše, za přítomnosti redukčního činidla takového jako NaBH₃CN nebo H2 a Pd/C. Typicky jsou vhodnými R¹prekurzory Ci-Có-alkylhalogenidy nebo sulfonáty případně substituované skupinou takovou jako halogen, C3-C6-cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.

Další vhodné prekurzory jsou C2-Cň-alkylhalogenidy nebo sulfonáty případně substituované takovým substituentem jako Ci-Có-alkoxy skupina, skupinou aminu -NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C]-C₃-alkylu, Ci-C₃-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, -NH-C(O)-Ci-Ce-alkylu, -NH-C(0)-0-Ci-C6-alkylu, -O-C(O)O-Ci-Có-alkylu, -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, -CHO, -C(O)-Ci-C₆-alkylu, -C(O)-NR'R , přičemž substituenty R' a R jsou definovány výše, CH^N-O-Ci-Cg-alkyl), C(=N-O-Ci-C6-alkyl)Ci-Ce-alkylu, C(=N-NH-Ci-C₆-alkyl)-H a C(=N-NH-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu.

Mezi další prekurzory patří C3-C6-alkenylhalogenidy případně substituované takovým substituentem jako halogen, C₃-C6cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, Ci-Có-alkoxy, amin vzorce -NR'R, přičemž substituenty R' a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-C₃-alkylu, Ci-C₃-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, NH-C(O)-Ci-C₆-alkylu, -NH-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, -O-C(O)-CiCó-alkylu, -C(O)-H C(O)-Ci-C6-alkylu, -C(O)-NR'R, přičemž substituenty R' a R jsou definovány výše, CH(=N-O-Ci-C₆-alkyl), C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, C(=N-NH-CiC6-alkyl)-H a C(=N-NH-Ci-C6-alkyl)-Ci-C6-alkylu. Je jasné, že určité substituenty nebudou moci být přímo substituovány na nenasycený atom uhlíku.

Mezi další prekurzory patří C3-C6-alkynylhalogenidy případně substituované takovým substituentem jako je halogen, C₃-C6-cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.

Mezi další prekurzory patří C₃-C6-cykloalkylhalogenidy případně substituované takovým substituentem jako je halogen, C₃-C6-cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl.

Nicméně sloučenina 44 se může také nechat reagovat s formylačním činidlem nebo s acylačním činidlem vzorce X-C(O)-R, přičemž X je halogen a substituent R' je definován výše, nebo vzorce -0-(C(0)-R')2 k připravení příslušných derivátů, kde substituent R¹ je formyl nebo C(O)-R, k získání sloučeniny 45. Jiným způsobem se může sloučenina 44 nechat reagovat s karbonyldiimidazolem k získání meziproduktu 45, přičemž substituent R¹ je imidazolylkarbonyl, načež tento meziprodukt se nechá reagovat s aminem majícím vzorec HNR'R k získání sloučeniny 45, kde substituent R¹ je C(O)-NR'R. Dále se sloučenina 44 může nechat reagovat s alkoholem vzorce HOR' k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je C(O)-OR, kde substituent R' je definován výše, k získání sloučeniny 45, kde substituent R¹ je C(O)-O-R.

9

999 · to ♦ * · • ·

Sloučenina 44 se může také nechat reagovat se substituovaným nebo nesubstituovaným arylalkoholem za přítomnosti homologačního činidla takového jako formaldehyd nebo parafomaldehyd k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je methyl substituovaný substituovaným aryl.

Sloučenina 44 se může také nechat reagovat s N-jodsukcinimidem nebo s jódem za přítomnosti zdroje světla k získání sloučeniny 46, přičemž substituenty R¹ a R² jsou atom vodíku. Sloučenina 46 se pak může nechat reagovat za přítomnosti báze s jedním z výše popsaných činidel R’-prekurzoru k získání sloučeniny 47.

Sloučenina 47 se pak může nechat reagovat s činidlem R²-prekurzoru, které je podobné činidlu R^prekurzoru popsanému výše, a za podobných podmínek, se získá příslušně disubstituované sloučeniny 48.

V případě substituentů R¹ a R², které spojeny dohromady mohou být -(CH₂)p-, kde index p je 3 až 7, které po spojení s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, formují heterocyklický kruh obsahující jeden dusíkový atom a 3 až 7 atomů uhlíku, prekurzor může být vhodný alkylíialogenid např. 1,3-dibrompropan, 1,4-dibrombutan, 1,5-dibrompentan, 1,6dibromhexan nebo 1,7-dibromheptan.

Pokud substituent R^p vzorce (I)-(V) je skupina chrániči hydroxy pozici taková jako acetát nebo benzoát, může být tato skupina sejmuta reakcí s methanolem nebo ethanolem k poskytnutí sloučeniny vzorce (I), kde substituent R^p je atom vodíku. Pokud substituent R^p je trialkylsilyl, může být sejmut reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem k poskytnutí sloučeniny vzorce (I)-(V), kde substituent R^p je atom vodíku.

Předložený vynález bude lépe pochopen ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být sloučeniny vynálezu připraveny a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

• * · · · · i:

i:

Schéma 9

··· ·

9

0 0« 0 · · 0·

Příklad 1

Sloučenina vzorce (I), substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je methyl, substituent R² je atom vodíku

Krok la; Sloučenina 4 ze schéma 1, substituent V je N-O-(l-isopropoxycyklohexyl), substituent R je allyl, substituent R^p je trimethylsilyl

Do roztoku 9-0-(l-isopropoxycyklohexyl)oximu 2',4-bis-Otrimethylsilylerytromycinu A (1,032 g, 1,00 mmol) o teplotě 0°C, připraveného podle způsobu z patentové přihlášky US číslo 4,990,602 v 5 ml DMSO a 5 ml THF, se přidá čerstvě předestilovaný allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po zhruba 5 minutách se po kapkách v průběhu 4 hodin přidává roztok fórZ-butoxidu draselného (1 M 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakční směs se vychytává v ethylacetátu a promyje vodou a solankou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu k získání požadované sloučeniny (1,062 g) ve formě bílé pěny.

Krok lb: Sloučenina 5 ze schéma 1, substituent V je NOH, substituent R je allyl

Do roztoku sloučeniny získané výše v kroku 1 a (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody se přidá 9 ml kyseliny octové za pokojové teploty. Po několika hodinách při pokojové teplotě se reakční směs zředí 200 ml toluenu a koncentruje ve vakuu. Obdržený zbytek obsahuje nezreagovanou výchozí látku, proto se přidá další acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách se přidá další 1 ml alikvótního podílu HOAc. Po zhruba dalších třech hodinách se reakční směs umístní přes noc do mrazícího boxu. Reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu, zředí 200 ml toluenu a koncentruje ve vakuu. Zbytek se dvakrát protřepe toluenem a suší na konstantní váhu (1,524 g).

Krok lc; Sloučenina 6 ze schéma 1, substituent R je allyl

Sloučenina získaná z kroku lb (1,225 g) v 16 ml 1:1 ethanol-voda se nechá reagovat s NaHSO.3 (700 mg) a kyselinou mravenčí (141 μΐ) a zahřívá se při teplotě 86°C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se zchladí na pokojovou teplotu, zředí 5-6 ml vody, bazifikuje IN NaOH na pH 9-10 a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2x), suší nad MgSO4, filtrují a koncentrují ve vakuu. Surová látka se chromatografuje na • · sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs 1% MeOH v methylenchloridu obsahujícím 1% hydroxid amonný) k získání 686 mg (57%) požadované sloučeniny.

¹³C NMR (CDCb) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-Γ), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5’), 65,5 (C-16), 65,1 (C2‘), 49,0 (C-3 O-CH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4'), 21,0; 20,6 (C-3 CH₃, C-6' CH₃) 20,8 (C-14), 18,3 (C6), 18,1 (C-8 CH₃), 15,7,15,6 (C-2 CH₃, C-6, CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH₃). MS (FAB)⁺ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)⁺.

Krok ld: Sloučenina 28 ze schéma 4, substituent Rje allyl

Do suspenze sloučeniny připravené ve kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v ethanolu (25 ml) a vody (75 ml) se přidává vodná 1 M HCl (18 ml) po dobu 10 minut. Reakční směs se míchá po dobu 9 hodin při pokojové teplotě a pak se nechá stát v chladícím boxu přes noc. Přidání vodného 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol) vede k formování bílého precipitátu. Směs se zředí vodou a filtruje. Pevná látka se promyje vodou a suší ve vakuu k získání des-kladinosylu 2(3,1 lg).

Krok le: Sloučenina 29 ze schéma 4, substituent Rje allyl, substituent R^p je benzoyl

Do roztoku produktu z kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá anhydrid kyseliny benzoové (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) a triethylaminu (0,90 ml, 6,48 mmol) a bílá suspenze se míchá po dobu 26 hodin při pokojové teplotě. Přidá se vodný roztok 5% uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 20 minut. Směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad Na₂SO4 a koncentruje ve vakuu k získání bílé pěny. Chromatografie na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs 30% aceton/hexany) poskytne požadovanou sloučeninu (2,46 g) ve formě bílé pěny.

Krok lf: Sloučenina 30 ze schéma 4, substituent Rje allyl, substituent R^p je benzoyl

Do roztoku N-chlorsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě -10°C pod atmosférou N₂ se přidává dimethylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) po dobu 5 minut. Výsledná bílá kašovitá směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě -10°C a pak se přidá roztok sloučeniny získané z kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě od -10 do -5°C. Po kapkách se přidává v průběhu 5 minut triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 • · · · fe fe • · fe · ♦ fe fefe •fefefe fefe • fefe fefe • · fefefe · • fefe fefe • fefefe fefe · · minut při teplotě 0°C. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se dvakrát promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu k získání bílé pěny. Chromatografie na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 30% aceton-hexany) poskytne požadovanou sloučeninu (2,27 g) ve formě bílé pěny.

Krok lg: Sloučenina vzorce (I), substituent R je allyl, substituent R^p je benzoyl, substituent R¹ je methyl, substituent R² je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z kroku lf (215 mg, 0,30 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou N2 se přidá N-jodsukcinimid (101 mg, 0,45 mmol) a směs se zahřeje na pokojovou teplotu. Po 5 hodinách se přidá dichlormethan (50 ml) a směs se promyje roztokem 1:1 5% NaHSC>3/Na2CO3 (pH 9) a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 3:7 aceton/hexany) k získání surového produktu. Tato látka se rozpustí v THF (5 ml) a míchá s 5% Na2CC>3 (5 ml) po dobu 2 hodin. Směs se zředí ethylacetátem (30 ml) a výsledný roztok se promyje 5% roztokem Na2CC>3 a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 3:7 aceton/hexany) k získání požadované sloučeniny (75,5 mg).

Krok lh: Sloučenina vzorce (I), substituent R je allyl, substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je methyl, substituent R² je atom vodíku

Sloučenina z kroku lg se zahřívá při refluxu v methanolu pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin, pak se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 95:5:0,5 dichlormethan/methanol/NFLOH) k získání požadované sloučeniny (48,7 mg).

Analyticky vypočteno pro C3iH53NOio*0,5H20: C, 61,16; H, 8,94; N, 2,30;

Zjištěno: C, 61,33; H, 8,89; N, 2,24.

MS m/e 600 (M+H)⁺

Krok li: Sloučenina vzorce (I), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je methyl, substituent R² je atom vodíku

Směs sloučeniny z kroku lh, octan palladnatý a tri-o-tolylfosfin v acetonitrilu (400 ml) se propírají dusíkem. Do tohoto roztoku se přidá 3-bromchinolin a triethylamin. Reakční směs se vychytává v ethylacetátu a promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a • to ···· • to • · ♦ to • toto • to to· • · to to · • ·· ·· »· • to ·· • to· · • ·· · • · · · • toto · ·· toto solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Chromatografie na sloupci silikagelu poskytne požadovanou sloučeninu.

Příklad 2

Sloučenina vzorce (Π), substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je atom vodíku, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Krok 2a, Sloučenina 31 ze schéma 5; substituent Rje -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl

Do vzorku sloučeniny z příkladu 1 krok c (405,2 g, 528 mmol v dichlormethanu (20 ml) se přidá dimethylaminopyridin (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octové (3,39 ml, 36 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se zředí methylenchloridem, pak se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší nad Na2SO4. Zbytek se suší a rekrystalizuje z acetonitrilu k získání požadované sloučeniny (491 g). MS m/e 857 (M+H)⁺.

Krok 2b. Sloučenina 32 ze schéma 5; substituent Rje -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl

Do vzorku sloučeniny z kroku 2a (85,8 g, 100 mmol) v suchém THF (500 ml) zchlazeném na -40°C a propíraném dusíkem se přidává v průběhu 20 minut bis(trimethylsilyl)amid sodný (125 ml, 125 mmol) a směs se míchá při teplotě -40°C po dobu 40 minut. K této směsi se přidá roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5:3 THF/DMF (800 ml) po atmosférou N2 při teplotě -40°C po dobu 30 minut a směs se míchá při teplotě -20°C po dobu 30 minut. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 27 hodin, pak se zředí ethylacetátem. Směs se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad Na2SC>4 a koncentruje k získání požadované sloučeniny (124 g), která se přímo použije v dalším kroku.

Krok 2c. Sloučenina 33 ze schéma 5; substituent Rje -CH₂CH=CH2, substituent R^p je acetyl, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Sloučenina z kroku 2b (124 g) se rozpustí v 9:1 acetonitrilu/THF (1 100 ml), přidá se hydroxid amonný (28%, 200 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou N2 po dobu 8 dní. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se ·* *#9*

0

0 ·

»♦ 00 0 0 » 0 •00 0 0 0

0000 ·0 promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad NaíSCL a koncentruje k získání požadované sloučeniny. MS (FAB)⁺ m/e 882 (M+H)⁺.

Krok 2d. Sloučenina 34 ze schéma 5; substituent R je -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z kroku 2c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendovaného v ethanolu (200 ml) a zředěného vodou (400 ml) se přidává po kapkách v průběhu 20 minut HC1 (0,972 N, 400 ml). Směs se míchá po dobu 4 hodin a v průběhu 30 minut se přidává další HC1 (4 N, 200 ml) na hodnotu přibližně pH 9. Směs se míchá po dobu 18 hodin, zchladí se na 0°C, pak se přidává v průběhu 30 minut NaOH (4 N, 200 ml) na hodnotu pH přibližně 9. Požadovaná sloučenina se izoluje filtrací (35,56 g).

Krok 2e. Sloučenina 35 ze schéma 5; substituent R je -CH2CH=CH2, substituent R^p je acetyl, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku N-chlorsukcinimidu (2,37 g, 17,8 mmol) v dichlormethanu (80 ml) pod atmosférou N2 při teplotě -10°C se v průběhu 5 minut přidává dimethylsulfid (1,52 ml, 20,8 ml). Výsledná bílá kašovitá směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -10°C, přidá se roztok sloučeniny z kroku 2d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichlormethanu (60 ml) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě od -10°C do -5°C. V průběhu 10 minut se přidává po kapkách triethylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu k získání bílé pěny. Chromatografie na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 50:50:0,5 aceton/hexany/hydroxid amonný) poskytne požadovanou sloučeninu (8,27 g) ve formě bílé pěny.

Analyticky vypočteno pro C35H56N2O11: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11;

Zjištěno: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Krok 2f. Sloučenina 35 ze schéma 5; substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Směs sloučeniny z kroku 2e (46,36 g, 68,2 mmol), octanu palladnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-o-fosfinu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (400 ml) se propírá N2. Do tohoto roztoku se přidá injekční stříkačkou 3-bromchinolin (18,45 ml, 136 mmol) a triethylaminu • 9 999 9 ř··# ♦

9

9 * « « • 9» 9

9 9 9 9 • · 9 9

9999 99 (18,92 ml, 13,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny a míchá při teplotě 90°C po dobu 4 dnů. Reakční směs se vychytává v ethylacetátu a promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad Na₂SC>4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Chromatografie na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 50:50:0,5 aceton/hexany/hydroxid amonný) poskytne požadovanou sloučeninu (46,56 g) ve formě bílé pěny. MS m/e 808 (M+H)⁺.

Krok 2g. Sloučenina vzorce (II), substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je atom vodíku, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z kroku 2f (2,65 g, 3,3 mmol) v suchém acetonitrilu (110 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou N₂ se přidá po částech N-jodsukcinimid (0,887 g, 3,94 mmol) a směs se udržuje při teplotě 5°C přes noc. Pak se směs znovu ochladí na 0°C a přidá se další N-jodsukcinimid (371 mg). Směs se pak zahřeje na pokojovou teplotu, zředí methanolem a míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje 5% roztokem Na₂CC>3 a solankou, suší (Na₂SC>4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu ( mobilní fáze - 5-10% methanolu v dichlormethanu obsahujícím 0,5% NH4OH). Produkt se přechromatogra&je (mobilní fáze - od 1:1:0,5 do 3:1:0,5 aceton/hexany/NH+OH) k získání požadované sloučeniny (260 mg).

MS m/e 794 (M+H)⁺.

Příklad 3

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R je atom vodíku, substituent R je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Krok 3a. Sloučenina 35 ze schéma 5; substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku,, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek sloučeniny z příkladu 2, krok 2f, se míchá v methanolu přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se použije bez další purifikace.

··♦· • 4 4 • · 4 • 4 4 4 •44 4

4 4 • 4 4 • 4 4 • 4 4

Krok 3b. Sloučenina vzorce (II); substituent R je —CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R je atom vodíku, substituent R je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z kroku 3a (382 mg, 0,500 mmol) v suchém acetonitrilu (20 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou N2 se přidá N-jodsukcinimid (125 mg, 0,600 mmol) a směs se zahřeje na pokojovou teplotu. Nechá se stát přes noc a po té se zředí ethylacetátem. Roztok se promyje 5% NaíSCb, 5% Na2CO3 a solankou, suší (NaiSCL) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5-10% methanol v dichlormethanu obsahujícím 0,5% dimethylaminu) k získání požadované sloučeniny (201 mg).

Hmotnostní spektroskopie s vysokým rozlišením vypočtená pro C41H57N3O10: 752,4122 Zjištěno: 752,4145.

Příklad 4

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3 -chinoly 1), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je acetyl, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (193 mg, 0,260 mmol) v dichlormethanu při teplotě 0°C se přidá triethylamin (0,109 ml, 0,780 mmol). Roztok se míchá po dobu 5 minut, pak se přidá anhydrid kyseliny octové (0,024 ml, 0,260 mmol), po té se směs míchá 2 hodiny. Přidá se další díl anhydridu kyseliny octové (0,005 ml), pak se směs míchá při pokojové teplotě přes noc a při refluxu po dobu 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem Na2CC>3 a solankou, suší (Na2S(>4) a koncentruje. Zbytek se chromatografiije na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (91,7 mg). MS m/e 794 (M+H)⁺.

Příklad 5

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2C(O)-O-CH2CH3, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (120 mg, 0,160 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCCb (67,2 mg, 0,800 mmol) a ethylbromacetát (0,020 ml, 0,180 mmol), směs se míchá fc · • fc fc ♦ · · ♦ · fc » · • fcfc fc • · fcfcfc • fcfcfc • fcfcfc fcfc • fc ···· pod atmosférou N2 při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHC03 a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5-10% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (60 mg). MS m/e 838 (M+H)⁺.

Příklad 6

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2CH=CH2, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (120 mg, 0,160 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCCh (67,2 mg, 0,800 mmol) a allylbromid (0,016 ml, 0,180 mmol), po té se směs míchá pod atmosférou N2 při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHCCb a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5-10% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (69 mg). MS m/e 792 (M+H)⁺.

Příklad 7

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH₂CH₂CHF, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 2 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCCb (84 mg, 1,00 mmol) a l-brom-2-fluorethan (0,016 ml, 0,220 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N2 při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Přidá se další část l-brom-2fluorethanu (0,010 ml, 0,100 mmol), pak se směs míchá při pokojové teplotě přes noc a při refluxu po dobu 2 hodin. Přidá se ještě další část l-brom-2-fluorethanu (0,005 ml, 0,050 mmol), pak se směs míchá při refluxu přes noc. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHCCb a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5-10% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (73,3 mg). MS m/e 798 (M+H)⁺.

• to ····

·* · * • · to * • ·· to· • · · « • · · · • «· t • ·· to ·· ··

Příklad 8

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -€H₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-fenyl, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do sloučeniny z příkladu 2 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) a benzylbromid (0,020 ml, 0,220 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N₂ při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší (Na₂SC>4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5-10% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (118 mg). MS m/e 842 (M+H)⁺.

Příklad 9

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2CN, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do sloučeniny z příkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) a bromacetonitril (0,015 ml, 0,220 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N₂ při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5-10% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (106,7 mg). MS m/e 791 (M+H)⁺.

Příklad 10

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2C^CH, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) a propargylbromid (80% v toluenu, 0,026 ml, 0,220 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N₂ při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší i

·· φ» ♦ * · to • ·· • · ·« • to · to··· ·· ·· · • · ·· • ·· · • to ·<» • to ···· ·· ·· • ·· · • ·· · • ·· · • ·· t ·· ·· (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 510% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (90 mg). MS m/e 790 (M+H)⁺.

Příklad 11

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2CH2CH3, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCCb (84 mg, 1,00 mmol) a 1-brompropan (0,020 ml, 0,220 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N2 při pokojové teplotě po dobu 48 hodin a při teplotě 60°C po dobu 16 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHCCb a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (80 mg). MS m/e 794 (M+H)⁺.

Příklad 12

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CFb-cyklopropyl, substituent R² je CH₃, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrilu se přidá NaHCCb (84 mg, 1,00 mmol) a (brommethyl)cyklopropan (0,021 ml, 0,220 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N2 při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem NaHCCb a solankou, suší (NaiSCb) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (90,5 mg). MS m/e 806 (M+H)⁺.

*♦ • · · ·*· ·· · • ♦· · «· to· to· ·· to to* <

• ·· • to to · • · to ···· *.·

Příklad 13

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je CH₃, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v acetonitrilu se přidá kyselina octová (0,114 ml, 2,00 mmol) a ((1-ethoxycyklopropyl)oxy)trimethylsilan (0,200 ml, 1,00 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N2. Pod atmosférou N2 se přidá NaBH₃CN (63 mg, 1,00 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a při refluxu po dobu 12 hodin. Zředí se ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem Na2CO₃ a solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (54,4 mg). MS m/e 792 (M+H)⁺.

Příklad 14

Sloučenina vzorce (H); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(3-pyridyl), substituent R² je CH₃, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Do vzorku sloučeniny z příkladu 3 (150 mg, 0,200 mmol) v methanolu se přidá kyselina octová (0,114 mg, 2,00 mmol) a 3-pyridinkarboxaldehyd (0,094 ml, 1,00 mmol) a směs se míchá pod atmosférou N2 při teplotě 0°C. Pod atmosférou N2 se přidá NaBH₃CN (63 mg, 1,00 mmol) a směs se zahřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 6 hodin. Zředí ethylacetátem a tento roztok se promyje 5% vodným roztokem Na2CO₃ a solankou, suší (lSfoSOzt) a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v dichlormethanu obsahující 0,5% NH4OH) k získání požadované sloučeniny (132 mg). MS m/e 792 (M+H)⁺.

Příklad 15

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(cyklo-C3H5), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

9999 ·· fe · « c • 99 · · • fefe 9999 99

9 9

9 9 fe· · · 9 9 9 9

99

99 • · · fe • · · · • ·· fe « · · · fefe fefe

Roztok vzorku z příkladu 1 (150 mg, 0,20 mmol) v acetonitrilu (2 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou N2 se postupně nechá reagovat s NaHCCb (84 mg, 1,1 mmol) a (brommethyl)cyklopropanem (21 μΐ, 0,22 mmol), míchá se při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, nechá se reagovat s N,N-diisopropylethylaminem (174 μΐ, 1,1 mmol) a s dalšími 2 ekvivalenty (brommethyl)cyklopropanu, míchá po dobu 4 dnů, zředí ethylacetátem (10 ml), promyje postupně 5% roztokem NaHCCh a solankouu, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 1% methanol v methylenchloridu obsahujícím 1% hydroxidu amonného) k získání 90,5 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pěny. MS (ESI(+)) 806 (M+H)⁺.

Příklad 16

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R je CH2CH2CH3, substituent R je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Roztok vzorku z příkladu 1 (150 mg, 0,20 mmol) v acetonitrilu (2 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou N2 se postupně nechá reagovat s NaHCCb (84 mg, 1,1 mmol) a 1brompropanem (20 μΐ, 0,22 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, nechá se reagovat s dalším 1 ekvivalentem 1-brompropanu, míchá po dobu 18 hodin, pak se nechá reagovat s N,N-diisopropylethylaminem (174 μΐ, 1,1 mmol), zahřívá při teplotě 60°C po dobu 18 hodin, zchladí se na pokojovou teplotu, nechá se reagovat s dalšími 2 ekvivalenty 1brompropanu, zředí ethylacetátem (10 ml), promyje postupně 5% roztokem NaHCCh a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 1% methanol v methylenchloridu obsahujícím 1% hydroxidu amonného) k získání 80 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pěny. MS (ESI(+)) 794 (M+H)⁺.

Příklad 17

Sloučenina vzorce (H); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CfUCřUCHCeTfi, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku ·· 0000 ··

• 0 • 0 • · ·

0

0

0

0

0 • · 0 • 0 0 0

0«

Roztok vzorku z příkladu 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) v acetonitrilu (2 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou N₂ se nechá reagovat s K₂CO3 (230 mg, 1,1 mmol) a cinnamylbromidem (55,5 μΐ, 0,37 mmol), míchá se při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, zředí ethylacetátem (10 ml), postupně se promyje 5% roztokem NaHCCE a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v methylenchloridu obsahující 1% hydroxidu amonného) k získání 180 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pěny. MS (ESI(+)) 869 (M+H)⁺.

Příklad 18

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH₂C(=CH₂)C(O)OCH3, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Roztok vzorku z příkladu 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) v acetonitrilu (2 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou N₂ se nechá reagovat s K2CO3 (230 mg, 1,1 mmol) a methyl-2(brommethyl)akrylátem (45,08 μΐ), míchá se při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, zředí ethylacetátem, postupně se promyje 5% roztokem NaElCCh a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v methylenchloridu obsahující 1% hydroxidu amonného) k získání 233 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS (ESI(+)) 850 (M+H)⁺.

Příklad 19

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2C(=CH2)CH3, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Roztok vzorku z příkladu 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) v acetonitrilu (2 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou N₂ se nechá reagovat s K₂CO3 (230 mg, 1,1 mmol) a 3-brom-2methylpropenem (37,81 μΐ), míchá se při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, zředí ethylacetátem, postupně se promyje 5% roztokem NaHCOs a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v methylenchloridu obsahující 1% hydroxidu amonného) k získání 176,4 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS (ESI(+)) 804 (M+H)⁺.

• · • · · · • · · · • · ·

Příklad 20

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je cyklo-C3H5, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Roztok vzorku z příklad/í (150 mg, 0,200 mmol) v methanolu (5 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou N₂ se nechá postupně reagovat s kyselinou octovou (114 μΐ, 2,00 mmol), [(l-ethyoxycyklopropyl)oxy]trimethylsilanem (200 μΐ, 1,00 mmol) aNaBH₃CN (63 mg, 1,00 mmol), míchá se při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, zahřívá při refluxu po dobu 12 hodin, zředí ethylacetátem (30 ml), postupně se promyje 5% roztokem Na₂CO₃ a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází s gradientem od 2% methanolu v methylenchloridu do 5% methanolu v methylenchloridu obsahujícím 1% hydroxid amonný k získání 54,4 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS (ESI(+)) 792 (M+H)⁺. HRMS (ESI(+)) m/z vypočteno pro GMHeiNsOio: 814,4249 (M+Na)⁺. Zjištěno 814,4243.

Příklad 21

Sloučenina vzorce (H); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(3-pyridyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Roztok vzorku z příkladu 1 v methanolu (5 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou N₂ se postupně nechá reagovat s octovou kyselinou (114 μΐ, 2,00 mmol), 3pyridinkarboxaldehydem (94 μΐ, 1,00 mmol) a kyanohydridoboritanem sodným (63 mg, 1,00 mmol), zahřívá se při pokojové teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, zředí ethylacetátem (30 ml), postupně se promyje 5% roztokem Na₂CO₃, 2% roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 5% methanol v methylenchloridu obsahujícím 1% hydroxid amonný) k získání 132 mg (78%) požadované sloučeniny ve formě nebílé pěny.

MS (APCI) 843 (M+H)⁺.

HRMS (ESI(+)) m/z vypočteno pro C47H6₃N40io: 843,4544 (M+H)⁺. Zjištěno: 843,4562.

·· » « » « • · • · · · • · · ( ·· ··

Analyticky vypočteno pro: C, 66,96; H, 7,41, N, 6,65. Zjištěno: C, 66,97; H, 7,45; N, 6,57.

Příklad 22

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(3-hydroxyfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Roztok vzorku z příkladu 1 (150 mg, 0,200 mmol) v methanolu (5 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou N₂ se nechá reagovat s 3-hydroxybenzaldehydem (122 mg, 1,00 mmol), míchá po dobu 5-10 minut, nechá se reagovat s kyselinou octovou (114 μί, 2,00 mmol), míchá při teplotě 0°C po dobu 10-15 minut, nechá se reagovat s kyanohydridoboritanem sodným (63 mg, 1,00 mmol), zahřívá se při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, míchá po dobu 48 hodin, nechá se reagovat s ethylacetátem (20 ml), postupně promyje 5% roztokem NaHCCb, 2% tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou. Pokud je jakýkoliv vodný extrakt dosti bazický (pH 10-12) a obsahuje produkt, pak se nechá reagovat s NH4CI a znobu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší (Na₂SO4), filtrujjí a koncentrují. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází s gradientem od 5% methanolu v methylen chloridu obsahující 1% hydroxidu amonného k získání 97,1 mg požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

MS (ESI(+)) m/z 858 (M+H)⁺.

Příklad 23

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-/er/-butyl-5-methylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Roztok vzorku z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol) a 3-ferř-butyl-5-methylfenolu (1,52,0 ekvivalentu) v toluenu (1 ml) v 1 menší tubě se nechají reagovat s paraformaldehydem (2 ekvivalenty), zahřívají se na teplotu 90°C po dobu 18 hodin a koncentrují. Jestliže je to nutné, pak se tuba otevře a zahřívá, aby se odpařil toluen a reakce kontroluje tak, aby byla dokončena. Zbytek se chromatografuj e na sloupci silikagelu acetonem k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 928 (M+H)⁺.

* ·

4.

• 0 ·· • «0 · • 0 0 · • 0 0 0 ·

0 0 ·

0· 00

Příklad 24

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3,4-dimethylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1, paraformaldehyd a 3,4-dimethylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 886 (M+H)⁺.

Příklad 25

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-(2-propenyl)fenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-allyl-5-methoxyfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 928 (M+H)⁺.

Příklad 26

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl), substituent R² je CH₃, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-methoxy-5methylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 902 (M+H)⁺.

• «

Příklad 27

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinoly 1), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-cyklopentylfenyl), substituent R² je CH₃, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-cyklopentylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 926 (M+H)⁺.

Příklad 28

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinoly 1), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-karboxamidofenyl), substituent R² je CH₃, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-hydroxybenzamid se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 901 (M+H)⁺.

Příklad 29

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a methylester 3-(3hydroxyfenyl)propionové kyseliny se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 944 (M+H)⁺.

Příklad 30

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-methyl-5-fluorfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Ί · · ► · · · ► · · · • · ·· ··

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-fluor-5-methylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 890 (M+H)⁺

Příklad 31

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-acetylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a l-(3-hydroxy-5methoxy-fenyl)ethanon se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 930 (M+H)⁺.

Příklad 32

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-bromfenyl) substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-bromfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 936 (M+H)⁺.

Příklad 33

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-alkoxykarbonylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a methylester 3-hydroxy5-methoxybenzoové kyseliny se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 946 (M+H)⁺.

• 0 0« • · 0 0 • · · · • · 0 ♦

0 0 ·

0 0 0

0000 00

Příklad 34

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-ethylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-ethylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 886 (M+H)⁺.

Příklad 35

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-isobutylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-sec-butylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 914 (M+H)⁺.

Příklad 36

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methyl-5-diethylamino-6-methylfenyl), substituent R² je CH₃, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-diethylaminomethyl2,5-dimethylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 971 (M+H)⁺.

Příklad 37

Sloučenina vzorce (Π); substituent Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-4-methyl-5-brom-6-methylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku • · · · • · · · · * • · · · · · » ·· 9 9 9 • · · · · 4 · · · · 4

9 9 9 4 4 9 9 · · ·· 94 ♦ ♦ · · • 9 4 * ♦ · 4 4 4

4 4 9

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-brom-2,4dimethylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

MS (ESI(+)) m/z 964 (M+H)⁺.

Příklad 38

Sloučenina vzorce (Π); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl), substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent R^w je atom vodíku

Vzorek z příkladu 1 (28 mg, 0,037 mmol), paraformaldehyd a 3-hydroxymethylfenol se zpracovávají tak, jak je popsáno v příkladu 9 k získání požadované sloučeniny.

• · to · • «· • ·· • to • · ···· «·

......

• · · · * · * • · * · · to « • to tototo * · · • · · · to toto · ·· *· ·· 9 9

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z

   O • · · • 0 · • 0 ♦

   0 0 «0 0

   0 ·· 00 · · ·

   00

   0 0 • 0 0

   0 0 0 0 · nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory, kde substituenty R¹ a R², s výhradou spočívající v tom, že substituenty R¹ a R² nejsou oba dva methyl, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Cg-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z

   (a) halogenu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-Ci-C₆-alkylu a (i) -C(O)-NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, C]-C₃-alkylu, Ci-C3-alkylu • •toto ·· ·· • · φ· to ·« · • ·· • · · · to · · ···· « · ·· · · substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (3) C₂-C6-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z

   (a) Ci-Ce-alkoxy skupiny, (b) -NR 'R'', přičemž substituenty R a R j sou uvedeny výše, (c) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (d) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (e) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (f) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (i) -CH(=N-NH— Ci-C₆-alkylu) a (j) -C(=N-NH· —Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (4) C₃-C6-alkenylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) C₃-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (h) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (i) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu,

   0) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (k) -CHO, (l) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (m) -C(O)-NR'R , přičemž substituenty R'a R jsou definovány výše, (n) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (p) -CH(=N-NH-~-Ci-Ce-alkylu), (q) -C(=N-NH—Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu a (r) -C(O)-O-Ci-C₆-alkylu,

   99 9 ·« • 9 9 9

   99

   9 9 9

   9 9

   9999 99 ·· ♦ 9 9 9

   9 9 9

   9 9 9

   9 9 9

   99 (5) Cs-Có-alkynylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) C3-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu, (6) C₃-C6-cykloalkylu, (7) -CHO (8) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R , přičemž substituenty R'a R jsou definovány výše, (10) -C(O)-O-Ci-C₆alkylu, nebo substituenty R¹ a R²,spojeny dohromady mohou být -(CH2)_P-, kde index p je 3 až 7, formují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh obsahující jeden atom dusíku a 3 až 7 atomů uhlíku;

   substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) -CN, (b) -F, (c) -CO2R³, přičemž substituent R³ je Ci-C₃-alkyl, arylem substituovaný Ci-C₃alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C₃-alkyl, (d) -S(O)„R³, přičemž index n je 0, 1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, (e) -NH-C(O)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-C₃-alkylu, (iii) -Ci-C₃-alkylu substituovaného arylem, (iv) -Ci-C₃-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (v) -Ci-C₃-alkylu substituovaného heteroarylem a (vi) -Ci-C₃-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem (g) arylu, (h) substituovaného arylu, • · fe • · fefe · · fefefe •fefefe fefe • fefe fefefe • fe fefefe · • · · fefefefe • fefefe fefe fefe fefe • fe fefe • fe · • · · • · · • fefe · • fe fefe (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C₂-Cio-alkylu, (3) -C2-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný Ci-Ce-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného -Ci-Cn-alkylu, (iv) -Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Ci2-alkenylu, (vi) -Ci-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného -Ci-Cn-alkynylu, (viii) arylu, (ix) -C3-C8-cykloalkylu, (x) substituovaného -Cs-Cs-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem, (xv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného -C3-Cg-cykloalkylem, (xix) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným -Cs-Cs-cykloalkylem, (xx) heteroarylu, *· ··· · ·* ·· • · « · · • ·· · • · · ♦ · • · · · ···· ·· ·· ·· · · · • 4 9 4 • · · «

   9 4 9 (i) (k) (l) (m) (n) (o) (P) (q) (r) (s) (t) (u) (v) (w) (x) (y) (z) (aa) (bb) (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem a (xxiii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem nebo substituenty R⁶ a R⁷ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl 3-10-členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C3-alkylu, (vii) halogen-Ci-C3-alkylu a (viii) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkylu,

   -CO₂R³, přičemž subsítuent R³ je definován výše,

   -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, =N-0-R³, přičemž substituent R³ je definován výše,

   -ON,

   -O-S(O)n-R³, přičemž index n a substituent R³ je definován výše, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,

   C3-Cs-cykloalkylu, substituovaného C3-Cs-cykloalkylu,

   Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, heterocykloalkylu, substiuovaného heterocykloalkylu,

   -NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše,

   -NH-C(O)-R⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, =N-NH-C(0)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše a (4) (5) (6)

   00 0 0 0 0 0 • ·0 0 • 0 0 0 0 *000 0000 00 • 000

   00 (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše C3-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (d) -C(O)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (í) -C=N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem,

   C4-Cio-alkenylu,

   C4-Cio-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (g) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (h) =N-O-R³, přičemž substituenty R³ jsou definovány výše, (i) -ON, (j) -O-S(O)_n-R³, přičemž index n je 0, 1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylem, (q) -NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (r) -NH-C(O>4CR⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (s) (t) (u) (v) =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, =N-NH-C(O)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše a =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (7) C3-Cio-alkynylu a (8) C3-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent R je allyl a substituent R¹ je methyl, pak substituent R² není atom vodíku;

   substituent R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici;

   substituent R^w je vybrán ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Ce-alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (3) skupiny vybrané z ad (2) definované výše dále substituované -CH2-M-R⁸, přičemž substituent M je vybrán ze skupiny sestávající z (i) -0-, (ii) -NH-, (iii) -N(CH₃)-, (iv) —S(O)n^_, přičemž index n je definován výše, (v) -NH-C(O)- a (vi) -C(0)-NH- a substituent R⁸ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) -(CHbjn-arylu, přičemž index n je definován výše, (ii) -(CH₂)n-substituovaného arylu, přičemž index n je definován výše, (iii) -(CH₂)„-heteroarylu, přičemž index n je definován výše, (iv) -(CH₂)„-substituovaného heteroarylu, přičemž index n je definován výše, (v) -(CH₂)„-heterocykloalkylu, přičemž index n je definován výše a substituent W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -NH- a -N(CH?).

   2. Sloučeninu podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající , ze

   Sloučeniny vzorce (I), substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent R je methyl, substituent R je atom vodíku;

   Sloučeniny vzorce (II), substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je acetyl, substituent R¹ je H, substituent R² je CH3, substituent W není přítomen, substituent

   R^w je H;

   Sloučeniny vzorce (II): substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), R^p je H, substituent W není přítomen, R^w je H, substituent R¹ je H, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH_lCH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen; substituent R^w je H, substituent R¹ je acetyl, R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂C(O)-OCH2CH3, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂CH=CH₂, substituent R₂ je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂CH₂F, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-fenyl, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-CN, » 4 • 4 · 4 · • 44 · * * »44 • · 4 4 ·♦♦· 44

   44 • · 4 4 • 4 4 4 • · · 4 • · 4 4

   4· 44 substituent R je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-CsCH, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH2CH3, substituent R² je CH₃;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-cyklopropyl, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H; substituent R¹ je cyklopropyl, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(3-pyridyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R^CH2-(cyklo-C3H5), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH2CH3, substituent R² je CH₃;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH2CH=CH-(3-chiiK)lyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2CH=CHC6H5, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CI I₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(=CH2)C(O)OCH3, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2C(=CH2)CH3, substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je cyklo-CsHs, substituent R² je CH3;

   9

   99 • · · 9

   99

   9 9 • 9 9

   9999 99 •9 9919 • 9 9 • 99 ♦ · 9 9

   9 9 9

   99

   9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 • ·9 9

   99

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R'je CH2-(3-pyridyl), substituent R₂ je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(3-hydroxy fenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-/erZ-butyl-5-methylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3,4-dimethylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-(2-propenyl)fenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-5-cyklopentylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-5-karboxyamidofenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-methoxy-5-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-methyl-5-fluorofenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH₂-(2-hydroxy-3-meth^oxy-5-acetylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, η

   • to to* to toto · • ·· ♦ to toto·· • toto to • toto* · ··· ·· · · to *· · • to «« to ·· · • ·· · • toto · • ·· * ·· ·* substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-bromfenyl), substituent R² je CH₃;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-alkoxykarbonylfenyl), substituent R² je CH₃;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-ethylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-5-isobutylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-methyl-5-diethylamino-6-methylfenyl), substituent R² je CH3;

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH2CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-4-methyl-5-brom-6-methylfenyl), substituent R² je CH₃; a

   Sloučeniny vzorce (II); substituent Rje -CH₂CH=CH-(3- chinolyl), substituent R^p je H, substituent W není přítomen, substituent R^w je H, substituent R¹ je CH2-(2-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl), substituent R² je CH₃,

   3. Farmaceutický přípravek pro ošetření bakteriální infekce, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, estery v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   4. Způsob ošetření bakteriální infekce, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, farmaceutického přípravku obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

   to» • to « · · • to ·· to to··· t

   toto to· ·· to ·· · • · · ·· · »· to · • · ···· ·· • · • · < · · ·· · ·· • to

   Sloučenině podle nároku 1 mající obecný vzorec (I)

   6. Sloučenině podle nároku 1 mající obecný vzorec (II)

   7. Sloučenině podle nároku 1 mající obecný vzorec (ΙΠ)

   O *

   a a • a a · ·· aa • a · a · • a · · • · · 9 9 9

   999 9 9 9 9 9 ·· 9 · 9 9

   8. Sloučenina podle nároku 1 mající obecný vzorec (IV)

   9. Sloučenina podle nároku 1 mající obecný vzorec (V) (V),

   10. Způsob přípravy sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z

   0).

   O, \ ·* • · · · • · • · • · · • · · • · · · · • · · · » • · · · · · • · · · · kde >

   • · · ·· · ···· • · · fefe · ···· • fe fefefe · fefefe fefe · • fefe fefefefe fefefefe • fefe fefe fefe fefe fefe fefe substituenty R¹ a R², s výhradou spočívající v tom, že substituenty R¹ a R² nejsou oba dva methyl, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) Ci-Có-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající

   se z (a) halogenu, (b) C3-Có-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, (g) -CHO, (h) -C(O)-Ci-C₆-alkylu a (0 -C(O)-NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-C3-alkylu, Ci-C3-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, C2-C6-alkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající Zj (a) Ci-Có-alkoxy skupiny, (b) -NR'R'', přičemž substituenty R'a R jsou definovány výše, (c) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (d) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (e) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (ť) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (g) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (h) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (i) -CH(=N-NH-~~Ci-C₆-alkylu) a (i) -C(=N-NH—Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu,

   (4) C3-C6-alkenylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) C3-Cé-cykloalkylu, (c) arylu, • · ·· ·· · · · · • · · · ·· · ··*· • · · ·· · ···· ··· · ··· ·· ·

   ...... ·· ·· ·· ·· (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (í) substituovaného heteroarylu, (g) -NH-C(O)-Ci-C₆alkylu, (h) -NH-C(O)-O-Ci-C₆alkylu, (i) -O-C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (j) -O-C(O)-Ci-C₆-alkylu, (k) -CHO, (l) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (m) -C(O)-NR'R , přičemž substituenty R'a R' jsou definovány výše, (n) -CH(=N-O-Ci-C₆-alkylu), (o) -C(=N-O-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu, (p) -CH(=N-NH——Ci-Cg-alkylu), (q) -C(=N-NH—-Ci-C₆-alkyl)-Ci-C₆-alkylu a (r) -C(O)-O-Ci-C₆-alkylu, (5) C₃-C6-alkynylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající ; z (a) halogenu, (b) C₃-C6-cykloalkylu, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu a (f) substituovaného heteroarylu, (6) C₃-C6-cykloalkylu, (7) -CHO (8) -C(O)-Ci-C₆-alkylu, (9) -C(O)-NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou definovány výše, (10) -C(O)-O-Ci-C₆alkylu, nebo substituenty R¹ a R²,spojeny dohromady mohou být -(CH₂)p-, kde index p je 3 až 7, formují společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh obsahující jeden atom dusíku a 3 až 7 atomů uhlíku;

   substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (a) -CN,

   .............

   (b) -F, (c) -CO2R³, přičemž substituent R³ je Ci-C3-alkyl, arylem substituovaný C1-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3-alkyl, (d) -S(O)„R³, přičemž index n je 0, 1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, (e) -NH-C(O)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-C3-alkylu, (iii) -Ci-C3-alkylu substituovaného arylem, (iv) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (v) -Ci-C3-alkylu substituovaného heteroarylem a (vi) -Ci-C3-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) -C₂-C₁₀-alkylu, (3) -C2-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -N3, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný Ci-Cé-alkyl), (i) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) -Ci-Ci2-alkylu, (iii) substituovaného -Ci-Ci2-alkylu, (iv) -Ci-Ci2-alkenylu, (v) substituovaného -Ci-Cn-alkenylu, • 0 • ·

   0 0 0 ♦ 0 • 000 · * 0 · 0 0 0 0 0 · 0· 0 0000

   0000 00 00 00 00 00 (vi) -Ci-Ci2-alkynylu, (vii) substituovaného -Ci-Cn-alkynylu, (viii) arylu, (ix) -Cs-Cs-cykloalkylu, (x) substituovaného -Cs-Cs-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem, (xv) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného -C3-C8-cykloalkylem, (xix) -Ci-Cn-alkylu substituovaného substituovaným -Cs-Cs-cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem a (xxiii) -Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem nebo substituenty R⁶ a R⁷ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl 3-10-členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) Ci-C3-alkoxy skupiny, (iv) Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C3-alkylu, (vii) halogen-Ci-C3-alkylu a (viii) C i -C3-alkoxy-C i -C3-alkylu, (j) -CO2R³, přičemž subsituent R³ je definován výše, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (l) =N-0-R³, přičemž substituent R³ je definovány výše, (m) -C=N, λ

   • · • ·

   100 (4) (5) (6)

   -1 * <ϊ _Φ (η) -O-S(O)n-R , přičemž substituent R je definován výše, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C3-C8-cykloalkylu, (t) substituovaného C3-C8-cykloalkylu, (u) Ci-Cn-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu, (w) sub strnovaného heterocykloalkylu, (x) -NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (y) -NH-C(O)-R⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ j sou definovány výše, (z) =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (aa) =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše a (ce) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše C3-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (d) -C(O)-R⁴, přičemž substituent R⁴ je definován výše, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (f) -C=N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7-cykloalkylu a (l) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem,

   C4-Cio-alkenylu,

   C4-Cio-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) Ci-C3-alkoxy skupiny, r

   • ·

   9

   9

   00·0

   101

   0000 (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) CO2R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (g) -NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ j sou definovány výše, (h) =N-0-R³, přičemž substituenty R³ jsou definovány výše, (i) -CsN, (j) -O-S(O)_n-R³, přičemž index n je O, 1 nebo 2 a substituent R³ je definován výše, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7-cykloalkylu, (p) C1 -C12-alkylu substituovaného heteroarylem, (q) -NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (s) =N-NR⁶R⁷, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány výše, (t) =N-R³, přičemž substituent R³ je definován výše, (u) =N-NH-C(0)-R³, přičemž substituent R³ je definován výše a (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, (7) C3-Cio-alkynylu a (8) C3-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívající v tom, že pokud substituent Rje allyl a substituent R¹ je methyl, pak substituent R² není atom vodíku;

   substituent R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici;

   substituent R^w je vybrán ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku,

   0000 00 •0 0000

   102

   00 • 0 0 0

   0 0 ·

   9 9 9

   9 9 9

   99 (2) Ci-C6-alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (3) skupiny vybrané z ad (2) definované výše dále substituované -CH₂-M-R⁸, přičemž substituent M je vybrán ze skupiny sestávající z (i) -0-, (ii) -NH-, (iii) -N(CH₃)-, (iv) —S(O)n^-, přičemž index n je definován výše, (v) -NH-C(O)- a (vi) -C(O)-NH- a substituent R⁸ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) -(CH₂)_n-arylu, přičemž index n je definován výše, (ii) -(CH₂)_n-substituo váného arylu, přičemž index n je definován výše, (iii) -(CH2)_n-heteroarylu, přičemž index n j e definován výše, (iv) -(CH₂)_n-substituováného heteroarylu, přičemž index n je definován výše, (v) -(CH₂)_n-heterocykloalkylu, přičemž index n je definován výše a substituent W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -NH- a -N(CH₃)_; vyznačující se tím, že:

   (a) se sekvenčně desmethylují 3'-N sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z f

   • 0

   0

   0000

   00

   00

   0

   0

   0000 00

   103 • · 000 0 · · 0 0 0 0 0 0 0 0 • · ·· 00 00 (D),

   Ma. Me » N o

   ,a • · · · · · to · to· '· • ·· ·· · ···· • · ··· · tototo to· · • ·· · · · ♦ ·*·· ···· ·· ·· *· «· « « to· ····

   104 přičemž substituenty R, R^p, W a R^w jsou definovány výše; a (b) sekvenčně se nechá reagovat sloučenina z kroku (a) se R¹ -prekurzorem a R²prekurzorem.

   11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že desmethylace 3 '-dusíku se provede reakcí sloučeniny s N-jodsukcinimidem k získání odpovídající sloučeniny mající skupinu 3'-NHCH₃.

   12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že v kroku (b), sloučenina se nechá reagovat s R¹-prekurzorem vybraným ze skupiny sestávající z (i) R*-X, přičemž substituent R¹ je definován výše a X je odstupující skupina halogenidu nebo sulfonatu, (ii) aldehydem vzorce R*-CHO, načež následuje redukce k získání R*-CH₂, přičemž část substituentu R¹ je definována výše, (iii) karbonyldiimidazolem k získání meziproduktu, přičemž substituent R¹ je imidazolylkarbonyl, a reakcí tohoto meziproduktu s aminem majícím vzorec HNR'R, přičemž substituenty R' a R jsou definovány výše, k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je C(O)-NR'R, (iv) alkoholem vzorce HOR', přičemž substituent R' je definován výše, k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je C(O)-OR',

   0« · · ·

   0 0

   0 0

   0·· 0··· 00

   105

   000« • 0 0

   0 0 • 0 0 0 0

   0 0 0

   0· (v) acylačnim činidlem vzorce X-C(O)-R', přičemž X je halogen a substituent R' je definován výše, nebo vzorce O-(C(O)-R')2 k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je C(O)R', a (vi) substituovaným nebo nesubstituovaným arylalkoholem a homologačním činidlem vybraným z formaldehydu nebo paraformaldehydu k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je methyl substituovaný substituovaným arylem.

   13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že dále zahrnuj e reakci sloučeniny s jodsukcinimidem nebo jodem za přítomnosti zdroje světla k získání odpovídající sloučeniny mající skupinu 3'-NH2.

   14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny s R*-prekurzorem k získání sloučeniny mající skupinu β'-ΝΗΚ'Ο^, kde R¹prekurzor je vybrán ze skupiny sestávající z (i) RÍ-X, přičemž substituent R¹ je definován výše a X je odstupující skupina halogenidu nebo sulfonátu, (ii) aldehydem vzorce R*-CHO, načež následuje redukce k získání R*-CH2, přičemž část substituenta R¹ je definována výše, (iii) karbonyldiimidazolem k získání meziproduktu, přičemž substituent R¹ je imidazolylkarbonyl, a reakcí tohoto meziproduktu s aminem majícím vzorec HNR'R, přičemž substituenty R' a R jsou definovány výše, k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je C(O)-NR'R, (iv) alkoholem vzorce HOR', přičemž substituent R' je definován výše, k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je C(O)-OR', (v) acylačnim činidlem vzorce X-C(O)-R', přičemž X je halogen a substituent R' je definován výše, nebo vzorce O-(C(O)-R')2 k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je C(O)R', a (vi) substituovaným nebo nesubstituovaným arylalkoholem a homologačním činidlem vybraným z formaldehydu nebo paraformaldehydu k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je methyl substituovaný substituovaným arylem.

   Ά Τ<

   • · ·

   0·

   9«

   106 • · 9 9 • 9 9

   0009 00 »0 0000 9 0 0

   0 9 • 0 9 » • 0 9 9

   90 ·· ·0 • 0 0 9

   0 0 0 • 0 0 9 • 9 0 9

   0»

   15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny s R²-prekurzorem k získání sloučeniny mající skupinu 3'-NR^]R², kde R²prekurzor je vybrán ze skupiny sestávající z (i) R²-X, přičemž substituent R² je definován výše a X je odstupující skupina halogenidu nebo sulfonátu, (ii) aldehydem vzorce R*-CHO, načež následuje redukce k získání R*-CH₂, přičemž část substituenta R² je definována výše, 'y (iii) karbonyldiimidazolem k získání meziproduktu, přičemž substituent Rje imidazolylkarbonyl, a reakcí tohoto meziproduktu s aminem majícím vzorec HNR'R'', přičemž substituenty R' a R jsou definovány výše, k získání sloučeniny, kde substituent R je C(O)-NR'R, (iv) alkoholem vzorce HOR', přičemž substituent R' je definován výše, k získání sloučeniny, kde substituent R² je C(O)-OR', (v) acylačním činidlem vzorce X-C(O)-R', přičemž X je halogen a substituent R' je definován výše, nebo vzorce O-(C(O)-R')2 k získání sloučeniny, kde substituent R² je C(O)R', a (vi) substituovaným nebo nesubstituovaným arylalkoholem a homologačním činidlem vybraným z formaldehydu nebo parafórmaldehydu k získání sloučeniny, kde substituent R¹ je methyl substituovaný substituovaným arylem.