CZ303573B6 - 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití, farmaceutická kompozice ho obsahující a zpusob jeho výroby - Google Patents
6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití, farmaceutická kompozice ho obsahující a zpusob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303573B6 CZ303573B6 CZ20080585A CZ2008585A CZ303573B6 CZ 303573 B6 CZ303573 B6 CZ 303573B6 CZ 20080585 A CZ20080585 A CZ 20080585A CZ 2008585 A CZ2008585 A CZ 2008585A CZ 303573 B6 CZ303573 B6 CZ 303573B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- substituted
- aryl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec II, nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, mající antibakteriální úcinnost, farmaceutické kompozice obsahující takovou slouceninu; jeho použití a zpusobu prípravy takové slouceniny sloucenin.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sem i syntetických makrolidů majících antibakteriální aktivitu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a lékařského způsobu léčení. Přesněji se tento vynález týká 6-<3-substituovaných ketoiidových derivátů erythromyeinu, kompozic obsaio hujicích tyto sloučeniny a způsobu léčení bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Erythromyciny A až D reprezentované vzorcem I
(I) jsou dobře známými a účinnými antibakteriálními prostředky, které jsou ve velkém rozsahu pou20 žívány pro léčení a prevenci bakteriálních infekcí. Nicméně stejně jako u jiných antibakteriálních prostředků byly i zde identifikovány bakteriální kmeny resistentní nebo nedostatečně citlivé na erythromycin. Dále je erythromycin A také jen málo účinný vůči gramnegativním bakteriím. Proto trvá potřeba identifikace nových derivátů erythromyeinu, které budou mít zlepšenou antibakteriální aktivitu, budou méně náchylné ke vzniku resistence, budou mít požadovanou aktivitu proti gramnegativním bakteriím, nebo budou mít neočekávanou selektivitu proti cílovým mikroorganismům. V důsledku toho připravili mnozí výzkumníci chemické deriváty erythromyeinu s cílem získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity.
Patent US 5 444 051 popisuje 6-D-substituované deriváty 3-oxoerythromycinu A, ve kterých jo jsou substituenty vybrány z alkylu, -CONH2, -CONHC(O)alkylu a -CONHSO2alkylu. PCT přihláška WO 97/10 251, publikovaná 20. března 1997, popisuje 6-O-methyl-3-deskladinosové deriváty erythromyeinu.
Evropská patentová přihláška 596 802, publikovaná 11. května 1994, popisuje bicyklické deri35 váty 6-0-methyl-3-oxoerythromycinu A.
PCT přihláška WO 92/09 614, publikovaná 11. června 1992, popisuje tricyklické deriváty 6-Omethylerythromycinu A.
- 1 CZ 303573 B6
EP—A 487 411 popisuje deriváty erythromycinu, jejich přípravu, vzniklé meziprodukty a jejich aplikaci jako léčebných prostředků. Nicméně erythromycinová analoga publikovaná v předloženém vynálezu neobsahují C9N-CnN spojující (můstkovou) skupinu.
WO-A 97/17 356 popisuje tricyklické erythromycinové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ale není zde specifické vysvětlení, ve kterém by substituent R byl jiný než och3.
io Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje novou skupinu 6-O-substituovaných derivátů erythromycinu, které mají zvýšenou stabilitu vůči kyselinám vzhledem k erythromycinu A a 6-O-methyl-erythromycinu A, a které mají zvýšenou aktivitu vůči gramnegativním bakterií a grampozitivním bakteriím resistentním na makrolidy.
V jednom provedení poskytuje předkládaný vynález 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec II (Π)
O
NMe2 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
Y a Z spojené dohromady definují skupinu X, kde
X je vybráno ze skupiny sestávající z (0 = 0,a (2) = N-0H,
Rd je hydroxy skupina;
Rp je vodík nebo benzoyl skupina;
Rje vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) CN, (b) F, Cl (c) nitro,
- 2 CZ 303573 B6 (d) -CO2R10, kde R10 je vodík nebo C,-C.r-alkyls (e) SO2-fenylu, (0 NHC(O)R10, kde R10 má shora definovaný význam, (g) NHC(0)NRllR12, kde R11 a R12 jsou vodík, (h) arylu (i) substituovaného arylu, (j) heteroarylu, (k) substituovaného heteroarylu, (l) C|-alkoxy io (m) C3-cykloalkylu, a (n)-SCH3.
(2) C2-Ci0-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-alkoxy skupiny, (d) C]-C3-alkoxy-Ci^C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -CHO, (g) -NR13R14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (ii) Ci=C12-alkylu, (iii) -CH2OH, (iv) C)-Ct2—alkylu substituovaného arylem, (v) C|=C]2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (vi) Ci-C)2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (vii) Cj-C^alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (h) =N-O-R10, kde Rt0 má shora definovaný význam, (i) -ON, (j) arylu, (k) substituovaného arylu, (l) heteroarylu, (m) substituovaného heteroarylu.
(n) heterocykloalkylu, a (o) substituovaného heterocykloalkylu, (3) C3-alkenylu substituovaného nebo substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) =CO2R10, R’° má shora definovaný význam, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, a (g) S(O)2-fenylu, (4) C.)-Cio-alkenylu;
(5) Cv-Cio-alkynylu; a (6) C3=Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, a (7) C3-cykloalkylu;
kde aryl je fenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová nebo indenylová skupina;
kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;
kde heterocykloalkyl je nearomatický mono-, bi-, nebo tricyklický částečně nenasycený nebo úplně nasycený 3- až lOčlenný kruhový systém, kde heterocykloalkyl může zahrnovat aromatické 6-členné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované s nearomatickým kruhem;
kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, I, F, OH, CN, Ci-C3-alkyl skupinou, Ci-C6-alkoxy skupinou, C|-C6alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkýlem, a kde substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl;
kde substituovaný heteroaryl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tri atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C3-alkyl skupinou, Ci-C6-alkoxy skupinou, Ci-C6-alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkýlem; a kde substituovaný heterocykloalkyl je heterocykloalkylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku, Cl, Br, F, I, OH, CN, C|-C3-alkyl skupinou, C|C6-alkoxy skupinou, C|-C6-alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem.
Předkládaný vynález se týká též farmaceutické kompozice, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny výše definované v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Podle jiného aspektu se vynález týká použití sloučeniny výše definované pro přípravu léčivého přípravku pro kontrolu bakteriální infekce u savců.
Podle výhodného provedení má sloučenina podle vynálezu vzorec II (Π)
kde Z, Y, R, Ra a Rp má výše definovaný význam.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je sloučenina vzorce II, u které Ra je OH, Rp je benzoyl, Rje allyl. Podle jiného výhodného provedení je to sloučenina, u které Ra je hydroxy skupina a Rp je vodík.
Výhodnější sloučeniny vzorce II podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny mající vzorec Vili
-4CZ 303573 B6 (VIII),
kde X je O nebo NOH a Rje definovaný v nároku 1.
Příklady sloučenin podle tohoto provedení zahrnují, ale nejsou omezeny na:
Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce V) Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V
X je O, Rje allyl;
Xje NOH, Rje allyl;
Xje O, Rje-CH2CHO;
X je O, R je -CH2CH=NOH;
Xje NOH, Rje CH2CH=NOH;
Xje O, Rje-CH2CN;
Xje O, Rje-CH2CH2NH2;
Xje O, Rje-CH2CH2NHCH2-fenyl;
Xje O, Rje -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
Xje O, Rje -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenyl; Xje O, Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl);
Xje O, Rje-CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl);
Xje O, Rje -CH2CH=CH-fenyl;
X je O, Rje -CH2CH2CH2-fenyl;
Xje O, Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyťenyl);
Xje O, R je-CH2CH=CH-(4—chlorfenyl);
Xje O, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
Xje O, Rje -CH2CH2CH2OH;
Xje O, Rje-CH2C(O)OH;
Xje O, Rje -CH2CH2NHCH3;
Xje O, Rje-CH2CH2NHCH2OH;
Xje O, Rje -CH2CH2N(CH3)2;
Xje O, Rje-CH2CH2(l-morfolinyl);
Xje O, Rje-CH2C(O)NH2;
Xje O, RjeCH2NHC(O)NH2;
Xje O, Rje -CH2NHC(O)CH3;
Xje O, Rje-CH2F;
Xje O, Rje -CH2CH2OCH3;
Xje O, Rje-CH2CH=C(CH3)2;
Xje O, Rje-CH2CH2OCH2CH2OCH3;
X je O, Rje-CH2SCH3;
Xje O, Rje -cyklopropyl;
Xje O, Rje-CH2OCH3;
Xje O, Rje-CH2CH2F;
Xje O, Rje -CH2-cyklopropyl;
Xje O, Rje -CH2CH2CHO;
Xje O, Rje-CH2(O)CH2CH2CH3;
- 5 CZ 303573 B6
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny
Sloučeniny vzorce VIII vzorce Vlil vzorce Vlil vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce Vlil vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII vzorce VIII
XjeO, Rje-CH2-{4-chlorfenyl);
Xje O, R je -CH2-(4-methoxyfenyl);
Xje O, R je-CH2-(4-kyanfenyl);
Xje O, Rje -CH2CH=CHC(O)OCH3;
Xje O, R je-CH2CH=CHC(O)OCH2CH3;
Xje O, Rje -CH2CH=CHCH3;
Xje O, Rje-CH2CH=CHCH2CH3;
Xje O, Rje -CH2CH=CHCH2CH2CH3;
Xje O, Rje-CH2CH=CHSO2-fenyl;
Xje O, R je-CH2C>C-SÍ(CH3)3;
XjeO, Rje-CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3; Xje O, Rje -CH2C=CCH3;
XjeO, Rje-CH2-<2-pyridyl);
Xje O, Rje -CH2-(3-pyridyl);
Xje O, Rje -CH2-(4-pyridyl);
Xje O, R je-CH2(4”Chinolyl);
Xje O, Rje -CH2C(O)OCH3;
Xje O, Rje -CH2C(O)-fenyl;
Xje O, Rje -<H2C(O)CH2CH3;
Xje O, Rje-CH2C1;
Xje O, Rje -CH2S(O)2-fenyl;
Xje O, Rje -CH2CH=CHBr;
Xje O, Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl);
Xje O, Rje-CH2CH2CH2-(4-chinolyl);
Xje O, Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl);
Xje O, R je-CH2CH2CH2—(5-chinolyl);
Xje O, Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl); Xje O, Rje -<H2CH=CH47-benzimidazolyl); Xje O, Rje CH2-(3-jodfenyl);
X je O, Rje CH2-(2-naftyI);
Xje O, R>CHH3řP<řH4-fluorfenyI);
Xje O, Rje CH2-CH(OH)-CN.
V jiném provedení obsahuje vynález způsob přípravy 6-O-substituováných makrolidových slou 35 cenin majících vzorec II (Π),
kde Y a Z jsou =O, R, Ra a Rp mají význam definovaný výše, spočívající v tom, že zahrnuje 40 (a) reakci sloučeniny mající vzorec
-6CZ 303573 B6
kde Ra a Rp mají význam uvedený v nároku 1 a V je -N-O-R1 nebo =N-O-C(R5)(R6)-O- R1, kde Rl je vybrán ze skupiny sestávající z (a) nesubstituovaného C]-Ci2-alkylu, (b) Q-Cjr-alkylu substituovaného arylem, (c) C]-Ct2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (d) C]-C)2-alkylu substituovaného heteroarylem;
(e) C1—C12—alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (f) C3-Ci2-cykloalkylu, a (g) -Si-(R2)(R3)(R4), kde R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z Ci-C12-alkylu a arylu;
R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (a) vodíku, (b) nesubstituovaného Cj-Cj^alkylu, (c) Ci-Ct2-alkylu substituovaného arylem, (d) Ci-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (e) Ci-Ct2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (f) Cj-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo
R5 a R6 spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí C3-C]2-cykloalkýlový kruh;
kde aryl je fenylová, naftyiová, tetrahydronaftylová, indanylová nebo indenylová skupina;
kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;
kde heterocykloalkyl je nearomatický mono-, bi-, nebo tricyklícký částečně nenasycený nebo úplně nasycený 3- až 1 Očlenný kruhový systém, kde heterocykloalkyl může zahrnovat aromatické óčlenné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované s nearomatickým kruhem;
kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, I, F, OH, CN, C|~C3-alkyl skupinou, C]-C6-alkoxy skupinou, C|-C6alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem, a kde substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl;
kde substituovaný heteroaryl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku, Cl, Br, F, 1, OH, CN, C|-C3-alkyl skupinou, Ct-C6-alkoxy skupinou, C|-C6 -alkoxv skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem; a
-7CZ 303573 B6 kde substituovaný heterocykloalkyl je heterocykloal kýlová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, 1, OH, CN, C|-C3-alkyl skupinou, C,~ C6-alkoxy skupinou, Ci'C6-alkoxy skupinou substituovanou ary lem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem, s bází v aprotickém rozpouštědle, poté reakci s alky lačním činidlem za vzniku sloučeniny mající vzorec
kde Ra a Rp mají shora definovaný význam, V je =N-O-R' nebo =N-O-C(R5)(R6)-O-RI, kde R1, R5 a R6 mají shora definovaný význam, a Rje „alkylová skupina“ odvozená od odpovídajícího alkylačního činidla;
(b) odstranění chránících skupin z 2'- a 4-hydroxylových skupin za vzniku sloučeniny vzorce
kde Ra má shora definovaný význam a Rje „alkylová skupina“ odvozená od odpovídajícího alkylacního činidla;
(c) deoximaci v přítomnosti kyseliny ve vhodném rozpouštědle za vzniku požadovaného meziproduktu maj ícího vzorec
-8CZ 303573 B6
(d) odstranění kladinosové části hydrolýzou s kyselinou a zavedení chránící skupiny na 2' hydroxylovou skupinu reakcí s činidlem chránícím hydroxy skupinu za vzniku 3-hydroxyerythromycinové sloučeniny mající vzorec
a (e) oxidaci 3-hydroxy skupiny, případně odstranění chránící skupiny z 2'-hydroxylove skupiny a izolaci požadované sloučeniny.
Ve výhodném provedení způsobu uvedeného výše je v kroku (a) báze vybrána ze skupiny sestávající z hydroxidu draselného, hydroxidu česného, hydroxidu tetraalkylamonného, hydridu sodného, hydridu draselného, isopropoxidu draselného, řerc-butoxidu draselného a isobutoxidu draselného, alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z allylbromidu, propargylbromidu, benzylbromidu, 2-fluorethylbromidu, 4-nitrobenzylbromidu, 4-chlorbenzylbromidu, 4-methoxybenzylbromidu, a-brom-/?-toluennitrilu, cinnamylbromidu, methy 1-4-brom kro tonátu, krotylbromidu, l-brom-2-pentenu, 3-brom-l-propenylfenylsulfonu, 3-brom-l-trimethylsilyl-lpropynu, 3-brom-2-oktynu, l-brom-2-butynu, 2-pikolylchloridu, 3-pikolylchloridu, 4-pikolylchloridu, 4-brom-methylchinolinu, bromacetonitrilu, epichlorhydrinu, bromfluormethanu, methy Ibromacetátu, methoxymethy[chloridu, bromacetamidu, 2-bromacetofenonu, l-brom-2butanonu, bromchlormethanu, brommethyl-feny 1-sulfonu, 1,3-dibrom- 1-propenu, ailyI-Otosyiátu, 3-fenylpropyl-O-trifluormethansulfonátu a K-butyl-C>-methansulfcnátu, a reakce je prováděna při teplotě od asi -15 do asi 50 °C po dobu od 0,5 hodiny do 10 dnů;
v kroku (b) je odstranění chránících skupin provedeno použitím kyseliny octové ve vodě a acetonitrilu; a v kroku (c) je deoximaěním činidlem anorganická sloučenina obsahující oxid síry vybraná ze skupiny zahrnující hydrogen s i řič itan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřičiCZ 303573 B6 tan sodný, hydrogensiřičitan sodný, metahydrosiřičitan sodný, dithioničitan sodný, thiosíran draselný a metahydrosiřičitan draselný, nebo anorganická dusitanová sůl v přítomnosti kyseliny vybraná ze skupiny zahrnující dusitan sodný a dusitan draselný, a rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující vodu, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směsi jednoho nebo více těchto rozpouštědel;
v kroku (d) je činidlo chránící hydroxy funkci vybráno ze skupiny sestávající z trialky 1 silylhalogenidu, acylanhydridu nebo acyl halogen idu;
v kroku (e) je oxidační činidlo vybráno ze skupiny sestávající z iV-chlorsukcinimiddimethylsulfidu a karbodiimid-dimethy lsulfoxidu a případně je odstranění chránících skupin provedeno io mícháním v methanolu.
Definice
Následující termíny mají v předkládaném vynálezu a připojených patentových nárocích následu15 jící významy.
Termíny „C]-Cy-alk>T\ „C|-C6-alkyl“, „C]-Ci2-alkyl“ označují nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem odvozené od uhlovodíkové části obsahující od jednoho do třech, resp. od jednoho do šestí, resp. od jednoho do dvanácti atomů uhlíku, odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady C|-C3-alkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, příklady Ci-C6-alkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, Zerc-butyl, neopentyl a n-hexyl. Příklady Ci-C^-alkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, všechny výše uvedené příklady, stejně jako «-heptyl, «-oktyl, «-nonyl, «-decyl, «-undecyl a «-dodecyl.
Termín „Ci-C6-alkoxy“, jak je používán ve vynálezu, zahrnuje (A-Ců-alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, vázanou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady Ci-Ců-alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, íerc-butoxyskupinu, neopento30 xy a «-hexoxyskupinu.
Termín „Ci-C^-alkeny!“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík vzniknou odstraněním jednoho atomu vodíku. Alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ethenyl, propenyl, butenyl, l-methyl-2-buten-l-yl a podobně.
Termín „Cj-C^-alkynyl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Reprezenta40 tivní alkynylové skupiny zahrnují ethynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-propynvl a podobně.
Termín „alkylen“ se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem odstraněním dvou atomů uhlíku, např. methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethylen, 1,3-propylen, 2,2-dimethylpropylen a podobně.
Termín „Ci-Ci-alkylamíno“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na jednu nebo dvě C]-C3alkylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu dusíku. Příklady C| Αλ-alky lam i no skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methylamino skupinu, dimethylamino skupinu, ethylamíno skupinu, diethylamino skupinu a proso pylamino skupinu.
Termín „oxo“ se vztahuje na skupinu, ve kteréjsou dva atomy vodíku na jednom atomu uhlíku v alkylové skupině, mající shora definovaný význam, nahrazeny jedním atomem kyslíku (tj. karbonylová skupina).
- 10 CZ 303573 B6
Termín „aprotické rozpouštědlo“, jakje používán ve vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které je relativně inertní z hlediska protonové aktivity, tj. nepůsobí jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale není to nikterak omezeno, uhlovodíky, např. hexan a toluen, např. halogenované uhlo5 vodíky, např. dichlormethan, dichlorethan, chloroform a podobně, heteroarylové sloučeniny, např. tetrahydrofuran a Λ-methylpyrrolidon, a ethery, např. diethylether, bismethoxymethylether. Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru dobře známé, stejně jako to, která konkrétní rozpouštědla nebo jejich směsi jsou výhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na faktorech, např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis io aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydání, vydal John A. Riddick et al., Vol. II, in Techniques of Chemistry Series, John Wiley and
Sons, NY, 1986.
t5 Termín „aryl“, jakje používán ve vynálezu, se vztahuje na mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém, který má jeden nebo dva aromatické kruhy, zahrnující, ale není to nikterak omezeno, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobně. Arylové skupiny (včetně bicyklických arylových skupin) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými z nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxy skupiny, thioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupíny, acylaminoskupiny, kyanoskupiny, hydroxy skupiny, halogenu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxy karbony lu a karboxamidu. Navíc substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.
Termín „C3-Ci2-cykloalkyI“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od monocyklické nebo bicyklické nasycené karbocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2.2.1]heptyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.
Termíny „halo“ nebo „halogen“, jak jsou používány ve vynálezu, se vztahují na atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.
Termín „alkylamino skupina“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NHR', kde R' je alkyl, mající shora definovaný význam. Příklady alkylaminoskupiny skupin zahrnují methylamino sku35 pinu, ethylamino skupinu, Zso-propylamino skupinu a podobně.
Termín „dialkylamino skupina“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z alkylu, majícího shora definovaný význam. Navíc R' a R spolu dohromady mohou být případně -(CHzX- kde k je celé číslo od 2 do 6. Příklady dialkylamino skupiny zahrnují dimethylamino skupinu, diethylaminokarbonyl, methylethylamino skupinu, piperidino skupinu a podobně.
Termín „halogenalkyl“ se vztahuje na alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, která má na sebe navázaný jeden, dva nebo tri atomy halogenu. Příklady takových skupin zahrnují chlormethyl, bromethyl, trifluormethyl a podobně.
Termín „alkoxykarbonyl“ se vztahuje na esterovou skupinu; tj. alkoxy skupinu připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím karbonylové skupiny, např. methoxy karbonyl, ethoxykarbonyl a podobně.
Termín „thioalkoxy skupina“ se vztahuje na alkylovou skupinu mající shora definovaný význam připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu síry.
Termín „karboxaldehyd“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CHO.
“-‘f i CZ 303573 B6
Termín „karboxy skupina“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CO2H.
Termín „karboxamid“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CONHR/R, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu, nebo mohou být případně R' a R spolu dohromady -(CH2)k-, kde k je celé číslo od 2 do 6,
Termín „heteroaryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od pěti do deseti atomů v kruhu, kdy jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N; nula, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z S, O, a N; a zbylé atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který je navázán na zbytek molekuly přes jakýkoliv atom kruhu; např. pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiofenyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.
Termín „heterocykloalkyl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na nearomatický, částečně nenasycený nebo zcela nasycený 3- až lOčlenný kruhový systém, který obsahuje jednoduché kruhy o 3 až 8 atomech a bi- nebo tricyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat aromatické óčlenné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované k nearomatickému kruhu. Tyto heterocykloalkýlové kruhy zahrnují ty, které mají jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvartemizován.
Příklady heterocyklů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazol iny I, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.
Specifické heterocyklické kruhy použitelné při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují:
3- methyM—(3~methylfenyl)piperazin, 3~methylpiperidin, 4-(bis-(4-fluorfenyl)methyl)piperazin, 4-(difenylmethyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonyI)piperazin, 4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin, 4-(fenylmethyl)piperazin, 4-(l-fenylethyl)piperazin, 4-(l,l-dimethylethoxykarbonyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-diethylamino)ethyl)piperazin, 4—(2— chlorfenyl)piperazin, 4-(2-kyanfenyl)piperazin, 4—(2-ethoxyfenyl)piperazin, 4-( 2-ethy lfeny 1)piperazin, 4-(2-fluorfenyl)piperazin, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-methylfenyl)piperazin, 4-(2-methylthiofenyl)piperazin,
4- (2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-fenylethyl)piperazin, 4-(2-pyridyl)piperazin, 4—(2-pyrimidinyl)piperazín, 4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,4-difluorfenyl)piperazin, 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(2,4-d i methyl feny l)piperazin, 4-{2,5-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3-chlorfenyl)piperazin, 4-(3-methylfenyl)piperazin, 4-(3~trifluormethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-dichIorfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-methy lendioxy feny l)piperazin. 4(3,4,5-trimethoxyfenyl)píperazin, 4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin, 4-(3,5-dímethoxyfenyl)piperazin, 4-(4-(fenylmethoxy)fenyl)piperazin, 4-(4-(1,1-dimethylethyl)fenylmethyl)piperazin, 4-(4chlor-3-trifluormethylfenyl)piperazin, 4-J4-chlorfenyl)-3-methylpiperazin, 4-(4-chlorfenvl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenylmethyl)piperazin, 4-(4-fluorfenyl)piperazin, 4-(4-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4-methylfenyl)piperazin, 4-(4-nitrofenyl)piperazin, 4-(4trifluormethylfenyl)piperazin, 4-cyklohexylpiperazin, 4-ethylpiperazin, 4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)methylpiperidin, 4-hydroxy—4-fenyl-piperidin, 4-hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-piperidylpiperazin, 4-((2-furanyl)karbonyl)piperazin, 4-((l,3~dioxolan-5yl)methyl)piperazin, ó-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-diazacykloheptan, 2,3dihydroindolyl, 3,3-dimethylpiperidin, 4,4-ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, azacyklooktan, dekahydrochinolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin a triazol.
- 12 CZ 303573 B6
Termín „hetreoary laiky 1“, jak je používán ve vynálezu, znamená heteroarylovou skupinu, jak je definována výše, navázanou na materskou molekulu prostřednictvím alky lenové skupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku.
Termín „chránící skupina hydroxy funkce“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání hydroxyskupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití chránících skupin hydroxy funkce je dobře známé v tomto oboru a pro tento účel se používá hodně chránících skupin, viz např. Τ. H. Greene a P, G. M. Wuts, Protective Groupis in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin hydroxy funkce zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methylthíomethyl, Zerc-dimethy lsilyl, Zerc-buty ldifeny lsilyl, ethery, např. methoxymethy! a estery včetně acetylbenzoylu a podobně.
Termín „skupina chránící keton“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání ketonovou skupinu před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je dobře známé v oboru a k tomuto účelu se používá mnoho takových chránících skupin, viz např. Τ. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady skupin chránících keton zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ketaly, oximy, O-substituované oximy, např. O-benzyloxim, O-fenylthiomethyloxim, 1-isopropoxycyklohexyloxim a podobně.
Termín „chráněná hydroxy skupina“ se vztahuje na hydroxyskupinu chráněnou skupinou chránící hydroxy funkci, jak je definována výše, zahrnující např. benzoylovou, acetylovou, trimethylsilylovou, triethylsilylovou a methoxymethy lovou skupinu.
Termín „protogenní organické rozpouštědlo“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které má tendenci poskytovat protony, jako je alkohol, např. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, /erc-butanol a podobně. Takové rozpouštědla jsou odborníkům v oboru dobře známá a bude jim zřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou vhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis protogenních rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Svazek II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986.
Termín „substituovaný aryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na zde definovanou ary lovou skupinu, která je substituována nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, C,<Á-alkyl, Ci-C6-aikoxy, Ci-C6-alkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, merkapto skupinou, nitroskupinou, karboxaldehydem, karboxyskupinou, alkoxy karbony lem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substítuent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny také zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.
Termín „substituovaný heteroaryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na zde definovanou heteroarylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, 1, OH, CN, C]-C3-alkyl, C|-C6 -alkoxy, C|-C'Ď alkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substítuent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.
Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na heterocykloalkylovou skupinu, jak je zde definována výše, substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-Cy-alkylem, Ci-C6alkoxy skupinou, Ci-C6-alkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupi-13CZ 303573 B6 nou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxy karbony lem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.
Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu se může nacházet mnoho center asymetrie. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje předkládaný vynález různé stereoizomery a jejich směsi. Tudíž pokud je vazba znázorněna vlnovkou, může představovat směs stereo izomerů nebo konkrétní izomer s určenou nebo neurčenou orientací.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na ty soli, které jsou, podle lékařského hodnocení, vhodné pro použití při kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a které mají přijatelný poměr beneio fit/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například, S. M. Berge et al. popisuje podrobně farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 až 19 (1977).
Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinou zahrnují soli aminoskupiny vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou chloristou, nebo s organickými kyselinami, např. kyselinou octovou, kyselinou Šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou jablečnou nebo soli vytvořené jinými způsoby, např. iontovou výměnou. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, boritan, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethan sulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleinan, malonát, methansulfonát, 2-naftalen sulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, šťavelan, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vinan, thiokyanatan, p-toluensulfonát, undekanoát, valerát a podobně. Příklady solí alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté soli a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, je-li to vhodné, netoxické amoniové, kvartémí amoniové a aminové kationty tvořené s protiionty jako jsou halogeny, hydroxid, karbo30 xylát, síran, fosforečnan, dusitan, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.
Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na estery, které se hydrolyzují in vivo a zahrnuje ty estery, které se snadno štěpí v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její soli. Vhodné esterové skupiny zahrnují, např. estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, alkenových, cyklo35 alkanových a alkandioových kyselin, ve kterých alkylová nebo alkenylová Část nemá výhodně více než 6 atomů uhlíku. Příklady výhodných esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethyl suke i náty.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou, podle lékařského hodnocení, vhodná pro použití při kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a která mají přijatelný poměr benefit/riziko, a která jsou účinná pro zamýšlené použití, stejně jako zwitteriontové formy sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou-li možné. Termín „proléčivo“ se vztahuje na sloučeninu, která je rychle transformována in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Podrobný popis je uveden v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14, A.C.S. Symposium Senes a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Antibakteriální aktivita sloučenin
Reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriál50 ní aktivitu následujícím způsobem: Bylo připraveno dvanáct Petriho misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných sloučenin ve směsi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska byla inokulována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí
- 14 CZ 303573 B6 kmeny, např. Micrococcus a Streptococcus) ředěním až 32 různých mikroorganismů za použití replikátorového bloku Steers. Inokulované misky byly inkubovány při teplotě 35 až 37 °C po dobu 20 až 24 hodin. Kromě toho byla připravena kontrolní miska za použití BHI agaru neobsahujícího testovanou sloučeninu a byla inkubována na začátku a na konci každého testu.
Dále byla také připravena další miska obsahující sloučeninu se známým účinkem na testovaný organismus a náležící do stejné skupiny antibiotik jako testovaná sloučenina a tato byla inkubována jako další kontrola, jakož i pro srovnání mezi testy. Pro tento účel byl použit erythromycin A,
Po inkubaci byla každá miska odečítána vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léku zastavující růst, což bylo mírné zamlžení kolonií nebo řídce izolované kolonie na místě inokulace ve srovnání s kontrolní kulturou. Výsledky tohoto testu, které jsou uvedeny v tabulce 2, ukazují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Tabulka 1
Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin
Mikroorganismus Kód organismu Ery A standard
Staphylococcus aureus ATCC 6538P | AA | 0,2 |
Staphylococcus aureus A5177 | BB | 3,1 |
Staphylococcus aureus A—5278 | CC | >100 |
Staphylococcus aureus CMX 642A | DD | 0,39 |
Staphylococcus aureus NCTC10649M | EE | 0,39 |
Staphylococcus aureus CMX 553 | FF | 0,39 |
Staphylococcus aureus 1775 | GG | >100 |
Staphylococcus epidermidis 3519 | HH | 0,39 |
Enterococcus faecium ATCC 8043 | II | 0,05 |
Streptococcus bovis A-5169 | JJ | 0,02 |
Streptococcus agalactiae CMX 508 | KK | 0,05 |
Streptococcus pyogenes EES61 | LL | 0,05 |
Streptococcus pyogenes 930 | MM | >100 |
Streptococcus pyogenes PIU 2548 | NN | 6,2 |
Micrococcus luteus ATCC 9341 | OO | 0,05 |
Micrococcus luteus ATCC 4698 | PP | 0,2 |
Escherichia coli JUHL | >100 | |
Escherichia coli SS | RR | 0,78 |
Escherichia coli DC-2 | SS | >100 |
Candida albicans CCH 442 | TT | >100 |
Mycobacterium smegmatis ATCC 114 | UU | 3,1 |
Nocardia Asteroides ATCC9970 | VV | 0,1 |
Haemophilis Influenzae D1LL AMP R | ww | 4 |
Streptococcus Pneumonia ATCC6303 | XX | 0,06 |
Streptococcus Pneumonia GYR 1171 | YY | 0,06 |
Streptococcus Pneumonia 5979 | ZZ | >128 |
Streptococcus Pneumonia 5649 | ZZA | 16 |
- 15 CZ 303573 B6
Tabulka 1 - pokračování
Kód organismu | Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Příklad 5 | Příklad 7 | Příklad 8 | Příklad 9 |
AA | 12,5 | 3,1 | 25 | 6,2 | 3,1 | 25 | 3,1 |
BB | 50 | 3,1 | >100 | 6,2 | 3,1 | 25 | 1,56 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
DD | ^50 | 3,1 | 100 | 12,5 | 3,1 | 6,2 | 6,2 |
EE | 6,2 | 1,56 | 25 | 12,5 | 3,1 | 6,2 | 0,78 |
FF | 25 | 3,1 | 25 | 12,5 | 3,1 | 50 | 3,1 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
HH | 50 | 6,2 | 50 | 6,2 | 3,1 | 100 | 3 1 |
II | 12,5 | 6,2 | 25 | 6,2 | 1,56 | 6,2 | 0,78 |
JJ | 25 | 3,1 | 25 | 1,56 | 0,78 | 3.1 | 0,05 |
KK | 6,2 | 1,56 | 25 | 1,56 | 0,78 | 6,2 | 0,39 |
LL | 3,1 | 100 | 3,1 | 1,56 | 6,2 | 0,39 | |
MM | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
NN | 12,5 | 3,1 | 100 | 6,2 | 31 | 12,5 | 0,78 |
OO | 3,1 | 1,56 | 12,5 | 0,78 | 0,39 | 6,2 | 0,2 |
PP | 6,2 | 3,1 | 100 | 6,2 | 1,56 | 12.5 | 0,78 |
>100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 25 | |
R,R | 12,5 | 3,1 | 50 | 62 | 3,1 | 6,2 | 0,39 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 | 25 |
fr | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
uu | >100 | 25 | 100 | >100 | 100 | 100 | 6,2 |
w | 6,2 | 0,2 | 12,5 | 6,2 | 0,78 | 12,5 | 0,2 |
ww | >128 | - | - | >128 | - | - | 16 |
XX | 4 | - | 8 | - | - | 0,25 | |
YY | 4 | - | - | 4 | - | - | 0,25 |
zz | >128 | - | - | >128 | - | - | >64 |
ZZA | 8 | - | - | 16 | - | - | 4 |
* chybějící data jsou označena
- 16CZ 303573 B6
Tabulka 1 - pokračování
Kód organismu | Příklad 10 | Příklad 12 | Příklad 14 | Příklad 15 | Příklad 16 | Příklad 17 | Příklad 18 |
AA | 6,2 | 6,2 | 1,56 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
BB | 6,2 | 3,1 | 1,56 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 50 | >100 |
DD | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
EE | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
FF | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0,2 |
GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 50 | >100 |
HH | 6,2 | 12,5 | l,56 | 6,2 | 1,56 | 1,56 | 0.2 |
II | 6,2 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,2 |
JJ | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | - |
KK | 1,56 | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,78 | 0,2 |
LL | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 |
MM | >100 | >100 | 50 | 100 | >100 | 25 | 100 |
NN | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 0,1 |
OO | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | - |
PP | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 0,2 |
>100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | 1,56 | 0,39 | 6.2 | 6,2 | 6,2 | 12,5 | 0,39 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 50 | >100 |
UU | 12,5 | - | 3,1 | 6,2 | 3,2 | 3,1 | - |
W | 1,56 | 0,39 | 3,1 | 1,56 | 1,56 | 3,1 | 0,1 |
WW | 64 | 32 | 128 | >64 | 128 | 64 | 16 |
XX | 2 | 0,25 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0,03 |
YY | 2 | - | 0,25 | 1 | 0,25 | 0,5 | - |
zz | >128 | >128 | 128 | 32 | 128 | 32 | 128 |
ZZA | 4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 0,25 |
- 17CZ 303573 B6
Tabulka 1 - pokračování
Kód | Příklad | Příklad | Příklad | Příklad |
organismu | 71 | 72 | 73 | 74 |
AA | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,2 |
BB | 100 | 50 | 3,1 | 0,39 |
CC | 100 | 100 | >100 | 25 |
DD | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
EE | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
FF | >100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
GG | 100 | 100 | >100 | 12,5 |
HH | 100 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
II | 100 | 1,56 | 3,1 | 0,02 |
JJ | 25 | 0,78 | 0.2 | 0,02 |
KK | 50 | 0,78 | 0,39 | 0,02 |
LL | 50 | 0,78 | 0,39 | 0,01 |
NN | 50 | 50 | >100 | 3,1 |
NN | 25 | 3,1 | 1,56 | 0,39 |
OO | 50 | 0,78 | 0,39 | 0,05 |
PP | 100 | 3,1 | 0,78 | 0,1 |
>100 | >100 | >100 | >100 | |
RR | >100 | 50 | 12,5 | 0,78 |
SS | >100 | >100 | >100 | >100 |
TT | >100 | 100 | >100 | >100 |
UU | 50 | 3,1 | 3,1 | 0,78 |
W | 25 | 6,2 | 0,78 | 0,39 |
WW | >128 | 128 | 128 | 64 |
XX | 16 | 2 | 1 | 0,03 |
YY | 16 | 2 | 1 | 0,03 |
zz | 64 | 32 | >128 | 8 |
ZZA | 32 | 4 | 2 | 2 |
- 18CZ 303573 B6
Farmaceutické kompozice
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu vytvořené spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelná nosič“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na netoxické, inertní pevné, semipevné nebo kapalné plnivo, ředicí prostředek nebo enkapsutační látku, nebo jakýkoliv typ pomocné látky. Některými příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry, např. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, např. kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, např. karboxy methylcelulóza sodná, ethylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatina; talek; excipienty, např. kakaové máslo a vosky; oleje, např. podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen; saflorový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sojový olej; glykoly; např. propylenglykol; estery, např. ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrovací činidla, např. hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina alginová; voda bez pyrogenu; izotonický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol; a roztoky fosfátového pufru, stejně jako mohou být v přípravku obsaženy jiné netoxické kompatibilní lubrikans, např. laurylsulfát sodný a stearát horečnatý, jakož i barvicí, uvolňovací a potahovací prostředky, sladidla, ochucovadla, konzervační a antioxidační prostředky, podle rozhodnutí výrobce. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, íntraperitoneálně, lokálně (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo v orálním nebo nasálním spreji.
Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou tekuté dávkovači formy obsahovat nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou tekuté dávkovači formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgační činidla např. ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin se sorbitanem a jejich směsi. Kromě inertních ředidel mohou také perorální kompozice obsahovat pomocná činidla, např. smáčecí, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a prostředky upravující vůni.
Injikovatelné preparáty, např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejovité suspenze, mohou být připraveny způsoby, které jsou známy v oboru, za použití vhodných dispergačních nebo smáěecích a suspendačních prostředků. Sterilní injikovatelný preparát může být také sterilní injikovatelný roztok, suspenze nebo emulze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředicím roztoku nebo rozpouštědlu, např. jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používány sterilní, netuhnoucí oleje. Pro tento účel může být použit diglyceridů. Dále jsou při přípravě injikovatelných preparátů používány mastné kyseliny, např. kyselina olejová.
Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány, např. filtrací přes bakteriální filtr, nebo inkorporaci sterilizaěních prostředků ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu před použitím.
Za účelem prodloužení účinku léku je často žádoucí zpomalit absorpci léku z místa podkožní nebo intramuskulámí injekce. Tohoto cíle může být dosaženo použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léku potom závisí na rychlosti jeho rozpouštění, která může zase záviset na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně je zpomalené absorpce parenterálně podané lékové formy dosaženo rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovitém nosiči. Injikovatelné depotní formy jsou
- 19CZ 303573 B6 připraveny vytvořením mi kroenkapsu Iovaných matric léku v biodegradovatelných polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru léku vůči polymeru a na charakteru použitého polymeru může být kontrolována rychlost uvolňování léku. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní i nj i kováte lné formulace jsou také připraveny zachycením léku v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi.
Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk, které jsou při laboratorní teplotě v pevném stavu, ale při tělesné teplotě zkapalní, a proto tají v konečníku nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.
Pevné dávkovači formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnivy jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina křemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyv i ny lpyrrolidon, sacharóza a akacie, c) zvlhčovač ími činidly, např. glycerol, d) dezintegračními prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) prostředky zpomalující rozpouštění, např. parafin, f) prostředky urychlujícími absorpci, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) smáčecími prostředky, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbenty, např. kaolin a bentonitová klovatina, a i) lubrikačními prostředky, např. talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný ajejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky.
Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných želatinových kapslí za použití přísad, např. laktózy nebo mléčného cukru, jakož i vysokomolekulámích polyethylenglykolů a podobně.
Pevné dávkovači formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou enterální povlaky a jiné povlaky dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Tyto mohou případně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat pouze aktivní složku(y), nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.
Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných želatinových kapslí za použití takových excipientů jako je např. laktóza nebo mléčný cukr, jakož i vysokomolekulámích polyethylenglykolů a podobně.
Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více excipienty uvedenými výše. Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a obaly, např. enterální povlaky, povlaky kontrolujícími uvolňování a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, např. sacharózou, laktózou nebo škrobem. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, jak je v praxi běžné, další látku jinou než inertní ředidla, např. lubrikanty pro tabletování a další pomocná činidla pro tabletování, např. stearan hořečnatý a mikrokry stal ická celulóza. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky, které mohou případně obsahovat prostředky nepropouštějící světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat aktivní složku(y) pouze, nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.
-20CZ 303573 B6
Dávkovači formy pro místní nebo transdermální podání sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, pleťová mléka, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Aktivní složka je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným konzervačním prostředkem nebo pufrem. Oční preparáty, ušní kapky, oční kapky také spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.
Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu, přísady jako jsou živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejích směsi.
Prášky a spreje mohou obsahovat, kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, excipíenty, např. laktózu, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, kremičitany vápenatý a polyamidový prášek, nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat běžné propelanty, např. chlorfluorhydrogenuhlíkaté sloučeniny.
Transdermální náplasti mají tu výhodu, že umožňují kontrolované podání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být připraveny rozpouštěním nebo dispergováním sloučeniny ve správném médiu. Prostředky zvyšující absorpci mohou být také použity pro zvýšení prostupu sloučeniny přes kůži. Rychlost může být řízena buď membránou kontrolující míru prostupu, nebo dispergováním sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu.
Pod způsobem léčení se rozumí prevence nebo léčba bakteriálních infekcí u pacientů, např. lidí nebo nižších savců, prováděna podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pacientovi, v takovém množství a po takovou dobu, kteráje nutná pro dosažení požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle předloženého vynálezu znamená množství sloučeniny, které je dostatečné pro léčbu bakteriálních infekcí s přijatelným poměrem benefít/riziko použitelným pro kterékoliv ošetření. Mělo by bát nicméně jasné, že celková denní dávka sloučenin a kompozic podle předloženého vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle zkušeností z oboru. Specifická, terapeuticky účinná dávka pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na mnoha faktorech včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění, na aktivitě konkrétní použité sloučeniny; na konkrétní použité kompozici; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravovacích zvyklostech pacienta; na době podání, způsobu podání a rychlosti vylučování konkrétní použité sloučeniny; na trvání terapie; na lékách použitých v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou; a na podobných faktorech, které jsou v oboru dobře známé.
Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu podaná lidem nebo jiným savcům v jedné dávce nebo v dělených dávkách může být např. od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den nebo obvykleji pohybuje v rozmezí od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jedna dávka kompozic může obsahovat taková množství nebo jejich podíly tak, aby mohla být vytvořena denní dávka. Obecně, léčebné režimy podle předloženého vynálezu zahrnují podání od asi 10 do asi 2000 mg sloučenin(y) podle předloženého vynálezu na den v jedné dávce nebo ve více dávkách pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.
Zkratky
V následujícím popisu schémat a příkladů byly použity tyto zkratky: AIBN pro azobisisobutyronitril; Bu3SnH pro tributyIcínhydrid; CDI pro karbony Idíimidazol; DBU pro 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylát; DMF pro dimethylformamid; DMSO pro dimethylsulfoxid; DPPA pro difenylfosforylazid; EhN pro triethylamin; EtOAc pro ethylacetát; Et2O pro diethylether; EtOH pro ethanol; HOAc pro kyselinu octovou; MeOH pro methanol; NaN(TMS)2 pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro TV-oxid .V-rnethylmorfolinu; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; a TPP pro trifenylfosfin.
-2Ϊ'CZ 303573 B6
Metody syntézy
V dalším textu se vyskytují odkazy na související sloučeniny, které nejsou předmětem podle 5 tohoto vynálezu mající vzorce IV, IV-A, VI, VII, a IX
(TV-A) O (VT) (IX)
kde R, Rp, A, B, D, E, L a T mají následující významy:
Rp je vodík nebo skupina chránící hydroxylovou funkci;
L je methylen nebo karbonyl, s podmínkou, že pokud Lje methylen, tak Tje -O-,
T je vybráno ze skupiny zahrnující -O-, -NH- a -N(W-Rd)-, kde
W chybí nebo je vybráno ze skupiny zahrnující -O-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a
Rd je vybrán ze skupiny zahrnující 15 (1) vodík, (2) Ci-C6-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupi ny zahrnující:
(a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) hydroxyskupinu, (f) Ci-C6alkoxyskupinu, (g) NR7R8, kde R7 a R8 mají shora definovaný význam, a (h) -CH2-M-R9, kde M je vybráno ze skupiny zahrnující (i) -C(O)-NH(ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH(iv) -N=, (v)-N(CH3)-, (vi)-NH-C(O)-O-,
-23 CZ 303573 Β6 (vii)-NH-C(O)-NH(viii) -O-C(O)-NH(ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) —S(O)n—, kde n je 0,1 nebo 2, (xii) -C(ObO-, (xiii)-O-C(O)-, a (xiv)-C(O)-,
R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-C6alkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, (cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (i·) aryl, (iii) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, (v) substituovaný heteroaryl, a (vi) heterocykloalkyl, (3) C3-Cr-cykloalkyl, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, (6) heteroaryl, a (7) substituovaný heteroaryl;
R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, (c) -CO2R10, kde R10 je C]-C3-alkyl nebo arylem substituovaný Cj~C3-alkyl nebo hete roarylem substituovaný Ci-C3alkyl, (d) S(O)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 má shora definovaný význam, (e) NHC(O)R10, kde R10 má shora definovaný význam, (f) NHCXOjNR1^12, kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci-G-alkvlu,
Ci-C3-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného hete roarylu, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2) C2-C10-alkyl, (3) Ci-Cio-alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxy skupinu, (c) C j—C3—alkoxy skupinu, (d) C|-C3-alkoxy Cr-C;-alkoxy skupinu, (e) oxoskupinu, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O SO2-(substituovaný C]-C6-alkyl),
-24CZ 303573 B6 (i) NRt3R14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) C[—Ci2-alkyl, (iii) substituovaný CCt2—alkyl, (iv) Ci-C(2-alkenyl, (v) substituovaný Ci-Ci2-alkenyl, (vi) CrCir-alkynyl, (vii) substituovaný C(—C12-alkynyl, (viii) aryl, io (ix) Cs-Cs-cykloalkyl, (x) substituovaný C3-Cs-cykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Ci2~alkyl substituovaný arylem, (xv) Ci-C12-alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2-alkyl substituovaný heterocykloalkýlem, (xvii) Ci-Ci2-alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2-alkyl substituovaný C3-Cg-cykloalkylem, (xix) C|-Ci2-alkyl substituovaný substituovaným C3-Cg-cykloalkylem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci-Ci2-alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2-alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány, 3 až lOčlenný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxy skupinu, (iii) C]-C3-alkoxy skupinu, (iv) Ci-C3-alkoxy-C(-C3-alkoxyskupinu, (v) oxo skupinu, (vi) C,-C3-alkyl, (vii) halogen-Q-C^-alkyh a (viii) Cj-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, (j) -CO2R10, kde R10 má shora definovaný význam, (k) -C(O)NRnR12, kde R11 a R12 mají shora definovaný význam, (l) =N_O-R10, kde Ri0 má shora definovaný význam, (m) -C=N, (n) O-S(O)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 má shora definovaný význam, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3-C$-cykloalkyl, (t) substituovaný C3-C8-cykloalkyl, (u) Ci-C|2alky! substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(O)R10, kde R10 má shora definovaný význam, (y) NHC(O)NRnR12, kde R11 a R12 mají shora definovaný význam, (z) =N-NR13R14, kde R13 a R14 mají shora definovaný význam, (aa) =N~R9, kde R9 má shora definovaný význam, (bb) =N-NHC(O)R10, kde R10 má shora definovaný význam, a (cc) =N-NHC(O)NR!1R12, kde Rtl a R12 mají shora definovaný význam;
- 25 CZ 303573 B6 (4) C.i-alkenyl substituovaný částí vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO2R10, kde R10 má shora definovaný význam, (d) -C(O)-R9, kde R9 má shora definovaný význam, (e) -C(O)NRhR12, kde R11 a R12 mají shora definovaný význam, (0-C-N, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) Cj-Cj-cykloalkyl, a (l) Cí—Ci2—alkyl substituovaný heteroarylem, (5) C4-Cio-alkenyl;
(6) C4-Cio~alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) Ci-C3-alkoxy skupinu, (c) oxoskupinu, (d) -CHO, (e) -CO2R10, kde R10 má shora definovaný význam, (f) -C(O)NRnR12, kde R11 a R12 mají shora definovaný význam, (g) -NR13R14, kde R13 a R14 mají shora definovaný význam, (h) =N-O-R10, kde R10 má shora definovaný význam, (i) -C=N, (j) O-S(O)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 má shora definovaný význam, (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) CA—C 7—cykloalky I, (p) C|-C12-alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(O)R10, kde R10 má shora definovaný význam, (r) NHC(O)NRnR12, kde Ru a R12 mají shora definovaný význam, (s) =N~NR13R14, kde R13 a R14 mají shora definovaný význam, (t) =N~R9, kde R9 má shora definovaný význam, (u) =N-NHC(O)R10, kde R10 má shora definovaný význam, a (v) =N-NHC(O)NRhR12, kde R11 a R12 mají shora definovaný význam;
(7) C3-C[0-alkynyl; a (8) C3-CiQ-alkynyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl; a
A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:
(a) vodík, (b) Ci—C6—alkyl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:
(i) aryl;
-26CZ 303573 B6 (ii) substituovaný aryl;
(iii) heteroaryl;
(iv) substituovaný heteroaryl;
(v) heterocykloalkyl;
(vi) hydroxyskupinu;
(vii) Ci-C6-alkoxyskupinu;
(viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR7R , kde R7 a R8 mají shora definovaný význam;
(c) C3-C7-cykloalkyl;
(d) aryl;
(e) substituovaný aryl;
(f) heteroaryl;
(g) substituovaný heteroaryl;
(h) heterocykloalkyl; a (i) skupinu vybranou z výše uvedeného bodu (b), která je dále substituovaná -M-R9, kde M a R9 mají shora definovaný význam;
nebo může kterýkoliv pár substituentů sestávajících z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, tvořit 3 až 7členný kruh volitelně obsahující heterofunkční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující -Ο-, -NH-, -N(Ci-C6~alkyl-}-, -N-(aryl-Ci-C6alkyl-K -N(substituovaný aiyl-Ci-C6-alkyl-)-, -NíheteroarylCj^-alkyl-}-, -^substituovaný heteroaryl-jC|-C6-alkyl-)-, -S- nebo -S(O)n- kde n je 1 nebo 2,-C(O)-NH-, -C(O)NR , kde R12 má shora definovaný význam, -NH-C(O), -NR,2-C(O), kde R12 má shora definovaný význam a -C(=NH)-NH-.
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími schématy I-VI (které jsou uvedeny po textu popisujícím schémata), jenž ukazují metody, kterými mohou být připraveny sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou připraveny reprezentativními metodami, jenž jsou uvedeny níže. Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, R\ Rb, Rc a Rd mají shora definovaný význam, není-li uvedeno jinak.
Příprava sloučenin podle vynálezu vzorce VIII z erythromyeinu A je uvedena ve schématech la a Ib. Příprava chráněného erythromyeinu A je popsána v následujících US patentech: US 4 990 602; US 4 331 803; US 4 680 368 a US 4 670 549 a evropské přihlášce vynálezu EP 260 938. Obecně C-9-karbonylová skupina sloučeniny 1 je chráněna jako oxim (V je =N-OR3 nebo =N-O--C(R8)(R9)-O-R3, kde R3 má shora definovaný význam a R8 a R9 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci=C]2~alkyl, (c) C[-Cl2alkyl substituovaný arylem a (d) Ci-C]2-alkyl substituovaný substituovaným arylem, nebo R9 a R10 spolu dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, tvoří C3-C)2-cykIoaIkylový kruh). Zejména výhodnou chránící skupinou V pro karbonylovou skupinu je 6ΗΊ -i sopropoxy cyklohexyl )oxim.
2'- a 4'-hydroxyskupiny sloučeniny 2 jsou chráněny reakcí s vhodným činidlem chránícím hydroxy funkci, např. činidla popsaná v T. W. Greene a P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Skupiny chránící hydroxy funkci zahrnují např. anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzy leh lorformiát, hexamethyldisilazan nebo trialkylsiiylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), Λ’-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, ΛζΑ-dimethylfonnamid, .V.A—dimethyiacetamíd, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem, atd. Aprotická rozpouštědla nepříznivě neovlivňují reakci a jsou to výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), Y-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi. Chránění 2- a 4-hyd-'27CZ 303573 B6 roxyskupin sloučeniny 2 může být provedeno postupně nebo najednou za vzniku sloučeniny 3, kde Rpje skupina chránící hydroxy funkci. Výhodná chránící skupina Rp je trimethylsilyl.
6-Hydroxyskupina sloučeniny 3 je potom alkylována reakcí s alky lačním činidlem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 4. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, bromidy, jodidy nebo alkylsulfonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují allyl bromid, propargyl bromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, α-brom-p-toluennitril, cinnamyl-bromid, methyl-4-bromkrotonát, krotylbromid, 1 -brom-2-penten, 3-brom-l -propeny Ifenylsulfon, 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propyn, 3brom-2-oktyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchlorid, 3-pikoly Ichlorid, 4-pikoly Ichlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydrin, bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromacetát, methoxymethy Ichlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethylfenylsulfon, 1,3-d i brom-1 -propen a podobně. Příklady alkylsulfonátů zahrnují: allyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluormethansulfonát, n-butyl-O-methansulfonát a podobně. Mezi příklady použitých rozpouštědel patří aprotická rozpouštědla, např. dimethy lsulfoxid, diethylsulfoxid, W-dimethyiťormamid, N, AMi methyl acetamid, V-methyl-2pyrrolidon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, aceton itri lem, ethylacetátem, acetonem a podobně. Příklady bází, které mohou být použity, zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, tetraalkylammonium-hydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, /ere-butoxid draselný, isobutoxid draselný a podobně.
Odstranění chránících skupin z 2'- a 4- hydroxylových skupin je potom provedeno způsobem popsaným v literatuře, např. v T. W. Greene a P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Podmínky použité pro odstranění chránících skupin z 2 - a 4-hydroxylových skupin mají obvykle za následek konverzi X na =NOH. (např. použití kyseliny octové v acetonitrilu a vodě vede k odstranění chránících skupin z 2'a 4'-hydroxylových skupin a ke konverzi X z =N-O-R3 nebo =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, kde R3, R8 a R9 mají shora definovaný význam, na =N-OH). Není-li tomu tak, pak je konverze provedena ve zvláštním kroku.
Deoximaění reakce může být provedena způsoby popsanými v literatuře, např. v Greene (výše) a dalších. Příklady deoximaěních činidel jsou anorganické sloučeniny oxidy síry, např. hydrogensiřičítan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, dithionát sodný, thiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobně. Příklady použitých rozpouštědel jsou protická rozpouštědla, napr. voda, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směs jednoho nebo více uvedených rozpouštědel a podobně. Deoximaění reakce je lépe provedena v přítomnosti organických kyselin, např. kyseliny mravenčí, kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové. Použité množství kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentů použitého množství sloučeniny 5. Ve výhodném provedení je deoximace provedena použitím organické kyseliny, např. kyseliny mravenčí v ethanolu a vodě, za vzniku požadovaného produktu 6.
Konverze 6-substituovaného derivátu erythromycinu na 6-substituovaný ketolid je popsána ve schématu 1b. Kladinosová skupina makrolidu 6 je odstraněna buď hydrolýzou slabým vodným roztokem kyseliny ve vodě, nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku sloučeniny 7. Mezi příklady kyselin patří zředěná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina chloroctová, kyselina dichloroctová nebo kyselina trifluoroctová. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou methanol, ethanol, isopropanol, butanol a podobně. Reakční doby se pohybují obvykle v rozmezí od 0,5 do 24 hodin. Reakční teplota se výhodně pohybuje v rozmezí od -10 do 35 °C. 2'-Hydroxyskupina sloučeniny 7 je chráněna vhodným chránícím činidlem pro hydroxyskupinu, např. anhydrid kyseliny octové, benzoylanhydrid, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid, v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), V-methylpyrrolidinonu nebo jejich směsi. Zejména
-28 CZ 303573 B6 výhodnou chránící skupinou Rp je benzoát. Je možné obrátit pořadí kroků odstranění kladinosové skupiny a chránění hydroxy skupin bez ovlivnění výtěžku metody.
3-Hydroxy skupina sloučeniny 8 je oxidována na keton 9 pomocí modifikovaného Swemova oxidačního postupu. Vhodná oxidační činidla jsou V-chlorsukcinimid-dimethylsulfid nebo karbodiimid-dimethylsulfoxid. V typickém příkladu je sloučenina 8 přidávána do předem vytvořeného komplexu W-chlorsukcinimidu a dimethylsulfoxidu v chlorovaném rozpouštědle, např. methylenchlorid při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovém míchání je přidáván terciální amin, např. triethylamin nebo Hunigova báze za vzniku odpovídajícího ketonu, io Chrániči skupina pro 2'-hydroxy funkci sloučeniny 9 je potom odstraněna standardními technikami za vzniku požadovaného ketolidu Vlil. Pokud je Rp ester, např. benzoát nebo acetát, tak odstranění chránících skupin může být provedeno methanolem nebo ethanolem. Pokud je Rp trialkylsilylová skupina, tak odstranění chránících skupin může být provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilu.
Oximový derivát může být potom připraven reakcí sloučeniny VIII, kde X je O, S hydroxy laminhydrochloridem v přítomnosti báze nebo s hydroxy lam i nem v přítomnosti kyseliny, jak je popsáno v patentu US 5 274 085, za vzniku sloučeniny, kde R1 je H. Reakce se substituovaným hydroxylaminem R’ONH2 vede ke vzniku sloučeniny, ve které R1 je jiný než H. Alternativně mohou být sloučeniny, kde R1 je jiné než H, připraveny nejprve tvorbou nesubstituovaného oximu, jak je popsána výše, a potom reakcí s R’X', kde X'je vhodná odstupující skupina, např. halogen.
Příprava sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je -NH- nebo -N(W-Rd)-je uvedena ve schématech lc a 4. Podle schématu lc je 6-O-substituovaná sloučenina vzorce 6 nejprve chráněna vhodnou chránící skupinou pro hydroxy funkci za vzniku sloučeniny 6A, postupem uvedeným výše. Sloučenina 6A se potom nechá reagovat s hexamethyldisilazidem sodným a karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny 6B. Konkrétně vede reakce sloučeniny 6B s vodným amoniakem ke vzniku cyklického karbamátu 6C, kde Rc je H. Podobně reakce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H2N-W-Rd vede ke tvorbě cyklického karbamátu, kde Re je -W-Rd.
Pro přípravu sloučenin vzorce (IX), kde Lje CO a T je -N(W-Rd)-, mohou být použity alternativní nebo další postupy. Například při reakci sloučeniny 6C, kde Rc je H, s alky lačním činidlem vzorce Rd-halogen, kde Rd má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde Re je W-Rd, W chybí a Rd má shora definovaný význam.
Reakce sloučeniny 6B s hydrazinovou sloučeninou vzorce H2N-NH-Rd vede ke vzniku cyklického karbamátu sloučeniny 6C, kde Re je W-Rd, W je -NH- a Rd má shora definovaný význam. Pokud je činidlem nesubstituovaný hydrazin, pak je konečným výsledkem reakce sloučenina 6C, kde Re je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2).
Při reakci sloučeniny 6C, kde Re je -N(W-Rd)~, kde (W-Rd) je (NH2), s alkylaěním činidlem vzorce Rd-halogen, kde Rd má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde Re je W-Rd, W je -NH- a Rd má shora definovaný význam.
Při reakci sloučeniny 6C s acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Rd-C(CO)~halogen nebo (Rd-C(CO)-O)2 vzniká sloučenina 6C, kde Re je W je -NH^CO- a Rd má shora definovaný význam.
Při reakci sloučeniny 6C, kde Re je -N(W-Rd)-, kde (W~Rd) je (NH2), s aldehydem Rd-CHO, kde Rd má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde W je -N=CH- a Rd má shora definovaný význam.
Při reakci sloučeniny vzorce IX, kde Lje CO a T je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2), s alkylaěním činidlem vzorce Rd-halogen, kde Rd má shora definovaný význam, vzniká sloučeni55 na vzorce IX, kde Lje CO, Tje -N(W-Rd)-, W chybí a Rd má shora definovaný význam.
-29CZ 303573 B6
Reakce sloučeniny 6B s hydroxy lam inovou sloučeninou vzorce H2N-O-Rd vede ke vzniku cyklického karbamátu, kde Ru je O-Rd.
Při odstranění kladinosové části kyselou hydrolýzou podle shora uvedeného postupu vzniká sloučenina 6D, kde Z' je H. Sloučenina 6D je potom oxidována na sloučeninu 6E modifikovanou Swernovou oxidací popsanou ve schématu 1 b výše za přeměny sloučeniny 8 na keton 9.
Odstraněním chránící skupiny pro 2-hydroxy skupinu, jak je popsáno výše, vzniká požadovaný io ketolid IX.
Podle alternativního postupu uvedeného ve schématu ld je sloučenina 2A, která je 9-oxim erythromycinu A, podrobena kyselé hydrolýze se zředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jak je popsána výše, pro odstranění kladinosové skupiny za vzniku sloučeniny 7A. Oxim 7A je potom konvertován na chráněný oxim 7B, kde V je =N-O-R1 (uveden) nebo =N-OC(R5)(R6)-O-Rl, kde Rl, R5 a R6 mají shora definovaný význam, reakcí s vhodným chránícím činidlem pro substituovaný oxim. 3 a 2'-Hydroxyskupiny sloučeniny 7B jsou potom chráněny, jak je popsáno výše, výhodně trimethy Isi ly lovou chránící skupinou, za vzniku sloučeniny 7C. Sloučenina 7C je potom alkylována, jak je popsáno výše ve schématu la, za vzniku sloučeniny
2o 7D a sloučenina 7D je nejprve deoximována, jak je popsáno výše ve schématu la, a potom je deoximovaný produkt konvertován na sloučeninu 7E postupem popsaným pro přípravu sloučeniny 6C ze sloučeniny 6A ve schématu lc. Potom jsou odstraněny chránící skupiny ze sloučeniny 7E, která je dále oxidována na 3-ketolidový derivát sloučeniny vzorce IX, kde X je O, L je CO a T je -NH- nebo -N(W-Rd)- postupy popsanými výše.
- 30CZ 303573 B6
Schéma 1a
-3ÍCZ 303573 B6
Schéma lb
° (9)
° (8)
OR’ i
-32CZ 303573 B6
Schéma 1c
(6C), Z' je 4'acetyl-kladinosa (6D), Z' je H
(IX), L je CO, T je -NH- nebo -N(WR4)- 33 CZ 303573 B6
Schéma 1d
(IX),Xje O, RejeHneboWR4
34CZ 303573 B6
Příprava sloučenin vzorce IX, kde Lje CO a Tje O, a sloučenina vzorce VI je uvedena ve schématu 2. Ve schématu 2 je syntéza prováděna podle postupu popsaného v Baker et aí, J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétně 2'chráněný ketolidový derivát 9, připravený způsobem popsa5 ným ve schématu 1, výše, je konvertován na cyklický karbonát 10 reakcí s karbonyldiimidazolem a sodnou solí hexamethyldisilazidu. Pri odstranění chránících skupin, jak je popsáno výše, vzniká sloučenina IX, kde L je CO a T je O.
Sloučeniny vzorce VI jsou připraveny ze sloučeniny 9 reakcí s hydridem sodným nebo hydridem io lithným, a fcsgenem, difosgenem nebo trifosgenem za bezvodých podmínek, po kterém následuje zpracování s vodou (dekarboxylace katalyzovaná vodným roztokem báze). Alternativně je sloučenina 9 konvertována na její odpovídající mesylát reakcí s anhydridem kyseliny methansulfonové v pyridinu. Mesylát je potom konvertován na sloučeninu 11 reakcí s aminovou bází, např.
DBU nebo dimethylaminopyridinem, v acetonu nebo acetonitrilu. 2'-Chránicí skupina je potom is odstraněna způsobem popsaným výše za vzniku sloučeniny VI.
Sloučeniny vzorce VI jsou také připraveny ze sloučeniny 10 reakcí s aminem, např. 1,8-diazabicyk!o[5.5.0]undek-7-enem (DBU) nebo 4-dimethylaminopyridinem (DMAP), v rozpouštědle, např. benzenu nebo acetonitrilu, nebo reakcí s hydridem sodným nebo lithným v tetrahydrofuranu nebo dimethy lformamidu (DMF) za vzniku sloučeniny 11, ze kteréjsou potom odstraněny chránící skupiny, jak je popsáno výše, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny vzorce VII jsou připraveny způsobem popsaným ve schématu 3a a 3b. Podle schématu 3a je ketolid 11, připravený ve schématu 2, konvertován na sloučeninu 12 reakcí s karbo25 nyldiimidazolem a hydridem alkalického kovu, např. hydrid sodný, hydrid lithný nebo hydrid draselný, ve vhodném aprotickém rozpouštědle při přibližně 0 °C až laboratorní teplotě. Sloučenina 12 může být také připravena reakcí diolu 9 nebo cyklického uhličitanu 10, který je připraven podle schématu 2, s karbonyldiimidazolem a hydridem sodným nebo lithným za podobných podmínek. Sloučenina 12 se potom nechá reagovat s diaminem 13 majícím substituenty A, B, D a E, jenž mají shora definovaný význam, ve vhodném rozpouštědle, např. vodný roztok acetonitrilu, DMF nebo vodný roztok DMF, za vzniku bicyklické sloučeniny 14. Sloučenina 14 je potom cykl izo vána reakcí se zředěnou kyselinou, např. kyselina octová nebo HCI ve vhodném organickém rozpouštědle, např. ethanol nebo propanol, a chránící skupiny jsou odstraněny způsobem popsaným výše za vzniku tricyklického ketolidu VII. Alternativně může být 2'-chránící skupina bicyklického ketolidu 14 odstraněna před cyklizaci postupem popsaným ve schématu 1. Sloučeniny vzorce IV nebo Vil mohou být redukovány na sloučeniny vzorce IV-A reakcí s redukčním činidlem vybraným z vodíku v přítomnosti palladiového katalyzátoru, alkylborohydridu a hydridu lithno-hlinitého ve vhodném organickém rozpouštědle.
Schéma 3b ilustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce VII. Výchozí látka 12 se nechá reagovat s β-aminoaikoholem 15 (Y=OH) ve vhodném systému rozpouštědel, např. vodný roztok acetonitrilu, DMF nebo vodný roztok DMF, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C, za vzniku sloučeniny 16, která je konvertována na azid reakcí za Mitsunobu podmínek s trifenylfosfinem a difeny Ifosforyl azidem a DEAD v tetrahydrofuranu. Alternativně může být hydroxy skup i na ve sloučen i45 ně 16 aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle. Aktivovaná hydroxy skupina je potom konvertována na odpovídající azid reakcí s azidem lithným nebo azidem sodným v aprotickém rozpouštědle. 2'-Chránicí skupina je potom odstraněna způsobem popsaným výše a azid redukován na amin 17. Vhodnými redukčními činidly pro tyto reakce jsou směs tri feny Ifosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo hydrid dialkylhlinitý v aprotíckém rozpouštědle, kteréjsou v oboru známé. Sloučenina 17 je potom cyklizována způsobem popsaným ve schématu 3a výše.
Sloučeniny vzorce IX, kde Lje CO a T je NH nebo N-W-Rd, jsou připraveny podle schématu 4.
Příprava je provedena postupem popsaným v Baker et aí, J. Org. Chem. 1988, 53; 2340. Kon-35 CZ 303573 B6 krétně reakcí sloučeniny 12, připravené způsobem popsaným ve schématu 3 výše, svodným amoniakem dochází ke vzniku cyklického karbamátu 18, kde Ru je H. Podobně reakcí sloučeniny 12 s amino sloučeninou vzorce H2N-W-Rd vzniká cyklický karbamát, kde Rc je -W-Rd.
Po odstranění chránící skupiny z 2'-hydroxyskupiny vzniká požadovaná ketolid IX. Konkrétně reakce sloučeniny 6B s vodným amoniakem vede ke tvorbě cyklického karbamátu 6C, kde Re je H. Podobně reakcí sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H2N-W-Rd vzniká cyklický karbamát, kde Re je -W-Rd.
Schéma 2
° (VI)
-36CZ 303573 B6
Schéma 3a
- 37CZ 303573 B6
Schéma 3b
° (16)
1. Y-OH-- Y-N,
2* odstranění chránících skupin 3: Y = Nj — Y=NHj
O (17)
-38CZ 303573 B6
Schéma 4
Požadovaná 6-O-substituovaná sloučenina může být připravena přímo shora popsaným způso5 bem nebo může být získána chemickou modifikací předem připravené 6-O-substituované sloučeniny. Reprezentativní příklady další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 5.
Například může být dále derivatízována sloučenina 20, kde Rje 6-O-C1fCH-Clf a M' představuje makrolidový kruhový systém. Dvojná vazba allylové sloučeniny může být (a) katalyticky redukována za vzniku 6-O-propylové sloučeniny 27; (b) zpracována s oxidem osmičelým za io vzniku 2,3 -di hydroxy propy lové sloučeniny 31, která může být potom dále funkciona li zována, např. esterifikací acylačním činidlem, např. acylhalogenidem nebo acylanhydridem, na každém atomu kyslíku, za vzniku sloučeniny 32; (c) oxidována kyselinou w—chtorperoxybenzoovou v aprotickém rozpouštědle za vzniku epoxy methy lové sloučeniny 29, která může být otevřena nukleofilními sloučeninami, např. aminy nebo heteroaryl o vými sloučeninami obsahujícími dusík, s za vzniku sloučenin 30 s postranními řetězci obsahujícími dusík; (d) oxidována za Wackerových podmínek, jak je popsáno v Henry, „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel
Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 6-O-CH2~C(O)-CH3 sloučeniny 28; a (e) ozonizována za vzniku aldehydu 21, který může být potom (1) přeměněn na oximy 22 a 24 reakcí s H2NOR3, nebo respektive H2NOH, nebo (2) redukčně aminován, např. s vhodným aminem io v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo tvorbou iminu a následnou katalytickou redukcí, za vzniku aminu 23. Při reakci oximu 24 s diisopropylkarbodiimidem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Při reakci sloučeniny 20 s arylhalogenidem za
Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfín a amin nebo anorganická báze, viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 až 390) vzniká sloučenina 26. Redukcí dvojné vazby sloučeniny 26, např. použitím H2 a palladia na aktivním uhlí, vzniká sloučenina 33, [0129] Schéma 6 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd}_ a R je substituovaný alkenyl, 6-O-allylerythromycin 33 je konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, Tje -NH- nebo -N(W-Rd)~ a Rje allyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3hydroxyskupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následné reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd)- a Rje allyl, se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za Heckových podmínek s (Pd(II) nebo Pd(O), fosfín a amin nebo anorganická báze, (viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 až 390) vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je N(Rd) a Rje substituovaný alkenyl.
Alternativně sloučenina 33 je konvertována na 6-O-(substituovaný alkenyl) sloučeninu vzorce 34 reakcí s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za Heckových podmínek s Pd(II) nebo Pd(O), fosfinem a aminem nebo anorganickou bází, jak bylo právě popsáno. Sloučenina 34 poté může být konverto30 vána na požadovaný produkt vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkenyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak bylo popsáno ve schématech uvedených výše.
-40CZ 303573 B6
Schéma 5
41“
Schéma 6
(34) (6C),BJe substituovaný allyl
(XI),RJg substituovaný allyl
Z' je 4-acetyl-kl«dlnosa
Reprezentativní příklady ještě další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 7. Požado5 váná 6-<9-substituovaná sloučenina může být připravena chemickou modifikací dříve připravené 6-O-propargvlové sloučeniny. Například může být dále derivatizována sloučenina 35, kde R je 6--O-CH2C=CH a M' představuje makro lidový kruhový systém. Trojná vazba alky nové sloučeniny 35 může reagovat s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cl2 a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, za vzniku sloučeniny 36. Sloučenina 35 se může také nechat reagovat s derivátem kyseliny borité HB(ORZZ), kde R“ je H nebo Cj-Cioalkyl, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do laboratorní teploty za vzniku sloučeniny 37, která potom reaguje s Pd(trifenylfosfinem)4 a arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za podmí15 nek Suzukiho reakce za vzniku sloučeniny 38. Sloučenina 35 se může také nechat reagovat s Nhalogensukcinimidem v kyselině octové za vzniku sloučeniny 39. Sloučenina 35 se také může nechat reagovat se substituovaným alkenylhalogenidem, např. Ar-CH=CH-halogen, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfm^Cf a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, za vzniku vhodně substi20 tuované sloučeniny 41. Dále může být sloučenina 36 selektivně redukována na odpovídající cis— olefin 40 katalytickou hydrogenaci v ethanolu při atmosférickém tlaku v přítomnosti 5% Pd/BaSOt a chinolinu (Rao et aí, J. Org. Chem. (1986), 51: 4158 až 4159).
-42CZ 303573 B6
Schéma 8 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde LjeCO, Tje -N Plného ~N(W-Rd)- a R je substituovaný alkynyl. 6-O-propargyIerythromycin 42 může být konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -N(Rd)- a Rje propargyl, odstraněním kla5 dinosy a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následující reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO, T je N(Rd) a Rje propargyl, se sloučeninou vzorce R**halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cl2 a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R )- a R je subio stituovaný alkynyl.
Sloučenina 42 je konvertována na 6-O-(substituovaný alkynyl) vzorce 43 reakcí se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cl2 a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethyl15 aminu, jak bylo právě popsáno. Sloučenina 43 je potom konvertována na požadovaný produkt vzorce XI, kde L je CO, íje -NH- nebo -N(W-Rd)~ a Rje substituovaný alkynyl odstraněním kladinosy a oxidací 3-hydroxy skupiny, jak je popsáno ve schématech výše.
Schéma 7
Aiyt
AAry'
Halogen
M-O (41) (38)
-43CZ 303573 B6
Schéma 8
(6C),JSJej2mnamL
Z* je 4-acetyI-kladinosa RE je HneboSV-R*
(43) (6C),fiJe substituovaný propargyl £je V-acetyl-kladinosa (XI) RJC substituovaný propargyl
Dosavadní popis vynálezu bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pro ilustraci a nemají předložený vynález nikterak limitovat.
Příklady provedení vynálezu io Příklad 1
Sloučenina vzorce VIII: Xje O, Rje allyl
Krok Ia: Sloučenina 4 ze schématu la: Vje AM3-{l-isopropoxycyklohexyl), Rje allyl, Rp je 15 trimethylsilyl
Do roztoku 9-[čX-(Í_’soProPoxycy^0hexyl)oximu 2',4”-bis--O-trimethylsilylerythromycinu A (1,032 g, 1,00 mmol), připraveného způsobem podle patentu US 4 990 602, v 5 ml DMSO a 5 ml THF při teplotě 0 °C byl přidán čerstvě destilovaný allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po přibližně 5 minutách byl po kapkách během 4 hodin přidáván roztok Zerc-butoxidu draselného
-44CZ 303573 B6 (ÍM 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla zahuštěna za vakua za vzniku požadované sloučeniny (1,062 g) jako bílé pěny.
s Krok lb: Sloučenina 5 ze schématu la: V je NOH, Rje allyl
Do roztoku z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody bylo přidáno 9 ml kyseliny octové při laboratorní teplotě. Po několika hodinách pri laboratorní teplotě byla reakční směs zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek obsahoval nezreagovaný výchozí materiál, proto io byl přidán další acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách byl přidán další 1 ml alikvótního podílu HOAc. Po přibližně dalších třech hodinách byla reakční směs umístněna do mrazničky. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek byl dvakrát promyt toluenem a vysušen na konstantní hmotnost (1,524 g).
Krok lc: Sloučenina 6 ze schématu la; R je allyl
Sloučenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml směsi 1:1 ethanokvoda se nechala reagovat sNaHSO3 (700 mg) a kyselinou mravenčí (141 μΐ) a byla zahřívána při teplotě 86 °C po dobu 2,5 hodiny.
Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu, byla zředěna 5 až 6 ml vody, alkalizována IN NaOH na pH 9 až 10 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou (2x), sušeny nad MgSO4, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surová látka byla přečištěna chromatografícky s mobilní fází o složení 1% MeOH v methylenchloridu obsahující 1% hydroxid amonný za vzniku 686 mg (57%) požadované sloučeniny. 13C NMR (CDC13) δ
219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C18), 101,9 (CT), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2ř), 49,0 (C-3 O-CH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe2), 37,9 (C-4), 37,1 ((C-10), 34,6 (C2), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6', CH3), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CH3),
15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-ó CH3), 11,9 (C-10 CH3), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH3). MS (FAB)+ m/e
7 74 (M+H)+, 812 (M+K)+.
Krok ld: Sloučenina 7 ze schématu lb; Rje allyl
Do suspenze sloučeniny připravené v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (75 ml) byl přidáván vodný roztok ÍM HCI (18 ml) během 10 minut. Reakce byla míchána po dobu 9 hodin při laboratorní teplotě a potom se nechala přes noc stát v chladničce. Poté byl přidán vodný roztok 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), čímž došlo ke vzniku bílého precipitátu. Směs byla zředěna vodou a filtrována. Pevná látka byla promyta vodou a sušena za vakua za vzniku deskladinosylové sloučeniny 7 (3,11 g).
Krok le: Sloučenina 8 ze schématu lb; Rje allyl, Rpje benzoyl
Do roztoku sloučeniny získané v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán anhydrid kyseliny benzoové (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) a triethylamin (0,90 ml, 6,48 mmol) a bílá suspenze byla míchána po dobu 26 hodin při laboratorní teplotě. Poté byl přidán vodný roztok 5% uhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 20 minut. Směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,46 g) ve formě bílé pevné látky.
Krok lf: Sloučenina 9 ze schématu lb; Rje allyl, Rp je benzoyl; stejně jako sloučenina vzorce II, Raje OH, Rc je benzoyl
Do roztoku M-chlorsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě -10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidáván dimethylsulfíd (0,43 ml, 5,92 mmol) během 5 minut. Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny získané v kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 až -5 °C. Během 5 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (0,47 ml, 3,88 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu io (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,27 g) jako bílá pěna.
Krok lg: Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje allyl
Roztok sloučeniny z kroku lf (719 mg, 1,0 mmol) v methanolu (20 ml) byl míchán při refluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-rnethanol-amoniak). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (577 mg) jako bílá pěna. 13C NMR (CDC13) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3),
169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1,40,2, 38,6,37,8,31,6, 28,4,21,8,21,3,20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS (FAB)+ m/e 614(M+H)\
Příklad 2
Sloučenina vzorce VIII; Xje NOH, Rje allyl
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v ethanolu byl přidán hydroxylamin-hydrochlorid (76 mg, 1,1 mmol) a triethylamin (56 μΐ, 0,4 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 80 °C. Reakční směs byla zahuštěna a zbytek byl vytřepán v ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byl získán E oxim (42 mg) a Z oxim (38 mg) jako bílápéna. I3C NMR (CDCIj) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8(C-I), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9, 21,3,
20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS (FAB)+ m/e 629 (M+Hf.
Přiklad 3
Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje propyl
Roztok sloučeniny podle příkladu l (122 mg, 0,2 mmol) v ethanolu byl probubláván dusíkem a poté bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (20 mg). Směs potom byla probublávána vodíkem a reakční směs byla míchána přes noc za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé látky. 13C NMR (CDCl3) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4,
6,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21.3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. MS (FAB)+/w/e 616 (M+H)\
Příklad 4
Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje~CH2CHO
-46CZ 303573 B6
Krok 4a: Sloučenina vzorce Vlil: X je O, Rje λ-oxid -CH2CHO
Ozon se nechal procházet roztokem sloučeniny podle příkladu 1 (2,45 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě -78 °C po dobu 45 minut. Reakční směs potom byla probublávána dusíkem po dobu 10 minut. Pri -78 °C byl přidán dimethylsulfid (1,46 ml, 20 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny (2,78 g), která byla použita bez dalšího přečištění.
Krok 4b: Sloučenina vzorce VIII: X je O, Rje -CH2CHO
Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 4a (2,78 g, 4,0 mmol) a trifenylfosfinu (2,62 g, 10,0 mmol) v THF (40 ml) pri teplotě 55 °C po dobu
2,5 hodin, Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografíi na sloupci silikagelu (1:1 aceton:hexan a potom 75:25:0,5 aceton:hexan:triethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (1,29 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.
Příklad 5
Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje -CH2CH=NOH
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (46 mg, 0,08 mmol) v methanolu (5 ml) byl přidán triethylamin (31 μΐ, 0,225 mmol) a hydroxylamin-hydrochlorid (7,7 mg, 0,112 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin pri laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku čiré průhledné látky. Chromatografíi na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (29 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)+.
Příklad 6
Sloučenina vzorce VIII; Xje NOH, Rje -CH2CH=NOH
Požadovaná sloučenina (7,0 mg) byla získána chromatografíi popsanou v příkladu 5. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)+. MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)+.
Příklad 7
Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CH2CN
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 5 (168 mg, 0,267 mmol) v THF (5 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán diisopropylkarbodiimid (83 μΐ, 0,534 mmol) a CuCl (2,7 mg, 0,027 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku čiré průhledné látky. Chromatografíi na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky. l3C NMR (CDCfi) δ 219,5 (C-9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2,23,5,21,2, 19,7, 17,8, 16,1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5. MS (FAB)+ m/e 613 M+H)A
-47 CZ 303573 B6
Příklad 8
Sloučenina vzorce Vlil; X je O, R je -CH2CH2NH2
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (170 mg, 0,276 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán octan amonný (212 mg, 2,76 mmol) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (34 mg, 0,553 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 hodin pri teplotě 0 °C. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethy1)aminomethanem a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (90 mg) ve formě bílé pevné látky. l3C NMR (CDC13) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7, 78,9,
78,5, 75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2, 16,6, 14,9,12,8, 12,4, 10,9. MS (FAB)+ m/e 617 M+Hf.
Příklad 9
Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CH2CH2NHCH2-fenyl
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a benzy lamin (218 μΐ, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Potom byl přidán další kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a v míchání bylo pokračováno po dobu 5 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanolamoniak), po které následovala druhá chromatografie (50:50:0,5 aceton:hexan:triethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (82 mg) jako bílá pěna. 13C NMR (CDC13) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 M+Hf.
Příklad 10
Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenyI
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina octová (114 μΙ, 2,00 mmol) a fenethylamin (218 μΐ, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. MS (FAB)+ m/e 721 M+Hf.
Příklad 11
Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CHiCHzNHCFhíCChCH^CHHenyl
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byl přidán hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu (129 mg, 0,600 mmol) a směs byla
-48CZ 303573 B6 míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 22 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tr ts( hydroxy methy 1)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan:methanol:amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. ’3C NMR (CDC13) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C-3),
170,5 (C-l), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5,
65,9, 63,1, 61,6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6,
14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 779 M+H)+.
Příklad 12
Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CH2CH2NHCH2-pyridyl
Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 10 s tou výjimkou, že byl použit 4-aminomethyl pyridin místo fenethy laminu. I3C NMR (CDC13) 5 217,8 (C-9), 206,2 (C-3),
170,6 (C-l), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4,
50.7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2,
10.7. MS (FAB)+ m/e 708 M+H)+.
Příklad 13
Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje A3H2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 8 (90 mg, 0,15 mmol) v methanolu (2 ml) byl přidán 4chinolinkarboxaldehyd (23 mg, 0,15 mmol), kyselina octová (8,6 μΐ, 0,15 mmol) a kyanoborohydrid sodný (9,4 mg, 0,15 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan-methanolamoniak) byla získána požadovaná sloučenina (32 mg) jako bělavá pevná látka. MS (FAB)+ m/e 758 M+Hf.
Příklad 14
Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CH2CH=CH-fenyl
Krok 14a: Sloučenina 9 ze schématu 2; X je O, Rje -CH2CH=CH-fenyl, Rpje benzoyl
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíku, octanu palladnatého (22 mg, 0,100 mmol) a trifenylfosfinu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl přidán jodbenzen (220 μΐ, 2,00 mmol) a triethylamin (280 μΐ, 2,00 mmol) a směs byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena, Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 0,5 hodiny a míchána při 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a jednou solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (721 mg) jako bělavá pěna.
Krok 14b: Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, R je -CH2CH=CH-fenyl
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 14a bylo provedeno zahříváním v methaolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. L'C NMR (CDC13) δ 219,4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+w/e 690 M+H)+.
Příklad 15
Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, Rje -CH2CH2CH2-fenyl
Roztok sloučeniny podle příkladu 14 (170 mg, 0,247 mmol) v methanolu (10 ml) byt probubláván dusíkem. Poté bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (50 mg) a směs byla probublávána vodíkem a míchána po dobu 18 hodin za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrační koláč byl propláchnut dichlormethanem. Filtrát byl zahuštěn za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky, která byla vytřepána v etheru, poté byl přidán hexan a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina (67 mg) ve formě bílé pevné látky. l3C NMR (CDC13) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-l), 142,3, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2,
38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)+.
Příklad 16
Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyfeny1)
Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, s tou výjimkou, že byl použit 4-jodanisol místo jodbenzenu. MS (FAB)+ m/e 720 (M+H)+.
Příklad 17
Sloučenina vzorce Vili; Xje O, Rje -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl)
Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, s tou výjimkou, že byl použit l-chlor-+t-jodbenzen místo jodbenzenu. BC NMR (CDC13) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2,
6,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2,
10,8. MS (FAB)+ m/e 724 M+Hf.
Příklad 18
Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, Rje -CH2CH=CH-(3 -chinolyl)
Krok 18a: Sloučenina 9 ze schématu 2; Xje O, Rje -CH2CH-CH-(3-chinolyl), Rpje benzoyl
Směs sloučeniny podle příkladu 1, krok f (1,80 g, 0,25 mmol), octanu paladnatého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-ČMolylfosfmu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-bromchinolinu (68 μΐ, 0,5 mmol) v aceton itri lu (2 ml) byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena. Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a míchána při 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného,
-50CZ 303573 B6
2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (98:2 dichlormethanmethanol) byla získána požadovaná sloučenina (186 mg) jako bělavá pěna. MS (FAB/ m/e 845 (M+H)+.
Krok 18b: Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje-CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 18a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. l3C NMR (CDC13) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1,
127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 M+H)\ [0162] Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce Vlil, kde Xje O. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec
CH3
--irCZ 303573 B6
Příklad č. | substituent |
19 | Rje -CH2CH2CH2OH |
20 | Rje -CH2C(O)OH |
21 | Rje -CH2CH2NHCH3 |
22 | Rje -CH2CH2NHCH2OH |
23 | R je -CH2CH2N(CH3)2 |
24 | R je -CH2CH2(1 -morfolinyl) |
25 | Rje -CH2C(O)NH2 |
26 | Rje -CH2NHC(O)NH2 |
27 | Rje -CH2NHC(O)CH3 |
28 | Rje -CH2F |
29 | Rje -CH2CH2OCH3 |
30 | Rje-CH2CH3 |
31 | R je-CH2CH=C(CH3)2 |
32 | R je -CH2CH2CH(CH3)CH3 |
33 | R je -CH2CH2OCH2CH2OCH3 |
34 | Rje-CH2SCH3 |
35 | R je -cyklopropyl |
36 | Rje -CH2OCH3 |
37 | Rje -CH2CH2F |
38 | R je -CH2-cyklopropyl |
39 | Rje -CH2CH2CHO |
40 | R je -C(O)CH2CH2CH3 |
41 | Rje -CH2-(4-nitrofenyl) |
42 | R je -CH2-(4-chlorfenyl) |
43 | R je -CH2-(4-methoxyfenyl) |
44 | R je -CH2-(4-kyanofenyl) |
45 | Ř je -CH2CH=CHC(O)OCH3 |
46 | R je -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3 |
47 | R je-CH2CH=CHCH3 |
- 52 CZ 303573 B6
48 | R je -CH2CH=CHCH2CH3 |
49 | R je -CH2CH=CHCH2CH2CH3 |
50 | R je -CH2CH=CHSO2-fenyl |
51 | Rje-CH2C=C-Si(CH3)3 |
52 | R je CH2CaCCH2CH2CH2CH2CH2CH3 |
53 | Rje -CH2C=CCH3 |
54 | R je -CH2-(2-pyridyl) |
55 | R je -CH2-(3-pyridyl) |
56 | R je -CH2-(4-pyridyl) |
57 | Rje -CH2-(4-chinoÍyl) |
58 | Rje -CH2NO2 |
59 | Rje -CH2C(O)OCH3 |
60 | Rje -CH2C(O)-fenyl |
61 | Rje -CH2C(O)CH2CH3 |
62 | R je -CH2CI |
63 | R je -CH2S(O)2-fenyl |
64 | Rje -CH2CH=CHBr |
65 | R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl) |
66 | R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl) |
67 | R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl) |
68 | Rje -CH2CH2CHr(5-chinolyl) |
69 | R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazo)yl) |
70 | Rje -CH2CH=CH-(7-benzimidazolyl) |
Příklad 71
Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje Clb-Q-jodtenyl)
Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3-jodbenzyl bromid místo allybromidu z kroku lf. MS (FAB)+ m/e 949 (Μ + H) .
Příklad 72
Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje CH3-(2-naftyl)
-*5T---------CZ 303573 B6
Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit (2-naftyl)methylbromid místo ally bromidu z kroku la a anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové v kroku le. MS (FAB)+ m/e 714 (M + H)\ Anal. vypočteno pro C40H59NO,o: C,67,30; H, 8,33; N, 1,96; Naměřeno: C, 66,92; H, 8,29; N, 1,64.
Příklad 73
Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje CH2-CH=CH-(4-fluorfenyl)
Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71 s tou výjimkou, že byl použit 4-fluor-l-jodbenzen místo jodbenzenu v kroku 14a.
Příklad 74
Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, Rje CHt-CH(OH)-CN
Požadovaná sloučenina byla získána chromatografíí reakční směsi surového produktu příkladu 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M + H)+.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 6-67-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec II (Π) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kdeY a Z spojené dohromady definují skupinu X, kdeXje vybráno ze skupiny sestávající z (1) = O,a (2) - N-OH,-54CZ 303573 B6Ra je hydroxy skupina;Rp je vodík nebo benzoyl skupina;R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) CN, (b) F, Cl (c) nitro, (d) -CO2R10, kde R10 je vodík nebo Ci-C3-alkyl, (e) SO2-fenylu, (f) NHC(O)R10, kde R)0 má shora definovaný význam, (g) NHC(O)NRUR12, kde R1' a R12 jsou vodík, (h) arylu (i) substituovaného arylu, (j) heteroaryl u, (k) substituovaného heteroarylu, (l) Cj-alkoxy, (m) C3-eykloalkylu, a (n) -SCH3, (2) C2-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) Ci-C3-atkoxy skupiny, (d) C1-C3-alkoxy-C)-C3-alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (ť) -CHO, (g) -NRl3R14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (ii) Ci—C]2—alkylu, (iii) -CH2OH, (iv) Ci-Ci2-alkylu substituovaného arylem, (v) C]-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (vi) Cj-C12-alkylu substituovaného heteroarylem, a (vii) C]-C[2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (h) =N-O-R'°, kde R10 má shora definovaný význam, (i) -C^N, (j) arylu, (k) substituovaného arylu, (l) heteroarylu, (m) substituovaného heteroarylu, (n) heterocykloalkylu, a (o) substituovaného heterocykloalkylu, (3) C3-alkenylu nesubstituovaného nebo substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) —CO2R!0, R10 má shora definovaný význam, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, (f) substituovaného heteroarylu, a55'“ (g) S(O)2-fenylu, (4) C4-Cio-alkenylu;(5) C3-C io—alkynylu; a (6) C^-Cio-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) tr ialky Isily lu, a (7) C3-cykloalkylu;kde aryl je fenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová nebo indenylová skupina;kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;kde heterocykloalkyl je nearomatický mono-, bi-, nebo tricyklický částečně nenasycený nebo úplně nasycený 3- až lOělenný kruhový systém, kde heterocykloalkyl může zahrnovat aromatické óělenné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované s nearomatickým kruhem;kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, I, F, OH, CN, C|-C3alkyl skupinou, Ci-C6alkoxy skupinou, C]-C6. alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem, a kde substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl;kde substituovaný heteroaryl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, C]-C3alkyl skupinou, C]-C6alkoxy skupinou, Ct-C6alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem; a kde substituovaný heterocykloalkyl je heterocykloalkylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, C,-C3alkyl skupinou, CiC6alkoxy skupinou, Ci-C6alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem.
- 2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčivého přípravu pro kontrolu bakteriální infekce u savců.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec II- 56CZ 303573 B6 kde Z, Y, R, Ra a Rp má definovaný význam v nároku 1.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je sloučenina vzorce II, kde Ra je OH, Rp je benzoyl, Rje allyl.
- 6. Sloučenina podle nároku 4, kde Ra je hydroxy skupina a Rp je vodík.
- 7. Sloučenina podle nároku 4 mající vzorec VIII (VIII), io kde Xje O nebo NOH a Rje definovaný v nároku 1.
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kteráje vybrána ze skupiny sestávající z:Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce V] Sloučeniny vzorce V! Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce VI Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce VXje O, Rje allyl;Xje NOH, Rje allyl;Xje O, Rje-CH2CHO;Xje O, Rje -CH2CH=NOH;Xje NOH, Rje -CH2CH=NOH;Xje O, Rje-CH2CN;Xje O, R je-CH2CH2NH2;Xje O, Rje -CH2CH2NHCH2-fenyI;Xje O, Rje-CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;Xje O, Rje -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2~fenyl; Xje O, Rje -CH2CH2NHCH244-pyridyl);Xje O, Rje-CH2CH2NHCH2—(4—chinolyl);Xje O, Rje -CH2CH=CH-fenyl;Xje O, Rje-CH2CH2CH2-fenyl;Xje O, Rje ~CH2CH=CH_(4-methoxyfenyl);Xje O, Rje-CH2CH=CH-(4-chlorfenyl);Xje O, Rje ™CH2CH=CH-(3-chinolyl);Xje O, Rje -CH2CH2CH2OH;Xje O, Rje-CH2C(O)OH;Xje O, Rje -CH2CH2NHCH3;Xje O, Rje-CH2CH2NHCH2OH;Xje O, Rje CII2CH2N(CH02;Xje O, Rje-CH2CH2(l-morfolinyl);Xje O, Rje-CH2C(O)NH2;Xje O, Rje -CH2NHC(O)NH2;Xje O, Rje -CH2NHC(O)CH3;Xje O, Rje-CH2F;Xje O, Rje CH2C.H2OCHú Xje O, Rje CH2CH=C(CH3)2;‘-57CZ 303573 B6Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce V Sloučeniny vzorce VXje O, Rje-CH2CH2OCH2CH2OCH3;Xje O, Rje-CH2SCH3;Xje O, Rje-cyklopropyl;Xje O, Rje~CH2OCH3>Xje O, Rje-CH2CH2F;Xje O, Rje-CH2-cykl o propyl;Xje O, Rje =CH2CH2CHO;Xje O, RjeC(O)CH2CH2CH3;Xje O, Rje -CH2-(4-nitro fenyl);Xje O, Rje -CHr-(4-chlorfenyl);Xje O, Rje -CH2-(4-methoxyfenyl);Xje O, Rje -CH2-(4-kyanfenyl);Xje O, R je-CH2CH=CHC(O)OCH3;Xje O, R je-CH2CH=CHC(O)OCH2CH3;Xje O, Rje-CH2CH=CHCH3;Xje O, Rje -CH2CH=CHCH2CH3;Xje O, Rje-CH2CH=CHCH2CH2CH3;Xje O, Rje =CH2CH=CHSO2-fenyl;Xje O, Rje -CH2C=C-Si(CH3)3;Xje O, Rje -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3 Xje O, Rje -CH2OCCH3;Xje O,Rje=CHH2-pyridyl);X je O, Rje -CH2-(3-pyridyl);Xje O, R je-CH2—(4-pyridyl);Xje O, Rje =CH2-(4^hinolyl);Xje O, R je-CH2C(O)OCH3;Xje O, Rje -CH2C(O)-fenyl;Xje O, Rje -CH2C(O)CH2CH3;Xje O, Rje-CH2C1;Xje O, Rje =CH2S(O)2-fenyl;Xje O, Rje -<H2CH=CHBr;Xje O, Rje =CH2CH=CH-(4-chinolyl);Xje O, Rje-CH2CH2CHr<4-chinolyl);Xje O, Rje -CH2CH=CH-(5-chinoly1);Xje O, Rje-CH2CH2CH2—(5-chinolyl);Xje O, Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl); Xje O, Rje =CH2CH=CH-(7-benziinidazolyl); Xje O, Rje CHr-(3-jodfenyl);Xje O, Rje CH2-(2-naftyl);Xje O, Rje CH2-CH-CH-(4-fluorfenyl); a Xje O, Rje CH2-CH(OH)-CN.-58CZ 303573 B6 kde Y a Z jsou =O. R, Ra a Rp mají význam definovaný v nároku 1, vyznačující se 5 t í m, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny mající vzorec kde Ra a Rp mají význam uvedený v nároku 1 a V je =N-O-Rl nebo =N-O-C(R5)(R6)-O--R1, kde R1 je vybrán ze skupiny sestávající z (a) nesubstituovaného Cj-Cir-alkylu, (b) Cj-Ci2-alkylu substituovaného arylem, ig (c) C|- C|2—alkylu substituovaného substituovaným arylem, (d) Cj^Ci2—alkylu substituovaného heteroarylem;(e) C[-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (f) C3-Ci2-cykloalkylu, a (g) -Si-(R2)(R3)(R4), kde R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z C,-Ci2-alkylu a arylu;Rs a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (a) vodíku, (b) nesubstituovaného Ci-C12-alkylu, (c) C|-Ci2-alkylu substituovaného arylem, (d) Ci-C[2-alkyIu substituovaného substituovaným arylem, (e) Ci-C]2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (f) Ci-C]2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo 5g _- CZ 303573 B6R5 a Ró spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí C3-C]2-cykloal kýlový kruh;kde aryl je fenylová, naftyiová, tetrahydronaftylová, indanylová nebo indenylová skupina;kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;kde heterocykloalkyl je nearomatický mono-, bi-, nebo tricyklícký částečně nenasycený nebo úplně nasycený 3- až 1 Očlenný kruhový systém, kde heterocykloalkyl může zahrnovat aromatické óčlenné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované s nearomatickým kruhem;kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tri atomů vodíku Cl, Br, I, F, OH, CN, Ci-C3alkyl skupinou, Ci-C6alkoxy skupinou, C|-C6alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem, a kde substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl;kde substituovaný heteroaiyl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, 1, OH, CN, Ci-C3alkyl skupinou, Ci-C6alkoxy skupinou, Ci-C6alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem; a kde substituovaný heterocykloalkyl je heterocykloalkylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, 1, OH, CN, Ci-C3alkyl skupinou, C,C6alkoxy skupinou, Ci-Cóalkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem s bází v aprotickém rozpouštědle, poté reakci s alky lačním činidlem za vzniku sloučeniny mající vzorec kde Ra a Rp mají shora definovaný význam, V je =N-O-RI nebo =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, kde Rl, R5 a R6 mají shora definovaný význam, a Rje „alkylová skupina“ odvozená od odpovídajícího alkylacního činidla;-60CZ 303573 B6 (b) odstranění chránících skupin z 2'- a 4-hydroxylových skupin za vzniku sloučeniny vzorce kde Ra má shora definovaný význam a R je „alkylová skupina“ odvozená od odpovídajícího alkylaěního činidla;(c) deoximaci v přítomnosti kyseliny ve vhodném rozpouštědle za vzniku požadovaného meziproduktu majícího vzorec (d) odstranění kladinosové části hydrolýzou s kyselinou a zavedení chránící skupiny na 2'hydroxylovou skupinu reakcí s činidlem chránícím hydroxy skupinu za vzniku 3-hydroxy15 erythromycinové sloučeniny mající vzorec-61 CZ 303573 Β6 a(e) oxidaci 3-hydroxy skupiny, případně odstranění chránící skupiny z 2'-hydroxylové skupiny a izolaci požadované sloučeniny.
- 10. Způsob podle nároku 9, kde v kroku (a) je báze vybrána ze skupiny sestávající z hydroxidu draselného, hydroxidu česného, hydroxidu tetraalkylamonného, hydridu sodného, hydridu draselného, isopropoxidu draselného, /erc-butoxidu draselného a isobutoxidu draselného, alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z allylbromidu, propargyl brom idu, benzyl brom idu, 2fluorethylbromidu, 4-nitrobenzylbromidu, 4-chlorbenzylbromidu, 4-methoxybenzylbromidu, abrom-p-toluennitrilu, cinnamylbromidu, methyl—4-bromkrotonátu, krotyl brom idu, l-brom-2pentenu, 3-brom-l-propenyl-fenyl-sulfonu, 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propynu, 3-brom-2oktynu, l-brom-2-butynu, 2-pikolylchloridu, 3-pikolylchloridu, 4-pikolylchloridu, 4-brommethylchinolinu, bromacetonitrilu, epichlorhydrinu, bromfluormethanu, methylbromacetátu, methoxy methy leh loridu, bromacetamidu, 2-bromacetofenonu, l-brom-2-butanonu, bromchlormethanu, brommethyl-fenyl-sulfonu, 1,3-dibrom-l-propenu, allyl-O-tosylátu, 3-fenylpropylO-trifluormethansulfonátu a n-butyl-0-methansulfonátu, a reakce je prováděna při teplotě od asi -15 do asi 50 °C po dobu od 0,5 hodiny do 10 dnů; v kroku (b) je odstranění chránících skupin provedeno použitím kyseliny octové ve vodě a acetonitrilu; a v kroku (c) je deoximaěním činidlem anorganická sloučenina obsahující oxid síry vybraná ze skupiny zahrnující hydrogensiričitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, metahydrosiřičitan sodný, dithioničitan sodný, thiosíran draselný a metahydrosiřičitan draselný, nebo anorganická dusitanová sůl v přítomnosti kyseliny vybraná ze skupiny zahrnující dusitan sodný a dusitan draselný, a rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující vodu, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směsi jednoho nebo více těchto rozpouštědel; v kroku (d) je činidlo chránící hydroxy funkci vybráno ze skupiny sestávající z trialkylsilylhalogenidu, acylanhydridu nebo acylhalogenidu; v kroku (e) je oxidační činidlo vybráno ze skupiny sestávající z V-chlorsukcinimid-dimethylsulfidu a karbodiimid-dimethy lsulfoxidu a případně je odstranění chránících skupin provedeno mícháním v methanolu.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70777696A | 1996-09-04 | 1996-09-04 | |
US08/888,350 US5866549A (en) | 1996-09-04 | 1997-07-03 | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ303573B6 true CZ303573B6 (cs) | 2012-12-12 |
Family
ID=24843126
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20080589A CZ303474B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující |
CZ20080586A CZ303382B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující |
CZ20080585A CZ303573B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití, farmaceutická kompozice ho obsahující a zpusob jeho výroby |
CZ20080590A CZ303581B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20080589A CZ303474B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující |
CZ20080586A CZ303382B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20080590A CZ303581B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5866549A (cs) |
JP (8) | JP5107201B2 (cs) |
AR (1) | AR008164A1 (cs) |
CO (1) | CO4910135A1 (cs) |
CZ (4) | CZ303474B6 (cs) |
GT (1) | GT199700099A (cs) |
IL (4) | IL199743A (cs) |
RO (4) | RO123573B1 (cs) |
TW (1) | TW458980B (cs) |
UA (1) | UA51730C2 (cs) |
YU (1) | YU11699A (cs) |
ZA (1) | ZA977474B (cs) |
Families Citing this family (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100523679B1 (ko) * | 1996-09-04 | 2005-10-26 | 아보트 러보러터리즈 | 항균 활성을 지닌 6-o-치환된 케톨라이드 |
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
AU5995299A (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
ID30233A (id) | 1999-01-27 | 2001-11-15 | Pfizer Prod Inc | Antibiotika ketolida |
CZ20013223A3 (cs) * | 1999-03-15 | 2002-01-16 | Abbott Laboratories | 6-0-Substituované makrolidy mající antibakteriální aktivitu |
US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
ATE340183T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
WO2000062783A2 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
HUP0201516A3 (en) * | 1999-05-24 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6420535B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
US6605707B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-08-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives |
US6638908B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-10-28 | Yale University | Crystals of the large ribosomal subunit |
US6947844B2 (en) * | 2000-08-09 | 2005-09-20 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
US6455680B1 (en) | 2000-12-21 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Methods utilizing aryl thioimines in synthesis of erythromycin derivatives |
WO2002062398A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
TWI246515B (en) | 2001-05-30 | 2006-01-01 | Abbott Lab | An arylation method for the functionalization of O-allyl erythromycin derivatives |
US6756359B2 (en) | 2001-07-03 | 2004-06-29 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
US6952650B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-10-04 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
IL151012A0 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-12 | Ribosomes Structure And Protei | Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors |
JP2005503416A (ja) | 2001-09-17 | 2005-02-03 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 6−o−カルバメート−11,12−ラクト−ケトライド抗菌剤 |
US6670331B2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-12-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted ketolide derivatives |
BR0214748A (pt) | 2001-12-05 | 2004-11-23 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados 6-oacil-cetolidas de eritromicina, úteis como antibacterianos |
AU2002364552A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-30 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
WO2003068792A1 (fr) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. | Procede de fabrication d'un derive d'erythromycine 'a' |
US20030162729A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-28 | Zhenkun Ma | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
CA2484087A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Abbott Laboratories | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
US6992069B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-01-31 | Yu-Gui Gu | Tricyclic macrolide antibacterial compounds |
US20050267054A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-12-01 | Clark Richard F | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
DE60326710D1 (de) * | 2002-04-30 | 2009-04-30 | Abbott Lab | Trizyklische antibakterielle makrolidderivate |
US20040033970A1 (en) * | 2002-04-30 | 2004-02-19 | Clark Richard F. | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
CN1659178A (zh) * | 2002-05-13 | 2005-08-24 | 英安塔制药有限公司 | 6、11二环红霉素衍生物 |
US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
US6753318B1 (en) | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
WO2003097659A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
AU2003234650A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
US7091196B2 (en) * | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
JP2006523229A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-10-12 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 二官能性複素環式化合物ならびにその製造および使用方法 |
US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
US7163924B2 (en) * | 2003-04-25 | 2007-01-16 | Chiron Corporation | Ketolide derivatives |
US7332476B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-02-19 | Novartis Ag | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
US6716820B1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-04-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-substituted bicyclic macrolides |
US6790835B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic macrolide derivatives |
US20040254126A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Yao-Ling Qiu | 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives |
US6774115B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-substituted bicyclic ketolides |
US6765016B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic ketolide derivatives |
US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
US20070149463A1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-06-28 | Oyelere Adegboyega K | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
EP1699808A1 (en) * | 2003-11-18 | 2006-09-13 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
EP1723159B1 (en) | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
BRPI0513903A (pt) * | 2004-07-28 | 2008-05-20 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados de cetolìdeos úteis como agentes antimicrobianos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
EP1807439A2 (en) * | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
US7229972B2 (en) * | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
US7419962B2 (en) * | 2004-12-07 | 2008-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-bicyclolides |
WO2006065721A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11, 12-lactone bicyclolides |
TW200635600A (en) * | 2004-12-13 | 2006-10-16 | Enanta Pharm Inc | Tetracyclic bicyclolides |
US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
US20090005325A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-01-01 | Biswajit Bas | Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents |
EP1960413A2 (en) * | 2005-11-23 | 2008-08-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
US7595300B2 (en) * | 2005-12-13 | 2009-09-29 | Kosan Biosciences Incorporated | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents |
JP5015016B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-08-29 | 大正製薬株式会社 | 10a−アザライド化合物 |
US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
CN101855219B (zh) * | 2007-09-17 | 2014-06-25 | 英安塔制药有限公司 | 6,11-桥联的联芳大环内酯类 |
US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
IL293115A (en) * | 2019-12-02 | 2022-07-01 | Aliquantumrx Inc | Salts and polymorphs of cethromycin for the treatment of disease Salts and polymorphs of cethromycin |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0638585A1 (en) * | 1992-04-22 | 1995-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
US5444051A (en) * | 1990-11-21 | 1995-08-22 | Roussel Uclaf | Erythromycin compounds |
WO1997017356A1 (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2526951B2 (ja) * | 1986-12-17 | 1996-08-21 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法 |
KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
US5350839A (en) * | 1990-10-15 | 1994-09-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative |
FR2669337B1 (fr) * | 1990-11-21 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
KR0166096B1 (ko) * | 1990-11-28 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 |
WO1993013663A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
CA2093303C (en) * | 1992-04-09 | 1998-11-24 | Abraham Araya | Aluminosilicates |
JP3259429B2 (ja) * | 1992-04-22 | 2002-02-25 | 大正製薬株式会社 | 5−o−デソサミニルエリスロノライドa誘導体 |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2738571B1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
KR100523679B1 (ko) * | 1996-09-04 | 2005-10-26 | 아보트 러보러터리즈 | 항균 활성을 지닌 6-o-치환된 케톨라이드 |
-
1997
- 1997-02-09 UA UA99041886A patent/UA51730C2/uk unknown
- 1997-07-03 US US08/888,350 patent/US5866549A/en not_active Ceased
- 1997-08-20 ZA ZA9707474A patent/ZA977474B/xx unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700229A patent/RO123573B1/ro unknown
- 1997-09-02 GT GT199700099A patent/GT199700099A/es unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700228A patent/RO123529B1/ro unknown
- 1997-09-02 CZ CZ20080589A patent/CZ303474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CZ CZ20080586A patent/CZ303382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CO CO97050780A patent/CO4910135A1/es unknown
- 1997-09-02 YU YU11699A patent/YU11699A/sh unknown
- 1997-09-02 CZ CZ20080585A patent/CZ303573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CZ CZ20080590A patent/CZ303581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 RO ROA200700230A patent/RO123591B1/ro unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700227A patent/RO123371B1/ro unknown
- 1997-09-03 AR ARP970104026A patent/AR008164A1/es unknown
- 1997-09-25 TW TW086112756A patent/TW458980B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008253259A patent/JP5107201B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008253261A patent/JP2009084282A/ja not_active Withdrawn
- 2008-09-30 JP JP2008253260A patent/JP4981776B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-05-25 JP JP2009124819A patent/JP4981846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-05-29 JP JP2009129850A patent/JP5107303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-07-07 IL IL199743A patent/IL199743A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199745A patent/IL199745A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199746A patent/IL199746A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199744A patent/IL199744A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-04 JP JP2010175066A patent/JP5222913B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-15 JP JP2012228250A patent/JP2013047243A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-09-19 JP JP2014190859A patent/JP2015038095A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5444051A (en) * | 1990-11-21 | 1995-08-22 | Roussel Uclaf | Erythromycin compounds |
CZ290651B6 (cs) * | 1990-11-21 | 2002-09-11 | Hoechst Marion Roussel | Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob |
EP0638585A1 (en) * | 1992-04-22 | 1995-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative |
WO1997017356A1 (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RO123591B1 (ro) | 2014-03-28 |
RO123529B1 (ro) | 2013-04-30 |
CZ303474B6 (cs) | 2012-10-03 |
IL199746A (en) | 2010-11-30 |
JP2009084282A (ja) | 2009-04-23 |
AR008164A1 (es) | 1999-12-09 |
GT199700099A (es) | 1999-02-24 |
CO4910135A1 (es) | 2000-04-24 |
IL199743A (en) | 2010-11-30 |
YU11699A (sh) | 2001-07-10 |
US5866549A (en) | 1999-02-02 |
JP2009073840A (ja) | 2009-04-09 |
JP4981846B2 (ja) | 2012-07-25 |
JP5107303B2 (ja) | 2012-12-26 |
JP5222913B2 (ja) | 2013-06-26 |
IL199745A (en) | 2010-11-30 |
RO123371B1 (ro) | 2011-11-30 |
JP2009221214A (ja) | 2009-10-01 |
TW458980B (en) | 2001-10-11 |
ZA977474B (en) | 1998-03-23 |
IL199744A (en) | 2010-11-30 |
RO123573B1 (ro) | 2013-11-29 |
JP2009263370A (ja) | 2009-11-12 |
CZ303581B6 (cs) | 2012-12-19 |
UA51730C2 (uk) | 2002-12-16 |
JP2011016808A (ja) | 2011-01-27 |
JP4981776B2 (ja) | 2012-07-25 |
JP5107201B2 (ja) | 2012-12-26 |
CZ303382B6 (cs) | 2012-08-22 |
JP2015038095A (ja) | 2015-02-26 |
JP2013047243A (ja) | 2013-03-07 |
JP2009062378A (ja) | 2009-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ303573B6 (cs) | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití, farmaceutická kompozice ho obsahující a zpusob jeho výroby | |
EP0929563B1 (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
EP1025114B1 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
EP1161438B1 (en) | 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity | |
SK286397B6 (sk) | 2-Halogén-6-O-substituované ketolidové deriváty, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
SK6342000A3 (en) | 6,11-bridged erythromycin derivatives | |
US6034069A (en) | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
EP1007530A1 (en) | 6-o-substituted erythromycin compounds and method for making same | |
WO1999011651A2 (en) | 3-descladinose 6-o-substituded erythromycin derivatives | |
EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
CZ20001045A3 (cs) | 3-N-módilikováné 6-O-substituované ketolidové deriváty erytromycinu | |
SK160299A3 (en) | Multicyclic erythromycin derivatives | |
MXPA00003117A (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
MXPA00002216A (en) | 3-descladinose 6-o-substituded erythromycin derivatives | |
CZ20001394A3 (cs) | Erythromycinové deriváty s 6,11-přemostěním | |
CZ2000811A3 (cs) | 6,9-můstkové erythromycinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
KR20000010800A (ko) | 6-o-치환된 에리트로마이신 화합물 및 이의 제조방법 | |
CZ407399A3 (cs) | Multicyklické deriváty erythromycinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170902 |