RO123573B1 - Derivaţi de macrolidă 6-o substituită, procedeu de preparare, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora - Google Patents

Derivaţi de macrolidă 6-o substituită, procedeu de preparare, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO123573B1
RO123573B1 ROA200700229A RO200700229A RO123573B1 RO 123573 B1 RO123573 B1 RO 123573B1 RO A200700229 A ROA200700229 A RO A200700229A RO 200700229 A RO200700229 A RO 200700229A RO 123573 B1 RO123573 B1 RO 123573B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
substituted
formula
macrolide derivative
derivative
vii
Prior art date
Application number
ROA200700229A
Other languages
English (en)
Inventor
Yat Sun Or
Zhenkun Ma
F. Richard Clark
T. Daniel Chu
J. Jacob Plattner
Original Assignee
Abbvie Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc. filed Critical Abbvie Inc.
Priority claimed from RO99-00228A external-priority patent/RO121473B1/ro
Publication of RO123573B1 publication Critical patent/RO123573B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de macrolidă 6-O substituită sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, la o compoziţie farmaceutică ce cuprinde aceşti derivaţi, şi la un procedeu pentru prepararea acestor derivaşi. Derivatul de macrolidă 6-O substituită, conform invenţiei, este reprezentat de formula (IV) în care substituenţii sunt cei prezentaţi în descrierea invenţiei, şi poate fi utilizat la prepararea unui medicament pentru controlul infecţiei bacteriene la un mamifer. Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, cuprinde o cantitate eficientă terapeutic din acest derivat, în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic. Procedeul conform invenţiei constă în tratarea unui compus cu formula (II), în care substituenţii sunt cei prezentaţi în descriere, cu anhidridă metansulfonică în piridină, apoi tratarea derivatului metansulfonil cu o amină, şi a compusului astfel obţinut cu o hidrură metalică alcalină şi carbonildiimidazol, produsul obţinut astfel fiind tratat cu o diamină, după care are loc ciclizarea produsului obţinut cu un acid mineral sau organic diluat, deprotejarea opţională şi izolarea compusului dorit.

Description

Invenția se referă la derivați semisintetici de macrolidă 6-0 substituită, având activitate antibacterîană, la un procedeu de preparare a acestor derivați, la compoziții farmaceutice care îi cuprind și la utilizarea lor pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul infecțiilor bacteriene.
Eritromicinele A până la D, reprezentate de formula (I),
Eritromicină R’ R”
A -OH -ch3
B -H -ch3
C -OH -H
D -H -H
sunt agenți antibacterieni eficienți și bine cunoscuți, utilizați larg pentru a trata și preveni infecția bacteriană. Totuși, la fel ca și cu alți agenți antibacterieni, au fost identificate tulpini bacteriene care au avut rezistență sau susceptibilitate insuficientă la eritromicină. De asemenea, eritromicină A are o activitate destul de slabă împotriva bacteriilor Gramnegative. în consecință, există o necesitate continuă de a se identifica noi compuși derivați de la eritromicină, care să aibă activitate antibacterîană îmbunătățită, care au potențial mic de dezvoltare a rezistenței și care au activitatea Gram-negativă dorită, sau care au o selectivitate neașteptată împotriva microorganismelor țintă. în consecință, numeroși cercetători au preparat derivați chimici ai eritromicinei în încercarea de a obține analogi cu profilurile modificate sau îmbunătățite ale activității antibiotice.
Brevetul US 5 444 051 descrie derivați de 3-oxoeritromicina A 6-0 substituiți, în care substituenții sunt selectați dintre -CONH2, -CONHC(O)alchil și -C0NHS02alchil.
Cererea POT WO 97/10251, publicată în 20 martie 1997, descrie derivați de 6-0metil 3-descladinoz eritromicină.
Cererea de Brevet European 596802, publicatăîn 11 mai 1994, descrie derivați 6-0meti l-3-oxoeritromicin bi ci cI i ci
Cererea PCT WO 92/09614, publicată în 11 iunie 1992, descrie derivați de 6-0metileritromicin triciclici.
FR A 2738571 (RO 120137) se referă la derivați de 5-O-dezosaminil 6-O-metil eritronolidă A. Nicio altă substituție în afară de 6-O-metil nu este menționată în documentul citat.
EP 0638585 Al se referă la derivați de 5-O-dezosaminil eritronolidă care reprezintă macrolide antibiotice având o activitate puternic antibacterîană. Derivații revendicați în acest document prezintă o punte CgN-C^N, iar la C6 un substituent OCH3.
Problema tehnică pe care o rezolvă prezenta invenție constă în prepararea unor derivați de macrolidă 6-0 substituită cu activitate antibacterîană îmbunătățită, cu potențial redus de a dezvolta rezistență cu activitate Gram-negativă și cu selectivitate față de microorganismele țintă.
RO 123573 Β1
Soluția propusă în invenție constă într-o clasă de derivați de macrolidă substituită la oxigenul din poziția 6.
Prezenta invenție se referă la o nouă clasă de derivați de eritromicină 6-0 substituită, având stabilitate acidă crescută față de eritromicină A și 6-0-metil eritromicină A și activitate sporită contra bacteriilor gram negative și bacteriilor gram pozitive rezistente la macrolidă.
într-o realizare, prezenta invenție se referă la derivați de macrolidă 6-0 substituită selectații din grupul constând din
ίΐϊ)
SIVI
RO 123573 Β1 sau o sare, ester sau precursor medicamentos acceptabil farmaceutic al acestora, în care fie,
Y și Z luate împreună definesc o grupare X, în care
X este selectat din grupul constând din (1) =0, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1 în care R1 este ales din grupul constând din (a) alchil C^-C^ nesubstituit, (b) alchil CA-Cn substituit cu arii, (c) alchil substituit cu arii substituit, (d) alchil substituit cu heteroaril, (e) alchil Cî-C12 substituit cu heteroaril substituit, (f) cicloalchil C3-C12, și (g) -Si-(R2)(R3)(R4) în care R2, R3 și R4 sunt fiecare selectați independent dintre alchil C1-C12 sau arii;
Și (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1 în care R1 este cum s-a definit anterior și R5 și R6 sunt fiecare aleși independent din grupul constând din (a) hidrogen, (b) alchil Cț-CA2 nesubstituit, (c) alchil CrC-ta substituit cu arii, (d) alchil CrC12 substituit cu arii substitutit, (e) alchil substituit cu heteroaril, (f) alchil Ci-C^ substituit cu heteroaril substituit, sau
R5 și R6 luați împreună cu un atom la care ei sunt atașați formează un inel cicloalchi1C3-C12;
sau, unul dintre Y și Z este hidrogen și celălalt este selectat din grupul constând din (1) hidrogen (2) hidroxi, (3) hidroxi protejat
Și (4) NR7R8în care R7 și R8 sunt independent selectați dintre hidrogen și alchil Cr
C6, sau R7 și R8 sunt luați cu un atom de azot la care ei sunt conectați pentru a forma un inel cu 3- până la 7- membri care, atunci când inelul este un inel cu 5- până la 7- membri, poate conține opțional o heterofuncțiune selectată din grupul contând din -O-, -NH-, -N(alchil Ο^Οθ)-, -N(aril)-, -N (arilalchil ΟήC6)-, -N( alchil C^CeSubstituit cu arii)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-alchil Cr C6)-, -N(-alchil 0^06 substituit cu heteroaril)-, și -S-sau -S(0)n-, în care n este 1 sau 2,
Ra este hidrogen sau hidroxi;
Rb este selectat din grupul constând din hidroxi, -O-C(O)-NH2 și -O-C(O)-imidazoil;
Rc este hidrogen sau o grupare protectoare hidroxi;
L este metilen sau carbonil, cu condiția ca atunci când L este metilen, T să fie -O-,
T este selectat din grupul constând din -O-, -NH-, și N(W-Rd)-, în care
RO 123573 Β1
W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH-;1
Și
Rd este selectat din grupul constând din3 (1) hidrogen, (2) alchil CrCe substituit opțional cu unul sau mai mulți substituenți selectațidin 5 grupul constând din (a) arii,7 (b) arii substituit, (c) heteroaril,9 (d) heteroaril substituit, (e) hidroxi,11 (f) alcoxi C-ț-Ce, (g) NR7R®, în care R7 și R® sunt definiți anterior și13 (h) -CH2-M-R9 în care M este selectat din grupul constând din:15 (i) -O(O)-NH-, (ii) -NH-G(O)-,17 (iii)-NH-, (iv) -N=,19 (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-,21 (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -0-0(0)-NH-,23 (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-25 (xi) -S(0)n-, în care n este O, 1 sau 2, (xii) -0(0)-0-,27 (xiii) -0-0(0)-, și (xiv) -0(0)-, și31
R9 este selectat din grupul constând din:
(i) alchil 0^0^ opțional substituit cu un substituent selectat din 33 grupul constând din (aa) arii,35 (bb) arii substituit, (ce) heteroaril, și37 (dd) heteroaril substituit, (ii) arii,39 (iii) arii substituit, (iv) heteroaril,41 (v) heteroaril substituit, și43 (vi) heterocicloalchil, (3) cicloalchil C3-C7,45 (4)arii, (5) arii substituit,47 (6) heteroaril,
RO 123573 Β1 (7) heteroaril substituit;
R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit un rest selectat din grupul constând din (a) CN, (b) F, (c) -CQ2R1D, în care R10 este alchil CrC3 sau alchilaril substituit, sau alchil Ο.,-Ο3 heteroaril substituit, (d) S(O)nR10 unde n este 0, 1, sau 2 și R10 este cum s-a definit anterior, (e) NHC(O)R10 unde R10 este cum s-a definit mai sus, (f) NHC(O)NR14R12 în care R11 și R12 sunt independent selectați de la hidrogen, alchil C^Cg, alchil C^Cg substituit cu arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit, (g) arii, (h) arii susbtituit, (i) heteroaril
Și (j) heteroaril substituit, (2) alchil C2-C1Q, (3) alchil C2-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituiți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) hidroxi, (c) alcoxi C-pCg, (d) alcoxi C^Cg-alcoxi GrC3, (e)oxo, (f)-n (g)-cho, (h) O-SO2- (alchil CrC6 substituit), (I) NR13R14 în care R13 și R14 sunt selectați din grupul constând din (i) hidrogen, (ii) alchil C^C^,.
(iii) alchil substituit, (iv) alchenil C-|-C12.
(v) alchenil CrC12 substituit, (vi) alchinil C^C^, (vii) alchinil CrC12 substituit, (viii) arii, (ix) cicloalchil C3-C8, (x) cicloalchil C3-C8 substituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit, (xiv) alchil substituit cu arii, (xv) alchil substituit cu arii substituit, (xvi) alchil CrC12 substituit cu heterocicloalchil, (xvii) alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) alchil C>|-C12 substituit cu cicloalchil C3-C8,
RO 123573 Β1 (xix) alchil substituit cu cicloalchil C3-Cg substituit,1 (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit,3 (xxi i) alchil CrC12 substituit cu heteroaril, și5 (xxiii) alchil GyC^ substituit cu heteroaril substituit, sau7
R13 și R14 luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți 9 substituenți independent selectați din grupul constând din (i) halogen,11 (ii) hidroxi, (iii) alcoxi C^Câ,13 (iv) alcoxi C^Cg-alcoxiC^Cg, (v) oxo,15 (vi) alcoxi Οη-Οβ, (vii) haloalcoxi CrCs,17 și (viii) alcoxi CyCg-alchii C^Cg,19 (j) -CO2R10 în care R10 s-a definit anterior, (k) -C(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior,21 (l) =N-O-R10 în care R1Q este cum s-a definit anterior, (m) -C<23 (n) O-S(O)nR10 în care n este O, 1 sau 2 și R1Q este așa cum s-a definit anterior,25 (o)arii, (p) arii substituit,27 (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit,29 (s) cicloalchil C3-C8, (t) cicloalchil C3-C8 substituit,31 (u) alchil G^C^ substituit cu heretoaril, (v) heterocicloalchil,33 (w) heterocicloalchil substituit, (x) NHC(O)R10 unde R10 este cum s-a definit anterior,35 (y) NHC(O)NR'I1R'12 în care R11 și R12 sunt cum s-au definit anterior, (z) =N-NR13R14în care R13 și R14 sunt cum s-au definit anterior,37 (aa) =N-R9 în care R9 este (bb) =N-NHC(O)R10 în care R10 este cum s-a definit anterior,39
Și (cc) =N-NHC(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt cum s-au definit anterior;41 (4) alchenil C3 substituit un rest selectat din grupul constând din (a) halogen,43 (b)-GHO, (c) -CO2R10 unde R1Q este așa cum s-a definit anterior,45 (d) -C(O)-R9 unde R9 este așa cum s-a definit anterior, (e) -C(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt cum s-au definit anterior,47 (f)-C=N,
RO 123573 Β1 (g) arii, (h) arii substituit, (i) heteroaril, (j) heteroaril substituit, (k) cicloalchil C3-C7,
Șî (l) alchil substituit cu heteroaril, (5) alchenil C4-C10;
(6) alchenil C4-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) alcoxi Cj-G3, (c) oxo, (d) -CHQ, (e) -CO2R10 unde R10 este așa cum s-a definit anterior, (f) -C(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, (g) -NR13R14 în care R13 și R14 sunt așa cum s-au definit anterior, (h) -N-O-R10 unde R1Q este așa cum s-a definit anterior, (!) -C-N, (j) O-S(O)nR10 unde n este O, 1, sau 2 și R10 este așa cum s-a definit anterior, (k) arii, (l) arii substituit, (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit, (o) cicloalchil C3-C-7, (p) alchil substituit cu heteroaril, (q) NHC(O)R10 unde R10 este cum s-a definit anterior, (r) NHG(Q)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, (s) =N-NR13R14 în care R13 și R14 sunt așa cum s-au definit anterior, (t) =N-R9 în care R9 este așa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(O)R10 unde R10 este așa cum s-a definit anterior, și (v) ș=N-NHC(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, (7) alchinil C3-C10;
Și (8) alchinil C3-C1Q substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril,
Și (e) heteroaril substituit;
Și
A, B, D și E cu condiția că cel puțin doi dintre A, B, D și E sunt hidrogen, sunt selectați independent din grupul constând din:
(a) hidrogen;
RO 123573 Β1 (b) alchil C^-Cg, opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din:
(i) arii;
(ii) arii substituit;
(iii) heteroaril;
(iv) heteroaril substituit;
(v) heterocicloalchil;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi CrCe;
(viii) halogen constând din Br, CI, F sau I; și (ix) NR7R8, unde R7 și R8 sunt așa cum s-a definit anterior, (c) cicloalchil C3-C7;
(d) arii;
(e) arii substituit;
(f) heteroaril;
(g) heteroaril substituit;
(h) heterocicloalchil; și (i) un grup selectat de laopțiunea (b) de mai sus substituit suplimentar cu -M-R9, în care M și R9 sunt așa cum s-au definit anterior;
sau oricare pereche de substituenți, constând din AB, AD, AE, BD, BE sau DE, este luată împreună cu atomul sau atomii la care ei sunt atașați pentru a forma un inel cu 3până la 7- membri conținând o heterofuncțiune selectată din grupul constând din -O-, -NH-, -Nțalchil Cq-Cg)-, -N(arilalchil C^Cg)-, -N(arilalchil ΟΓΟ6 substituit)-, N(heteroarilalchil C^Cg)-, N(heteroarilalchil C^Cg substituit)-, -S-, sau -S(O)n-, în care N este 1 sau 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, în care R12 este cum s-a definit anterior și -C(=NH)-NH-.
Prezenta invenție se referă de asemenea la compoziții farmaceutice care cuprind o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus așa cum s-a definit mai sus în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenția se referă suplimentar la o utilizare a unui derivat de macrolidă 6-0 substituită așa cum a fost definit mai sus, pentru prepararea unui medicament pentru controlul infecției bacteriene la un mamifer. Tratarea infecțiilor bacteriene un mamifer gazdă care are nevoie de astfel de tratament cuprinde administrarea unei cantități eficiente din derivatul de macrolidă 6-0 substituită definit mai sus.
într-un aspect suplimentar a prezentei invenții sunt redate procedee pentru prepararea derivaților de macrolidă 6-0-substituită cu formulele (II), (III), (IV), (IV-A) și (V) de mai sus.
într-o realizare a prezentei invenții sunt redați derivați de macrolidă 6-0 substituită având formula (II),
în care X, Y, R, Ra, și Rc sunt așa cum s-a descris anterior.
RO 123573 Β1
Un derivatele macrolidă 6-0 substituită reprezentativ cu formula II este derivatul cu formula (II), R3 este OH, Rc este benzoil, R este alil.
într-o realizare preferată a derivaților cu formula (II) ai invenției sunt compuși în care Ra este hidroxi și Re este hidrogen.
într-o realizare mai preferată a derivaților cu formula (II) ai invenției sunt compuși
în care X este O sau NOH, și R este cum s-a definit anterior.
Derivații de macrolidă 6-0 substituită, reprezentativi pentru această aplicare, includ, dar nu se limitează la:
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI11): X este O, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită: X este NOH, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula: X este O, R este propil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CHO;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=NOH;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este NOH, R este -CH2CH=NOH; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CN;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2GH2NH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula(VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2CH2fenii;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH (CO2CH3)CH2-fenil,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2-(4piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2-(4chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIU)· X este O, R este -CH2CH=CH-(4metoxifenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (Vili): X este O, R este -CH2CH=CH-(4Clorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIU): X este O, R este -CH2CH=CH-(3chinolil);
Derivat de macrolidă6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2CH2OH; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C(O)OH;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (Vili): X este O, R este -CH2CH2NHCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită Cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2OH; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2N(CH3)2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI II): X este O, R este -CH2CH2(1 -morfolinil);
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C(O)NH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH(O)NH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2NHC(O)NH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2NHC(O)CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2F;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2OCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII I): X este O, R este -CH2CH=CH(CH3)2; Derivat de macrolidă6-O substituită cu formula (VIII): Xeste O, R este-CH2CH2CH(CH3)CH3; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este CH2CH2OCH2CH2OCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2SCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -ciclopropil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2OCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2F;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-ciclopropil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CHO;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -C(O)CH2CH2CH3; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-nitrofenil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-clorofenil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI11): X este O, R este -CH2-(4-metoxifenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-cianofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este CH2CH=CHC(O)OCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este CH2CH=CHC(O)OCH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): Xeste O, R este -CH2CH=CHCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI11): X este O, R este -CH2CH=CHCH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este CH2CH=CHCH2CH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2GH=CHSO2-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIU): X este O, R este -CH2C=C-Si(CH3)3; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este CH2C =CCH2CH2CH2CH2CH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII)
X este O, R este -CH2C=CCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): Xeste O, R este -CH2C-(2-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(3-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-chinoil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): Xeste O, R este -CH2NO2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI U): X este O, R este -CH2C(O)OCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII)
X este O, R este -CH2C(O)-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII)
X este O, R este -CH2C(O)CH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CI;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2S(O)2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHBr;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4chinolil);
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2-(4Chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(5chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2-(5chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4benzoxazolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(7benzimidazolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(3-iodofenil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-CH=CH-(4fluorofenil); și
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-CH(OH)-CN. Derivații de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII) preferați s-au selectat din grupul constând din:
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI11): X este O, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-fenil; și
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(3chinolii).
într-o realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea derivaților de macrolidă 6-O-substituită având formula:
în care | fie
Y, Z, Ra, Rc și R s-au definit anterior, procedeu care cuprinde:
(a) tratarea unui compus având formula
în care Rp este o grupare de protecție hidroxi și V este=N-O-R1 sau =N-O-C(R5)(R6)-O-R1 în care R1, R9 și R10 este așa cum s-a definit anterior, cu o bază într-un solvent aprotic urmat
RO 123573 Β1
în care Ra și Rp sunt așa cum s-au definit anterior, V este=N-O-R1 sau =N-O-C(R5) (R6)-O-R1 în care R1, Rs și R6 este așa cum s-a definit anterior și R este gruparea alchil derivată de la agentul de alchilare corespunzător;
(b) deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil pentru a da un compus de formula
în care Ra este așa cum s-a definit anterior și R este gruparea alchil derivată de la agentul de alchilare corespunzător; 29 (c) deoximarea în prezența unui acid într-un solvent corespunzător pentru a da intermediarul dorit având formula 31
(d) îndepărtarea restului de cladinoză prin hidroliza cu acid și protejarea grupării 2' 45 hidroxil prin tratarea cu un reactiv de protecție a hidroxilului pentru a da un derivat de
RO 123573 Β1
3-hidroxi eritromicină având formula
(e) oxidarea grupării 3-hidroxi, opțional deportejarea grupei 2'-hidroxil și izolarea derivatului de macrolidă 6-0 substituită dorit.
într-o realizare preferată a procedeului de mai sus, în etapa (a), baza s-a selectat din grupul constând din hidroxid de potasiu, hidroxid de cesiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, hidrură de sodiu, hidrura de potasiu, izopropoxid de potasiu, terț-butoxid de potasiu și izobutoxid de potasiu, agentul de alchilare este selectat din grupul constând din bromură de alil, bromură de propargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluoroetil, bromură de 4nitrobenzil, bromură de 4-clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, a-bromo-p-tolunitril, bromură de cinamil, 4-bromocrotonat de metil, bromură de crotil, 1-bromo-2-pentenă, 3bromo-1-propenil fenil sulfon, 3-bromo-1-trimetilsilil-1 -propină, 3-bromo-2-octină, 1-bromo-2butină, clorură de 2-picolil, clorură de 3-picolil, clorură de 4-picolil, 4-bromometilchinolină, bromoacetonitril, epiclorohidrin, bromofluorometan, bromonitrometan, bromoacetat de metil, clorură de metoximetil, bromoacetamidă, 2-bromoacetofenonă, 1 -bromo-2-butanonă, brorno clorometan, bromometil fenil sulfon, 1,3-dibromo-1 -propenă, alil O-tosilat, sulfonat de 3fenilpropil-O-trifluorometan și n-butil-O-metansulfonatși reacția s-a realizat la o temperatură de aproximativ -15ttC până la aproximativ 50“C timp de o perioadă de la 0,5 h până la 10 zile; în etapa (b) deprotejarea este însoțită de utilizarea acidului acetic în apă și acetonitril; și în etapa (c) agentul pentru deoximare este un oxid de sulf anorganic, compusul este selectat din grupul constând din sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, sulfit acid de sodiu, ditionat de sodiu, tiosulfat de potasiu și metabisulfit de Nași K, sau o sare azotit anorganică în prezența acidului selectat din grupul constând din azotit de sodiu și azotit de potasiu și solventul este selectat din grupul constând din apă, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol sau un amestec din unul sau mai mulți dintre ei; în etapa (d), reactivul hidroxi de protecție este selectat din grupul constând dintr-o halogenură trialchilsilil, o anhidridă acil sau o halogenură acil; în etapa (e), oxidantul este selectat de la sulfura de N-clorosuccinimid-dimetil și carbodiimiddimetil-sulfoxid și deprotejarea opțională s-a realizat prin agitare în metanol.
în altă realizare a prezentei invenții sunt redați derivați de macrolidă 6-0 substituită având formula (III),
ini!
în care R, Rc, L și T sunt așa cum s-au descris anterior.
RO 123573 Β1
Derivații cu formula (III) preferați sunt astfel selectați din grupul constând din: Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (III); Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (III): R° este acetil, L este 00, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (III): Rc este benzoil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (III): Rc este propanoil, L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); și
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (III): Rc este etilsuccinoil, L este CO, T este
NH, R este -CH2C=CH-(3-chinolil).
într-o realizare mai preferată a derivaților cu formula (III) ai invenției sunt derivații având formula IX
tai în care L, T și R sunt definiți mai sus.
Derivații reprezentativi ai acestei aplicări includ, dar nu se limitează la:
Derivat de macrolidă 6-0 CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 CH2CH=CH-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 CH2CH2CH2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 CH2CH=CH-(4-clorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0
CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 CH2CH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 CH2CH2NH2;
Derivat de macrolidă 6-0 CH2CH=NOH;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L substituită cu formula (IX): L Substituită cu formula (IX): L substituită cu formula (IX): L substituită cu formula (IX): L substituită cu formula (IX): L substituită cu formula (IX): L substituită cu formula (IX): L substituită cu formula (IX): L
este CO, T este 0, R este -
este CO, T este 0, R este -
este CO, T este 0, R este -
este CO, T este 0, R este -
este CO, T este 0, R este -
este CO, T este 0, R este -
este CO, T este O, R esteeste CO, T este O, R esteeste CO, T este O, R esteCH2CH2CH2OH;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2F;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH2fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH2(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH2(4-chinolil);
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este CH2CH(OH)CN;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este CH2(C(O)OCH3)CH2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CN; Derivat de macrolidă 6-0 substituită
C H 2C H =C H - (4- metoxif en i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-fluorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(8-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2NHCH2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită Cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2-(4piridil);
cu cu cu cu formula formula formula formula (IX): L (IX): L (IX): L (IX): L este este este este
CO,
CO,
CO,
CO,
T este O,
T este O,
T este O,
T este O, este este este este Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2-(4chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, CH2CH=CH-(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, CH2CH2CH2-(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, CH2CH=CH-(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, CH2CH2CH2-(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, CH2CH=CH-(5-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, CH2CH2CH2-(5-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, C H 2C H=C H - (4- be nzoxazol i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO,
T este O,
T este O,
T este O,
T este O,
T este O,
T este O,
T este O,
T este O,
C H2C H=C H- (4-benzim idazol i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită CH2CH=CH-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită CH2CH2CH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită CH2CH2NH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită CH2CH=NOH
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2CH2OH;
cu formula (IX): L este CO, T este NH, cu formula (IX): L este 00, T este NH, cu formula (IX): L este CO, T este NH,
Cu formula (IX): L este CO, T este NH, cu formula (IX): L este CO, T este NH, cu formula (IX): L este CO, T este NH, cu formula (IX): L este CO, T este NH,
R este R este R este R este R este R este R este R este R este R este R este R este R este R este R este 16
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2F; 1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2fenil; 3
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2(4-piridil); 5
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH(OH)CN;7
Derivat de macrolidă6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2(4-chinolil);9
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH(G(O)OCH3)CH2-fenil;11
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CN;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -13
CH2GH=CH-(4-clorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -15
CH2CH=CH-(4-fluorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -17
CH2CH2CH2-(4-metoxifenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -19
C H2G H=C H -(4-m etoxif e nil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -21
CH2CH=CH-(3-cloro-6-chinolii);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -23
CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil);
Derivat de macrolidă 6-O substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-fenil; 25 Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(4piridil);27
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(4chinolil);29
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=CH-(4-piridil);31
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2CH2-(4-piridil);33
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este G H2C H=C H - (3-f I uo ro-6- eh i noi i I);35
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2CH2-(4-chinolil);37
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=CH-(3-ciano-6-chinolil);39
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2CH2-(5-chinolil);41
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=CH-(4-benzoxazolil);43
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=CH-(4-benzimidazolil);45
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este C H2G H=C H - (3- m etoxi -6- chi n ol i I);47
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2naftil);49
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N(CH3), R este CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este N(CH3), R este CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), Reste -CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită Cu formula (IX): L este CO, Teste N(CH2CH=CH2), R este -CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N (CH2CH=C-(3chinolil), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH?CH=CH-(3-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-izochinolinil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
C H 2C H =C H - (3,4- m eti I end i oxif en i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH-CH-(8-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(5-indolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH 2C H=C H - (6-cl oro- 3-ch i noi i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(3,4-etilendioxifenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(3-nitrofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-nitrochinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(5-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(2-metil-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, Rc este acetil; R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(5-izochinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolîl);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(1,8-naftiridin-3-il);
cu cu cu cu
Cu cu cu formula (IX): L este CO, formula (IX): L este CO, formula formula formula este este
NH,
NH, este este (IX): L este CO, (IX): L este CO, este este (IX): L este CO, T este formula (IX): L este
CO, T este
NH,
NH,
NH,
NH, este este R este este formula cu formula cu cu cu cu cu formula formula (IX): L este (IX): L este
CO, T este
NH, este CO, T este NH, (IX): L este CO, T este NH, (IX): L este CO, T este NH, formula (IX): L este CO, T este NH, formula (IX): L este CO, T este NH, formula (IX): L este CO, T este NH, este este este R este R este R este Cu formula (IX): L este
CO, este NH,
R este cu formula (IX): L este
CO, este NH,
R este cu formula (IX): L este
CO, este NH,
R este cu formula (IX): L este
CO,
T este NH,
R este 18
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, R este - 1
H2C H=CH -(6-aceti larii ino)-3-chi noi il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este - 3
C H2C H =CH-(3-carbazoli I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este - 5
CH2CH=CH-(5-benzimidazolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -7
CH2CH=CH-(3-hidroxi-2-(N-(2-metoxifenil)amino)-7-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -9
C H 2C H =C H - (6- chi n oxa linii);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -11
CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -13
C H2C H =C H - (6- m etoxi -3- ch i n ol i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -15
CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -17
CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil)·
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -19
CH2CH=CH-(2-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -21
CH2CH=CH-(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -23
CH2CH=CH-(4-carboxi-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -25
C H2C H=CH - (6-f I uo ro- 3- ch i n ol il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -27
CH2CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -29
C H2C H=CH -(6-ami nocarboni l-3-ch ino I i 1);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -31
C H2C H=CH -(6-ciano-3-ch i noi i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -33
C H 2C H=C H - (3- bro m o-6- ch in ol i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -35
CH2C(O)H;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -37
CH2CH2NHCH2fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -39
CH2CH2NHCH2CH2fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -41
CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -43
CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2 fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -45
CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -47
CH2CH2NHCH2-(3-chinolil);
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2-(6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)CH2(fenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)CH2(4-NO2-fenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)CH2(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)CH2(2-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)CH2(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(Q)CH2-(6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)CH2-(Tnaftil)·
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=N(O)CH2-(2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHOCH2-(fenii);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-fenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este-CH2C(O)fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): LesteCO,T esteNH, Reste-CH2C(O)(4-F-fenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=NNHC(O)fenîl·
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2CH2-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2(3-chinolil)ciclopropil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este-CH2CsCH;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este-CH2C=C(6-nitro-3-chinolil);
Derivatde macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=Cfenil;
Derivatde macrolidă6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=Cnaftil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO,T esteNH, Reste-CH2C=C(2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): LesteCO, T esteNH, Reste-CH2C=C(6-metoxi-2-naftil);
Derivatde macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este-CH2C=C(6-cloro-2-naftil);
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): LesteCO, Teste NH, R este -CH2C=C- 1 (6-chinolil);
Derivat de macrolidă6-O substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este-CH2C=C- 3 (2-metil-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C- 5 (5-(N-(2-piridil)amino)carbonil)fu rănii);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): LesteCO, T este NH, R este -CH2C=C- 7 (1-feniletenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): LesteCO,T este NH,R este-CH2C=C- 9 Br;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): LesteCO, Teste NH, R este-CH2-(2,2-11 dimetil-1,3-dioxolan-4-il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -13
CH2CH(OH)-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -15
CH2CH(OH)CH2OH;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NHNH2, R este -17
CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NHNH2, R este -19
CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NHNH2, R este -21
CH2CH2CH2-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -23
CH2CH=CH-naftil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -25
CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -27
CH2CH=CH-(8-cloro-3-chinolii);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -29
C H2C H—C H -(4-c|oro-2-trif I u orom eti l-6-ch i no I il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -31
CH2CH=CH-(9-fluorenon-2-il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -33
CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -35
CH2CH=CH-(7-metoxi-2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -37
CH2CH=CH-(3-fenil-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -39
CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -41
CH2CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -43
CH2CH=CH-(4-metilnaftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -45
CH2CH=CH-(6-p-D-galactopiranozil-2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -47
CH2CH=CH-(7-chinolil);
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH2, R este OH2CH=CH-(4-fluoronaftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH?CH=CH-(3-biferiil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2OH=CH-(5-nitrofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(4-pirolilfenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este CH2CH=CH-(6-metoxi-2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(3,5-diclorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2-(3iodofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH2, R este -CH2-(3(2-furanil)fenil);
nh2,
R este este este este
NH2, nh2, nh2,
R este R este R este Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, Teste CH2CH=CH-(6-hidroxi-2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00,
H 2C H=0 H - (6- (2- bro m oetoxi)-2- nafti I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, CH2OH=OH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-nafti|);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, CH2CH=CH-naftil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula(IX): L este 00,T esteNH, R este-CH2C=C(2-feniletenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, CH2CH=CH-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil); și
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, CH2CH=CH-(5-(2-piridil)aminocart?onil-2-furanil).
Derivații cu formula IX preferați sunt cei selectați din grupul constând din:
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este N(CH3), CH2CH=GH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este N(CH3), R este CH2CH=CH-(3-chinolil);
este este este cu cu cu cu formula (IX); L este CO, formula (IX): L este 00, formula (IX): L este 00, formula (IX):
cu formula (IX):
cu formula (IX):
T este O,
T este O,
T este O,
L este 00, T este NH,
L este 00, T este NH,
L este 00, T este NH, este este este este R este R este R este 22
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2, R este -CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu
CH2CH=CH-(3-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu
CH2CH=CH-(2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-izochinolinil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
C H2C H -CH-(3,4- m eti I en d ioxifen i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(8-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-nitrochinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(5-chinolîl);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită CH2CH=CH-(1,8-naftiiridin-3-il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH- (6-(acetilamino)-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu
C H2C H=CH - (6- chi noxa li n ii);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-metoxi-3-chino|il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
C H2C H=CH - (5-n i tro-3-ch i no I i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(8-nitro-3-chino|il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(2-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-carboxi-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil);
formula (IX): L este CO, T este formula (IX): L este CO,
T este cu cu cu
Cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu
NH,
NH,
R este R este formula (IX): L este CO, formula formula formula formula formula
T este
NH, este (IX): L este CO, (IX): L este CO, (IX): L este CO, (IX): L este CO, este este este este
T este formula (IX): L este CO, T este formula formula formula formula
NH,
NH,
NH,
NH,
NH,
NH, (IX): L este CO, Teste NH, (IX): L este CO, (IX): L este CO, formula (IX): L este CO, formula (IX): L este CO, formula (IX): L este CO, formula (IX): L este CO, formula formula formula este este este este este este este T este
T este
T este
T este
T este este NH,
NH,
NH, este este
NH,
NH, este este este este este este (IX): L este CO, (IX): L este CO, (IX): L este CO, este
NH, este T este
T este
NH,
NH, este este 1
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, R este CH2CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, R este CH2CH=CH-(6-aminocarbonil-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, Teste NH, R este CH2CH=CH-(6-ciaho-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, R este CH2CH=CH-(3-bromo-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2CH2-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH, R este -CH2-(2(3-chinolil)ciclopropil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=CH;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este-CH2C=C(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -0Η20ξ0(6-nitro-3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este -CH2C=Cfenil;
Derivat de macrolidă6-O substituită cu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este-CH2C=Cnaftil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituităcu formula (IX): Leste CO,T esteNH, Reste-CH2C=C(2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituităcu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este -CH2C=C(6-metoxi-2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituităcu formula (IX): Leste CO, T este NH, R este -CH2C=C(6-cloro-2-naftil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): Leste CO,T esteNH, R este-CH2C=C(6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N(NH2), R este CH2CH=CH2;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N(NH2), R este CH2CH=CH-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este N(NH2), R este CH2CH2CH2-(3-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-naftil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(7-chinolil); și
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX): L este 00, T este NH2, R este CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil).
RO 123573 Β1 în altă realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea compușilor macrolid
6-0-substituit având formula:
în care R este Rp
R este selectat din grupul constând din (1) (2) (3) metil substituit un rest selectat din grupul constând din (a) (b) (c) (d) (e) (f)
CN,
F,
-CO2R10, în care R10 este alchil C.j-C3 sau alchil C-i-C3 substituit arii, sau alchil CrC3 substituit heteroaril,
S(O)nR10 unde n este 0, 1 sau 2 și R10 este așa cum s-a definit anterior,
NHC(O)R10 în care R10 este așa cum s-a definit anterior, NHCțOjNR^R12, în care R11 și R12 sunt independent selectați de la hidrogen, alchil CrC3, alchil C^-Cg substituit cu arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit, arii, arii substituit, heteroaril, (g) (h) (i) și (j) alchil CrC.
alchil C2-Ci0 substituit cu unul sau mai mulți substituenți din grupul constând din (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) heteroaril substituit, '101 halogen, hidroxi, alcoxi C-rCjj, alcoxi Ci-Cg-aicoxi C^C;,, oxo,
-n3,
-CHO,
0-S02 (alchil C^Cg substituit),
NR13R14 unde R13 și R14 sunt selectați din grupul constând din
(i) halogen, 41
(ii) alchil CrC12,
(iii) alchil substituit, 43
(iv) alchenil G^C^,
(v) alchenil substituit, 45
(vi) alchinil C^C^,
(vii) alchinil 0Γ012 substituit, 47
(viii) arii,
RO 123573 Β1 (ix) cicloalchil C3-C8, (x) cicloalchil C3-C8 substituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiv) alchil C-fM substituit cu arii, (xv) alchil substituit cu arii substituit, (xvi) alchil substituit cu heterocicloalchil, (xvii) alchil CrCl2 substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) alchil substituit cu cicloalchil C3-C8 (xix) alchil CrC12 substituți cu cicloalchil C3-C8 substituit, (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit, (xxii) alchil substituit cu heteroaril,
Și (xxiii) alchil substituit cu heteroaril substituit, sau
R13 și R14 luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați independent din grupul constând din (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi C^Cg, (iv) alcoxi C<C3-alcoxi CyCg, (v) oxo, (vi) alchil C^Cg, (vii) haloalchil C^-Cg, și (vii) alcoxi C1-C3-alchil CrC3,
0) -CO2R10 în care R10 este așa cum s-a definit anterior, (k) -C(O)NR11R12, în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, (l) =N-O-R1Q, unde R10 este așa cum s-a definit anterior, (m) -ON, (n) O-S(O)nR·0, unde n este O, 1 sau 2 și R10 este așa cum s-a definit anterior, (o) arii, (p) arii substituit, (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit, (s) cicloalchil C3-C8, (t) cicloalchil C3-C8 substituit, (u) alchil OO substituit cu heteroaril, (v) heterocicloalchil, (w) heterocicloalchil substituit, (x) NHC(O)R10, unde R10 este așa cum s-a definit anterior, (y) NHC(O)NR11R12, în care R11 și R12 sunt așa cum s-a definit anterior, (z) =N-NR13R14, în care R13 și R14 sunt așa cum s-au definit anterior, (aa) =N-RS, în care R9 este așa cum s-a definit anterior,
RO 123573 Β1
(bb) Și (cc) =N-NHC(O) R10, în care R10 este așa cum s-a definit anterior =N-NHC(O)NR11R12, în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, 1 3
(4) alchenil C3 substituit cu un rest selectat din grupul constând din 5
(a) halogen,
(b) -CHO, 7
(c) -CO2R10 unde R10 este așa cum s-au definit anterior,
(d) -C(O)-R9, unde R9 este așa cum s-a definit anterior, 9
(e) -C(O)NR11R12, în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior,
(f) -G=N, 11
(g) arii,
(h) (i) arii substituit, heteroaril, 13
(j) heteroaril substituit, 15
(k) Și cicloalchil C3-C7, 17
(i) alchil substituit cu heteroaril,
(5) alchenil C4-C1Q; 19
(6) alchil C4-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din 21
(a) halogen,
(b) alcoxi C-j-Cg, 23
(c) oxo,
(d) -CHO, 25
(e) -C02R10, unde R10 este așa cum s-a definit anterior,
(f) -C(O)NR11R12, în care R11 și R12 sunt așa cum s-a definit anterior, 27
(g) -NR13R14, în care R13 și R14 sunt așa cum s-au definit anterior,
(h) (i) =N-O-R10, unde R10 este așa cum s-a definit anterior, -C=N, 29
0) O-S(O)nR10, unde n este 0, 1 sau 2 și R10 este așa cum s-a definit anterior, 31
(k) arii, 33
(l) arii substituit,
(m) heteroaril, 35
(n) heteroaril substituit,
(0) cicloalchil C3-C7, 37
(P) alchil C^-CT substituit cu heteroaril,
(q) NHC(O)R10, unde R10 este așa cum s-a definit anterior, 39
(r) ΝΗ0(Ο)ΝΡ14Ρ12, în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior,
(s) =N-NR13R14, în care R·3 și R14 sunt așa cum s-au definit anterior, 41
(t) (u) și (v) =N-R9, în care R9 este așa cum s-a definit anterior, =N-NHC(O)R10, unde R10 este așa cum s-a definit anterior 43
=N-NHC(O)NR11R12, în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior; 45
(7) alchinil C3-C10; 47
Și
RO 123573 Β1 (8) alchinil C3-C10 substituții cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril,
Și (e) heteroaril substituit;
Re este H sau W-Rd, în care W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH- și
Rd este selectat din grupul constând din (1) hidrogen, (2) alchil Cd-C6 opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectațidin grupul constând din (a) arii, (b) arii substituit, (c) heteroaril, (d) heteroaril substituit, (e) hidroxi, (f) alcoxi C^Cg, (g) NR7R®, în care R7 și R8 sunt selectați independent dintre hidrogen și alchil CrCg, sau R7 și R8 sunt luați cu atomul de azot la care ei sunt conectați pentru a forma un inel cu 3- până la 7- membri care, atunci când inelul este un inel cu 5- până la 7- membri, pot conține opțional o hetero funcțiune selectată din grupul constând din-O- -NH, -N(alchil CrCg)-, -N(aril)-, -N(arilalchil CrC6)-, -N(arilalchil CrC6 substituit)-, N( heteroaril)-, -N(heteroarilalchil C^-Cg)-, -N(heteroarilalchil C^Cg substituit)- și -S- sau -S(O)n-, în care n este 1 sau 2,
Și (h) -CH2-M-R9 în care M este selectat din grupul constând din:
(i) -C)O=-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O- (vii) -NH-C(O)-O(viii) -O-C(O)-NH- (ix) -0-0(0)-0- (x) -O-, (xi) -S(O)n-, unde n este O, 1 sau 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -0-0(0)-, Și (xiv) -0(0)-,
Și
RO 123573 Β1 (3) (4) (5) (6) și (7)
R9 este selectat din grupul constând din:
alchil C^-Cg, opțional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din (aa) (bb) (cc) (dd) arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit, (i) arii, arii substituit, heteroaril și heteroaril substituit, heterocicloalchil, (ii) (iii) (iv) (v) Și (vi) cicloalchil C3-C7 arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit;
metoda cuprinzând:
(a) tratarea unui derivat având formula
în care R este așa cum s-a definit anterior, Rp este o grupare de protecție a hidroxilului și Z' este cladinoză 4'l-hidroxi protejată, cu hexametildisilazidă de sodiu și carbonildiimidazol pentru a da un derivat având formula
(b) tratarea derivatului de la etapa (a) cu un reactiv selectat din grupul constând din amoniac, Re-NH2, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină și hidroxilamină substituită
RO 123573 Β1 pentru a da un derivat având formula
unde Re este H sau W-Rd, unde Weste absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH și Rd este cum s-a definit anterior,
c) tratarea opțională a derivatului de la etapa (b) unde Re este H cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rd este așa cum s-a definit anterior, pentru a da un derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula ilustrată în etapa (b) unde Re este W-Rd, W este absent și Rd este așa cum s-a definit anterior;
d) tratarea opțională a derivatului de la etapa (b) unde Re este W-Rd și W este-NHși Rd este H, cu un agent de alchilare selectat din grupul constând din Rd-halogen, unde Rd este cum s-a definit anterior, pentru a da un derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula ilustrată în etapa (b) în care Re este W-Rd, W este -NH- și Rd este așa cum s-a definit mai sus;
e) tratarea opțională a derivatului de la etapa (b) în care R® este W-Rd este W este -NH- și Rd este H, cu un agent de acilare selectat din grupul constând din Rd-C(CO)-haîogen sau (Rd-C(CO)-O)2 pentru a da un derivat în care Re este W-Rd, W este
-NH-CO- și Rd este așa cum s-a definit mai sus;
(f) tratarea opțională a derivatului de la etapa (b) în care R® 8 este W-Rd și W este NH- și Rd este H, cu o aldehidă având formula Rd-CHO, unde Rd așa cum s-a definit mai sus pentru a da un compus în care R® este W-Rd, W este -N=CH- și Rd este așa cum s-a definit mai sus;
(g) îndepărtarea radicalului cladinoză prin hidroliză cu acid pentru a da un compus având formula
(h) oxidarea grupării 3-hidroxil; și (i) deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.
într-o realizare preferată a procedeului imediat de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu o jumătate selectată de la gruparea constând din 1-feniletenil, 2clorofenil, 2-fluorenil, 2-metil-6-chinolil, 2-naftil, 2-feniletenil, 2-chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3-bifenil, 3-bromo-6-chinolil, 3carbazolil, 3-cloro-6-chinolil, 3-Ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-hidroxi-2-(N-(2metoxifenil)amino)-7-naftil, 3-iodofenil, 3-metoxi-6-chinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-chinolil,
RO 123573 Β1
Schinoli 1,4-benzoxazolil, 4-carboxil-3-chinolil14-cloro-2-trifluorometil-6-chinoîil, 4-clorofenil, 4-fluoronaftil, 4-fluorofenil, 4-izochinolinil, 4-rnetoxifenil, 4-metilnaftil, 4-piridil, 4-pirolilfenil, 4chinolil, 5-(2-piridil)aminocarbonil-2-furanil, 5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil, 5-benzimidazolil, 5indolil, 5-izochinolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-nitronaftil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6-(2tetrazoliî) etoxi-2-naftil, 6-(2-bromoetoxi)-2-naftil, 6-amino-3-chinolil, 6-aminocarbonil-3chinolil, 6-P-D-galactopiranozil-2-naftil, 6-benzoil-2-naftil; 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3chinolil, 6-hidroxi-2-naftil, 6-hidroxi-3-chinolil, 6-metoxi-2-naftil, 6-metoxi-3-chinolil, 6metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochiholil, 6-chinolil, 6-chinoxalinil, 7-metoxi-2-naftil, 7-nitro-6chinoxalinil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3-chinolil, 8-chinolil, 9-oxofluoren-2-il, 1,3dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil, 1,8-naftiridin-3-il, 3,4-metilendioxifenil, 3,5-diclorofenil, naftil și fenil și în etapa (b) reactivul este selectat din grupul constând din amoniac și Re-NH2; etapele opționale (c), (d) și (e) sunt omise; și în etapa (g) reactivul de oxidare s-a selectat de la sulfura de N-clorosuccinimid-dimetil și carbodiimid-dimetilsulfoxid; și în etapa (h) deprotejarea opțională s-a realizat prin amestecarea în metanol.
într-o realizare mai preferată a procedeului de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu un radical selectată din grupul constând din 2-metil-6-chinolil, 2chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinoiiI, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3bromo-6-chinolil, 3-cloro^chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fl uoro-6-chinol i 1,3-metoxi-6-chinolil, 3-fenil-6-chinolil, 3-chinolil, 4-carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4izochinolinil, 4-chinolil, 5-izochiriolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinoliî, 6amino-3-chinolil, 6-aminocarbonil-3-chinolil, 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chi nolil, 6-hidroxi-3chinolil, 6-metoxi-3-chinoiil, 6-metoxicarboni1-3-chinolil, 6-nitrochinolil, metoxi-3-chinolil, 6metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinoîil, 6-chinolil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3chinolil și 8-chinolil.
în altă realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea unui derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula
în care Re este H sau W-Rd, unde W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH- și Rd este cum s-a definit anterior și R10 este H sau alchil Gr C3, alchil C^-Og substituit arii, sau alchil C^Cg substituit heteroaril, metoda cuprinzând
RO 123573 Β1 cu ozon pentru a da un compus având formula
(b) tratând compusul etapei (a) cu un compus hidroxilamină având formula NH2-OR10, unde R10 este cum s-a definit anterior; și (c) deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.
într-o realizare preferată a procedeului de mai sus, R® este H.
în altă realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea unui compus având formula
unde R® este H sau W-Rd, unde Weste absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH- și Rd este așa cum s-a definit mai sus, este metoda cuprinzând (a) aminarea reductivă a unui compus având formula
cu un compus amină având formula NH2-R13, unde R13 este așa cum s-a definit anterior; și (b) deprotejarea opțională și izolarea derivatului dorit.
RO 123573 Β1 în altă realizare a prezentei invenții sunt derivații de macrolidă 6-0 substituită având 1 formula (IV)
unde R, Rc, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior. 13 într-o realizare mai preferată a derivaților cu formula (IV) a invenției sunt derivații de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII), 15
Derivații reprezentativi cu formula (VII) includ, dar nu se limitează la:
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este alil;27
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH2CH3;29
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH2NH2;31
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH=NOH;33
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH2CH2OH;35
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -CH2F;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R-este -CH2CN;37
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH(OH)CN;39
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -CH2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -CH2-(4-41 piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -CH2-(4-43 chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -45
CH2CH=CH-(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -47
CH2CH=CH-(4-clorofenil);
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formiila(VII): A, B, D și E sunt H (4-fluorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH?C H=0 H-(4- metoxifen i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2CH2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2CH2-(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2CH2-(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(5-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2CH2-(5-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
H 2C H=0 H - (4- be nzoxazol i I);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(4-benzimidazo|il);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH=CH-(8-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2NHCH2-fenil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2NHCH2-(4-piridil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2NHCH2-(4-chinolil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2NHCH(CH2-fenil)C(O)OCH3;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită
CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil);
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A este benzii, B, D și E sunt H, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI I): A este benzii, B, D și sunt H, R este alil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A și E sunt fenil, B și D sunt H, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A este metil, B, D și E sunt H, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A și D sunt metil, B și E sunt H, R este alil;
cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu cu
Reste-CH2CH=CHformula formula formula formula formula formula formula formula formula formula formula formula formula formula formula formula (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A,
B,
B,
B,
B,
B,
B,
B,
B, (VII): A, B, (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A, (VII): A,
B,
B,
B,
B,
B,
B,
B,
D și
D și sunt sunt
H,
H, este este și
Și
Și
Și
Și și
Și și
Și
Și
Și
Și
D și
D și sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt sunt
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H,
H, este este este este este este este este este este este este este este Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A și E luate împreună este CH2CH2CH2-, B și D sunt H, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH=CH-(3-chinolil); și
RO 123573 Β1
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este 3-(3-1 chinoli)propil.
Derivații cu formula (VII) preferați sunt cei din grupul constând din:3
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este alil;
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -5
CH2CH=CH-(3-chinolil); șî
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -7
CH2CH2CH2-(3-chinolil).
în altă realizare a invenției este redat un procedeu de preparare a unui derivat având 9 formula (IV)
(IVI în care Rc, R, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior, procedeul cuprinzând:
(a) tratarea unui derivat având formula
în care R este așa cum s-a definit anterior și Rc este o grupare hidroxi protectoare, prin 33 tratarea cu anhidrida metansulfonică în piridină, apoi tratarea derivatului metansulfonil cu o bază aminică pentru a da un compus având formula 35
RO 123573 Β1 (b) tratarea derivatului de la etapa (a) cu o hidrură de metal alcalin ca bază și carbonildiimidazol pentru a da un derivat având formula
(c) tratarea derivatului de la etapa (b) cu o diamină având formula
în care A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior, pentru a da un derivat având formula
(d) ciclizarea derivatului de la etapa (c) cu acid mineral sau organic diluat, deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.
O alternativă la procedeul descris imediat mai sus este procedeul în care etapele (c) și (d) sunt înlocuite prin etapele (c)-(f) constând din
c) tratarea derivatului etapei (b) cu o amină având formula fc unde A, B, D și E sunt așa cum s-au definit aici și Y este hidroxi, pentru a da un derivat având formula
RO 123573 Β1 (d) tratarea derivatului etapei (c) cu trifenilfosfină și difenilfosforil azidă și 1 dietilazodicarboxilat în tetrahidrofuran pentru a da compusul analog în care Y este N3 și îndepărtarea grupării de deprotecție pentru a da compusul analog în care Y este N3 și Rc 3 este H;
(e) tratarea derivatului etapei (d) cu un agent reducător selectat din grupul constând 5 din trifenilfOsfină-apă, hidrogen cu un catalizator, borohidrură de sodiu și hidrură de dialchilamluminiu, pentru a da compusul având formula 7
și (f) ciclizarea derivatului etapei (e) cu un acid mineral sau organic diluat și izolarea compusului dorit.
în altă realitare a prezentei invenții sunt compuși având formula (IV-A)
în care R, Re, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior.
într-o realizare preferată sunt compuși având formula (IV-A) în care Rc este H și R, 33 A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior.
în altă realizare a prezentei invenții sunt redați derivați având formula (V) 35
în care R, Rc și Rd sunt așa cum s-au definit anterior.
RO 123573 Β1 într-o realizare preferată a derivăților cu formula (V) ai invenției sunt derivații având formula (VI)
în care R este așa cum s-a definit anterior.
Compuși reprezentativi ai derivăților cu formula VI includ, dar nu se limitează la:
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2CH3,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH=CH,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-fenil,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2CH2-fenil,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH=NOH,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2NH2,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2-fenil,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2-(4-pirdidil),
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil),
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH(OH)CN,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2fenil,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CN,
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil),
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH-CH-(4-clorofenil),
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil),
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(3-chinolil),
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) și
Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2clorofenil).
Altă realizare a invenției este se referă la un procedeu de preparare a unui derivat având formula
în care R și Rc sunt așa cum s-au definit anterior și Rb este selectat din grupul constând din
RO 123573 Β1 hidroxi, -O-C(O)-NH2 și -O-C(O)-imidazolil; metoda conținând:
(a) tratarea unui derivat având formula
în care Rc este o grupare hidroxi de protecție și R este așa cum s-a definit anterior cu o 13 combinație de reactiv selectată dintre (1) o hidrură de metal alcalin și un reactiv fosgen selectat dintre fosgen, difosgen și 15 trifosgen în condiții anhidre, urmat de decarboxilarea catalizată de o bază apoasă și (2) reacția cu anhidridă metansulfonică în piridină, urmată de tratamentul cu o bază 17 aminică, pentru a da derivatul cu formula (V) în care Rb este hidroxi;
(b) tratarea opțională a derivatului cu formula (V) al etapei (b) în care Rb este hidroxi 19 cu o hidrură de metal alcalin ca bază și carbonildiimidazol pentru a da derivatul cu formula
V în care Rbeste -O-C(O)-imidazolil;21 (c) tratarea opțională a derivatului cu formula (V) al etapei (a) în care Rb este -0-
C(O)-imidazolil cu o amină pentru a da derivatul cu formula (V) în care Rb este -O-C(O)-NH2;23 și (d) deprotejarea opțională și izolarea derivatului dorit.25
Așa cum s-au folosit în cuprinsul acestei descrieri și revendicările anexate, termenii următorii au semnificațiile specificate.27
Termenii alchil CrC3, alchil CrC6 și alchil CrC12 așa cum s-au folosit aici se referă la radicali saturați de hidrocarburi cu catenă lineară sau ramificată derivați de la un 29 radical de hidrocarbură conținând între unul și trei, unul și șase și unul sau doisprezece atomi de carbon, respectiv, prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Exemple de 31 radicali alchil CȚ-CȚ includ metil, etil, propil și izopropil, exemple de radicali alchil CȚ-Cg includ, dar nu se limitează la, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terț-butil, neopentil și n-hexil. 33 Exemple de radicali alchil C6-C12 includ, dar nu se limitează la, toate exemplele anterioare, precum și n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil și n-docecil. 35
Termenul alcoxi CȚ-Cg așa cum s-a folosit aici se referă la o grupare alchil (Ț-Cg așa cum s-a definit anterior, atașat la radicalul moleculei mamă printr-un atom de oxigen. 37 Exemple de alcoxi CrC6. Dar nu se limitează la metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, n-butoxi, terț-butoxi, neopentoxi și h-hexoxi. 39
Termenul alchenil CȚ-CȚ' indică o grupare monovalentă derivată de la un radical de hidrocarbură care conține de la 2 până la doisprezece atomi de carbon și având cel puțin o 41 dublă legătură carbon-carbon prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Grupările alchenil includ, de exemplu, etenil, propenil, butenil, 1 -metil-2-buten-1 -il, și altele asemenea. 43 Termenul alchinil GrC12 așa cum s-a folosit aici se referă la o grupare monovalentă derivată de la o hidrocarbură conținând de la 2 până la doisprezece atomi de carbon și 45 având cel puțin o legătură triplă carbon-carbon prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Grupări alchinil reprezentative includ etinil, 2-propinil (propargiI), 1 -propinil și altele 47 asemenea.
RO 123573 Β1
Termenul alchilenă indică o grupare divalentă derivată de la o hidrocarbură saturată cu catenă lineară sau ramificată prin îndepărtarea a doi atomi de hidrogen, de exemplu, metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen și altele asemenea.
Termenul alchilamino C^Cg așa cum s-a folosit aici se referă la una sau două grupări alchil CrCg, așa cum s-a definit anterior, atașat la radicalul moleculei mamă printr-un atom de azot. Exemple de alchilamino CrC3 includ, dar nu se limitează la metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino și propilamino.
Termenul oxo indică o grupare în care doi atomi de hidrogen de la un singur atom de carbon într-o grupare alchil așa cum s-a definit mai sus, s-au înlocuit cu un singur atom de oxigen (adică, o grupare carbonil).
Termenul solvent aprotic așa cum s-a folosit aici se referă la un solvent care este relativ inert la activitate protonică, adică, nu acționează ca un dorior de proton. Exemple includ, dar nu se limitează la, hidrocarburi, cum ar fi hexan și toluen, de exemplu, hidrocarburi halogenate, așa cum ar fi de exemplu, clorură de metilen, clorură de etilen, cloroform, și altele asemenea, compuși heteroaril, așa cum ar fi de exemplu, tetrahidrofuran și N-metilpirolidinonă și esteri așa cum ar fi dietil eter, bis-metoxi metil eter. Astfel de compuși sunt bine cunoscuți specialiștilor din domeniu și va fi evident celor specialiști în domeniu că solvenți individuali sau amestecuri ale lor pot fi preferate pentru compuși și condiții de reacție specifice, depinzând de astfel de factori ca, de exemplu, solubilitatea reactivilor, reactivitatea reactivilor și domenii preferate de temperatură. Discuții suplimentare asupra solvenților aprotici se pot găsi manuale de chimie organică sau în monografii specializate, de exemplu: Organic SolventsPhvsicai Propeties and Methods of Purification, ed. 4, editat de către John A, Riddicketa/., Voi. II, în Tecniques of Chemistry Serie, John Willey &Sons, NY, 1986.
Termenul arii așa cum s-a folosit aici se referă la un sistem inel carbociclic monosau biciclic, având unul sau două inele aromatice care includ, dar nu se limitează la, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil și altele asemenea. Grupările arii (incluzând grupări arii ciclice) pot fi substituite sau nesubstituite cu unul, doi sau trei substituenți selectați independent de la alchil inferior, alchil inferior substituit, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, dialchilamino, acilamino, ciano, hidroxi halo, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, grupări arii substituite includ tetrafluorofeniî și pentafluorofenil.
Termenul cicloalchil C3-C12 indică o grupare monovalentă derivată de la un compus saturat cu inel carbociclic monociclic sau biciclic prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Exemplele includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, biciclo[2,2,1]heptil și bicic|o[2,2,2]octil.
Termenii halo și halogen așa cum s-au folosit aici se referă la un atom selectat de la fluor, clor, brom și iod.
Termenul alchilamino se referă la un grup având structura -NHR' în care R' este alchil, așa cum s-a definit mai sus. Exemple de alchilamino includ metilamino, etilamino, izopropilamino și altele asemenea.
Termenul dialchiamino se referă la o grupare având structura -NR'R, în care R' și R sunt selectați independent de la alchil, așa cum s-a definit anterior. Suplimentar, R’ și R luați împreună pot fi opțional -(CH2)k-, unde k este un număr întreg de la 2 până la 6. Exemple de dialchilamino includ dimetilamino, dietilaminocarbonil, metiletilamino, piperidino, Și altele asemenea.
Termenul haloalchil indică o grupare alchil, așa cum s-a definit mai sus, având unul, doi sau trei atomi de halogen atașați la aceasta și s-a exemplificat prin astfel de grupări ca clorometil, bromoetil, trifluorometil și altele asemenea.
RO 123573 Β1
Termenul alcoxicarbonir reprezintă o grupare ester; adică o grupare alcoxi atașată 1 la un rest de moleculă inițială printr-o grupare carbonil cum arfi metoxicarbonil, etoxicarbonil, și altele asemenea. 3
Termenul tioalcoxi se referă la o grupare alchil așa cum s-a definit anterior, atașată la un rest de moleculă inițială printr-un atom de sulf.5
Termenul carboxaldehidă așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula
-CHO.7
Termenul carboxi așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula -CO2H. Termenul carboamidă așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula -9
CONHR'R, în care R' și R” sunt selectați independent de la hidrogen sau alchil, sau R' și R luați împreună pot fi opțional -(CH2)k-, unde k este un număr întreg de la 2 până la 6.11
Termenul heteroaril, așa cum s-a folosit aici, se referă la un radical aromatic ciclic având de la cinci până la 10 atomi de inel, dintre care un atom de inel s-a selectat de la S,13
O și N; zero, unul sau doi atomi de inel sunt independent heteroatomi selectați independent de la S, O și N; și atomii din inele rămași sunt carbon, radicalul fiind legat la restul moleculei 15 prin oricare dintre atomi de inel, cum ar fi, de exemplu, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, izooxazolil, tiadiazoiil, oxadiazolil, tiofenil, furanil, 17 chinolinil, izochinolinil și altele asemenea.
Termenul heterocicloalchil, așa cum s-a folosit aici, se referă la un sistem de inel 19 cu 3- până la 10-membri parțial nearomatic nesăturat sau total saturat, care poate include inele arii sau heteroaril aromatice cu șase membri condensate la un inel nearomatic. Aceste 21 inele heterocicloalchil includ pe cele care au de la unul la trei heteroatomi selectați independent de la oxigen, sulf sau azot, în care heteroatomii de azot și sulf pot fi opțional 23 oxidați și heteroatomul de azot poate fi cuaternizat.
Heterociclii reprezentației includ, dar nu se limitează la, pirolidinil, pirazolinil, 25 pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil și tetrahidrofuranil. 27
Inele heterocicloalchil specifice considerate utile în prepararea compușilor invenției includ: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazin, 3-metilpiperidină, 4-(bis-(4-fluorofenil) metil) 29 piperazină, 4-(difenilmetil)piperazină, 4-(etoxicarbonil)piperazină, 4-(etoxicarbonilmetil) piperazină, 4-(fenilmetil)piperazină, 4-(1-feniletil)piperazină, 4-(1,1 -dimetiletoxicarbonil) 31 piperazină, 4-(2-(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2-clorofenil) 33 piperazină, 4-(2-cianofenil)piperazină, 4-(2-etoxifenil)piperazină, 4-(2-etiifenil)piperazină, 4(2-fluorofenil)piperazină, 4-(2-hidroxietil)piperazină, 4-(2-metoxietiî)piperazină, 4-(2-35 metoxifenil)piperazină, 4-(2-metilfenil)piperazină, 4-(2-metiltiofenil)piperazină, 4-(2-nitrofenil) piperazină, 4-(2-nitrofenil)piperazină, 4-(2-feniletil)piperazină, 4-(2-piridil)piperazină, 4-(2-37 pirimidinil) piperazină, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,4-difluorofenil)piperazină, 4-(2,4dimetoxifenil)piperazină, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,6-39 dimetilfeniî)piperazină, 4-(3-clorofenil)piperazină, 4-(3-metilfenil)piperazină, 4-(3trifluorometilfenil) piperazină, 4-(3,4-diclorofenil)piperazină, 4-(3,4-dimetoxifenil) piperazină,41
4-(3,4-dimetilfenil)piperazină, 4-(3,4-metilendioxifenil)pîperazină, 4-(3,4,5-trimetoxifenil) piperazină, 4-(3,5-diclorofenil)piperazină,4-(3,5-dimetoxifenil)piperazină, 4-(4-(fenilmetoxi)43 fenil)piperazină,4-(4-(1,1 -dimetiletil)fenilmetil) piperazină, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil) piperazină, 4-(4-clorofenîl)-3-metilpiperazină, 4-(4-clorofenil) piperazină, 4-(4-clorofenil)45 piperazină, 4-(4-clorofenilmetil)piperazină, 4-(4-fluorofenil) piperazină, 4-(4-metoxifenil) piperazină, 4-(4-metilfenil)piperazină, 4-(4-metoxifeniî) piperazină, 4-(4-metilfenil)piperazină,47
4-(4-nitrofenil)piperazină, 4-(4-trifluorofenii) piperazină, 4-ciclohexilpiperazină, 441
RO 123573 Β1 etilpiperazină, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil) metilpiperidină, 4-hidroxi-4-fenilpiperidină, 4hidroxipirolidină, 4-metilpiperazină, 4-fenilpiperazină, 4-piperidinilpiperazină, 4-((2-furanil) carbonil)piperazină, 4-((1,2-dioxolan-5-il)metil)piperazină, 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2metilchinolină, 1,4-diazacicloheptan, 2,3-dihidroindolil, 3,3-dimetilpiperidină, 4,4-etilendioxipiperidină, 1,2,3,4-tetrahidroiochinolină, 1,2,3,4-tetrahidrochinolină, azaciclooctan, decahidrochinolină, piperazină, piperidină, pirolidină, tiomorfolină și triazol.
Termenul heteroarilalchil așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heteroaril așa cum s-a definit mai sus, atașată la radicalul molecular mamă printr-o grupare alchilen în care gruparea alchilen este de unu până la patru atomi de carbon.
Grupare de protecție hidroxi, așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare ușor de îndepărtat, care este cunoscută în domeniu că protejează o grupare hidroxi împotriva reacției nedorite în timpul procedurilor de sinteză și că se poate îndepărta selectiv. Utilizarea grupărilor de protecție hidroxi este bine cunoscută în domeniu pentru grupările de protecție împotriva reacțiilor nedorite în timpul unei proceduri sintetice și mai multe astfel de grupări de protecție sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green și P. G. M. Wuts, Proiective Groups în Organic Synthesis, ediția a 2-a, John Wiley & Sons, New York (1991) Exemple de grupări de protecție hidroxil includ, dar nu se limitează Ia, rinetiltiometil, terțdimetilsilil, terțbutilfenilsilil, esteri precum metoximetil și esteri care includ acetil benzoil, și alții asemenea.
Termenul grupare de protecție pentru cetonă, așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare ușor de îndepărtat, care este cunoscută în domeniu pentru a proteja o grupare cetonică împotriva reacțiilor nedorite în timpul procedurilor de sinteză și pentru a fi îndepărtată selectiv. Utilizarea grupărilor de protecție pentru cetonă este bine cunoscută în domeniu pentru protejarea grupărilor împotriva reacțiilor nedorite în timpul unei proceduri sintetice și mai multe astfel de grupări sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green și P. G. M. \Nuts, Proiective Groups in Organic Synthesis, ediția a 2-a, John Wiley & Sons, New York (1991). Exemple de grupări de protecție cetonă includ, dar nu se limitează la, cetali, oxime, oxime O-substituite de exemplu, oximă O-benzil, oximă O-feniltiometii, oximă 1-izopropoxi-ciclohexil, și altele asemenea.
Termenul hidroxi protejat se referă la o grupare hidroxi protejată cu o grupare de protecție pentru hidroxi, așa cum s-a definit mai sus, care includ, de exemplu, grupări benzoil, acetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoximetil.
Termenul solvent organic protogenic așa cum s-a folosit aici, se referă la un solvent care tinde să asigure protoni, cum ar fi un alcool, de exemplu, metanol, etanol propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, și alții asemenea. Astfel de solvenți sunt bine cunoscuți celor cu pregătire în domeniu și va fi evident specialiștilor din domeniu că solvenți individuali sau amestecuri ale lor pot fi preferate pentru compuși și condiții de reacție specifice, care depind de astfel de factori cum ar fi de exemplu, solubilitatea reactivilor, reactivitatea reactivilor și domenii de temperatură preferate. Discuții suplimentare ale solvenților protogenici se pot găsi în manuale de chimie organică sau în monografii specializate, de exemplu: Organic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification. ed. 4, editat de John A. Riddick etal.. Voi. II în Techiques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Termenul arii substituit așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare arii așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C-|-C3, alcoxi C^Cs, alcoxi CyCg substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, arnino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil. De asemenea, grupări arii substituite includ tetrafluorofenil și pentafluorofenil.
RO 123573 Β1
Termenul heteroaril substituit așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare 1 heteroaril așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C^Cg, alcoxi C^Cg, alcoxi C^Cg 3 substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o 5 grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil.
Termenul heterocicloalchil substituit așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare 7 heterocicloalchil așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C^Cg, alcoxi C^Cg, alcoxi C^Cg 9 substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o 11 grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil.
Numeroși centri de asimetrie pot exista în derivații de macrolidă 6-0 substituita 13 conform prezentei invenții. Cu excepția locurilor unde s-a notat altfel, prezenta invenție se referă la stereoizomeri diferiți și amestecurile lor. Ca atare, atunci când o legătură este 15 reprezentată printr-o linie vălurită se intenționează să reprezinte prezența unui amestec de stereo-orientări sau a unui izomer individual cu orientare atribuită sau neatribuită. 17
Așa cum s-a folosit aici, termenul sare acceptabilă farmaceutic se referă la acele săruri care sunt, în cadrul unei aprecieri medicale de bună calitate, potrivit pentru utilizare 19 în contact cu țesuturi umane sau de animale inferioare fără toxicitate necorespunzătoare, iritare, răspuns alergic și altele asemenea și sunt măsurabile cu un raport beneficiu/risc 21 moderat. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, S.
M. Berge, et al. descrie săruri acceptabile farmaceutic în detaliu în J. Pharmaceutical 23 Sciences, 66:1-19 (1977), încorporată aici prin referință. Sărurile pot fi preparate in situm timpul izolării și purificării finale a compușilor invenției, sau separat prin reacționarea funcției 25 bază liberă cu un acid organic corespunzător. Exemple de săruri de adiție acidă netoxice acceptabile farmaceutic sunt săruri ale unei grupări amino formate cu acizi anorganici 27 precum acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid sulfuric și acid percloric sau cu azici organici cum ar fi acid acetic, acid oxalic, acid maleic, acid tartric, acid citric, acid 29 succinic sau acid malonic sau prin utilizarea altor metode folosite în domeniu cum ar fi schimbare de ioni. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri de adipat, alginat, 31 ascobat, aspartat, benzensulfanat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforsulfonat, formiat, fumarat, glucoheptonat, glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, 33 hidroiodură, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, laurii sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, azotat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, 35 pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat, undecanoat, valerat și altele asemenea. Săruri de metale 37 alcaline sau alcalino-pămâtoase include sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu și altele asemenea. Săruri suplimentare acceptabile farmaceutic includ, unde este corespunzător, 39 amoniu netoxic, amoniu cuaternar și cationi amină formați folosind contraioni cum ar fi halogen, hidroxid, carboxilat, sulfat, fosfat, nitrat, sulfonat alchil inferior și sulfonat arii. 41
Așa cum s-a folosit aici termenul ester acceptabil farmaceutic se referă la esteri care hidrolizează in vivo și includ pe cei care se descompun rapid în corpul uman pentru a 43 elibera compusul inițial sau o sare a acestuia. Grupuri de esteri corespunzători includ, de exemplu, pe cei derivați de la acizi carboxilici alifatici acceptabili farmaceutic, în special acizi 45 alcanoici, alchenoici, cicloalcanoici și alcandioici, în care fiecare jumătate alchil sau alchenil avantajos nu are mai mult decât 6 atomi de carbon. Exemple de esteri particulari includ 47 formiați, acetați, propionați, butirați, acrilați și etilsuccinați.
RO 123573 Β1
Termenul precursor medicamentos acceptabil farmaceutic așa cum s-a folosit aici se referă la acei precursori medicamentoși ai derivaților de macrolidă 6-0 substituită din prezenta invenție care sunt, în sensul aprecierii medicale juste, corespunzători pentru utilizarea în contact cu țesuturile umane și ale animalelor inferioare fără toxicitate , iritare, răspuns alergic și altele asemenea necorespunzătoare, cu un raport beneficiu/risc rezonabil și eficace pentru utilizarea intenționată, cât și de asemenea formele de zwitterioni, când este posibil, ale derivaților de macrolidă 6-0 substituită conform invenției. Termenul precursor medicamentos se referă la compuși care sunt transformați rapid in vivo pentru a rezulta derivatul inițial cu formula de mai sus, de exemplu, prin hidroliza în sânge. O discuție amănunțită este asigurată de T. Higuchi și V. Stella, Pro-druqs as Novei Delivery Systems, Voi. 14 of the A.C.S. Symposium Series și în Edward B. Roche, Ed., Bioreversible Carries in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamoh Press, 1987, ambele fiind încorporate aici prin referință.
Activitate antibacteriană
Derivații de macrolidă 6-0 substituită reprezentativi ai prezentei invenții s-au testat in vitro în ceea ce privește activitatea anticabteriană după cum urmează: s-au preparat douăsprezece discuri petri care conțin diluții apoase succesive ale compusului de testa amestecat cu 10 ml agar Brain Heart Infusion (BHI) (Difco 0418-01-5). Fiecare placă s-a inoculat cu diluții de 1:100 (sau 1:10 pentru tulpini care cresc încet, cum arfi Micrococcus și Streptococcus) ale până la 32 microorganisme diferite, folosind un bloc replicator Steers. Plăcile inoculate s-au incubat la 35-37’C timp de 20 până la 24 h. Suplimentar, s-a preparat și incubat la începutul și sfârșitul fiecărui test o placă de control, folosind agar BHI care nu conține compusul de testat.
S-a preparat de asemenea o placă suplimentară care conține un compus având modele cu susceptibilitate cunoscutăpentru organismele testate și aparținând aceleiași clase de antibiotic precum compusul testat și s-a incubat ca un control suplimentar, la fel ca și pentru a se asigura comparația test-la-test. Pentru acest scop s-a utilizat eritromicina A.
După incubare, fiecare placă s-a inspectat vizual. Concentrația minimă de inhibare (MIC) s-a definit ca fiind cea mai mică concentrație a medicamentului care produce lipsă de creștere, ușoară opacitate, sau colonii izolate din loc în loc pe spotul de inoculare, comparativ cu controlul creșterii. Rezultatele acestui test, ilustrate mai jos în Tabelul 2 demonstrează activitatea antibacteriană a compușilor din invenție.
Tabelul 1
Activitatea antibacteriană (MIC-uri) a compușilor selectați
Microorganism Cod organism Eritromicina A standard
Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA 0,2
Staphylococcus aureus A5177 BB 3,1
Staphylococcus aureus A-5278 CC >100
Staphylococcus aureus CMX 642A DD 0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M EE 0,39
Staphylococcus aureus CMX 553 FF 0,39
Staphylococcus aureus 1775 GG >100
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Microorganism Cod organism Eritromicina A standard
Staphylococcus epidermidis 3519 HH 0,39
Enterococcus faccium ATCC 8043 II 0,05
Streptococcus bovis A-5169 JJ 0,02
Stretococcus agălactiae CMX 508 KK 0,05
Streptococcus pyrogenes EES61 LL 0,05
Streptococcus pyrogenes 930 MM >100
Streptococcus pyrogenes PIU 2548 NN 6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341 OO 0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698 PP 0,2
Escherichia coli JUHL QQ >100
Escherichia coli SS RR 0,78
Escherichia coli DC-2 SS >100
Candida albicans CCH 442 TT >100
Mycobaterium smegmatis ATCC 114 UU 3,1
Norcadia Asteroides ATCC 9970 w 0,1
Haemophilis Infleunzae DILL AMP vvw 4
Streptococcus Pneumonia XX 0,06
Streptococcus Pneumonia YY 0,06
Streptococcus Pneumonia zz >128
Streptococcus Pneumonia ZZA 16
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 1 Exemplul 2 Exemplul 3 Exemplul 5 Exemplul 7 Exemplul 8 Exemplul 9
AA 12,5 3,1 25 6,2 3,1 25 3,1
BB 50 3,1 >100 6,2 3,1 25 1,56
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 50 3,1 100 12,5 3,1 6,2 6,2
EE 6,2 1,56 25 12,5 3,1 6,2 0,78
FF 25 3,1 25 12,5 3,1 50 3,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 50 6,2 50 6,2 3,1 100 3,1
II 12,5 6,2 25 6,2 1,56 6,2 0,78
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 1 Exemplul 2 Exemplul 3 Exemplul 5 Exemplul 7 Exemplul 8 Exemplul 9
JJ 25 3,1 25 1,56 0,78 3,1 0,05
KK 6,2 1,56 25 1,56 0,78 6,2 0,39
LL 0 3,1 100 3,1 1,56 6,2 0,39
MM >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 12,5 3,1 100 6,2 3,1 12,5 0,78
OO 3,1 1,56 12,5 0,78 0.39 6,2 0,2
PP 6,2 3,1 100 6,2 1,56 12,5 0,78
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 25
RR 12,5 3,1 50 6,2 3,1 6,2 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 25
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU >100 25 100 >100 100 100 6,2
VV 6,2 0,2 12,5 6,2 0,78 12,5 0,2
WW >128 - - >128 - 16
XX 4 - 8 - - 0,25
YY 4 - - 4 - - 0,25
ZZ >128 - >125 - - >64
ZZA 8 - - 16 - 4
datele lipsă sunt indicate prin
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 10 Exemplul 12 Exemplul 14 Exemplul 15 Exemplul 16 Exemplul 17 Exemplul 18
AA 6,2 6,2 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
BB 6,2 3,1 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
DD 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
EE 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
FF 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
HH 6,2 12,5 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2
II 6,2 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56 0,2
JJ 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,39 -
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 10 Exemplul 12 Exemplul 14 Exemplul 15 Exemplul 16 Exemplul 17 Exemplul 18
KK 1,56 0,78 0,2 0,2 0,39 0,78 0,2
LL 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 0,2
MM >100 >100 50 100 >100 25 100
NN 1,56 1,56 0,78 3,1 0,78 0,78 0,1
00 0,2 0,39 0,39 0,78 0.2 0,39 -
PP 1,65 0,78 0,78 3,1 0,78 0,78 0,2
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 1,56 0,39 6,2 6,2 6,2 12,5 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 50 >100
uu 12,5 - 3,1 6,2 3,2 3,1 -
w 1,56 0,39 3,1 1,56 1,56 3,1 0,1
WW 64 32 128 >64 128 64 16
XX 2 0,25 1 1 1 1 0,03
YY 2 - 0,25 1 0,25 0,5 -
zz >128 >128 128 32 128 32 128
ZZA 4 2 2 1 2 2 0,25
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 71 Exemplul 72 Exemplul 73 Exemplul 74 Exemplul 75 Exemplul 102 Exemplul 103
AA 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1
BB 0,39 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
CC >100 >100 100 >100 >100 >100 >100
DD 1,56 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
EE 0,78 0,1 0,39 0,2 o,1 0,78 0,1
FF 3,1 0,2 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
GG >100 100 100 >100 >100 >100 >100
HH 3,1 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
II 1,56 0,05 0,1 0,1 0,1 0,78 0,05
JJ 0,2 0,01 0,05 0,05 <0,005 0,2 0,01
KK 0,2 0,01 0,05 0,05 0,01 0,2 0,02
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 71 Exemplul 72 Exemplul 73 Exemplul 74 Exemplul 75 Exemplul 102 Exemplul 103
LL 0,39 <0,005 0,05 0,05 0,02 0,2 0,02
MM >100 50 12,5 50 3,1 >100 100
NN 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1
OO - 0,01 0,1 0,05 0,02 0,2 0,01
PP 0,78 0,1 0,2 0,2 0,2 0,78 0,1
QQ >100 - >100 >100 50 >100 100
RR 3,1 0,78 3,1 3,1 0,39 1,56 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
TT >100 >100 >100 >100 100 >100 >100
UU 25 0,8 0,78 0,39 0,39 25 0,2
W 0,39 0,1 0,39 0,39 0,05 1,56 0,02
VWV 64 8 16 4 2 64 4
XX 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,5 0,03
YY 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,25 0,03
zz >128 64 64 64 64 >64 128
ZZA 1 0,5 1 1 0,5 0.25 0,25
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 104 Exemplul 171 Exemplul 172 Exemplul 173 Exemplul 174 Exemplul 175 Exemplul 176
AA 0,05 0,1 100 12,5 3,1 0,2 1,56
BB 0,05 0,05 100 50 3,1 0,39 0,78
CC >100 >100 100 100 >100 25 >100
DD 0,05 0,05 100 12,5 3,1 0,78 1,56
EE 0,1 0,02 100 12,5 3,1 0,78 0,78
FF 0,1 0,05 >100 12,5 3,1 0,78 0,78
GG >100 >100 100 100 >100 12,5 100
HH 0,05 0,02 100 12,5 3,1 0,78 0,78
II 0,05 0,05 100 1,56 3,1 0,02 0,2
JJ 0,01 <100 25 0,78 0,2 0,02 0,05
kk 0,01 0,02 50 0,78 0,39 0,02 0,05
LL <=0,005 <=0,005 50 0,78 0,39 0,01 0,05
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 104 Exemplul 171 Exemplul 172 Exemplul 173 Exemplul 174 Exemplul 175 Exemplul 176
MM 1,56 25 50 50 >100 3,1 50
NN 0,1 0,2 25 3,1 1,56 0,39 0,2
00 <=0,005 0,01 50 0,78 0,39 0,05 0,05
PP 0,05 0,39 100 3,1 0,78 0,1 0,2
QQ 50 25 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 0,39 >100 50 12,5 0,78 3,1
SS 50 25 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 50 3,1 3,1 0,78 0,78
VV 0,01 0,05 25 6,2 0,78 0,39 1,56
WW 2 2 >125 128 128 64 64
XX 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25
YY 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25
ZZ 16 >16 64 32 >128 8 64
ZZA 0,25 1 32 4 2 2 0,25
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 179 Exemplul 180 Exemplul 181 Exemplul 182 Exemplul 183 Exemplul 184 Exemplul 185
AA 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1
BB 6,2 0,1 6,2 0,2 25 1,56 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 6,2 0,1 6,2 0,39 25 31 0,1
EE 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1
FF 6,2 0,1 6,2 0 39 25 1,56 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 12,5 0,1 12,5 0,78 25 3,1 0,1
II 1,56 0,05 0,78 0,1 0,78 0,2 0,05
JJ 0,39 0,02 0,1 0,01 0,78 0,1 <=0,005
KK 0,39 0,05 0,2 0,05 1,56 0,1 0,01
LL 0,39 0,02 0,1 0,01 1,56 0,1 0,01
MM >100 25 >100 100 >100 25 >100
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 179 Exemplul 180 Exemplul 181 Exemplul 182 Exemplul 183 Exemplul 184 Exemplul 185
NN 0,78 0,2 0,78 0,39 3,1 1,56 0,2
00 1,56 0,02 0,78 0,02 6,2 0,39 0,01
PP 3,1 0,1 1,56 0,39 25 0,78 0,1
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
RR 6,2 0,2 1,56 0,39 25 12,5 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 12,5 0,2 12,5 0,39 0,39 6,2 3,1
VV 3.1 0,1 0,39 0,2 0,2 3,1 0,1
VW >128 4 64 8 8 >128 8
XX 0,5 0,03 1 0,125 0,125 1 0,03
YY 0,5 0,03 1 0,25 0,25 0,5 0,03
zz >128 128 >128 >128 >128 >32 >128
ZZA 0,5 0,25 2 2 2 2 0,5
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 186 Exemplul 187 Exemplul 188 Exemplul 189 Exemplul 190 Exemplul 191 Exemplul 192
AA 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 0,1
BB 0,01 0,1 0,1 0,1 0 05 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 0,1
EE 0,1 0,1 0,2 0,1 0,02 0,1 0,1
FF 0,01 0,1 0,1 0,1 0,02 0,05 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0.1 0,1 0,2 0,2 0,05 0,05 0,1
II 0,05 0,02 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02
JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 - 0,02
KK 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,05 0,01
LL 0,01 0,01 0,01 <=0,005 <=0,005 0,02 0,01
MM 3,1 25 25 50 12,5 3,1 50
NN 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1
RO 123573 Β1
Tabel 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 186 Exemplul 187 Exemplul 188 Exemplul 189 Exemplul 190 Exemplul 191 Exemplul 192
00 <=0,005 0,01 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01
PP 0,1 0,02 0,2 0,1 0,1 0,1 0,2
QQ >100 100 >100 100 100 50 >100
RR 0,39 0,39 0,78 0,39 0,2 0,2 0,2
SS >100 >100 >100 50 100 100 100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,2 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 3,1
w 0,1 0,1 0,39 0,05 0,1 0,02 0,1
ww 16 2 8 8 4 2 4
XX 0,03 0,03 0,03 0,125 0,06 0,03 0,03
YY 0,015 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,03
zz >128 >16 >64 >32 >128 2 >128
ZZA 1 0,25 1 0,5 0,5 0,25 0,25
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 193 Exemplul 194 Exemplul 195 Exemplul 196 Exemplul 197 Exemplul 198 Exemplul 199
AA 0,05 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1
BB 0,1 0,05 - - 0,1 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1
EE 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1
FF 0,1 0,05 0,05 0,1 0,2 0,02 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,05 0,05 0,2 0,1 0,1 0,1
II 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05 0,02 <=0,05
JJ 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,05
KK 0,01 0,01 0,05 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,05
LL <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005
MM 25 0,78 1,56 >100 100 0,39 50
NN 0,05 0,05 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1
00 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 <=0,005 0,05
PP 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 193 Exemplul 194 Exemplul 195 Exemplul 196 Exemplul 197 Exemplul 198 Exemplul 199
QQ 100 50 50 >100 100 50 100
RR 0,2 0,39 0,2 0,39 0,2 0,1 0,39
SS >100 100 50 >100 100 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,39 0,2 1,56 0,39 0,78
W 0,05 <=0,005 0,05 0,1 0,1 0,02 0,1
WW 4 1 8 2 1 4
XX 0,03 <=0,004 0,03 0,03 0,03 <=0,004 0,008
YY 0,015 <=0,004 0,015 0,03 0,03 <=0,004 0,008
ZZ >128 64 4 >128 64 4 >128
ZZA 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,125 0,25
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 200 Exemplul 201 Exemplul 202 Exemplul 203 Exemplul 204 Exemplul 205 Exemplul 206
AA 0,1 0,1 0,2 0,1 0,78
BB 0,1 0,1 0,39 0,1 0,39
CC >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,1 0,2 0,1 0,78
EE 0,1 0,1 0,2 0,1 0,78
FF 0,1 0,1 0,39 0,1 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,1 0,2 0,1 0,78
II 0,02 0,05 0,2 0,05 0,39
JJ 0,01 0,01 <=0,005 0,01 0,1
KK 0,02 0,01 0,01 0,01 0,39
LL - 0,01 0,01 0,01 0,39
MM 50 1,56 1,56 3,1 >100
IMN 0,2 0,2 0,39 0,2 1,56
00 0,01 0,05 0,02 0,02 0,2
PP 0,2 0,2 0,39 0,1 1,56
QQ 50 0,05 100 >100 >100
RO 123573 Β1
Tabelul ^continuare)
Cod organism Exemplul 200 Exemplul 201 Exemplul 202 Exemplul 203 Exemplul 204 Exemplul 205 Exemplul 206
RR 0,39 0,1 0,39 0,78 - 25
SS 12,5 50 100 >100 - >100
TT >100 >100 >100 >100 - >100
UU 0,78 6,2 6,2 0,78 - 3,1
VV 0,1 0,2 0,39 0,1 - 3,1
WW 2 2 4 4 - >128
XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,03 0,5
YY <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,06 0,5
zz >128 16 32 16 8 >64 >128
ZZA 0,25 1 2 2 0,5 4 4
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 207 Exemplul 208 Exemplul 209 Exemplul 210 Exemplul 211 Exemplul 212 Exemplul 213
AA 0,1 0,1 0,05 0,1 0,05 0,39 0,2
BB 0,1 0,39 - - 0,05 0,39 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
EE 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
FF 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,2 0,1 0,1 0,05 0,39 0,2
II 0,02 0,1 0,02 0,02 0,01 0,1 0,1
JJ <=0,005 0,01 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 0,05
KK <=0,005 0,01 0.01 <=0,005 0,01 0,1 0,05
LL 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,02
MM 1,56 0,78 3,1 0,78 3,1 25 100
NN 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1 0,39 0,39
OO 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,05 0,05
PP 0,1 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39 0,2
QQ 25 25 100 50 25 >100 100
RR 0,2 0,39 0,2 0,2 0,2 0,39 0,39
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 207 Exemplul 208 Exemplul 209 Exemplul 210 Exemplul 211 Exemplul 212 Exemplul 213
SS 50 50 >100 >100 50 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,39 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39
w 0,02 0,2 0,02 0,02 0,05 0,2 0,39
VW 2 2 2 2 2 8 4
XX 0,015 0,03 0,03 0,015 <=0,004 0,125 0,03
YY 0,015 0,03 0,03 <=0,004 <=0,004 0,25 0,03
zz 64 4 4 4 16 128 >128
ZZA 0,5 1 0,5 0,25 0,25 1 1
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 214 Exemplul 215 Exemplul 216 Exemplul 217 Exemplul 218 Exemplul 219 Exemplul 221
AA 6,2 0,05 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2
BB 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
CC >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
DD 12,5 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
EE 12,5 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2
FF 12,5 0,1 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
HH 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,2
II 25 0,05 0,05 0,2 0,05 0,05 0,05
JJ 6,2 0,01 0,01 0,02 0,01 <=0,005 <=0,005
KK 3,1 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02
LL 1,56 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,01
MM 12,5 0,78 0,78 0,78 6,2 3,1 >100
NN 25 0,1 0,2 0,78 0,2 0,2 0,39
00 12,5 0,01 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02
pp 12,5 0,2 0,1 0,39 0,05 0,2 0,2
QQ >100 25 100 50 50 100 12,5
RR 3>1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78 0,1
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 12,5
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 214 Exemplul 215 Exemplul 216 Exemplul 217 Exemplul 218 Exemplul 219 Exemplul 221
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 100 0,78 0,78 12,5 0,78 0,39 3,1
vv 50 0,02 0,1 0,78 0,05 0,05 0,2
WW 64 2 2 2 2 2
XX 1 0,015 0,015 0,03 0,015 0,03 0,03
YY 1 0,015 0,015 0,03 0,015 0,03 0,06
zz >128 16 0,5 2 4 2 >128
ZZA 32 0,25 0,25 2 0,25 0,25 2
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 222 Exemplul 223 Exemplul 224 Exemplul 225 Exemplul 226 Exemplul 227 Exemplul 228
AA 0,2 0,2 0,39 0,2 0,1 0,2 0,39
BB 0,1 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
EE 0,2 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78
FF 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,39 0,39 0,2 0,1 0,2 0,78
II 0,02 0,05 0,01 0,05 0,05 0,05 0,1
JJ <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,02
KK 0,02 <=0,005 <=0,005 0,01 0,02 0,05 <=0,005
LL <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01
MM >100 >100 >100 >100 6,2 50 25
NN 0,39 0,1 0,2 0 39 0,39 0,39 0,78
OO 0,01 0,05 0,02 0,02 0,02 0,05 0,2
PP 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,39 0,39
QQ 25 50 25 12,5 6,2 6,2 >100
RR 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,78
SS 25 100 25 12,5 12,5 25 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 222 Exemplul 223 Exemplul 224 Exemplul 225 Exemplul 226 Exemplul 227 Exemplul 228
UU 0,78 3,1 3,1 3,1 0,78 1,56 3,1
VV 0,2 0,2 0,1 0,2 0,05 0,05 0,78
ww 4 4 4 4 2 2 8
XX 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,125
YY 0,06 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,125
zz >128 >128 >128 >128 >128 >64 >128
ZZA 2 0,5 2 2 2 2 1
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 229 Exemplul 230 Exemplul 231 Exemplul 232 Exemplul 233 Exemplul 234 Exemplul 235
AA 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2
BB 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2
EE 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2
FF 0,2 0,2 0,05 0,1 0,1 0,1 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 o,1 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2
II 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05
JJ <=0,005 <=0,005 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,01
KK 0,02 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,05 0,01
LL 0,01 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01
MM 50 >100 100 >100 100 100 25
NN 0,2 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2
00 0,02 0,05 0,02 0,02 0,02 0,01 0,05
PP 0,05 0,2 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39
QQ >100 100 100 25 50 50 >100
RR 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78
SS >100 >100 100 >100 50 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 1,56 0,78 0,78 0,39 0,78 0,78 0,78
RO 123573 Β1
Tabel 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 229 Exemplul 230 Exemplul 231 Exemplul 232 Exemplul 233 Exemplul 234 Exemplul 235
VV 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 3,1
VWV 2 2 2 2 2 2 4
XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
YY <=0,004 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
zz >128 128 >128 >128 64 >128 32
ZZA 0,125 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 236 Exemplul 237 Exemplul 238 Exemplul 239 Exemplul 240 Exemplul 241 Exemplul 242
AA 0,2 0,39 0,2 6,2 3,1 3,1 0,2
BB 0,2 0,39 0,2 6,2 3,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,39 0,39 6,2 6,2 6,2 0,2
EE 0,2 0,39 0.39 6,2 3,1 6,2 0,2
FF 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,2
GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,39
II 0,05 0,1 0,05 1,56 0,78 1,56 0,1
JJ 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 0,39 0,02
KK 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 0,39 0,05
LL 0,01 0,05 0,02 0,39 0,39 0,39 0,01
MM 25 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 0,2 0,2 0,2 1,56 0,78 6,2 0,2
00 0,05 0,05 0,05 0,39 0,39 0,78 0,05
PP 0,2 0,39 0,2 1,56 1,56 3,1 0,39
QQ 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 0,39 0,39 6,2 3,1 1,56 0,78
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,39 0,78 0,2 50 6,2 100 0,78
vv 0,2 0,39 0,1 3,1 1,56 6,2 0,39
ww 4 16 8 64 32 16 8
XX 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,5 0,03
RO 123573 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Cod organism Exemplul 236 Exemplul 237 Exemplul 238 Exemplul 239 Exemplul 240 Exemplul 241 Exemplul 242
YY 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,25 0,03
ZZ 32 >128 >64 >128 >128 >128 >128
ZZA 0 0,5 0,25 1 1 4 0,25
Tabelul 1 continuare
Cod organism Exemplul 243 Exemplul 244 Exemplul 245 Exemplul 246 Exemplul 247 Exemplul 248 Exemplul 249
AA 0,05 0,1 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1
BB 0,05 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,05 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
EE 0,1 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
FF 0,05 0,1 0,2 0,78 0,05 0,02 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,1 0,2 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1
II 0,02 0,05 0,05 0,2 0,02 0,02 0,05
JJ 0,02 0,01 0,05 0,1 <=0,005 0,02 0,01
KK 0,02 <=0,005 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02
LL 0,02 0,02 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02
MM 6,2 1,56 0,78 >100 0,39 0,39 100
NN 0,1 0,2 0,1 0,39 0,1 0,1 0,1
00 0,02 0,02 0,05 0,2 0,01 0,02 0,01
PP 0,02 0,2 0,2 0,78 0,02 0,1 0,1
QQ 50 50 50 >100 25 50 100
RR 0,2 0,1 0,05 0,78 0,2 0,39 0,39
SS 50 25 25 >100 25 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,78 50 0,39 0,39 0,39
VV 0,05 0,02 0,05 0,78 0,01 0,02 0,1
WW 4 2 2 16 1 1 4
XX 0,03 0,03 0,03 0,25 <=0,004 0,03 0,03
YY 0,03 0,03 0,03 0,125 <=0,004 0,03 0,03
ZZ 128 64 64 >128 4 4 >128
ZZA 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25
RO 123573 Β1
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 250 Exemplul 251 Exemplul 252 Exemplul 253 Exemplul 254 Exemplul 255 Exemplul 256
AA 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05
BB 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05
EE 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05
FF 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05
GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1
II 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02
JJ 0,01 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,02 0,01
KK 0,01 0,05 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02
LL 0,01 0,05 0,05 0,01 0,01 0,02 0,01
MM 6,2 6,2 3,1 0,78 0,78 50 25
NN 0,2 0,2 0,1 0,05 0,1 0,2 0,2
OO 0,1 0,02 0,02 0,01 0,02 0,05 0,01
PP 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,2 0,1
QQ 100 >100 >100 50 25 100 100
RR 0,39 1,56 0,78 0,2 0,2 0,2 0,2
ss >100 >100 >100 50 100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,78 0,2 0,2 0,2 0,78 3,1 1,56
vv 0,1 0,05 0,05 0,02 0,01 0,05 0,05
ww 4 16 2 2 2 2
XX 0,03 0,125 0,03 0,015 <=0,004 0,03 0,03
YY 0,03 0,25 0,03 0.03 <=0,004 0,03 0,03
zz 16 >128 4 1 2 16 16
ZZA 0,5 1 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
RO 123573 Β1
Tabelul !, continuare
Cod organism Exemplul 257 Exemplul 258 Exemplul 259 Exemplul 260 Exemplul 261A Exemplul 261B Exemplul 262
AA 0,2 0,78 6,2 25 6,2 3,1 0,78
BB 0,2 0,39 6,2 25 6,2 3,1 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,78 12,5 25 12,5 6,2 0,78
EE 0,2 0,39 6,2 25 12,5 3,1 0,78
FF 0,2 0,78 6,2 25 12,5 3,1 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,78 6,2 25 6,2 6,2 0,78
II 0,1 0,39 0,78 3,1 1,56 0,78 0,39
JJ 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 <=0,005
KK 0,05 0,1 0,78 0,78 0,39 0,39 0,05
LL 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 0,1
MM 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 0,2 0,2 1,56 12,5 1,56 0,78 0,78
00 0,05 0,1 0,78 1,56 0,78 0,39 0,1
PP 0,2 0,39 1,56 3,1 3,1 1,56 0,39
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,78 0,78 1,56 6,2 6,2 6,2 1,56
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 12,5 12,5 >100 25 25 6,2
VV 0,2 0,39 3,1 50 6,2 6,2 0,39
WW 8 32 128 6 64 32 16
XX 0,125 0,03 1 2 1 0,5 0,03
YY 0,125 0,03 1 1 1 0,5 0,03
zz 128 >128 >128 >64 >128 >128 >128
ZZA 0,5 0,125 4 16 2 1 0,5
RO 123573 Β1
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 263 Exemplul 264 Exemplul 265 Exemplul 266 Exemplul 267 Exemplul 268 Exemplul 269
AA 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39
BB 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39
CC >100 >100 50 >100 >100 25
DD 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39
EE 0,1 0,01 o,1 0,2 0,05 0,39
FF 0,05 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39
GG >100 >100 25 >100 >100 25
HH 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 0,39
II 0,02 0,01 0,05 0,1 0,05 0,2
JJ 0,01 <=0,005 <=0,005 0,01 <=0,005 0,1
KK 0,02 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 0,1
LL 0,02 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,1
MM 50 3,1 Oi? 6,2 1,56 25
NN 0,2 0,2 0,1 0,2 0,1 0,39
OO 0,02 <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 0,1
PP 0,2 0,1 0,05 0,2 0,05 0,39
QQ >100 100 >100 >100 25 >100
RR 0,78 0,1 0,78 0,78 0,2 3,1
SS >100 100 >100 >100 25 >100
TT >100 >100 50 >100 >100 >100
uu 0,78 0,78 0,2 0,39 0,39 0,39
w 0,2 0,01 0,2 0,1 0,02 0,39
ww 4 2 4 4 2 16
XX 0,015 0,03 0,015 0,06 0,03 0,125 0,06
YY 0,015 0,015 0,015 0,03 0,03 0,125 0,06
zz >128 >128 32 2 8 8 2
ZZA 0,25 0,5 0,25 0,25 0,25 1 0,5
RO 123573 Β1
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 270 Exemplul 271 Exemplul 272 Exemplul 273 Exemplul 274 Exemplul 275 Exemplul 276
AA 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,39
BB 0,1 0,78 0,1 0,2 0,1 0,2 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 50
DD 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,39
EE 0,2 0,78 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
FF 0,1 0,39 0,1 0,2 0,05 0,2 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 25
HH 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
II 0,05 0,39 0,05 0,1 0,05 0,1 0,2
JJ 0,05 0,1 0,02 0,02 0,01 0,01 0,02
KK 0,05 0,2 002 0,02 0,01 0,05 0,1
LL 0,05 0,1 0,05 0,05 0,01 0,02 0,02
MM 3,1 6,2 3,1 12,5 6,2 12,5 25
NN 0,2 0,39 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
00 0,02 0,2 0,05 0,05 0,01 0,02 0,1
PP 0,2 0,78 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39
QQ 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 3,1 0,78 0,78 0,2 0,78 6,2
SS 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 100
UU 0,39 1,56 0,2 0,78 0,78 0,39 1,78
VV 0,1 0,78 0,2 0 39 0.05 0,2 1,56
WW 16 64 32 8 4 8 8
XX 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
YY 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
zz 2 8 16 16 8 4 16
ZZA 0,25 1 0,25 0,5 0,25 0,5 0,5
RO 123573 Β1
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 277 Exemplul 278 Exemplul 279 Exemplul 280 Exemplul 281 Exemplul 282 Exemplul 283
AA 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1
BB 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,1 0,1
CC >100 >100 50 50 >100 100 100
DD 1,56 0,05 0,78 0,39 0,78 0,2 0,1
EE 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1
FF 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,1 0,1
GG >100 >100 50 25 >100 100 50
HH 1,56 0,1 0,39 0,39 0,78 0,2 0,2
II 0,78 0,05 0,2 0,2 0,39 0,05 0,05
JJ 0,39 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01
KK 0,2 0,01 0,02 0,05 0,1 <=0,005 0,02
LL 0,2 <=0,005 - 0,1 0,1 <=0,005 <=0,005
MM 50 1,56 25 12,5 50 25 3,1
NN 1,56 0,2 0,39 0,39 0,39 0,1 0,2
OO 0,39 0,01 0,05 0,1 0,2 0,05 0,01
PP 3,1 0,1 0,39 0,78 0,78 0,2 0,2
QQ >100 25 >100 >100 >100 >100 >100
RR 6,2 0,39 1,56 1,56 3,1 0,78 0,78
ss >100 12,5 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 3,1 0,78 0,78 3,1 3,1 1,56 0,39
vv 3,1 0,02 0,78 6,2 3,1 0,2 0,2
ww >128 4 8 8 32 8 2
XX 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 <=0,004
YY 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 <=0,004
zz 32 128 32 16 64 16 4
ZZA 4 0,5 0,5 1 1 0,25 0,125
RO 123573 Β1
Tabelul 1, continuare
Cod organism Exemplul 284 Exemplul 285 Exemplul 286 Exemplul 287 Exemplul 288 Exemplul 289
AA 0,2 3,1 6,2 0,1 0,1 0,2
BB 0,2 3,1 6,2 0,1 0,2 0,2
CC 50 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
EE 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
FF 0,2 3,1 6,2 0,02 0,39 0,2
GG 50 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
II 0,05 0,39 1,56 0,05 0,39 0,2
JJ 0,02 0,2 0,39 0,02 0,01 0,02
KK 0,02 0,2 0,2 0,02 0,02 0,1
LL <=0,005 0,05 0,78 0,02 0,1 0,1
MM 25 100 100 3,1 12,5 >100
NN 0,2 0,78 1,56 0,1 0,39 0,39
oo 0,05 0,39 1,56 0,02 0,02 0,05
PP 0,2 0,39 3,1 0,2 0,39 0,39
QQ >100 >100 >100 50 >100 >100
RR 1,56 12,5 12,5 0,39 3,1 3,1
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT 50 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,2 6,2 25 0,39 0,39 1,56
VV 0,78 1,56 12,5 0,05 0,39 0,39
VW 4 >128 128 2 8 64
XX 0,03 0,25 1 0,03 0,125 0,25
YY 0,03 0,25 0,5 0,03 0,125 0,25
zz 32 64 64 4 16 >128
ZZA 0,25 1 2 0,5 1 1
RO 123573 Β1
Tabelul 1, continuare 1
Cod organism Exemplul 290 Exemplul 291 Exemplul 292 Exemplul 293
AA 0,1 0,05 0,1 0,39
BB 0,1 0,05 0,1 0,39
CC 50 >100 >100 >100
DD 0,1 0,05 0,1 0,39
EE 0,1 0,05 0,1 0,39
FF 0,1 0,05 0,1 0,39
GG 25 >100 >100 >100
HH 0,1 0,05 0,05 0,39
II 0,05 0,02 0,02 0,1
JJ <-0,005 <=0,005 <=0,005 0,02
KK <=0,005 <=0,005 0,02 0,05
LL 0,01 <=0,005 0,01 0,02
MM 6,2 3,1 12,5 >100
NN 0,1 0,1 0,05 0,78
00 0,01 <=0,005 0,02 0,05
PP 0,05 0,05 0,1 0.2
QQ >100 25 50 >100
RR 0,78 0,1 0,2 0,78
ss >100 50 >100 >100
TT 50 >100 >100 >100
uu 0,2 0,39 0,78 12,5
w 0,2 0,01 0,02 0,78
ww 4 2 2 16
XX 0,015 <=0,004 0,03 0,03
YY 0,015 <=0,004 0,03 0,03
zz 32 1 16 >128
ZZA 0,25 0,125 0,25 0,5
Compoziții farmaceutice 31
Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție cuprind o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus al prezentei invenții formulat împreună cu unul sau mai mulți 33 purtători acceptabili farmaceutic. Așa cum s-a folosit aici, termenul purtător acceptabil farmaceutic înseamnă un diluant, umplutură lichidă sau semi-solidă, solid inert, netoxic, 35
RO 123573 Β1 material care se încapsulează, sau o formulare auxiliară de orice tip. Unele exemple de materiale care servesc ca purtători acceptabili farmaceutic sunt zaharuri cum ar fi lactoza, glucoza sau sucroza; amidonuri cum ar fi amidon de porumb și amidon de cartof; celuloză și derivații săi cum ar fi carboximetil celuloza de sodiu, etil celuloza și acetat de celuloză; tragacant pulbere; malț; gelatină; talc; excipienți precum unt de cacao și ceruri pentru supozitoare; uleiuri precum ulei de arahide, ulei din semințe de bumbac; ulei din floareasoarelui; ulei de susan; ulei de măsline; ulei de porumb și ulei de soia; glicoli cum ar fi propilen glicol; esteri precum oleat de etil și laurat de etil; agar; agenți de tamponare cum ar fi hidroxid de magneziu și hidroxid de aluminiu; acid alginic; apă fără sulf; soluție Ringer salină izotonică; alcool etilic și soluții tampon fosfat, la fel ca și alți lubrifianți compatibili netoxici precum laurii sulfat de sodiu și stearatde magneziu, precum și agenți de colorare, agenți de eliberare, agenți de acoperire, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare, conservanți și antioxidanți pot fi de asemenea prezenți în compoziție, conform aprecieri i celui care formulează. Compozițiile farmaceutice ale acestei invenții pot fi administrate la oameni și alte animale oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topic (cum ar fi prin pulberi, unguente, sau picături), bucal, sau ca un spray oral sau nazal.
Forme de dozaj lichid pentru administrare orală includ emulsii, microemulsii, soluții, suspensii, siropuri și elixire acceptabile farmaceutic. în plus la compușii activi, formele de dozaj lichide pot conține diluenți inerți folosiți de obicei în domeniu cum ar fi de exemplu, apă sau alți solvenți, agenți de solubilizare și emulgatori precum alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzii, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, uleiuri (în special, uleiuri din semințe de bumbac, alune de pământ, porumb, germen, măsline, ricin, și susan), glicerol, alcool tetrahidrofurfuril, polietilen glicoli și esteri de acid gras ai sorbitanului și amestecurile acestora. Alături de diluanți inerți, compozițiile orale pot include de asemenea adjuvanți cum ar fi agenți de umectare, agenți de emulsificare și suspendare, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare.
Preparate injectabile, de exemplu, suspensii apoase injectabile sterile sau oleaginoase pot fi formulate conform stadiului cunoscut al tehnicii folosind agenți de umectare sau dispersare și agenți de suspendare corespunzători. Prepararea injectabilă sterilă poate fi de asemenea, o soluție injectabilă sterilă, suspensie sau emulsie într-un diluant sau solvent acceptabil parenteral, de exemplu, ca o soluție de 1,3-butandiol. Printre vehiculele și solvenți acceptabili care pot fi folosiți sunt apa, soluția Ringer, U.S.P. și soluție de clorură de sodiu izotonică. în plus, uleiuri sterile, stabile sunt folosite în mod convențional ca un solvent sau mediu de suspendare. în acest scop, orice ulei stabil care nu irită poate fi folosit incluzând mono- și digliceride sintetice. în plus, acizi grași cum ar fi acid oleic, sunt folosiți pentru prepararea injectabilelor.
Anterior folosirii:, formulările injectabile pot fi sterilizate, de exemplu, prin filtrare printrun filtru care reține bacterii, sau prin încorporarea agenților de stabilizare sub forma compozițiilor solide stabile care pot fi dizolvate sau dispersate în apă sterilă sau alt mediu injectabil steril.
în scopul prelungirii efectului unui medicament, adesea este de dorit să se încetinească absorpția unui medicament de la injectare subcutanată sau intramusculară. Aceasta poate fi însoțită de utilizarea unei suspensii lichide de material cristalin sau amorf cu solubilitate scăzută în apă. Viteza de absorbție a medicamentului apoi depinde de viteza sa de dizolvare care, în schimb, poate depinde de mărimea cristalului și forma de cristalizare. Alternativ, absorbția întârziată a unui forme de medicament administrat parental este însoțită de dizolvarea sau suspendarea medicamentului într-un vehicul uleios. Formele depozit injectabile s-au făcut prin formarea matricelor microcapsule ale medicamentului în polimeri
RO 123573 Β1 biodegfădabili cum arfi polilactid-poliglicolid. în funcție de raportul medicamentului la polimer 1 și natura polimerului particular folosit, poate fi controlată viteza de eliberare a medicamentului. Exemple de alți polimeri biodegradabili includ poli(ortoesteri) și poli(anhidride). 3 Formulările depozit injectabile s-au preparat de asemenea prin captarea medicamentului în lipozomi sau microemulsii care sunt compatibile cu țesuturile corpului. 5
Compoziții pentru administrare rectală sau vaginală sunt de preferat supozitoare, care pot fi preparate prin amestecarea compușilor acestei invenții cu excipienți sau purtători 7 neiritabili cum arfi unt de cacao, polietilen glicol sau o ceară supozitoare, care sunt solide la temperatura ambiantă, dar lichide la temperatura copului și din acest motiv se topește în 9 cavitatea rectală sau vaginală și eliberează compusul activ.
Forme solide de dozaj pentru administrare orală includ capsule, tablete, pilule, pulberi 11 și granule. în astfel de forme solide de dozaj, compusul activ s-a amestecat cu cel puțin un excipient sau purtător inert, acceptabil farmaceutic cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat de 13 dicalciu și/sau a) substanțe de umplere sau agenți de umplere cum ar fi amidonuri, lactoză, sucroză, glucoza, manitol și acid silicic, b) lianți cum arfi, de exemplu, carboximetilceluloza, 15 alginați, gelatină, polivinilpirolidinonă, sucroză sau acacia, c) agenți de umectare, cum ar fi glicerol, d) agenți de dezintegrare cum arfi agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof 17 sau tapioca, acid alginic, anumiți silicați și carbonat de sodiu, e) agenți de întârziere a soluției cum ar fi parafina, f) acceleratori de absorbție cum ar fi compuși cuaternari de amoniu, g) 19 agenți de umectare cum ar fi, de exemplu, alcool cetilic și monostearat de glicerol, h) absorbanți cum ar fi kaolinul și argila cu bentonită și i) lubrifianți cum ar fi talc, stearat de 21 calciu, stearat de megneziu, polietilen glicoli solizi, sulfat laurii de sodiu și amestecurile acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, forma de dozaj poate cuprinde de 23 asemenea, agenți de tamponare.
Compoziții solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca agenți de umplere 25 în capsule de gelatină moi sau tari umplute folosind astfel de excipienți ca lactoză sau lactoză precum și polietilen glicoli cu greutate moleculară ridicată și altele asemenea. 27
Formele de dozaj solide ca tablete, drajeuri, capsule, pilule și granule pot fi preparate cu agenți de acoperire și învelire cum ar fi agenți de acoperire enterici și alți agenți de 29 acoperire bine cunoscuți în domeniul formulării farmaceutice. Opțional, potconține agenți de opacizare și de asemenea, pot fi compoziții care eliberează ingredientul (i) activ numai, sau 31 de preferință, într-o anumită parte a tractului intestinal, opțional, într-un mod întârziat. Exemple de compoziții pentru inserții care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri. 33 Compoziții solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca agenți de umplere în capsule de gelatină moi sau tari umplute folosind astfel de excipienți ca lactoză sau 35 lactoză precum și polietilen glicoli cu greutate moleculară ridicată și altele asemenea. Compușii activi pot fi de asemenea, în formă micro-încapsulată cu unul sau mai mulți 37 excipienți notați mai sus. Formele dozate solide de tablete, drajeuri, capsule, pilule și granule pot fi preparate cu agenți de acoperire și învelire cum ar fi acoperiri enterice, acoperiri cu 39 eliberare controlată și alte acoperiri bine cunoscute în domeniul formulării farmaceutice. în astfel de forme de dozaj solide compusul activ poate fi amestecat cu cel puțin un diluant inert 41 cum ar fi sucroză, lactoză sau amidon, astfel de forme dozate pot cuprinde de asemenea, deoarece este practică normală, substanțe adiționale altele decât diluanți inerți, de exemplu, 43 lubrifianți de tabletare și alți auxiliari de tabletare cum ar fi stearat de magneziu și celuloză microcristalină. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, formele de dozaj pot cuprinde de 45 asemenea agenți de tamponare. Pot conține opțional agenți de opacizare și poate fi de asemenea o compoziție care eliberează ingredientul (i) activ numai, de preferință, într-o 47 anumită parte a tractului intestinal, opțional într-un mod întârziat. Exemple de compoziții de incluziune care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri. 49
RO 123573 Β1
Forme de dozaj pentru administrare topică și transdermică a unui derivat de macrolidă 6-0 substituită conform acestei invenții includ unguente, paste, creme, loțiuni, geluri, pulberi, soluții, spray-uri, inhalante și plasturi. Componentul activ este amestecat în condiții sterile cu un purtător acceptabil farmaceutic și pot fi ceruți orice conservanți sau tampoane necesare. Formularea oftalmică, picături pentru ureche, este de asemenea considerată ca fiind în întinderea acestei invenții.
Unguentele, pastele, cremele și gelurile pot conține, în plus față de un derivat de macrolidă 6-0 substituită conform acestei invenții drept agent activ, excipienți cum ar fi grăsimi animale și vegetale, uleiuri, ceruri, parafine, amidon, tragacantă, derivați de celuloză, polietilen glicoli, siliconi, bentonite, acid silicic, talc și oxid de zinc sau amestecuri ale acestora.
Pulberi și spray-uri pot conține, în plus la compușii invenției, excipienți cum ar fi lactoza, talc, acid silicic, hidroxid de aluminiu, silicați de calciu și poliamidă pulbere, sau amestecuri ale acestor substanțe. Spray-urile pot conține adițional propulsori uzuali, cum ar fi clorofluorohidrocarburi.
Plasturii transdermici au avantajul suplimentar al asigurării eliberării controlate a derivatului de macrolidă6-O substituită în corp. Astfel de forme de dozare pot fi obținute prin dizolvarea sau dispersarea compusului în mediu adecvat. Agenți de ameliorare a absorbției pot fi de asemenea folosiți pentru a mări fluxul compusului prin piele. Viteza poate fi controlată fie prin asigurarea unei membrane care controlează viteza, fie prin dispersia compusului într-o matrice polimer sau gel.
Conform metodelor de tratament ale prezentei invenții, infecțiile bacteriene s-au tratat sau prevenit la un pacient cum arfi un om sau mamifer inferior prin administrarea la pacient a unei cantități eficiente terapeutic a unui compus al invenției, în astfel de cantități și pentru astfel de timp cât este necesar pentru a obține rezultatul dorit, printr-o cantitate eficientă terapeutic a unui compus al invenției este înțeles o cantitate suficientă a compusului pentru a trata infecții bacteriene, la un raport beneficiu/risc moderat aplicabil la orice tratament medical, Se va înțelege totuși, că folosirea zilnică totală a compușilor și compozițiilor prezentei invenții va fi decisă de către terapeut în calitatea medicală cea mai bună. Nivelul specific al dozei eficiente terapeutic pentru oricare pacient particular ce depinde de o varietate de factori care includ tulburarea care va fi tratată și severitatea tulburării; activitatea compusului specific folosit; compoziția specifică folosită; vârsta, greutatea corpului, sănătatea generală, sexul și dieta pacientului; timpul de administrare, calea de administrare și viteza de eliminare a compusului specific folosit; durata tratamentului; medicamentele folosite în combinație sau coincidenta! cu compusul specific folosit; și a Iți asemenea factori bine cunoscuți în domeniul medical.
Doza zilnică totală a compușilor acestei invenții administrată la un om sau alt mamifer, în doze unice sau divizate, poate fi în cantități, de exemplu, de la 0,01 până la 50 mg/kg greutate corp, sau mai obișnuit, de la 0,1 până la 25 mg/kg greutate corp. Compoziții doză unică pot conține astfel de cantități sau submultiplii ai acestora pentru a prepara doza zilnică. în general, regimurile de tratament conform prezenzei invenții cuprind administrarea la un pacient care are nevoie de un astfel de tratament de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 2000 mg din compusul(i) acestei invenții per zi în doze unice sau multiple.
Abrevierile care s-au folosit în descrierile schemelor și exemplelor care urmează sunt: AIBN pentru azobisizobutironitril; Bu3SnH pentru hidrură de tributilstaniu; CDI pentru carbonildiimidazol; DBU pentru 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă; DEAD pentru dietilazodicarboxilat; DMF pentru dimetilformamidă; DMSO pentru dimetilsulfoxid; DPPA pentru difenilfosforil azidă; Et3N pentru trietilamină; EtOAc pentru acetat de etil; Et2O pentru dietil eter;
RO 123573 Β1
EtOH pentru etanol; HOAc pentru acid acetic; MeOH pentru metanol; NaN(TMS)2 pentru 1 bis(trimetilsilil)amidâ de sodiu; NMMO pentru N-oxid de N-metilmorfolină; TEA pentru trietilamină; THF pentru tetrahidrofuran; și TPP pentru trifenilfosfină. 3
Metode de sinteză
Derivații de macrolidă 6-0 substituită și procedeele de preparare a acestora conform 5 prezentei invenții vor fi mai bine înțelese în legătură cu următoarele scheme l-IV de sinteză (de găsit urmând textul care descrie schemele) care ilustrează procedeele prin care pot fi 7 preparați derivații conform invenției. Derivații conform prezentei invenții sunt preparați prin procedeele reprezentative descrise mai jos. Grupările A, B, D, E, W, X, Ϋ, Z, Râ, Rb, Rb și Rd 9 sunt așa cum s-au definit mai sus, mai puțin situațiile în care s-a notat altfel mai jos.
Prepararea derivaților cu formula VI11 ai invenției de la eritromicina A este subliniată 11 în Schemele la și lb. Prepararea eritromicinei A protejate s-a descris în brevetele SUA care urmează: US 4.990.602; US 4.331.803; US 4.680.368 și US 4.670.549, care sunt 13 încorporate aici prin referință. De asemenea, încorporată prin referință este cererea brevetului european EP 260.938. în general, gruparea C-9-carbonil a compusului 1 s-a 15 protejat ca o oximă, (V este N-O-R3 sau =N-O-C(R8) (R9)-O-R3 unde R3 s-a definit mai sus și R8 și R9 sunt fiecare selectați independent de la gruparea constând din (a) hidrogen, (b) 17 alchil C1-C12 nesubstituit, (c) alchil C4-C42 substituit cu arii și (d) alchil substituit cu arii substituit, sau R9 sau R1C luați împreună cu carbonul la care ei sunt atașați formează un inel 19 cicloalchil C3-C12). O grupare V de protecție carbonil preferată în special este O-(1izopropoxiciclohexil)-oxima. 21
Grupările 2'- și 4-hidroxi ale 2 sunt protejate prin reacția cu un reactiv de protecție hidroxi corespunzător, cum ar fi cei descriși de către T. W. Green și P. G. M. Wuts în 23 Proiective Groups in Organic Synthesis. ed. a 2-a, John Willey & Son, Inc., 1991, care este încorporat aici prin referire. Grupările de protecție hidroxi includ, de exemplu, anhidridă 25 acetică, anhidridă benzoică, cloroformiat de benzii, hexametuldisilazan, sau o clorură de trialchilsilil într-un solvent aprotic. Exemple de solvenți aprotici sunt diclorometan, cloroform, 27 DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă, dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, Ν,Νdimetilformamidă, Ν ,Ν-dimetilacetamida, triamida hexametilfosforic, un amestec al acestora 29 sau un amestec al unuia dintre acești solvenți cu eter, terahidrofuran, 1,2-dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, acetonă și altele asemenea. Solvenți aprotici nu afectează 31 nefavorabil reacția și sunt de preferință diclorometan, cloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă sau un amestec al acestora. Protejarea grupărilor 2' și 4-hidroxi ale Iul 33 2 poate fi însoțită secvențial sau simultan de asigurarea compusului 3, unde Rp este o grupare de protecție hidroxi. O grupare de protecție preferată Rp este trimetilsilil. 35
Gruparea 6-hidroxi a compusului 3 s-a alchilat apoi prin reacția cu un agent de alchilare în prezența bazei pentru a da compusul 4. Agenți de alchilare includ cloruri, 37 bromuri, ioduri sau alchil sulfonați de alchil. Exemple specifice ale agenților de alchilare includ bromură de alil, bromură de propargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluoroetil, 39 bromură de 4-nitrobenzil, bromură de 4-clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, a-bromo-ptolunitril, bromură de cinamil, 4-bromocrotonat de metil, bromură de crotil, l-bromo-2- 41 pentenă, 3-bromo-1 -propenil fenil sulfonă, 3-bromo-1 -trimetilsilil-1 -propină, 3-bromo-2octină, 1 -bromo-2-butină, clorură de 2-picolil, clorură de 3-picolil, clorură de 4-picolil, 4- 43 bromometil chinolină, bromoacețonîtril, epiclorohidrină, brpmpfluprometan, brpmpnitrometan, bromoacetat de metil, clorură de metoximetil, bromoacetamidă, 2-bromoacetofenonă, 1- 45 bromo-2-butanonă, bromoclorometan, bromometil fenil sulfonă, 1,3-dibromo-1-propenă, și altele asemenea. Exemple de sulfonați de alchil sunt: alil O-tosilat, sulfonat de 3-fenilpropil- 47 O-trifiuorometan, n-butil-O-metansulfonat și altele asemenea. Exemple de solvenți folosiți
RO 123573 Β1 sunt solvenți aprotici precum dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, Ν,Ν-dimetilformamidă, N,Ndimetilacetamidă, N-metil-2-pirolidonă, hexametilfosforictriamidă, un amestec al acestora sau un amestec a unuia dintre acești solvenți cu eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, acetonă și altele asemenea, exemple de bază care pot fi folosite includ hidroxid de potasiu, hidroxid de cesiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, izopropoxid de potasiu, terț-butoxid de potasiu, izobutoxid de potasiu și altele asemenea.
Deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil s-a realizat apoi conform metodelor descrise în literatură, de exemplu, de către T. W. Greene și P. G. M. Wuts în Proiective Groups in Organic Synthesis, ed. a 2-a, John Wiley & Son, Inc., 1991, care este încorporată aici prin referință. Condițiile folosite pentru deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil rezultă obișnuit în transformarea lui X la =N-OH, (De exemplu, folosind acid acetic în acetonitril și apă rezultă în deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil și transformarea lui X de la =N-O-R3 sau =N-OC(R8) (R9)-O-R3 unde R3, R8 și R9 sunt așa cum s-au definit mai sus, până la =N-OH.) Dacă acesta nu este cazul, transformarea s-a realizat într-o etapă separată.
Reacția de deoximare se poate realiza conform metodelor descrise în literatură, de exemplu, de către Greene (op.cit.) și alții. Exemple de ageți de deoximare sunt compușii anorganici de oxid de sulf cum arfi sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, hidrosulfit de sodiu, metabisulfit de sodiu, ditionat de sodiu, tiosulfat de potasiu, metabisulfit de potasiu și altele asemenea. Exemple de solvenți utilizați sunt solvenți protici cum ar fi apă, metanol, etanol, propanol, izoprppanol, trimetilsilanol, sau un amestec al unuia sau mai mulți dintre solvenții menționați și alții asemenea. Reacția de deoximare s-a realizat mai convenabil în prezența unui acid organic cum ar fi acid formic, acid acetic și acid trifluoroacetic. Cantitatea de acid folosită este de la aproximativ 1 până la aproximativ 10 echivalenți ai cantității compusului 5 folosit. într-o realizare preferată, deoximarea s-a realizat folosind un acid organic cum ar fi acid formic în etanol și apă pentru a da produsul dorit 6.
Transformarea derivatului de macrolidă 6-substituită până la cetolina 6-substituită s-a descris în schema 1b. Restul de cladinoză a macrolidei 6 s-a îndepărtat fie prin hidroliză blândă acidă apoasă, fie prin hidroliză enzimatică pentru a da 7. Acizi reprezentativi includ acid clorhidric diluat, acid sulfuric, acid percloric, acid cloroacetic, acid dicloroacetic sau acid trifluoroacetic. Solvenți corespunzători pentru reacție includ metanol, etanol, izopropanol, butanol și alții asemenea. Timpii de reacție sunt tipic 0,5 până la 24 h. Gruparea 2'-hidroxi a lui 7 folosind un reactiv de protejare hidroxi cum ar fi anhidridă acetică. Anhidridă benzoil, cloroformiat de benzii sau clorură de trialchilsilil într-un solvent aprotic, cum s-a definit mai sus, preferabil diclorometan, cloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă sau un amestecai acestora. O grupare de protecție preferată Rp este benzoat. Este posibil să se inverseze ordinea etapelor pentru îndepărtarea cladinozeiși protejarea grupărilor hidroxi fără afectarea randamentului procedeului.
Gruparea 3-hidroxi a lui 8 s-a oxidat până la cetona 9 folosind o procedură de oxidare Swern modificată, Agenți de oxidare corespunzători sunt sulfura de N-clorosuccinamiddimetil sau carbodiimid-dimetilsulfoxid. într-un exemplu tipic, 8 s-a adăugat într-un complex pre-format N-clorosuccinimidă și sulfura de dimetil Într-un solvent clorihat cum ar fi clorură de metil la -10 până la 25°C. După ce a fost agitat timp de 0,5-4 h, s-a adăugat o amină terțiară cum ar fi trietilamina sau bază Hunig pentru a produce cetona corespunzătoare. Gruparea de protecție 2-hidroxi a lui 9 s-a îndepărtat apoi prin metode standard pentru a da cetolida VIII dorită. Când Rp este un ester cum ar fi acetat sau benzoat, compusul poate fi deprotejat prin tratament cu metanol sau etanol. Când Rp este o grupare trialchilsilil, compusul poate fi deprotejat prin tratament cu fluorîn THF sau acetonitril.
RO 123573 Β1
Derivatul de oximă poate fi preparat apoi prin reacția compusului VIII în care X este 1 O cu clorhidrat de hidroxilaminăîn prezența de bază sau hidroxilaminăîn prezența acidului cum s-a descris în brevetul US 5274085, pentru a forma compușii în care R1 este H. Reacția 3 cu hidroxilamină substituită R1NH2, duce la formarea compușilor în care R1 este altul decât H pot fi preparați prin formarea inițială a oximei nesubstituite așa cum s-a descris mai sus 5 urmat de reacția cu R1X’, în care X’ este o grupare reziduală corespunzătoare cum ar fi halogen. 7
Prepararea derivaților cu formula (IX) a acestei invenții în care L este CO și T este
-NH- sau -N(W-Rd)- este ilustratăîn Schemele Ieși 4. Conform Schemei 1c, derivatul 6 6-0- 9 substituit este protejat mai întâi cu o grupare de protecție hidroxi adecvată pentru a da compusul 6A,prin procedurile citate mai sus. Derivatul 6A este tratat cu hexamatildisilazidă 11 de sodiu și carbonildiimidazol pentru a da compusul 6B. în mod particularizat tratarea compusului 6B cu amoniac apos duce la formarea carbamatului ciclic60, în care R® este H. 13 în mod similar, reacția compusului 6B cu un compus aminic cu formula H2N -W-Rd duce la formarea carbamatului ciclic în care R® este -W-Rd. 15
Proceduri alternative sau suplimentare pot fi folosite pentru a prepara derivații de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX) în care L este CO și T este -N(W-Rd)-. De exemplu, 17 tratarea unui compus 6C în care R® este H cu un agent de alchilare având formula Rdhalogen, în care Rd este cum s-a definit anterior, dă un compus 60 în care R® este W-Rd, W 19 este absent și Rd este cum s-a definit anterior.
Reacția compusului 6B cu un compus hidrazina cu formula H2N-NH-Rd duce la 21 formarea carbamatului ciclic, dă un compus 60 în care R® este W-Rd, W este -NH- și Rd este așa cum s-a definit mai sus. Când hidrazina nesubstituită este reactiv, produsul final este un 23 compus 60, în care R® este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2).
Tratarea compusului 6C în care R® este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2) cu un 25 agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rd este așa cum s-a definit anterior, dă un compus 60 în care R® este W-Rd, W este -NH- și Rd este așa cum s-a definit anterior. 27 Tratarea compusului 0 cu un agent de acilare selectat din grupul constând din RdC(CO)-halogen sau (Rd-C(C0)-0)2 dă un compus 60 în care R® este W este -NΗ-CO- și Rd 29 este așa cum s-a definit anterior.
Tratarea unui compus 60 în care R® este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2) cu o 31 aldehidă Rd-CHO, în care Rd este așa cum s-a definit anterior dă un compus 60 în care W este -N=CH- și Rd este așa cum s-a definit anterior. 33
Tratarea unui derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (IX) în care L este 00 și T este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2), cu un agent de alchilare având formula Rd- 35 halogen, în care Rdeste așa cum s-a definit anterior, dă compusul cu formula (IX) în care
L este 00, T este -N(W-Rd)-, W este absent și Rd este așa cum s-a definit. 37
Reacția compusului 6B cu un compus hidroxilamină cu formula H2N-O-Rd duce la formarea carbamatului ciclic în care R® este -O-Rd. 39 îndepărtarea jumătății cladinoză prin hidroliză acidă așa cum s-a descris anterior dă compusul 60 în care Z' este H. Compusul 6D este apoi oxidat până la 6E prin procedura de 41 oxidare Swern modificată descrisă pentru Schema 1b de mai sus pentru transformarea compusului 8 până la cetona 9. 43
Deprotejarea grupării 2'-hidroxi așa cum s-a descris mai sus asigură cetolida IX dorită. 45
Conform procedurii alternative arătată în Schema 1d, compusul 2A, care este compusul 9-oximă al eritromicinei A, s-a supus hidrolizei acide cu acid mineral sau organic 47 diluat așa cum s-a descris anterior pentru a îndepărta jumătatea cladinoză pentru a da
RO 123573 Β1 compusul 7A. Compusul oximă 7A este transformat apoi până la compusul oximă protejat 7B, în care V este =N-O-R1 (arătat) sau =N-O-C(R5) (R5)-O-R1 unde R1 R5 și R6 sunt așa s-au definit anterior, prin reacția cu reactivul de protecție oximă substituit corespunzător. Grupările 3 și 2'-hidroxi ale 7B sunt apoi protejate cum s-a descris anterior, preferabil cu o grupare de protecție trimetilsilil, pentru a da compusul 7C. Compusul 7C este apoi alchilat cum s-a descris anterior pentru Schema 1 a pentru a da compusul 7D și compusul 7D este mai întâi deoximat cum s-a descris mai sus pentru Schema 1a, apoi produsul deoximat s-a transformat la compusul 7E prin proceduri descrise pentru prepararea compusului 6C de la compusul 6Aîn Schema 1c. Compusul 7E este apoi deprotejat și oxidat până la compusul derivat 3-cetolidă de formula IX, în care X este O, L este CO și T este -NH- sau -N(W-Rd) prin procedurile descrise anterior.
Schema la
RO 123573 Β1
Schema 1b
â.
RO 123573 Β1
Schema 1c
îx* Xt «st# δθ» * «st« -»»·« sa»
RO 123573 Β1
Schema 1d
2&X.
y este
R& este, o ertigaxe de
v este K-ORÂ,
R- am ș 25
V est» >S0»1,.
IX, x este o, a* este « sa» w*
RO 123573 Β1
Prepararea compușilor acestei invenții de formula (IX) în care L este CO și T este O și compușii de formula VI este subliniată în Schema 2. în Schema 2, prepararea urmează procedura descrisă de către Baker et al, J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, care este încorporat aici prin referință. în special, derivatul 9 cetolida 2' protejată, preparată așa cum s-a descris în Schema 1 de mai sus, s-a transformat până la carbonatul ciclic 10 prin reacția cu carbonildiimidazol și hexametildisil azidă de sodiu. Deprotejarea așa cum s-a descris mai sus dă compusul IX în care L este CO și T este O.
Compușii de formula VI sunt preparați de la 9 prin reacția cu hidrură de sodiu sau hidrură de litiu și fosgen, difosgen sau trifosgen în condiții anhidre urmată de prelucrare apoasă (decarboxilare catalizată cu bază apoasă). Alternativ, 9 s-a transformat în mesilatul său corespunzător prin reacția cu anhidridă metansulfonică în piridină. Mesilatul s-a transformat apoi la 11 prin tratament cu o bază amină cum ar fi DBU sau dimetilaminopiridinăîn acetonă sau acetonitril. Gruparea de protecție 2' este îndepărtată așa cum s-a descris mai sus pentru a da compusul VI.
Compușii de formula IV s-au preparat de asemenea de la 10 prin tratament cu o bază aminăcum ar fi 1,8-diazObiciclo[5,5,0]undec-7-ene (DBU) sau 4-dimetilaminopiridină (DMAP) într-un solvent cum ar fi benzen sau acetonitril, sau prin reacția cu hidrură de sodiu sau litiu în tetrahidrofuran sau Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF) pentru a da 11 care apoi s-a deprotejat așa cum s-a descris mai sus pentru a da compusul dorit.
Compușii de formula VII s-au preparat așa cum s-a descris în Schemele 3a și 3b. în conformitate cu Schema 3a, cetolida 11. preparată ca în Schema 2. s-a transformat la 12 prin reacția cu carbonildiimidazol și o bază hidrură de metal alcalin, cum ar fi hidrură de sodiu, hidrură de litiu sau hidrură de potasiu într-un solvent aprotic corespunzător, de la aproximativ Q°C până la tempratura ambiantă. Compusul 12 poate fi preparat de asemenea prin reacția diolului 9, sau a carbonatului ciclic 10. preparat așa cum s-a descris în Schema 2 de mai sus, prin reacție cu carbonildiimidazol sau hidrură de sodiu sau litiu în condiții similare. Apoi, compusul 12 a reacționat cu diamina 13 având substituenți A, B, D și E așa cum s-a definit mai sus, într-un solvent corespunzător cum ar fi acetonitril apos, DMF sau DMF apos, pentru a da compusul 14 biciclic. Compusul 14 este apoi ciclizat prin tratament cu acid diluat, cum ar fi acid acetic sau HCI într-un solvent organic corespunzător cum ar fi etanol, sau propanol și s-a deprotejat așa cum s-a descris mai sus pentru a da cetolida VII triciclică. Alternativ, gruparea de protecție 2' a cetolidei 14 biciclice poate fi îndepărtată înainte de ciclizare folosind metodele descrise în Schema 1. Compușii de formula IV sau VII pot fi reduși la compuși de formula IV-A prin tratare cu un agent de reducere selectat de la hidrogen în prezența catalizatorului de paladiu, borohidrură de alchil și hidrură de litiu aluminiu într-un solvent organic corespunzător.
Schema 3b ilustrează o preparare alternativă a derivaților cu formula VII. Materia primă 12 a reacționat cu un beta-aminoalcool 15 (Y=OH) într-un sistem solvent corespunzător cum ar fi acetonitril apos, DMF sau DMF apos la 0-70°C pentru a da 16 care este transformat la azida cu o reacție Mitsunobu folosind trifenilfosfina și difenilfosforil azida și DEAD în tetrahidrofuran. Alternativ, gruparea hidroxi în 16 poate fi activată prin tratament cu clorurăde sulfonil, alchil sau anhidridă arii sulfonică, sau anhidridă trifluorometansulfonică într-un solvent aprotic. Gruparea hidroxi activată s-a transformat apoi la azida corespunzătoare prin reacția cu azida de litiu sau azida de sodiu într-un solvent aprotic. Gruparea de protecție 2' s-a îndepărtat apoi cum s-a descris mai sus și azida s-a redus până la amida 17. Reactivii de reducere corespunzători sunt trifenilfosfină-apă, hidrogen cu un catalizator, borohidrură de sodiu, sau hidrură de dialchilaluminiu în solventul corespunzător pentru aceste reacții, cum este bine cunoscut în domeniu. Compusul 17 s-a ciclizat apoi așa cum s-a descris în Schema 3a de mai sus.
RO 123573 Β1
Compușii de formula IXÎn care L este CO și T este NH sau N-W-Rd s-au preparat așa 1 cum s-a arătat în Schema 4. Prepararea urmează procedura descrisă de către Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, care este încorporat aici prin referință. în particular, trata- 3 mentul compusului 12, preparat cum s-a descris în Schema 3 de mai sus cu amoniac apos duce la formarea carbamatului 18 ciclic în care Re este H. în același mod, reacția compusului 5 cu un compus amino de formula H2N-W-Rd duce la formarea carbamatului ciclic în care Reeste-W-Rd. 7
Deprotejarea grupării 2'-hidroxi așa cum s-a descris mai sus asigură cetolida IX dorită. în particular, tratamentul compusului 6B, cu amoniac apos duce la formarea carba- 9 matului 6C ciclic în care Re este H. în același mod, reacția compusului 6B cu un compus amino de formula H2N-W-Rd duce la formarea carbamatului ciclic în care Re este -W-Rd. 11
Schema 2
RO 123573 Β1
Schema 3a
RO 123573 Β1
Schema 3b
iit x*s3 x
4i! *
RO 123573 Β1
Schema 4
RO 123573 Β1
Derivatul de macrolidă 6-O-substituită dorit poate fi preparat direct așa cum s-a 1 descris mai sus, sau obținut prin modificarea chimică a unui derivat 6-O-substituit preparat inițial. Exemple reprezentative ale elaborării suplimentare ale poziției 6- sunt prezentate în 3 Schema 5. De exemplu, compusul 20 unde R este6-O-CH2CH=CH2și M’ reprezintă sistemul inel macrolidă, poate fi derivat în continuare. Dubla legătură a compusului alil poate fi 5 (a)redusă catalitic pentru a da compusul 27 6-0-propil; (b) tratată cu tetroxid de osmiu pentru a da compusul 31 2,3,-dihidroxipropil care, în schimb, poate fi pus în funcțiune, cum arfi prin 7 esterificare cu un agent de acilare cum ar fi o halogenură acil sau anhidridă acil, la fiecare atomi de oxigen pentru a da 32; (c) oxidată cu acid m-cloroperoxibenzoic într-un solvent 9 aprotic pentru a da compusul 29 epoxi metil care poate fi deschis cu compuși nucleofilici, de exemplu, amine sau compuși heteroaril care conțin N, pentru a da compuși cu catene 11 laterale 30 care conțin N-; (d) oxidată în condiții Wacker cum s-a descris de către Henry în Palladium Catalized Oxidation of Hydrocarbons, Reidel Publishig Co., Dordrecht, 13 Holland (1980), pentru a da compusul 28 6-Q-CH2-C(O)-CH3; și (e) ozonată pentru a da aldehida 21 care poate în schimb să fie (1) transformată în oximele 22 și 24 prin reacție cu 15 H2NOR3 sau respectiv, H2NOH, sau (2) aminată reductiv, cum ar fi cu o amină corespunzătoare în prezența unui agent de reducere borohidrură sau prin formarea iminei 17 și reducere catalitică ulterioară, pentru a da amina 23. Reacția oximei 24 cu diizopropil carbodiimida într-un solvent aprotic în prezența CuCI dă nitrilul 25. Reacția lui 20 cu o 19 halogenură de arii în condiții Heck (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină și amină sau bază anorganică, vezi Organic Reactions, 1982, 27,345-390) dă 26. Reducerea dublei legături în 26, de 21 exemplu, folosind H2 și paladiu pe cărbune dă 33.
Schema 6 descrie proceduri alternative pentru prepararea derivați lor cu formula XI 23 în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - și R este alchenil substituit. Compusul eritromicină 6-O-alil s-a transformat în compusul cu formula XI în care L este CO, Teste 25
-NH- sau -N(W-Rd) - și R este alil prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupăriiS-hidroxi așa cum s-a descris în Schemele anterioare. Reacția ulterioară a compusului de formula XI 27 în care L este CO, Teste-NH- sau -N(W-Rd)-și R este arii cu un compus având formula R**halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroarilsubstituit, în condiții Heck 29 cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină și amină sau bază anorganică, (vezi Organic Reactions, 1982, 27; 345-390) dă produsul dorit de formula XI în care L este CO, T este N(Rd) și R este 31 alchenil substituit.
în mod alternativ, compusul 33 s-a transformat în compusul 6-O-(a|chenil substituit) 33 de formula 34 prin reacția cu o halogenură arii, o halogenură arii substituit, o halogenură heteroaril sau halogenură heteroaril substituit în condiții Heck cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină 35 și amină sau bază anorganică, așa cum s-a descris deja. Compusul poate apoi fi transformat în produsul dorit de formula XI în care L este CO, T este -NH- 37 sau -N(W-Rd)- și R este alchenil substituit prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupării 3-hidroxi cum s-a descris în Schemele anterioare. 39
RO 123573 Β1
Schema 5
RO 123573 Β1
Schema 6
Si
?. * asta
^8¾, a) i 1
Exemple reprezentative ale elaborării încă suplimentare a poziției 6- s-au arătat în Schema 7. Compusul 6-O-substituit dorit poate fi preparat prin modificarea chimică a unui compus 6-O-propargîl preparat inițial. De exemplu, compusul 35 unde R este 6-O-CH2-OCH și M' reprezintă sistemul inelar macrolidă, poate fi divizat suplimentar. Legătura triplă a compusului 35 alchină poate fi tratată cu o halogenură de arii. O halogenură de arii substituit, o halogenură de heteroaril sau halogenură de heteroaril substituit în prezența Pd(trifenilfosfină)2CI2 și Cui în prezența unei amine organice, cum ar fi trietilamină, pentru a da compusul 36. De asemenea, compusul 35 poate fi tratat cu derivat de acid boric HB(ORZZ), în care Rzz este H sau alchil C^C^, într-un solvent aprotic la 0°C până la temperatura ambiantă pentru a da compuși 37, care apoi s-au tratat cu Pd(trifenilfpsfin)4 și o halogenură de arii, o halogenură de arii susbtituit, o halogenură heteroaril sau o halogenură de heteroaril substiuit în condiții de reacție Suzuki pentru a da compuși 38. Compusul 35 poate fi tratat de asemenea cu N-halosuccinimidă în acid acetic pentru a da compuși 39. De asemenea, compusul 35 poate fi tratat cu o halogenură alchenil substituită, cum ar fi Ar-CH=CH-halogen, în care Ar este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezența Pd(trifenilfosfin)2CI2și Cui în prezența unei amine organice, cum arfi trietilamină, pentru a da compuși 41 substituiți corespunzător. Suplimentar, compusul 36 poate fi redus selectiv la compusul 40 cis-olefin corespunzător prin hidrogenare catalitică în etanol la presiunea atmosferică în prezența a 5% Pd/BaSO4și chinolină (Rao etal., J. Org. Chem., (1986), 51:4158-4159).
RO 123573 Β1
Schema 8 descrie proceduri alternative pentru prepararea derivaților cu formula XI în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - și R este alchinil substituit. Compusul 42 eritromicină 6-O-propargil poate fi transformat în compusul cu formula XI în care L este CO, T este N (Rd) și R este propargil prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupării 3-hidroxi așa cum s-a descris în Schemele anterioare. Reacția ulterioară a compusului de formula XI în care L este CO, T este N(Rd) și R este propargil cu un compus având formula R**halogen, în care R** este arii, arii susbtituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezența Pd(trifenilfosfin)2CI2 cu Cui în prezența unei amine organice, cum ar fi trietilamină, dă produsul dorit de formula XI în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - și R este alchinil substituit.
Compusul 42 s-a transformat în compusul 6-O-(alchinil substituit) de formula 43 prin reacția cu un compus având formula R**-halpgen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezența Pd(trifenilfosfin)2CI2 cu Cui în prezența unei amine organice, cum artrietilamină, cum s-a descris deja. Compusul 43 s-a transformat apoi în produsul dorit de formula XI în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)- și R este alchinil substituit prin îndepărtarea cladinoză și oxidarea grupării 3-hidroxi așa cum s-a descris în Schemele anterioare.
RO 123573 Β1
Schema 8
g * 4 ~ i 1 1j.
Cele mai sus menționate pot fi înțelese mai bine prin referință la exemplele următoare care s-au prezentat pentru ilustrare și nu pentru a limita întinderea conceptului inventiv.
Exemplul 1. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este alil
Etapa 1a: Compusul 4 de la Schema la; Veste N-O-(l-izopropoxiciclohexil), R este alll, Rp este trimetilsilil
Lâo soluție0°C de 2',4-bis-0-trimetilsilileritromicină A 9-(0-(1-izopropoxiciclohexil) oximă (1,032 g, 1,00 mmol), preparată conform metodei din brevetul SUA 4.990.602 în 5 ml DMSO și 5 ml THF s-a adăugat bromură de alil proaspăt distilată (0,73 ml, 2,00 mmol). După aproximativ 5 min, o soluție de ter/-butoxid de potasiu (1M 2,0 ml, 2,0 ml) în 5 ml DMSO și 5 ml THF s-a adăugat în picăturăpe perioadaa4 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu apă și saramură. Faza organică s-a concentrat în vid pentru a da compusul dorit (1,062 g) ca o spumă aibă.
Etapa 1 b: Compusul 5 de la Schema 1a: V este NHO, R este alil
La o soluție a compusului rezultat de la etapa la (1,7 g) în 17 ml acetonitril și 8,5 ml apă s-au adăugat 9 ml acid acetic la temperatura ambiantă. După câteva ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacție s-a diluat cu 200 ml toluen și s-a concentrat în vid. în reziduul obținut s-a găsit materie primă nereacționată, astfel încât s-au adăugat acetonitril suplimentar (15 ml), apă (70 ml) și HOAc (2 ml). După 2 h, s-a adăugat un o parte alicotă de 1 ml HOAc suplimentar. După aproximativ încă trei ore, amestecul de reacție s-a introdus în congelator peste noapte. Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 200 ml toluen și s-a concentrat în vid. Reziduul s-a clătit de două ori cu toluen și s-a uscat până la greutate constantă (1,524 g).
RO 123573 Β1
Etapa 1c: Compusul 6 de la Schema 1a; R este alil
Compusul rezultat de la etapa 1b (1,225 g) în 16 ml 1:1 etanol-apă s-a tratat cu NaHSO3 (700 mg) și acid formic (141 μΙ) și s-a încălzit la 86°C timp de 2,5 h. Amestecul de reacție s-a lăsat să se răcească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 5-6 ml apă, s-a alcalinizat cu NaOH 1N până la pH 9-10 și s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură (2x), s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat și concentrat în vid. Materialul brut s-a purificat pe cromatografie pe coloană eluând cu 1 % MeOH în clorură de metilen care conține hidroxid de amoniu 1 % pentru a da 686 mg (57%) din compusul titlu. 13G RMN (CDCI3) δ219,3(0-9), 174,8(0-1), 135,5(0-17), 116,3(0-18), 101,9(0-1’), 95,9(0-
34,6(0-2), 28,4(0-4'), 21,0, 20,6(0-3 CH3, 0-6' CH3), 20,8(0-14), 18,3(0-6), 18,1 (0-8
MS(FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812 (m+K)+.
Etapa 1d: Compusul 7 de la Schema 1b; R este alil
La o suspensie a compusului preparat în etapa 1 c (7,73 g, 10,0 mmol) în etanol (25 ml) și apă (75 ml) s-a adăugat HCI 1 M apos) 18 ml) timp de 10 min. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 9 h la temperatura ambiantă și apoi s-a lăsat să stea în frigider peste noapte. NaOH 2M apos (9 ml, 18 mmol) care a rezultatîn formarea unui precipitat alb. Amestecul s-a diluat cu apă și s-a filtrat. Solidul s-a spălat cu apă și s-a uscat în vid pentru a da compusul 7 desclâdinozil (3,11 g).
Etapa 1e: Compusul 8 de la Schema 1b; R este arii, Rp este benzoil
La o soluție a produsului etapei 1d (2,49 g, 4,05 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat anhidridă benzoică (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) și trietilamină (0,90 ml, 6,48 mmol) și suspensia albă s-a agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. S-a adăugat carbonat de sodiu 5% apos și amestecul s-a agitat timp de 20 min. Amestecul s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a spălat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (acetonă-hexani 30%) a dat compusul titlu (2,46 g) ca un solid alb.
Etapa 1f: Compusul 9 de la Schema 1b; R este alil, Rp este benzoil; la fel pentru compusul cu Formula (li), Ra este OH, R° este benzoil
La o soluție -10°C sub sub N2 de N-clorosuccinimidă (0,68 g, 5,07 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat di metilsulf ură (0,43 ml, 5,92 mmol) pe durata a 5 min. Depunerea albă rezultată s-a agitat timp de 20 min la -10°C și apoi o soluție a compusului rezultat de la etapa le (2,43 g, 3,38 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la -10 până la -5°C. Trietilamină (0,47 ml, 3,38 mmol) s-a adăugat în picătură pe durata a 5 min și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos și o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografie pe silica gel (30% acetonăhexani) a dat compusul titlu (2,27 g) ca o spumă albă.
Etapa 1g: Compusul cu formula (VIII): X este O, R este alil
O soluție a compusului rezultat de la etapa 1 f (719 mg, 1,0 mmol) în metanol (20 ml) s-a agitat la reflux timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a concentrat în vid și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metano-amoniac) pentru a da compusul dorit (57 7 mg) ca o spumă albă.
MS(FAB) + m/e 614 (M+H)+.
RO 123573 Β1
Exemplul 2. Compusul cu formula (VIII): X esteNOH, R este alil
La o soluție a compusului rezultat de la Exemplul 1 (122 mg, 0,2 mmol) în etanol s-a adăugat clorhidrat de hidroxilamină (76 mg, 1,1 mmol) și trietilamină (56 pl, 0,4 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la 80°C. Amestecul de reacție s-a concentrat și reziduul s-a reluat în acetat de etil. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat oxima E (42 mg) și oximă Z (38 mg) ca spume albe.
13C RMN (CDCI3) δ 206,3(0-3), 170,1(0-9), 169,8(0-1), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2,
16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7,
MS(FAB) + m/e 629 (M+H)+.
Exemplul 3. Compusul cu formula (VIII): X este O, Reste propil
O soluție a compusului care rezultă de la Exemplul 1 (122 mg, 0,2 mmol) în etanol s-a spălat cu azot și s-a adăugat 10% paladiu pe cărbune (20 mg). Amestecul s-a spălat apoi cu hidrogen și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacție s-a filtrat și concentrat în vid pentru a da o sticlă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu ca un solid alb.
13C RMN (CDCIg) δ 220,2(C-9), 206,5(C-3), 169,9(0-1), 102,7, 78,1,70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6,
10,2.
MS(FAB) + m/e 616 (M+H)+.
Exemplul 4. Compusul cu formula (Vili): X este O, R este -CH2CHO
Etapa 4a: compusul cu formula (Vili): X este O, R este -CH2CH0 N-oxid
S-a trecut ozon printr-o soluție -78°C în diclorometan (100 ml) a compusului rezultat de la Exemplu 1 (2,45 g, 4,0 mmol) timp de 45 min. Amestecul de reacție s-a spălat apoi cu azot timp de 10 min. S-a adăugat sulfura de dimetil (1,46 ml, 20 mmol) la -78°C și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacție s-a concentrat/n vid pentru a da o spumă albă (2,78 g) care s-a folosit fără purificare suplimentară.
Etapa 4b: Compusul cu formula (Vili): X este O, R este -CH2CHO
Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluții în THF (40 ml) a compusului rezultat de la etapa 4a (2,78 g, 4,0 mmol) și trifenilfosfină (2,26 g, 10,0 mmol) la 55°C timp de 2,5 h. Amestecul de reacție s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (1:1 acetonă-hexan, apoi 75:25:0,5 acetonă-hexan-trietilamină) a dat compusul dorit (1,29 g) ca o spumă albă.
MS(FAB) + m/e 616 (M+H)+.
Exemplul 5. Compusul cu formula (VIII): Xeste O. Reste -CH2CH=NOH
La o soluție în metanol (5 ml) a compusului preparat în Exemplul 4 (46 mg, 0,08 mmol) s-a adăugat trietilamină (31 μΙ, 0,225 mmol) și clorhidrat de hidroxilamină (7,7 mg, 0,112 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 6 h la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o sticlă transparentă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (29 mg) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 631 (M+H)+.
RO 123573 Β1
Exemplul 6. Compusul cu formula (VIII): X este NOH, R este -CH2CH=NOH
Compusul titlu (7,0 mg) s-a obținut de la cromatografia descrisă în Exemplul 5. MS(FAB)+ m/e 631(M+H)+. MS(FAB) + m/e 645 (M+H)+.
Exemplul 7. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CN
La o soluție sub azot a compusului preparatîn Exemplul 5 (168 mg, 0,267 mmol) în THF (5 ml) s-a adăugat diizopropilcarbodiimidă (83 μΙ, 0,534 mmol) și CuCI (2,7 mg, 0,027 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o sticlă transparentă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (63 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDClg) δ 219,5(C-9), 205,6(0-3), 169,9(0-1), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 69,7, 69,1,65,9, 51,1,48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,2, 21,2, 19,7, 17,8, 16,1,
14.4, 11,9, 10,5, 10,5.
MS(FAB)+ m/e 613 (M+H)+.
Exemplul 8. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH3NH2
La o soluție în metanol a compusului preparat în Exemplul 4 (170 mg, 0,276 mmol) s-a adăugat acetat de amoniu (212 mg, 2,76 mmol) și amestecul s-a răcit până la 0°C. S-a adăugat cianoborohidrură de sodiu (34 mg, 0,553 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (90 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCIg) δ 217,0(0-9), 206,3(0-3), 170,6(0-1), 102,7, 78,9, 78,5, 74,9,70,3, 69,3,
69.4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,845,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2,
16.6.14.9.12.8.12.4.10.9.
MS(FAB) + m/e 617 (M+H)+.
Exemplul 9. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2-fenil
La o soluție în metanol (10 ml) a compusului preparat în Exemplul 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat acid acetic (114 μΙ, 2,00 mmol) și benzilamină (218 mg, 2,00 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 10 min. S-a adăugat cianoborohidrură (24,8 mg, 0,400 mmol) și apoi s-a adăugat și agitarea s-a continuat timp de 5 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac), urmată de o a doua cromatografie (50:50:0,5 acetonă-hexani-trietilamină) a dat compusul titlu (82 mg) ca o spumă albă.
13C RMN (CDCIg) δ 216,6(0-9),206,3(0-3), 170,5(0-1), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4,
78.9, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0,
28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7.
MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)+.
Exemplul 10. Compusul Cu formula (VIII): X este O, R este -CH^H^HCH^H^fenil
La o soluție 0°C în metanol (10 ml) a compusului preparat în Exemplul 4(121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat acid acetic (114 μΙ, 2,00 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 10 min. Cianoborohidrură de sodiu (24,8 mg, 0,400 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanolamoniac) a dat compusul titlu (60,1 mg) ca o spumă albă.
MS(FAB) + m/e 712 (M+H)+.
RO 123573 Β1
Exemplul 11. Compusul cu formula (VIII): X este 0, Reste-CH2CH2NI-iCH(CO2CHdCH2-fenil
La o soluție 0°C în metanol (10 ml) a compusului preparat în Exemplul 4(121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat clorhidratul esterului metilic al L-fenilalanina (129 mg, 0,600 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 22 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil) aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (60,1 mg) ca o spumă albă. 13C RMN (CDCI3) δ 217,8(C-9), 206,4(C-3), 170,5(0-1), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4,
102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1, 61,6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2,
39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS(FAB) + m/e 779 (M+H)+.
Exemplul 12 Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NCH2-(4-piridil) Compusul s-a preparat conform metodei Exemplului 10, cu excepția substituției fenilaminei cu 4-aminometilpiridina.
13C RMN (GDCI3) δ 217,8(0-9), 206,2(0-3), 170,6(C-1), 149,7, 148,2, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2,
28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7.
MS(FAB) + m/e 708 (M+H)+.
Exemplul 13. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2-(4chinolil)
La o soluție a compusului preparat în Exemplul 8 (90 mg, 0,15mmol) în metanol (2 ml) s-a adăugat 4-chinolincarboxaldehidă (23 mg, 0,15 mmol) acid acetic (8,6 μΙ, 0,15 mmol) și cianoborohidrură de sodiu (9,4 mg, 0,15 rnmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 15 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (32 mg) ca un solid alburiu.
MȘ(FAB)+ m/e 758 (M+H)+.
Exemplul 14. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-fenil Etapa 14a: Compusul 9 de la Schema 2: X este O, R este -CH2CH=CH-fenil. Rp este benzoil
La o soluție sub azot a compusului preparat în Exemplul 1, etapa 6 (717 mg, 1,00 mmol), acetat de paladiu(ll) (22 mg, 0,100 mmol) și trifenilfosfină (52 mg, 0,200 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat iodobenzen (200 μΙ, 2,00 mmol) și trietilamina (280 μΙ, 2,00 mmol) și amestecul s-a răcit până la -78°C, s-a degazat și s-a izolat. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos, o dată cu tris(hidroximetil) aminometan 2% apos și o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (721 mg) ca o spumă alburie.
Etapa 14b: Compusul cu formula (VII): X este O, R este -CH2CH=CH-fenil Deprotejarea compusului preparat în etapa 14a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 219,4(0-9), 206,3(0-3), 169,8(01), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7,
126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3,69,5,69,1,65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8,
MS(FAB) + m/e 690 (M+H)+.
RO 123573 Β1
Exemplul 15. Compusul cu formula (VII): X este 0, R este -CH2CH2CH-fenil
O soluție a compusului preparat în Exemplul 14 (170 mg, 0,247 mmol) în metanol (10 ml) s-a spălat cu azot. S-a adăugat paladiu 10% pe carbon (50 mg) și amestecul s-a spălat cu hidrogen și s-a agitat timp de 18 h sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și turta de filtrare s-a clătit cu diclorometan. Filtratul s-a concentrat în vid pentru a da o sticlă incoloră. Sticla s-a reluat în eter, s-a adăugat hexan și solvenții s-au îndepărtat în vid pentru a da compusul titlu (67 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCIg) δ 220,2(C-9), 206,5(C-3), 170,0(C-1), 142,3, 128,4, 128,4, 128,1, 125,4,
102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5,
MS(FAB) + m/e 692 (M+H)+.
Exemplul 16. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4metoxifenil)
Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 14, cu excepția substituției iodobenzenului cu 4-iodoanisol.
MS(FAB) + m/e 720 (M+H)+.
Exemplul 17. Compusul cu formula (VIII):Xeste O. Reste-CH, CH=CH-(4-clorofenH) Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 14, cu excepția substituției iodobenzen cu 1-cloro-4-iodobenzen.
13C RMN (CDCI3) δ 219,6(C-9),206,0(C-3), 169,8(C-1), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9,
37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 12,2, 10,8. MS(FAB) + m/e 724 (M+H)+.
Exemplul 18. Compusul cu formula (VIII): Xeste O. R este -CH2CH=CH-(3-chinolil)
Etapa 18a: Compusul 9 de la Schema 2: X este O. R este -CH2CH=CH-(3-chinolil), Rp este benzoil
Un amestecai compusului preparatîn Exemplul 1, etapaf (1,80g, 0,25 mmol), acetat de paladiu(ll) (11 mg, 0,05 mmol) și tri-o-tolilfosfină (30 mg, 0,10 mmol) în 3-bromochinolină (68 pl, 0,5 mmol) în acetonitril (2 ml) s-a răcit până la -78’C, degazat și s-a izolat. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (98:2 diclorometan-metanol) a dat compusul titlu (186 mg) ca o spumă alburie.
MS(FAB) + m/e 845 (M+H)+.
Etapa 18b: Compusul cu formula (VII): X este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) Deprotejarea compusului preparat în etapa 18a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 219,7(C-9), 205,9(C-3), 169,8(C-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4,
69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,3, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8.
MS(FAB) + m/e 741 (M+H)+.
Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice sintetice, pot fi preparați compușii următori de Formula VIII, în care X este O. Acești compuși având R substituent așa cum s-a descris în
RO 123573 Β1 tabelul de mai jos au formula
o
Ex. nr. Substituent
19 R este -CH2CH2CH2OH
20 R este -CH2C(O)OH
21 R este -CH2CH2NHCH3
22 R este -CH2CH2NHCH2OH
23 R este -CH2CH2N(CH3)2
24 R este -CH2CH2(1-morfolinil)
25 R este -CH2C(O)NH2
26 R este -CH2NHC(O)NH2
27 R este-CH2NHC(O)CH3
28 R este -CH2F
29 R este-CH2CH2OCH3
30 R este -CH2CH3
31 R este -CH2CH=CH(CH3)2
32 R este -CH2CH2CH(CH3)CH3
33 R este -CH2CH2OCH2CH2OCH3
34 R este -CH2SCH3
35 R este -ciclopropiI
36 R este -CH2OCH3
37 R este -CH2CH2F
38 R este -CH2-ciclopropîl
39 R este -CH2CH2CHO
40 R este -C(O)CH2CH2CH3
41 R este -CH2-(4-nitrofenil)
RO 123573 Β1
Tabel (continuare)
Ex. nr. Substituent
42 R este -GH2-(4-clorofenil)
43 R este -CH2-(4-metoxifenil)
44 R este -CH2- (4-cianofenil)
45 R este -CH2CH=CHC(O)OCH3
46 R este -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3
47 R este -CH2CH=CHCH3
48 R este -CH2CH=CHCH2CH3
49 R este -CH2CH=CHCH2CH2CH3
50 R este -CH2CH=CHSO2
51 R este -CH2OG=Si(CH3)3
52 R este -CH2GsCCH2CH2CH2CH2CH2CH3
53 R este -CH2C«CCH3
54 R este -CH2-(2-piridil)
55 R este -CH2-(3-piridil)
56 R este -CH2-(4-piridil)
57 R este -CH2-(4-chinolil)
58 R este -CH2NO2
59 R este -CH2C(O)OCH3
60 R este -CH2C(Q)-fenil
61 R este -CH2C(O)CH2CH3
62 R este -CH2CI
63 R este -CH2S(O)2-fenil
64 R este -CH2GH=CHBr
65 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil)
66 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil)
67 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil)
68 R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil)
69 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil)
70 R este -GH2GH=CH-(7-benzimidazolil)
RO 123573 Β1
Exemplul 71. Compusul cu formula (IX): L este CO. T este O, R este -CH2CH=CH2 Etapa 71a: Compusul 10 de la Schema 2: R este R este -CH2CH=CH2 Rp este benzoil
La o soluție -35°C sub azot în THF (60 ml) a compusului preparat în Exemplul 1, etapa f (3,58 g, 5,00 mmol) s-a adăugat hexametildisilazidă de sodiu (1,0 M în THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) și suspensia albă rezultată s-a agitat timp de 30 min. O soluție de carbonildimidazol (4,05 g, 25 mmol) în THF (40 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 20 min la -35°C și apoi baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (2,6 mg) ca o spumă albă.
MS(FAB) + m/e 744 (M+H)+.
Etapa 71 b: Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste O. R este -CH2CH=CH2
Deprotejarea compusului preparat în etapa 71a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 212,1(0-9), 205,0(C-3), 168,9(0-1), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7,
80.5, 78,7, 77,1,76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 21,2,
20.5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6.
MS(FAB) + m/e 640 (M+H)+.
Exemplul 72. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CHfenil
Etapa 72a: Compusul 10 de la Schema 2; R este -CH,CH=CH-fenH, Rp este benzoil
La o soluție a compusului preparat în Exemplul 1, etapa a (150 mg, 0,20 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35°C și s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi o soluție de carbonildiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 2 min. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul de reacție s-a răcit până la 0°C și s-a adăugat KH2PO4 0,5 M apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (87 mg) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 820 (M+H)+.
Etapa 72b: Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste O, R este -CH2CH=CH-fenil Deprotejarea compusului preparat în etapa 72a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 212,4(C-9),205,2(C-3), 168,3(0-1), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6,
124,7,103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 70,3,69,6,65,9,64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1,37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8.
MS(FAB) + m/e 716 (M+H)+.
Exemplul 73. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste O, R este -CH2CH2CH21 fenil
Etapa 73a: Compusul 8 de la Schema 1b: R este -CH2CH2CH2-fenil, Rp este benzoil 43
Compusul dorit s-a preparat prin reacția compusului Exemplului 15 cu anhidridă benzoică conform procedurii Exemplului 1, etapa e. 45
Etapa 73b: Compusul 10 de la schema 1b: R este -CH2CH2CH2-fenil, Rp este benzoil
O soluție a compusului preparat în Etapa 73a (104 mg, 0,13 mmol) în TH F (5 ml), s-a 47 răcit până la -35’0 și s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) pe durata a 1 minut la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la 49 -35°C și apoi o soluție de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 1 min. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat 51 timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu
RO 123573 Β1 bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid pentru a da o sticlă incoloră. Cromatografia pe silica gel (30% acetonăhexan) a dat compusul titlu (63 mg) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 822 (M+H)+.
Etapa 73c: Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste O, Reste-CH2CH2CH2-fenil Deprotejarea compusului preparat în etapa 73b a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 211,8(0-9),205,1(0-3), 169,6(0-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9,
30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS(FAB) + m/e 718 (M+H)+.
Exemplul 74. Compusul cu formula (IX): L esteCO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4clorofenii)
Etapa 74a: Compusul 10 de la Schema 2: R este ^CH2CH=CHX4^cforofenil), Rp este benzoil
O soluție a compusului de formula 10 (R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil), Rp este benzoil), preparat ca în Exemplul 17, (165 mg, 0,20 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35°C și s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi o soluție de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 2 min. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid până la o sticlă incoloră (219 mg) care s-a folosit fără purificare suplimentară.
MS(FAB) + m/e 854 (M+H)+.
Etapa 74b: Compusul cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4ciorofenii)
Deprotejarea compusului preparat în etapa 74a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 212,4(0-9),205,1(0-3), 168,6(0-1), 153,3, 135,0, 133,2, 128,5, 128,3,
125,5,103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 69,6, 65,0,64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8,28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7.
MS(FAB) + m/e 750 (M+H)+.
Exemplul 75. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este O, Reste-CH2CH=CH-(3chinolil)
Compusul cu formula 10 (R este -CH2CH=CH-(4-chinolil), Rp este benzoil), preparat Ca în Exemplul 18, s-a transformat la compusul titlu folosind procedura Exemplului 71, etapele a și b.
13C RMN (CDCI3) δ 212,4(0-9), 205,2(0-3), 168,7(01), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1,
129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1,127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 70,3, 69,6,
10,6.
MS(FAB) + m/e 767 (M+H)+.
Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori de Formula IX în care L este CO și T este O.
RO 123573 Β1
Ex.nr. Substituent
76 R este -CH2CH2CH3
77 R este -CH2CH2NH2
78 R este -CH2CH=NOH
79 R este -CH2CH2CH2OH
80 R este -CH2F
81 R este -CH2CH2-fenil
82 R este -CH2CH2-(4-piridil)
83 R este -CH2CH2-(4-chinolil)
84 R este -CH2CH(OH)CN
85 R este -CH(G(O)OCH3)CH2-fenil
86 R este -CH2CN
87 R este -CH2CH=GH-(4-metoxifenil)
88 R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil)
89 R este -CH2CH=CH-(8-chinolil)
90 R este -CH2GH2NHCH2-fenil
91 R este -CH2-fe nil
92 R este -CH2-(4-piridil)
93 R este -CH2-(4-chinolil)
94 R este -CH2CH=CH-(4-piridil)
95 R este -CH2CH2CH2-(4-piridil)
96 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil)
97 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil)
98 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil)
99 R este -CH2CH2GH2-(4-chinolil)
100 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil)
101 R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil)
RO 123573 Β1
Exemplul 102. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CH2 Etapa 102a: Compusul 11 de la Schema 2; R este -CH2CH=CH2, Rp este benzoil La o soluție a compusului 10 (R este -CH2CH=CH2, Rp este benzoil) preparat în Etapa 71, etapa a (2,59 g, 3,48 mmol) în benzen (100 ml) s-a adăugat 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec7-enă (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Amestecul de reacție s-a spălat cu azot, s-a încălzit până la 8O°C și s-a agitat timp de 3,5 h. Amestecul de reacție s-a răcit până la 0°C și s-a adăugat NaH2PO4 0,5 M (100 ml). Amestecul s-a extras de două ori cu acetat de etil și straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (1,74 g) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 700 (M+H)+.
Etapa 102b: Compusul 12 de la Schema 3a: Reste -CH2CH=CH2, Rp este benzoil
O soluție în THF (30 ml) a compusului preparatîn etapa 102a (1,74 g, 2,49 mmol), s-a răcit până la -10°C și s-a spălat cu azot. S-a adăugat hidrură de sodiu (80% în ulei mineral, 150 mg, 5,00 mmol) și amestecul s-a răcit timp de 10 min. S-a adăugat o soluție de carbonildiimidazol (1,22 g, 7,50 mmol) în THF (20 ml), pe durata a 10 min la -10°C. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de o oră. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (1,58 g) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 794 (M+H)+.
Etapa 102c: Compusul 18 de la Schema 4: R este -CH2CH=CH2. Rp este benzoil
O soluție a compusului preparat în etapa 102b (1,19 g, 1,5 mmol), dizolvat în THF (2 ml) și acetonitril (20 ml) și soluția s-a spălat cu azot. S-a adăugat hidroxid de amoniu apos (28%, 21 ml) și amestecul de reacție s-a agitat sub azot timp de 24 h. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (0,56 g) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 743 (M+H)+.
Etapa 102d: Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH2
Compusul titlu s-a preparat prin deprotejarea compusului preparatîn etapa 102c, prin încălzire în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
MS(FAB) + m/e 639 (M+H)+.
Exemplul 103. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CHfenil
Compusul dorit preparat folosind procedura Exemplului 18, cu excepția înlocuirii compusului preparat în Exemplul 102, etapa c, (care este compusul 18 din Schema 4, în care R este alil și Rp este benzoil) pentru compusul Exemplului 1, etapa f, folosit aici și substituind 3-bromochinolină cu iodobenzen.
MS(FAB) + m/e 715 (M+H)+.
RO 123573 Β1
Exemplul 104. Compusul cu formula (IX): L esteCO, T este NH, R este-CH2CH=CH- 1 (3-chinolil)
Compusul dorit preparat folosind procedura Exemplului 18, cu excepția înlocuirii 3 compusului preparat în Exemplul 102, etapa c, (care este compusul 18 din Schema 4, în care R este alil și Rp este benzoil) cu compusul Exemplului 1, etapa f, folosit aici. 5 13C RMN (CDCI3) δ 217,4(0-9), 205,3(0-3), 169,6(0-1), 157,7,149,7,147,6, 132,5, 129,9,
129,2, 129,1, 128,6,128,1,126,7,102,9,83,5,78,8,77,5, 76,5, 70,2,69,5,65,9,64,3, 58,2, 7
50,9, 46,3, 40,2, 39,1, 37,4, 28,3, 22,6, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7.
MS(FAB) + m/e 766 (M+H)+. 9
Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori de 11
Formula IX în care L este CO și T este NH. Acești compuși având substituentul R așa cum s-a descris în tabelul de mai jos au formula:
Ex.nr. Substituent
105 R este -GH2CH2QH3
106 R este -CH2CH2NH2
107 R este -OH2OH=NOH
108 R este -CH2CH2CH2OH
109 R este -CH2F
110 R este -CH2CH2NHCH2-fenil
111 R este -CH2CH2NHOH2-(4-piridil)
112 R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil)
113 R este -CH2CH(OH)CN
114 R este -CH2(C(O)OCH3)CH2-fenil
115 Reste-CH2CN
116 R este -CH2CH-CH-(4-clorofenil)
117 R este -CH2CH=0H-(4-fluorofenil)
118 R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil)
119 R este -CH2CH2CH2-(4-etoxifenil)
120 R este -CH2CH=CH-(3-chinolii)
RO 123573 Β1
Tabel (continuare)
Ex.nr. Substituent
121 R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil)
122 R este -CH2-fenil
123 R este -CH2-(4-piridil)
124 R este -CH2-(4-chinolil)
125 R este -CH2CH=CH-(4-piridil)
126 R este -CH2CH2CH2-(4-piridil)
127 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil)
128 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolîl)
129 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil)
130 R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil)
131 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil)
132 R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil)
133 R este -CH2CH=CH-(8-chinolil)
Exemplul 134, Compusul cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este alil
Etapa 134a: Compusul cu formula 14 (Schema 3a): A, B. D și E sunt H, Rp este benzoil
La o soluție sub azot a compusului de formula 12 (R este alil, Rp este benzoil, 385 mg, 0,485 mmol), preparat în Exemplul 102, etapa b în acetonitril s-a adăugat etilendiamină (291 mg, 4,85 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 67 h. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da compusul titlu (401 mg) ca un ulei incolor care s-a folosit fără purificare suplimentară.
Etapa 134b: Compusul cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este alil
Uleiul brut preparat în etapa 134a s-a dizolvat în metanol (5 mi), s-a adăugat acid acetic (60 pi) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 15 h la temperatura ambiantă. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă ușor galbenă (347 mg). Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (126 mg) ca o spumă albă.
MS m/e 664 (M+H)+.
Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori de Formula VII în care A, B, D și E sunt H. Acești compuși având substituentul R așa cum s-a
RO 123573 Β1 descris în tabelul de mai jos au formula:
Ex.nr. Substituent
135 Reste -CH2CH2CH3
136 R este -CH2CH5NH2
137 R este -CH2GH=NOH
138 R este -CH2CH2CH2OH
139 R este -CH2F
140 R este -CH2CN
141 R este -CH2CH(OH)CN
142 R este -CH2-fenil
143 R este -CH2-(4-piridil)
144 R este -CH2-(4-chinolil)
145 R este -CH2CH=CH-(4-piridil)
146 R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil)
147 R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil)
148 R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil)
149 R este -CH2CH2CH2-fenil
150 R este -CH2CH=CH-(4-piridil)
151 R este -CH2CH2CH2-(4-piridil)
152 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil)
153 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil)
154 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil)
155 R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil)
156 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil)
157 R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil)
158 R este -CH2CH=CH-(8-chinolil)
159 R este -CH2CH2NHCH2-fenil
160 R este -CH2CH2NHCH2-(4-piridil)
161 R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil)
162 R este -CH2CH2NHCH(CH2-fenil)C(O)OCH3
163 R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil)
RO 123573 Β1
Exemplul 164. Compusul cu formula (VII): A, B șl E sunt H, D este benzii, R este alil Etapa 164a: 2-(R)-BOC-amino)-3-fenil-1-propanol
La o probă de 5,2 g (23,8 mmol) de carbonat de di-t-butil în 20 ml clorură de metilen ținută la 0”C s-a adăugat (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) și amestecul de reacție s-a agitat 1,5 h la temperatura camerei. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a uscat sub vid și s-a luat direct la etapa viitoare.
Etapa 164b: 2-(R)-BOC-amino)-1-0-metansulfoniloxi-3-fenilpropan
Materialul de la etapa 164a s-a dizolvat în 20 ml clorură de metilen și 5 ml THF și soluția s-a răcit până la 0°C. S-a adăugat trietilamină (4,2 ml, 29,4 mmol), apoi s-a adăugat încet clorură de metansulfonil (1,9 ml, 24,5 mmol). Amestecul s-a agitat 45 min la temperatura camerei, apoi solventul s-a îndepărtat sub vid. Reziduul s-a dizolvat în acetat de etil și soluția s-a spălat cu apă și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a da 6,38 g din compusul titlu.
MS m/z (M+H)+: 330, MS m/z (M+NH4)+: 347.
Etapa 164c: 1-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenilpropan
Compusul de la etapa 164b de mai sus (6,36 g, 193 mmol) s-a dizolvat în 25 ml DMF și s-au adăugat 2,5 g (38 mml) NaN3. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 24 h la 62°C. Soluția s-a răcit la temperatura camerei, apoi s-a extras cu acetat de etil. Extractul organic s-a spălat cu apă și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a obține 4,34 g din compusul titlu.
MS m/z (M+H)+: 277, MS m/z (M+NH4)+: 294.
Etapa 164d: 1-azido-2-(R)-amino-3-fenilpropan
Compusul de la etapa 164c (4,3 g, 15,6 mmol) s-a dizolvatîn 30 ml HCI4N în etanol și amestecul de reacție s-a agitat timp de 1,5 h la temperatura camerei. Solventul s-a stripat și s-a eliminat cu eter. Reziduul s-a dizolvat în apă, s-a adăugat NaCI și amestecul s-a extras cu etil eter care s-a îndepărtat. Stratul apos s-a ajustat până la pH 12 cu K2CO3, s-a saturat cu NaCI, apoi s-a extras cu CHCI3. Extractul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a obține 2,17 g din compusul titlu.
MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.
Etapa 164e: 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan
O probă din compusul de la etapa 164d (1,2 g, 6,8 mmol) s-a hidrogenat (4 atm) în etanol pe 1,2 g Pd/C 10% timp de 21,5 h la temperatura camerei. Amestecul s-a filtrat pentru a îndepărta catalizatorul și solventul s-a îndepărtat pentru a obține compusul titlu (1,055 g). MS m/z (M+H)+: 151, MS m/z (M+NH4)+: 168.
Etapa 164f: Compusul 14 de la Schema 3a: A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil, Rp este benzoil
Compusul dorit s-a preparat prin agitarea unei soluții a compusului preparat ca în Exemplul 102, etapa b, (care este compusul 12 de la Schema 3a, în care R este alil, Rpeste benzoil) și 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan, preparat ca în etapa 164 de mai sus, în acetonitril apos pentru un interval de timp suficient pentru a consuma substanțial toată materia primă.
Etapa 164g: Compusul 14dela Schema 3a: A, Bși EsuntH, Destebenzil, Reste alil, Rp este H
Compusul titlu s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 164f prin încălzirea în metanol conform procedurii Exemplul 1, etapa g.
Etapa 164h: Compusul cu formula (VII): A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil
Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluții a compusului preparat în etapa 164g în etanol-acid acetic.
100
RO 123573 Β1
Exemplul 165. Compusul cu formula (VII): A este benzii, B, Dși E sunt H, R este alil 1 Etapa 165a: Compusul 16 de la Schema 3b: A este benzii, B, D și E sunt Η, Y este
OH, R este alil, Rp este benzoil3
Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 164, etapa f, cu excepția înlocuirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (Aldrîch Chemical 5 Co.).
Etapa 165b: Compusul 16 de la Schema 3b: A este benzii, B, D și E sunt Η, Y este7
N3, R este alil, Rp este benzoil
Compusul dorit s-a preparat prin tratarea unei soluții în THF a compusului de la etapa 9 165a cu trifenilfosfină, dietilazodicarboxilat și difenilfosforilazidă.
Etapa 165c: Compusul 16 de la Schema 3b: A este benzii, B, D și E sunt Η, Y este11
OH, R este alil. Rp este H
Compusul dorit s-a preparat prin deprotejareacompusului preparatîn etapa 165b prin13 încălzirea în metanol conform procedurii Exemplului 1, etapa g.
Etapa 165d: Compusul 17 de la Schema 3b: R este alil15
Compusul dorit s-a preparat prin refluxarea unei soluții în THF a produsului etapei
165d și trifenilfosfină.17
Etapa 165e: Compusul cu formula (Vil): A este benzii, B, D și E sunt H, Rește alil Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluții a compusului preparatîn etapa19
165d în etanol-acid acetic.
Exemplul 166. Compusul cu formula (VII): A și E sunt fenil, B, și D sunt H, R este 21 alil
Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 164, etapa f, cu excepția 23 înlocuirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu 1,2-difenil-1,2-etilendiamină (Aldrich Chemical Co).25
Exemplul 167. Compusul cu formula (VII): A este metil, B, D și E sunt H, R este alil Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 164, etapa f, cu excepția 27 înlocuirii (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol cu (S)-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co.).
Exemplul 168. Compusul cu formula (VII): A și D sunt metil, B și E sunt H, R este 29 alil
Etapa 168a: Mezo-2,3-bis(metansulfoniloxi)butan 31
Probe de mezo-2,3-butandiol 10 g, 111 mmol, Aldrich) și trietilamină (92,8 mi,
666 mmol) s-au dizolvat în clorură de metilen, Soluția s-a răcit la -78°C și s-a adăugat în 33 picătură clorură de metansulfonil (25,8 ml, 333 mmol). S-a format un precipitat. Amestecul s-a diluat cu clorură de metilen adițional și amestecul s-a agitat timp de 20 min la -78°C și 35 la 0°C timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a încălzit până la temperatura camerei, s-a diluat cu solvent adițional și s-a spălat cu H2O, NaHCO3 apos și NaCI apos. Soluția organică s-a 37 uscat pe MgSO4 și solventul s-a îndepărtat pentru a da compusul titlu (25,01 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,91 (q, 2H), 3,10(s, 6H), 1,45(d, 6H). 39
Etapa 158b: Mezo-2,3-diazidobutan
O probă a derivatului etapei 168a (25 g) s-a dizolvat în 250 ml DMF și s-a adăugat 41 NaN3 (40 g). Amestecul s-a agitat viguros la 85°C timp de 24 h, apoi s-a răcit la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 800 ml eter, s-a spălat cu H2O, NaHCO3 apos și NaCI apos, 43 apoi s-a uscat pe MgSO4. Soluția s-a filtrat și s-a concentrat pentru a da compusul titlu (13,00 g). 45 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,50(m, 2H), 1,30(d, 6H).
101
RO 123573 Β1
Etapa 168c: Mezo-2,3-butandiamină
O probă a derivatului etapei 169b (13,0 g, 125 mmol) s-a dizolvat în etanol și s-a hidrogenat la 4 atm pe Pd/C 10% timp de 20 h la temperatura camerei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare și solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a da compusul titlu. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,70(m, 2H), 1,45(br, 4H), 1,05(d, 6Η).
MS (m/z): 89 (M+H)+.
Etapa 168d: Compusul cu formula (VII): A și D sunt metil, B și E suntH, R este alil
Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 164, etapa f, cu excepția înlocuirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu mezo-2,3-butandiamină, preparată ca în etapa 168c.
Exemplul 169. Compusul cu formula (VII): A și E luate împreunăsunt-CH2CH2CH2~, B și D sunt H, R este alil
Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 168, cu excepția înlocuirii mezo-2,3-butandiol cu 1,2-ciclopentan diol (Aldrich Chemical Co.).
Exemplul 170. Compusul cu formula (VII): A, B, D și E suntH, Reste-CH2CH=CH(3-chinolil)
Compusul dorit s-a preparat prin cuplarea 3-bromchinolinei cu cu produsul din exemplul 134 în conformitate cu metoda din exemplul 18.
MS (FAB)+ m/e 791 (M+H)+.
Exemplul 171. Compusul cu formula (Vii): A, R, D si E este H, R este -CH2CH2CH2(3-chinoiil)
La o probă a compusului de la Exemplul 170 (110 mg) în metanol (10 ml) spălat cu azot s-a adăugat Pd/C 10% și amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub 1 atm de hidrogen timp de 16 h. Amestecul s-a filtrat și s-a concentrat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel eluând cu 95:5:0,5 la 90:10:0,5 diclorometan/ metanol/ dimetilamină pentru a da compusul titlu (106 mg).
MS de înaltă rezoluție m/e (M+H)+ calculat pentru C44H64N4O9: 793,4752; găsit 793,4766.
Exemplul 172. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este CH2-(3-iodofenH)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele Exemplului 1, cu excepția înlocuirii bromuri! de alil cu bromurâ de 3-iodobenzil în etapa 1f.
MS(FAB) + m/e 949 (M+H)+.
Exemplul 173. Compusul cu formula (VIII): X este O, Reste CH2-(2-naftil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele Exemplului 1, cu excepția înlocuirii bromurii de alil cu bromură de (2-naftil)metil în etapa 1f și anhidrida benzoică cu anhidridă acetică în etapa e.
MS(FAB) + m/e 714 (M+H)+; analiză calculată pentru C40H59NO10: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; găsit: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.
Exemplul 174. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este CH2-CH=CH-(4fluorofenil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele Exemplului 172, cu excepția înlocuirii iodobenzenului cu 4-fluoro-1-iodobenzil în etapa 14a.
Exemplul 175. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este CH2-CH(OH)-CN
Compusul titlu s-a obținut prin separare cromatografică de la amestecul de reacție a produsului brut al Exemplului 8.
MS(FAB) + m/e 643 (M+H)+.
Exemplul 176. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2naftil)
102
RO 123573 Β1
Etapa 176a. Compusul 6 de la Schema 1a: R este -CH2-(2-naftil)1
Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele Exemplului 1, cu excepția înlocuirii bromurii de alil cu bromură de (2-naftil)metil în etapa 1a.3
MS(FAB) + m/e 874 (M+H)+.
Etapa 176b. Compusul 6A de la Schema 1c: R este -CH2- (2-naftil). Rp este acetil 5 Compusul de la etapa 176a (2,0 g) s-a tratat conform procedeului Exemplului 1 etapa e, Cu excepția înlocuirii anhidridei benzoice cu anhidrida acetică din acest exemplu.7
MS(FAB) + m/e 958 (M+H)+.
Etapa 176c. Compusul 6B de la Schema 1c: R este -CH2-(2-naftil), Rp este acetil 9 Compusul etapei 176b (500 mg) s-a tratat cu NaH și carbonildiimidazol conform procedeului Exemplului 102 etapa b pentru a da compusul titlu (58 mg). 11
MS(FAB) + m/e 1034 (M+H)+.
Etapa 176d. Compusul 6C de la Schema 1c: R este -CH2-(2-naftil), Rp este acetil, Rd 13 este H
Compusul etapei 176c (58 mg) s-a tratat cu amoniac în acetonitril conform 15 procedeului Exemplului 102 etapa c, pentru a da compusul titlu.
MS(FAB) + m/e 983 (M+H)+.17
Etapa 176e. Compusul cu formula (IX): L este CQ, T este NH, R este -CH2-(2-naftil)
Compusul etapei 176d s-a tratat conform procedeelor Exemplului 1 etapele 1d, 1f și19
1g, pentru a da compusul titlu.
MS(FAB) + m/e 739 (M+H)+.21
Exemplul 177. Compusul cu formula (IX): este acetil. L este CO, T este NH, R este -CH2CH-CH223
Etapa 177a. Compusul 6A de la Schema 1c: R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil
La o probă a compusului de la Exemplul 1 etapa c (405,2 g, 528 mmol) în 25 diclorormetan (20 ml) s-au adăugat dimetilaminopiridină (0,488 g, 4 mmol) și anhidridă acetică (3,39 ml, 36 mmol) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. 27 Amestecul s-a diluat cu clorură de metilen, apoi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat pe Na2SO4. Reziduul s-a uscat și s-a recristalizat de la acetonitril 29 pentru a da compusul titlu (491 g).
MS m/e 857 (M+H)+. 31
Etapa 177b. Compusul 6B de la Schema Ic: R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil
La o probă a compusului de la etapa 177a (85,8 g, 100 mmol) în THF uscat (500 ml) 33 răcit până la -40°C și spălat cu azot s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de sodiu (125 ml, 125 mmol) pe durata a 20 min și amestecul s-a agitat la -40°C timp de 40 min. La acest 35 amestec, s-a adăugat o soluție de carbonildiimidazol (3,65 g, 22,56 mmol) în 5:3 THF/DMF (800 ml) sub azot la -40°C pe durata a 30 min și amestecul s-a agitat la -20°C timp de 37 30 min. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 27 h, apoi s-a diluat cu acetat de etil. Amestecul s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% și saramură, s-a uscat pe Na2SO4 39 și s-a concentrat pentru a da compusul titlu (124 g), care apoi s-a luat direct în etapa viitoare.
Etapa 177c. Compusul 6C de la Schema 1c: R este -CH2CH=CH2! Rp este acetil, R'J 41 este H
Compusul de la etapa 177b s-a dizolvatîn 9:1 acetonitril/THF (1100 ml), s-a adăugat 43 hidroxid de amoniu (28%, 200 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 8 zile. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a dizolvat în acetat de etil. Această 45 soluție s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% și saramură, s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat pentru a da compusul titlu. 47
MS(FAB)+ m/e 882 (M+H)+.
103
RO 123573 Β1
Etapa 177d. Compusul 6D de la Schema 1c: R este -CH2CH=CH3, Rp este acetil, R'J este H
La o probă a compusului de la etapa 177 c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendat în etahol (200 ml) și diluat cu apă (400 ml) s-a adăugat HCI (0,972 N, 400 ml) în picătură pe durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 4 h și s-a adăugat HCI adițional (4N, 100 ml) pe durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 18 h, s-a răcit până la 0°C, apoi s-a adăugat NaOH (4 N, 200 ml) pe durata a 30 min până la aproximativ pH 9. Compusul titlu s-a izolat prin filtrare (35,56 g).
Etapa 177e. Compusul 6E de la Schema 1 c: R este-CH2CH=CH2, Rp este acetil, Rd este H (Compusul cu formula (III): Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este CH2CH=CH^
La o soluție -10°C sub azot de N-clorosuccinamidă (2,37 g, 17,8 mmol) în diclorometan (80 ml) s-a adăugat dimetilsulfură (1,52 ml, 20,8 mmol) pe durata a 5 min. Depozitul alb rezultat s-a adăugat timp de 10 min la -10°C, s-a adăugat o soluție a derivatului etapei 177d (8,10 g, 11,9 mmol) în diclorometan (60 ml) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la-10 până la -5°C. S-a adăugat în picătură trietilamină (1,99 ml, 14,3 mmol) pe durata a 10 min și amestecul de reacție s-a agitat timp de o oră la 0°C. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (eluând cu 50:50:0,5 acetonă/hexani/hidroxid de amoniu) a dat compusul titlu (8,27 g) ca o spumă albă.
Analiza calculată pentru C35H56N2O11: C 61,75; H, 8,29; N, 4,11; găsit: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
Exemplul 178. Preparare alternativă pentru Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2(3-chinolil)
Etapa 178a. Compusul cu formula (III): Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil)
Un amestec al compusului de la Exemplul 177 (46,36 g, 68,2 mmol) acetat de paladiu(ll) (3,055 g, 13,6 mmol) și tri-ortplilfpșfină. (8,268 g, 27,2 mmol) în acetonitril (400 ml) s-a spălat cu azot. La această soluție s-au adăugat 3-bromochinolină (18,45 ml, 136 mmol) și trietilamină (18,92 ml, 13,6 mmol) prin seringă. Amestecul de reacție s-a încălzit la 50°C timp de 1 oră și s-a agitat la 90°C timp de 4 zile. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (eluând cu 50:50:0,5 acetonă/hexani/hidroxid de amoniu) a dat compusul titlu (46,56 g) ca o spumă albă. MS m/e 808 (M+H)+.
Etapa 178b: Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH3CH=CH(3-chinolil)
Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 178a (42,43 g) s-a realizat prin agitarea peste noapte în metanol conform procedeului Exemplului 1, etapa g, pentru a da compusul titlu (32,95 g).
MS m/e 766 (M+H)+.
Exemplul 179. Compusul cu formula (IX): L este CO,T este N(CH^. R este ch2ch=ch3
Etapa 179a. Compusul 18 de la Schema 4: R* este metil, R este -CH3CH=CH, Rp este benzoil
O probă a compusului de la Exemplul 102, etapa 102b (Compusul (12) de la Schema 3a; R este-CH2CH=CH, Rp este benzoil, 320 mg, 0,400 mmol) s-a dizolvat în acetonitril
104
RO 123573 Β1 (10 ml) și soluția s-a spălat cu azot. S-a adăugat metilamino apoasă (40%, 0,344 ml) și 1 amestecul de reacție s-a agitat sub azot timp de 4 zile. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat 3 de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (277 mg) ca o spumă albă. 5
MS m/e 757 (M+H)+.
Etapa 179b: Compusul cu formula (IX): L este CO. T este N(CH^, R este -7
CH2CH=CH2
Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 179a (110 mg) s-a realizat9 prin agitarea peste noapte în metanol conform procedeului Exemplului 1, etapa g pentru a da compusul titlu (48 mg).11
Analiza calculată pentru C34H56N2O10: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29;
găsit: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.13
Exemplul 180. Compusul cu formula (IX): L este CO. T este NfCH^. R este CH2CH=CH-(3-chinolil)15
Compusul titlu s-a preparat urmând procedeul Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului materie primă (Exemplul 177) cu compusul Exemplului 179 etapa a.17
Exemplul 181. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NțCH^CH^N^Hd^ R este-CH2CH=CH19
Etapa 181a Compusul 18 de la Schema 4: R* este 2-(dimetilamino)etil, R este CH2CH=CH2, Rp este benzoil21
Compusul titlu (285 mg) s-a preparat urmând procedeele Exemplului 179, cu excepția înlocuirii metilaminei cu N,N-dimetilendiamină.23
MS(FAB) + m/e 814 (M+H)+.
Etapa 181b: Compusul cu formula (IX): L este CO, T eșteN(CH2CH2N(CH^d’ Reste25
-CH2H=CH2
Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 181a (110 mg) s-a realizat 27 prin încălzirea peste noapte în metanol conform procedeului Exemplului 1, etapa g pentru a da compusul titlu (28 mg), 29
Exemplul 182. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste N(CH2CH2N(CH^^, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) 31
Compusul titlu (33,4 mg) s-a preparat urmând procedeele Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului materie primă (de la Exemplul 177) cu compusul Exemplului 33 181 etapa a (162 mg).
Exemplul 183. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste N (CH2CH=CHf Reste 35 -CH2CH=CH2
Etapa 183a. Compusul 18 de la Schema 4: R* este -CH2CH=CH2. R este - 37
CH2CH=C/72, Rp este benzoil
Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele Exemplului 179, cu excepția înlocuirii 39 metilaminei cu alilamină.
Etapa 183b: Compusul cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH=CH^, R este 41 -CH2CH-CH2
Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 183a (78 mg) s-a realizat 43 prin încălzirea peste noapte în metanol conform procedeului Exemplului 1, etapa g pentru a da compusul titlu (33 mg). 45
105
RO 123573 Β1
Exemplul 184. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este N (CH2CH=CH-(3chinolil), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului materie primă (de la Exemplul 177) cu compusul Exemplului 183 etapa a. H.Res.M.S. calculat pentru C56H6gN4O10· 993,5014; găsit 933,5052.
Exemplele 185-219.
Compușii 185-219 arătați în tabelul de mai jos s-au preparat urmând procedeele Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolînei Exemplului 178 cu reactivul de mai jos. Acești compuși de Formula IX în care L este CO și T este O având substituentul R așa cum s-a descris în tabelul de mai jos este de formula
Exemplele 185-219.
Nr. ex. Reactiv Substituent Date
185 3-bromopiridină R este -CH2CH=CH-(3-piridil) MS 716 (M+H)+
186 2-bromonaftalenă R este -CH2CH=CH-(2-naftil) MS 765 (M+H)+
187 3-bromoizochinolină R este -CH2CH=CH-(4-izochinolil) H.Res.M.S.calc. pentru θ^Ηβο^Οιο- 766,4279; găsit 776,4271
188 4-bromo-1,2metilendioxi benzen R este -CH2CH=CH-(3,4metilendioxifenil) H.Res.M.S.calc. pentru 0 4o H N · ·012: 759,4068; găsit 759,4083
198 8-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) MS 766 (M+H)+
190 5-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(5-indolil) H.Res.M.S.calc. pentru C41H59N3O10: 754,4279; găsit 754,4294
191 3-bromo-6-clorochinolină R este -CH2CH=CH-(6-Cloro-3chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C42H58N3O10: 800,3889; găsit 800,3880
192 3,4-etilendioxi-benzen R este -CH2CH=CH-(3,4-etilendioxifenil) H.Res.M.S.calc. pentru C41H6DN3O12: 773,4225; găsit 773,4204
193 1 -iodo-3-nitrobenzen R este -CH2CH=CH-(3-nitrofenil) H.Res.M.S.calc. pentru θ39Η5βΝ3Ο12. 760,4020, găsit 760,4004
106
RO 123573 Β1
Tabel (continuare)
Nr, ex. Reactiv Substituent Date
194 6-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(6-chinolul) MS 766 (M+H)+
195 3-bro mo-6-η itroch in o lină R este -CH2CH=CH-(6nitrochinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C42H5gN4O12: 811,4129; găsit 811,4122
196 5-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C42H60N3O10: 766,4279; găsit 776,4281
197 2-meti|-6bromochinolină R este -CH2CH=CH-(2-metil-6chinolil) Anal, calc, pentru C43H61N3O10: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39 găsit: C, 55,43; H, 8,12; N.5,18
198* 3-bromochinolină Compusul cu formula (II): L este CO, T este NH, Rc este acetil; R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C44H61N3O10: 808,4379; găsit 808,4381
199 5-bromoizochinolină R este -CH2CH=CH-(5-izochinolil) H.Res.M.S.calc.pentru C42H59N3O10: 766,4279; găsit 776,4301
200 6-bromo-7-nitrochinolină R este -CH2CH=CH-(7-nitro-6chi noxa linii) H.Res.M.S.calc. pentru C44H57N3O12: 812,4082; găsit 812,4064
201 6-amino-3-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(6-amino-3chinolil) H. Res.M.S.Câlc. pentru C42He0N4O10: 781,4388; găsit 781,4386
202 3-bromo-1,8-naftiridină R este -CH2CH=CH-(1 ,8naftiridin-3-il) H.Res.M.S.calc. pentru C^H^N.O^: 781,4388; găsit 781,4386
203 6-(acetilamino)-3brornochinolină Reste -CH2CH=CH-(6- (acetilamino)-3-chinoli|) H.Res.M.S.calc. pentru C44H62N4O11: 823,4493; găsit 823,4479
204 3-bromocarbazol R este -CH2CH=CH-(3-carbazolil) H .Res. M .S .calc, pentru C4SH61N3010: 804,4435; găsit 803,4437
205 5- bro mobe nzim id azo I R este -CH2CH=CH-(5benzimidazolil) H.Res.M.S.calc. pentru C40H58N4010: 755,4231; găsit 755,4224
206 7-bro mo-3-h id roxi- N- (2metoxifenil)-2naftilamidă R este -CH2CH=CH-(3-hidroxi-2(N-(2- metoxife n il) a mid o)-7-cafti I) H.Res.M.S.calc. pentru CS1H67N3O13: 930,4752; găsit 930,4754
107
RO 123573 Β1
Tabel (continuare)
Nr. ex. Reactiv Substituent Date
207 6-bromochinoxalină R este-CH2CH=CH-(6ch in oxa linii) H.Res.M.S.calc. pentru C41H59N4O13: 767,4231; găsit 767,4236
208 3-bromo-6-hidroxilchinolină R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi-3ch in o Iii) H.Res.M.S.calc. pentru G42H60NjO11: 782,4228; găsit 782,4207
209 3-bromo-6-metoxichinolină R este -CH2CH=CH-(6-metoxi-3chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C43H62N3O1i: 796,4384; găsit 796,4379
210 3-bromo-5-nitrochinolină R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C42H59N4O12: 811,4129; găsit 811,4146
211 3- bro mo-8- nitroch i n o lină R este -CH2CH=CH-(8-nitro-3chinolil) Anal. calc, pentru G42H58N4O12: C, 62,21; H, 7,21; N, 6,91 găsit: O, 62,56; H, 7,48; N, 6,61
212 2-clorochinolină R este -CH2CH=GH-(2-chinolil) MS (M+H)+ 766
213 4-clorochinolină R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) MS 766 (M+H)+
214 acid 3-brorno-chjnolin-6- carboxilic R este -CH2CH=CH- (4-carboxil3-chinolil) MS(M+H)+810
215 3-bromo-6fluorochinolină R este -CH2CH=CH-(6-fluoro-3chinolil) Anal. calc, pentru C42H58FN3O10: C, 64,35; H, 7,46; N, 5,36 găsit: C, 64,53; H, 7,69; N, 5,18
216 esterul metilic al acidului 3-bromo-chinolin-6carboxilic R este -GH2CH=GH-(6metoxicarbonil-3-chinolil) MS (M+H)+ 824
217 3-bromochinolin-6carboxamidă R este -CH2CH=CH-(6aminocarbonil-3-chinolil) MS (M+H)+ 809
218 3-bromo-6-cianochinolină R este -CH2CH=CH-(6-ciano-3chinolil) MS (M+H)+ 791
219 3-bromo-6-iodochinolină R este -CH2CH=CH-(3-bromo-6chinolil) MS (M+HȚ 844
Exemplul 220. Compusul cu formula (IX): L este CO, TesteNH, R este -CH2C(O)H
Compusul de la Exemplul 102 (14,0 g) s-a dizolvat în CH2CI2 (200 ml) și soluția s-a răcit până la -78°C sub o atmosferă de azot. Apoi s-a barbotat ozon prin soluție până când culoarea albastră a persistat. Apoi reacția ș-a purjat cu N2 până la incolor și ș-a adăugat dimetilsulfură (14 ml) și amestecul de reacție s-a încălzit până la 0°C. După agitarea timp de 90 min, amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da o spumă galben deschis. Acest material s-a dizolvat în THF (300 ml) și s-a tratat cu trifenilfosfină (8 g) la reflux timp de 6h, apoi amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă.
108
RO 123573 Β1
Cromatografia (1:1 acetonă/hexani până la 3:1 acetonă/hexani cu 0,5% TEA) a dat produsul (6,6 g) ca o spumă alburie.
MS(CI)m/e641 (M+H)+.
Exemplul 221. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2 fenil
Compusul de la Exemplul 220 (120 mg, 0,187 mmol) și benzilamină (40 μΙ, 0,366 mmol, 2 echiv) s-au dizolvatîn 3 ml diclorometan uscat. S-au adăugat site moleculare (4Â) și reacția s-a agitat peste noapte. Reacția s-a filtrat apoi și s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvatîn MeOH (5 ml), s-a adăugat o cantitate catalititcă Pd 10% pe cărbune și reacția s-a agitat rapid sub presiune de 1 atmosferă H2 timp de 20 h. Apoi amestecul s-a filtrat pe un strat de Celită și soluția s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si 2O, MeOH 5%/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (84 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCIg) δ 218,3, 205,6,170,3, 157,9, 140,2, 128,2,126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9,
70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1,39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 20,6,
18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3.
MS(CI) m/e 732 (M+H)+
Exemplul 222. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2CH2fenil
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (108 mg, 0,169 mmol) și fenetilamină (42 μΙ, 0,334 mmol, 2 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 221. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (82 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6,
78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9,
37,4,36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3.
MS(CI) m/e 746 (M+H)+. Anal. calc, pentru C4oH63N301Q. Găsit C, 64,26, H 8,47, N 5,43.
Exemplul 223. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2CH2CH2feni!
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (100 mg, 0,156 mmol) și 3-fenil-1-propilamină (40 μΙ, 0,282 mmol, 1,8 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 221. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (45 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCIs) δ 218,1, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7,
78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 45,3, 44,9, 39,0, 37,5,
33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3.
MS(CI) m/e 760 (M+H)+. Anal. calc, pentru C41H65N3O10.
Exemplul 224. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2CH2CH2CH, fenil
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (170 mg, 0,266 mmol) și 4-fenil-1-butilamină (68 μΙ, 0,431 mmol, 1,6 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 221. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (87 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCIg) δ 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7,
78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5,
35,8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3.
MS(CI) m/e 774 (M+H)+. Anal. calc, pentru C42H67N3O10. Găsit C, 64,80, H 8,63, N 5,35.
109
RO 123573 Β1
Exemplul 225. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-(3-chinolil)
Compusul de la Exemplul 220 (135 mg, 0,211 mmol) și 3-(3-chinolîl)-1-propilamină (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 echiv) s-au dizolvat în 4 ml diclorometan uscat. S-au adăugat site moleculare (4A) și reacția s-a agitat peste noapte. Reacția s-a filtrat apoi și s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvat în MeOH (5 mi), s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 100 mg) și suficient AcOH pentru a schimba indicatorul verde de bromcrezol de la albastru la galben. După agitare timp de 4 h, amestecul de reacție s-a turnat într-o soluție de NaHCO3 saturată și s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu NaHCO3, H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si2O, MeOH 5%/diclorometan cu 0,5% NH4OH până la MeOH 10%/diclorometan cu 1% NH4OH) pentru a da materialul dorit (71 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4,
127.4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1,
45.4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3,14,7,13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 811 (M+H)+. Anal. calc, pentru C44H66N4O10. Găsit C, 65,50, H 8,51, N 6,66.
Exemplul 226. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2 (3-chih0lil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (150 mg, 0,234 mmol) și 3-(aminometil)chinolină (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 225. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (82 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0,
127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,5, 50,5, 48,5, 45,3,
44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2.
MS(CI) m/e 783 (M+H)+. Anal. calc, pentru C42H62N4O10. GăsitC, 64,32, H 8,01, N 7,11.
Reactivul 3-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 226a. 3-(hÎdroximetinchinolină)
S-a dizolvat chinolin 3-carboxaldehidă (1,0 g, 6,37 mmol) în 20 ml EtOH și s-a tratat cu NaBH4 (70 mg). După agitare timp de 1 oră, soluția s-a tratat cu,2 ml HCI 1N și după agitare timp de 10 min amestecul de reacție s-a tratat cu suficient NaOH 1N pentru a face soluția bazică. Amestecul de reacție s-a extras cu Et2O și partea organică s-a spălat cu H2O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu.
MS(CI) m/e 160 (M+H)+.
Etapa 226b: 3-(azidometil)chinolinâ
3-(hidroxîmetil)chinolină (0,36 g, 2,26 mmol) și trifenilfosfină (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF uscat urmat de răcirea până la 0°G. Amestecul de reacție s-a tratat cu azidă de difenilfosforil (570 pl, 2,63 mmol, 1,16 echiv) urmată de adiția în picătură a dietiîazodicarboxilat (405 pl, 2,57 mmol, 1,14 echiv). Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție s-a concentrat apoi sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 2:1 hexani/EtOAc) a dat materialul dorit (350 mg) ca un ulei incolor.
MȘ(CI) m/e 185 (M+H)+.
Etapa 226c. 3-(aminometil)chinolină
3-(azidometil)chinolină (250 mg, 1,36 mmol) și trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF. Amestecul de reacție s-a tratat cu 0,5 ml H2O și s-a refluxat timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a repartizat între Et2O și HC11N.
110
RO 123573 Β1
Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până la bazic și s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (104 mg) ca un ulei brun.
MS(CI) m/e 159 (M+H)+.
Exemplul 227. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2(6^chinolilj
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (116 mg, 0,181 mmol) și 3-(aminometil)chinolină (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 221. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (62 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCIg) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4,
128,3, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2,70,2, 69,5, 65,9, 62,9,58,5, 53,7,
10,3.
MS(CI) m/e 783 (M+H)+. Anal. calc.pentru C42H62N4O10.
Reactivul 6-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 227a. 6-(hidroximetH)chinolină
S-a suspendat acid chinolin 6-carboxilic (1,73 g, 10,0 mmol) în 40 ml THF sub N2 la 0°C și s-a tratat cu N-etil morfolină (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 echiv) urmată de adăugarea în picătură a cloroform iatu lui de etil (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 echiv). După agitare timp de 15 min, soluția s-a filtrat și sărurile rezultate s-au spălat cu THF adițional. Apoi filtratul s-a adăugat la o soluție agitată rapid de NaBH4 (760 mg, 20 mmol) în H2O (50 ml). După agitare timp de 20 min, amestecul de reacție s-a stopat cu soluție saturată de NH4CI și s-a extras cu EtOAc (2x50 ml). Partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe Na2SO4și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 1:3 hexan/EtOAc) a dat materialul dorit (1,03 g) ca un ulei incolor.
MS(CI) m/e 160(M+H)+.
Etapa 227b: 6-(azidometil)chinolină
6-(hidroximetil)chino|ină (0,51 g, 3,21 mmol) și trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 echiv) s-au dizolvat în 15 ml THF uscat urmat de răcirea până la 0°C. Amestecul de reacție s-a tratat cu azidă de difenilfosforil (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,13 echiv). Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte, apoi s-a concentrat apoi sub presiune redusă, Cromatografia (SiO2, 30% EtOAc/hexani) a dat materialul dorit (320 mg) ca un ulei incolor.
MS(CI) m/e 185(M+H)+.
Etapa 227c. 6-(aminometi!)chinolină
6-(azidometil)chinolină (320 mg) și trifenilfosfină (880 mg) s-au dizolvat în 7 ml THF. Amestecul de reacție s-a tratat cu 0,5 ml H2O și s-a refluxat timp de 7 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a repartizat între Et2O și HC11N. Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până la bazic și s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (70 mg) ca un ulei brun. MS(CI) m/e 159 (M+H)+.
Exemplul 228. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=NO(fenil)
S-au dizolvat compusul Exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) și O-fenilhidroxil amină-HCI (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 echiv) în 4 ml MeOH. S-a adăugat trietilamină (118 μΙ, 0,847 mmol, 2,7 echiv) și reacția s-a agitat la reflux timp de 3 h. Reacția s-a răcit și s-a stopat cu soluție saturată de NaHCO3. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorometan (2x25 ml)
111
RO 123573 Β1 și părțile organice combinate s-au spălat cu H2Oși saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (150 mg, 3:2 amestec de izomeri oximă) ca un solid colorat violet.
13C RMN (CDCIg) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9,
150.8, 152,9, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,8,
77.1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7,
40.1, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 21,2, 21,1,21,1,21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9,
14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2.
MS(CI) m/e 732 (M+H)+. Anal. calc.pentru C3SH5gN3O11. Găsit C, 62,30, H 7,76, N 5,74.
Exemplul 229. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(fenil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (201 mg, 0,314 mmol) și 0-benzilhidroxilamină-HCI (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 228. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (170 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,1, 217,1,205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8, 128,0,127,8,
103,3,103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5,
58.2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4,
21.3, 20,6, 20 2,18,2, 18,1, 14,8, 14,7,14,6, 14,4, 13,7,13,7, 10,6, 10,5.
MS(CI) m/e 746 (M+H)+. Anal. calc, pentru Ο^Η^Ν,Ο^. Găsit C, 62,89, H 8,04, N 5,42.
Exemplul 230. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) și O-(4-nitrobenzil)hidroxilamină-HCI (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 228. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (184 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,4, 147,5, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9,
76.8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7,
40.2, 38,7, 38,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,5,
14.4, 13,5, 10,5, 10,3.
MS(CI) m/e 791 (M+H)+.
Exemplul 231. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(4-chinolil)
S-au dizolvat compusul Exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) și O-(4-chinolil) metilhidroxilamină-HCl (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 echiv) în 4 ml MeOH. S-a adăugat catalitic pTSA-H2O și reacția s-a agitat la reflux timp de 2 h. Reacția s-a răcit și s-a stopat cu soluție saturată de NaHCO3, Amestecul de reacție s-a extras cu diclorometan (2x25 ml) și părțile organice combinate s-au spălat cu H2O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (226 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,1, 217,1, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9,
119.6.103.2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1,77,0, 76,9, 72,6, 70,3, 69,6, 65,8, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 21,2, 21,2,
20.5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3.
112
RO 123573 Β1
MS(CI) m/e 797 (M+H)*. Anal, calc, pentru Ο^Η^Ν^Ο,,. Găsit C, 63,46, H 7,80, N 6,87.1
Reactivul O-(4-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Eta pa 231a: N- (4-chinolH) metoxiftalimidă3
S-au dizolvat 4-(hidroximetil)chinoliriă (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (2,27 g,
8,66 mmol, 1,15 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 echiv) în 40 ml THF5 uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a diluat apoi cu Et2O și s-a filtrat.7
Solidul rezultat s-a dizolvat în diclorometan și s-a spălat cu NaOH 1N, H2O și saramură.
Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da 9 compusul titlu ca (2,03 g) ca un solid friabil alb.
MS(CI) m/e 305 (M+H)+.11
Etapa 231b: O-(4-chinolil)metilhidroxilamină
S-a suspendat N-(4-chinolil)metoxi ftalimidă (2,00 g) în 95% EtOH și s-a adăugat 13 hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat timp de 3 h și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. 15 Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (1,44 g) ca un ulei galben. 17
MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
Exemplul 232. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH; R este - 19
CH2CH=NOCH2(2-chinolil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (206 mg, 0,322 mmol) și 21 O-(2-chinolil)metilhidroxilamină(120mg, 0,681 mmol, 2,1 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 231. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat 23 materialul dorit (185 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0,25
148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5,
79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5,27
44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,4,
14,3, 13,5, 10,4, 10,3.29
MS(CI) m/e 797 (M+H)+.
Reactivul O-(2-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:31
Etapa 232a: N-(2-chinolil) metoxiftalimidă
S-au dizolvat 2-(hidroximetil)chinolină (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (1,00 g, 33 6,29 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,05 echiv) și 35 reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Filtratul s-a concentrat și o a doua recoltă de material s-a obținut prin triturare cu Et2O. 37 Acesta s-a combinat cu solidul original și s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit (1,53 g) ca un solid friabil alb. 39
MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
Etapa 232b: O-(2-chinolil)metilhidroxilamină 41
S-a suspendat N-(2-chinolil)metoxi ftalimidă (1,53 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 h și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a 43 concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a 45 concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (0,91 g) ca un ulei galben.
MS(CI) m/e 175(M+H)+. 47
113
RO 123573 Β1
Exemplul 233. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH-NOCH2 (3-chinolil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (250 mg, 0,391 mmol) și O-(3-chinolil)metilhidroxilamină (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 231. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (202 mg, 2:1 amestec de izomeri oxîmă) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 217,9, 217,1, 204,9, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9,
150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,4,135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9,
126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9,
18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3.
MS(CI) m/e 797 (M+H)+.
Anal. calc, pentru C42Hg0N4O11. Găsit C 63,00 H 7,56 N 6,79.
Reactivul O-(3-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 233a. N-(3-chÎri0iil)metoxÎfitâlimidă
S-au dizolvat 2-(hidroximetil) chinolină (400 mg, 2,52 mmol), trifenilfosfină (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 echiv) în 10 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,11 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a plasat într-un frigider timp de 2 h și apoi s-a filtrat pentru a da produsul dorit (0,69 g) ca un solid friabil alb.
MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
Etapa 233b: O-(3-chinoHț)metilhidrpxilamină
S-a suspendat N-(3-chinolil) metoxi ftalimidă (0,69 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,10 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluatîntr-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (0,42 g) ca un ulei galben. MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
Exemplul 234. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(6-chinolil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (120 mg, 0,186 mmol) și O-(6-chinolil)metilhidroxilamină (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 231. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (89 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.
13C RMN (CDCIg) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8,136,1,136,1,129,6,129,4,129,3,128,0,126,6,126,3,121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4,
46.6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3,28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8,
14.7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2.
MS(CI) m/e 797 (M+H)+. Anal. calc, pentru C^HeMi· Găsit C 63,03 H 7,60 N 6,69.
Reactivul O-(6-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 234a: N-(6-chinolÎI)metoxÎftalimidâ
S-au dizolvat 6-(hidroximetil)chinolină (520 mg, 3,27 mmol), trifenilfosfină (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (574 μΙ, 3,63 mmol, 1,11 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Filtratul s-a concentrat și o a doua recoltă de material s-a obținut prin triturare cu Et2O.
114
RO 123573 Β1
Acesta s-a combinat cu solidul original și s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit 1 (782 mg) ca un solid friabil alb.
MS(CÎ) m/e 305 (M+H)+.
Etapa 23.4b: 0-(2-chinolil)metilhidroxflaminâ
S-a suspendat N-(2-chinolil)metoxi ftalimidă (782 mg) în 95% EtOH și s-a adăugat 5 hidrazină (0,15 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. 7 Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (480 mg) ca un ulei galben. 9
MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
Exemplul 235. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2- 11
CH=NOCH2(1-naftil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (117 mg, 0,183 mmol) și 13 O-(1-naftil)metilhidroxrlamină (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 echiv) folosind procedura descrisă pentru Exemplul 231. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat 15 materialul dorit (112 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7,17
133.1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1,
83.6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3,69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9,19
46.6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0,14,6, 14,5,
14.1, 13,6, 10,5, 10,3.21
MS(CI) m/e 796 (M+H)+.
Anal. calc, pentru C^Hg^NgO^. Găsit C 64,91 H 7,80 N 5,06.23
Reactivul O-(1-naftil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 235a: N-(1-naftil)metoxiftalimÎdâ25
S-au dizolvat 1 -(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g,
6,60 mmol, 1,04 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF27 uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a diluat cu 25 ml Et2O și s-a plasat29 într-un frigider timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb.
Recristalizarea din EtOH a dat produsul dorit (1,21 g) ca un solid alb.31
MS(CI) m/e 321 (M+H)+.
Etapa 235b: O-(1-naftil)metilhidroxîlamină33
S-a suspendat N-(1-naftil)metoxi ftalimidă (1,21 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,20 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul 35 s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a 37 concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (480 mg) ca un ulei incolor.
MS(CÎ) m/e 174 (M+H)+. 39
Exemplul 236. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(2-naftil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 (122 mg, 0,191 mmol) și
0-(2-naftil)metilhidroxilamină (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 echiv) folosind procedura descrisă 43 pentru Exemplul 231. Cromatografia (SIO2,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (100 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.
115
RO 123573 Β1
MS(CI) m/e 796 (M+H)+- Anal. calc, pentru C^H^NgO^. Găsit C 64,59 H 7,72 N 5,14.
Reactivul O-(2-naftil)metilhidroxiiamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 236a. N-(2-naftil)metoxiftalimidă
S-au dizolvat 2-(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a plasat într-un frigider timp de 2 h și apoi s-a filtrat, s-a spălat cu Et2O pentru a da produsul (1,38 g) ca un solid alb. MS(CI) m/e 321 (M+H)+.
Etapa 236b: O-(2-naftil)metilhidroxiJaminlă
S-a suspendat N-(2-naftil)metoxi ftalimidă (1,38 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,25 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (821 g) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 174 (M+H)+.
Exemplul 237. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CHgNHOCH2(fenil)
Compusul de la Exemplul 229 (120 mg, 0,161 mmol) s-a dizolvat în MeOH (5 ml) și s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 120 mg) și suficient AcOH pentru a schimba indicatorul verde de bromocrezol de la albastru la galben. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacție s-a turnat în soluție saturată de NaHCO3 și s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu NaHCO3 saturat, H20 și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (51 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 219,0, 205,7,170,5,157,8,138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0,
75.6, 75,2, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4,
21,3, 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,2.
MS(CI) m/e 748 (M+H)+.
Exemplul 238. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHOCH3(4-NO2-fenil)
Compusul de la Exemplul 230 (64 mg) s-a dizolvat în MeOH (3 ml) și s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 100 mg) și suficient HCI pentru a schimba indicatorul metil oranj în roșu. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacție s-a turnat în soluție saturată de NaHCO3 și s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (35 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 219,5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6,
78.6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1,69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7,
28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2.
MS(CI) m/e 793 (M+H)+.
Exemplul 239. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C(O)~ fenil
Etapa 239a: Compusul cu formula (IX): L este CO, ȚesteNH, R este -CH2(OH)-fenil
Compusul de ia Exemplul 220 (550 mg, 0,87 mmol) s-a dizolvat în 16 ml THF uscat și s-a răcit până la 0°C sub azot. Apoi s-a adăugat în picătură prin seringă bromură de fenilmagneziu (soluție 3,0 M în Et2O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 echiv). Reacția s-a agitat timp de 50 min, apoi s-a stopat prin adăugare de NH4CI soluție saturată. Amestecul de reacție s-a
116
RO 123573 Β1 extras cu EtOAc și partea organică s-a spălat cu H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (295 mg) ca un solid alb.
MS(CI) m/e 719 (M+H)+.
Etapa 239b: Compusul cu formula (18. Schema 4): R* este H, Rp este -CH2C(OH)fenil
Compusul de la etapa anterioară (180 mg, 0,250 mmol) s-a dizolvat în 5 ml diclorometan uscat și s-a tratat cu anhidridă acetică (25 μI, 0,269 mmol, 1,08 echiv). După agitare peste noapte, reacția s-a stopat apoi prin adiție de NaHCO3 soluție saturată. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorormetan și partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da materialul dorit (160 mg) ca un solid alb. MS(CI) m/e 761 (M+H)+.
Etapa 239c: Compusul cu formula (18. Schema 4): R* este H, Rp este Ac, R este CH2C(0)-fenil
S-a adăugat DMSO (145 μΙ, 2,04 mmol, 14 echiv) la o soluție răcită (-78°C) de clorură de oxalil (145 ml, 1,32 mmol, 9 echiv) în 4 ml diclorometan sub o atmosferă de azot. Compusul de la etapa anterioară (113 mg, 0,149 mmol) s-a dizolvat în 2 ml diclorometan și s-a adăugat la reacție, via canulă, pe durata a 15 min. După agitare timp de o oră, s-a adăugat Et2N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 echiv) la amestecul de reacție și temperatura s-a ridicat încet până la -20”C. S-a stopat prin adiția unei soluții 5% KH2PO4 și s-a extras cu diclorometan. Partea organică s-a spălat cu 5% KH2PO4, H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2,1:1 acetonă/hexani) a dat materialul dorit (42 mg) ca o pulbere albă.
MS(CI) m/e 759 (M+H)+.
Etapa 239d: Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2C(O)-fenil
Compusul de la etapa anterioară s-a dizolvat în 5 ml MeOH și s-a lăsat să se agite peste noapte. Amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (38 mg) ca un solid alb.
13C RMN (Οσα,) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0,
83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4,
22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5.
MS(CI) m/e 717 (M+H)+.
Exemplul 240. Compusul cu formula (IX): LesteCO, TesteNH, R este -CH2C(O)(4-F-fenil)
Compusul titlu s-a preparat de la compusul Exemplului 220 și bromură de 4fluorofenilmagneziu folosind secvența de reacție de la Exemplul 239.
13C RMN (CDCI3) δ 215,3, 206,0, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8,
21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,5, 13,7, 13,5, 10,4.
MS(CI) m/e 735 (M+H)+.
Exemplul 241. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH. R este CH2CH=NNHC(O)fenil
Compusul de la Exemplul 220 (100 mg, 0,156 mmol) și hirazidă benzoică (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 echiv) s-au dizolvat în 3 ml diclorormetan uscat. S-au adăugat site moleculare (4Â) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul s-a filtrat și filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (29 mg) ca un solid alb.
117
RO 123573 Β1 13C RMN (CDCI3) δ 219,6, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1,69,5, 65,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1,
21,9, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0.
MS(CI) m/e 759 (M+H)+.
Exemplul 242. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2CH2(3-chinolil)
Un amestec al compusului de la Exemplul 104 (230 mg) și 10% Pd/C (50 mg) în 30 ml metanol și 15 ml acetat de etil s-a spălat cu azot și s-a agitat sub 1 atm hidrogen la temperatura camerei timp de 22 h. Amestecul s-a filtratși filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe silica gel (5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (175 mg) ca un solid alb.
Anal. calc, pentru C42H65N3O10: C 65,35; H, 8,49; N, 5,44. Găsit C, 65,73; H, 8,77; N, 5,16.
Exemplul 243. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2(2(3chinolil) clclopropil)
La o soluție de diazometan (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) în eter s-a adăugat o soluței a compusulului de la Exemplul 104 (153 mg, 0,200 mmol) în diclorometan (5,0 ml) la 0°C sub azot. S-a adăugat o cantitate mică (2 mg) acetat de paladiu și amestecul s-a agitat timp de 20 min, s-a adăugat încă o parte de diazometan (3 ml) și amestecul s-a agitat încă o oră. Solvenții s-au evaporat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH), pentru a da compusul titlu ca un solid alb.
Anal. calc, pentru C43H61N3O10: C 66,22; H, 7,88; N, 5,39. Găsit C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.
Exemplul 244. Compusul cu formula (III): Rc este propanoil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH(3-chinolil)
La o soluție a compusulului de la Exemplul 104 (153 mg) în diclorometan s-a adăugat anhidridă propionică (52 μΙ) și trietilamină (56 μΙ) și amestecul s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și acesta s-a spălat cu soluție 5% NaHCO3 și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatograf iat pe silica gel (1:1 acetonă/hexani) pentru a da compusul titlu (119 mg) ca o spumă albă.
Anal. calc, pentru C^H^NgO^: C 65,75; H, 7,72; N, 5,11. GăsitC, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.
Exemplul 245. Compusul cu formula (III): Rc este etilsuccinoil, L este CO,T este NH, R este -CH2CH=CH(3-Chinolil)
La o soluție a compusulului de la Exemplul 104 (153 mg, 0,200 mmol) în diclorometan (10 ml) la 0°C s-a adăugat clorură de etil succinil (29 μΙ) și trietilamină (56 μί) și amestecul s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și acesta s-a spălat cu soluție 5% NaHCO3 și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (1:1 acetonă/hexani) pentru a da compusul titlu (110 mg) ca o spumă albă.
Anal. calc, pentru Ο48Η67Ν3Ο13·Η2Ό: C 63,21; H, 7,63; N, 4,61.
Găsit C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.
Exemplul 246. Compusul Cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=H
Etapa 246a: Compusul 4 de la Schema 1a: V este N-O-(l-izopropoxiciclohexil), R este -CH2-C=C-H, Rp este trimetilsilil
La o soluție sub azot a 2',4-bis-O-trimetilsilileritromicină A 9-(0-(1 -izopropoxiciclohexil)oximei (100 g, 96,9 mmol, preparată conform metodei brevetului SUA nr. 4.990.602) în THF (200 ml), s-a adăugat DMSO anhidru (200 ml) și amestecul s-a răcit până la 0°C. La această soluție sub o atmosferă de N2 s-a adăugat bromură de propargil (27 ml, 240 mmol,
118
RO 123573 Β1
80% în greutate toluen), urmat de o soluție de KOH uscat (13,6 g, 240 mmol) în DMSO 1 anhidru (300 ml) pe durata a 25 min și amestecul s-a agitat viguros timp de o oră la O’C.
S-au adăugat KOH adițional (10,9 g, 190 mmol) și bromură de propargil (21 ml, 190 mmol) 3 și amestecul s-a agitat la 0°C sub N2 timp de 1,5 h. Această adăugare a KOH și a bromurii de propargil s-a repetat de încă 3 ori la intervale de 1,5 h. Apoi amestecul s-a extras cu 5 acetat de etil și fazele organice s-au spălat cu apă și saramură și s-au uscat (MgSO4). îndepărtarea solventului sub vid a dat produsul brut (108 g) care s-a luat direct în etapa 7 viitoare.
Etapa 246b: Compusul 5 de la Schema 1a: R este -CH2-C=C-H 9
La compusul de la Etapa 246a (108 g) în CH3CN (300 ml) s-a adăugat apă (150 ml) și acid acetic (glacial, 200 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei pentru 11 aproximativ 20 h. Solventul s-a îndepărtat apoi sub vid la40°C și reziduul s-a reluat în EtOAc și s-a spălat succesiv cu 5% Na2CO3 și saramură. Faza organică s-a uscat apoi pe MgSO4, 13 s-a filtrat și s-a concentrat pentru a da compusul titlu (74 g) ca o spumă brună, care s-a luat direct în etapa viitoare. 15
Etapa 246c. Compusul 6 de la Schema 1a: Reste -CH2-C=C-H
Compusul de la Etapa 246b (74 g) s-a dizolvat în etanol (550 ml) și s-a diluat cu apă 17 (550 ml). La acest soluție s-a adăugat azotit de sodiu (33 g, 0,48 mol) și amestecul de reacție s-a agitat lâ temperatura camerei timp 15 min. S-au adăugat apoi HCI4M (125 ml, 0,48 mol) 19 la temperatura camerei pe durata a 15 min, amestecul s-a încălzit până la 70°C timp de două ore, apoi s-a răcit la temperatura camerei. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza 21 organică s-a spălat cu 5% Na2CO3 și saramură, apoi s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 1% 23 metanol/diclorometan conținând 0,5% hidroxid de amoniu. Compusul s-a cristalizat din acetonitril pentru a da compusul titlu (27 g). 25
Etapa 246d: Compusul 6A de la Schema Ic: Rp este acetll, R este -CH3-C=C-H
La o soluție de 19 grame (246 mmol) compusul de la Etapa 246c în diclorometan 27 anhidru (100 ml) s-au adăugat 4-dimetilaminopiridină (105 mg) și trietilamină (7,16 ml, 52 mmol). Amestecul s-a răcit până la aproximativ 15°C într-o baie cu apă rece și s-a 29 adăugat anhidridă acetică (5,5 mililitri, 59 mmol) pe durata a 5 min. După agitare la 15“C timp de 5 min, s-a îndepărtat baia de apă rece și reacția s-a agitat la temperatura ambiantă timp 31 de 4 h. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și s-a spălat succesiv cu carbonat de sodiu 5% apos (de două ori), apă (de două ori) și saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat 33 de magneziu, s-au filtrat și concentrat în vid. Uscarea până la greutate constantă cu vid ridicat a asigurat compusul titlu (21 g). 35
Etapa 246e. Compusul 6B de la Schema 1c: Rp este acetll, R este -CH2-C=C-H
La o soluție 0°C a compusului de la Etapa 246d (21 g, 24,5 mmol) în THF (128 ml) 37 și sulfoxid de dimetil (48 ml) s-a adăugat Ι,Τ-carbonildiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). După agitare timp de 5 min, hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 1,3 g, 32,5 mmol) s-a 39 adăugat în porțiuni pe durata a 1 oră sub o atmosferă de azot. După terminarea adiției, s-a îndepărtat baia de răcire și amestecul s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 3,5 h.41
Reacția s-a răcit din nou până la 0°C, s-a diluat cu acetat de etil (-400 ml) și s-a stopat cu bicarbonat de sodiu 5% apos (50 ml). Straturile organice s-au spălat succesiv cu apă și43 saramură, apoi s-au uscat pe sulfat de magneziu. Soluția s-a filtrat și filtratul s-a concentrat în vid și s-a uscat până la greutate constantă pentru a oferi compusul titlu (23 g), care s-a 45 luat direct pentru etapa viitoare.
Etapa 246f: Compusul 6C de la Schema 1c: Rp este acetll, R este -CH3-C=C-H47
Un vas cu presiune conținând compusul de la Etapa 246e (23 g, 24 mmol) în acetonitril (250 ml) s-a răcit până la -78°C. Un volum egal de amoniac lichid (250 ml) s-a49 condensat în vasul de reacție care apoi s-a etanșat și s-a lăsat să se încălzească la
119
RO 123573 Β1 temperatura ambiantă cu agitare. După 20 h, reacția s-a răcit din nou până la -78PC, vasul de presiune s-a deschis și reacția s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă cu agitare. Când tot amoniacul lichid s-a evaporat, s-a îndepărtat acetonitrilul în vid și reziduul s-a uscat la greutate constantă pentru a asigura compusul titlu (21 g).
Etapa 246g: Compusul 6D de la Schema 1c: Rp este acetil, R este -CH2-CsC-H
La o suspensie 0°C a compusului de la Etapa 246f (21 g) în 1:1 etanol/apă (200 ml) s-a adăugat acid clorhidric 4M (125 ml) pe durata a 10 min. După îndepărtarea băii de răcire, soluția de reacție s-a agitația temperatura ambiantă timp de 26 h. Amestecul s-a diluat cu apă, s-a răcit până la 0°C și s-a făcut bazic până la pH 10 cu hidroxid de sodiu 1N. Apoi amestecul s-a extras cu acetat de etil (400 ml) și straturile organice s-au spălat cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Uscarea până la greutate constantă a asigurat 18 g produs brut care s-a cristalizat din acetat de etil/hexani pentru a da compusul titlu (8,5 g).
Etapa 246h: Compusul 6E de la Schema 1c: Rp este acetil, R este -CH2-C=C-H
La o soluție de N-clorosuccinimidă (2,3 g, 0,017 moli) în diclorometan (100 ml) s-a adăugat sulfura de metil (1,47 ml, 0,021 moli) pe durata a 5 min. Reacția s-a agitat la -10°C timp de 10 min. O soluție a compusului de la Etapa 246g (8,3 g, 0,012 m) în diclorometan (100 ml) s-a adăugat apoi pe durata a 30 min și amestecul s-a agitat timp de 25 min la -10°C. S-a adăugat trietilaminâ (1,6 ml, 0,021 mol) pe durata a 5 min și reacția s-a agitat la -10°C timp de 50 min. Amestecul s-a stopat apoi cu bicarbonat de sodiu 5% apos (50 ml) și s-a extras cu diclorometan (300 ml). Straturile organice s-au spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos urmat de saramură, s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silica gel cu cromatografie pe coloană eluând succesiv cu 30% acetonă/hexani urmat de 50% acetonă/hexani pentru a asigura compusul titlu (7,35 g).
Etapa 246i: Compusul cu Formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-H O probă (72 mg) a compusului de la Etapa 246h s-a dizolvat în metanol (8 ml) și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 18 min. După concentrare la vid și uscarea până la greutatea constantă la vid ridicat, s-a obținut 65 mg din compusul pur.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C33HS3N2O10=637,3700 m/e observat = 637,3718.
Exemplul 247. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-H(3-chinolil)
Etapa 247a. Compusul 6E de la Schema 1c: Reste -CH2-C=C-H-(3-chinolil)
O eprubetă cu presiune echipată cu agitator s-a încărcat cu diclorobis(trifenilfosfin) paladiu(ll) (6,2 mg), trietilaminâ degazată (2,5 ml), N,N-dimetilformamidă degazată (0,5 ml), apoi 3-bromochinoîină (93 μΙ și o probă a compusului de la Etapa 246h (300 mg) și în cele din urmă iodură de cupru (0,84 mg). Reacția s-a etanșat sub o atmosferă de azot și s-a încălzit până la 60°C timp de două ore. După răcirea la temperatura camerei, reacția s-a diluat cu 1:1 eter/acetat de etil și s-a spălat de trei ori cu apă și saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Uscând cu vid ridicat a asigurat 374 mîligrame produs brut. Produsul brut s-a purificat cu cromatografie pe silica gel folosind 30% acetonă/hexani pentru a da compusul titlu (280 mg, 78%). MS(APCI)+ m/e 806 (M+H)+.
Etapa 247b: Compusul cu formula (IX); L este CO, T este NH, R este -CH2-C =C-H(3-chinofil)
Compusul de la etapa 247a (270 mg) s-a dizolvat în metanol și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 18 h. După concentrare în vid și uscare până la greutate constantă la vid ridicat, s-au obținut 260 mg produs brut. Purificarea cu cromatografie pe silica gel eluând cu 98:1:1 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu a dat 221 mg compusul titlu.
120
RO 123573 Β1
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H58N3O10=764,4122 m/e observat 1 = 764,4121.
Exemplul 248. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH^-C=C- 3 (6-nitro-3-chinolil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 5 3-bromochinolinei cu 6-nitro-3-bromochinolina.
MS FAB deînaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: G42H57N4O12=809)3973 m/e observat 7 = 809,3966.
Exemplul 249. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C- 9 fenil
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 11 iodobenzen.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C39H57N2010=713,4013 m/e observat 13 = 713,3998.
Exemplul 250. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-15 naftil
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 1-17 iodonaftalen.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H5gN2O10=763,4170 m/e observat19 = 763,4161.
Exemplul 251. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-21 (2-naftil)
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 2-23 bromonaftalen.
MS FAB deînaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H59N2O10=763,4170 m/e observat25 = 763,4150.
Exemplul 252. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-CX> 27 (6-metoxl-2-naftil)
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-29 metoxi-2-bromonaftalen.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: = 793,4275 m/e 31 observat = 793,4256.
Exemplul 253. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-33 (6-cloro-2-naftil)
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-35 cloro-3-bromochinolină.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H57N3O10Cl = 798,3732 m/e 37 observat = 798,3743.
Exemplul 254. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C^C-39 (6-chinolil)
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-41 bromochinolină.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H58N3O10 = 764,4122 m/e 43 observat = 764,4116.
Exemplul 255. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-45 (2-metil-6-chinolil)
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-47 bromo-2-metilchinolină.
121
RO 123573 Β1
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H60N3O1p = 778,4279 m/e observat = 778,4282.
Exemplul 256. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C(5‘(N‘(2‘piritiil)amino)cârbonil)furânil)
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu piridil2-il amida acidului 5-bromo-furan-2-carboxilic.
MS (FAB+): (M+H)+ @ m/e 823.
Exemplul 257. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C =C(1-feniletenil)
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu alfabromostiren. MS(ESI) m/e 739 (M+H)+.
Exemplul 258. Compusul cu formula (IX): LesteCO, TesteNH, Reste-CH2-C=C-Br
Etapa 258a: Compusul 6E de la Schema 1c; R este -CH2-C=C-Br
La o soluție sub azot a compusului Exemplului 246, Etapa h (100 mg) în acetonă (1 ml) s-a adăugat acid acetic (8,4 microlitri) la temperatura ambiantă. S-a preparat o a doua soluție conținând N-bromosuccinimidă (39 mg) și azotat de argint (2,5 mg) în 1 ml acetonă și apoi s-a agitat la temperatura camerei sub azot pentru 10 min și s-a răcit la 0°C. Prima soluție s-a adăugat apoi la a doua soluție într-o porție, s-a îndepărtat baia de răcire și amestecul de reacție rezultat s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 2 h. Reacția s-a diluat apoi cu acetat de etil, s-a adăugat bicarbonat de sodiu apos saturat și amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a separat faza organică. S-a spălat cu saramură și s-a uscat (MgSO4). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eiuând cu 40% acetonă/hexani pentru a da compusul titlu (50 mg, 46%).
Etapa 258b: Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-Br
O probă (35 mg) din compusul de la Etapa 258a s-a dizolvat în metanol (2 ml) și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 16 h. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eiuând cu 5:94:1 metanol/diclorometan/1% NH4OH, pentru a da compusul titlu (32 mg, 26%).
MS(ESI) m/e 715(M+H)+.
Exemplul 259. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il)
Etapa 259a: Compusul 6D de la Schema 1c: R este -CH2CH(0H)CHf)H, Rp este acetil
La o probă a compusului de la Exemplul 176, Etapa d (5,0 g, 7,32 mmol, Compus 6D de la Schema 1c, R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil) și oxid de N-metilforfolină (1,7 g, 14,5 mmol) în THF (25 ml) la temperatura camerei s-a adăugat OsO4 (4% în H20,0,090 ml, 0,0147 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 24 h. Reacția s-a stopat cu bisulfit de sodiu (1,5 g) și apă (10 ml) și solvenții s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a dizolvat în acetat de etil, care s-a spălat cu bicarbonat de sodiu apos saturat, apă și saramură și s-a uscat (Na2SO4). Solventul s-a îndepărtat pentru a da compusul titlu (3,17 g).
Etapa 259b: Compusul 6D de la Schema 1c: Reste -CH2(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4II), Rp este acetil. Rd este H
La o probă a compusului de la Etapa 259a (500 mg, 0,70 mmol) și 2,2-dimetoxipropan (0,26 ml, 2,1 mmol) în toluen (7 ml) și s-a adăugat acid p-toluensulfonic (160 mg, 0,84 mmol) și amestecul s-a agitat la 55°C timp de 3 zile. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și această soluție s-a spălat cu carbonat de sodiu 10% soluție, apă și saramură.
122
RO 123573 Β1
Faza organică s-a uscat (Na2SO4) și solventul s-a îndepărtat pentru a da produsul brut, care 1 s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 2:97:1 metanol/ cioroform/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (363 g). 3
Etapa 259c: Compusul 6E de la Schema 1c: R este -CH2(2,2-dimetil-1',3-dioxolan-4II), Rp este acetil, R'J este H 5
O probă a compusului de la Etapa 259b (356 mg, 0,47 mmol) s-a oxidat cu IMclorosuccinimidă și dimetilsulfură conform procedurii Exemplului 1, Etapa f, pentru a oferi 7 compusul tilu (371 mg).
Etapa 259d: Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2(2,2- 9 dimetil-1,3-dioxolan-4-il)
O probă a compusului de la Etapa 259c (100 mg, 0,13 mmol) s-a agitat în metanol 11 (4 ml) peste noapte la temperatura camerei. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 0,9:98:1 metanol/cloroform/hidroxid de amoniu 13 pentru a da compusul titlu (87 mg).
MS m/e 713 (M+H)+. 15
Exemplul 260. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH(OH)CH2OH 17
O probă a compusului de la Exemplul 259 (100 mg, 0,13 mmol) s-a agitat la reflux cu acid p-toluensulfonic(35 mg, 0,18 mmol) în 4:1 THF/apă (2,5 ml) timp de 3 h. Amestecul 19 s-a diluat cu acetat de etil și această soluție s-a spălat cu soluție 10% carbonat de sodiu, apă și saramură. Faza organică s-a uscat (Na2SO4) și solventul s-a îndepărtat pentru a da 21 produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 2:97:1 metanol/cloroform/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (61 mg). MS m/e 689 23 (M+H)+.
Exemplul 261. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este - 25
CH2CH(OH)-fenil
La o probă a compusului de la Exemplul 220 (550 mg, 0,87 mmol) în THF uscat 27 (16 ml) la 0°C sub azot s-a adăugat în picătură o soluție de bromură de fenil magneziu (3,0
M, 2,0 ml, 6,0 mmol) în eter. Amestecul s-a agitat timp de aproximativ 1 oră și amestecul s-a 29 stopat cu clorură de amoniu soluție saturată. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și această soluție s-a spălat cu apă și saramură și s-a uscat (Na2SO4). Solventul s-a îndepărtat 31 și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 10:90:0,5 metanol/ diclorometan/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (235 mg) ca doi izomeri. 33
Izomerul A: MS m/e 719 (M+H)+. Izomer B: MS m/e 719 (M+H)+.
Exemplul 262. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NfNHd, R este - 35
CH2CH=CH2
La o probă a compusului de la Exemplul 102, Etapa b (793 mg, 1,0 mmol) în 9:1 37 acetonitril/apă (10 ml) s-a adăugat hidrazină (85% soluție apoasă, 0,50 ml, 10,0 mmol) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 4 zile. Amestecul s-a diluat cu 39 acetat de etil și faza organică s-a spălat cu apă și saramură și s-a uscat (Na2SO4). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 5:96:0,5 41 metanol/diclorometan/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (91 mg).
MS m/e 654 (M+H)+.43
Exemplul 263. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este Ν(ΝΗ^, R este CH2CH=CH-(3-chinolil)45
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului de la Exemplul 177 cu compusul Exemplului 262.47
MS m/e 781 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H59N3O10 = 781,4176; Găsit = 781,4188.49
123
RO 123573 Β1
Exemplul 264. Compusul cu formula (IX): L este CO. T este N(NHf, R este CH2CH2CH2-(3-chlnolil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 3, cu excepția înlocuirii compusului de la Exemplul 3 cu compusul Exemplului 262.
MS m/e 768 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H61N3O10 = 768,4435; Găsit = 768,4437.
Exemplul 265. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-naftil
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei Exemplului 178 cu 1-bromonaftalenă.
MS m/e 764 (M+H)+.
Exemplul 266. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(3-(2-fuianil)-6-chinolil)
Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului Exemplului 219 (acetilat prin procedura Exemplului 177, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributilstanil) furan (78 μΙ, 0,200 mmol) și Pd(trifenilfosfin)4 (23 mg, 0,020 mmol) în toluen uscat, s-a încălzit într-o țeavă etanșată la 60°C timp de 20 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat de etil, care s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat (Na2SO4). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 1:1 acetonă/hexani pentru a da compusul titlu acetilat. Acest material s-a agitat cu metanol timp de 48 h și s-a îndepărtat solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 95:5:0.5 diclorometan/metanol/dimetilamină pentru a da compusul titlu (102 mg). MS m/e 832 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C^H^NgOn = 832,4384; Găsit = 832,4384.
Exemplul 267. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(8-cloro-3-chinolH)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 8-cloro-3-bromochinolină.
MS m/e 800 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H5eClN3C)1D = 800,3889; Găsit = 800,3890.
Exemplul 268. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(4-cloro-2^trifluorometil-6-chinolH)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 6-bromo-4-cloro-2-trifluorometilchinolină. MS m/e 868 (M+H)+.
Exemplul 269. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(2-fluorenil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 2-bromofluorenă.
MS m/e 803 (M+H)+.
Exemplul 270. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(2-fluorenon-2-il)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 2-iodo-9-fluorenonă· MS m/e 817 (M+H)+.
Anal. caic, pentru C^H^N^ C, 67,63; H, 7,40; N, 3,43. GăsitC, 68,11; H, 8,08; N, 3,21.
124
RO 123573 Β1
Exemplul 271. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este - 1
CH2CH=CH-(6-benzoil-2-haffil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 6-benzoil-2-(trifluorometilsulfoniloxi) naftalină (preparată de la 6-benzoil-2-naftol prin reacția cu anhidridă trifluorometil-sulfonică). 5
MS m/e 869 (M+H)+.
Exemplul 272, Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este - 7
CH2CH=CH-(7-met0xi-2-naftii)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 9 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 7-metoxi-2-(trifluorometilsulfoniloxi) naftalină (preparată de la 7-metoxi-2-naftol prin reacția cu anhidridă trifluorometilsulfonică). 11
MS m/e 795 (M+H)+.
Anal. calc, pentru: C44H62N2O11 · 0,5 H2O C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48.13
Găsit = C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.
Exemplul 273. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -15
CH2C/7=C/7-f3-fen//-6-c/7/no///)
Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului Exemplului 21917 (acetilat prin procedura Exemplului 177, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd (trifenilfosfin)4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr(1,43 mg) și (trîbutilstanil) benzen (78,3 μΙ) în dioxăn (2 ml), s-a 19 încălzit într-o țeavă etanșată la 100°C timp de 15 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat de etil, care s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat (Na2SO4). 21
Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, a dat compusul titlu acetilat. Acest material s-a agitat cu metanol timp de 48 h și s-a îndepărtat23 solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, pentru a da compusul titlu (54,2 mg).25
MS m/e 842 (M+H)+.
Exemplul 274. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -27
CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 273, cu excepția înlocuirii 29 2-(tri butii stan il)furan de la Exemplul 273 cu 2-(tributilstanil)piridină.
MS m/e 841 (M+H)+.31
Exemplul 275. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(3-(2-ti0fenil)-6-chinolil)33
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 273, cu excepția înlocuirii 2-(tributilstanil)furan de la Exemplul 273 cu 2-(tributilstanil)tiofen.35
MS m/e 848 (M+H)+.
Exemplul 276. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -37
CW2CH=CH-f4-n7eț//naft//)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 39 compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al Exemplului 102, Etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 1-bromo-4-metilnaftalină. 41
MS m/e 779 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C44He2N2O10 = 799,4483; Găsit = 799,4495. 43
Exemplul 277. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH-CH-(6-fi-D-galactopiranozil-2-naftH) 45
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat al Exemplului 177 cu compusul 2'-benzoilat de la Exemplul 102, Etapa 47 c și substituirea 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 6-bromo-2-naftil-(3-Dgalactopiranozidă (obținut de la Sigma Aldrich). 49
125
RO 123573 Β1
MS m/e 943 (M+H)·.
Exemplul 278. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(7-chinolil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat al Exemplului 177 cu compusul 2'-benzoilat de la Exemplul 102, Etapa cși substituirea 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 7-(trifluorometilsulfonil)chinolină. MS m/e 766 (M+H)+.
Exemplul 279. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH-CH-(4-fluoronaftil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilatcu compusul 2'-benzoilatal Exemplului 102, Etapacși substituirea 3bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 1-bromo-4-fluoronaftalină.
MS m/e 783 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H59N2O10 = 783,4227; Găsit = 783,4223.
Exemplul 280. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(3-bifenil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al Exemplului 102, Etapa c și substituirea 3bromochinolină de la Exemplul 178 cu 3-bromobifenil.
MS m/e 791 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C45H63N2O10 = 791,4483; Găsit = 791,4492.
Exemplul 281. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(5-nitronaftil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilatcu compusul 2-benzoilatal Exemplului 102, Etapacși substituirea 3bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 1-bromo-5-nitronaftalină.
Exemplul 282. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(4-pirolllfenll)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetiîatcu compusul 2'-benzoilatal Exemplului 102, Etapacși substituirea3bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 1-(4-iodofenil)pirol.
MS m/e 780 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H61N3O10 = 780,4430; Găsit = 780,4424.
Exemplul 283. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH~(6-metoxl-2-naftil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2’-acetilaț cu compusul 2'-benzoilat al Exemplului 102, Etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 2-bromo-6-metoxinaftalină.
MS m/e 795 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C44H62N2O.1.1 = 795,4426; Găsit = 795,4426.
Exemplul 284. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NHZ, R este CH2CH=CH-(3,5-diclorofenil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilatcu compusul 2'-benzoiiat al Exemplului 102, Etapa cși substituirea 3bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 1,3-dicloro-5-iodobenzen.
MS m/e 783 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C39H57CIN2O10 = 782,3390; Găsit = 783,3392.
126
RO 123573 Β1
Exemplul 285. Compusul cu formula (IX): T, este CO, T este NH2, R este -CH2-(3-1 iodofenil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 1, etapele a-f, cu excepția3 înlocuirii bromurii de alil a Exemplului 1, Etapa a, cu bromura de 3-iodobenzil, pentru a prepara compusul 9 de la Schema 1 b, în care R este 3-iodofenilmetil și Rp este benzoil, apoi 5 tratarea acestui compus conform procedurilor Exemplului 102.
MS m/e 815 (M+H)*-7
Exemplul 286. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2-(3-(2furanil)fenil)9
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 266, cu excepția înlocuirii compusului de la Exemplul 265 cu compusul Exemplului 285.11
MS m/e 689 (M+H)+.
Exemplul 287. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -13
CH2CH=CH-(6-hidr0xi-2-naftil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 15 compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al Exemplului 102, Etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 6-bromo-2-naftol. 17
MS m/e 781 (M+H)+.
Exemplul 288. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -19
CH2CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftit)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 21 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 6-bromo-2-(2-bromoetoxi)naftalină. MS m/e 887 (M+H)+.23
Exemplul 289. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este CH2CH=CH-(6-(2-tetrazofil)etoxi-2-naftif)25
La o probă a compusului de la Exemplul 288 (371 mg, 0,4 mmol) în acetonitril (4 ml) s-a adăugat tetrazol (138 mg, 2 mmol) și trietilamină) 0,556 ml, 4 mmol) și amestecul s-a27 încălzit 60°C sub azot peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a dizolvat în acetatde etil. Această soluție s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a 29 uscat (Na2SO4) și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 97:3:0,5 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu. Acest produs s-a agitat în metanol 31 la temperatura camerei timp de 2 zile apoi produsul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 99:1:0.5 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu. 33
MS m/e 877 (M+H)+.
Exemplul 290. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -35
CH2CH=CH-naftil
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 178, cu excepția înlocuirii 37 3-bromochinolinei de la Exemplul 178 cu 1-bromonaftalină.
MS m/exxx (M+H)+.39
Exemplul 291 Compusul Cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH(2-feniletenil)41
Urmând procedura Exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu betabrom oști ren.43
MS m/e 739 (M+H)+.
127
RO 123573 Β1
Exemplul 292. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil)
Etapa 292a: Compusul 37 de la Schema 7 în care RBB este OH La 11,8 ml (11,8 mmol) complex bor-THF (soluție 1 molar în tetrahidrofuran) la -10°C s-a adăugat 2metil-2-butenă (2,7 ml, 24 mmol). Reacția s-a agitat la O’C timp de 2 h și o soluție preparată separat conținând compusul Exemplului 246, Etapa h (Compus 6E de la Schema Ic: Rp este acetil, R este -CH2-C2=C-H, 2 g, 2,95 mmol) în 10 ml tetrahidrofuran s-a adăugat apoi într-o porție. Reacția s-a răcit din nou la O’C și s-a adăugat carbonat de sodiu 5% apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și straturile organice s-au spălat cu saramură și s-au uscat pe sulfat de magneziu. Concentrarea și uscarea în vid au dat 3,6 grame produs brut care s-a purificat cu cromatografie pe silica gel eluând cu acetonă/hexâni (1:1) pentru a asigura compusul titlu (0,85 g, 40%).
Etapa 292b. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, Rc este acetil, R este -CH2-CH=CH-(5-(3-izoxatolil)-2-tipfenîl)
O țeavă de presiune echipată cu agitator s-a încărcat cu 100 mg (0,138 mmol) din compusul rezultat de la Etapa 292s, carbonat de potasiu (42 mg, 0,3 mmol), 2-bromo-5(izoxazol-3-il)tiofen (48 mg, 0,21 mmol), acetat de paladiu(ll) (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetonă și 0,75 ml apă. Pentru a degaza reacția s-au realizat două cicluri înghețarepompare-dezghețare. Țeava pentru reacție s-a etanșat apoi sub azot și s-a încălzit la 65°C timp de 2 h. Amestecul s-au diluat cu acetat de etil și s-a spălat succesiv cu apă, apoi cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au concentrat în vid și sau uscat până la greutate constantă cu vid ridicat pentru a asigura 140 mg produs brut.
Etapa 292c. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-CH=CH(5-(3-izoxatolil)-2-tiofenil)
Compusul rezultat de la Etapa 292b (140 mg) s-a dizolvat în 5 ml metanol și soluția s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 20 h. Soluția s-a concentrat în vid și s-a uscat până la greutate constantă. Produsul brut s-a purificat cu cromatografie pe silica gel eluând cu 98:1:1 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu pentru a da 34 mg compus titlu.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: G^HșgN^O^^S: 788,3792 Observat 788,3809.
Exemplul 293. Compusul cu formula (IX) : L este CO, Teste NH,R este-CH2CH=CH(l^-dimetil-S, 4-dioxo-5-pirimidinil)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 292, cu excepția înlocuirii 2-bromo-5-(izoxazol-3-il)tiofenului cu 5-bromo-1,3-dimetiluracil.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C39HS1N4O12: 777,4286 Observat 777,4291.
Exemplul 294. Compusul cuformula (IX): Leste CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH(5-(2-ρίηοΙΐ])ρ^ΐηοο3ΓΰοηΙΡ2-/υτ3ηΐΙ)
Compusul titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 292, cu excepția înlocuirii 2-bromo-5-(izoxazol-3-il)tiofenului cu piridin-2-il-amida acidului 5-bromo-furan-2-carboxilic. MS (ESI)+: (M+H)+ @ m/e 825.

Claims (7)

  1. Revendicări
    1. Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula:
    sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, caracterizat prin aceea că 15 Rp este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare; R este selectat din grupul constând din: 17 (D metil substituit cu un rest selectat din grupul constând din (a) CN, 19 (b) F, (c) S(O)nR10 în care n este 0,1, sau 2 și în care R10 este alchil C1-C3 sau alchil CyCg substituit cu arii sau alchil C<C3 substituit cu heteroaril, 21 (d) NHC(O)R10 în care R10 este cum s-a definit mai sus, 23 (e) NHC(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt selectați independent dintre hidrogen, alchil CrC3, alchil CrC3 substituit cu arii, arii substituit, 25 (f) heteroaril, heteroaril substituit, arii, 27 (9) arii substituit, (h) heteroaril 29 Și (i) heteroaril substituit, 31 (2) alchil C2-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) halogen, 33 (b) hidroxi, 35 c) alcoxi CrC3, (d) alcoxi CvCs-aicoxi CrC3, 37 (e) oxo, (0 ’N3( 39 (g) -OHO, (h) O-SO2-(alchil C^Ce substituit), 41 (i) NR13R14 în care R13 și R14 sunt selectați din grupul constând din (i) hidrogen, 43 (ii) alchil CrC12, (iii) alchil C^C^ substituit, 45 (iv) alchenil CyC^, (v) alchenil C^C^ substituit, (vi) alchinil C^C^, 47
    129
    RO 123573 Β1 (vii) alchinil (Ț-C^ substituit, (viii) arii, (ix) cicloalchil C3-C8, (x) cicloalchil C3-C8 substituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit, (xiv) alchil CrCl2 substituit cu arii, (xv) alchil substituit cu arii substituit, (xvi) alchil CrC12 substituit cu heterocicloalchil, (xvii) alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) alchil substituit cu cicloalchil C3-C8, (xix) alchil CrCi2 substituit cu cicloalchil C3-C8 substituit, (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit, (xxii) alchil CrC12 substituit cu heteroaril,
    Și (xxiii) alchil C1-C12 substituit cu heteroaril substituit, sau
    R13 și R14 luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați independent din grupul constând din (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi C-1-C3, (iv) alcoxi C^Cg-alcoxi CȚ-Cg, (v) oxo, (vi) alchil (Ț-Cg, (vii) haloalchil C^Cg,
    Și (viii) alcoxi C1-C3- alchil C^Cg, (j) -COSE10 în care R10 s-a definit anterior, (k) -C(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, (l) =N-O-R10 în care R10 este cum s-a definit anterior, (m) -C=N, (n) O-Ș(O)nR1Q în care n este 0, 1 sau 2 și R10 este așa cum s-a definit anterior, (o) arii, (p) arii substituit, (g) heteroaril, (r) heteroaril substituit, (s) cicloalchil C3-C8 substituit, (t) alchil (Ț-C^ substituit cu heteroaril, (u) heterocicloalchil, (v) heterocicloalchil substituit, (w) NHC(O)R1Q unde Riq este cum s-a definit anterior, (x) NHC(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt cum s-au definit anterior,
    130
    RO 123573 Β1
    (y) (z) =N-NR13R14 în care R13 și R14 sunt cum s-au definit anterior, =N-R9 în care R9 este selectat din grupul constând din: 1 (i) alchil CyCg, opțional substituit cu un substituient selectat din grupul constând din 3 (aa) arii, (bb) arii substituit, 5 (cc) heteroaril și (dd) heteroaril substituit, (ii) arii, 7 9 (iii) arii substituit, (iv) heteroaril, (v) heteroaril substituit 11 Și (vi) heterocicloalchil 13 (aa) ci =N-NHC(O)R10 în care R10 este așa cum s-a definit anterior, 15 Șl (bb) =N-NHC(O)NR14R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, 17 (4) alchenil C^Cg substituit cu un rest selectat din grupul constând din 19 (a) halogen, (b) -CHO, 21 (c) -CO2R1Q unde R10 este așa cum s-a definit anterior, (d) -C(O)-R9 unde R9 este așa cum s-a definit anterior, 23 (e) -C(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt cum s-au definit anterior, (f) -C^N, 25 (g) arii, (h) (i) arii substituit, heteroaril, 27 Q heteroaril substituit, 29 (k) Și cicloalchil C3-C7, 31 (l) alchil C^C^ substituit cu heteroaril, (5) alchenil C4-C1D; 33 (6) alchenil C4-C1o substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din 35 (a) halogen, (b) alcoxi CrCș, 37 (c) 0X0, (d) -CHO, 39 (e) (f) -CO2R10 unde R10 este așa cum s-a definit anterior, -C(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, 41 (g) -NRi3R14 în care R13 și R14 sunt așa cum s-au definit anterior, (h) (i) -N-O-R10 unde R10 este așa cum s-a definit anterior, -C=N, 43 (j) 0-S(0)nR1Q unde n este 0, 1, sau 2 și R10 este așa cum s-a definit anterior, 45 (k) (l) arii, arii substituit, 47
    131
    RO 123573 Β1 (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit, (o) cicloalchil C3-C-7, (p) alchil C^C^ substituit cu heteroaril, (q) NHC(O)R10 unde R10 este cum s-a definit anterior, (r) NHG(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, (s) =N-NR13R14 în care R13 și R14 sunt așa cum s-au definit anterior, (t) =N-R9 în care R9 este așa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(O)R10 unde R1D este așa cum s-a definit anterior, și (v) =N-NHC(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt așa cum s-au definit anterior, (7) alchinil C3-C10;
    Și (8) alchinil C3-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril,
    Și (e) heteroaril substituit;
    Și
    A, B, D și E cu condiția ca cel puțin doi dintre A, B, D și E sunt hidrogen, sunt independent selectați din grupul constând din:
    (a) hidrogen;
    (b) alchil C^-Cg, opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din:
    (i) arii;
    (ii) arii substituit;
    (jii) heteroaril;
    (iv) heteroaril substituit;
    (v) heterocicloalchil;
    (vi) hidroxi;
    (vii) alcoxi CrC6;
    (viii) halogen constând din Br, CI, F sau I; și (ix) NR7R8 în care R7și R8 sunt independent selectați dintre hidrogen și alchil CrCe, sau R7 și R8 sunt luați cu un atom de azot la care ei sunt conectați pentru a forma un inel cu 3- până la 7-membri care, când inelul este un inel cu 5- până la 7-membri, opțional poate conține o heterofuncțiune selectată din grupul constând din -O-, -NH-, -N(alchil C^Cg)-, -N(aril)-, -Nțarilalchil-CyCg)-, -N(-aril-substituit-alchil CrCg)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-alchil C^Cg)-, -Nțheteroaril-substituitalchil C-i-Cg)- și -S- sau -S(O)ri-, în care n este 1 sau 2, (c) cicloalchil C3-C7;
    (d) arii;
    (e) aril-substituit;
    (f) heteroaril;
    (g) heteroaril-substituit;
    132
    RO 123573 Β1 (h) heterocicloalchil; și 1 (i) un grup selectat de la opțiunea (b) de mai sus substituit suplimentar cu -M-R9, în care M și R9 sunt așa cum s-au definit anterior; 3 sau oricare pereche de substituenți, constând din AB, AD, AE, BD, BE sau DE, s-a luat 5 împreună cu atomul sau atomii la care ei sunt atașați pentru a forma un inel cu 3până la 7-membri conținând opțional o heterofuncțiune selectată din grupul constând 7 din -O-, -NH-, -Nțalchil C^Cg)-, -N(aril-alchil C^-Cg)-, -N(substituit-aril-alchil CrC6)-, -N (heteroaril-alchil CrCe)-, N(substituit-heteroaril-alchil C^Cg)-, -S-, sau -S(O)n-, în 9 care n este 1 sau 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, în care R12 este cum s-a definit anterior și -NH-C(O)-, NR12-C(O)-, în care R12 este cum s-a definit anterior și -C(=NH)-NH. 11
  2. 2. Derivat de macrolidă 6-0 substituită conform revendicării 1, cu formula VII, (v® în care A, B, D, E și R sunt definiți ca mai sus.
  3. 3. Derivat de macrolidă 6-0 substituită conform revendicării 4, ales din grupul constând din:
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită Cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este alil;27
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH2CH3;29
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH2NH231
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH=NOH;33
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH2CH2OH;35
    Derivat de macrolidă6-0 substituită cu formula (VII): A, B, Dși Esunt H, R este-CH2F;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -CH2CN;37
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H,R este CH2CH(OH)CN;39
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -CH2-fenil;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VI I): A, B, D și E sunt H, R este -CH2-(4-41 piridil);
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -CH2-(4-43 chinolil);
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -45
    CH2CH=CH-(4-piridil);
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este -47
    CH2CH=CH-(4-clorofenil);
    133
    RO 123573 Β1
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH=CH-(4-fluorofenil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - C H 2C H=0 H - (4- metoxif en i I); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2CH2-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH=CH-(4-piridil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2CH2-(4-piridil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH=CH-(4-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2CH2-(4-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH=CH-(5-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2CH2-(5-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH=CH-(4-benzoxazolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH=CH-(4-benzimidazo|il); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH=CH-(8-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2NHCH2-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2NHCH2-(4-piridil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este;- CH2CH2NHCH2-(4-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2NHCH(CH2-fenil)C(O)OCH3; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII); A, B, D și E sunt H, R este - CH2CH2NSHCH2CH2-(2-clorofenil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B și E sunt H, D este benzii, R este
    alil;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A este benzii, B, D și E sunt H, R este alil;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A și E sunt fenil, B și D sunt H, R este alil;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A este metil, B, D și E sunt H, R este alil;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): Ași Dsunt metil, B și EsuntH, Reste alil;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A și E luate împreună suntCH2CH2CH2-, B și D sunt H, R este alil;
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este CH2CH=CH-(3-chinolil); și
    134
    RO 123573 Β1
    Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (VII): A, B, D și E sunt H, R este 3-(3chinolil)propil.
  4. 4. Procedeu pentru prepararea unui derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula
    IV în care Rp, R, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit mai sus, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:
    (a) tratarea unui derivat având formula în care R este așa cum s-a definit anterior și Rc este o grupare hidroxi protectoare cu anhidrida metansulfonicăîn piridină, apoi tratarea derivatului metansulfonil cu o bază aminică pentru a se obține un compus având formula (b) tratarea compusului de la etapa (a) cu o hidrură de metal alcalin și 37 carbonildiimidazol pentru a de obține un compus având formula
    135
    RO 123573 Β1 (c) tratarea derivatului de la etapa (b) cu o diamină având formula în care A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior, pentru a se obține un derivat având formula și (d) ciclizarea derivatului etapei (c) cu acid mineral sau organic diluat, deprotejarea opțională și izolarea derivatului de macrolidă 6-0 substituită dorit.
  5. 5. Procedeu în conformitate cu revendicarea 4 în care etapele (c) și (d) sunt înlocuite prin etapele (c)-(f) care constau din
    c) tratarea derivatului etapei (b) cu o amină având formula unde A, B, D și E sunt așa cum s-au definit în revendicarea 1 și Y este hidroxi, pentru a se obține un derivat având formula (d) tratarea derivatului etapei (c) cu trifenilfosfină și difenilfosforil azidă și dietilazodicarboxilat în tetrahidrofuran pentru se obține compusul analog în care Y este N3 și îndepărtarea grupării de deprotecție pentru a se obține compusul în care Y este N3 și Rc este H;
    136
    RO 123573 Β1 (e) tratarea derivatului etapei (d) cu un agent reducător și hidrură de dialchilaluminiu, pentru a da compusul având formula
    Ș’ (f) ciclizarea derivatului etapei (e) cu un acid mineral sau organic diluat și izolarea derivatului de macrolidă 6-0 substituită dorit.
  6. 6. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat de macrolidă 6-0 substituită, definit în revendicarea 1, în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic.
  7. 7. Utilizarea unui derivat de macrolidă 6-0 substituită în conformitate cu revendicarea
    1, pentru prepararea unui medicament pentru controlul infecției bacteriene la un mamifer.
ROA200700229A 1996-09-04 1997-09-02 Derivaţi de macrolidă 6-o substituită, procedeu de preparare, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora RO123573B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70777696A 1996-09-04 1996-09-04
US08/888,350 US5866549A (en) 1996-09-04 1997-07-03 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
RO99-00228A RO121473B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Cetolide 6-o substituite, cu activitate antibacteriană

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO123573B1 true RO123573B1 (ro) 2013-11-29

Family

ID=24843126

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200700229A RO123573B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Derivaţi de macrolidă 6-o substituită, procedeu de preparare, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora
ROA200700228A RO123529B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Derivaţi de cetolidă 6-o substituită, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor pentru controlul infecţiei bacteriene
ROA200700230A RO123591B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Derivaţi de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestora
ROA200700227A RO123371B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Derivat de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestuia

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200700228A RO123529B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Derivaţi de cetolidă 6-o substituită, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor pentru controlul infecţiei bacteriene
ROA200700230A RO123591B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Derivaţi de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestora
ROA200700227A RO123371B1 (ro) 1996-09-04 1997-09-02 Derivat de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestuia

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5866549A (ro)
JP (8) JP5107201B2 (ro)
AR (1) AR008164A1 (ro)
CO (1) CO4910135A1 (ro)
CZ (4) CZ303474B6 (ro)
GT (1) GT199700099A (ro)
IL (4) IL199746A (ro)
RO (4) RO123573B1 (ro)
TW (1) TW458980B (ro)
UA (1) UA51730C2 (ro)
YU (1) YU11699A (ro)
ZA (1) ZA977474B (ro)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
SK285534B6 (sk) * 1996-09-04 2007-03-01 Abbott Laboratories 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
US6124269A (en) * 1997-10-29 2000-09-26 Abbott Laboratories 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives
TR200200436T2 (tr) * 1998-11-03 2002-06-21 Pfizer Inc. Yeni makrolit antibiyotikler
AP2001002222A0 (en) 1999-01-27 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Ketolide antibiotics.
ES2222189T3 (es) * 1999-03-15 2005-02-01 Abbott Laboratories Macrolidos sustituidos en 6-o con una actividad antibacteriana.
US6939861B2 (en) * 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
IL145976A0 (en) 1999-04-16 2002-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Ketolide antibacterials
US6395710B1 (en) 1999-04-16 2002-05-28 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
IL145739A0 (en) * 1999-05-24 2002-07-25 Pfizer Prod Inc 13-methyl-erythromycin derivatives
US6420535B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US6417366B2 (en) 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
US6437106B1 (en) 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
US6569836B2 (en) 1999-12-02 2003-05-27 Abbott Laboratories 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives
US6946446B2 (en) 2000-02-24 2005-09-20 Abbott Laboratories Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
US6605707B1 (en) * 2000-03-23 2003-08-12 Abbott Laboratories Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives
US6638908B1 (en) * 2000-08-09 2003-10-28 Yale University Crystals of the large ribosomal subunit
US6947844B2 (en) * 2000-08-09 2005-09-20 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
US6455680B1 (en) 2000-12-21 2002-09-24 Abbott Laboratories Methods utilizing aryl thioimines in synthesis of erythromycin derivatives
AU2002249935A1 (en) * 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
TWI246515B (en) 2001-05-30 2006-01-01 Abbott Lab An arylation method for the functionalization of O-allyl erythromycin derivatives
JP4509553B2 (ja) * 2001-07-03 2010-07-21 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 抗菌活性を有するｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド
IL151012A0 (en) 2001-08-03 2003-02-12 Ribosomes Structure And Protei Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors
US6952650B2 (en) 2001-08-03 2005-10-04 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
CN1589277A (zh) 2001-09-17 2005-03-02 奥索-麦克尼尔药品公司 6－o－氨基甲酸酯－11,12－内酯－酮内酯抗菌剂
US6670331B2 (en) * 2001-12-04 2003-12-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted ketolide derivatives
AU2002346475A1 (en) 2001-12-05 2003-06-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
AU2002364552A1 (en) 2001-12-13 2003-06-30 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
AU2003211923A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing erythromycin a derivative
US20030162729A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-28 Zhenkun Ma Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus
EP1501846B1 (en) * 2002-04-30 2009-03-18 Abbott Laboratories Tricyclic macrolide antibacterial compounds
CA2484087A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Abbott Laboratories Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles
US20040033970A1 (en) * 2002-04-30 2004-02-19 Clark Richard F. Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles
US6992069B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-31 Yu-Gui Gu Tricyclic macrolide antibacterial compounds
US20050267054A1 (en) * 2002-04-30 2005-12-01 Clark Richard F Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles
WO2005070918A1 (en) * 2002-05-13 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives
US6764998B1 (en) 2003-06-18 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives
BR0310050A (pt) * 2002-05-13 2005-05-10 Enanta Pharm Inc Derivados de cetolida 6-11 bicìclicas, composições farmacêuticas e processos referentes aos mesmos
US7064110B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicycle ketolide derivatives
US6753318B1 (en) * 2002-07-25 2004-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives
EP1509538A1 (en) * 2002-05-13 2005-03-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11 bicyclic erythromycin derivatives
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6841664B2 (en) 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US7135573B2 (en) * 2002-05-13 2006-11-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine
US6878691B2 (en) * 2002-05-13 2005-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
WO2003102010A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents
AR043050A1 (es) * 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
BRPI0408117A (pt) * 2003-03-05 2006-03-01 Rib X Pharmaceuticals Inc compostos heterocìclicos bifuncionais e métodos de produção e uso dos mesmos
US6645941B1 (en) 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
EP1618120A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Chiron Corporation Novel ketolide derivatives
JP2006524702A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 カイロン コーポレイション ピリジル置換ケトライド抗体
US6765016B1 (en) 2003-06-05 2004-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic ketolide derivatives
US20040254126A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Yao-Ling Qiu 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives
US6774115B1 (en) 2003-06-05 2004-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-O-substituted bicyclic ketolides
US6790835B1 (en) 2003-06-05 2004-09-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic macrolide derivatives
US6716820B1 (en) * 2003-06-05 2004-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-O-substituted bicyclic macrolides
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
WO2005042554A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP2007512256A (ja) * 2003-11-18 2007-05-17 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二官能性マクロライド複素環化合物ならびにこれらを製造する方法およびこれらを使用する方法
WO2005067564A2 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7265094B2 (en) * 2004-01-09 2007-09-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
EP2716647A3 (en) * 2004-02-27 2014-08-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
RU2397987C2 (ru) * 2004-07-28 2010-08-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Кетолидные производные в качестве антибактериальных агентов
US20090170790A1 (en) * 2004-10-25 2009-07-02 Biswajit Das Ketolide derivatives as antibacterial agents
US7229972B2 (en) * 2004-12-07 2007-06-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-Bicyclolides
US7419962B2 (en) * 2004-12-07 2008-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 3,6-bicyclolides
WO2006065743A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetracylic bicyclolides
WO2006065721A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
EP1957508A2 (en) * 2005-11-23 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
EP1960413A2 (en) * 2005-11-23 2008-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited Macrolides derivatives as antibacterial agents
US7595300B2 (en) * 2005-12-13 2009-09-29 Kosan Biosciences Incorporated 7-quinolyl ketolide antibacterial agents
JP5015016B2 (ja) * 2006-02-07 2012-08-29 大正製薬株式会社 １０ａ−アザライド化合物
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
KR101223158B1 (ko) * 2007-09-17 2013-01-17 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 6,11-다리걸친 바이아릴 매크로라이드
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
CN115003309B (zh) 2019-12-02 2024-05-24 阿里量子解决方法公司 一种具有结构式i的化合物的晶型

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
JP2526951B2 (ja) * 1986-12-17 1996-08-21 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａ誘導体およびその製造方法
CA2094060A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-16 Toshifumi Asaka 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative
FR2669337B1 (fr) * 1990-11-21 1995-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69127457T2 (de) * 1990-11-28 1998-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo 6-0-methylerythromycin a-derivat
WO1993013663A1 (en) * 1992-01-17 1993-07-22 Abbott Laboratories Method of directing biosynthesis of specific polyketides
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives
CA2093303C (en) * 1992-04-09 1998-11-24 Abraham Araya Aluminosilicates
US5631355A (en) * 1992-04-22 1997-05-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide a derivatives
JP3259429B2 (ja) * 1992-04-22 2002-02-25 大正製薬株式会社 ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2738571B1 (fr) * 1995-09-11 1997-10-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
ES2218604T3 (es) * 1995-11-08 2004-11-16 Abbott Laboratories Derivados triciclicos de eritromicina.
SK285534B6 (sk) * 1996-09-04 2007-03-01 Abbott Laboratories 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009084282A (ja) 2009-04-23
UA51730C2 (uk) 2002-12-16
IL199746A (en) 2010-11-30
JP2009073840A (ja) 2009-04-09
JP5222913B2 (ja) 2013-06-26
GT199700099A (es) 1999-02-24
JP2011016808A (ja) 2011-01-27
US5866549A (en) 1999-02-02
IL199744A (en) 2010-11-30
CZ303581B6 (cs) 2012-12-19
RO123591B1 (ro) 2014-03-28
JP5107303B2 (ja) 2012-12-26
AR008164A1 (es) 1999-12-09
CZ303474B6 (cs) 2012-10-03
IL199745A (en) 2010-11-30
JP2009263370A (ja) 2009-11-12
JP2009221214A (ja) 2009-10-01
JP5107201B2 (ja) 2012-12-26
RO123529B1 (ro) 2013-04-30
JP4981776B2 (ja) 2012-07-25
CZ303382B6 (cs) 2012-08-22
RO123371B1 (ro) 2011-11-30
CZ303573B6 (cs) 2012-12-12
TW458980B (en) 2001-10-11
JP2013047243A (ja) 2013-03-07
JP4981846B2 (ja) 2012-07-25
JP2009062378A (ja) 2009-03-26
ZA977474B (en) 1998-03-23
YU11699A (sh) 2001-07-10
CO4910135A1 (es) 2000-04-24
IL199743A (en) 2010-11-30
JP2015038095A (ja) 2015-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO123529B1 (ro) Derivaţi de cetolidă 6-o substituită, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor pentru controlul infecţiei bacteriene
US6028181A (en) 6-0-Substituted antibacterial erythromycin ketolides and methods of making
AU729348C (en) 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
CA2564020C (en) 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity
HK1021537B (en) 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity