CN115003309B - 一种具有结构式i的化合物的晶型 - Google Patents

Abstract

本文披露了用于治疗由细菌和某些原生动物感染引起的疾病的新喹红霉素盐和多晶型物，这些疾病包括例如疟疾、巴贝虫病、弓形虫病、腹泻病、呼吸系统疾病、性传播细菌感染和一些生物恐怖性细菌，包括例如鼠疫、兔热病和吸入后炭疽。本文还披露了用于治疗炎性疾病的新喹红霉素盐和多晶型物，这些炎性疾病包括例如，盆腔炎和消化性溃疡。

Description

一种具有结构式I的化合物的晶型

本申请要求于2019年12月2日提交的美国临时申请号62/942,508的优先权权益，其披露内容特此通过引用并入，就像完整地写在本文中一样。

本文披露了新的经取代的喹红霉素盐和多晶型物以及组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了治疗由细菌和某些原生动物感染引起的疾病的方法，这些疾病包括例如疟疾、巴贝虫病、弓形虫病、腹泻病、呼吸系统疾病、性传播细菌感染和一些生物恐怖性细菌(包括例如鼠疫、兔热病和吸入后炭疽(post-inhalation anthrax))。本文还披露了用于治疗炎性疾病的新喹红霉素盐和多晶型物，这些炎性疾病包括例如，盆腔炎和消化性溃疡。

新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些能抑制细菌、分枝杆菌和某些原生动物中的蛋白质合成)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过施用这些化合物用于治疗患者的感染性疾病的方法。

附图说明

图1显示实例1化合物的¹H NMR光谱(DMSO-d₆)。

图2显示所提供的喹红霉素的HPLC和热分析。(a)全量程和(b)扩展HPLC。(c)热分析：(i)4.5％重量损失；(ii)热流(右刻度，W/g)。

图3显示所提供的喹红霉素的调制DSC。

图4显示(a)等温线和(b)动力学形式中喹红霉素的GVS行为。

图5显示丙酮中的盐形成实验的产物的PXRD。

图6显示EtOAc中的盐形成实验的产物的PXRD。

图7显示盐形成实验的磷酸盐模式1的PXRD和TGA表征。

图8显示盐形成实验的乙酸盐模式1的PXRD和TGA表征。

图9显示盐形成实验的氯化物模式1的PXRD和TGA表征。

图10显示乙酸盐模式1向游离碱模式1的转化的VT PXRD研究。

图11显示游离碱模式1的PXRD。

图12显示(a)等温线和(b)动力学形式中喹红霉素磷酸盐模式1的GVS行为。

图13显示乙酸盐模式1放大材料的GVS行为。

图14显示(i)乙酸盐模式1(i)GVS前和(ii)GVS后的PXRD。

图15显示获得自(a)H₂O和(b)PBS的游离碱模式2的PXRD表征。

图16显示使用程序1的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。

图17显示使用程序2的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。

图18显示使用程序3的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。

图19显示使用程序4的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。

图20显示氯化物模式2的(a)PXRD和(b)¹H NMR。

图21显示氯化物模式2的GVS行为。

图22显示浆化实验的PXRD分析。

图23显示喹红霉素氯化物模式2储存时的PXRD研究。

图24显示喹红霉素氯化物模式1和2以及混合物的单个样品的PXRD。

图25显示溶解后获得的固体的叠加。

图26显示溶解后获得的固体的叠加。

图27显示喹红霉素氯化物与喹红霉素游离碱针对伯氏疟原虫(P.berghei)的测试结果；喹红霉素盐(口服4天)的杀灭速度是游离碱的两倍，其中返回至初始的虫血症的时间延迟了一天。

具体实施方式

本文提供了实施例1：一种具有结构式I的化合物：

或其多晶型物，其中：

a是约0.5与3.5之间，包括端值的分数或整数；

b是约0与10之间，包括端值的分数或整数；并且

M选自盐酸、磷酸和乙酸。

本文披露的某些化合物具有有用的抑制细菌蛋白质合成的活性，并且可以用于治疗或预防疾病(其中对细菌蛋白质合成起着积极作用)。某些实施例提供了用于抑制细菌蛋白质合成的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的由细菌感染引起的疾病的方法，这些方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物用于制造用于治疗通过抑制细菌蛋白质合成而改善的疾病的药物的用途。

在一些实施例中，细菌选自拟杆菌属(Bacteroides)(包括，例如盖拟杆菌(B.tectum))；棒状杆菌属(Corynebacterium)；衣原体属(Chlamydia)(包括，例如肺炎衣原体(C.pneumoniae)和沙眼衣原体(C.trachomatis))；艾肯氏菌属(Eikenella)(包括，例如侵蚀艾肯氏菌(E.corrodens))；肠杆菌科(Enterobacteriaceae)；梭杆菌属(Fusobacterium)(包括，例如核粒梭杆菌(F.nucleatum))；嗜血杆菌属(Haemophilus)(包括，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae))；军团菌属(Leigonella)(包括，例如嗜肺军团菌(L.pneumophila))；莫拉式菌属(Moraxella)(包括，例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis))；分枝杆菌属(Mycobacterium)(包括，例如鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌、嵌合分枝杆菌(M.chimaera)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、偶发分枝杆菌复合物(M.fortuitumcomplex)、以及龟分枝杆菌(M.chelonae))；支原体属(Mycoplasma)(包括，例如人型支原体(M.hominis)、生殖支原体(M.genitalium)、以及肺炎支原体(M.pneumoniae))；奈瑟菌属(Neisseria)(包括，例如淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae))；巴斯德菌属(Pasturella)(包括，例如败血巴斯德菌(P.septica)和多杀巴斯德菌(P.multocida))；消化链球菌属(Peptostreptococcus)(包括，例如大消化链球菌(P.magnus)和微小消化链球菌(P.micros))；普雷沃菌属(Prevotella)(包括，例如产黑素普雷沃菌(P.melaninogenica)和解肝素普雷沃菌(P.heparinolytica))；卟啉单胞菌属(Porphyromonas)；丙酸杆菌属(Propionibacterium)；葡萄球菌属(Staphylococcus)(包括，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus))；链球菌属(Streptococcus)(包括，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae))；脲原体属(Ureaplasma)(包括，例如解脲脲原体(U.urealyticum)和微小脲原体(U.parvum))；以及韦荣氏球菌属(Veillonella)。

本文披露的某些化合物具有有用的抑制原生动物蛋白质合成的活性，并且可以用于治疗或预防其中对细菌蛋白质合成起着积极作用的疾病。某些实施例提供了用于抑制原生动物蛋白质合成的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的由原生动物感染引起的疾病的方法，这些方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物用于制造用于治疗通过抑制原生动物蛋白质合成而改善的疾病的药物的用途。

在一些实施例中，原生动物选自隐孢子虫属(Cryptosporidium)；球虫属(Coccidia)；疟原虫属(Plasmodium)；弓形虫属(Toxoplasma)；(包括，例如刚地弓形虫(T.gondii))；巴贝虫属(Babesia)；和新孢子虫属(Neospora)。在一些实施例中，原生动物是刚地弓形虫。在一些实施例中，原生动物是疟原虫属物种。在一些实施例中，疟原虫属选自恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)、三日疟原虫(P.malariae)、和诺氏疟原虫(P.knowlesi)。在一些实施例中，疟原虫属是恶性疟原虫。

还提供了包含一种或多种本文披露的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。

本披露提供了另外的实施例：

实施例2：如实施例1所述的化合物，其中M是乙酸。

实施例3：如实施例1所述的化合物，其中M是磷酸。

实施例4：如实施例1所述的化合物，其中M是盐酸。

实施例5：如实施例1-4中任一项所述的化合物，其中该化合物呈固体形式。

实施例6：如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中该化合物呈晶体形式。

实施例7：如实施例1所述的化合物，其中a是约0.5与3.0之间，包括端值的分数或整数。

实施例8：如实施例7所述的化合物，其中a是约0.5与2.0之间，包括端值的分数或整数。

实施例9：如实施例8所述的化合物，其中a是约0.5与1.5之间，包括端值的分数或整数。

实施例10：如实施例9所述的化合物，其中a是约0.5与1.0之间，包括端值的分数或整数。

实施例11：如实施例10所述的化合物，其中a为约1.0。

实施例12：如实施例11所述的化合物，其中a为1.0。

实施例13：如实施例12所述的化合物，其中M是乙酸。

实施例14：如实施例13所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、6.6、5.1、4.3、4.0、和的d-间距的四个或更多个峰。

实施例15：如实施例14所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、6.6、5.1、4.3、4.0、和的d-间距的五个或更多个峰。

实施例16：如实施例15所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、6.6、5.1、4.3、4.0、和的d-间距的六个或更多个峰。

实施例17：如实施例16所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、6.6、5.1、4.3、4.0、和的d-间距的七个或更多个峰。

实施例18：如实施例17所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、6.6、5.1、4.3、4.0、和的d-间距的八个或更多个峰。

实施例19：如实施例13所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.0、8.3、9.4、11.0、12.0、13.4、17.3、20.9、22.2、和22.6度的2-θ值的四个或更多个峰。

实施例20：如实施例19所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.0、8.3、9.4、11.0、12.0、13.4、17.3、20.9、22.2、和22.6度的2-θ值的五个或更多个峰。

实施例21：如实施例20所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.0、8.3、9.4、11.0、12.0、13.4、17.3、20.9、22.2、和22.6度的2-θ值的六个或更多个峰。

实施例22：如实施例21所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.0、8.3、9.4、11.0、12.0、13.4、17.3、20.9、22.2、和22.6度的2-θ值的七个或更多个峰。

实施例23：如实施例22所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.0、8.3、9.4、11.0、12.0、13.4、17.3、20.9、22.2、和22.6度的2-θ值的八个或更多个峰。

实施例24：如实施例12所述的化合物，其中M是盐酸。

实施例25：如实施例24所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d-间距的四个或更多个峰。

实施例26：如实施例25所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d-间距的五个或更多个峰。

实施例27：如实施例26所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d-间距的六个或更多个峰。

实施例28：如实施例27所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d-间距的七个或更多个峰。

实施例29：如实施例28所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d-间距的八个或更多个峰。

实施例30：如实施例24所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.3、6.9、8.7、10.0、10.5、13.7、16.0、17.5、18.6、和20.2度的2-θ值的四个或更多个峰。

实施例31：如实施例30所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.3、6.9、8.7、10.0、10.5、13.7、16.0、17.5、18.6、和20.2度的2-θ值的五个或更多个峰。

实施例32：如实施例31所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.3、6.9、8.7、10.0、10.5、13.7、16.0、17.5、18.6、和20.2度的2-θ值的六个或更多个峰。

实施例33：如实施例32所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.3、6.9、8.7、10.0、10.5、13.7、16.0、17.5、18.6、和20.2度的2-θ值的七个或更多个峰。

实施例34：如实施例33所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约6.3、6.9、8.7、10.0、10.5、13.7、16.0、17.5、18.6、和20.2度的2-θ值的八个或更多个峰。

实施例35：如实施例24-34中任一项所述的化合物，其特征在于加热至100℃后，约5.3％或更少的质量损失。

实施例36：如实施例24-34中任一项所述的化合物，其特征在于如通过卡尔费希尔滴定测量的，约3.3当量水或更少的水含量。

实施例37：如实施例24-34中任一项所述的化合物，其特征在于在2小时时，模拟胃液(SGF)中约27mg/mL或更大的动力学溶解度。

实施例38：如实施例24-34中任一项所述的化合物，其特征在于在24小时时，磷酸盐缓冲盐水(PBS)中约27mg/mL或更大的热力学溶解度。

实施例39：如实施例24所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d-间距的四个或更多个峰。

实施例40：如实施例39所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d-间距的五个或更多个峰。

实施例41：如实施例40所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d-间距的六个或更多个峰。

实施例42：如实施例41所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d-间距的七个或更多个峰。

实施例43：如实施例42所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d-间距的八个或更多个峰。

实施例44：如实施例24所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约5.3、6.1、8.4、9.8、10.7、11.4、11.6、17.0、18.8、和21.4度的2-θ值的四个或更多个峰。

实施例45：如实施例44所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约5.3、6.1、8.4、9.8、10.7、11.4、11.6、17.0、18.8、和21.4度的2-θ值的五个或更多个峰。

实施例46：如实施例45所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约5.3、6.1、8.4、9.8、10.7、11.4、11.6、17.0、18.8、和21.4度的2-θ值的六个或更多个峰。

实施例47：如实施例46所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约5.3、6.1、8.4、9.8、10.7、11.4、11.6、17.0、18.8、和21.4度的2-θ值的七个或更多个峰。

实施例48：如实施例47所述的化合物，其特征在于存在具有使用CuKα辐射，约5.3、6.1、8.4、9.8、10.7、11.4、11.6、17.0、18.8、和21.4度的2-θ值的八个或更多个峰。

实施例49：如实施例24-48中任一项所述的化合物，其特征在于加热至100℃后，约5.1％或更少的质量损失。

实施例50：如实施例1-48中任一项所述的化合物，其用作药物。

实施例51：如实施例1-48中任一项所述的化合物，其用于在治疗疾病中使用。

实施例52：如实施例1-48中任一项所述的化合物，其用于在制造用于预防或治疗疾病的药物中使用。

实施例53：一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1-48中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

实施例54：一种抑制微生物蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与如实施例1-48中任一项所述的化合物接触。

实施例55：如实施例54所述的方法，其中该微生物是细菌。

实施例56：如实施例54所述的方法，其中该微生物是原生动物。

实施例57：一种治疗感染性疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如实施例1-48中任一项所述的化合物。

实施例58：一种治疗感染性疾病的方法，该方法包括施用：

治疗有效量的如实施例1-48中任一项所述的化合物；以及

另一种治疗剂。

实施例59：如实施例57和58中任一项所述的方法，其中所述感染性疾病是炭疽。

实施例60：如实施例57和58中任一项所述的方法，其中所述感染性疾病是疟疾。

实施例61：如实施例57和58中任一项所述的方法，其中所述感染性疾病由细菌引起。

实施例62：如实施例57和58中任一项所述的方法，其中所述感染性疾病由原生动物引起。

实施例63：一种在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如实施例1-48中任一项所述的化合物，其中该效果选自：

降低一种或多种微生物水平；

提高微生物杀灭速率；

减少用于治愈(例如，使微生物水平降低至不可检测的水平)的最小剂量；以及

减少治愈(例如，使微生物水平降低至不可检测的水平)所需的持续时间。

实施例64：如实施例63所述的方法，其中该微生物是细菌。

实施例65：如实施例63所述的方法，其中该微生物是原生动物。

实施例66：如实施例55、61和64中任一项所述的方法，其中该细菌选自拟杆菌属，包括，例如盖拟杆菌；棒状杆菌属；衣原体属，包括，例如肺炎衣原体和沙眼衣原体；艾肯氏菌属，包括，例如侵蚀艾肯氏菌；肠杆菌科；梭杆菌属，包括，例如核粒梭杆菌；嗜血杆菌属，包括，例如流感嗜血杆菌；军团菌属，包括，例如嗜肺军团菌；莫拉式菌属，包括，例如卡他莫拉菌；分枝杆菌属，包括，例如鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、嵌合分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌复合物、以及龟分枝杆菌；支原体属，包括，例如人型支原体、生殖支原体、以及肺炎支原体；奈瑟菌属，包括，例如淋病奈瑟菌；巴斯德菌属，包括，例如败血巴斯德菌和多杀巴斯德菌；消化链球菌属，包括，例如大消化链球菌和微小消化链球菌；普雷沃菌属，包括，例如产黑素普雷沃菌和解肝素普雷沃菌；卟啉单胞菌属；丙酸杆菌属；葡萄球菌属，包括，例如金黄色葡萄球菌；链球菌属，包括，例如肺炎链球菌；脲原体属，包括，例如解脲脲原体和微小脲原体；以及韦荣氏球菌属。

实施例67：如实施例56、62和65中任一项所述的方法，其中该原生动物选自隐孢子虫属；球虫属；疟原虫属；弓形虫属；巴贝虫属；和新孢子虫属。

实施例68：如实施例67中所述的方法，其中该原生动物是刚地弓形虫。

实施例69：如实施例67中所述的方法，其中该原生动物是疟原虫属物种。

实施例70：如实施例69中所述的方法，其中该疟原虫属选自恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、和诺氏疟原虫。

实施例71：如实施例70中所述的方法，其中该疟原虫属是恶性疟原虫。

还提供了其中可以将以上任何实施例与这些实施例中的任一个或多个组合的实施例，条件是该组合不互相排斥。

如本文所用，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中盐被指定为氯化(盐酸)盐的实施例与其中盐被指定为乙酸盐(acetate(aceticacid)salt)的实施例是互相排斥的。

在某些实施例中，b为0(即，不存在)。在某些实施例中，b为约1.0。在某些实施例中，b为约2.0。

本披露还涉及抑制微生物(如细菌和某些原生动物)中蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、蛋白质合成活性、涉及蛋白质合成的生化输出的变化、或核糖体与本文披露的化合物的结合、或核糖体与生物分子的结合。此类方法可以是疾病的治疗方式、生物学测定、细胞测定、生化测定等。

本文还提供了治疗感染性疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其多晶型物。

本文还提供了如本文披露的化合物，其用作药物。

本文还提供了如本文披露的化合物，其用作治疗感染性疾病的药物。

还提供了如本文披露的化合物作为药物的用途。

还提供了如本文披露的化合物作为用于治疗感染性疾病的药物的用途。

还提供了如本文披露的化合物，其用于在制造用于治疗感染性疾病的药物中使用。

还提供了如本文披露的化合物用于治疗感染性疾病的用途。

在某些实施例中，感染性疾病是肺炎。

在某些实施例中，感染性疾病是疟疾。

在某些实施例中，感染性疾病是巴贝虫病。

在某些实施例中，感染性疾病是弓形虫病。

在某些实施例中，感染性疾病是腹泻病。

在某些实施例中，感染性疾病是呼吸系统疾病。

在某些实施例中，感染性疾病是性传播细菌感染。

在某些实施例中，感染性疾病是鼠疫。

在某些实施例中，感染性疾病是兔热病。

在某些实施例中，感染性疾病是布鲁菌病。

在某些实施例中，感染性疾病是炭疽，包括，例如吸入后炭疽。

还提供了用于治疗炎性疾病的方法。在某些实施例中，炎性疾病是盆腔炎。

还提供了用于治疗性传播疾病的方法。在某些实施例中，性传播疾病由淋病奈瑟菌引起。在某些实施例中，性传播疾病由沙眼衣原体引起。在某些实施例中，性传播疾病由生殖支原体引起。在某些实施例中，性传播疾病是性病性淋巴肉芽肿(“LGV”)。

还提供了用于治疗消化性溃疡的方法。在某些实施例中，向没有大环内酯抗性的危险因子的患者提供该治疗。

本文还提供了抑制蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌或原生动物与如本文披露的化合物或其多晶型物接触。

本文还提供了用于在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其多晶型物，其中该效果选自：降低一种或多种微生物水平；提高微生物杀灭速率；减少用于治愈(例如，使微生物水平降低至不可检测的水平)的最小剂量；减少治愈(例如，使微生物水平降低至不可检测的水平)所需的持续时间；以及减少细菌和/或原生动物中的蛋白质合成。

还提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文披露的化合物以及药学上可接受的载体。

在某些实施例中，将药物组合物配制为用于口服施用。

在某些实施例中，将药物组合物配制为用于肠胃外施用。

在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊。

未呈现对应于实施例的权利要求的该实施例的披露并不意味着放弃该实施例。

缩写与定义

如本文所用，以下术语具有所指示的含义。

当披露值范围以及使用符号“从n₁…至n₂”或“在n₁…与n₂之间”(其中n₁和n₂是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳，因为碳以整数单位出现。通过举例，将范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM和介于两者之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。

如本文所用，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示此值在误差界限内可变。当未叙述特定误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所叙述值的范围及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。

如本文单独或组合所用，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施例中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含1至8个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的那样任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合所用，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH₂-)。除非另外说明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。

如本文单独或组合所用，术语“氨基”是指-NRR^’，其中R和R^’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任一个可以本身任选地被取代。另外，R和R’可以组合以形成杂环烷基，其中的任一个可以任选地被取代。

如本文单独或组合所用，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系，其中此类多环的环系稠合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。

如本文单独或组合所用，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团C₆H₄＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

如本文所用，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-C(O)H]，并且当组合时是-C(O)-基团。

如本文所用，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(O)OH或对应的“羧酸根”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R是如本文所定义的。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的。

如本文单独或组合所用，术语“氰基”是指-CN。

如本文单独或组合所用，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环、二环或三环烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且可以任选地是如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用，“二环”和“三环”旨在包括两个稠合的环系，如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和的或部分不饱和的类型。通常，异构体的后者类型通过以下来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。

如本文单独或组合所用，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。

如本文单独或组合所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

如本文单独或组合所用，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中可以将N和S原子任选地氧化并且可以将N杂原子任选地季铵化。一个或多个杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，例如像-CH₂-NH-OCH₃。

如本文单独或组合所用，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、二环或三环环系，其中该稠环中的至少一个为芳香族的，该“杂芳基”含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。

如本文单独或组合所用，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至7个环成员。在又另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合环系和苯并稠合环系；另外，这两个术语还包括如下体系，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。

如本文单独或组合所用，术语“羟基”是指-OH。

如本文单独或组合所用，术语“磺酸酯”、“磺酸(sulfonic acid和sulfonic)”是指-SO₃H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。

本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。

当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。

除非另外定义，否则术语R或术语R’在独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中的任一个可以任选地被取代。此类R和R’基团应理解为如本文所定义的那样任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R’和Rⁿ，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在某式或通用结构中出现不止一次，则在每次出现时其定义应当独立于在每次其他出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，如-C(O)N(R)-的不对称基团可以在碳或氮处附接至母体部分。

不对称中心存在于本文披露的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是本披露涵盖了所有立体化学同分异构形式，这些形式报包括非对映异构体的、对映异构体的、以及差向异构体的形式，连同d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当的方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域已知的技术进行制备并拆分。另外，本文披露的化合物可以作为几何异构体存在。本披露包括所有的顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适当的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构的异构体。另外，本文披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。

当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置可以存在或不存在。

如本文所用，术语“盐(salt)”和其复数“盐(salts)”是指包含化合物(例如，药物喹红霉素)的离子和抗衡离子的离子化合物。盐在本文中可通过用于形成它们的酸或碱可互换地指代，例如“盐酸”盐(“hydrochloric acid”salt，“hydrochloride”salt)，或如本领域中经常使用的“氯化物”盐。盐(通常和化合物)可以以一种或多种不同的多晶型物存在。

如本文所用，术语“疾病”旨在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或降低的生活质量。

术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比率活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以依次的方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。

短语“治疗有效”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。

术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和变应性应答，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预期用途的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。

如本文所用，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可意指将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。

术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括，例如人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。

术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物也可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学](Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.瑞士苏黎世威立-VHCA公司(Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland)2003)中所述。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。另外，在离体环境中，通过化学方法或生化方法可以将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药可以比化合物或母体药物更容易施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以通过口服施用而具有可生物利用性，然而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的优于母体药物的溶解性。本领域已知多种前药衍生物，如依赖于前药的水解切割或氧化激活的那些。前药的实例是(但不限于)作为酯(该“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，即活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。

药物组合物

虽然本披露的化合物可能作为原始化学物质施用，但是它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、多晶型物、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。该一种或多种载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂均可以在适合时并且如本领域已知的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。

配制品包括适于口服，肠胃外(包括，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)，腹膜内，经粘膜，经皮，直肠和局部(包括，例如皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。

施用和治疗

化合物可以经口或经由注射以每天0.1至500mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为从5mg/天至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地含有一定量的一种或多种化合物，其以这种剂量或多个这种剂量有效，例如，含有5mg至500mg(通常为约10mg至200mg)的单位。

可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。

可以按多种方式施用化合物，例如口服、局部或通过注射。向患者施用的化合物的精确量是主治医生的职责。针对任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括例如所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗的适应症或病症的严重程度。同样，施用途径可以根据病症及其严重程度而变化。

口服施用

本披露的化合物可以口服施用，包括例如吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括例如舌下或经颊施用，使化合物从口直接吸收到血流中。

用于口服施用的合适组合物包括固体配制品，例如片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂和硬胶囊或软胶囊，这些配制品可以含有液体、凝胶、粉末或颗粒、在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。

在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按剂型的重量计从约0.05％至约95％，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。

此外，片剂或胶囊可以含有崩解剂，崩解剂按重量计占剂型的从约0.5％至约35％，更典型地从约2％至约25％。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。

用于在片剂中使用的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于在片剂中使用的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。

用于在片剂或胶囊中使用的合适的表面活性剂和助流剂可以按重量计以从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。

用于在片剂或胶囊中使用的合适的润滑剂可以按重量计以从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。

可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在适合的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来制造模制片。可以将染料或颜料添加至片剂中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可以在软胶囊或硬胶囊中使用。此类配制品可以包括药学上可接受的载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。

用于口服施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括例如延迟或持续释放，任选地具有肠溶包衣。

在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在适合的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制成实现其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配制品应以适合于这种施用的剂量使用。推入配合式胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂配混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些溶液可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

肠胃外施用

本披露的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下、动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适的装置包括注射器(包括，例如带针注射器和无针注射器)和输注方法。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。

大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括，例如盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂、和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质、和碳水化合物的水溶液。

肠胃外配制品也可以按脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与适合的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可以用于制备肠胃外溶液。用于肠胃外施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括，例如延迟或持续释放。还可以将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。

化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以呈如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或于冷冻干燥(冻干)条件下储存，并且仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体(例如生理盐水或无菌无热原质水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。

除了前述配制品之外，化合物还可以被配制为贮库(depot)制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。

局部施用

本披露的化合物可以局部施用(例如施用于皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮施用。用于局部施用的配制品可以包括但不限于洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部施用配制品的药学上可接受的载体可以包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部施用还可以通过例如电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。

典型地，用于局部施用的活性成分可以占配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占配制品的多达10％w/w；小于5％w/w；从2％w/w至5％w/w；或从0.1％至1％w/w。

用于局部施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括，例如延迟或持续释放。

本文披露的某些化合物可以局部施用，即通过非全身施用。这包括将本文披露的化合物外部施用于表皮或口腔以及将这种化合物滴入耳、眼以及鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。

适于局部施用的配制品包括适于渗透通过皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可以占例如配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占多达10％w/w。在其他实施例中，其可以占小于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以占从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，其可以占配制品的从0.1％至1％w/w。

经直肠、经颊和舌下施用

用于本披露的化合物的直肠施用的栓剂可以通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此在直肠中熔化并释放药物。

对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖果锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分。

这些化合物还可以被配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。

通过吸入施用

针对通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入而施用，根据本披露的化合物可以呈干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器施用。

也可以使用制药领域已知的其他载体材料和施用方式。本披露的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，如有效配制和施用程序。优选的单位剂量配制品是含有有效剂量的(如下文所叙述的)或其适当分数的活性成分的那些。

应当理解，除了上文特别提及的成分外，上述配制品还可以包括本领域中考虑到所讨论配制品的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些配制品可以包括调味剂。

组合物与组合疗法

在某些情况下，可以适当地与另一种治疗剂组合施用本文所述化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐)。仅通过举例，如果患者在接受本文中的一种化合物时经历的副作用之一是高血压，则将抗高血压剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅通过举例，可以通过施用辅助剂来增强本文所述的化合物之一的治疗效果(即，辅助剂本身仅具有微弱的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅通过举例，可以通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用来增加患者所经历的益处。仅通过举例，在涉及施用本文所述的化合物之一的糖尿病治疗中，还可以通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来增加治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所经历的总体益处可能只是两种治疗剂的加和，或者患者可能经历协同益处。

可能的组合疗法的特定非限制性实例包括本披露的某些化合物与多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚一起使用。另外的实例包括抗淀粉样抗体和疫苗、抗Ab抗体和疫苗、抗τ抗体和疫苗、β-分泌酶抑制剂、5-HT4激动剂、5-HT6拮抗剂、5-HT1a拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、5-HT3受体拮抗剂、PDE4抑制剂、O-GlcNAcase抑制剂和其他批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。另外的实例包括二甲双胍、米诺环素、组织纤溶酶原激活剂、和其他改善神经元存活的疗法。

另外的实例包括本披露的某些化合物与利福霉素的用途。在某些实施例中，组合疗法对大环内酯敏感的非结核分枝杆菌(包括，例如鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、嵌合分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌复合物、以及龟分枝杆菌)有效。

另外的实例包括本披露的某些化合物与乙胺丁醇的用途。在某些实施例中，组合疗法对大环内酯敏感的非结核分枝杆菌(包括，例如鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、嵌合分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌复合物、以及龟分枝杆菌)有效。

另外的实例包括本披露的某些化合物与氟喹啉的用途。在某些实施例中，组合疗法对鼠疫、炭疽兔热病和布鲁氏菌病有效。

另外的实例包括本披露的某些化合物与氨基糖苷(aminogycloside)的用途。在某些实施例中，组合疗法对鼠疫、炭疽兔热病和布鲁氏菌病有效。

另外的实例包括本披露的某些化合物与多西环素的用途。在某些实施例中，组合疗法对鼠疫、炭疽兔热病和布鲁氏菌病有效。

另外的实例包括本披露的某些化合物与流感抗病毒剂(包括，例如奥司他韦(Oseltamivir))的用途。在某些实施例中，组合疗法对炎症有效。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗疾病的用途，该疾病由脓肿分枝杆菌(包括，例如大环内酯敏感脓肿分枝杆菌)引起。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括以下中的一种或多种：氨基糖苷、β-内酰胺、多西环素、氟喹诺酮和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异噁唑。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗由巴贝虫属引起的疾病的用途。在某些实施例中，疾病是巴贝虫病。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括以下中的一种或多种：阿托伐醌、阿托伐醌-氯胍、他非诺喹、奎宁和乙胺嘧啶。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗由弓形虫属引起的疾病的用途。在某些实施例中，疾病是弓形虫病。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括以下中的一种或多种：阿托伐醌、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异噁唑。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗由疟原虫属引起的疾病的用途。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括以下中的一种或多种：喹啉化合物(包括，例如8-氨基喹啉、4-氨基喹啉、4-喹啉醇、伯氨喹、他非诺喹、氯喹、甲氟喹、双喹哌、苯芴醇(lumefantrine)、阿莫地喹、奎宁和奎尼丁)；阿托伐醌；乙胺嘧啶；和青蒿素。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗呼吸系统疾病的用途。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括以下中的一种或多种：β-内酰胺、碳青霉烯和氟喹啉。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗消化性溃疡的用途。在某些实施例中，向没有大环内酯抗性的危险因子的患者提供该治疗。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括以下中的一种或多种：质子泵抑制剂(包括，例如奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑)；阿莫西林；和甲硝唑。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗性传播疾病的用途。在某些实施例中，性传播疾病由淋病奈瑟菌引起。在某些实施例中，性传播疾病由沙眼衣原体引起。在某些实施例中，性传播疾病由生殖支原体引起。在某些实施例中，性传播疾病是性病性淋巴肉芽肿(“LGV”)。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括以下中的一种或多种：β-内酰胺(包括，例如头孢曲松)；多西环素；和氟喹啉。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗炎性疾病的用途。在某些实施例中，炎性疾病是盆腔炎。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括甲硝唑和苯酰甲硝唑。

另外的实例包括本披露的某些化合物组合用于治疗伤寒的用途。可用于与本披露的化合物组合的某些化合物包括头孢曲松和β-内酰胺。

在任何情况下，可以按任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中的至少一种是本文披露的化合物)。如果同时施用，则多种治疗剂可以按单一、统一的形式或按多种形式(仅通过举例，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。这些治疗剂中的一种可以按多个剂量给予，或者两种治疗剂都可以作为多个剂量而给予。如果不同时，则多个剂量之间的时间间隔可以是从几分钟到四周的任何持续时间。

因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的感染性障碍的方法，这些方法包括向所述受试者施用一定量的本文披露的化合物与本领域中已知的用于治疗所述障碍的至少一种另外的药剂的组合，该量的化合物有效减轻或预防受试者的所述障碍。在相关的方面，某些实施例提供了治疗组合物，这些治疗组合物包含至少一种本文披露的化合物与用于治疗感染性障碍的一种或多种另外的药剂的组合。

在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可以与另一种治疗剂共施用。

除了可用于人治疗之外，本文披露的某些化合物和配制品还可以用于宠物、外来动物和农场动物，包括，例如哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。

缩写列表

¹H NMR＝质子核磁共振；ACN＝MeCN＝乙腈；Ac₂O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；API＝活性药物成分；ASR＝分析服务报告；AUC＝曲线下面积；ca.＝大约；CD₃OD＝氘代甲醇；CDCl₃＝氘代氯仿；cHex＝环己烷；DCM＝二氯甲烷；DCM＝二氯甲烷；DIEA＝DIPEA；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；DMSO＝二甲基亚砜；DMSO-d₆＝氘代二甲基亚砜；DSC＝差示扫描量热法；DVS＝动态蒸气吸附；eq＝当量；Et₂O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；EtOH＝乙醇；GVS＝重量蒸气吸附；h＝小时；H₂O＝水；Hept＝正庚烷；HPLC＝高效液相色谱法；HR＝高分辨率；IC＝离子色谱法；ID＝同一性；IP＝知识产权；IPA＝2-丙醇；iPrOH＝异丙醇；iPrOAc＝乙酸异丙酯；ISA＝离子强度调整；KF＝卡尔费希尔；MDSC＝调制差示扫描量热法；MeCN＝乙腈；MEK＝甲基乙基酮；MeOH＝甲醇；MeOH＝甲醇；MIBK＝甲基异丁基酮；min＝分钟；MTBE＝甲基叔丁基醚；N/A-＝不适用；NMR＝核磁共振；No.＝编号；PLM＝偏振光显微术；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；PXRD＝PXRD＝X射线粉末衍射；Pyr＝吡啶；RH＝相对湿度；RT＝室温；RT＝室温；sat.＝饱和；SEM＝扫描电子显微镜；SGF＝模拟胃液；ss＝饱和溶液；TBME＝叔丁基甲基醚；t-BuOH＝叔丁醇；TEA＝Et₃N；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；TGA＝热重量分析；THF＝四氢呋喃；Tol＝甲苯；USP＝美国药典；UV＝紫外光；vol＝体积；VT-PXRD＝可变温度X射线粉末衍射。

实例1：喹红霉素。

喹红霉素具有化学名称(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-乙基-3a,7,9,11,13,15-六甲基-11-(((E)-3-(喹啉-3-基)烯丙基)氧基)八氢-2H-[1]氧杂环十四烯并[4,3-d]噁唑-2,6,8,14(1H,7H,9H)-四酮，式C₄₂H₅₉N₃O₁₀，摩尔质量765.95g/mol，并且是可商购的。PXRD(未显示)未给出结晶的证据。图1示出了所提供的化合物在DMSO-d₆溶液中的¹HNMR。

图2显示喹红霉素的HPLC和热分析：(a)全量程和(b)扩展HPLC。通过HPLC分析，所提供的喹红霉素为>98％纯。(c)热分析：左轴和(i)：加热期间的重量(原始重量％)；右轴和(ii)热流(右刻度，W/g)。25℃至约125℃的重量损失表示原始重量约4.5％的损失。

图3显示喹红霉素的调制DSC：(a)(i)从RT加热至120℃；冷却至-80℃；(iii)调节加热至260℃；水平轴＝温度(℃)；垂直轴＝热流(W/g)。

图4显示(a)等温线和(b)动力学形式中喹红霉素的GVS行为。(a)：水平轴＝靶RH(％)；垂直轴＝质量变化(％)；(i)循环1吸附；(ii)循环1解吸附；(iii)循环2吸附；(iv)循环2解吸附；(v)循环3吸附。(b)水平轴＝时间(min)；左轴和(i)＝质量变化(％)；右轴和(ii)＝靶RH(％)。DSC实验前后的喹红霉素样品的粉末XRD未显示结晶的迹象(未显示)。

实例2：方法。

粉末X射线衍射(“PXRD”)

使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ平台、用于自动样品定位的激光视频显微镜、和-500 2维区域检测器在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上收集某些XRPD衍射图。X射线光学器件由与0.3mm的针孔准直器连接的单个/>多层镜组成。

光束发散度，即样品上的X射线束的有效尺寸为大约4mm。使用θ-θ连续扫描模式，其中样品-检测器距离为20cm，给出1.5°-32.5°的有效2θ范围。典型地，将样品暴露于X射线束120秒。用于数据收集和分析的软件分别是Win7/XP的GADDS和Diffrac Plus EVA。

针对可变温度(VT-XRPD)实验，在环境条件下将样品固定在Anton Paar DHS 900热台上。然后将样品以20℃/min加热到合适的温度，并且随后在数据收集之前等温保持1分钟。使用导热膏在安装至热台上的硅晶片上制备并分析样品。

使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)和配备有Ge单色仪的θ-2θ测角仪在Bruker D8衍射仪上收集XRPD衍射图。入射光束通过2.0mm发散狭缝，随后是0.2mm防散射狭缝和刀口(knifeedge)。衍射光束通过具有2.5°索勒狭缝的8.0mm的接收狭缝，随后是Lynxeye检测器。用于数据收集和分析的软件分别是Diffrac Plus XRD Commander和Diffrac Plus EVA。

在环境条件下作为平板试样使用如所接收的粉末运行样品。在抛光的、零背景(510)硅晶片上，通过轻轻压在平坦表面上或装入切割空腔中制备样品。将样品在自身的平面中旋转。

使用透射几何中的Cu Kα辐射(45kV，40mA)在PANalytical Empyrean衍射仪上收集某些XRPD衍射图。在入射光束上使用具有聚焦镜的0.5°狭缝、4mm掩模和0.04rad索勒狭缝。放置在衍射光束上的PIXcel3D检测器配备有接受狭缝和0.04rad索勒狭缝。用于数据收集的软件是使用X’Pert操作界面的X’Pert Data Collector。使用Diffrac Plus EVA或HighScore Plus分析并且呈现数据。

在金属或Millipore 96孔板中以透射模式制备并分析样品。在金属孔板的金属片之间使用X射线透明膜，并且按接收的原样使用粉末(大约1-2mg)。Millipore板用于通过在轻真空(light vacuum)下在过滤前，将少量的悬浮液直接添加到板上，来从悬浮液中分离并分析固体。金属板的扫描模式使用gonio扫描轴，而Millipore板采用2θ扫描。

¹H NMR

在配备有自动采样器并由DRX400操纵台控制的Bruker 400MHz仪器上收集¹H NMR谱。除非另有说明，否则样品在DMSO-d₆溶剂中制备。使用Topspin软件内的ICON-NMR构型，使用标准Bruker加载实验获得自动化实验。使用ACD Spectrus Processor进行离线分析。

差示扫描量热法(“DSC”)

在配备有50位自动进样器的TA仪器Q2000上收集某些DSC数据。典型地，将在针孔铝盘中的0.5-3mg的每个样品以10℃/min，从25℃加热至高达250℃。在样品上保持50ml/min的干氮气吹扫。

使用2℃/min的基础加热速率和每60秒(周期)±0.636℃(振幅)的温度调节参数进行温度调制DSC。仪器控制软件对Q系列和Thermal Advantage是有利的，并且使用Universal Analysis或TRIOS分析数据。

在配备有50位自动进样器的TA仪器Discovery DSC上收集某些DSC数据。典型地，将在针孔铝盘中的0.5-3mg的每个样品以10℃/min，从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的干氮气吹扫。仪器控制软件是TRIOS，并且使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。

热重量分析(“TGA”)

在配备有25位自动进样器的TA仪器Discovery TGA上收集TGA数据。典型地将5mg-10mg的每个样品加载到预去皮重的铝DSC盘上，并以10℃/min从环境温度加热至高达350℃。在样品上保持25ml/min的氮气吹扫。仪器控制软件是TRIOS，并且使用TRIOS或Universal Analysis分析数据。

重量蒸汽吸附(“GVS”)

使用由DVS Intrinsic控制软件控制的SMSDVS Intrinsic动态水分吸附分析仪(moisture sorption analyser)来获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度保持在25℃。通过混合干和湿氮气流来控制湿度，其中总流速为200ml/min。通过位于样品附近的校准Rotronic探针(动态范围为1.0-100％ RH)来测量相对湿度。通过微量天平(准确度±0.005mg)连续监测作为％RH的函数的样品的重量变化(质量松弛)。

典型地，在环境条件下将5-30mg的样品放入去皮重的网格不锈钢篮中。在40％ RH和25℃(典型的室内条件)下，加载和卸载样品。如下概述进行动态水分吸附等温线(每个完整的循环进行2次扫描)。标准等温线在25℃下，在0–90％ RH范围内，以10％ RH间隔进行。典型地，进行双循环(4次扫描)。使用DVS Analysis Suite，在Microsoft Excel内进行数据分析。

卡尔费希尔(“KF”)滴定

在150℃下的Metrohm 874样品加热进样器上，使用Hydranal Coulomat AG oven试剂和氮气吹扫，用851Titrano Coulometer测量每个样品的水含量。将称重的固体样品引入密封的样品小瓶中。每次滴定使用大约10mg的样品，并进行重复确定。除非另有说明，否则呈现这些结果的平均值。使用Tiamo软件进行数据收集和分析。

离子色谱法(“IC”)

在具有858专业自动进样器和800Dosino剂量单位监控器的Metrohm 930CompactIC Flex上，使用IC MagicNet软件来收集数据。将准确称重的样品在合适的溶剂中作为储备溶液制备。通过与正在分析的已知离子浓度的标准溶液进行比较来实现定量。除非另有说明，否则应一式两份进行分析，并且给出这些值的平均值。表1和2中分别提供了阳离子和阴离子的分析方法。

表1.阳离子色谱法的IC方法。

表2.阴离子色谱法的IC方法。

高效液相色谱法(“HPLC”)

在配备有二极管阵列检测器的安捷伦公司(Agilent)HP1100/Infinity II 1260系列系统上，并且使用OpenLAB软件进行纯度分析。表3中提供了完整的方法细节。

表3.HPLC参数。

实例3：初步溶解度研究。

以下酸溶液用于盐形成的研究。如有说明，则将酸作为固体直接添加到反应混合物中。

用增加体积的溶剂处理HPLC小瓶中的无定形喹红霉素(25mg)，直至该材料完全溶解或直至已添加最大60体积(1.5ml)。每次添加溶剂后，将小瓶搅拌，并且逐渐加热至50℃，然后添加新的等分溶剂。完成评估后，在50℃下添加大约1等量的HCl，并将样品以0.1℃/min缓慢冷却至5℃。然后将所有固体通过过滤分离，并在抽吸下干燥。将反溶剂(正庚烷，10或20体积)添加至任何溶液中，并将所得胶在每四小时从25℃转换至50℃的室中熟化。将所有分离的固体通过PXRD分析。

喹红霉素易溶于10体积的THF:H₂O(9:1)、2-丙醇、EtOH、EtOAc、丙酮、MeCN、THF、TBME和DCM以及正庚烷(鉴定为反溶剂)中。在初步盐形成实验后，没有获得结晶固体。基于溶解度结果，选择EtOAc和丙酮作为用于盐形成实验的溶剂，以及甲醇。

表4.溶解度研究的观察结果。

(√＝获得的澄清溶液；x＝悬浮液)

(a)澄清无色溶液

(b)非常浅的黄色溶液

(c)非常浅的黄色胶状物

(d)白色悬浮液

实例4：初步盐形成研究。

用覆盖pKa值范围的18种不同的酸处理喹红霉素，以确定是否有可能制备喹红霉素盐，以及这些盐中是否有任一种表现出优于游离碱的特性。

表5.用于盐形成研究的酸溶液。

(a)作为固体添加

在50℃下，将无定形喹红霉素(25mg)溶解于10体积(250μl)的三种溶剂(MeOH、丙酮和EtOAc)中的一种。然后将溶液用选择的18种不同的抗衡离子(表5)处理，总共54个样品。然后将所得溶液/悬浮液/胶状物以0.1℃/min冷却至5℃，并在5℃下保持4小时。整个过程中保持搅拌。通过打开小瓶盖，在环境条件下蒸发任何剩余溶液。将反溶剂(庚烷，10体积)添加至任何所得胶状物/油状物中，然后将所得胶状物/油状物在每4小时从25℃至50℃循环的室中熟化。通过在显微镜载玻片上铺展来干燥获得的任何糊状物。过滤/分离获得的所有固体，并通过PXRD进行初步分析。将显示新PXRD衍射图的所有固体分离，并进一步表征。将任何无定形或与初始材料一致的固体在25℃-50℃之间熟化14天。然后分离固体，并且通过PXRD分析。

在表6、7和8中汇总了喹红霉素的盐形成实验结果(关键如下)。观察到与磷酸、乙酸以及盐酸形成的喹红霉素的三种不同的盐形式，分别命名为磷酸盐模式1、乙酸盐模式1以及氯化物模式1。

表6.甲醇中的盐形成实验。

表7.丙酮中的盐形成实验。

表8.EtOAc中的盐形成实验。

(a)澄清无色溶液 (j)黄色固体

(b)浅黄色溶液 (k)无色胶状物

(c)一些不溶解的酸 (l)白色胶状物

(d)无定形白色悬浮液 (m)灰白色胶状物(e)澄清无色油状物 (n)浅黄色胶状物(f)无色油状物 (o)白色糊状物

(g)黄色油状物 (p)白色悬浮液

(h)白色固体 (q)玻璃状固体

(i)灰白色固体

(I)在环境条件下蒸发(IV)过滤(II)分离并蒸发母液。将胶状物(V)熟化放在一边。

(III)离心(VI)分离并在显微镜载玻片上干燥糊状物

表9.目的固体的表征。

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使用18种抗衡离子在3种不同的溶剂系统(MeOH、丙酮和EtOAc)中进行喹红霉素的盐形成实验。从这些实验中鉴定出四种新的模式：磷酸盐模式1、乙酸盐模式1、游离碱模式1和氯化物模式1。

图5显示在正庚烷中熟化14天后，丙酮中的盐形成实验的产物的PXRD：(a)(i)喹红霉素磷酸盐模式1和(ii)SO4，以及(iii)游离碱喹红霉素；(b)(i)MSA、(ii)pTSA、(iii)BSA、(iv)OXA、(v)TAR、(vi)AcOH模式1。

图6显示EtOAc中的盐形成实验的产物的PXRD。(a)乙酸盐模式1，(i)氯化物模式1，(ii)MSA，(iii)pTSA；PHOA：(iv)实验，(v)参照；乙酸盐模式1：(vi)实验，(vii)参照。(b)(i)SO4、(ii)BSA、(iii)OXA、(iv)MEA、(v)DHBA、(vi)TAR、(vii)FUA、(viii)CA、和(ix)MA。

磷酸盐模式1是由丙酮和EtOAc分离的较差的晶形，其特征为潜在地溶剂化半磷酸盐。磷酸盐模式1的¹H NMR(未显示)与游离碱喹红霉素的基本相同。

乙酸盐模式1是在庚烷中熟化最初获得的胶状物后，由丙酮和EtOAc两者中的盐形成实验分离的结晶固体。它是单乙酸盐(可能是一水合的)。乙酸盐模式1的¹H NMR(未显示)含有乙酸在δ1.9处的峰，并且在其他方面与游离碱喹红霉素的基本相同。

氯化物模式1是通过冷却至5℃，由EtOAc盐形成实验分离的结晶固体。氯化物模式1的¹H NMR(未显示)与游离碱喹红霉素的基本相同。样品仅含有痕量EtOAc(通过NMR测定)，但从环境温度至100℃具有显著的质量损失，表明此形式为水合的。

磷酸盐模式1、乙酸盐模式1和氯化物模式1继续用于放大。

图7显示盐形成实验的磷酸盐模式1的PXRD和TGA表征。(a)PXRD。(b)TGA，水平轴＝温度(℃)，左轴和(i)＝重量(％)；右轴和(ii)＝热流(W/g)。

图8显示盐形成实验的乙酸盐模式1的PXRD和TGA表征，(a)PXRD。表10中提供了来自相关衍射图的20个最强峰的峰信息。(b)TGA，水平轴＝温度(℃)，左轴和(i)＝热流(W/g)；右轴和(ii)＝重量(％)；表9中提供了进一步细节。

表10.喹红霉素乙酸盐的PXRD衍射图中的峰。

图9显示盐形成实验的氯化物模式1的PXRD和TGA表征。(a)PXRD。表11中提供了来自相关衍射图的20个最强峰的峰信息。(b)TGA，水平轴＝温度(℃)，垂直轴为重量(％)；加热至约110℃后，质量损失5.7％。

表11.喹红霉素氯化物模式1的PXRD衍射图中的峰。

实例5：变温PXRD。

乙酸盐模式1的热分析显示复杂的热曲线(thermal profile)。为了进一步研究这一点，对此材料进行了VT PXRD实验。加热时，原始白色粉末首先在130℃下转化为半透明固体，然后在170℃下转变为半透明白色固体。此转化伴随着原始衍射图的丢失和新衍射图的出现。图10遵循以下转化过程：(i)在室温下为乙酸盐模式1，随后加热至(ii)90℃、(iii)130℃和(iv)170℃，并最终(v)冷却回室温。¹H NMR分析揭示，此材料不含乙酸，并且因此新的衍射图归因于游离碱形式，表示为游离碱模式1。该材料在室温下稳定。图11显示游离碱模式1的PXRD。

实例6：放大盐形成的研究。

将放大磷酸盐模式1喹红霉素(250.5mg)用10体积(2.5ml)的EtOAc处理，并在50℃下，在Polar Bear中温热。添加磷酸(1M THF储备溶液(359μl，1当量))。观察到粘稠的黄色胶状物，该胶状物似乎在搅拌下失去颗粒。将样品在50℃下保持30分钟，并且然后以每分钟0.1℃缓慢冷却至5℃，产生具有一些黄色胶状物的白色糊状物。通过在布氏漏斗上过滤来分离白色材料(120.3mg)。白色粉末的PXRD分析(未显示)显示该固体是非常弱地结晶的。

磷酸盐模式1在放大时是弱结晶的，含有大约3当量的水，并且最有可能是半盐。其为98.5％纯(通过HPLC测定)并且在25℃/97％RH下在加速储存下潮解。该材料吸湿性强，其中在0％与90％ RH之间的质量吸收为21.0％。该材料以玻璃状碎片的形式出现。

图12显示(a)等温线和(b)动力学形式中磷酸盐模式1的GVS行为。(a)：水平轴＝靶RH(％)；垂直轴＝质量变化(％)；(i)循环1吸附；(ii)循环1解吸附；(iii)循环2吸附；(iv)循环2解吸附；(v)循环3吸附。(b)水平轴＝时间(min)；左轴和(i)＝质量变化(％)；右轴和(ii)＝靶RH(％)。

由于其结晶度差，因此未对此材料进行进一步检查。

将放大乙酸盐模式1喹红霉素(250.0mg)用10体积(2.5ml)的EtOAc处理，并在50℃下，在Polar Bear中温热。添加乙酸(1M THF，359μl，1当量)。将样品在50℃下保持30分钟，并且然后以每分钟0.1℃缓慢冷却至5℃。这产生澄清无色溶液，然后将其在环境条件下蒸发。这产生了非常浅的黄色胶状物。将此材料用称量勺搅动，用10体积庚烷处理，并且每四小时从25℃至50℃循环熟化2天。将所得白色悬浮液通过在布氏漏斗上过滤来分离，产生白色粉末(228.4mg)。

乙酸盐模式1是水合单盐，并且以98.5％纯度分离。该材料具有吸湿性，其中在0％与90％ RH之间的质量吸收为8.6％，并且由于其吸湿性，无法确定水的化学计量。放大乙酸盐模式1的¹H NMR和PXRD(未显示)与实例4乙酸盐模式1材料的基本相同。

乙酸盐模式1具有复杂的热曲线，且在大约130℃下损失乙酸，并且转化为游离碱模式1。该样品还在高湿度(加速储存条件和GVS)下损失乙酸。发现通过将该材料置于GVS条件或在40℃/75％ RH下储存，乙酸盐模式1转化为新形式，称为乙酸盐模式2。乙酸盐模式2被证明具有较低的乙酸盐含量，尽管它在97％ RH下保持不变。由于加热后游离碱明显解离，未进行化合物热曲线的进一步研究。

图13显示(a)等温线和(b)动力学形式中乙酸盐模式1放大材料的GVS行为。(a)：水平轴＝靶RH(％)；垂直轴＝质量变化(％)；(i)循环1吸附；(ii)循环1解吸附；(iii)循环2吸附；(iv)循环2解吸附；(v)循环3吸附。(b)水平轴＝时间(min)；左轴和(i)＝质量变化(％)；右轴和(ii)＝靶RH(％)。

图14显示(i)GVS前和(ii)GVS后的乙酸盐模式1的PXRD。

将放大氯化物模式1喹红霉素(249.7mg)用10体积(2.5ml)的EtOAc处理，并在50℃下在Polar Bear中温热。添加HCl(1M THF，359μl，1当量)。添加酸后，观察到黄色胶状物。将样品在50℃下保持30分钟，并且然后以每分钟0.1℃缓慢冷却至5℃。用称量勺搅动所得黄色胶状物，并置于5℃下搅拌过夜。这给出白色悬浮液。通过在布氏抽吸下过滤分离固体，并用冷的正庚烷洗涤。这产生灰白色粉末(168.6mg)。放大氯化物模式1的¹H NMR、PXRD和TGA(未显示)与实例4氯化物模式1材料的基本相同。

氯化物模式1的NMR分析显示峰移位与盐形成的那些峰移位一致。获得呈微晶聚合粉末的氯化物模式1，并且其是水合单盐。该材料具有吸湿性，其中在0％与90％ RH之间的质量吸收为8.6％。由于吸湿性，很难定量水合物化学计量。分离的物质为98.6％纯(通过HPLC测定)，并且该固体形式在加速储存条件下是稳定的。

测量盐形式的溶解度，并且与收集的无定形喹红霉素游离碱的溶解度数据比较。SGF培养基中收集的动力学溶解度数据显示溶解度增加了大约10mg/ml，与无定形游离碱(25mg/ml)相比，磷酸盐和乙酸盐模式1的溶解度增加至超过35mg/ml。SGF中氯化物模式1溶解度(27mg/ml)与无定形游离碱没有显著不同。在所有鉴定的盐形式和无定形游离碱中，PBS中的热力学溶解度没有显著差异。与游离碱相比，所有盐形式的DI水中的热力学溶解度均提高。此增加中的一些可能是由于酸性抗衡离子的存在降低了pH；然而，对于pH 7下的磷酸，由游离碱的0.4mg/ml显著增加至磷酸盐模式1的超过35mg/ml。

选择氯化物模式1用于后续的多晶型研究，因为此盐具有最有利的固态性质和溶解度的一定改善(特别是在DI水)。

表12.放大盐的汇总。

对三种盐进行了进一步表征，并且详述于下表13中。

表13.放大产物的表征。

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实例7：游离碱喹红霉素的多晶型物。

通过以下程序，将乙酸盐模式1材料转化为游离碱模式1。将乙酸盐模式1(大约10mg，实例4)转移至TGA盘。然后使用TGA仪器将材料以每分钟10℃加热至150℃，在150℃下等温保持20分钟，并且然后以每分钟10℃冷却回至室温。将该样品从TGA盘中取出，并通过PXRD分析。放大游离碱模式1的PXRD(未显示)与VT PXRD的实例5游离碱模式1材料的基本相同。然后将此批次和其他批次的游离碱模式1用于表征此形式。

可以获得可替代的喹红霉素多晶型物，称为游离碱模式2。将喹红霉素(100mg)悬浮在25体积(2.5ml)的去离子水和PBS中。将所得悬浮液在25℃下浆化24小时。将样品在布氏漏斗上过滤，然后通过PXRD分析。游离碱模式2的¹H NMR(未显示)与游离碱喹红霉素的基本相同。

图15显示获得自(a)H₂O和(b)PBS的游离碱模式2的PXRD表征。

表14.放大产物的表征。

实例8：氯化物模式1的放大研究。

将喹红霉素(2498.8mg)用10体积(25ml)的EtOAc处理，并且在40℃下在PolarBear中温热，形成非常浅的棕色溶液。添加HCl(1M THF储备溶液，3590μl，1.1当量)。添加酸后，观察到黄色胶状物。将样品在40℃下保持5分钟，并且然后以每分钟0.1℃缓慢冷却至5℃。将样品在5℃下保持3天。这给出了白色悬浮液，将该白色悬浮液在布氏漏斗上过滤。这产生白色粉末(2177mg)。放大氯化物模式1的¹H NMR和PXRD(未显示)与实例4氯化物模式1材料的基本相同。

实例9：无定形喹红霉素氯化物的研究。

将三部分的喹红霉素氯化物模式1(实例8，25mg)分别溶解在ACN:H₂O(1:1v/v)、THF:H₂O(7:3v/v)和叔丁醇:H₂O(1:1v/v)(0.5ml)中。尝试将相同材料溶于叔丁醇(30体积，0.75ml)中未成功。然后将获得的溶液过滤以去除任何剩余固体颗粒。然后将溶液冷冻在干冰-丙酮浴中，并通过冻干去除溶剂。通过PXRD和NMR分析残留的固体。还对获得自ACN:H₂O(1:1)的样品进行HPLC纯度分析。

尝试在四种不同溶剂中制备无定形喹红霉素氯化物(表24)。在ACN:H₂O(1:1v/v)、THF:H₂O(7:3v/v)和叔丁醇:H₂O(1:1v/v)中成功制备。通过NMR，由ACN:H₂O(1:1v/v)制备的样品不含残留的溶剂；因此，选择此溶剂系统用于无定形材料的进一步制备。来自此溶剂系统的化合物的HPLC分析显示其纯度>98.9％。

表15.无定形喹红霉素氯化物制备的汇总。

实例10：无定形喹红霉素氯化物的放大。

将喹红霉素氯化物模式1(1g)溶解于20ml(20体积)ACN:H₂O(1:1v/v)中，并通过尼龙过滤器过滤以去除任何残留的种子颗粒。将所得溶液以500μl份数吸移至40个HPLC小瓶中(每小瓶大约25mg的HCl盐)。将样品在丙酮/干冰浴中冷冻，并且然后在-80℃、1毫巴压力下放置于冷冻干燥器内16小时。样品形成白色低密度固体。

对这些小瓶中的4瓶进行PXRD分析，并且还对这些样品中的一些进行进一步表征。第一批(批次“A”)是无定形的，与喹红霉素氯化物一致(通过¹H NMR)，具有痕量残留的溶剂。在TGA中观察到显著的质量损失，最可能归因于水。在大约161℃下，在DSC中观察到玻璃化转变。在样品中具有大约0.9当量的HCl，并且值得注意的是纯度显著降低(98.7％至89.0％)。此纯度降低是由于保留峰较低，大约10％auc，RRT＝0.18，位于溶剂前沿点附近。由于材料不足，此分析不能重复。

通过PXRD和¹H NMR分析另外两个批次(批次“B”和“C”)，并且这两个批次与喹红霉素氯化物一致。通过PXRD、¹H NMR、IC、HPLC以及在40℃/75％ RH下储存9天后分析最后一批(批次“D”)。PXRD显示该材料为无定形。无定形喹红霉素氯化物的¹H NMR(未显示)与实例4氯化物模式1材料的基本相同。IC分析显示该材料含有1当量氯化物(通过IC)。在升高的温度和湿度下储存期间，材料不结晶。在此批次中未观察到纯度降低。

制备的40个样品中的18个随后用于无定形喹红霉素氯化物的溶解度评估。

表16.无定形喹红霉素氯化物放大产物的表征。

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实例11：无定形喹红霉素氯化物的溶解度评估。

在25℃下，将无定形喹红霉素(实例10材料的18个单独小瓶，每个小瓶大约25mg)用所选的单独的溶剂处理。本研究用最多5体积的对应溶剂进行。发现无定形喹红霉素氯化物溶于所研究18种溶剂中的10种(表17)。在庚烷、EtOAc、乙酸异丙酯(iPrOAc)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、环己烷(cHex)和甲苯中获得浆液。

表17.在25℃下在各种溶剂中无定形喹红霉素氯化物盐的溶解度。

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√溶解

√o浆化

x未溶解/太干以致不能浆化

实例12.喹红霉素氯化物的多晶型物实验。

使用多种技术进行喹红霉素氯化物的多晶型物实验以最大化发现新形式的机会。

程序1：氯化物模式1的冷却和熟化

使用以下所述的程序检验氯化物模式1的多晶型物的形成。在第一步，研究在所选的单独的溶剂中，在50℃下材料的溶解度。使用多达60体积的溶剂量。此扩展研究的结果呈现于表18中。

表18.喹红霉素氯化物溶解度的扩展评估。

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√溶解

o混浊

o*大部分溶解；少量混浊

x未溶解/太干以致不能浆化

基于每个样品的溶解度实验结果，选择该样品的多晶型物形成的检验程序。允许以下在50℃下完全溶解的样品冷却。使1周后仍保留在溶液中的样品在环境条件下蒸发。

表19.氯化物模式1溶液的多晶型物形成。

将以下在50℃下未完全溶解的实例在摇床培养箱中(每4小时从25℃至50℃循环)熟化1周。将饱和溶液以每分钟0.1℃冷却至5℃，并且然后在冰箱中在5℃下保持1周。

表20.不完全溶解的氯化物模式1的多晶型物形成。

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图16显示使用程序1的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。痕量(a)是实例8的氯化物模式1；剩余痕量的标记对应表19中的实验编号。未获得实验(vi)和(xiv)的PXRD衍射图。

程序2：熟化无定形喹红霉素氯化物(5℃-25℃)

基于如实例11中所述的每个样品的溶解度实验结果，选择该样品的多晶型物形成的检验程序。将以下在实例11中在25℃下形成悬浮液的实例，在Polar Bear(每4小时从5℃至25℃循环)中熟化4天。处理1天后，观察样品。熟化后，将形成糊状物的样品在称量勺尖上干燥。

表21.多晶型物程序2的结果。

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(a)进一步熟化4天。

(b)进一步熟化3天。

(c)在称量勺尖上干燥。

将以下在实例11中在25℃下形成溶液的样品，在Polar Bear中熟化1天。此期间后形成固体沉淀物的样品被干燥。将溶液中剩余的样品用另外的无定形喹红霉素氯化物(额外25-50mg)接种，并且在相同条件下再熟化3-4天。

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(a)添加25mg无定形喹红霉素氯化物；进一步熟化3天。

(b)添加25mg无定形喹红霉素氯化物；进一步熟化4天。

(c)添加50mg无定形喹红霉素氯化物；进一步熟化3天。

(d)在显微镜载玻片上干燥。

(e)在称量勺尖上干燥。

(f)在环境条件下蒸发。

实验(xii)在MeOH中进行，提供新的多晶型物，标记为氯化物模式2。此材料的完整表征在以下实例13中。

图17显示使用程序2的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。痕量(a)是实例8材料；剩余痕量的标记对应表21中的实验编号。未获得实验(ii)、(iv)和(v)的PXRD衍射图。

程序3：熟化无定形喹红霉素氯化物(25℃-50℃)

将无定形喹红霉素氯化物(25mg)用10体积的溶剂(250μl)处理。将样品在摇床培养箱(每4小时从25℃至50℃循环)中熟化。通过在称量勺尖上干燥来分离形成糊状物的样品。

表22.多晶型物程序3的结果。

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(a)在称量勺尖上干燥。

图18显示使用程序3的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。痕量(a)是实例8材料；剩余痕量的标记对应表22中的实验编号。未获得实验(vii)的PXRD衍射图。未显示对应于无定形材料的实验(i)和(viii)的衍射图。

程序4：反溶剂添加

将喹红霉素氯化物模式1(25mg，实例8)用最少的溶剂处理，直至在50℃下形成溶液或达到最大100体积。最初用等体积的反溶剂(正庚烷)处理样品，并将其增加至高达1:3的比率(溶剂:反溶剂)。将初始溶剂体积较大(100体积)的样品用1等体积的庚烷(1:1)处理。将所有样品以0.1℃/分钟冷却至5℃。将任何所得固体分离，并通过PXRD分析。将任何存在的溶液在环境条件下蒸发，并通过PXRD分析。

图19显示使用程序4的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。痕量(a)是实例8材料；剩余痕量的标记对应表22中的实验编号。未获得实验(vii)的PXRD衍射图。未显示对应于无定形材料的实验(i)和(viii)的衍射图。

表23.多晶型物程序4的结果。

(a)未溶解 (g)薄的白色沉淀物

(b)混浊，然后溶解 (h)白色沉淀物

(c)少量混浊 (i)白色固体

(d)混浊 (j)胶质白色固体

(e)无沉淀物 (k)玻璃状固体

(f)略微浑浊 (l)不混溶的反溶剂

(I)在Polar Bear中熟化 (III)蒸发

(II)以每分钟0.1℃冷却至5℃

实例13.氯化物模式2的表征。

使用一系列技术表征喹红霉素氯化物模式2(实例12，程序2，实验xii：MeOH)。它最可能是水合单盐，并且发现在分离时损失结晶度。TGA表明质量损失为5.1％，归因于水。这对应2.4当量水，但由于该材料具有吸湿性，很难定义精确的化学计量。在DSC中观察到与此损失对应的宽吸热，随后是186.5℃下的第二次吸热，可能是熔化。HPLC证实，纯度与起始材料一致。

表24.氯化物模式2的表征。

图20显示(i)氯化物模式2(实例8)和(ii)氯化物模式2的(a)PXRD。表25中提供了来自相关衍射图的18个最强峰的峰信息。还显示氯化物模式2的(b)热分析。表24中提供了进一步细节。

表25.喹红霉素氯化物模式2的PXRD衍射图中的峰。

图21显示氯化物模式2的GVS行为。

使用无定形(通过冷冻干燥制备)和结晶喹红霉素氯化物输入材料，采用冷却、温度循环、反溶剂添加和蒸发技术进行多晶型物形成实验。大多数样品是无定形或氯化物模式1。在两种条件下，从甲醇中分离出可替代的结晶固体，表示为氯化物模式2。氯化物模式2的初始表征显示，该材料是结晶的，有归因于水的显著质量损失(通过TGA)，无残留的溶剂(通过1H NMR)。该材料为98.8％纯，并且IC证实氯化物含量为0.97当量。与对小等分试样进行的初始分析相比，分离后大量样品的结晶度降低。

实例14.氯化物模式2的制备。

将喹红霉素氯化物模式1(350mg，实例8)溶解于5体积的MeCN:水(1:1)(v/v)(1.75ml)中。将溶液通过尼龙过滤器，进入25ml圆底烧瓶中。然后将样品在丙酮/干冰浴中冷冻，并且然后在-80℃，1毫巴压力下冻干，得到无定形喹红霉素氯化物。该材料是无定形的(通过PXRD测定)，并且为98.7％纯(通过HPLC测定)。无定形喹红霉素氯化物的¹H NMR(未显示)与实例4氯化物模式1材料的基本相同。

将先前步骤的无定形喹红霉素氯化物在25℃下用1体积(290μl)甲醇处理，得到具有小剩余固体颗粒的浅棕色溶液。然后将样品在Polar Bear(每4h从25℃至5℃循环)中熟化1天，这导致白色悬浮液的形成。将样品从25℃冷却至5℃(最大冷却速率)，并且在此温度下保持30分钟，以充分沉淀。尝试过滤，然而证明悬浮液太粘稠以致不能过滤。因此，将样品在环境条件下蒸发干燥2天。

表26.氯化物模式2的表征。

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实例15.竞争性浆化实验。

氯化物模式1的制备将无定形喹红霉素(2500mg)用10体积(25ml)的EtOAc处理，得到浅棕色混浊溶液。将其温热至40℃，并用1.1当量的HCl(3590μl的1M THF储备溶液)处理。这导致浅黄色胶状物的形成。将样品以0.1℃/分钟冷却至5℃，并在此温度下保持，搅拌2天。将样品用氯化物模式1接种，并在5℃下再搅拌3天。此时期后，观察白色悬浮液，并将样品在布氏漏斗上过滤，然后在抽吸下干燥20分钟。这产生灰白色粉末，通过PXRD证实为氯化物模式1，产量＝2316.3mg(88.4％)。放大氯化物模式1的¹H NMR(未显示)与实例4氯化物模式1材料的基本相同。

无定形喹红霉素氯化物的制备将喹红霉素氯化物模式1(600mg)溶解于MeCN:H₂O(1:1，v/v)(3ml，5体积)中。再添加1ml的水性MeCN溶剂(因为小颗粒仍未溶解)。然后将溶液通过尼龙过滤器过滤至50ml烧瓶，以去除任何剩余的种子颗粒。然后将溶液在丙酮/干冰浴中冷冻，并且然后在-80℃、1毫巴压力下冻干24小时。这产生低密度白色固体，通过PXRD证实为无定形。无定形喹红霉素氯化物的¹H NMR(未显示)与实例4氯化物模式1材料的基本相同。

氯化物模式2的制备将无定形喹红霉素氯化物(520mg)用MeOH(520μl，1体积)处理。将所得浅棕色溶液在Polar Bear(每4小时从25℃转换至5℃)中熟化1天。将所得白色悬浮液冷却至5℃(从25℃起)，并且在此温度下保持30分钟。然后将样品在环境条件下蒸发干燥。这产生灰白色固体，并且通过PXRD证实为氯化物模式2，产量＝499.9mg。无定形喹红霉素氯化物的PXRD和¹H NMR(未显示)与实例14实验的氯化物模式2的基本相同。

表27.竞争性浆化实验的材料的表征。

如表28中所显示的，喹红霉素氯化物模式1用于在40℃下制备饱和溶液。除EtOAc外，将所有样品在40℃下搅拌12小时。将EtOAc悬浮液在此温度下搅拌1小时(以降低蒸发风险)。然后将这些饱和溶液过滤。

表28.竞争性浆化实验的溶剂量。

将大约350mg份数的氯化物模式1和氯化物模式2在研杵和研钵中(分别)轻轻压碎，以产生尺寸均匀的颗粒。通过在碾式混合机上将300mg的每种材料混合24小时来制备经研磨的氯化物模式1和经研磨的氯化物模式2的1:1混合物。图24显示(i)喹红霉素氯化物模式1(来自实例15)、(ii)喹红霉素氯化物模式2(来自实例15)和(iii)混合物的PXRD。

将部分上述材料称入十二个HPLC小瓶中，并按表29中所示的编号。将每个小瓶用0.3ml饱和溶液处理，除MeOH中进行的样品(用0.35ml MeOH饱和溶液处理)。添加饱和溶液前，使每种饱和溶液达到对应的温度并且平衡30分钟。允许所得悬浮液沉降，并且从以上中取样饱和溶液。注意：由于HCl盐在甲醇中的高溶解度(以及有限的材料)，不可能使MeOH溶液饱和。当用部分饱和MeOH溶液处理时，固体完全溶解。因此，不可能在MeOH中进行竞争性浆化。将所有其他样品在5℃、25℃和40℃下浆化三天，并且然后通过PXRD分析。

图22显示浆化实验的PXRD分析。喹红霉素氯化物(a)模式1、(b)模式2、(c)模式1+模式2的混合；用以下浆化：在(d)5℃、(e)25℃、(f)40℃下用THF；在(g)5℃、(h)25℃、(i)40℃用H₂O；在(d)5℃、(e)25℃、(f)40℃用EtOAc。

表29.竞争性浆化实验的溶剂量。

(a)浅棕色溶液 (c)非常薄的悬浮液

(b)白色悬浮液 (d)白色糊状物

(I)在滤纸上干燥 (III)离心产生粘稠固体

(II)离心，仍然非常湿，一些蒸(IV)分散在滤纸上并干燥

发

实例16.喹红霉素氯化物的动力学溶解度研究。

将足够的样品悬浮在0.25ml培养基中，以使化合物游离形式达到大约40mg/ml的最大预期浓度。然后将所得悬浮液在25℃/750rpm下摇动2小时。平衡后，注意外观，并且测量饱和溶液的pH值。然后将样品通过玻璃“C”纤维过滤器(颗粒保留1.2μm)过滤。将所有样品用SGF培养基稀释100倍。参考大约0.15mg/ml的标准溶液通过HPLC进行定量。注射不同体积的标准和经稀释的样品溶液。使用通过在与标准注射中的主峰相同的保留时间发现的峰的积分确定的峰面积来计算溶解度。

表30.动力学溶解度。

实例17.喹红霉素氯化物的热力学溶解度研究。

将足够的样品悬浮在0.25ml培养基中，以使化合物游离形式达到大约40mg/ml的最大预期浓度。然后将所得悬浮液在25℃/750rpm下摇动24小时。检查悬浮在PBS(pH 7.4)中的样品的pH，并且如果需要则进行调整(pH变化>0.05)(在2小时后)。平衡后，注意外观，并且测量饱和溶液的pH值。然后将样品通过玻璃“C”纤维过滤器(颗粒保留1.2μm)过滤。将悬浮在PBS(pH 7.4)缓冲液中的样品用PBS缓冲液稀释10倍，将悬浮在DI水中的样品用DI水稀释100倍。

表31.热力学溶解度。

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对氯化物模式1进行分析的溶解度结果通常在两个分析批次中一致。与模式1相比，喹红霉素模式2显示增加的溶解度，尽管差异仅为在DI水和SGF中为6mg/ml，以及在PBS中为0.4mg/ml。

在PBS和SGF培养基中，喹红霉素氯化物的溶解度与无定形游离碱的溶解度相当，然而结果显示，在DI水中，喹红霉素氯化物(模式1和模式2两者)与无定形游离碱相比显著更易溶。这可能是由于pH略微变化，针对氯化物盐平衡至pH在4.5与5.2之间，而游离碱的pH保持在7.0，这遵循的总体趋势是喹红霉素在酸性更强的条件下更易溶。

对溶解度分析后仍未溶解的残留物进行PXRD分析，以检查固体形式的变化。先前通过在PBS或水中将游离碱模式1浆化24小时观察的，在PBS中，氯化物模式1和模式2两者均转化为游离碱模式2。由于在SGF和去离子水也获得了氯化物模式2的澄清溶液，因此无法报告此形式的溶解度值。氯化物模式1在SGF和去离子水中保持不变。

实例18.喹红霉素氯化物的溶解度研究。

表32. 2小时时的喹红霉素游离碱和盐的溶解度。

表33. 24小时时的喹红霉素游离碱和盐的溶解度。

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表34. 24小时时的喹红霉素游离碱和盐的溶解度。

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以下溶解度实验的样品提供了表征为喹红霉素氯化物模式1的材料。图25显示四种样品的衍射图，其中包括用于比较的(a)实例8的喹红霉素氯化物模式1的衍射图。

表35.溶解度实验的喹红霉素氯化物模式1材料。

以下溶解度实验的样品提供了表征为喹红霉素游离碱模式2的材料。图26显示四种样品的衍射图，其中包括用于比较的以下的衍射图：(a)实例8的喹红霉素氯化物模式1、(b)实例14的喹红霉素氯化物模式2、以及(c)实例7的喹红霉素游离碱模式2。

表36.溶解度实验的喹红霉素氯化物模式2材料。

实例19.喹红霉素氯化物的稳定性研究。

对各种喹红霉素形式进行研究，以确定储存稳定性。

图23显示对氯化物模式2储存的PXRD研究。(a)(i)储存(25℃，97％ RH，9天)后氯化物模式2、(ii)实例8的氯化物模式1、以及(iii)实例14的氯化物模式2的PXRD。(b)(i)储存(40℃，75％ RH，9天)后氯化物模式2以及(ii)实例14的氯化物模式2的PXRD。

实例20.喹红霉素氯化物和碱的体内活性比较

进行比较喹红霉素氯化物与喹红霉素游离碱血液阶段抗疟疾活性的测定。向Balbc小鼠(n＝3/剂量)腹腔注射给予500,000个感染伯氏疟原虫(感染啮齿动物的疟原虫属物种)红细胞，然后通过口服管饲每日一次施用60mg/kg每日剂量的喹红霉素氯化物或喹红霉素游离碱，持续4天。每日抽血以跟踪感染过程，并通过荧光素酶测定进行定量。如图27所示，喹红霉素盐优于碱，杀灭的速度是游离碱的两倍，并且导致返回初始虫血症延迟一天。因此，预期喹红霉素盐在治疗人类(被其他疟原虫属物种感染)和其他哺乳动物的疟疾中优于游离碱。

实例21.体外人肝细胞毒性研究。

根据本领域已知的方法，可以使用氯喹敏感和抗性分离物，针对恶性疟原虫(或其它疟原虫属物种)，来体外评估抗疟疾活性和肝细胞毒性，以比较喹红霉素氯化物、其M1代谢物N-去甲基喹红霉素和/或喹红霉素游离碱。

在一个实施例中，在具有另外的48小时细胞毒性板的HIAT测定中，将冷冻保存的人肝细胞铺板在384孔胶原包被的组织培养板(黑壁，透明底部)上，并用测试化合物或对照使用10点剂量应答范围的浓度处理，并且然后孵育两个时间点：24和48小时。在孵育期结束时，使细胞装载每种细胞健康标志物的相关染料/抗体。然后使用自动化高含量成像仪(ArrayScanTM VTI HCS读数器)扫描板。可在例如24小时和报告的AC₅₀值下评估核强度、GSH耗竭、线粒体电位(TMRE)和ROS(活性氧种类)；可在例如48小时时评估细胞损失和核尺寸。也可包括这些读数中的每一个的阳性对照。对于除细胞活力外的读数，使用统计方法进行数据分析。媒介物对照用于确定每个参数的“正常”定义。然后，使用媒介物对照孔确定低或高应答者的比例高于预期的孔的显著性限值。

在某些实施例中，预期喹红霉素氯化物在避免肝毒性方面优于游离碱和M1代谢产物。

实例22.喹红霉素氯化物和碱的体内活性比较

根据本文披露和本领域已知的方法，可以进行比较喹红霉素氯化物、其M1代谢物N-去甲基喹红霉素、和/或喹红霉素游离碱体内杀灭恶性疟原虫或其他引起疟疾的疟原虫属物种的测定。每种化合物可以在一段时间内以一个或多个剂量水平给药；寄生虫水平、疟疾疾病、缩短治愈时间、延长存活期、毒性(特别是肝毒性)和其他量度可在研究期间和之后使用生前和死后方法进行评估。在某些实施例中，预期喹红霉素氯化物在降低寄生虫水平、治疗疟疾疾病、缩短治愈时间、延长存活期和避免毒性(特别是肝毒性)方面优于游离碱。

实例23.另外的体内鼠活性测定

根据本领域已知的方法，喹红霉素氯化物和/或其M1代谢物N-去甲基喹红霉素的肝阶段活性可以在蚊虫叮咬或注射感染性子孢子后的鼠疟疾模型(n＝5只小鼠/剂量)中测试。可定量的终点可包括测量的针对疟疾的活性。预期喹红霉素氯化物盐的活性优于M1代谢物和游离碱的活性。在某些实施例中，预期M1代谢物的活性小于喹红霉素氯化物的活性的30％。

另外或可替代地，如上所披露的和/或根据本领域已知的方法，可以在高虫血症寄生虫杀灭模型(n＝5只小鼠/剂量)中测试小鼠疟疾血液阶段活性，以评估杀灭速率和最小剂量以及治愈的持续时间。可定量的终点可包括测量的针对疟疾的活性。预期喹红霉素氯化物盐的活性优于M1代谢物和游离碱的活性，例如，在提高杀灭速率和减少最小剂量和治愈的持续时间方面。在某些实施例中，预期M1代谢物的活性小于喹红霉素氯化物的活性的30％。

实例24.体外人肝细胞毒性研究。

根据本领域已知的方法，可以进行比较喹红霉素氯化物、喹红霉素游离碱、以及喹红霉素M1代谢物N-去甲基喹红霉素与其他大环内酯(如克拉霉素、阿奇霉素和/或泰利霉素)的人3维原代肝细胞毒性研究。可进行体外测定以评估药物引起的肝损伤，该药物引起的肝损伤可以通过在例如，14天重复给药化合物暴露后，测量人肝细胞中的细胞健康标志物谷胱甘肽、ROS形成、线粒体功能障碍以及细胞ATP来确定。可定量的终点可包括如通过本领域已知的方法确定的与其他大环内酯相比的测量的毒性。预期喹红霉素氯化物将具有可接受的低水平肝毒性，并且在某些实施例中，没有比其他大环内酯(通常)或喹红霉素游离碱更大的肝毒性作用。

概述

喹红霉素磷酸盐模式1在扩大中表现出降低的结晶度，并且在25℃/97％ RH的加速储存下潮解。乙酸盐模式1表现出复杂的热行为，并且在150℃和高湿度下损失乙酸。基于其固态特征，从本研究所检验的盐中选择喹红霉素氯化物模式1以进行后续多晶型研究。

在THF、H₂O和EtOAc中，在三种不同的温度(5℃、室温和40℃)下进行喹红霉素氯化物模式1和喹红霉素氯化物模式2(1:1物理混合物)之间的竞争性浆化实验。在所有实验中，在悬浮液中在三天内观察到向氯化物模式1的转化。在研究的条件下，确定氯化物模式1为最稳定的氯化物盐。与氯化物模式1相比，氯化物模式2仅显示溶解度的略微增加。化合物形成可使用的固体形式、在生理学相关条件下提供足够的溶解度以及显示足够的稳定性的能力中的每个均是开发该化合物作为药物产品的重要考虑因素。通常，优选的化合物形式的选择代表了这些因素之间的平衡。因此，在某些实施例中，喹红霉素氯化物模式1是作为药物开发的合适候选物。

喹红霉素氯化物似乎在治疗疟疾方面也优于游离碱，如通过该疾病的鼠模型证明的。进一步预期，与游离碱和M1代谢物相比，喹红霉素氯化物在治疗疟疾和避免毒性的优势将通过本文披露的和本领域已知的测定来证明。

在本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(无论是美国的还是国外的)都特此通过引用并入，就像完整地写在本文中一样。在出现任何不一致之处，以本文字面意义上披露的材料为准。

根据前面的描述，本领域的技术人员可以容易地确定本披露的本质特征，并且在不脱离本披露的精神和范围的情况下，可以对本披露进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。

Claims (8)

1.一种具有结构式I的化合物的晶型

其中：

a为1.0；

b为2.5；并且

M是盐酸，

其中所述化合物的晶型特征在于存在具有14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8和的d-间距的XRPD峰。

2.如权利要求1所述的化合物的晶型，其特征在于所述化合物的晶型存在具有16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d-间距的XRPD峰。

3.权利要求1或2所述的化合物的晶型在制造用于预防或治疗由原生动物引起的疾病的药物中的用途，所述原生动物是疟原虫属物种。

4.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1或2所述的化合物的晶型以及药学上可接受的载体。

5.权利要求1或2所述的化合物的晶型在制备治疗疟疾的药物中的用途，该用途包括施用：

a.治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物的晶型；以及

b.另一种治疗剂。

6.权利要求5所述的用途，其中所述治疗具有选自以下的效果：

降低一种或多种微生物水平；

提高微生物杀灭速率；

减少用于使微生物水平降低至不可检测的水平的权利要求1或2所述的化合物的晶型的最小剂量；以及

减少使微生物水平降低至不可检测的水平所需的持续时间；

其中该微生物是原生动物，该原生动物是疟原虫属物种。

7.如权利要求6所述的用途，其中该疟原虫属选自恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、和诺氏疟原虫。

8.如权利要求7所述的用途，其中该疟原虫属是恶性疟原虫。