SK285534B6

SK285534B6 - 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy

Info

Publication number: SK285534B6
Application number: SK5083-2006A
Authority: SK
Inventors: Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Richard F. Clark; Daniel T. Chu; Jacob J. Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2007-03-01
Also published as: DK0929563T3; HRP20060278B1; CN100441591C; RU2192427C2; KR20050043993A; HUP9902869A3; PT1291352E; ATE296831T1; NO991022L; DK1291350T3; SK286181B6; HRP20060275B1; KR100610043B1; DE69733723T2; HRP20060276A2; HRP20060277B1; HK1021537A1; DE69733369D1; SK285535B6; ES2242983T3

Abstract

Antimikrobiálne zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ich farmaceuticky prijateľné soli, farmaceutickékompozície s ich obsahom, ich použitie a spôsoby ich prípravy.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových semisyntetických makrolidov s antibaktcriálnou aktivitou, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov liečenia. Presnejšie sa predkladaný vynález týka 6-O-substituovaných ketolidových derivátov erytromycínu, kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu liečenia bakteriálnych infekcií.

stabilitu proti kyselinám oproti erytromycínu A a 6-0-metyl-erytromycínu A a ktoré majú zvýšenú aktivitu pre gram-negatívne baktérie a gram-pozitívne baktérie rezistentné na makrolidy.

V jednom uskutočnení obsahuje predkladaný vynález zlúčeniny vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:

Doterajší stav techniky

Erytromycíny A až D, predstavované vzorcom (I)

Erytromycín	K'	R
A	-OH	-CHj
B	-H	-CHj
C	-OH	-H
D	-H	-H

sú dobre známymi a účinnými antibakteriálnymi činidlami, ktoré sú vo veľkom rozsahu používané na liečbu a prevenciu bakteriálnych infekcií. Ale, ako pri iných antibakteriálnych činidlách, boli identifikované bakteriálne kmene rezistentné alebo nedostatočne citlivé na erytromycín. Ďalej, erytromycín A má tiež iba slabú aktivitu proti gram-negativnym baktériám. Preto trvá potreba identifikácie nových derivátov erytromycínu, ktoré budú mať vylepšenú antibakteriálnu aktivitu, ktoré budú menej ohrozené vznikom rezistencie, ktoré budú mať požadovanú aktivitu proti gram-negatívnym baktériám alebo ktoré budú mať neočakávanú selektivitu proti cieľovým mikroorganizmom. V dôsledku toho pripravili mnohí výskumníci chemické deriváty erytromycínu s cieľom získať analógy s modifikovaným alebo zlepšeným profilom antibiotickej aktivity.

U.S. patent 5,444,051 opisuje 6-O-substituované deriváty 3-oxoerytromycínu A, v ktorých sú substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, -CONH₂, CONHC(O)alkyl a -CONHSO₂alkyl. PCT prihláška WO 97/10251, publikovaná 20. 3. 1997, opisuje 6-O-metyl-3-deskladinózové deriváty erytromycínu.

Európska patentová prihláška 596802, publikovaná 11. 5. 1994, opisuje bicyklické 6-O-metyl-3-oxo deriváty erytromycínu A.

PCT prihláška WO 92/09614, publikovaná 11.6. 1992, opisuje 6-O-metyl deriváty erytromycínu A.

Patent EP-A-048741 opisuje deriváty erytromycínu, ich prípravu, vzniknuté medziprodukty a ich použitie ako liečebných prostriedkov. Ale erytromycínové analógy publikované v predloženom vynáleze neobsahujú CjN-CnN spojovaciu (mostíkovú) skupinu.

Dokument WO-A-9717356 opisuje tricyklické erytromycínové zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli a estery, ale nie je tu špecifické vysvetlenie, v ktorom substituent R je iný než OCH₃.

(TV-A)

O (V),

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález obsahuje novú triedu 6-O-substituovaných derivátov erytromycínu, ktoré majú zvýšenú alebo ich farmaceutický prijateľných solí, esterov alebo proliečiv, kde buď

Y a Z dohromady definujú skupinu X, kde

X je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

1. = O;

2. =N-OH;

3. =N-O-R^I, kde R je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:

a) nesubstituovaný Q-C^alkyl,

b) C_rCi₂alkyl substituovaný arylom, ^c) C_rC|₂alkyl substituovaný substituovaným arylom,

d) C|-C₁₂alkyl substituovaný heteroarylom,

e) C]-C_l2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylom,

f) C₃-C₁₂cykloalkyl, a

g) -Si-(R²)(R³) a (R⁴), kde R², R³ a R⁴ sú každý nezávisle vybraný z C,-C|₂alkylu a arylu; a

4. kde R¹ má definovaný význam a

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:

a) vodík,

b) nesubstituovaný C₁-C₁₂alkyl,

c) CrC^alkyl substituovaný arylom,

d) Cj-C₁₂alkyl substituovaný substituovaným arylom, ^e) C_rC₁₂alkyl substituovaný heteroarylom,

f) C|-C₁₂alkyl substituovaný substituovaným heteroarylom, alebo tvoria R⁵ a R⁶ dohromady s atómom, na ktorý sú naviazané, C₃-C₁₂cykloalkylový kruh; alebo jeden z Y a Z je vodík a druhý je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

1. vodík,

2. hydroxyskupinu,

3. chránenú hydroxyskupinu, a

4. NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a Ci-C6alkyl, alebo tvoria R⁷ a R⁸ dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 3- až 7-členný kruh, ktorý môže, pokiaľ ide o 5- až 7 členný kruh, prípadne obsahovať heterofunkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej -Ο-, -NH-, -N-(C|-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -Nfaryl-CrCýalkyl-)-, -N(substituovaný aryl-C_r-C₆alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-C_rC₆alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)- a -S- alebo -S(O)_n-, kde n je 1 alebo 2,

R^a je vodík alebo hydroxyskupina;

R^b je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxylovej skupiny, -O-C(O)-NH₂- a -O-C(O)-imidazolylu;

R^c je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny;

L je metylén alebo karbonyl s podmienkou, že pokiaľ L je metylén, tak T je -0-,

T je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH- a -N(W-R^d)-, kde

W chýba alebo ie vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a

R^d je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

1. vodík,

2. C_rC₆alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:

a) aryl,

b) substituovaný aryl,

c) heteroaryl,

d) substituovaný heteroaryl,

e) hydroxyskupinu,

f) C i -C₆alkoxyskupinu,

g) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ majú definovaný význam, a

h) -CH₂-M-R⁹, kde M je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej

i) -C(O)-NH-, ii) -NH-C(O)-, iii) -NH-, ív) -N=,

v) -N(CH₃)-, vi) -NH-C(O)-O-, vii) -NH-C(O)-NH-, viii) -č?-C(O)-NH-, ix) -O-C(O)-O-,

x) -O-, xi) -S(O)_n-, kde n je 0,1 alebo 2, xii) -C(O)-O-, xiii) -O-C(O)-, a xiv) -C(O)-,

R⁹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

i) Ci-C₆alkyl, prípadne substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej aa) aryl, bb) substituovaný aryl, cc) heteroaryl, a dd) substituovaný heteroaryl, ii) aryl, iii) substituovaný aryl, iv) heteroaryl,

v) substituovaný heteroaryl, a vi) heterocykloalkyl,

3. C₃-C7-cykloalkyl,

4. aryl,

5. substituovaný aryl,

6. heteroaryl a

7. substituovaný heteroaryl;

R je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

1. metyl substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej

a) CN,

b) F,

c) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ je C_rC₃alkyl alebo arylom substituovaný CpCjalkyl alebo heteroarylom substituovaný C_r-C₃alkyl,

d) S(O)_nR¹⁰, kde n je 0,1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

e) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

f) NHC(O)NR”R¹², kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z vodíka, C|-C₃alkylu, C]-C₃alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,

g) aryl

h) substituovaný aryl,

i) heteroaryl, a

j) substituovaný heteroaryl,

2. C2-C₁₀alkyl,

3. C₂-C₁₀alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej

a) halogén,

b) hydroxyskupinu,

c) C_rC₃alkoxyskupinu,

d) C₁-C₃alkoxy-C₁-C₃alkoxyskupinu,

e) oxoskupinu,

0-n₃,

g) -CHO,

h) -O-SO₂-(substituovaný C_rC₆alkyl),

i) NR^I3R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej

i) vodík, ii) CrCi₂alkyl, iii) substituovaný C_rC₁₂alkyl, iv) Ci-Cj₂alkenyl,

v) substituovaný Ci-C₁₂alkenyl, vi) C_rC₁₂alkinyl, vii) substituovaný C_rC₁₂alkinyl, viii) aryl, ix) C₃-C₈cykloalkyl,

x) substituovaný C₃-C₈cykloalkyl, xi) substituovaný aryl, xii) heterocykloalkyl, xiii) substituovaný heterocykloalkyl, xiv) C|-C₁₂alkyl substituovaný arylom, xv) C_rC|₂alkyl substituovaný substituovaným arylom.

xvi) C_rC₁₂alkyl substituovaný heterocykloalkylom, xvii) C|-C|₂alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylom, xviii)C)-C_]2alkyl substituovaný C₃-C₈cykloalkylom, xix) C_rC₁₂alkyl substituovaný substituovaným C₃-Cgcykloalkylom, xx) heteroaryl, xxi) substituovaný heteroaryl, xxii) C|-C_l2alkyl substituovaný heteroarylom, a xxiii) Ci-Ci₂alky! substituovaný substituovaným heteroarylom, alebo tvoria R¹³ a R¹⁴ spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, 3 - 10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej

i) halogén, ii) hydroxyskupinu, iii) Cj-Cýalkoxyskupinu, iv) C|-C₃alkoxy-C₁-C₃alkoxyskupinu,

v) oxoskupinu, vi) Ci-C₃alkyl, vii) halogén-C’|-C,alkyl, a viii) C|-C₃alkoxy-C|-C₃alkyl,

j) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

k) -C(O)NR”R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

l) =N-O-R °, kde R¹⁰ má definovaný význam,

m) -C=N,

n) O-S(O)_nR¹⁽⁾, kde n je 0,1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

o) aryl,

p) substituovaný aryl,

q) heteroaryl,

r) substituovaný heteroaryl,

s) C₃-C₈cykloalkyl,

t) substituovaný C₃-C₈cykloalkyl,

u) C|-C₁₂alkyl substituovanýheteroarylom,

v) heterocykloalkyl,

w) substituovaný heterocykloalkyl,

x) NHC(O)R^W, kde R¹⁰ má definovaný význam,

y) NHC(O)NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

z) =N-NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam, aa) =N-R⁹, kde R⁹ má definovaný význam, bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam, a cc) =N-NHC(O)NR¹¹R¹², kde R a R¹² majú definovaný význam;

4. Cj-alkenyl substituovaný časťou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej

a) halogén,

b) -CHO,

c) -CO₂R’°, kde R¹⁹ má definovaný význam,

d) -C(O)-R⁹, kde R⁹ má definovaný význam,

e) -C(O)NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

f) -C=N,

g) aryl, hjsubstituovaný aryl,

i) heteroaryl,

j) substituovaný heteroaryl,

k) C₃-C₇cykloalkyl, a

l) C_rC|₂alkyl substituovaný heteroarylom,

5. C₄-C_l0alkenyl;

6. C₄-C₁₀alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej

a) halogén,

b) C_l-C₃alkoxyskupinu,

c) oxoskupinu,

d) -CHO,

e) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

f) -C(O)NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

g) -NRⁱ³R^m, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam,

h) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

i) -C=N,

j) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

k) aryl,

l) substituovaný aryl,

m) heteroaryl,

n) substituovaný heteroaryl,

o) C>-C₇cykloalkyl,

p) C]-C|₂alkyl substituovaný heteroarylom,

q) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

r) NHC(O)NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

s) =N-NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam,

t) =N-R⁹, kde R⁹ má definovaný význam,

u) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam, a

v) =N-NHC(0)NRr'², kde R a R¹² majú definovaný význam;

7. C₃-C₁₀alkinyl; a

8. C₃-C_]0alkinyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej

a) trialkylsilyl,

b) aryl,

c) substituovaný aryl,

d) heteroaryl, a

e) substituovaný heteroaryl; a

A, B, D a E, s podmienkou, že aspoň dve z A, B, D a E sú vodík, sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:

a) vodík,

b) Ci-C₆alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:

i) aryl;

ii) substituovaný aryl;

iii) heteroaryl;

iv) substituovaný heteroaryl;

v) heterocykloalkyl;

vi) hydroxyskupinu;

vii) Cj-C₆alkoxyskupinu;

viii) halogén vybraný z Br, Cl, F alebo I; a ix) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ majú definovaný význam;

c) Cs-Cycykloalkyl;

d) aryl;

e) substituovaný aryl;

f) heteroaryl;

g) substituovaný heteroaryl;

h) heterocykloalkyl; a

i) skupinu vybranou z uvedeného bodu (b), ktorá je ďalej substituovaná -M-R⁹, kde M a R⁹ majú definovaný význam;

alebo môže ktorýkoľvek pár substituentov pozostávajúcich z AB, AD, AE, BD, BE alebo DE spolu s atómom alebo atómami, na ktoré sú naviazané, tvoriť 3- až 7- členný kruh prípadne obsahujúci heterofunkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej -Ο-, -NH-, -N(C_rC₆alkyl-)-, -N-(aryl-C!-C₆alkyl-)-, -Nl(substituovaný aryl-CfCjalkyl-)-, -N(heteroaryl-C|-C₆alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-C,-C₆alkyl-)-, -S- alebo -S(O)_n-, kde n je 1 alebo 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR¹², kde R¹² má definovaný význam, -NH-C(O), -NR^,2-C(O), kde R¹² má definovaný význam a -C(=NH)-NH4

Predkladaný vynález tiež obsahuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ako je definovaná, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia bakteriálnych infekcií v hostiteľskom cicavcovi, ktorý potrebuje takú terapiu, kde uvedenému cicavcovi je podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ako je definovaná.

V ďalšom aspekte obsahuje predkladaný vynález spôsob prípravy uvedených 6-O-substituovaných makrolidových derivátov vzorca (II), (III), (IV), (IV-A) a (V).

Detailný opis vynálezu

V jednom uskutočnení zahŕňa vynález zlúčeniny vzorca (H)

v ktorom X, Y, R, Ra a R^c majú uvedený význam.

Reprezentatívnou zlúčeninou vzorca (II) je zlúčenina vzorca (II), kde R^a je OH, R^c je benzoyl, Rje alyl.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (II) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých R^a je hydroxyskupina a R^c je vodík.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (II) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny so vzorcom (VIII)

(VIII), v ktorom X je O alebo NOH a R má definovaný význam. Zlúčeniny reprezentujúce toto uskutočnenie zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené: zlúčeninu vzorca (VIII): X jc O, Rje alyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je NOH, Rje alyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje propyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CHO; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=NOH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je NOH, Rje -CH₂CH=NOH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CN; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NH₂; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (Vili): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CH-fcnyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CH₂OH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)OH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂OH; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂N(CH₃)₂; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂( 1 -morfolinyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)NH₂; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂NHC(O)NH₂; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂NHC(O)CH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂F;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂OCH₃; zlúčeninu vzorca (Vili): X je O, Rje -CH₂CH₃;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH(CH₃)₂; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂SCH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -cyklopropyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂OCH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂F;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-cyklopropyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CHO; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -C(O)CH₂CH₂CH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-nitrofenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2-(4-chlórfenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-metoxyfenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2-(4-kyanofenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X jc O, R je -CH₂CH= =CHC(O)CH₃;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CHC(O)OCH₂CH₃;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CHCH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH-CHCH₂CH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-CH=CHCH₂CH₂CH₃;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CHSO₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂OC =SÍ(CH₃)₃; zlúčeninu vzorca (Vín): X je O, Rje -CH₂C =CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C =CCH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(2-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(3-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-chinolyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂NO₂;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)OCH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)CH₂CH₃; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C1;

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂S(O)₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CHBr; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(5-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(7-benzimidazolyl);

zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je CH₂-(3-jódfenyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je CH₂-(2-naftyl); zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je CH₂-CH=CH-(4-fluórfenyl); a zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je CH₂-CH(OH)-CN.

Výhodné zlúčeniny vzorca (VIII) sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je alyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl; zlúčeninu vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl).

V jednom uskutočnení zahŕňa vynález spôsob prípravy 6-O-substituovaných makrolidových zlúčenín vzorca:

v ktorom Z, Y, R^a, R^c a R majú definovaný význam, pričom zahŕňa:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca

v ktorom R^p je ochranná skupina hydroxylovej skupiny a V je =N-O-R‘ alebo =N-O-C(R⁵)(R^S)-O-R*, kde R¹, R⁹ a R¹⁰majú definovaný význam, s bázou v aprotickom rozpúšťadle a po nej reakciu s alkylačným činidlom za vzniku zlúčeniny so vzorcom

v ktorom R^a a R^p majú definovaný význam a V je =N-O-R' alebo =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, kde R¹, R⁵ a R⁶ majú definovaný význam a R je „alkylová skupina“ odvodená od zodpovedajúceho alkylačného činidla;

(b) odstránenie ochranných skupín z 2' a 4 hydroxylovej skupiny za vzniku zlúčeniny vzorca

v ktorom R^a má definovaný význam a R je „alkylová skupina“ odvodená od zodpovedajúceho alkylačného činidla;

(c) deoximáciu v prítomnosti kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku požadovaného medziproduktu vzorca

(d) odstránenie kladinózovej časti hydrolýzou s kyselinou a chránenie 2'-hydroxylovej skupiny reakciou s činidlom chrániacim hydroxylovú skupinu za vzniku 3-hydroxyerytromycinovcj zlúčeniny vzorca

a (e) oxidáciu 3-hydroxylovej skupiny, pripadne odstránenie skupiny chrániacej 2'-hydroxylovú skupinu a izoláciu požadovanej zlúčeniny.

Vo výhodnom uskutočnení uvedeného spôsobu jc v kroku (a) báza vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hydro xidu draselného, hydroxidu cézneho, hydroxidu tetraalkylamónneho, hydridu sodného, hydridu draselného, izopropoxidu draselného, íerc-butoxidu draselného a izobutoxidu draselného, alkylačné činidlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4-metoxybenzylbromid, α-bróm-p-tolunitnl, cinamylbromid, metyl-4-brómkrotonát, krotylbromid, l-bróm-2-pentén, 3-bróm-l-propenyl-fenyl-sulfón, 3-bróm-l-trimetylsilyl- 1-propín, 3-bróm-oktín, l-bróm-2-butín, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-bróm-metylchinolín, brómacetonitril, epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, l-bróm-2-butanón, brómchlórmetán, brómmetyl-fenyl-sulfón, 1,3-dibróm-l-propén, alyl-O-tosylát, 3-fenylpropyI-O-trifluórmetánsulfonát a w-butyl-O-metánsulfonát, a reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -15 °C do asi 50 °C počas od 0,5 hodiny do 10 dní; v kroku (b) je odstránenie ochranných skupín uskutočnené použitím kyseliny octovej vo vode a acetonitrile; a v kroku (c) je deoximačným činidlom anorganická zlúčenina obsahujúca oxid síry vybraná zo skupiny zahŕňajúcej hydrogensiričitan sodný, pyrosíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, hydrogensiričitan sodný, metahydrosiričitan sodný, ditioničitan sodný, tiosíran draselný a metahydrosiričitan draselný, alebo anorganická dusitanová soľ v prítomnosti kyseliny vybraná zo skupiny zahŕňajúcej dusitan sodný a dusitan draselný, a rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodu, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylsilanol alebo zmesi jedného alebo viacerých týchto rozpúšťadiel; v kroku (d) je činidlo chrániace hydroxylovú skupinu vybrané zo skupiny pozostávajúcej z trialkylsilylhalogenidu, acylanhydridu alebo acylhalogenidu; v kroku (e) je oxidačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N-chlórsukcínimid-dimetylsulfidu a karboimiddimetylsulfoxidu a prípadne je odstránenie ochranných skupín uskutočnené miešaním v metanole.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (III)

v ktorom R, R^c, L a T majú definovaný význam.

Výhodné zlúčeniny vzorca (III) sú tie, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: zlúčeninu vzorca (111); R^c je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH₂;

zlúčeninu vzorca (III); R^c je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (III); R^c je benzoyl, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (III); R^c je propanoyl, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl); a zlúčeninu vzorca (III); R^c je etylsukcinoyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl).

Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčenín vzorca (III) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (IX)

v ktorom L, T a R majú definovaný význam.

Reprezentatívne zlúčeniny tohto uskutočnenia zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené:

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH₂; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₃; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂NH₂; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je

-CH₂CH=NOH;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je

-CH₂CH₂CH₂OH;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂F;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂-(4-pyridyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je

-CH₂CH(OH)CN;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je

-CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CHjCN; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-fluórfcnyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(8-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂-(4-pyridyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-pyridyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂CH₂-(4-pyridyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(4-chinolyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L jc CO, T je O, R jc -CH₂CH=CH-(5-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R jc -CH₂CH=CH-(4-benyoxazolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(4-benzimidazoIyl);

zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH₂;
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX):	L je	CO,	T je NH,	R je
-CH₂CH₂CH₃; zlúčeninu vzorca	(IX):	L	JC	CO,	T	je	NH,	R	jc
-CH₂CH,NH₂; zlúčeninu vzorca	(IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOH; zlúčeninu vzorca	(ix)··	L	je	CO,	T	jc	NH,	R	je

-CHjCH₂CH₂OH;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂F; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂- fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH,-(4-pyridyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH(OH)CN;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CN; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(4-fluórfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-metoxyfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH jCH=CH-(4-metoxyfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chlór-6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlórfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): LjeCO, Tje NH, R je-CH₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(4-pyridyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH.	.R.	je-'	CH₂CH₂C1	H₂-
-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(3-fluór-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH,CH=CH-(3-kyano-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-metoxy-6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₃), R je -CH₂CH=CH₂;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₃), R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R je -CH₂CH=CH₂;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R je -CH₂CH-CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₂CH=CH₂), R je -CH₂CH=CH₂;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je T je N(CH₂CH=C-(3-chinolyl)), Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): CH₂CH=CH-(3-pyridyl);	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): -CH₂CH=CH-2-naftyl);	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	jc	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-4-izochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(3,4-metyléndioxyfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-8-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(5-indolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(6-chlór-3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(3,4-etyléndioxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-3-nitrofenyl); zlúčeninu vzorca (IX): L -CHjCH=CH-6-chinolyl);	je	co,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L	je	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-6-nitrochinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(2-metyl-6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R^c je acetyl; Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(5-izochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-amino-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(1,8-naftyridín-3-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinol	lyi);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(3-karbazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(5-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(3-hydroxy-2-(/V-(2-metoxyfenyl)amido)-7-

-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH₂CH=CH-6-chinoxalinyl);	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-hydroxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(6-metoxy-3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH₂CH=CH-(5-nitro-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH,CH=CH-(8-nitro-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(2-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-karboxyl-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-fluór-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(6-metoxykarbonyl-3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L jc CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-kyano-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH=CH-(3-bróm-6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, TjeNH, R je -CH₂C(O)H;

zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂NHCH₂CH,-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NH-CH₂CH₂CH₂CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je	co,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂NHCH₂CH,CH₂-(3 -chini	alyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂NHCH₂(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂NHCH,(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NO(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂(4-NO₂-fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L jc	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂(2-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂( 1 -naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=NOCH₂(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂NHOCH₂-(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH₂NHOCH2-(4-NO₂-fenyľ	>;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C(O)-(4-F-fenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NNHC(O)fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂(2-(3-chinolyl)cyklopropyl);

-CH₂CH=CH-(3-(2-pyridyI)-6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(3-(2-tioŕenyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-metylnaflyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T	je	nh₂,	R	je

-CH₂CH=CH-(6-P-D-galaktopyranozyl-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L	je	CO,	T jc	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(7-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L	je	CO,	T je	nh₂,	R	je

-CH₂CH=CH-(4-fluómaftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-CsC-H;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-CsC-(6-nitro-3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-Cs=C-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-naftyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-CsC-(2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(6-metoxy-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(6-chlór-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-CsC-(6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CIF-CsC-(2-metyl-6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(5-(79-(2-pyridyl)amino)karbonyl)furanyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-CsC-(1-fenyletenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-Br;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2,2-dimetyl-1,3 -dioxolán-4-yl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH(OH)-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH(OH)CH₂OH;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH₂, R je -CH₂CH=CH₂;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH₂, R je -CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-naftyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(8-chlór-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CII=CH-(4-chlór-2-trifluórmctyl-(	i-chino	lyi);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NHj,	R	je
-CH₂CH=CH-(9-fluorenón-2-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(7-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(3 -fenyl-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je

zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(3-bifenyl);
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	jc	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(5-nitronaftyl);
zlúčeninu vzorca (IX):	L	je	CO,	T	je	nh₂,	R	je

-CH₂CH=CH-(4-pyrolylfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	nh₂,	R	je

-CH₂CH=CH-(3,5-d i chl órfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂-(3-jódfenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L jc CO, T je NH₂, R je -CH₂-(3-(2-furanyl)fenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je

-CH₂CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je

-CH₂CH=CH-(6-(2-brómetoxy)-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je

-CH₂CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)etoxy-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je

-CH₂CH=CH-naftyl;

zlúčeninu vzorca (IX): Ljc CO, T je NH, R je -CILCH^C-(2-fenyletenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je

-CH₂CH=CH-(l,3-dimctyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl); a zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je

-CH₂CH=CH-(5-(2-pyridyl)aminokarbonyI-2-furanyl).

Výhodné zlúčeniny vzorca (IX) sú tie zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, R je -CH₂CH=CH₂; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, R je -CH₂CH=CH-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-amino-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	jc	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(1,8-naftyridin-3-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinol	yl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-chir>oxalinyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-hydroxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-metoxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(5-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(8-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(2-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-karboxyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-fluór-3-chinolvl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-metoxykarbonyl-3-chi	nolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-aminokarbonyl-3 -ch i n	olyl	);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(6-kyano-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je
-CH₂CH=CH-(3-bróm-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO,	T	je	NH,	R	je

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH-CH· -(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX):	L jc	CO,	T je NH,	R je
-CH₂CH=CH₂;
zlúčeninu vzorca (IX): -CH₂CH=CH-fenyl;	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);	L	je	CO,	T	je	NH,	R	je

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₃), R je -CH₂CH=CH₂;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CHi), R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R je-CH₂CH=CH₂;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R

je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH₂CH=CH-(3-pyridyl);	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH_zCH=CH-(2-naftyl);	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH₂CH=CH-(4-izochinolyl);	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, -CH₂CH=CH-(3,4-metyléndioxyfenyl);	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH₂CH=CH-(8-chinolyl);	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH₂CH=CH-(6-chinolyl);	CO,	T	je	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH₂CH=CH-(6-nitrochinolyl);	CO,	T	J^e	NH,	R	je
zlúčeninu vzorca (IX): L je -CH₂CH=CH-(5-chinolyl);	CO,	T	je	NH,	R	je

-CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2-(3-chinolyl)cyklopropyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CsCH;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C =C-(3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C=C-(6-nitro-3-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C^C-fenyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH .C=C-naftyl;

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C sC-(2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C=C-(6-metoxy-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C =C-(6-chlór-2-naftyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C=C-(6-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(NH)₂, R je -CH₂CH=CH₂;
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T je	N(NH₂),	R	je
-CH₂CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T jc	N(NH₂),	R	je
-CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T	je	nh₂₎	R	je
-CH₂CH=CH-naftyl; zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T	je	nh₂,	R	je
-CH₂CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je	CO, T	je	nh₂,	R	je

-CH₂CH=CH-(7-chinolyl); a zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl).

V ďalšom uskutočnení zahŕňa predkladaný vynález spôsob prípravy 6-O-substituovanej makrolidovej zlúčeni-

v ktorom R a R^p

Rje vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (1) metyl substituovaný časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z

a) CN,

b) F,

c) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ je C|-C₃alkyl alebo arylom substituovaný C_rC₃all<yl alebo heteroarylom substituovaný C_r-Cjalkyl,

d) S(O)_nR¹⁰, kde n je 0,1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

e) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

f) NHC(O)NR^I1R¹², kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z vodíka, C₃-C₃alkylu, C_rC₃alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,

g) aryl,

h) substituovaný aryl,

i) heteroaryl, a

j) substituovaný heteroaryl,

2. C2-C₁₀alkyl,

a) halogén,

b) hydroxyskupinu,

c) C]-C₃alkoxyskupinu,

d) Ci-Cjalkoxy-C^Cjalkoxyskupinu,

e) oxoskupinu,

í)-N₃,

g) -CHO,

h) -0-S0₂-(substituovaný C_rC₆alkyl),

i) NR R¹⁴, kde R¹³ a R¹ sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej

i) vodík, ii) CpC^alkyl, iii) substituovaný C|-C|₂alkyl, i v) C_rC₁₂alkenyl,

v) substituovaný C i-C i₂alkenyl, vi) CrC^alkinyl, vii) substituovaný Cj-C^alkinyl, viii) aryl, ix) C₃-C_scykloalkyl,

x) substituovaný C₃-C₈cykloalkyl, xi) substituovaný aryl, xii) heterocykloalkyl, xiii) substituovaný heterocykloalkyl, xiv) C|-C₁₂alkyl substituovaný arylom, xv) Cj-C₁₂alkyl substituovaný substituovaným arylom, xvi) C!-C|₂alkyl substituovaný heterocykloalkylom, xvii) C|-C_I2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylom, xviii)C|-C₁₂alkyl substituovaný C₃-C₈cykloalkylom, xix) Cj-Cualkyl substituovaný substituovaným C₃-C₈cykloalkylom, xx) heteroaryl, xxi) substituovaný heteroaryl, xxii) Ci -C i₂alkyl substituovaný heteroarylom, a xxiii) C|-C₁₂alkyl substituovaný substituovaným heteroarylom, alebo R¹³ a R¹⁴ vytvárajú spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej

i) halogén, ii) hydroxyskupinu, iii) C_rC₃alkoxyskupinu, iv) C|-C₃alkoxy-C|-C₃alkoxyskupinu,

v) “xoskupinu, vi) C_rC₃alkyl, vii) halogén-C|-C₃alkyl, a viii) C₁-C₃alkoxy-C|-C₃alkyl,

j) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

k) -C(O)NR* ‘R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

l) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

m) -ON,

n) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

o) aryl,

p) substituovaný aryl,

q) heteroaryl,

r) substituovaný heteroaryl,

s) C₃-C₈cykloalkyl,

t) substituovaný C₃-C₈cykloalkyl,

u) Ci-C_t2alkyl substituovaný heteroarylom,

v) heterocykloalkyl,

w) substituovaný heterocykloalkyl,

x) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

y) NHC(O)NR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

z) =N-NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam, (aa) =N-R⁹, kde R⁹ má definovaný význam, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam, a (cc) =N-NHC(O)NR^1,R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

4. C₃-alkenyl substituovaný Časťou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej

a) halogén,

b) -CHO,

c) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

d) -C(O)-R⁹, kde R⁹ má definovaný význam,

e) -C(O)NRⁿR¹², kde Rⁿ aR¹² majú definovaný význam,

f) -ON,

g) aryl,

h) substituovaný aryl,

i) heteroaryl,

j) substituovaný heteroaryl,

k) C₃-C₇cykloalkyl, a

l) Ci-C₎₂alkyl substituovaný heteroarylom,

5. C₄-C₁₀alkenyl,

a) halogén,

b) C|-C₃alkoxyskupinu,

c) oxoskupinu,

d) -CHO,

e) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

II

f) -C(O)NR' 'R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

g) -NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam,

h) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

i) -ON,

j) O-SÍO^R¹⁰» kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

k) aryl,

l) substituovaný aryl,

m) heteroaryl,

n) substituovaný heteroaryl,

o) C₃-C7cykloalkyl,

P) C_rC₁₂alkyl substituovaný heteroarylom,

q) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

r) NHC(O)NR^1IR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

s) =N-NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam,

t) =N-R⁵, kde R⁹ má definovaný význam,

u) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam, a

v) =N-NHC(O)NR“R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam;

7. C₃-C|₀alkinyl; a

8. C₃-Ci_Oalkinyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej

a) trialkylsilyl,

b) aryl,

c) substituovaný aryl,

d) heteroaryl, a

e) substituovaný heteroaryl;

R^e je H alebo W-R^d, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a R^dje vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

1. vodík,

2. C|-C₆alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:

a) aryl,

b) substituovaný aryl,

c) heteroaryl,

d) substituovaný heteroaryl,

e) hydroxyskupinu,

f) C]-C₆alkoxyskupinu,

g) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R^s sú nezávisle vybrané z vodíka a Cr -C6alkylu, alebo tvoria R⁷ a R⁸ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 3- až 7-členný kruh, ktorý, pokiaľ ide o 5 - 7 členný kruh, môže prípadne obsahovať heterofunkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej -Ο-, -NH-, -N(C,C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -Njaryl-C.C^alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-C_rC6alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-C^Cf.alkyl-)-, -N(substituovaný hetcroaryl-Q-Qalky]-)- a -S- alebo -S(O)_n, kde n je 1 alebo 2, a

h) -CH2-M-R⁹, kde M je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

i) -C(0)-NII-, ii) -NH-C(O)-, iii) -NH-, iv) -N=,

v) -N(CH₃)-, vi) -NH-C(O)-O-, vii) -NH-C(O)-NH-, viii) -O-C(O)-NH-, ix) -O-C(O)-O-,

x) -0-, xi) -S(0)_n-, kde n je O, 1 alebo 2, xii) -C(0)-0-, xíii) -O-C(O)-, a xiv) -C(0)-, a

R’ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

v) substituovaný heteroaryl, a vi) heterocykloalkyl,

3. C₃-C₇-cykloalkyl,

4. aryl,

5. substituovaný aryl,

6. heteroaryl, a

7. substituovaný heteroaryl;

pričom uvedený spôsob zahŕňa:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca

v ktorom R má definovaný význam, R^p je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu a Z' je kladinóza s chránenou 4-hydroxyskupinou, s hcxamctyldisilazidom sodným a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca

(b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku, R^e-NH₂, hydrazínu, substituovaného hydrazínu, hydroxylamínu a substituovaného hydroxylamínu, za vzniku zlúčeniny vzorca

v ktorom R^e je H alebo W-R^d, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH- a R^d má definovaný význam.

(c) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde R^c je H, s alkylačným činidlom vzorca R^d-halogén, kde R má definovaný význam, za vzniku zlúčeniny so vzorcom uvedeným v kroku (b), kde R^c je W-R^d, W chýba a R^d má definovaný význam;

(d) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde R^e je W-R^d a W je -NH- a R^d je H, s alkylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej R^d-halogén, kde R má definovaný význam, za vzniku zlúčeniny so vzorcom uvedeným v kroku (b), kde R^e je W-R^d, W je -NH- a R^d má definovaný význam;

(e) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde R^c je W-R^d a W je -NH- a R^d je H, s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej R^d-C(CO)-halogén alebo (R^d-C(CO)-O)₂, za vzniku zlúčeniny, kde R^e je W-R^d, W je -NH-CO- a R^d má definovaný význam;

(f) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde R^e je W-R^da W je -NH- a R^d je H, s aldehydom vzorca R^d-CHO, kde R^d má definovaný význam, za vzniku zlúčeniny, kde R^eje W-R^d, W je -N=CH- a R^d má definovaný význam;

(g) odstránenie kladinózovej skupiny hydrolýzou s kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca

(h) oxidáciu 3-hydroxylovej skupiny; a (i) prípadne odstránenie ochranných skupín, a izoláciu požadovanej zlúčeniny.

Vo výhodnom uskutočnení uvedeného spôsobu je R alylová alebo propargylová skupina substituovaná časťou vybranou z; 1-fenyletyl, 2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 2-metyl-6-chinolyl, 2-naftyl, 2-fenyletenyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-chinolyl, 3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl, 3-bifenyl, 3-bróm-6-chinolyl, 3-karbazolyl, 3-chlór-6-chinolyl, 3-kyano-6-chinolyl, 3-fluór-6-chinolyl, 3-hydroxy-2-(ÍV-(2-metoxyfenol)amido)-7-naftyl, 3-jódfenyl, 3-metoxy-6-chinolyl, 3-nitrofenyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-benzoxazolyl, 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chinolyl, 4-chlórfenyl, 4-fluómaftyl, 4-fluórfenyl, 4-izochinolyl, 4-metoxyfenyl, 4-metoxynaftyl, 4-pyridyl, 4-pyrolylfenyl, 4-chinolyl, 5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl, 5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl, 5-benzimidazolyl, 5-indolyl, 5-izochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-nitronaftyl, 5-(A^ľ-(2-pyridyl)amino)karbonyl)-furanyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-(2-tetrazolyl)etoxy-2-naflyl, 6-(2-bróm-etoxy)-2-naftyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-aminokarbonyl-3-chinolyl, 6-P-D-galaktopyranozyl-2-naftyl, 6-benzoyl-2-naftyl, 6-kyano-3-chinolyl, 6-fluór-3-chinolyl, 6-hydroxy-2-naftyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-metoxy-2-naftyl, 6-metoxy-3-chinolyl, 6-metoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 6-chinoxalinyl, 7-metoxy-2-naftyl, 7-nitro-6-chinoxalinyl, 7-chinolyl, 8-chlór-3-chinolyl, 8-nitro-3-chinolyl, 8-chinolyl, 9-oxofluóren-2-yl, l,3-dimetyl-2,4-dioxo-5

-pyrimidinyl, 1,8-naftyridín-3-yl, 3,4-metyléndioxyfenyl, 3,5-dichlórfenyl, naftyl a fenyl, a v kroku (b) je činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku a R^e-NH₂; kroky (c), (d) a (c) sú prípadne vynechané; a v kroku (g) je oxidačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N-chlórsukcínimid-dimetylsulfidu a karbodiimid-dimetylsulfoxidu; a v kroku (h) je prípadné odstránenie ochranných skupín uskutočnené miešaním v metanole.

Vo výhodnejšom uskutočnení spôsobu uvedeného bezprostredne vyššie je R alylová alebo propargylová skupina substituovaná skupinou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej 2-metyl-6-chinolyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-chinolyl, 3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl, 3-bróm-6-chinolyl, 3-chlór-6-chinolyl, 3-kyano-6-chinolyl, 3-fluór-6-chinolyl, 3-metoxy-6-chinolyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlór-2-triŕluórmetyl-6-chinolyl, 4-izochinolyl, 4-chinolyl, 5-izochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-aminokarbonyl-3-chinolyl, 6-kyano-3-chinolyl, 6-fluór-3-chinolyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-metoxy-3-chinolyl, 6-metoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chlór-3-chinolyl, 8-nitro-3-chinolyl a 8-chinolyl.

V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca

kde R^e je H alebo W-R^d, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-, a R^dmá definovaný význam a R¹⁰ je H alebo Ci-C₃alkyl, arylom substituovaný C ₍-C₃alkyl alebo heteroarylom substituovaný Ci-C₃alkyl, pričom uvedený spôsob zahŕňa:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca

s ozónom za vzniku zlúčeniny vzorca

(b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s hydroxylaminovou zlúčeninou vzorca NH₂-O-R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam; a (c) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.

Vo výhodnom uskutočnení spôsobu uvedeného bezprostredne vyššie je R^e H. V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca

v ktorom R' je H alebo W-R^d, kde W chýba alebo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-, a R^d má definovaný význam, kde uvedený spôsob zahŕňa:

(a) redukčnú amináciu zlúčeniny vzorca

amínom vzorca NH₂-R¹³, kde R¹³ má definovaný význam; a (b) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (IV)

v ktorom R, R^c, A, B, D a E majú definovaný význam. Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčenín vzorca (IV) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (VII)

v ktorom A, B, D, E a R majú definovaný význam.

Zlúčeniny reprezentujúce uskutočnenie vzorca (VII) zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené,: zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je alyl;

zlúčeninu vzorca (VII):	A,	B,	D	a E	SÚ	H, R je
-CH₂CH₂CH₃; zlúčeninu vzorca	(VII):	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH₂NH₂; zlúčeninu vzorca	(VII):	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH=NOH; zlúčeninu vzorca	(VII):	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	jc

-CH₂CH₂CH₂OH;

zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH₂F; zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH₂CN; zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH₂CH(OH)CN;

zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH₂-(4-Pyridyl);

zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeninu vzorca (VII): A,	B,	D	a E	SÚ	H,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A,	B,	D	a E	sú	H,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (VII): A,	B,	D	a E	sú	H,	R	je

-CH₂CH=CH-(4-fluórfenyl);

zlúčeninu vzorca (VII):	A, B, D a	E	SÚ	H, R je
-CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (VII): -CH₂CH₂CH₂-fenyl;	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
zlúčeninu vzorca (VII): -CH₂CH=CH-(4-pyridyl);	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
zlúčeninu vzorca (Vil): -CH₂CH₂CH₂-(4-pyridyl);	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
zlúčeninu vzorca (VII): -CH₂CH=CH-(4-chinolyl);	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je

zlúčeninu vzorca (VII):	A,	B,	D	a	E	SÚ	H,	R	je
-CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII):	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH~CH-(5-chinolyi);
zlúčeninu vzorca (VII):	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (VII):	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)
zlúčeninu vzorca (VII):	A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je

-CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl);

zlúčeninu vzorca (VII): A, -CH₂CH=CH-(8-chinolyl);	B,	D	a	E	SÚ	H,	R	je
zlúčeninu vzorca (VII): A, -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;	B,	D	a	E	sú	H,	R	j^e
zlúčeninu vzorca (VII): A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VII): A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl); zlúčeninu vzorca (VII): A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je
-CH₂CH₂NHCH(CH₂-fenyl)C(O)OCH₃;
zlúčeninu vzorca (VII): A,	B,	D	a	E	sú	H,	R	je

-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlórfenyl);

zlúčeninu vzorca (VII): A, B a E sú H, D je benzyl, R je alyl;

zlúčeninu vzorca (VII): A je benzyl, B, D a E sú H, R je alyl;

zlúčeninu vzorca (VII): A a E sú fenyl, B a D sú H, R je alyl;

zlúčeninu vzorca (VII): A je metyl, B, D a E sú H, R je alyl;

zlúčeninu vzorca (VII): A a D sú metyl, B a E sú H, R je alyl;

zlúčeninu vzorca (VII): A a E spojený dohromady sú -CH₂CH₂CH₂-, B a D sú H, R je alyl;

zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl); a zlúčeninu vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je 3-(3-chinolyljpropyl.

Výhodné zlúčeniny vzorca (VII) sú tie zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo: zlúčeniny vzorca (VII); A, B, D a E sú H, R je alyl; zlúčeniny vzorca (VII): A, B, D a E sú II, R je

-CH₂CH=CH-(3-chinolyl); a zlúčeniny vzorca (VII): A, B, D a E sú H, R je

-CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl);

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín vzorca (IV)

v ktorom R^c, R, A, B, D a E majú definovaný význam, pričom uvedený spôsob zahŕňa:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca v ktorom R má definovaný význam a R^c je ochranná skupina hydroxylovej skupiny s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v pyridíne a potom reakciu metánsulfonylového derivátu s amínom za vzniku zlúčeniny vzorca

(b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s hydrídom alkalického kovu a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca

(c) reakciu zlúčeniny z kroku (b) s diamínom vzorca

v ktorom A, B, D a E majú definovaný význam, za vzniku zlúčeniny vzorca

(d) cyklizáciu zlúčeniny z kroku (c) v prítomnosti dedenej anorganickej alebo organickej kyseliny, prípadne odstránenie ochranných skupín a izolovanie požadovanej zlúčeniny.

Alternatívou ku spôsobu uvedenému bezprostredne vyššie je spôsob, v ktorom sú kroky (c) a (d) nahradené krokmi (c) - (f) pozostávajúcimi z (c) reakcie zlúčeniny z kroku (b) s aminom vzorca

kde A, B, D a E majú definovaný význam a Y je hydroxyskupina, za vzniku zlúčeniny vzorca

(d) reakcie zlúčeniny z kroku (c) s trifenylfosfínom a difenylfosforylazidom a dietylazodikarboxylátom v tetrahydrofuráne za vzniku analogickej zlúčeniny, kde Y je N₃, a odstránenia ochrannej skupiny za vzniku analogickej zlúčeniny, kde Y je N₃ a R^c je H;

(e) reakcie zlúčeniny z kroku (d) s redukčným činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z trifenylfosfin-voda, vodíka s katalyzátorom, borohydridu sodného a dialkylalumíniumhydridu, za vzniku zlúčeniny vzorca

a (f) cyklizácie zlúčeniny z kroku (e) v prítomnosti anorganickej alebo organickej kyseliny a izolácie požadovanej zlúčeniny.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (IV-A)

v ktorom R, R^c, A, B, D a E majú definovaný význam. Výhodným uskutočnením sú zlúčeniny vzorca (IV-A), kde R^c je H, a R, A, B, D a E majú definovaný význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny vzorca (V)

v ktorom R, R^c a R majú definovaný význam.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (V) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (VI)

v ktorom R má definovaný význam.

Zlúčeniny reprezentujúce zlúčeniny vzorca (VI) zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené: zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH₂CH₃; zlúčeninu vzorca (VI): R je -CH₂CH=CH; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH=CH-fenyl; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH=NOH; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH₂NH₂; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH₂NHC[-I₂-(4-pyridyl); zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl), zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH(OH)CN;

zlúčeninu vzorca (VI): R je -CH₂CH₂NHCH(CO2CH₃)CH₂-fenyl;

zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CN; zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl); zlúčeninu vzorca (VI): Rje -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl);

zlúčeninu vzorca (VI): R je -CH₂CH=CH-(4-fluórfenyl); zlúčeninu vzorca (VI): R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (VI): R je -CH₂CH=CH-(8-chinolyl); a zlúčeninu vzorca (VI): R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlórfenyl).

Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu zahŕňa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca

v ktorom R a R^c majú definovaný význam a R je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, -<9-C(O)-NH₂ a -O-C(O)-imidazolyl; pričom uvedený spôsob zahŕňa:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca

v ktorom R^c je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu a R má definovaný význam, s kombináciou činidiel vybranou z (1) hydridu alkalického kovu a fosgénového činidla vybraného z fosgénu, difosgénu a trifosgénu za bezvodých podmienok a potom dekarboxyláciu katalyzovanou vodným roztokom báze, a (2) reakcie s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v pyridíne, po ktorej nasleduje reakcia s aminom, za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde R^b je hydroxyskupina;

(b) pripadne reakciu zlúčeniny vzorca (V) z kroku (b), kde R^b je hydroxyskupina, s hydridom alkalického kovu a karbonyldiimidazolom, za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde R^bje-O-C(O)-imidazolyl;

(c) pripadne reakciu zlúčeniny vzorca (V) z kroku (a), kde R^b je -O-C(O)-imidazolyl s aminom za vzniku zlúčeniny vzorca (V), kde R^b je -O-C(O)-NH₂; a (d) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.

Definície

Nasledujúce termíny majú v predkladanom vynáleze a pripojených patentových nárokoch nasledujúce významy.

Termíny „Ci-Cjalkyl“, „C_rC₆alkyl“ a „C|-C|₂alkyl“ označujú nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom odvodené od uhľovodíkovej časti obsahujúcej od jedného do troch, resp. od jedného do šiestich, resp. od jedného do dvanástich atómov uhlíka, odstránením jedného atómu vodíka. Príklady C_rC₃aIkylových radikálov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metyl, etyl, propyl a izopropyl, príklady C_rC₆alkylových radikálov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl. Príklady Ci-C,₂alkylových radikálov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, všetky uvedené príklady, rovnako ako n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl a «-dodecyl.

Termín „C]-C₆alkoxy“, ako jc používaný v predloženom vynáleze, zahŕňa Ci-C₆alkylovú skupinu, ktorá má definovaný význam, naviazanú na materskú molekulu prostredníctvom atómu kyslíka. Príklady C_rC₆alkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, íerc-butoxyskupinu, neopentoxy a n-hexoxvskupinu.

Termín „C|-C₁₂alkenyl“ sa vzťahuje na monovalentnú skupinu odvodenú od uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od jedného do dvanástich atómov uhlíka, ktorá má aspoň jednu dvojitú väzbu typu uhlík-uhlík vzniknutú odstránením jedného atómu vodíka. Alkenylové skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl a podobne.

Termín „Cj-C^alkínyl“ sa vzťahuje na monovalentnú skupinu odvodenú od uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od jedného do dvanástich atómov uhlíka, ktorá má aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík vzniknutú odstránením jedného atómu vodíka. Príklady alkinylovej skupiny zahŕňajú etinyl, 2-propinyl (propargyl), 1-propinyl a podobne.

Termín „alkylén“ sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom odstránením dvoch atómov uhlíka, napr. metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylén, 2,2-dimetylpropylén a podobne.

Termín „Cj-Qalkylamino“. ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na jednu alebo dve C!-C₃alkylové skupiny, ako boli definované, pripojené na materskú molekulu prostredníctvom atómu dusíka. Príklady C_rC₃alkylaminoskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dietylaminoskupinu a propylaminoskupinu.

Termín „oxo“ sa vzťahuje na skupinu, v ktorej sú dva atómy vodíka na jednom atóme uhlíka v alkylovej skupine, ktorá má definovaný význam, nahradené jedným atómom kyslíka (t. j. karbonylová skupina).

Termín „aprotické rozpúšťadlo“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré je relatívne inertné z hľadiska protónovej aktivity, t. j. nepôsobí ako donor protónu. Príklady zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, uhľovodíky, napr. hexán a toluén, napr. halogénuhľovodíky, napr. dichlórmetán, dichlóretán, chloroform a podobne, heteroarylové zlúčeniny, napr. tetrahydrofurán a JV-metylpyrolidón, a étery, napr. dietyléter, bismetoxymetyléter. Takéto zlúčeniny sú odborníkom v odbore dobre známe, rovnako ako to, ktoré jednotlivé rozpúšťadlá alebo ich zmesi sú výhodné pre určité zlúčeniny a reakčné podmienky, v závislosti od faktorov, napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a výhodné rozmedzie teplôt. Ďalší opis aprotických rozpúšťadiel je uvedený v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napr.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydanie, vydal John A. Riddick et al., Vol. II, in Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley and Sons, NY, 1986.

Termín „aryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na mono- alebo bicyklický karbocyklický kruhový systém, ktorý má jeden alebo dva aromatické kruhy, zahŕňajúce, ale nie je to nijako obmedzené, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobne. Arylové skupiny (vrátane bicyklických arylových skupín) môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, substituovaného nižšieho alkylu, halogénalkylu, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acyl-aminoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Okrem toho substituované arylové skupiny zahŕňajú tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.

Termín „C₃-C|2cykloalkyl“ sa vzťahuje na monovalentnú skupinu odvodenú od monocyklickej alebo bicyklickej nasýtenej karbocyklickej zlúčeniny odstránením jedného atómu vodíka. Príklady zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2.2. ljheptyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.

Termíny „halo“ alebo „halogén“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na atóm vybraný z fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Termín „alkylaminoskupina“ sa vzťahuje na skupinu so štruktúrou -NHR', kde R' je alkyl, ktorý má definovaný význam. Príklady alkylaminoskupín zahŕňajú metylaminoskupiny, etylaminoskupiny, ízo-propylaminoskupinv a podobne.

Termín „dialkylaminoskupiny“ sa vzťahuje na skupinu so štruktúrou -NR'-R, kde R' a R sú nezávisle vybrané z alkylu, ktorý má definovaný význam. Navyše R' a R spolu dohromady môžu byť prípadne -(CH₂)_k, kde k je celé číslo od 2 do 6. Príklady dialkylaminoskupiny zahŕňajú dimetylaminoskupinu, dietylaminokarbonyl, metyletylaminoskupinu, piperidinoskupinu a podobne.

Termín „halogénalkyl“ sa vzťahuje na alkylovú skupinu, ktorá má definovaný význam, ktorá má na seba naviazaný jeden, dva alebo tri atómy halogénu. Príklady takýchto skupín zahŕňajú chlórmetyl, brómetyl, trifluórmetyl a podobne.

Termín „alkoxykarbonyl“ sa vzťahuje na esterovú skupinu; t. j. alkoxyskupinu pripojenú na materskú molekulu prostredníctvom karbonylovej skupiny, napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne.

Termín „tioalkoxyskupina“ sa vzťahuje na alkylovú skupinu, ktorá má definovaný význam, pripojenú na materskú molekulu prostredníctvom atómu síry.

Termín „karboxaldehyd“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CHO.

Termín „karboxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CO₂H.

Termín „karboxamid“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu vzorca -CONHR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané z vodíka alebo alkylu, alebo môžu byť prípadne R¹ a R spolu dohromady -(CHjjk, kde k je celé číslo od 2 do 6.

Termín „heteroaryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na cyklický aromatický radikál, ktorý má od päť do desať atómov v kruhu, keď jeden atóm kruhu je vybraný z S, O a N; nula, jeden alebo dva atómy kruhu sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z S, O a N; a ostatné atómy kruhu sú uhlík, radikál, ktorý je naviazaný na zvyšok molekuly cez akýkoľvek atóm kruhu; príkladom je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imídazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiofenyl, furanyl, chinoiyl, izochinolyl a podobne.

Termín „heterocykloalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na nearomatický čiastočne nenasýtený alebo celkom nasýtený 3- až 10-členný kruhový systém, ktorý obsahuje jeden kruh s 3 až 8 atómami a bialebo tricyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať aromatické 6-členné arylové alebo heteroarylové kruhy kondenzované k nearomatickému kruhu. Tieto heterocykloalkylové kruhy zahŕňajú tie, ktoré majú jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, síry a dusíka, kde dusíkové a sírové atómy heteroatómy môžu byť prípadne oxidované a dusíkový heteroatóm môže byť prípadne kvarterizovaný.

Príklady heterocyklov zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Špecifické heterocykloalkylové kruhy použiteľné pri príprave zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú:

3- metyl-4-(3-metylfenyl)piperazín, 3-metylpiperidín, 4-(bis-(4-fluórfenyl)metyl)piperazín, 4-(difenylmetyl)piperazín, 4-(etoxykarbonyl)piperazín, 4-(etoxykarbonylmetyl)piperazín, 4-(fenylmetyl)piperazín, 4-(l-fenyletyl)piperazin, 4-(1,1 -dimetyletoxykarbonyljpiperazm, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)etyl)piperazín, 4-(2-dietylamino)etyl)piperazín,

4- (2-chlórfenyl)piperazín, 4-(2-kyanofenyl)piperazín, 4-(2-etoxyfenyljpiperazín, 4-(2-etylfenyl)piperazín, 4-(2-fluór-fenyljpiperazín, 4-(2-hydroxyetyl)piperazín, 4-(2-metoxyetyl)piperazín, 4-(2-metoxyfenyl)-piperazín, 4-(2-metylfenyljpiperazín, 4-(2-metyltiofenyl)piperazín, 4-(2-nitrofenyl)piperazín, 4-(2-nitrofenyl)piperazín, 4-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(2-pyrídyl)piperazín, 4-(2-pyrimidinyl)-piperazin, 4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín, 4-(2,4-difluórfenyl)piperazín, 4-(2,4-dimetoxyfenyl)-piperazín, 4-(2,4-dimetylfenyljpiperazín, 4-(2,5-dimetylfenyl)piperazin, 4-(2,6-dimetylfenylj-piperazín, 4-(3-chlórfenyl)piperazín, 4-(3-metylfenyljpiperazín, 4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín, 4-(3,4-dichlórfenyljpiperazín, 4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimetylfenyl)piperazín, 4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperazin, 4-(3,4,5-trimetoxyfenyljpiperazín, 4-(3,5-di-chlórfenyljpiperazín, 4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín, 4-(4-fcnylmetoxy)fenyl)piperazín, 4-(4-( 1,1 -dimetyletyl)fenylmetyljpiperazín, 4-(4-chlór-3-trifluónnetylfenyI)piperazín, 4-(4-chlórfenyl)-3-metylpiperazín, 4-(4-chlórfenyl)piperazín, 4-(4-chlórfenyl)piperazín, 4-(4-chlórfenyl-metyl)piperazín, 4-(4-fluórfenyl)piperazín, 4-(4-metoxyfenyl)piperazín, 4-(4-metylfenyl)piperazín, 4-(4-nitrofenyl)piperazín, 4-(4-trifluórmetylfenyljpiperazín, 4-cyklohexylpiperazín, 4-etylpiperazín, 4-hydroxy-4-(4-chlórfenyl)metylpiperidín, 4-hydroxy-4-fenyl-piperidín, 4-hydroxypyrolidín, 4-metylpiperazín, 4-fenylpiperazín, 4-piperidinylpiperazin, 4-((2-furanyl)-karbonyl)piperazín, 4-((1,3-dioxolan-5-yl)metyl)piperazín, 6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2-metylchinolín, 1,4-diazacykloheptán, 2,3-dihydroindoIyl, 3,3-dimctylpipcridín, 4,4-etyléndioxy-píperidín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, azacyklooktán, dekahydrochinoiín, piperazín, piperidín, pyrolidín, tiomorfolín a triazol.

Termín „heteroarylalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, znamená heteroarylovú skupinu, ako je definovaná skôr, naviazanú na materskú molekulu prostredníctvom alkylénovej skupiny, ktorá má jeden až štyri atómy uhlíka.

Termín „ochranná skupina hydroxylovej skupiny“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je známe, že chráni hydroxyskupinu pred nežiaducou reakciou počas syntézy, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie ochranných skupín hydroxylovej skupiny je dobre známe v tomto odbore a na tento účel sa používa mnoho takýchto ochranných skupín, pozri napr. T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady ochranných skupín hydroxylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, metyltiometyl, íerc-dimetylsilyl, Zerc-butyldifenylsilyl, étery, napr. metoxymetyl a estery vrátane acetylbenzoylu a podobne.

Termín „skupina chrániaca ketón“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je známe, že chráni ketónovú skupinu pred nežiaducimi reakciami počas syntézy, a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie skupín chrániacich ketón je dobre známe v tomto odbore a používa sa na to mnoho takýchto ochranných skupín, pozri napr. T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady skupín chrániacich ketón zahŕňajú, ale nie je to nijako obmedzené, ketály, oxímy, O-substituované oxímy, napr. O-benzyloxím, (?-fenyltiometyloxím, 1-izopropoxycyklohexyloxim a podobne.

Termín „chránená hydroxyskupina“ sa vzťahuje na hydroxyskupinu chránenú skupinou chrániacou hydroxylovú skupinu, ako je definovaná, zahŕňajúcu napr. benzoylové, acetylové, trimetylsilylové, trietylsilylové a metoxymetylové skupiny.

Termín „protogénne organické rozpúšťadlo“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré má tendenciu poskytovať protóny, ako sú alkoholy, napr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, /erc-butanol a podobne. Takéto rozpúšťadlá sú odborníkom v odbore dobre známe a bude im zrejmé, že jednotlivé rozpúšťadlá alebo ich zmesi sú vhodné pre určité zlúčeniny a reakčné podmienky, v závislosti od takých faktorov, napr. rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a výhodné rozmedzie teplôt. Ďalší opis aprotických rozpúšťadiel je uvedený v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napr. napr.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al, zväzok II, in the Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley and Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tu definovanú arylovú skupinu, ktorá je substituovaná nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, 1, OH, CN, Cj-Cjalkyl, CpC^alkoxy, C_rC₆alkoxy substituovanú arylom, halogénalkyl, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid. Ďalej akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylovú alebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny ďalej zahŕňajú tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.

Termín „substituovaný heteroaryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tu definovanú heteroarylovú skupinu substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, 1, OH, CN, CpCjalkyl, C -C₆alkoxy, C_rC₆alkoxy substituovanú arylom, halogénalkyl, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid. Ďalej, akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylovú alebo heterocykloalkylová skupina.

Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na heterocykloalkylovú skupinu, ako je tu definovaná, substituovanú nezávislým nahradením jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, C|-C₃alkyl, C_r-C₆alkoxy, C|-C₆alkoxy substituovanú arylom, halogénal kyl, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid. Ďalej, akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylová alebo heterocykloalkylová skupina.

V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môže existovať mnoho centier asymetrie. Pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňa predkladaný vynález rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Teda pokiaľ je väzba znázornená vlnovkou, tak môže predstavovať zmes stereoizomérov alebo konkrétny izomér v určenej alebo neurčenej orientácii.

Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú, podľa lekárskeho hodnotenia, vhodné na použitie na kontakt s tkanivami ľudí a nižších zvierat bez nežiaducej toxicity, iritácie, alergickej odpovede a podobne, a ktoré majú prijateľný pomer benefit/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore dobre známe. Napríklad, S. M. Berge et al. opisuje podrobne farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 - 19 (1977). Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo môžu byť pripravené separátne reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných solí s kyselinou zahŕňajú soli aminoskupiny vytvorené s anorganickými kyselinami, napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina chloristá, alebo s organickými kyselinami, napr. kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina jablčná alebo soli vytvorené inými spôsobmi, napr. iónová výmena. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, kyslý síran, boritan, butyrát, gáfran, gáforsulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsíran, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexánoát, hydrojodid, 2-hydroxy-etánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleínan, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, níkotinát, dusičnan, oleát, šťavelan, palmitát, pamoát, pektinát, persiran, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vínan, tiokyanatan, p-toluénsulfonát, undekanoát, valerát a podobne. Príklady solí alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín zahŕňajú sodné, litne, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobne. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú, ak je to vhodné, netoxické amóniové, kvartérne amóniové a amínové katióny tvorené s protiiónmi, ako sú halogény, hydroxid, karboxylát, síran, fosforečnan, dusitan, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceutický prijateľný ester“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na estery, ktoré sa hydrolyzujú in vivo a zahŕňa tie estery, ktoré sa ľahko štiepia v ľudskom tele za vzniku pôvodnej zlúčeniny alebo jej soli. Vhodné csterovc skupiny zahŕňajú, napr. estery odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánových, alkénových, cykloalkánových a alkándiových kyselín, v ktorých alkylová alebo alkenylová časť nemá výhodne viac než 6 atómov uhlíka. Príklady výhodných esterov zahŕňajú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.

Termín „farmaceutický prijateľné proliečivá“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú, podľa lekárskeho hodnotenia, vhodné na použitie ku kontaktu s tkanivami ľudí a nižších zvierat bez nežiaducej toxicity, iritácie, alergickej odpovede a podobne, a ktoré majú prijateľný pomer benefit/riziko, a ktoré sú účinné na zamýšľané použitie, rovnako ako zwitteriónové formy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ak sú možné. Termín „proliečivo“ sa vzťahuje na zlúčeninu, ktorá je rýchle transformovaná in vivo za vzniku materskej zlúčeniny uvedeného vzorca, napr. hydrolýzou v krvi. Podrobný opis je uvedený v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zväzok 14, A.C.S. Symposium Šerieš, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Antibakteriálna aktivita

Reprezentatívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu boli testované in vitro na antibakteriálnu aktivitu nasledujúcim spôsobom: Bolo pripravených dvanásť Pctriho misiek obsahujúcich postupné vodné riedenia testovaných zlúčenín v zmesi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska bola inokulovaná 1 : 100 (alebo 1 : 10 pre pomaly rastúce kmene, napr. Micrococcus a Streptococcus) riedením až 32 rôznych mikroorganizmov, s použitím replikátorového bloku Steers. Inokulované misky boli inkubované pri teplote 35 - 37 °C počas 20 až 24 hodín. Okrem toho bola pripravená kontrolná miska, s použitím BHI agaru neobsahujúceho testovanú zlúčeninu, a bola inkubovaná na začiatku a na konci každého testu.

Ďalej bola tiež pripravená ďalšia miska obsahujúca zlúčeninu so známym účinkom na testovaný organizmus a náležiacu do rovnakej skupiny antibiotík ako testovaná zlúčenina a táto bola inkubovaná ako ďalšia kontrola, ako aj na porovnanie medzi testami. Na tento účel bol použitý erytromycín A.

Po inkubácii bola každá miska odčítaná vizuálne. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) bola definovaná ako najnižšia koncentrácia lieku zastavujúca rast, čo bolo mierne zahmlenie kolónií alebo riedko izolované kolónie na mieste inokulácie v porovnaní s kontrolnou kultúrou. Výsledky tohto testu, ktoré sú uvedené v tabuľke 2, ukazujú antibakteriálnu aktivitu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Tabuľka 1 Antibakteriálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín

Mikroorganizmus

Staphylococcus aureus ATCC 6538P Staphylococcus aureus A5177 Staphylococcus aureus A-5278 Staphylococcus aureus CMX 642A Staphylococcus aureus NCTC10649M Staphylococcus aureus CMX 553 Staphylococcus aureus 1775 Staphylococcus epidermidis 3519 Enterococcus faecium ATCC 8043 Streptococcus bovis A-5169 Streptococcus agalactiae CMX 508 Streptococcus pyogenes EES61 Streptococcus pyogenes 930 Streptococcus pyogenes PIU 2548 Micrococcus luteus ATCC 9341 Micrococcus luteus ATCC 4698 Escherichia coli JUHL Escherichia coli SS

Escherichia coli DC-2 Candida albicans CCH 442 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 Nocardia Asteroides ATCC9970 Haemophilis Influenzae DJLL AMP R Streptococcus Pneumonia ATCC6303 Streptococcus Pneumonia GYR 1171 Streptococcus Pneumoma 5979 Streptococcus Pneumoma 5649

Kód organizmu Ery A štandard

AA	0,2
BB	3,1
CC	>100
DD	0,39
EE	0,39
FF	0,39
GG	>100
HH	0,39
II	0,05
JJ	0,02
KK	0,05
LL	0,05
MM	>100
NN	6,2
OO	0,05
PP	0,2
QQ	>100
RR	0,78
SS	> 100
TT	>100
uu	3,1
vv	o,l
ww	4
XX	0,06
YY	0,06
zz	>128
ZZA	16

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 1	Príklad 2	Príklad 3	Príklad 5	Príklad 7	Príklad 8	Príklad 9
AA	12,5	3.1	25	6,2	3,1	25	3.1
BB	50	3.1	>100	6,2	3,1	25	1,56
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	50	3,1	100	12,5	3,1	6.2	6,2
EE	6,2	1,56	25	12,5	3,1	6,2	0,78
FF	25	3.1	25	12,5	3,1	50	3,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	50	6,2	⁵⁰	6,2	3,1	100	3 1
Π	12,5	6.2	25	6,2	L56	6.2	0,78
JJ	25	3,1	25	1,56	0,78	3,1	0,05
KK	6,2	1.56	25	1.56	0,78	6,2	0,39
LL	-*	3,1	100	3 1	1,56	6,2	0,39
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	12 5	3,1	100	6,2	31	12,5	0,78
OO	3,1	1,56	12,5	0,78	0,39	6,2	0,2
PP	62	3,1	100	6,2	1,56	12,5	0,78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
R,R	12,5	3,1	50	62	3,1	6,2	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	100	>100	25
TT	>100	>100	>100	>1(X	>100	>100	>100
UU	>100	25	100	>100	100	100	6,2
vv	6,2	0.2	12,5	6,2	0,78	12,5	0,2
WW	>128			>128			16
XX	4			8			0,25
YY	4			4			0,25
zz	>128			>128			>64
ZZA	8			16			M

* chýbajúce dáta sú označené

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 10	Príklad 12	Príklad 14	Príklad 15	Príklad 16	Príklad 17	Príklad 18
.\A	6,2	6,2	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
BB	6,2	3.1	1,56	6,2	1,56	1.56	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
DD	6.2	6.2	3.1	6.2	1,56	1,56	0,2
E E	W	6,2	3,1	6.2	1,56	1,56	0,2
FF	6.2	6.2	3,1	6.2	1,56	1,56	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
HH	6,2	12.5	1,56	6,2	1.56	1,56	0,2
II	6,2	1,56	0,78	1,56	0.78	1,56	0,2
JJ	0,2	0,2	0,2	0.2	0,2	0.39
KK	1,56	0,78	0,2	0.2	0,39	0,78	0,2
LL	0.39	0,39	0,39	0,39	0.39	0,78	0,2
MM	>100	>100	50	100	>100	25	100
NN	1.56	1,56	0,78	3,1	0,78	0,78	0,1
OO	0,2	0,39	0,39	0,78	0,2	0,39	-
PP	1,56	0,78	0,78	3 1	0,78	0,78	0.2
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	1.56	0.39	6.2	6,2	6,2	12,5	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
UIJ	12.5		3.1	6.2	3,2	3,1
vv	1,56	0,39	3,1	1,56	1,56	3,1	o.l
ww	64	32	128	>64	128	64	16
XX		0,25					0,03
YY	2		0.25		0,25	0,5
zz	>128	>128	128	32	128	32	128
ZZA	4	2		1		²	0,25

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 71	Príklad 72	Príklad 73	Príklad 74	Príklad 75	Príklad 102	Príklad 103
AA	0,78	0.1	0,39	0,2	OJ	0,78	0.1
BB	0,39	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	o.l
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	>100
DU	1,56	0,1	0,39	0,2	OJ	1,56	OJ
EE	0,78	0,1	0,39	0,2	OJ	0,78	01
FF	3,1	0,2	0,39	0,2	0,1	1,56	OJ
GG	>100	100	100 _	>100	>100	>100	>100
HH	3,1	0.1	0.39	0,2	OJ	1.56	OJ
II	1,56	0,05	0,1	0.1	0.1	0,78	005
JJ	02	0.01	0,05	0,05	<0,005	0,2	0,01
KK	02	0,01	0,05	0,05	0,01	02	0,02
LL	0,39	0,005	0,05	0,05	0,02	0,2	0,02
MM	>100	50	12,5	50	3,1	>100	100
NN	0,39	0.2	0.2	0.39	OJ	0,2	OJ
00		0,01	0.1	0.05	0,02	0,2	0,01
PP	0,78	o.l	0.2	0.2	0.2	0,78	0.1
QQ	>100		>100	>100	50	>100	100
RR	3,1	0.78	3,1	3,1	0,39	1,56	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	100	>100	>100
uu	25	0,78	0,78	0,39	0,39	25	0.2
vv	0,39	0,1	0,39	0,39	0,05	1,56	0,02
ww	M		16	4	2	64	4
XX	0,25	0.06	0,125	C,I25	0,03	0,5	0,03
YY —	0.25	0,06	0.125	0,125	0,03	0,25	0,03
LĹ	>128	64	64	32	64	>64	128
ĹLK	1	0.5	1	0,5	0,5	0,25	0,25

Kód organizmu	Príklad 179	Príklad 180	Príklad 181	Príklad 182	Príklad 183	Príklad 184	Príklad 185
AA	6,2	OJ	6,3	0,39	25	3J	0,1
BB	6,2	0,1	6,2	0,2	25	1,56	OJ
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6,2	0,1	62	0,39	25	3 J	0,1
EE	6,2	OJ	6,2	0,39	25	3.1	0,1
FF	6,2	OJ	6,2	0,39	25	1,56	OJ
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	12,5	o.l	12,5	0,78	25	3,1	OJ
U	1,56	0.05	0,78	OJ	3,1	0,2	0,05
JJ	0,39	0,02	OJ	0,01	0,78	OJ	<-0,005
KK	0,39	0,05	0,2	0,05	1.56	o.l	0,01
LL	0,39	0,02	OJ	0,01	1,56	OJ	0,01
MM	>100	25	>100	100	>100	25	>100
NN	0.78	0,2	0,78	0,39	3J	1,56	03
OO	1,56	0,02	0,78	0,02	63	0,39	0,01
PP	3J	OJ	1,56	039	25	0,78	01
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
RR	6.2	0.2	1,56	039	25	25	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	12.5	02	123	0,39	>100	63	3.1
vv	3,1	OJ	0.39	0,2	1,56	3,1	0,1
ww	>128	4	64	8	>128	>128	8
XX	0,5	0,03	1	0,125	2	1	0,03
YY	0.5	0,03	1	0,25	2	0,5	0,03
zz	>128	128	>12R	>128	>128	32	>128
ZZA	0,5	035	2	2	2	2	0,5

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 100	Príklad 171	Príklad 172	Príklad 173	Príklad 174	Príklad 175	Príklad 176
AA	0,05	OJ	100	12.5	3.1	0,2	1,56
RB	0.05	0.05	100	50	3.1	0,39	0,78
CC	>100	>100	100	100	>100	25	>100
DD	0,05	0,05	100	12,5	3,1	0,78	1,56
EĽ	OJ	0,02	100	12,5	3,1	0,78	0,78
FF	OJ	0,05	> 100	12,5	3,1	0,78	0,78
GG	>100	>100	100	100	>100	12,5	100
HH	0,05	0,2	100	12,5	3,1	0,78	0,78
II	0,05	0,05	100	1,56	3,1	0,02	0,2
JJ	0.01	<=0,005	25	0,78	0,2	0,02	0,05
KK	0.01	0,02	50	0,78	0,39	0,02	0,005
LL	<=0,005	<=0,005	50	0,78	039	0,01	0,05
NN	1,56	25	50	50	>100	3,1	50
NN	OJ	0.2	25	3.1	1,56	0,39	0,2
00	<=0.005	0,01	50	0,78	039	0,05	0,05
PP	0,05	0,39	100	3 1	0,78	0,1	0,2
QQ	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	039	>100	50	12,5	0,78	3.1
SS	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	100	>100	>100	>100
Ľ Ľ	0,39	0,78	50	3,1	3.1	0.78	0,78
V V	0,01	0,05	25	6.2	0,78	0,39	1.56
ww			>128	128	128	64	64
XX	0,03	0,03	16			0,03	0,25
Y Y	0,03	0,03	16			0,03	0,25
zz	16	>16	64	32	>128		64
ZZA	0,25		32				0,25

Kód	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad
organizmu	186	187	188	189	190	191	192
AA	OJ	OJ	OJ	0,2	0.05	0,05	OJ
BB	0,01	01	OJ	OJ	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	OJ	OJ	OJ	0,2	0,05	0,05	OJ
EE	o.l	OJ	0,2	o.l	0,02	OJ	0,2
FF	0,01	o.l	OJ	0.1	0,02	0,05	OJ
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	o.l	o.l	0,2	0.2	0,005	0,05	OJ
11	0,05	0,02	0,05	0,05	0.02	0,05	0,02
JJ	<=0,005	<-0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005		0,01
KK	0.01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0.005	0,05	0,01
LL	0,01	0,01	0,01	<=0,005	<=0,005	0,02	0,01
MM	3J	25	25	50	12,5	3,1	50
NN	0,1	0.1	01	0,2	OJ	0.1	0,1
00	<=0,005	0,01	0,02	0,02	0,01	0,01	0,01
PP	0,1	0,02	0,2	0,1	OJ	0,1	03
QQ	>100	100	>100	100	300	50	>100
RR	0.39	0,39	0,78	0,39	03	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	100	100
IT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	0,78	0,78	0.78	0,78	0,39	3J
vv	OJ	o.l	039	0,05	0,1	0,02	O.l
ww	16			8			4
XX	0,03	0,03	0,03 _	0,125	0,06	0,03	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0.03
zz	>128	>16	>64	>32	>128		>128
ZZA		0,25 I	0,5	0.5	0,25	0,25

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad
organizmu	193	194	195	196	197	198	199
AÄ	0,05	0,05	0,05	0.1	OJ	0,05	OJ
BB	0,1	04,05			OJ	0.05	o.l
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0.05	0.05	0.1	OJ	0.05	OJ
EE	OJ	OJ	O.O5	OJ	02	0.05	oj
FF	0,1	0.05	0,05	0,1	0,2	0,02	0.1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	OJ	0.05	0,05	0,2	OJ	OJ	oj
1)	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05	0,02	<=0,05
JJ	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	<-0,005	<0,005	<=0,05
KK	0,01	0,01	0,05	<’0,CX)5	<=0.005	<=0,005	<=0,05
II.	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	<-0.005	<=0.005
MM	25	0,78	1,56	>100	100	0.39	50
NN	0.05	0,05	0,1	0,2	OJ	OJ	OJ
00	0,01	0,01	0.01	0,01	0,02	<=O,O05	0,05
PP	0,1	0,1	0.1	o.l	0,2	0,1	0,1
QQ	KM	50	50	>100	ton	50	100
RR	4,2	0.39	0,2	0,39	0,2	OJ	0,39
SS	>100	100	50	>100	140	50	>100
TT	>!00	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0.39	0,78	0.39	0,2	1.56	039	0,78
vv	0.05	<=0,005	0.05	OJ	OJ	0,02	OJ
ww	4		1	8		1	4
XX	0,03	<=0,004	0,03	0,03	0,03	<=0,004	0,008
YY	0,015	<=0,004	0,015	0,03	0,03	<=0.004	0,008
zz	>128	64	4	>128	64	4	>128
ΖΖΛ	0.25	0.25	0,25	0.35	0,5	0.125	0,25

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad 1	Príklad I
organizmu	207	208	209	210	211	212	213
AA	0,1	OJ	0,05	0,1	0,05	0,39	0,2
BB	OJ	0,39			0,05	0,39	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	oj	c,2	OJ	OJ	OJ	0,39	0,2
EE	OJ	0,2	OJ	OJ	OJ	0,39	03
FF	OJ	0.2	OJ	0,1	OJ	0,39	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	OJ	0,2	OJ	0,1	0.05	0,39	0,2
II	0,02	0,1	0,02	0,02	0,01	OJ	OJ
JJ	<=0005	0,01	0,05	<=0,005	0.01	<=0,005	0,05
KK	<=0,005	0,01	0,01	<=0,005	0,01	OJ	0,05
LL	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,05	0,02
MM	1,56	0,78	3,1	0,78	3,1	25	100
NN	0,2	0,39	0.1	0,2	0,1	0,39	0,39
00	0,01	0,01	0,01	0,03	0,01	0,05	0,05
PP	o.l	0,1	0,2	0.2	OJ	0.39	0,2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0,2	0,39	0,2	0,2	0.2	0,39	0,39
SS	50	50	>100	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,78	0,78	0,39	0.78	0,39
vv	0,02	0,2	0,02	0,03	0,05	0,2	0,39
ww	2	2	2	2	2	8	4
XX	0,015	0,03	0.03	0,015	<-0,004	0,125	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	<=0,004	<=0,004	0,25	0,03
jzz	64	4	4	4	16	‘ 12S	>128
IZZA	0,5	1	0,5	0,25	0,25 \| 1	1

Kód	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad
organizmu	200	201	202	203	204	205	206
AA	0.1	OJ		0,2	OJ		0,78
BB	OJ	oj 1	0.39	OJ		0,39
CC	>100	>ioo ;	>100	>100		>100
DD	o.l	OJ	0,2	oj		0.78
EE	o.l	0,1		0.2	oj		0,78
FF	OJ	0,1		0,39	OJ		0,78
GG	>100	>100		>100	>100		>100
HH	OJ	OJ		0,2	OJ		0.78
[1	0,02	0,05		0.2	0,05		0,39
JJ	0,01	0.01		<0,005	0,01		0.1
KK	0,02	0,01		0,01	0.01		0,39
LL		0.01		0.01	001		0,39
MM	50	1,56		1.56	3.1		>100
NN	02	0,2		0,39	0,2		1,56
DO	(1,01	0,05		0.02	0,02		0,2
PP	W	OJ	0,39	OJ		1,56
QQ	50	50 \|	400	> (00		>100
RR	0,39	. ’i K-' -	0,39	0,78		25
SS	^12,5	50 \| -	100	>100		>100
IT	>100	>100		>100	>100		>100
uu	0,78	⁶·³ 1„.	6,2	0,78		31
vv	0.1	0.2	0.39	0.1		3,1
ww				4			>128
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0.06	0,03	o,s
YY	<=0.004	0,03	0.03	0,03	0,06	0,06	0,5
zz	>128	16 __	32	16		>64	>12X
ZZA	0,25 j 1			0,5		4

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad
organizmu	214	215	216	217	21R	219	221
AA	6.2	0,05	0.2	0.2	0.1	0,2	0,2
BB	25	OJ	0,2	0,39	o.l	0,2	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
DD	12,5	OJ	0,2	0,39	OJ	0,2	039
EE	12,5	OJ	0.2		OJ	03	0.2
FF	12,5	0,1	0.2	OJ	OJ	0.2	0,2
GG	>100	>100	>JOO	>100	>100	100	>100
I1F	25	OJ	0.2	D.39	OJ	0,2	0,2
II	25	0.05	0,05	0.2	0,05	0.05	0,05
JJ	6,2	0,0'	0.01	0,02	0.01	<=0,005	<=0,005
KK	3,1	0,01	0,03	0,02	0,01	0,02	1),02
LL	1,56	0,01	0,02	0,02	0,01	0.02	0.01
MM	12,5	0,78	0,78	0.78	6,2	3.1	>100
NN	25	0.1	0,2	0,78	0,2	0,2	039
00	12,5	0,01	0,05	OJ	0,05	0,05	0.02
PP	12.5	0.2	OJ	0,39	0,05	0,2	0.2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12,5
RR	3,1	0,2	0,39	0.39	0,39	0.78	0,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12,5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
1 JI.J	100	0,78	0,78	12.5	0.78	0,39	3,1
vv	50	0,02	OJ	0.78	0.05	0,05	0,2
ww	64	2					2
XX	l	0,015	0.015	0.03	0,015	0,03	0,03
Y Y	l	<=0.004	0.015	0.03	0,015	0.03	0.06
zz	>128	16	0,5		4	2	>128
ZZA	32	0,25	0,25	„.L·.	0,25	0,25	2

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 222	Príklad 223	Príklad 224	Príklad 225	Príklad 226	Príklad 227	Príklad 228
AA	0.2	0.2	0.39	0,2	0,1	OJ	0,39
BR	OJ	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.39	0,2	0,2	0,39	o.l	0,2	0,78
EE	0,2	0.2	0,2	0J9	o.l	0,3	0,78
FF	0,2	0,2	0,2	0,2	o.l	0,2	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	0,1	0,1	0.2	0,78
U	0,02	0,05	0,01	0,05	0,05	0,05	OJ
JJ	<=O,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,02
KK	0,02	<=0,005	<=0,005	0,01	0,02	0,05	<=0,W5
LL	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	>100	>100	>100	>100	62	50	25
NN	0,39	0,1	0.3	0,39	0,39	0,39	0,78
OO	0.0!	0,05	0,02	0,02	0,02	0.05	0.2
PP	0,2	0.2	0.2	0,2	O.l	0.39	0.39
QQ	25	50	25	12,5	6J	62	> 100
RR	OJ	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,78
SS	2$	100	25	12,5	12,5	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	31	3.1	3,1	0,78	1,56	3,1
vv	0.2	0,2	o.l	0.2	0,05	0,05 1 0,78
ww							8
XX	0.03	0,03	003	0,03-	0,03	0,03	0,125
YY	0,06	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,125
TJ.	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
7J.Á	L ^J	0.5					1

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 236	Príklad 237	Príklad 238	Príklad 239	Príklad 240	Príklad 241	Príklad 242
AA	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1	3 1	0,2
BB	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1	-
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	0,39	6,2	6J	6,2	0,3
ĽE	0,2	0J9	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
FF	0,2	0J9	0,39	6J	3,1	6,2	0,2
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39		3,1		0,39
II	0,05	OJ	0,05	1,56	0,78	1,56	OJ
JJ	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,02
KK	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	1,56	0,05
LL	0,01	0,05	0,02	0,39	0,39	0,78	0,01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	0,2	1,56	0,78	0,2	0,2
OO	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39	0,78	0,05
PP	0,2	0,39	0,2	1,56	1,56	3,1	0,39
QQ	50	>100	100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	0,39	6,3	3,1	1,56	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,2	50	6,2	100	0,78
vv	0,2	0,39	0,1	3,1	1.56	6,2	0,39
ww	4	16		64	33	16	8
XX	0.03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,5	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,25	0,03
zz	32	>128	>64	>138	>128	>128	>128
ZZA		0,5	0,35	1		4	0,25

Kód	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad
organizmu	229	230	231	232	233	234	235
ΛΑ	0,2	OJ	OJ	0,1	OJ	0,1	0,2
BB	0,2	o.l	OJ	OJ	0,1	0,1	OJ
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	o,l	oj	0.2	(U	0,2	OJ
EE	0,2	OJ	oj	0,2	0,2	0,2	oj
FF	0.2	OJ	0,05	OJ	OJ	OJ	oj
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>190	>100
UH	OJ	0,1	0.2	0.2	OJ	OJ	0,2
QQ	0,05	0,05	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05
jj	<=0,005	<=0,005	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0.01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,Q5	0,01
LL	Ο.ΟΪ ¹ 1	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,01	0,01
MM	50	>100	100	>100	100	100	25
NN	0,2	0,05	OJ	0.2	0.1	OJ	0,2
OO	0,02	0,05	0,02	0,02	0,02	0,01	0,05
PP	0,05	0.2	OJ	0,2	0,2	0,1	0,39
QQ	>100	100	100	25	50	50	>100
RR	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78
SS	>100	>100	100	>100	50	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	J,56	0,78	0,78	0,39	0,78	0,78	0.78
vv	OJ	0,05	0,05	0,05	0,05	0.1	3 1
ww			2	2	2	2	4
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,03	0.03	0,03
YY 1· ·	<=0.004	0.015	0.03	0,03	0,03	0,03	0,03
\|ZZ	>128	128	>128	>128	64	>128	32
1 ZZA	0,125	0,25	L °·⁵.	0,5	0,25	0,25	0,5

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 243	Príklad 244	Príklad 245	Príklad 246	Príklad 247	Príklad 248	Príklad 249
AA	0,05	o,l	0.1	0,78	0,05	0,05	oj
BB	0,05	0,3	0,2	0,78	0,05	0.05	OJ
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0.2
EE	OJ	OJ	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
	0,05	0,1	0,2	0,78	0,05	0,02	OJ
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	o,l	0,2	0,1	0,78	0.05	0,05	OJ
II	0,02	0,05	0,05	0,2	0,02	0,02	0,05
JJ	0,02	0,01	0,05	0.1	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
LL	0,02	0,02	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
MM	6J	1,56	0,78	>100	0,39	0,39	100
NN	0,1	0,2	OJ	0J9	0.1	OJ	OJ
OO	0,02	0,02	0,05	OJ	0,01	0,02	0,01
PP	0,02	0,2	OJ	0,78	0,02	OJ	0,1
QQ	50	SO	50	> 100	25	50	100
RR	OJ	O.l	0,05	0.78	OJ	0,39	0,39
SS	50	25	25	> 100	25	50	> 100
TT	>ico	>100	>100	>100	>100	>100	>100
IJU	0,39	0,78	0,78	50	0,39	0,39	0,39
vv	0,05	0.02	0.05	0,78	0.01	0,02	OJ
ww		2		16	1		4
,xx	0,03	0,03	0,03	0,25	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0.03	0,03	0,125	<=0,004	0,03	0,03
zz	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0,25	0,5	0.5	0,5	0,25	0J5	0,25

Tabuľka ί, pokračovanie

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 250	Príklad 251	Príklad 252	Príklad 253	Príklad 254	Príklad 255	Príklad 256
AA	0,2	OJ	0,1	0,05	OJ	OJ	0,05
BB	0.2	0,1	OJ	0,05	0,1	0.2	0,05
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	OJ	0,1	0,05	OJ	0,2	0,05
Tk	0,2	OJ	0.1	oj	OJ	0,2	0,05
F?	0.2	0,1	0,1	0,05	OJ	0.2	0,02
GG	J 00	>100	>100	>100	>100	>100	>10(1
Í1I1	0,2	OJ	oj	0,05	OJ	OJ	o.l
II	0,05	oj	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	0,01	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,02	0.01
KK	0,01	0,05	0,02	0,02	0,01	0,02	0.02
LL	0,01	0,05	0,05	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	6.2	6,2	3,1	0.78	0,78	50	25
NN ^H	0,2	0,3	OJ	0,05	OJ	0,2	0.2
OO	0,1	0,02	0,02	0.01	0,02	0,05	0,01
PP	0,2	0,2	0.2	OJ	OJ	0,2	OJ
QQ	100	>100	>100	50	25	100	100
RR	0,39	1,56	0,78	0,2	0,2	0.2	OJ
ss	>100	>100	>100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	0,3	0,2	0,3	0,78	3.1	1,56
vv	0,1	0,05	0,05	0.02	0,0)	O.OS	0,05
w	4	16	2				2
XX	0,03	0,125	0,03	0,015	<=0,004	0.03	0.03
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<-0,004	0,03	0,03
71	16	>128	4 í l	2	16	16
7.ZA	O.S		0.25	iJ·²⁵	0,25	0.25	0,25

Kód organizmu	Príklad 263	Príklad 264	Príklad 265	Príklad 266	Príklad 267	Príklad 268	Príklad 269
AA	OJ	0,01	OJ	0.2	0,05	0,39
RR	0.1	0,31	OJ	OJ	0,05	0,39
CC	>100	>100	50	>100	>100	25
DD	OJ	0,01	0,1	oj	0,05	0,39
EE	OJ	0,01	OJ	OJ	0,05	0,39
FF	0.05	0,01	OJ	OJ	0,05	0,39
GG	>100 I	>100	25	>100	>100	25
HH	OJ	0,05	OJ	0.2	0,05	0,39
11	0.02	0,01	0,05	OJ	0,05	0,2
JJ	0,01	<=0,005	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1
KK	002	0,01	<=0,005	0,01	<=0,CC5	OJ
LL	0.02	0.01	0.01	0.01	^H<=0,005	OJ
MM	50	3J	62	6,2	1,56	25
NN	0,2	OJ	OJ	0,2	OJ	0,39
OO	0,02	<=0,005	0,01	0,02	<-'0,005	OJ
PP	0.2	OJ	0,05	0.2	0.05	0,39
w	>100	100	>100	>100	25	>100
RR	0.78	OJ	0.78	0,78	0.2	3,1
SS	>100	100	>100	>100	25	>100
TT	>100	>100	SO	>100	>700	>100
uu	0,78	0,78	0,3	0.39	0,39	0,39
vv	0.2	0,01	0.2	OJ	0,02	0,39
ww	4		4		2	16
XX	0,015	0,03	0.015	0,06	0,03	0,125	0,06
YY	0,015	0,015	0,015	0,03	0,03	0,125	0,06 1
IZZ	>128	>128	32				2
7.ZA	0,25	0.5	0,25	0,25	0,25		0,5

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad	Príklad
organizmu	257	258	259	260	261A	261B	262
Hva ..	0,2	0,78	6.2	25	6.2	3.1	0,78
BB	0,2	0,39	6.2	25	6,2	3,1	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0,78	12,5	25	12.5	6,2	0.78
EE	0.2	0,39	6,2	25	12,5	3.1	0,78
^FF	0,2	0.78	6,2	25	12.5	3.1	0.78
GO	>100	>100	>100	>100	>100	>ÍOO	>100
HH	OJ	“ÔJ8	6J	25	6J	6,2	0,78
'1	OJ	0,39	0,7«	3.1	t,56	<3,78	0,39
JJ	0,01	0.05	0,39	0,78	0,39	0,39	<=0,005
KK	0,05	OJ	0.78	0,78	0,39	0,39	0,05
LL	0,01	0,05	0,39	0,78	0.39	0,39	0,1
MM	100	>100	>100	>100	>100	>100	>too
NN	OJ	0,2	1.56	12,5	1,56	0,78	0.78
OO	0,05	0.1	0,78	1,56	0.7R	0,39	0,1
PP	0.2	0.39	'.56	3.1	3J	1.56	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,7«	0,78	1.56	6,2	6,2	6,2	1,56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
(T	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0J9	12,5	12,5	>100	25	25	6.2
vv	0.2	0,39	3.1	50	6.2	6,2	0,39
ww		32	128	64	64	32	16
XX	0,125	0.03				0.5	o,ro
YY	0,125	0.03	1	1		0,5	0,03
zz	/2«	>128	>128	>64	>128	>128	>12«
ZZA	0.5	0,125		16		M	0.5

Kód organizmu	Príklad 270	ľríklad 271	Príklad 272	Príklad 273	Príklad 274	Príklad 275	Príklad 276
AA	0.1	0,39	0,2	OJ	OJ	OJ	0,39
BB	OJ	0,78	OJ	0,2	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	50
DD	OJ	0,39	0.2	OJ	OJ	0,2	0,39
EE	OJ	0,78	0,2	OJ	OJ	OJ	0.7«
FF	0,1	0,39	OJ	OJ	0,05	OJ	0,78
GG	>100	100	50	>100	>100	>100	25
HH	OJ	0.39	OJ	0.2	0.1	OJ	0,7«
H	0.05	0,39	0,05	OJ	0,05	0,1	0,2
J]	0.05	OJ	0,02	0,02	0,01	0,01	0.02
KK	0,05	OJ	0,02	0,02	0,01	0,05	0,1
L L	0,05	OJ	0,05	0,05	0,01	0.02	0,02
MM	3 1	6,2	3 1	12,5	6.2	12.5	2S
NN	0,2	0,39	OJ	0,39	0,1	0.2	0,39
OO	0,02	OJ	0,05	0,05	0,01	0,02	OJ
PP	0.2	0,78	OJ	0,39	OJ	0,2	0,39
QQ	50	>1(M)	>100	>100	>100	>100	>IQD
RR	0.39	3 1	0,78	0.78	OJ	0.78	6,2
SS	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	»00	>100	100
LU	0,39	1,56	OJ	0,78	0,78	0.39	0,78
VV	OJ	0,78	0.2	0,39	0,05	OJ	1.56
w	16	64	32			8	8
XX	0,03	(1,35	0.03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
YY	0,03	0,25	0.03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
zz	2		16	16			>6
ĽíL·..	0,25		0.25	0,5	0,25	0,5	0.5

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 277	Príklad 278	Príklad 279	Príklad 280	Príklad 281	Príklad 282	Príklad 283
AA	1,56	0,05	0.39	0.39	0,78	0,2	0,1
BB	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
CC	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1.56	0,05	0,7«	0,39	0,78	0,2	0.1
EE	1,56	0,05	0.39	0,39	0,78	0,2	o.l
FF	1.56	0,05	0J9	039	0,78	0,1	0,1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
HH	1,56	0.1	0,39	0,39	0,78	02	0,2
H	0.7 Ä	0,05	0,2	0,2	0.39	0.05	0,05
JJ	039	0,01	0,05	0,05	0,05	0,01	0,01
KK	0,2	0,01	0,02	0,05	OJ	<=0,005	0,02
LL	0,2	<=0,005	OJ	0,1	<=0,005	<=0,005
MM	50	156	25	12,5	50	25	3,1
NN	1.56	OJ	0,39	0,39	0,39	0,1	0.2
DO	0,39	0,01	0,05	o,l	0,2	0,05	0,01
PP	3,1	OJ	0,39	0,78	0,78	0.2	0.2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6.2	0,39	1,56	1,56	31	0,78	0,78
SS	>100	12,5	>100	>100	>100	>100	>100
ΓΓ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
LIU	3,1	0,7«	0,78	3.1	3.1	1,56	0.39
vv	3,1	0.02	0,78	6,2	3,1	0.2	0,2
ww	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
YY	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
zz	32	128	32	16	64	16	4
ZZA	4	0.5	0.5	!	l	OJS	0,125

Tabuľka 1, pokračovanie

Kód organizmu	Príklad 290	Príklad 291	Príklad 292	Príklad 293
AA	0.1	0,05	OJ	039
EE	0,1	0,05	OJ	0,39
CC	50	>100	>100	>100
iľľ	0,1	0,05	0,1	0,39
EE	0,1	0,05	oj	0,39
FF	OJ	0,05	OJ	0,39
GG	25	>100	>100	>100
HH	OJ	0,05	0,05	0,39
Π	0,05	0,02	0,02	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,02
KK	<=0.005	<=0,005	0,02	0,05
LL	0,01	<=0,005	0,01	0,02
MM	6,2	3,1	12,5	>100
NN	OJ	OJ	0,05	0,78
00	0,01	<=0,005	0,02	0,05
PP	0,05	0,05	OJ	0,2
QQ	> 100	25	50	> 100
RR	0,78	OJ	0,2	0,78
SS	>100	50	100	>100
TT	50	>100	>100	>100
uu	0,2	039	0,78	13,5
vv	0,2	0,01	0,02	0,78
ww	4	2	2	16
XX	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,015	<=0,004	0,03	0,03
zz	32	1	16	>128
ZZA	0,25	0.125	0,35	0,5

Kód organizmu	Príklad 284	Príklad 285	Príklad 286	Príklad 287	Príklad 288	Príklad 289
AA	0,2	3.1	6.2	0,1	0,1	0.2
BB	OJ	3.1	6,2	0,1	0,2	0,2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	OJ	3,1	6.2	0,1	0,39	0,2
EĽ	OJ	3,1	6,2	o.l	0,39	0,2
IT	0,2	3 1	6,2	0,02	0,39	0,2
GG	50	>100	>100	100	100	>100
HH	OJ	3.1	6,2	0,1	0,39	0,2
II	0,05	0,39	1,56	0,05	0,39	0,2
JJ	0,02	OJ	0,39	0.02	0,01	0.02
KK	0.02	OJ	0,2	0,02	0,02	o.l
LL	<=0,005	0,05	0.78	0,02	0,1	0.1
MM	25	100	100	3,1	12.5	>100
NN	0,2	0,78	1,56	0,1	0,39	0.39
DO	0,05	0,39	1,56	0,02	0.02	0,05
PP	0,2	0,39	3,1	0,2	0,39	0,39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1,56	12,S	12,5	0,39	3,1	3,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
ΤΓ	50	>100	>100	>100	>100	>100
uu	OJ	62	25	0,39	0,39	1,56
vv	0,78	1,56	12,5	0.05	0,39	0,39
ww	4	>128	128	2	8	64
XX	0,03	0,25	1	0,03	0,125	0.25
YY	0,03	0,25	0.5	0.03	0.125	0.25
zz	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0J5	l	2	0,5	l	1

Farmaceutické kompozície

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín „farmaceutický prijateľný nosič“, ako sa požíva v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na netoxické, inertné, pevné, semipevné alebo kvapalné plnivo, riedidlo alebo obalový materiál, alebo akýkoľvek typ pomocného materiálu na výrobu kompozície. Niektorými príkladmi materiálov, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče, sú cukry, napr. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, napr. kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, napr. karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a celulóza acetát; práškový tragant; slad; želatína; mastenec; prísady, napr. kakaové maslo a vosky pre čapíky; oleje, napr. podzemnicový olej, olej z bavlníkových semien; saflorový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly, napr. propylénglykol; estery, napr. etyloleát a etyllaurát; agar; pufrovacie činidlá, napr. hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina algínová; voda zbavená pyrogénov; izotonický roztok; Ringerov roztok; etylalkohol; a roztoky fosfátového pufŕa, rovnako ako môžu byť v prípravku obsiahnuté iné netoxické kompatibilné klzné činidlá, napr. lauryl síran sodný a stearan horečnatý, rovnako ako farbivá, činidlá podporujúce uvoľňovanie, poťahové činidlá, sladidlá, ochucovadlá a činidlá upravujúce vôňu, konzervačné činidlá a antioxidačné činidlá, podľa rozhodnutia výrobcu. Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť podaná ľuďom alebo iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracistemálne, intravaginálne, intraperitoneálne, lokálne (ako púdre, masti alebo kvapky), bukálne, alebo v orálnom alebo nazálnom spreji.

Kvapalné dávkovacie formy na perorálne podanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné dávkové formy obsahovať inertné riedidlá bežne používané v odbore, napr. voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulgačné činidlá, napr. etylalkohol, izopropyl-alkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (konkrétne bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, kllčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín a ich zmesi. Okrem inertných riedidiel môžu tiež orálne prostriedky obsahovať pomocné činidlá, ako sú zmáčacie činidlá, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovadlá a činidlá upravujúce vôňu.

Injikovateľné preparáty, napríklad sterilné injikovateľné vodné alebo olejové suspenzie, môžu byť pripravené spôsobmi v odbore známymi, s použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacich činidiel a suspendačných činidiel. Sterilné injikovateľné preparáty môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad, ako roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patri voda, Ringerov roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho, ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium sú bežne používané sterilné, fixované oleje. Na tento účel môže byť použitý akýkoľvek nedráždivý neprchavý olej vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Ďalej, v príprave injikovateľných preparátov sú použité mastné kyseliny, napr. kyselina olejová.

Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad filtráciou cez filter zachycujúci baktérie alebo inkorporáciou sterilizačneho činidla vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu pred použitím.

Na predĺženie účinku lieku je často žiaduce spomaliť absorpciu lieku z miesta podkožnej alebo intramuskulámej injekcie. Tento cieľ môže byť dosiahnutý použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so zlou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie lieku potom závisí od rýchlosti jeho rozpustenia, ktorá môže závisieť od veľkosti kryštálov a kryštalickej formy. Alternatívne je dosiahnutie spomalenej absorpcie parenterálne podanej liekovej formy rozpustením alebo suspendovaním lieku v olejovom vehikule. Injikovateľné depotné prostriedky sú vyrobené vytvorením mikroenkapsulovanej matrice lieku v biodegradovateľných polyméroch, napr. polylaktid-polyglykolid. V závislosti od pomeru lieku k polyméru a od charakteru použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania lieku. Príklady iných biodegradovateľných polymérov zahŕňajú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením lieku v lipozómoch alebo mikroemulziach, ktoré sú kompatibilné s tkanivami.

Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne čapiky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín podľa predloženého vynálezu s vhodnou nedrázdivou prísadou alebo nosičom, napr. kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk na čapiky, ktoré sú v pevnom stave pri laboratórnej teplote, ale v kvapalnom stave pri telesnej tep lote, a preto sa topia v konečníku alebo vo vagíne a uvoľňujú aktívnu zlúčeninu.

Pevné dávkové formy na orálne podanie zahŕňajú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takých pevných dávkovacích formách je aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jednou inertnou, farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, napr. citrát sodný alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, b) spojivami, napr. napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a akácia, c) zvlhčovacími činidlami, napr. glycerol, d) dezintegračnými činidlami podporujúcimi rozpadavosť, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, niektoré kremičitany, a uhličitan sodný, e) činidlami spomaľujúcimi rozpúšťanie napr. parafín, f) činidlami urýchľujúcimi absorpciu, ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny, g) zmáčacími činidlami, napr. napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbentmi, ako je napríklad kaolín a bentonitová živica, a i) lubrikačnými činidlami, napr. mastenec, stearan vápenatý, stearan horečatý, pevné polyetylénglykoly, lauryl síran sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môže dávková forma tiež obsahovať pufŕovacie činidlá.

Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapsúl z mäkkej alebo tuhej želatíny, s použitím prísad, napr. laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.

Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi, ako sú enterálne poťahy a iné poťahy dobre známe v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov. Tieto môžu prípadne obsahovať činidlá neprepúšťajúce svetlo a môžu mať také zloženie, že budú uvoľňovať aktívne činidlo iba, alebo preferenčne, v určitej časti črevného traktu, prípadne spomaleným spôsobom. Príklady poťahovacích prostriedkov, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú polyméme látky a vosky.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež vo forme mikrokapsúl s jednou alebo viacerými prísadami uvedenými skôr. Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi, ako sú enterálne poťahy, poťahy kontrolujúce uvoľňovanie a iné poťahy dobre známe v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov. V takých pevných dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jedným inertným riedidlom, napr. sacharóza, laktóza alebo škrob. Takéto dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, ako je v praxi bežné, ďalšie látky iné než inertné riedidlá, napríklad lubríkačné činidlá na tabletovanie a ďalšie pomocné činidlá na tabletovanie, ako je stearan horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môže dávkovacia forma tiež obsahovať pufŕovacie činidlá. Môžu prípadne obsahovať činidlá neprepúšťajúce svetlo a môžu mať také zloženie, že budú uvoľňovať aktívne činidlo iba, alebo preferenčne, v určitej časti črevného traktu, prípadne spomaleným spôsobom. Príklady poťahovaných prostriedkov, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú polyméme látky a vosky.

Dávkovacie formy na lokálne alebo transdermálne podanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú masti, pasty, krémy, pleťové mlieka, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Aktívna zložka je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek nutným konzervačným či nidlom alebo pufŕom. Očné prípravky, ušné kvapky, tiež patria do rozsahu predloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať okrem aktívnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, prísady, ako sú živočíšne a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo ich zmesi.

Zásypy a spreje môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu, prísady, napr. laktóza, mastenec, kyselina kremičitá, hydroxid hlinitý, kremičitany vápenaté a polyamidový prášok, alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať bežné hnacie plyny, ako sú chlórfluórhydrogenuhlíkaté zlúčeniny.

Transdermálne náplasti majú tú výhodu, že umožňujú kontrolované podanie zlúčeniny do tela. Takéto dávkovacie formy môžu byť vyrobené rozpustením alebo dispergovaním zlúčeniny v správnom médiu. Činidlá zvyšujúce absorpciu môžu byť tiež použité na zvýšenie toku zlúčeniny cez kožu. Rýchlosť môže byť kontrolovaná buď membránou na kontrolu rýchlosti, alebo dispergovaním zlúčeniny v polymémej matrici alebo géli.

Podľa spôsobov liečby podľa predloženého vynálezu je prevencia alebo liečba bakteriálnych infekcií u pacientov, ako sú ľudia alebo nižšie cicavce, uskutočnená podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pacientovi, v takom množstve a po taký čas, ktorý je nutný na dosiahnutie požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znamená množstvo zlúčeniny dostatočné na liečbu bakteriálnej infekcie s prijateľným pomerom zisk/riziko, ktorý možno použiť na akúkoľvek lekársku liečbu. Malo by byť avšak jasné, že celková denná dávka zlúčenín a prostriedkov podľa predloženého vynálezu bude určená ošetrujúcim lekárom podľa znalostí v odbore. Presná terapeuticky účinná dávka pre akéhokoľvek pacienta bude závisieť od mnohých faktorov vrátane typu a závažnosti liečeného ochorenia; od aktivity konkrétnej použitej zlúčeniny; od konkrétneho použitého prostriedku; od veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravovacích zvyklostí pacienta; od času podania, spôsobu podania a rýchlosti vylučovania konkrétnej použitej zlúčeniny; od trvania terapie; od liekov použitých v kombinácii alebo súčasne s konkrétnou použitou zlúčeninou; a od podobných faktorov, ktoré sú v odbore dobre známe.

Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu podaná ľuďom alebo iným cicavcom v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach môže byť napríklad od 0,01 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti a deň a obvyklejšie je od 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Jedna dávka prostriedku môže obsahovať také množstvo alebo ich podiely tak, aby mohla byť vytvorená denná dávka. Všeobecne, liečebný protokol podľa predloženého vynálezu obsahuje podanie od 10 mg do 2000 mg zlúčenín podľa predloženého vynálezu na deň v jednej dávke alebo vo viac dávkach pacientovi, ktorý potrebuje takú liečbu.

Skratky

V nasledujúcom opise schém a príkladov boli použité nasledujúce skratky: AIBN pre azobisizobutyronitril; Bu₃SnH pre tributyleín hydrid; CDI pre karbonyldiimidazol; DBU pre l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én; DEAD pre dietylazodikarboxylát; DMF pre dimetyl-formamid; DMSO pre dimetylsulfoxid; DPPA pre difenylfosforylazid; Et₃N pre trietylamín; EtOAc pre etylacetát; Et₂O pre dietyléter; EtOH pre etanol; HOAc pre kyselinu octovú; MeOH pre metanol; NaN(TMS)₂ pre bis(trimetylsilyl)amid sodný;

NMMO pre A'-metylmorfolín A-oxid; TEA pre trietylamín; THF pre tetrahydrofurán; a TPP pre trifenylfosfín.

Spôsoby syntézy

Zlúčeniny a procesy podľa predloženého vynálezu budú lepšie pochopiteľné v spojení s nasledujúcimi schémami syntézy I-VI (ktoré sú uvedené pod textom opisujúcom schémy), ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými môžu byť pripravené zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú pripravené reprezentatívnymi spôsobmi, ktoré sú uvedené ďalej. Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, R^a, R^b, R^c, a R^d sú rovnaké, ako je definované, pokiaľ nie je uvedené inak.

Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu vzorca (VIII) z erytromycínu A je uvedená v schémach la a Ib. Príprava chráneného erytromycínu A je opísaná v nasledujúcich U.S. patentoch: US 4990602; US 4331803; US 4680368 a US 4670549. Ako odkaz je tu tiež uvedená európska patentová prihláška EP 260938. Všeobecne je C-9-karbonylová skupina zlúčeniny 1 chránená ako oxím (V je =N-O-R³ alebo =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, kde R³ je definovaný skôr a R A R sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej (a) vodík, (b) nesubstituovaný CrCl2alkyl, (c) CrCi2alkyl substituovaný arylom, a (d) CrC12alkyl substituovaný substituovaným arylom, alebo R⁹ a R¹⁰ dohromady s uhlíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria C3-C₁₂ -cykloalkylový kruh). Najmä výhodnou ochrannou skupinou V pre karbonylovú skupinu je 0-(l-izopropoxycyklohexyl)oxím.

2'- a 4-Hydroxylové skupiny 2 sú chránené reakciou s vhodným činidlom na chránenie hydroxylovej skupiny, ako sú napríklad činidlá opísané v T.W. Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991), ktorá je tu uvedená ako odkaz. Medzi ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu patrí, napríklad, anhydrid kyseliny octovej, benzylchlórformiát, anhydrid kyseliny benzoovej, hexametyldisilazán alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle. Príklady aprotických rozpúšťadiel sú dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), JV-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, Α',Λ'-dimetylformamid, A/A'-dimetylacetamid, A-metyl-2-pyrolidón hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s ctcrom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom a podobne. Aprotické rozpúšťadlá neovplyvňujú nežiaducim spôsobom reakciu a sú to výhodne dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), V-metylpyrolidón alebo ich zmesi. Chránenie 2’- a 4-hydroxylových skupín môže byť uskutočnené sekvenčne alebo simultáne za vzniku zlúčeniny 3, kde R^p je ochranná skupina pre hydroxylovú skupinu. Výhodnou ochrannou skupinou R^p je trimetylsilyl.

6-Hydroxylová skupina zlúčeniny 3 je potom alkylovaná reakciou s alkylačným činidlom za prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 4. Alkylačné činidlá zahŕňajú alkylchloridy, bromidy, jodidy alebo alkylsulfonáty. Konkrétne príklady alkylačných činidiel zahŕňajú alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4-metoxybenzylbromid, a-bróm-p-toluénnitril, cinamylbromid, metyl-4-brómkrotonát, krotylbromid, 1 -bróm-2-pcntén, 3-bróm-l-propenylfenylsulfonyl, 3-bróm-l-trimetylsilyl-l-propín, 3-bróm-2-oktín, 1 -bróm-2-butín, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-bromometylchinolín, brómacetonitril, epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, l-bróm-2-butanón, brómchlórmetán, brómmetylfenylsulfón, 1,3-dibróm-l-propén a podobne.

Príklady alylsulfonátov sú: alyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluórmetánsulfonát, n-butyl-O-metánsulfonát a podobne. Príklady použitých rozpúšťadiel sú aprotické rozpúšťadlá, ako je napríklad dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, A/TV-dimetylformamid, iV,.V-dimetylacetamid, A'-metyl-2-pyrolidón, hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom a podobne. Príklady báz, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú hydroxid draselný, hydroxid cézny, tetraalkylammóniumhydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, izopropoxid draselný, t-butoxid draselný, izobutoxid draselný a podobne.

Odstránenie ochranných skupín 2'- a 4-hydroxylových skupín je potom uskutočnené technikou opísanou v literatúre, napríklad v T.W. Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991). Podmienky použité na odstránenie ochranných skupín z 2'- a 4-hydroxylových skupín obvykle vedú ku konverzii V na =N-OH (napríklad, použitie kyseliny octovej v acetonitrile a vode vedie k odstráneniu ochranných skupín z 2’- a 4-hydroxylových skupín a ku konverzii V z =N-O-R³ alebo =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, kde R³, R⁸ a R⁹ sú rovnaké, ako je definované, na =N-OH). Pokiaľ tomu tak nie je, potom je konverzia uskutočnená v oddelenom stupni.

Deoximačná reakcia môže byť uskutočnená technikami opísanými v literatúre, napríklad v Greene (skôr) a ďalších. Príklady deoximačných činidiel sú anorganické oxidy síry, ako je napríklad hydrogensiričitan sodný, pyrosíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, ditionát sodný, tiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobne. Príklady použitých rozpúšťadiel sú protické rozpúšťadlá, ako je voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylsilanol alebo zmesi jedného alebo viac uvedených rozpúšťadiel a podobne. Deoximačná reakcia je lepšie uskutočnená za prítomnosti organických kyselín, ako je kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluóroctová. Použité množstvo kyseliny je od približne 1 do približne 10 ekvivalentov použitého množstva zlúčeniny 5. Vo výhodnom uskutočnení je deoximácia uskutočnená použitím organickej kyseliny, ako je kyselina mravčia, v etanole a vode za vzniku požadovaného produktu 6.

Premena 6-substituovaného erytromycínového derivátu na 6-substituovaný ketolid je opísaná v schéme lb. Kladinózová skupina makrolidu 6 je odstránená buď miernou kyslou hydrolýzou vo vode, alebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku 7. Medzi príklady kyselín patrí dedená kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina chlóroctová, kyselina dichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová. Vhodnými rozpúšťadlami na reakciu sú metanol, etanol, izopropanol, butanol a podobne. Reakčné časy sa pohybujú obvykle v rozmedzí od 0,5 do 24 hodín. Reakčná teplota sa výhodne pohybuje v rozmedzí od -10 do 35 °C. 2'-Hydroxyskupina zlúčeniny 7 je chránená vhodným ochranným činidlom pre hydroxyskupinu, napr. anhydrid kyseliny octovej, benzoyl anhydrid, benzylchlórformiát alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle, ako je definované, výhodne v dichlórmetáne, chloroforme, DMF, tetrahydrofuráne (THF), A-metylpyrolidóne alebo ich zmesi. Najmä výhodnou ochrannou skupinou R^p je benzoát. Je možné obrátiť poradie krokov odstránenia kladinózovej skupiny a chránenia hydroxyskupín bez ovplyvnenia výťažku postupu.

3-Hydroxyskupina zlúčeniny 8 je oxidovaná na ketón 9 pomocou modifikovaného Swemovho oxidačného postupu. Vhodné oxidačné činidlá sú V-chlórsukcinimid-dirnetylsulfid alebo karbodiimid-dimetylsulfoxid. V typickom príklade bola zlúčenina 8 pridávaná do vopred vytvoreného komplexu Λ'-chlórsukcínimidu a dimetylsulfoxidu v chlórovanom rozpúšťadle, napr. metylénchlorid pri teplote v rozmedzí od -10 do 25 °C. Po 0,5 - 4 hodinovom miešaní bol pridávaný terciámy amín, napr. trietylamín alebo Hunigova báza za vzniku zodpovedajúceho ketónu. Ochranná skupina pre 2'-hydroxyskupinu zlúčeniny 9 je potom odstránená štandardnými technikami za vzniku požadovaného ketolidu (VIII). Pokiaľ je R^p ester, napr. benzoát alebo acetát, tak odstránenie ochranných skupín môže byť uskutočnené metanolom alebo etanolom. Pokiaľ je R^p trialkylsilylová skupina, tak odstránenie ochranných skupín zlúčeniny môže byť uskutočnené reakciou s fluoridom v THF alebo acetonitrile.

Oxímový derivát môže byť potom pripravený reakciou zlúčeniny (VIII), kde X je O, s hydroxylamín-hydrochloridom v prítomnosti bázy alebo s hydroxylamínom v prítomnosti kyseliny, ako je opísané v U.S. patente č. 5,274,085, za vzniku zlúčeniny, kde R¹ je H. Reakcia so substituovaným hydroxylamínom R'ONH₂ vedie ku vzniku zlúčeniny, v ktorej R¹ je iný než H. Alternatívne môžu byť zlúčeniny, kde R¹ nie je H, pripravené najprv tvorbou nesubstituovaného oxímu, ako je opísaná, a potom reakciou s R'X¹, kde X'je vhodná odstupujúca skupina, napr. halogén.

Príprava zlúčeniny vzorca (IX) podľa predloženého vynálezu, kde L je CO a T je -NH- alebo -N(W-R^d)- je uvedená v schémach lc a 4. Podľa schémy lc je 6-O-substituovaná zlúčenina vzorca 6 najprv chránená vhodnou ochrannou skupinou hydroxyskupiny za vzniku zlúčeniny 6A, postupom uvedeným skôr. Zlúčenina 6A sa potom nechá reagovať s hexametyldisilazidom sodným a kabonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny 6B. Konkrétne vedie reakcia zlúčeniny 6B s vodným amoniakom ku vzniku cyklického karbamátu 6C, kde R^e jc H. Podobne, reakcia zlúčeniny 6B s amino zlúčeninou vzorca H₂N-W-R^d vedie ku tvorbe cyklického karbamátu, kde R’je -W-R^d.

Na prípravu zlúčenín vzorca (IX), kde L je CO a T je -N(W-R^d)-, môžu byť použité alternatívne alebo ďalšie postupy. Napríklad pri reakcii zlúčeniny 6C, kde R^e je H, s alkylačným činidlom vzorca R^d-halogén, kde R^d má definovaný význam, vzniká zlúčenina 6C, kde R^e je W-R^d, W chýba a R^d má definovaný význam.

Reakcia zlúčeniny 6B s hydrazínovou zlúčeninou vzorca H₂N-NH-R^d vedie ku vzniku cyklického karbamátu zlúčeniny 6C, kde R^c je W-Rd , W je -NH- a R^d má definovaný význam. Pokiaľ je činidlom nesubstituovaný hydrazín, potom je konečným výsledkom reakcie zlúčenina 6C, kde R^eje -N(W-R^d)-, kde (W-R^d)jc (NH₂).

Pri reakcii zlúčeniny 6C, kde R^c je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s alkylačným činidlom vzorca R^d-halogén, kde R má definovaný význam, vzniká zlúčenina 6C, kde R^eje W-R^d, Wje -NH- a R^d má definovaný význam.

Pri reakcii zlúčeniny 6C s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej R^d-C(CO)-halogén alebo (R^d-C(CO)-O)₂ vzniká zlúčenina 6C, kde R^e je W je -NH-COa R^d má definovaný význam.

Pri reakcii zlúčeniny 6C, kde R^e je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s aldehydom R^d-CHO, kde R^d má definovaný význam, vzniká zlúčenina 6C, kde W je -N=CH- a R^d má definovaný význam.

Pri reakcii zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s alkylačným činidlom vzorca R^d-halogén, kde R^d má definovaný význam, vzniká zlúčenina vzorca (IX), kde L je CO, T je -N(W-R^d)-, W chýba a R^d má definovaný význam.

Reakcia zlúčeniny 6B s hydroxylamínovou zlúčeninou vzorca H₂N-O-R^d vedie ku vzniku cyklického karbamátu, kde R^e je O-R^d.

Pri odstránení kladinózovej časti kyslou hydrolýzou podľa uvedeného postupu vzniká zlúčenina 6D, kde Z'je H. Zlúčenina 6D je potom oxidovaná na zlúčeninu 6E modifikovanou Swemovou oxidáciou opísanou v schéme lb za premeny zlúčeniny 8 na ketón 9.

Odstránením ochrannej skupiny pre 2'-hydroxyskupinu, ako je opísané, vzniká požadovaný ketolid (IX).

Podľa alternatívneho postupu uvedeného v schéme ld je zlúčenina 2A, ktorá je 9-oxím erytromycínu A, podrobená kyslej hydrolýze s riedenou anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je opísaná, na odstránenie kladinózovej skupiny za vzniku zlúčeniny 7A. Oxím 7A je potom premenený na chránený oxím 7B, kde V je =N-O-R’ (uvedené) alebo =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R', kde R¹, R⁵ a R⁶ majú definovaný význam, reakciou s vhodným chrániacim činidlom pre substituovaný oxím. 3 a 2'-Hydroxyskupiny zlúčeniny 7B sú potom chránené, ako je opísané, výhodne s trimetylsilylovou ochrannou skupinou, za vzniku zlúčeniny 7C. Zlúčenina 7C je potom alkylovaná, ako je opísané v schéme la, za vzniku zlúčeniny 7D a zlúčenina 7D je najprv deoximovaná, ako je opísané v schéme la, a potom je deoximovaná zlúčenina premenená na zlúčeninu 7E postupom opísaným na prípravu zlúčeniny 6C zo zlúčeniny 6A v schéme 1 c. Potom sa odstránila ochranná skupina zo zlúčeniny 7E a tá sa oxiduje na 3-ketolidový derivát zlúčeniny vzorca (IX), kde X je O, L je CO a T je -NH- alebo -N(W-R^d)- postupom opísaným.

Schéma la

Schéma lb

Schéma 1 c

s

IX, L je CO, T je ·ΝΗ· alebo -N(W-R⁴)29

Schéma ld

IX. X je O. R* je HrtbWR*

Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu vzorca (IX), kde L je CO a T je O, a zlúčenín vzorca (VI) je uvedená v schéme 2. V schéme 2 je syntéza uskutočňovaná podľa postupu opísaného v Baker eí al, J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétne 2'-chránený ketolidový derivát 9, pripravený spôsobom opísaným v schéme 1, je premenený na cyklický karbonát 10 reakciou s karbonyldiimidazolom a sodnou soľou hexametyldisilazidu. Pri odstránení ochranných skupín, ako je opísané, vzniká zlúčenina (IX), kde L je CO a T je O.

Zlúčeniny vzorca (IV) sú pripravené zo zlúčeniny 9 reakciou s hydridom sodným alebo hydridom lítnym a fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom za bezvodých podmienok, po ktorej nasleduje spracovanie s vodou (vodnou bázou katalyzovaná dekarboxylácia). Alternatívne je zlúčenina 9 premenená na zodpovedajúci mesylát reakciou s anhydridom kyseliny metánsulfónovej v pyridíne. Mesylát je potom premenený na zlúčeninu 11 reakciou s amínovou bázou, napr. DBU alebo dimetylaminopyridínom, v acetóne alebo acetonitrile. 2'-ochranná skupina je potom odstránená spôsobom opísaným za vzniku zlúčeniny (VI).

Zlúčeniny vzorca (VI) sú tiež pripravené zo zlúčeniny 10 reakciou s amínovou bázou, napr. 1,8-diayabicyklo[5.5.0]undek-7-énom (DBU) alebo 4-dimetylaminopyridínom (DMAP), v rozpúšťadle, napr. benzéne alebo acetonitrile, alebo reakciou s hydridom sodným alebo lítnym v tetrahydrofuráne alebo .V.X-dimetylformamide (DMF) za vzniku zlúčeniny 11, z ktorej sú potom odstránené ochranné skupiny, ako je opísané, za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Zlúčeniny vzorca (VII) sú pripravené spôsobom opísaným v schéme 3a a 3b. Podľa schémy 3a je ketolid 11, pripravený v schéme 2, premenený na zlúčeninu 12 reakciou s karbonyldiimidazolom a hydridom alkalického kovu, napr. hydrid sodný, hydrid lítny alebo hydrid draselný, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle pri približne 0 °C až laboratórnej teplote. Zlúčenina 12 môže byť tiež pripravená reakciou diolu 9 alebo cyklického uhličitanu 10, ktorý je pripravený podľa schémy 2, s karbonyldiimidazolom a hydridom sodným alebo lítnym za podobných podmienok. Zlúčenina 12 potom reaguje s diamínom 13 so substituentmi A, B, D a E, ktoré majú definovaný význam, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. vodný acetonitril, DMF alebo vodný DMF, za vzniku bicyklickcj zlúčeniny 14. Zlúčenina 14 je potom cyklizovaná reakciou s riedenou kyselinou, napr. kyselina octová alebo HCI vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napr. etanol alebo propanol a ochranné skupiny sú odstránené spôsobom opísaným skôr za vzniku tricyklického ketolidu (VII). Alternatívne môže byť 2'-ochranná skupina bicyklického ketolidu 14 odstránená pred cyklizáciou postupom opísaným v schéme 1. Zlúčeniny vzorca (IV) alebo (VII) môžu byť redukované na zlúčeniny vzorca (IV)-A reakciou s redukčným činidlom vybraným z vodíka v prítomnosti paládiového katalyzátora, alkylborohydridu a hydridu lítno-hlinitého vo vhodnom organickom rozpúšťadle.

Schéma 3b ilustruje alternatívnu prípravu zlúčenín vzorca (VII). Východiskový materiál 12 reaguje s β-aminoalkoholom 15 (Ζ~ΟΗ) vo vhodnom systéme rozpúšťadiel, napr. vodný acetonitril, DMF alebo vodný DMF pri teplote 0-70 °C, za vzniku zlúčeniny 16, ktorá bola konvertovaná na azid Mitsunobuovou reakciou s trifenylfosfínom a difenylfosforylazidom a DEAD v tetrahydrofuráne. Alternatívne, hydroxyskupina v zlúčenine 16 môže byť aktivovaná reakciou so sulfonylchloridom, aikylom alebo anhydridom kyseliny arylsulfónovej alebo anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej v aprotickom rozpúšťadle. Aktivovaná hydroxyskupina bola potom konvertovaná na zodpovedajúci azid reakciou s azidom lítnym alebo azidom sodným v aprotickom rozpúšťadle. 2'-ochranná skupina bola potom odstránená spôsobom opísaným skôr a azid sa redukuje na amín 17. Vhodnými redukčnými činidlami na tieto reakcie sú trifenylfosfín-voda, vodík s katalyzátorom, borohydrid sodný alebo hydrid dialkylhlinitý v aprotickom rozpúšťadle, ktoré sú v odbore známe. Zlúčenina 17 sa potom cyklizuje spôsobom opísaným v schéme 3a.

Zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je NH alebo N-W-R^d, sú pripravené podľa schémy 4. Príprava je uskutočnená postupom opísaným v Baker et ah, J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétne reakciou zlúčeniny 12, pripravenej spôsobom opísaným v schéme 3, s vodným amoniakom dochádza ku vzniku cyklického karbamátu 18, kde R' je H. Podobne reakciou zlúčeniny 12 s amino zlúčeninou vzorca H N-W-R vzniká cyklický karbamát, kde R^e je -W-R^d.

Po odstránení ochrannej skupiny z 2'-hydroxyskupiny vzniká požadovaný ketolid (IX). Konkrétne reakciou zlúčeniny 6B s vodným amoniakom vzniká cyklický karbamát 6C, kde R^eje H. Podobne reakciou zlúčeniny 6B s amino zlúčeninou vzorca H²N-W-R^d vzniká cyklický karbamát, kde R^c je- W-R^d.

Schéma 2

Schéma 3 b

Schéma 3a

Schéma 4

R* H IlEto WR‘

Požadovaná 6-O-substituovaná zlúčenina môže byť pripravená priamo spôsobom opísaným skôr alebo môže byť získaná chemickou modifikáciou vopred pripravených 631

-O-substituovaných zlúčenín. Reprezentatívne príklady ďalšej modifikácie v polohe 6 sú uvedené v schéme 5. Napríklad môže byť ďalej derivatizovaná zlúčenina 20, kde R je 6-O-CH₂CH=CH₂ a M' predstavuje makrolidový kruhový systém. Dvojitá väzba alylovej zlúčeniny môže byť (a) katalytický redukovaná za vzniku 6-O-propylovej zlúčeniny 27; (b) spracovaná oxidom osmičelým za vzniku 2,3-dihydroxypropylovej zlúčeniny 31, ktorá môže byť potom ďalej funkcionalizovaná, napr. esterifikáciou acylačným činidlom, napr. acylhalogenid alebo acylanhydrid, na každom atóme kyslíka, za vzniku zlúčeniny 32; (c) oxidovaná kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v aprotickom rozpúšťadle za vzniku epoxymetylovej zlúčeniny 29, ktorá môže byť otvorená pomocou nukleofilnej zlúčeniny, napr. amínov alebo zlúčenín obsahujúcich Nheteroarylové zlúčeniny, za vzniku zlúčenín 30 obsahujúcich //-postranné reťazce; (d) oxidovaná za Wackerových podmienok, ako je opísané v Henry, „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 6-O-CH₂-C(0)-CH₃zlúčeniny 28; a (e) ozonizovaná za vzniku aldehydu 21, ktorý môže byť potom (1) premenený na oxímy 22 a 24 reakciou s H₂NOR³, alebo H₂NOH, alebo (2) redukčné aminovaný, napr. s vhodným amínom v prítomnosti borohydridového redukčného činidla alebo tvorbou imínu a následnou katalytickou redukciou, za vzniku amínu 23. Pri reakcii oximu 24 s diizopropylkarbodiimidom v aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Pri reakcii zlúčeniny 20 s arylhalogenidom za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín a amín alebo anorganická báza, pozri Organic Reactions, 1982, 27: 345 390) vzniká zlúčenina 26. Redukciou dvojitej väzby zlúčeniny 26, napr. pomocou H₂ a paládia na uhlíku, vzniká zlúčenina 33.

Schéma 6 opisuje alternatívne postupy prípravy zlúčenín vzorca (XI), kde L· je CO, T je -NH- alebo -N(W-R^d)a R je substituovaný alkenyl. 6-O-alyl-erytromycin 33 sa konvertoval na zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-R^d)- a R je alyl, odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxyskupiny, ako je opísané v schémach. Pri nasledujúcej reakcii zlúčeniny vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-R^d)- a R je alyl so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín a amín alebo anorganická báze, pozri Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká požadovaná zlúčenina vzorca (XI), kde Lje CO, T je N(R^d) a R je substituovaný alkenyl.

Alternatívne zlúčenina 33 je konvertovaná na 6-O-(substituovaný alkenyl) zlúčeninu vzorca 34 reakciou s arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín a amín alebo anorganická báza, ako bolo opísané). Zlúčenina 34 potom môže byť konvertovaná na požadovanú zlúčeninu vzorca (XI), kde Lje CO, T je -NH- alebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkenyl odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3hydroxy-skupiny, ako bolo opísané v schémach uvedených skôr.

Schéma 5

Schéma 6

6C. ftk aAttítuOTM» tlvl XI. B it robmtuwaný atvl

Z* fe 4*-lPMvl.

Reprezentatívne príklady ešte ďalšej modifikácie v polohe 6 sú uvedené v schéme 7. Požadované 6-0-substituované zlúčeniny môžu byť pripravené chemickou modifikáciou skôr pripravenej 6-O-propargylovej zlúčeniny. Napríklad môže byť ďalej derivatizovaná zlúčenina 35, kde Rje 6-O-CH₂C = CH a M' predstavuje makrolidový kruhový systém. Trojitá väzba alkínovej zlúčeniny 35 môže reagovať s arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, hctcroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom v prítomnosti Pd(trifenyl-fosfín)₂Cl₂ a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylamínu, za vzniku zlúčeniny 36. Zlúčenina 35 sa môže tiež nechať reagovať s derivátom kyseliny borovodíkovej IIBjOR²²), kde R²² je H alebo Ci-C₁₀alkyl, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 0 °C do laboratórnej teploty za vzniku zlúčeniny 37, ktorá potom reaguje s Pd(trifenylfosflnom)4 a arylhalogenidom, substituovaným arylhalogenidom, heteroarylhalogenidom alebo substituovaným heteroarylhalogenidom za podmienok Suzuktho reakcie za vzniku zlúčeniny 38. Zlúčenina 35 sa môže tiež nechať reagovať s jV-halogensukcmimidom v kyseline octovej za vzniku zlúčeniny 39. Tiež sa zlúčenina 35 môže nechať reagovať so substituovaným alkenyl-halogenidom, napr. Ar-CH-=CH-halogén, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfín)₂Cl₂ a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylamínu, za vzniku vhodne substituovanej zlúčeniny 41. Ďalej môže byť zlúčenina 36 selektívne redukovaná na zodpovedajúci cZs-olefín 40 katalytickou hydrogenáciou v etanole pri atmosférickom tlaku v prítomnosti 5 % Pd/BaSO₄ a chinolinu (Rao et al, J. Org. Chem. (1986), 51: 4158-4159).

Schéma 8 opisuje alternatívne postupy prípravy zlúčenín vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkinyl. 6-O-propargyl-erytromycín 42 sa konvertoval na zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -N(R^d)- a R je propargyl, odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny, ako je opísané v schémach. Pri nasledujúcej reakcii zlúčeniny vzorca (XI), kde L je CO, T je -N(R^d)- a R je propargyl, so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfm)₂Cl₂ a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylamín vzniká požadovaná zlúčenina vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH-alebo -N(W-R^d)- a R^dje substituovaný alkinyl.

Zlúčenina 42 bola konvertovaná na 6-0-(substituovaný alkinyl) vzorca 43 reakciou so zlúčeninou vzorca R**halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfín)₂Cl₂ a Cul v prítomnosti organického amínu, napr. trietylamín, ako bolo práve opísané. Zlúčenina 43 bola potom konvertovaná na požadovanú zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkinyl odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny, ako je opísané v schémach.

Schéma 7

Schéma 8

MAMWMaKYMyntaamtl

Doterajší opis vynálezu bude lepšie pochopený v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené na ilustráciu a nemajú predložený vynález nijako limitovať.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, Rje alyl Krok la: Zlúčenina 4 zo schémy la: V je 7V-0-(izopropoxycyklohexyl), Rje alyl, R^pje trimetylsilyl

Do roztoku 9-[0-(l-izopropoxycyklohexyl)oxímu 2',4-bis-O-trimetylsilylerytromycínu A (1,032 g, 1,00 mmol), pripraveného spôsobom podľa U.S. patentu č. 4990602, pri teplote 0 °C v 5 ml DMSO a 5 ml THF bol pridaný čerstvo destilovaný alylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po približne 5 minútach bol po kvapkách počas 4 hodín pridávaný roztok íerc-butoxidu draselného (IM 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá vodou a soľankou. Organická fáza bola zahustená za vákua za vzniku požadovanej zlúčeniny (1,062 g) ako bielej peny.

Krok lb: Zlúčenina 5 zo schémy la; Vje NOH, Rje alyl

Do roztoku zlúčeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody sa pridalo 9 ml kyseliny octovej pri laboratórnej teplote. Po niekoľkých hodinách pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes zriedená 200 ml toluénu a zahustená za vákua. Zvyšok obsahoval nezreagovaný východiskový materiál, preto bol pridaný ďalší acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách bol pridaný ďalší 1 ml alikvotného podielu HOAc. Po približne ďalších troch hodinách bola reakčná zmes umiestnená do mrazničky. Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu, bola zriedená 200 ml toluénu a zahustená za vákua. Zvyšok bol dvakrát premytý toluénom a vysušený na konštantnú hmotnosť (1,524 g).

Krok lc: Zlúčenina 6 zo schémy la; R je alyl

Zlúčenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml zmesi 1 : 1 etanol : voda sa nechala reagovať s NaHSO₃ (700 mg) a kyselinou mravčou (141 μΐ) a bola zahrievaná pri teplote 86 °C počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu, bola zriedená 5 - 6 ml vody, alkalizovaná IN NaOH na pH 9 - 10 a extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté soľankou (2x), su šené nad MgSO₄, filtrované a zahustené za vákua. Surová látka bola prečistená chromatografícky s mobilnou fázou so zložením 1 % MeOH v metylénchloride obsahujúci 1 % hydroxid amónny za vzniku 686 mg (57 %) požadovanej zlúčeniny. ^I3C NMR (CDClj) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l),

135,5 (C-l7), 116,3 (Cl 8), 101,9 (Clj, 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5¹), 65,5 (C-16), 65,1 (C2‘), 49,0 (C-3 O-CHj), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (Nme₂), 37,9 (C-4), 37,1 ((C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3 CHj, C-6', CH₃), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CH₃),

15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CHj). MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)⁺.

Krok ld: Zlúčenina 7 zo schémy lb; R je alyl

Do suspenzie zlúčeniny pripravenej v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v etanole (25 ml) a vode (75 ml) bol pridávaný vodný roztok IM HC1 (18 ml) počas 10 minút. Reakcia bola miešaná počas 9 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa nechala cez noc stáť v chladničke. Potom bol pridaný vodný roztok 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), čím došlo ku vzniku bieleho precipitátu. Zmes bola zriedená vodou a filtrovaná. Pevná látka bola premytá vodou a sušená za vákua za vzniku deskladinozylovej zlúčeniny 7 (3,11 g).

Krok le: Zlúčenina 8 zo schémy lb; R je alyl, R^p je benzoyi

Do roztoku zlúčeniny získanej v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný anhydrid kyseliny benzoovej (98 %, 1,46 g, 6,48 mmol) a trietylamín (0,90 ml, 6,48 mmol) a biela suspenzia bola miešaná počas 26 hodín pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný vodný roztok 5 % uhličitanu sodného a zmes bola miešaná počas 20 minút. Zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (2,46 g) vo forme bielej pevnej látky.

Krok lf: Zlúčenina 9 zo schémy lb; R je alyl, R^p je benzoyl; rovnako ako zlúčenina vzorca (II), R^aje OH, R^cje benzoyl

Do roztoku A-chlórsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote -10 °C a pod atmosférou dusíka bol pridávaný dimetylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) počas 5 minút. Vzniknutá biela kašovitá zmes bola miešaná počas 20 minút pri teplote -10 °C a potom bol pridaný roztok zlúčeniny získanej v kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote -10 °C až -5 °C. Počas 5 minút bol po kvapkách pridávaný trietylamín (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá dvakrát 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (2,27 g) ako biela pena.

Krok lg: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je alyl

Roztok zlúčeniny z kroku lf(719mg, 1,0 mmoljvmetanole (20 ml) bol miešaný pri refluxe počas 6 hodín. Reakčná zmes bola zahustená za vákua a zvyšok bol prečiste ný chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak). Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (577 mg) ako biela pena. ¹³C NMR (CDClj) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3,

117.5, 102,8, 78,4, 78,0,75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9,

64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4,

21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS (FAB)--m/e 614 (M+Hj .

Príklad 2

Zlúčenina vzorca (VIII); X je NOH, R je alyl

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v etanole bol pridaný hydroxylamín-hydrochlorid (76 mg, 1,1 mmol) a trietylamín (56 μΐ, 0,4 mmol) a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes bola zahustená a zvyšok bol vytrepaný v etylacetáte. Organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) sa získal E oxím (42 mg) a Z oxim (38 mg) ako biela pena. ^I3C NMR (CDClj) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 74,1, 70,3,

70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4,

25,4,21,9,21,3,20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS (FAB)- m/e 629 (M+H)⁺

Príklad 3

Zlúčenina vzorca (Vili); X je O, R je propyl

Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v etanole bol prebublávaný dusíkom a potom sa pridalo 10 % paládium na uhlíku (20 mg). Zmes potom bola prebublávaná vodíkom a reakčná zmes bola miešaná cez noc za pozitívneho tlaku vodíka. Reakčná zmes bola filtrovaná a zahustená za vákua za vzniku priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDClj) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7,

74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8,

37.5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7,

12,4, 10,6, 10,2. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)⁺.

Príklad 4

Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CHO Krok 4a: Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CHO jV-oxid

Ozón sa nechal prechádzať roztokom zlúčeniny podľa príkladu 1 (2,45 g, 4,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pri teplote -78 °C počas 45 minút. Reakčná zmes potom bola prebublávaná dusíkom počas 10 minút. Pri -78 °C bol pridaný dimetylsulfid (1,46 ml, 20 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola zahustená za vákua za vzniku bielej peny (2,78 g), ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia.

Krok 4b

Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CHO

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny z kroku 4a (2,78 g, 4,0 mmol) v THF (40 ml) a trifenylfosfínu (2,62 g, 10,0 mmol) pri teplote 55 °C počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes bola zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (1:1 acetón : hexán a potom 75 : 25 : 0,5 acetón : hexán : trietylamín) bola získaná požadovaná zlúčenina (1,29 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)⁺

Príklad 5

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH=NOH

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (46 mg, 0,08 mmol) v metanole (5 ml) bol pridaný trietylamin (31 μΐ, 0,225 mmol) a hydroxylamín-hydrochlorid (7,7 mg, 0,112 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 6 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku čírej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (29 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)⁺.

Príklad 6

Zlúčenina vzorca (VIII); X je NOH, R je -CH₂CH=NOH

Požadovaná zlúčenina (7,0 mg) bola získaná chromatografiou opísanou v príklade 5. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)⁺. MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)⁺.

Príklad 7

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CN

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 5(168 mg, 0,267 mmol) v THF (5 ml) pod atmosférou dusíka bol pridaný diizopropylkarbodiimid (83 pl, 0,534 mmol) a CuCl (2,7 mg, 0,027 mmol) a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku čírej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetánmetanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (63 mg) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ

219,5 (C-9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103,4, 81,3, 78,2,

77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7,

44.3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7, 17,8, 16,1,

14.4, 11,9, 10,5, 10,5. MS (FAB)+m/e 613M+H)⁺.

Príklad 8

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH₂NH₂

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (170 mg, 0,276 mmol) v metanole (10 ml) bol pridaný octan amónny (212 mg, 2,76 mmol) a zmes bola ochladená na teplotu 0 °C. Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (34 mg, 0,553 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 hodín pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (90 mg) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7,

78,9, 78,5, 75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7,

19,2, 16,6, 14,9, 12,8,12,4, 10,9. MS (FAB)+ m/e 617 M+H)⁺.

Príklad 9

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v metanole (10 ml) pri teplote 0 °C bola pridaná kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a benzylamín (218 μΐ, 2,00 mmol) a zmes bola miešaná počas 10 minút.

Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 16 hodín. Potom bol pridaný ďalší kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a v miešaní sa pokračovalo počas 5 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokomtris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak), po ktorej nasledovala druhá chromatografia (50 : 50 : 0,5 acetón : hexán : trietylamin) bola získaná požadovaná zlúčenina (82 mg) ako biela pena. ^,3C NMR (CDClj) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8,

70.2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8,

40.2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6,

12.6, 12,3, 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 M+H)⁺.

Príklad 10

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenyl

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v metanole (10 ml) pri teplote 0 °C bola pridaná kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a fenetylamín (218 μΐ, 2,00 mmol) a zmes bola miešaná počas 10 minút. Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 16 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (90 : 10 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (60,1 mg) ako biela pena. MS (FAB)+ m/e 721 (M + + H)⁺.

Príklad 11

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenyl

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v metanole (10 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný hydrochlorid metylesteru L-fcnylalanínu (129 mg, 0,600 mmol) a zmes bola miešaná počas 10 minút. Potom bol pridaný kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 22 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (90 : 10 : 0,5 dichlór-metán : metanol : : amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (60,1 mg) ako biela pena. ^I3C NMR (CDC1,) ô 217,8 (C-9), 206,4 (C-3), 170,5 (C-l), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4,

102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1,

61.6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4,

21.8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 779 M+H)⁺.

Príklad 12

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 10 s tou výnimkou, že bol použitý 4-aminometylpyridín miesto fenetylamínu. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,8 (C-9), 206,2 (C-3), 170,6 (C-l), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5,

78.9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4,

50.7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8,

21.3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 708 M+H)⁺.

Príklad 13

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl)

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 8 (90 mg, 0,15 mmol) v metanole (2 ml) bol pridaný 4-chinolínkarboxaldehyd (23 mg, 0,15 mmol), kyselina octová (8,6 μΐ, 0,15 mmol) a kyanoborohydrid sodný (9,4 mg, 0,15 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 15 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (90 : 10 : 0,5 dichlórmetánmetanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (32 mg) ako belavá pevná látka. MS (FAB)+ m/e 758 (M + + H)⁺.

Príklad 14

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje -CH₂CH=CH-fenyl Krok 14a: Zlúčenina 9 zo schémy 2; X je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl, R^p je benzoyl

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíka, octanu paládnatého (22 mg, 0,100 mmol) a trifenylfosfínu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrile (5 ml) bol pridaný jódbenzén (220 μΐ, 2,00 mmol) a trietylamín (280 μΐ, 2,00 mmol) a zmes bola ochladená na -78 °C, odplynovaná a banka uzavretá. Reakčná zmes potom bola zahrievaná pri teplote 60 °C počas 0,5 hodiny a miešaná pri 80 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá dvakrát 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a jednou soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (721 mg) ako belavá pena.

Krok 14b: Zlúčenina vzorca (Vili); X je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl

Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 14a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 219,4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6,

128.3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3,

70.3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7,

37.7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3,

10.8, MS (FAB)+ m/e 690 M+H)⁺.

Príklad 15

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl

Roztok zlúčeniny podľa príkladu 14 (170 mg, 0,247 mmol) v metanole (10 ml) bol prebublávaný dusíkom. Potom sa pridalo 10 % paládium na uhlíku (50 mg) a zmes bola prebublávaná vodíkom a miešaná počas 18 hodín za pozitívneho tlaku vodíka. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celit a filtračný koláč bol prepláchnutý dichlórmetánom. Filtrát bol zahustený za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky, ktorá bola vytrepaná v éteru, potom bol pridaný hexán a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (67 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDClj) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-l), 142,3, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4,

44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2,

18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)⁺.

Príklad 16

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 14 s tou výnimkou, že bol použitý 4-jodanizol miesto jódbenzénu. MS (FAB)+ m/e 720 (M+H)⁺.

Príklad 17

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 14 s tou výnimkou, že bol použitý l-chlór-4-jódbenzén miesto jódbenzénu. ¹³C NMR (CDClj) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5,

127.9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2,

65.9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8,

21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 M+H)⁺.

Príklad 18

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Krok 18a: Zlúčenina 9 zo schémy 2; X je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), R^p je benzoyl

Zmes zlúčeniny podľa príkladu 1, krok f (1,80 g, 0,25 mmol), octanu paládnatého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-O-tolylfosfínu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-brómchinolínu (68 μΐ, 0,5 mmol) v acetonitrile (2 ml) bola ochladená na -78 °C, odplynovaná a banka uzavretá. Reakčná zmes potom bola zahrievaná pri teplote 50 °C počas 2 hodín a miešaná pri 80 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, 2 % vodným roztokom tris(hydroxymetyl)aminometánu a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (98 : 2 dichlórmetán-metanol) bola získaná požadovaná zlúčenina (186 mg) ako belavá pena.

Krok 18b: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 18a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1,

127.9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2,

65.9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8,

21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 M+H)⁺.

Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (VIII), kde X je O. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec

Príklad Á [substituent i

19	R je -CH₂CH₂CH₂OH
20	R je -CH₂C(O)OH
21	R je -CH₂CH₂NHCH₃
22	R je -CH₂CH₂NHCH₂OH
23	R je -CH₂CH₂N(CH₃)₂
24	Rje -CH₂CH₂(l-morfolinyl)
25	R je -CH₂C(O)NH₂
26	Rje -CH₂NHC(O)NH₂
27	Rje -CH₂NHC(O)CH₃
28	Rje -CH₂F
29	Rje -CH₂CH₂OCH₃
30	Rje -CH₂CH₃
31	Rje -CH₂CH=CH(CH₃)₂
32	Rje -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃
33	Rje -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃
34	Rje-CH₂SCH₃
35	Rje -cyklopropyl
36	Rje -CH₂OCH₃
37	Rje -CH₂CH₂F
38	Rje -CH₂-cyklopropyl
39	Rje -CH₂CH₂CHO
40	Rje -C(O)CH₂CH₂CH₃
41	Rje -CH₂-(4-nitrofenyl)
42	Rje -CH₂-(4-chlórfenyl)
43	Rje -CH2-(4-metoxyfenyl)
44	Rje -CH₂-(4-kyanfenyl)
45	Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₃
46	Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₂CH₃
47	R je -CH₂CH=CHCH₃
48	Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₃
49	Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃
50	Rje-CH₂CH=CHSO₂-fenyl

51	Rje -CH₂C=C-Si(CH₃)₃
52	Rje -CH₂C=CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃
53	Rje -CH₂OCCH₃
54	Rje -CH₂-(2-pyridyl)
55	Rje -CH₂-(3-pyridyl)
56	Rje -CH₂-(4-pyridyl)
57	Rje -CH₂-(4-chinolyl)
58	Rje -CH₂NO₂
59	Rje-CH₂C(O)OCHj
60	Rje -CH₂C(O)-fenyl
61	Rje-CH₂C(O)CH₂CH₃
62	Rje-CH₂C1
63	R je-CH₂S(O)₂-fenyl
64	Rje -CH₂CH=CHBr
65	Rje -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)
66	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
67	Rje -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
68	Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
69	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)
70	Rje -CH₂CH=CH-(7-benzimidazo(y 1)

Príklad 71

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, Tje O, R je -CH₂CH=CH₂Krok 71a: Zlúčenina 10 schémy 2; R je R je -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1, krok f (3,58 g, 5,00 mmol), pod atmosférou dusíka pri teplote -35 °C v THF (60 ml) bol pridaný hexametyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) a vzniknutá biela suspenzia bola miešaná počas 30 minút. Po kvapkách bol počas 20 minút pri -35 °C pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) a potom bol chladiaci kúpeľ odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (2,6 g) ako biela pena. MS (FAB)+ m/e 744 (M + H)⁺.

Krok 71b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH₂

Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 71a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4,

118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9,

64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2,

20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 640 M+H)⁺.

Príklad 72

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl

Krok 72a: Zlúčenina 10 zo schémy 2; R je -CH₂CH=CH-fenyl, R^pje benzoyl

Roztok zlúčeniny podľa príkladu 14, krok a (150 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) bol ochladený na teplotu -35 °C a prebublávaný dusíkom. Počas 2 minút bol pri teplote -35 °C pridávaný hexametyldisilazid lítny (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri -35 °C a potom bol po kvapkách počas 2 minút pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút. Reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a potom bol pridaný 0,5 M vodný roztok KH₂PO₄. Zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (87 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 820 (M + H)⁺.

Krok 72b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl [0167] Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 72a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ^,3C NMR (CDClj) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-l),

153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6,127,0, 124,7,103,2, 84,5,

80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4,

40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4,

13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+ m/e 716 M+H)⁺.

Príklad 73

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl

Krok 73a: Zlúčenina 8 zo schémy lb; R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl, R^p je benzoyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená reakciou zlúčeniny podľa príkladu 15 s anhydridom kyseliny benzoovej postupom podľa príkladu 1, krok e.

Krok 73b: Zlúčenina 10 zo schémy lb; R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl, R^pje benzoyl

Roztok zlúčeniny pripravenej v kroku 73 a (104 mg, 0,13 mmol) v THF (5 ml) bol ochladenýna teplotu -35 °C a prebublávaný dusíkom. Počas 1 minúty bol pri teplote -35 °C pridávaný hexametyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri -35 °C a potom bol po kvapkách počas 1 minúty pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (63 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 822 (M + H)⁺.

Krok 73c: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl

Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 73b bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141,9,

128.5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2,

69.5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9,

30.4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6,

10.4. MS (FAB)+ m/e 718 M+H)⁺.

Príklad 74

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl)

Krok 74a: Zlúčenina 10 zo schémy lb; R je -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl, R^p je benzoyl

Roztok zlúčeniny vzorca 10 (R je -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl), R„ je benzoyl), pripravenej v príklade 17 (165 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) bol ochladený na -35 °C a prebublávaný dusíkom. Počas 2 minút bol pri teplote -35 °C pridávaný hexametyldisilazid lítny (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri teplote -35 °C a potom bol po kvapkách počas 2 minút pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky (219 mg), ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia. MS (FAB)+ m/e 854 (M + H)⁺.

Krok 74b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH,CH=CH-(4-chlórfenyl)

Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 74a bolo uskutočnené zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-l), 153,3, 135,0,

133.5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1,

37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6,

10,7. MS (FAB)+ m/e 750 M+H)⁺.

Príklad 75

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Zlúčenina vzorca 10 (R je -CH₂CH~CH-(3-chinolyl), R^p je benzoyl), pripravená podľa príkladu 18, bola konvertovaná na požadovanú zlúčeninu postupom podľa príkladu 71, kroky a a b. ¹³C NMR (CDClj) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-l), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1, 129,6,

128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9,

77.5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5,

12.6, 10,6. MS (FAB) - m/e Ί61 M+H)⁺.

Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je O. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec

Príklad č.	substituent
76	R je -CH₂CH₂CH₃
77	Rje-CH₂CH₂NH₂
78	Rje -CH₂CH=NOH
79	Rje-CH₂CH₂CH₂OH
80	Rje-CH₂F
81	R je-CH₂CH₂-fenyl
82	Rje -CII₂CH₂-(4-pyridyl)
83	Rje -CH₂CH₂-(4-chinolyl)
84	Rje-CH₂CH(OH)CN
85	Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenyl
86	Rje-CH₂CN
87	Rje -CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl)
88	Rje -CH₂CH=CH-(4-fluórfenyl)
89	R je -CH₂CH=CH-(8-chinolyl)
90	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl
91	Rje -CH₂-fenyl
92	Rje -CH₂-(pyridyl)
93	Rje -CH₂-(4-chinolyl)
94	Rje -CH₂CH=CH-(4-pyridyl)
95	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-pyridyl)
96	Rje -CH₂CH=CII-(4-chinolyl)
97	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
98	Rje -CH₂CH“CH-(5-chinolyl)
99	Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
100	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)
101	Rje -CH₂CH=^:CH-(4-benzimidazolyl)

Príklad 102

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH₂

Krok 102a: Zlúčenina 11 zo schémy 2; R je -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl

Do roztoku zlúčeniny 10 (R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl), pripravenej podľa príkladu 71, krok a (2,59 g, 3,48 mmol) v benzéne (100 ml) bol pridaný 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reakčná zmes bola prebublávaná dusíkom, bola ohriata na 80 °C a miešaná počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a potom bol pridaný vodný 0,5 M NaH₂PO₄(100 ml). Zmes bola extrahovaná dvakrát etylacetátom a spojené organické vrstvy boli premyté soľankou, sušené nad síranom sodným a zahustené za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (1,74 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 700 (M + H)⁺.

Krok 102b: Zlúčenina 12 zo schémy 3a; R je -CH₂CH=CH_2> R^pje benzoyl

Roztok zlúčeniny pripravenej v kroku 102a (1,74 g, 2,49 mmol) v THF (30 ml) bol ochladený na teplotu -10 °C a prebublávaný dusíkom. Potom bol pridaný hydrid sodný (80 % v minerálnom oleji, 150 mg, 5,00 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote -10 °C počas 10 minút. Počas 10 minút bol pri teplote -10 °C pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (1,58 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 794 (M + H)⁺.

Krok 102c: Zlúčenina 18 zo schémy 4; R je -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl

Zlúčenina pripravená v kroku 102b (1,19 g, 1,5 mmol) bola rozpustená v THF (2 ml) a acetonitrile (20 ml) a roztok bol prebublávaný dusíkom. Potom bol pridaný vodný roztok hydroxidu amónneho (28 %, 21 ml) a reakčná zmes bola miešaná pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogcnuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 % acetón-hexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (0,56 g) vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB)+ m/e 743 (M + H)⁺.

Krok 102d: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH₂

Požadovaná zlúčenina bola pripravená odstránením ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 102c zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. ^I3C NMR (CDClj) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3),

169,5 (C-l), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2,

38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7,

10,6. MS (FAB)+ m/e 639 M+H)⁺.

Príklad 103

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-fenyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 18 s tou výnimkou, že zlúčenina podľa príkladu 1, krok f, bola nahradená zlúčeninou pripravenou podľa príkladu 102, krok c (čo je zlúčenina podľa príkladu 18 zo schémy 4, kde R je alyl a R^p je benzoyl) a 3-brómchinolín bol nahradený jódbenzénom. ¹³C NMR (CDCI3) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 157,4,136,5, 133,7, 128,6,

127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3,

69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3,

31,5,28,3,22,8,21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)’.

Príklad 104

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T jc NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 18 s tou výnimkou, že zlúčenina podľa príkladu 1, krok f bola nahradená zlúčeninou pripravenou podľa príkladu 102, krok c (čo je zlúčenina podľa príkladu 18 schémy 4, kde Rje alyl a R^p je benzoyl). ^I3C NMR (CDC1₃) δ 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7, 149,7, 147,6,

132,5, 129,9, 129,6, 129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7,

102.9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2,

50.9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2,

18,1,14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)+ m/e 766 (M+H)'.

Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je NH. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec

CHj

Príklad č.	substituent
105	Rje -CH₂CH₂CH₃
106	Rje -CH₂CH₂NH₂
107	Rje -CH₂CH=NOH
108	R je-CH₂CH₂CH₂OH
109	Rje-CHjF
110	R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyI
111	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl)
112	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl)
113	Rje -CH₂CH(OH)CN
114	Rje -CH(C(O)OCHj)Cll2-fenyl
115	Rje -CH2CN
116	R je -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl)
117	R je -CH₂CH=CH-(4-fluórfenyl)
118	Rje -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl)
119	Rje -CH₂CH2CH2-(4-etoxyfenyl)
120	Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)
121	Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH2-(2-chlórfenyl)
122	Rje -Clh-fenyl
123	Rje -CH₂-(4-pyridyl)
124	Rje -CH2-(4-chinolyl)
125	Rje -CH₂CH=CH-(4-pyridyl)
126	Rje -CH₂CH2CH₂-(4-pyridyl)
127	Rje -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)
128	Rje -CH2CH₂CH2-(4~chinolyl)
129	Rje -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
130	Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
131	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
132	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl)
133	R je -CH₂CH=CH-(«-chinolyl)

Príklad 134

Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, Rje alyl Krok 134a: Zlúčenina vzorca 14 (schéma 3a); A, B, D a E sú H, Rje alyl, R^pje benzoyl

Do roztoku zlúčeniny vzorca 12 (Rje alyl, R^pje benzoyl, 385 mg, 0,485 mmol), pripravenej v príklade 102, krok b, v acetonitrile bol pod atmosférou dusíka pridávaný etyléndiamín (291 mg, 4,85 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 67 hodín. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku požadovanej zlúčeniny (401 mg) ako bezfarebného oleja, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia.

Krok 134b: Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, R je alyl

Surový olej pripravený v kroku 134a bol rozpustený v metanole (5 ml), potom bola pridaná kyselina octová (60 μΐ) a reakčná zmes bola miešaná počas 15 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku svetložltej priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán : metanol: amoniak) bola získaná požadovaná zlúčenina (126 mg) ako biela pena. MS m/e 664 (M + H)⁺.

Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, schémach a metódach, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorca (VII), kde A, B, D a E sú H. Tieto zlúčeniny so substituentom R definovaným v tabuľke majú vzorec

Príklad č.	substituent
135	Rje -CH₂CH₂CH3
136	Rje -CH₂CH₂NH₂
137	R je-CH₂CH=NOH
138	Rje -CH₂CH₂CH₂OH
139	Rje-CH₂F
140	Rje -CHjC'N
141	R je -CH₂CH(OH)CN
142	Rje-CH₂-fcnyl
143	Rje -CH₂-(4-pyridyl)
144	Rje -CH2-(4-uhinQlyI)

145	R je -CH₂CH=CH-(4-pyridyl)
146	R je -CH₂CH CH-(4-chlórfenyl)
147	R je -CH₂CH=CH-(4-flu6rfenyl)
148	R je -CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl)
149	R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl
150	R je -CH₂CH=CH-(4-pyridyl)
151	R je -CH₂ CH₂CH₂-(4-pyridyl)
152	R je -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)
153	R je -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
154	R je -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
155	R je -CH₂CH₂CH₂-(5-ehmolyl)
156	R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
157	R je -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl)
158	R je -CH₂CH=CH-(8-chinolyl)
159	Rje-CH₂CH₂NHCH₂-fenyl
160	R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl)
161	R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl)
162	R je -CH₂CH₂NHCH(CH₂-fenyl)C(O)CH₃
163	R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlórfenyl)

Príklad 164

Zlúčenina vzorca (VII): A, B a E sú H, D je benzyl, R je alyl

Krok 164a: 2-(R)-(BOC-amino)-3-fenyl-l-propanol

Do 5,2 g (23,8 mmol) vzorky di-z-butyldikarbonátu v 20 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C bol pridaný (/7)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) a reakčná zmes bola miešaná počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol sušený za vysokého vákua a bol použitý priamo v ďalšom kroku.

Krok 164b: 2-(R)-(BOC-amino)-l -O-metánsulfonyloxy-3-fenylpropán

Látka z kroku 164a bola rozpustená v 20 ml dichlórmetánu a 5 ml THF a roztok bol ochladený na 0 °C. Potom bol pridaný trietylamín (4,1 ml, 29,4 mmol) a pomaly pridávaný metánsulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Zmes bola miešaná počas 45 minút pri laboratórnej teplote, potom bolo rozpúšťadlo odstránené za vákua. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a roztok bol premytý vodou a soľankou, sušený (Na₂SO₄) a filtrovaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bolo získané 6,38 g požadovanej zlúčeniny. MS m/z (M + H)⁺: 330. MS m/z (M + NH₄)⁺: 347.

Krok 164c: l-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenylpropán

Zlúčenina z kroku 164b (6,36 g, 193 mmol) bola rozpustená v 25 ml DMF a potom sa pridalo 2,5 g (38 mmol) NaN₃. Reakčná zmes bola miešaná počas 24 hodín pri 62 °C. Roztok bol ochladený na laboratórnu teplotu, potom bol extrahovaný etylacetátom. Roztok bol premytý vodou a soľankou, sušený (Na₂SO₄) a filtrovaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čim bolo získané 4,34 g požadovanej zlúčeniny. MS m/z (M + H)⁺: 277. MS m/z (M + NH₄)⁺: 294.

Krok 164d: l-azido-2-(R)-amino-3-fenylpropán

Zlúčenina z kroku 164c (4,3 g, 15,6 mmol) bola rozpustená vo 30 ml 4N HC1 v etanole a reakčná zmes bola miešaná počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené a nahradené éterom. Zvyšok bol roz pustený vo vode, potom bol pridaný NaCI a zmes bola extrahovaná etyléterom, ktorý bol potom odstránený. Hodnota pH vodnej vrstvy bola upravená na pH 12 K₂CO₃, nasýtená NaCI a potom bola extrahovaná CHC1₃. Organický extrakt bol premytý soľankou, sušený (Na₂SO₄) a filtrovaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čím bolo získané 2,17 g požadovanej zlúčeniny. MS m/z (M + H)⁺: 177. MS m/z (M + NH₄)⁺: 194.

Krok 164e: 1,2-(Ä)-diamino-3-fenylpropán

Vzorka zlúčeniny z kroku 164d (1,2 g, 6,8 mmol) bola hydrogenovaná (4 atm) v etanole v prítomnosti 1,2 g 10 % Pd/C počas 21,5 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola filtrovaná na odstránenie katalyzátora a rozpúšťadlo bolo odstránené za zisku požadovanej zlúčeniny (1,055 g). MS m/z (M + H)⁺: 151. MS m/z (M + NH₄)⁺: 168.

Krok 164f: Zlúčenina 14 zo schémy 3a; A, B a E sú H, D je benzyl, R je alyl, R^p je benzoyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená miešaním roztoku zlúčeniny podľa príkladu 102, krok b (čo je zlúčenina 12 zo schémy 3a, kde R je alyl, R^p je benzoyl) a l,2-(Ä)-diamino-3-fenylpropánu, pripravenom podľa príkladu 164e, vo vodnom acetonitrile v čase, ktorý bol dostatočný na zreagovanie v podstate všetkej východiskovej látky.

Krok 164g: Zlúčenina zo schémy 3a; A, B a E sú H, D je benzyl, R je alyl, R^p je H

Požadovaná zlúčenina bola pripravená odstránením ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 164f zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade l, krok g.

Krok 164h: Zlúčenina vzorca (VII); A, B a E sú H, D je benzyl, R je alyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny pripravenej v kroku 164g v etanolekyseline octovej.

Príklad 165

Zlúčenina vzorca (VII); A je benzyl, B, D a E sú H, R je alyl

Krok 165a: Zlúčenina 16 zo schémy 3b; A je benzyl, B, D a E sú H, Y je OH, R je alyl, R^p je benzoyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 164, krok f, s tou výnimkou, že bol použitý (5)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (Aldrich Chemical Co.) miesto 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropánu.

Krok 165b: Zlúčenina 16 zo schémy 3b; A je benzyl, B, D a E sú H, YjeN₃, R je alyl, R^p je benzoyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená reakciou roztoku zlúčeniny z kroku 165a v THF s trifenylfosfmom, díetylazodikarboxylátom a difenylfosforylazidom.

Krok 165c: Zlúčenina 16 zo schémy 3b; A je benzyl, B, D a E sú H, Y je N₃, R je alyl, R^pje H

Požadovaná zlúčenina bola pripravená odstránením ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 165b zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g.

Krok 165d: Zlúčenina 17 zo schémy 3b; R je alyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny z kroku 165d v THF a trifenylfosfínu pri teplote spätného toku.

Krok 165e: Zlúčenina vzorca (VII); A je benzyl, B, D a E sú H, Rje alyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zahrievaním roztoku zlúčeniny z kroku 165d v etanole-kyseline octovej.

Príklad 166

Zlúčenina vzorca (VII); A a E sú fenyl, B a D sú H, R je alyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 164, kroky f - h, s tou výnimkou, že bol použitý l,2-difenyl-l,2-etyléndiamín (Aldrich Chemical Co.) miesto 1,2-(R)-diamino-3-fenyl propánu.

Príklad 167

Zlúčenina vzorca (VII); A je metyl, B, D a E sú H, R je alyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 165, s tou výnimkou, že bol použitý (S)-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co.) miesto (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu.

Príklad 168

Zlúčenina vzorca (VII); A a D sú metyl, B a E sú H, R je alyl

Krok 168a: meso-2,3-bis(metánsulfonyloxy)bután

Meso-2,3-butándiol (10 g, 111 mmol, Aldrich) a trietylamin (92,8 ml, 666 mmol) bola rozpustená v metylénchloridu. Roztok bol ochladený na teplotu -78 °C a po kvapkách bol pridaný metánsulfonylchlorid (25,8 ml, 333 mmol), čím vznikol precipitát. Zmes bola zriedená ďalším dichlórmetánom a miešaná počas 20 minút pri -78 °C a pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu, bola zriedená ďalším rozpúšťadlom a premytá H₂O, vodným roztokom NaHCO₃a vodným roztokom NaCl. Organický roztok bol sušený nad MgSO₄ a po odstránení rozpúšťadla bola získaná požadovaná zlúčenina (25,01 g). ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,91 (q, 2H), 3,10 (s, 6H), 1,45 (d, 6H).

Krok 168b: meso-2,3-diazidobután

Vzorka zlúčeniny z kroku 168a (25 g) bol rozpustený v 250 ml DMF a potom bol pridaný NaN₃ (40 g). Zmes bola dôkladne miešaná pri teplote 85 °C počas 24 hodín a potom ochladená na laboratórnu teplotu. Zmes bola zriedená 800 ml éteru, premytá H₂O, vodným roztokom NaHCO₃ a vodným roztokom NaCl, a potom sušená nad MgSO₄. Roztok bol filtrovaný a zahustený, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (13,00 g). 'H NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).

Krok 168c: meso-2,3-butándiamín

Vzorka zlúčeniny z kroku 168b (13,0 g, 125 mmol) bola rozpustená v etanole a hydrogenovaná pri 4 atm pomocou 10 % Pd/C počas 20 hodín pri laboratórnej teplote. Katalyzátor bol odstránený filtráciou a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, čim bola získaná požadovaná zlúčenina. ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,70 (m, 2H), 1,45 (br, 4H), 1,05 (d, 6H). MS (m/z): 89 (M + H)⁺

Príklad 168d

Zlúčenina vzorca (VII); A a D sú metyl, B a E sú H, R je alyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 164, kroky c - h, s tou výnimkou, žc bol použitý meso-2,3-butándiamín pripravený v kroku 168c miesto 1,2-(Ä)-diamino-3-fenylpropánu.

Príklad 169

Zlúčenina vzorca (VII); A a E spolu dohromady vytvárajú -CH₂CH₂CH₂-, B a D sú H, R je alyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 168, s tou výnimkou, že bol použitý 1,2-cyklopentándiol (Aldrich Chemical Co.) miesto meso-2,3-butándiolu.

Príklad 170

Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená spojením („couplingom“) 3-brómchinolínu so zlúčeninou podľa príkladu 134 postupom podľa príkladu 18. MS (FAB)+ m/e 791 (M + H)⁺.

Príklad 171

Zlúčenina vzorca (VII); A, B, D a E sú H, R je -CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl)

Do roztoku vzorky zlúčeniny z príkladu 170 (110 mg) v metanole (10 ml) prebublanom dusíkom sa pridalo 10 % Pd/C (50 mg) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pri 1 atm vodíka počas 16 hodín. Zmes bola filtrovaná a zahustená a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom zmesou (95 : 5 : 0,5 až 90 : 10: : 0,5) dichlór-metán : metanol : dimetylamín. Týmto spôsobom bola izolovaná požadovaná zlúčenina (106 mg). HR-MS m/e (M + H)⁺ vypočítané pre C₄₄H₆₄N₄O₉: 793.4752; namerané 793.4766.

Príklad 172

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je CH₂-(3-jodfenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1, s tou výnimkou, že bol použitý 3-jódbenzylbromid miesto alylbromidu z kroku If MS (FAB)+ m/e 949 (M + H)⁺.

Príklad 173

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje CH₂-(2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že bol použitý (2-naftyl)metylbromid miesto alylbromidu z kroku la a anhydrid kyseliny octovej miesto anhydridu kyseliny benzoovej v kroku le. MS (FAB)+ m/e 714 (M + H)⁺. Anál, vypočítané pre C4oH5₉N0₁₀: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; namerané: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.

Príklad 174

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je CH₂-CH=CH-(4-fluórfenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 172, s tou výnimkou, že bol použitý 4-fluór-1 -jódbenzén miesto jódbenzénu v kroku 14a.

Príklad 175

Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, Rje CH₂-CH(OH)-CN

Požadovaná zlúčenina bola získaná chromatografiou reakčnej zmesi surového produktu príkladu 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M + H)⁺.

Príklad 176

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2-naftyl)

Krok 176a: Zlúčenina 6 zo schémy la; R je -CH₂-(2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1, kroky a - c, s tou výnimkou, že bol použitý (2-naftyľjmetylbromid miesto alylbromidu z kroku la. MS (FAB)+ m/e 874 (M + H)⁺.

Krok 176b: Zlúčenina 6A zo schémy lc; R je -CH₂-(2-naftyl), R^p je acetyl

Zlúčenina z kroku 176a (2,0 g) bola spracovaná postupom podľa príkladu 1, krok e, s tou výnimkou, že bol použitý anhydrid kyseliny octovej miesto anhydridu kyseliny benzoovej. MS (FAB)+ m/e 958 (M + H)⁺.

Krok 176c: Zlúčenina 6B zo schémy lc; R je -CH₂-(2-naftyl), R^p je acetyl

Zlúčenina z kroku 176b (500 mg) sa nechala reagovať s NaH a karbonyldiimidazolom podľa postupu z príkladu 102, krok b, za zisku požadovanej zlúčeniny (58 mg). MS (FABjí-m/e 1034(M + H)⁺.

Krok 176d: Zlúčenina 6C zo schémy lc; R je -CH₂-(2-naftyl), R^p je acetyl, R^d je H

Zlúčenina z kroku 176c (58 mg) sa nechala reagovať s amoniakom v acetonitrile podľa postupu z príkladu 102, krok c, za zisku požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)⁺.

Krok 176e: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(2-naftyl) [0215] Zlúčenina z kroku 176d bola spracovávaná postupom podľa príkladu 1, kroky ld, lf a lg, za zisku požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)⁺.

Príklad 177

Zlúčenina vzorca (III); R^c je acetyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH₂

Krok 177a: Zlúčenina 6A zo schémy lc; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl

Do vzorky zlúčeniny podľa príkladu 1, krok c, (405,2 g, 528 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný dimetylaminopyridín (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (3,39 ml, 36 mmol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 3 hodín, zmes bola zriedená metylénchloridom, potom bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou a sušená nad Na₂SO₄. Zvyšok bol sušený a rekryštalizovaný z acetonitrilu za zisku požadovanej zlúčeniny (491 g). MS m/e 857 (M + H)⁺.

Krok 177b: Zlúčenina 6B zo schémy lc; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl

Do vzorky zlúčeniny z kroku 177a (85,8 g, 100 mmol) v suchom THF (500 ml) ochladenom na -40 °C a prebublanej dusíkom bol pridaný bis(trimctylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) v priebehu 20 minút a zmes bola miešaná pri teplote -40 °C počas 40 minút. Do tejto zmesi bol pridávaný roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5 : 3 zmesi THF/DMF (800 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote -40 °C počas 30 minút a zmes bola miešaná pri teplote -20 °C počas 30 minút. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 27 hodín a potom bola zriedená etylacetátom. Zmes bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad Na₂SO₄ a zahustená, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (124 g), ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku.

Krok 177c: Zlúčenina 6C zo schémy lc; R je -CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl, R^dje H

Zlúčenina z kroku 177b (124 g) bola rozpustená v 9 : 1 zmesi acetonitril/THF (1100 ml), potom bol pridaný hydroxid amónny (28 %, 200 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 8 dní. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte. Roztok bol premytý 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušený nad Na₂SO₄ a zahustený, čím bola získaná požadovaná zlúčenina. MS (FAB)+ m/e 882 (M + H)⁺.

Krok 177d: Zlúčenina 6D zo schémy lc; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl, R^d je H

Do vzorky zlúčeniny z kroku 177c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendovanej v etanole (200 ml) a zriedenej vodou (400 ml) bola po kvapkách počas 20 minút pridávaná HCI (0,972 N, 400 ml). Zmes bola miešaná počas 4 hodín a potom bola počas 20 minút pridávaná ďalšia HCI (4 N, 100 ml). Zmes bola miešaná počas 18 hodín, ochladená na teplotu 0 °C a potom bol počas 30 minút pridávaný NaOH (4 N, 200 ml) v takom množstve, aby pH bolo upravené na približne 9. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná filtráciou (35,56 g).

Krok 177e: Zlúčenina 6E zo schémy lc; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl, R^d je H; (zlúčenina vzorca (III), R^cje acetyl, L je CO, TjeNH, Rje CH₂CH=CH₂)

Do roztoku A'-chlórsukcínimidu (2,37 g, 17,8 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) pri teplote -10 °C a pod atmosférou dusíka bol pridaný dimetylsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) počas 5 minút. Vzniknutá biela kašovitá zmes bola miešaná počas 10 minút pri teplote -10 °C a potom bol pridaný roztok zlúčeniny z kroku 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri teplote -10 °C až -5 °C. Počas 10 minút bol po kvapkách pridávaný trietylamín (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluovanom 50 : 50 : 0,5 acetón : hexán: hydroxid amónny) bola získaná požadovaná zlúčenina (8,27 g) ako biela pena. Anál, vypočítané pre C_!5H_%N;iOi i: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; namerané: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Príklad 178

Alternatívna príprava zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Krok 178a: Zlúčenina vzorca (III); R^c je acetyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Zmes zlúčeniny podľa príkladu 177 (46,36 g, 68,2 mmol), octanu paládnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-O-tolylfosfmu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrile (400 ml) bola prebublávaná dusíkom. Do tohto roztoku bol pridaný striekačkou 3-brómchinolín (18,45 ml, 136 mmol) a trietylamín (18,92 ml, 13,6 mmol). Reakčná zmes bola zahriata na teplotu 50 °C počas 1 hodiny a miešaná pri 90 °C počas 4 dní. Reakčná zmes bola vytrepaná v etylacetáte a premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluovanom 50 : : 50 : 0,5 acetón : hexán : hydroxid amónny) bola získaná požadovaná zlúčenina (46,56 g) ako biela pena. MS m/e 808 (M + H)⁺.

Krok 178b: Zlúčenina vzorca (IX); L jc CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 178a bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (32,95 g). MS m/e 766 (M + H)⁺.

Príklad 179

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₃), R je -ch₂ch=ch₂

Krok 179a: Zlúčenina 18 zo schémy 4; R* je metyl, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Vzorka zlúčeniny podľa príkladu 102 (zlúčenina 12 zo schémy 3a; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol) bola rozpustená v acetonitrile (10 ml) a roztok bol prebublávaný dusíkom. Potom bol pridaný vodný metylamín (40 %, 0,344 ml) a reakčná zmes bola miešaná pod atmosférou dusíka počas 4 dní. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušená nad síranom sodným, filtrovaná a zahustená za vákua za vzniku bielej peny. Chromatografíou na stĺpci silikagélu (30 % acetómhexán) bola získaná požadovaná zlúčenina (277 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS m/e 757 (M + H)⁺.

Krok 179b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je N(CH₃), R je -CH₂CH=CH₂

Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 179a (110 mg) bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (48 mg). Anál, vypočítané pre C₃₄H₅₆N₂0|o: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; namerané: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.

Príklad 180

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CI~T), R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto východiskovej látky použitej v príklade 178 (zlúčenina podľa príkladu 177) bola použitá zlúčenina podľa príkladu 179, krok a.

Príklad 181

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, R je-CH₂CH=CH₂

Krok 181a: Zlúčenina 18 zo schémy 4; R* je 2-(dimetylaminojetyl, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Požadovaná zlúčenina (285 mg) bola pripravená postupom podľa príkladu 179, s tou výnimkou, že miesto metylaminu bol použitý N,N-dimetyletyléndiamin. MS m/e 814 (M + H)⁺.

Krok 181a: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CHj)₂, R je -CH₂CH=CH₂ [0227] Odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 181a (110 mg) bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (28 mg).

Príklad 182

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina (33,4 mg) bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto vý chodiskovej látky použitej v príklade 178 (zlúčenina podľa príkladu 177) bola použitá zlúčenina podľa príkladu 181, krok a (162 mg).

Príklad 183

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₂CH=CH₂), R je -CH₂CH=CH₂

Krok 183a: Zlúčenina 18 zo schémy 4; R* je CH₂CH=CH₂, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 179, s tou výnimkou, že miesto metylamínu bol použitý alylamín.

Krok 183b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je N(CH₂CH=CH₂), R je -CH₂CH=CH₂

Odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny pripravenej v kroku 183a (78 mg) bolo uskutočnené miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (33 mg).

Príklad 184

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH₂CH=CH-(3-chinolyl), R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto východiskovej látky použitej v príklade 178 (zlúčenina podľa príkladu 177) bola použitá zlúčenina podľa príkladu 183, krok a. HR M.S. Vypočítané pre C₅₄H_MN₄O₁₀: 933,5014; namerané: 933,5052.

Príklady 185-219

Podľa postupov z príkladu 178 s výnimkou spočívajúcou v tom, že 3-brómchinolín v príklade 178 bol zamenený za činidlá uvedené neskôr, je možné pripraviť zlúčeniny 185 - 219 uvedené v tabuľke. Tieto zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je O majú substituent R definovaný taktiež v tabuľke.

Príklady 185 - 219

Pr.č,	činidlo	substituent	dáta
185	3-brómpyridín	R je -CH₂CH=CH-(3pyňdyl)	MS 716 (M+H)*
186	2-brómnaftalén	Rje-CH₂CH=CH-(2naftyl)	MS 765 (M+H)’
187	4-brómizochino!in	R je -CH₂CM=CH-(4ir.ochinolyl)	HR MS vypoč. pre C«H«oN₃Oic: 766,4279; nam.: 776,4271.
188	4-brém-i,2metyiémlioxybcnzén	Rjc-CH₂CH=CH-(3.4metyléndioxyfenyl)	IIR MS vypoť. pre C«H_mN₂Oi₂: 759,4068; rum.: 759,4083.
189	8-brómchinolln	R je -CHjCH=CI!-(8chinolyl)	MS 766 (M+H)*
190	5-brômindol	R je -CH₄CH=CH-(5-indol)	HR MS vypoť. pre C.\|H»Nj,O\|₀: 754,4279; nam.: 754,4294.
191	3-bróm-6-chlórchinolín	R je -CH₂CH=CH-(6-chlór3-chinolyl)	HR MS vypoč. pre CttHwNjO»: 800,3889; nam,: 800,3880.
192	3,4-etyléndioxybenzén	Rjc -CHjCH=CH-(3.4· etyléndioxyfenyl)	HR MS vypoč. pre C«jH_wNjOj₂: 773,4225; nam,: 773,4204.
193	1 -jod-3-nitrubenzén	Rjc -CH₂CH=C1í-(3nilrofeny))	HR MS vypoč. pre C^HjjNyOu: 760,4020; nam.: 760,4004.
194	6-brnmchinoHn	Rje-CH_;CH=CH-(bchÍDolyJ)	MS 766 (M+H)*
195	3-bróm-6nitrochinolln _	R je -CH₂CH=CH-(6nitrochinolyl)	HR MS vypoč. pre CttHj^On: 811,4129; nam.: 811.4122.
196	5-brómchmolín	R. je -CH₂CH=CH-(5chinoíyl)	HR MS vypoč. pre C«H*oNjO_l#: 766,4279; nam.; 766,4281.
i 197	2-metyl-6-	Rje -CH₂CH-CH-(2-metyl-	Anál, vypoč. pre

	brómchinolín	6-chinolylj	CcHíiNjOjo: C, 66,22; H 7,88; N 5,39. Nam.;C 66,43; H 8,12;N 5,18.
198*	3-br6mchinolín	Zlúčenina vzorca (III): Ĺ je CO, T je NH, R^s je acetyl, R je -CH₂CH=CH-(3chinolyl)	HR MS vypoč. pre C^HetNjOio: 808,4379; nam.: 808,4381.
199	5-bróm-izochinolín	R je-CH₂CH=CH-(5izochinolyl)	HR MS vypoč. pre CcH₃?N₃Oio: 766,4279; nam.: 766,4301.
200	6-bróm-7-nitro chinoxalin	R je -CH₂CH=CH-(7-nitro6-chinoxalinyl)	HR MS vypoč. pre C44H_S7NjO\|₂: 812,4082; nam.: 812,4064.
201	6-amino-3brómchinolín	Rje-CH₂CH=CM-(6amino-3*chinoiyl)	HR MS vypoč. pre CcHwN^Oio: 781,4388; nam.: 781,4386.
202	3-bróm· 1,8-naftyndín	R je -CH₂CH=CH-(1,8· naftyridin-3-yl)	HR MS vypoč. pre C4tH_MN₄O_ie: 781,4388; nam.: 781,4386.
203	6-(acetylamino)-3' brómchinolín	Rje -CH₂CH=CH-(6(acetylamino)-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pre ε«Η«Ν₄Οιι: 823,4493; nam.: 823,4479.
204	3-brómkarbazol	Rje -CH₂CH=CH-(3karbazolyl)	HR MS vypoč. pre CmHuNjOio: 804,4435; nam.: 803,4437,
205	3-brómbenzimidazol	Rje -CH₂CH-CH-(5benzúnidazolyl)	HR MS vypoč. pre C«H₅»N40io: 755,4231; nam.: 755,4224.
206	V-bróm-S-hydroxy-^(2-metoxyfcnyl)-2naftylamid	Rje -CH₂CH=CH-(3hydroxy-2-M(2metoxyfenyl)-amido)-7naftyl)	HR MS vypoč. pre CsiHwNjOij: 930,4752; nam.: 930,4754.
207	6-brónuhinoxalín	Rje-CH₂CH=CH-(6chinoxyliny!)	HR MS vypoč. pre QiHwNíOn: 767,4231; nam.: 767,4236.
208	3-bróm-6hydroxylchinolín	Rje -CH₂CH=CH-(6hydroxy-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pre C«H₆oNjOii: 782,4228; nam.: 782,4207.
209	3-brón)'6mctoxychinolín	Rje -CH₂CIl=CH-(6metoxy-3-chinoiyl)	HRMS vypoč. pre CíjHttNjQn: 796,4384; nam.: 796,4379.
210	3-br6m-5nitrochinolín	R je-CH₂€H=CH-(5-nitro3-chinolyl)	HR MS vypoč. pre C4₂H«N₄O₁₂: 811,4129; nam.: 8í 1,4146.
21i	3-bróm-8· nitrochinolín	R je -CM₂CH=CH-(8-nitro3-chinolyl)	Anál, vypoč. pre C4₂H₅,N4O_l2; C 62,21, H 7,21, N 6,91; nam,: C 62,56, H 7,48, N 6,61.
1 212	2-chlórchinolín	Rje -CH₂CH=CH-(2chinolyl)	MS (M+H/ 766.
213	4-chlórchino!ín	Rje-CHjCH=CH-(4chinolyl)	MS 766 (M+H)*.
214	3-brómchinolín-6karboxylová kyselina	Rje-CHjCH=CH-(4karboxyl-3-chinolyl)	MS (M+H)’810.
215	3-bróm-6fluórchinolín	Rje-CH₂CH=CH-(6-fluór3-chinolyl)	Anál, vypoč. pre C4₂H_3lFN₃O\|₀: C 64,35, H 7.46, N 5,36; nam.: C 64,53, H 7,69, N 5.18.
216	metylester 3 -brómchinolín-6karboxylovej kyseliny	Rje -CH₂CH=CH-(6· metoxykarbonyló-chinolyl)	MS (M+H) 824.
217	3-brómchinolín-6karboxamid	Rje -CH₂CH=CH-(6aminokarbonyl-3-chinolyl)	MS (M+H)’ 809.
218	3-bróm-6· kyanochinolín	Rje -CH₂CH=CH-(6kyano-3-chtnolyl)	MS (M+H)’791.
219	3-bróm*6-jodchinolín	Rje -CH₂CH=CH-(3-brtm6-chinolyl)	MS (M+H)* 844.

* bez kroku odstránenia ochranných skupín

Príklad 220

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C(O)H

Zlúčenina podľa príkladu 102 (14,0 g) bola rozpustená v CH₂C1₂ (200 ml) a roztok bol ochladený na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíka. Potom bol roztokom prebublávaný ozón dovtedy, dokiaľ sa modré sfarbenie neustálilo. Reakčná zmes potom bola prebublávaná N₂ do odfarbenia a potom bol pridaný dimetylsulfíd (14 ml) a reakčná zmes bola zahriata na 0 °C. Po 90 minútovom miešaní bola reakčná zmes zahustená za zníženého tlaku za vzniku svetložltej peny. Tento materiál bol rozpustený v THF (300 ml) a nechal sa reagovať s trifenylfosfínom (8 g) pri reíluxe počas 6 hodín. Potom bola reakčná zmes zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (1 : 1 acetón : hexán až 3 : 1 acetón : hexán s 0,5 % TEA) bol získaný produkt (6,6 g) ako belavá pena. MS(CI) m/e 641 (M + H)⁺.

Príklad 221

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl

Zlúčenina podľa príkladu 220 (120 mg, 0,187 mmol) a benzylamín (40 μΐ, 0,366 mmol, 2 ekv.) boli rozpustené v 3 ml suchého dichlórmetánu. Potom boli pridané molekulové sitá (4 Ä) a reakcia bola miešaná cez noc. Reakčná zmes potom bola filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Vzniknutý imín bol rozpustený v MeOH (5 ml), potom sa pridalo katalytické množstvo 10 % Pd na aktívnom uhlí a reakcia bola intenzívne miešaná pri tlaku 1 atm H₂ počas 20 hodín. Potom bola zmes filtrovaná cez celit a roztok bol zahustený za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (84 mg) vo forme bielej pevnej látky. ”C NMR (CDClj) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2,

128.2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4,

28.2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M + H)⁺.

Príklad 222

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂fenyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (108 mg, 0,169 mmol) a fenetylamínu (42 μΐ, 0,334 mmol, 2 ekv.) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO_2> 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (82 mg) vo forme bielej pevnej látky. ^,3C NMR (CDClj) δ 218,1, 205,5,

170.3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3,

76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8,

45.2, 44,9, 40,1, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6,

18.3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 746 (M + + H)⁺. Anál, vypočítané pre C₄₀H₆₃N₃O_w. Namerané C 64,26, H 8,47, N 5,43.

Príklad 223

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH,NHCH₂CH₂CH₂fenyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-fenyl-l-propylamínu (40 μΐ, 0,282 mmol, 1,8 ekv.) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmctán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (45 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDClj) δ

218.6, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6,

102.4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4,

50.6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7,

28.2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 760 (M + H)⁺. Anál, vypočítané pre C_4lH₆₅N₃O₁₀.

Príklad 224

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂fenyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (170 mg, 0,266 mmol) a 4-fenyl-l-butylamínu (68 μΐ, 0,431 mmol, 1,6 ekv.) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (87 mg) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDClj) δ

218.6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5,

102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4,

50.6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7,

29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7,

10.3. MS(CI) m/e 774 (M + H)⁺. Anál, vypočítané pre C₄₂H₆₇NjOio· Namerané C 64,80, H 8,63, N 5,35.

Príklad 225

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl)

Zlúčenina podľa príkladu 220 (135 mg, 0,211 mmol) a 3-(3-chinolyl)-l-propylamín (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv.) boli rozpustené v 4 ml suchého dichlórmetánu. Potom boli pridané molekulové sitá (4 Ä) a reakcia bola miešaná cez noc. Reakčná zmes potom bola filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Vzniknutý imín bol rozpustený v MeOH (5 ml) a nechal sa reagovať s NaCNBHj (približne 100 mg) a dostatočným množstvom AcOH na zmenu indikátora z brómkrezolovej zelene z modrej farby na žltú. Po 4 hodinovom miešaní bola reakčná zmes naliata do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahovaná do dichlórmetánu. Organická fáza bola premytá nasýteným NaHCO₃, H₂O a soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH₄OH až 10 % MeOH/dichlórmetán s 1 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (71 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDClj) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2,

152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4,

126.4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0,

58.4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4,

30.9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8,

10.3. MS(CI) m/e 811 (M + H)⁺. Anál, vypočítané pre C₄4H₆₆N₄O₁₀. Namerané C 65,50, H 8,51, N 6,66.

Príklad 226

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (150 mg, 0,234 mmol) a 3-(aminometyl)chinolínu (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv.) postupom podľa príkladu 225. Po chromatografii (SiO₂, 5 % McOH/dichlórmetán s 0,5 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (82 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDClj) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3,

76.9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5,

45.3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2,

14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) m/e 783 (M + H)⁺.

Anál, vypočítané pre C₄₂H₆₂N₄O_I(). Namerané C 64,32, H

8,01, N 7,11.

3-(Aminometyl)chinolínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 226a: 3-(hydroxymctyl)chinolín

Chinolín-3-karboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) bol rozpustený v 20 ml EtOH a nechal sa reagovať s NaBH₄(70 mg). Po miešaní počas 1 hodiny bol roztok spracovaný s 2 ml IN HCI a po 10 minútovom miešaní bol do reakčnej zmesi pridávaný dostatok 1 N NaOH na alkalizáciu roztoku. Reakčná zmes bola extrahovaná Et₂O a organická fáza bola premytá H₂O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na₂SO₄ a zahustená za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny. MS(CI) m/e 160 (M + H)⁺.

Krok 226b: 3-(azidometyl)chinolin

3-(Hydroxymetyl)chinolín (0,36 g, 2,26 mmol) a trifenylfosfín (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 ekv.) bol rozpustený v J 0 ml suchého THF a potom bol ochladený na teplotu 0 °C. Reakčná zmes bola spracovaná s difenylfosforylazidom (570 μι, 2,63 mmol, 1,16 ekv.). Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu cez noc, druhý deň bola zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 2 : 1 hexán : EtOAc) bola získaná požadovaná látka (350 mg) vo forme bezfarebného oleja. MS(CI) m/e 185 (M + H)⁺.

Krok 226c: 3-(aminometyl)chinolín

3-(Azidometyl)chinolín (250 mg, 1,36 mmol) a trifenylfosfín (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekv.) bol rozpustený v 10 ml THF. Reakčná zmes bola spracovaná s 0,5 ml H₂O a zahrievaná do refluxu počas 6 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a vytrepaná medzi Et₂O a IN HCI. Vodná fáze sa nechala reagovať s IN NaOH, dokiaľ nie je alkalická a extrahovaná do EtOAc. Organická fáza bola sušená nad Na₂SO₄ a zahustená za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (104 mg) vo forme hnedého oleja. MS (Cl) m/e 159 (M + H) 7

Príklad 227

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂(6-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (116 mg, 0,181 mmol) a 3-(aminometyl)chinolínu (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv.) postupom podľa príkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (62 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDCI₃) δ

218.7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0,

130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0,

75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4,

44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7,

13.7, 13,5, 12,8,10,3. MS(CI) m/e 783 (M + H)⁺. Anál, vypočítané pre C₄₂Hg₂N₄0|o.

6-(Aminometyl)chinolínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 227a: 6-(hydroxymetyl)chinolín

Chinolín-6-karboxylová kyselina (1,73 g, 10,0 mmol) bola suspendovaná v 40 ml THF pod atmosférou dusíka pri teplote 0 °C a nechala sa reagovať s A'-etyl-morfolinom (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekv.), potom bol po kvapkách pridávaný etylchlórformiát (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 ekv.). Po 15 minútovom miešaní bol roztok filtrovaný a vzniknuté soli boli vypláchnuté ďalším THF. Filtrát bol potom pridávaný do intezívne miešaného roztoku NaBH4 (760 mg, 20 mmol) v H₂O (50 ml). Po 20 minútovom miešaní bola reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NH₄C1 a extrahovaná EtOAc (2 x 50 ml). Organická ťáza bola premytá soľankou, sušená nad Na₂SO₄ a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 1 : 3 hexán : EtOAc) bola získaná požadovaná látka (1,03 g) vo forme bezfarebného oleja. MS(CI) m/e 160 (M + H)⁺.

Krok 227b: 6-(azidometyl)chinolín [0248] 6-(Hydroxymetyi)chinolín (0,51 g, 3,21 mmol) a trifenylfosfín (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekv.) bol rozpustený v 15 ml suchého THF a ochladený na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechala reagovať s difenylfosforylazidom (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv.) a potom bol po kvapkách pridávaný dietylazodikarboxylát (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 ekv.). Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu ccz noc a potom bola zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 30 % EtOAc/hexán) bola získaná požadovaná látka (320 mg) vo forme bezfarebného oleja. MS(CI)m/el85 (M + H)⁺.

Krok 227c: 6-(aminometyl)chinolín

6-(Azidometyl)chinolín (320 mg) a trifenylfosfín (880 mg) boli rozpustené v 7 ml THF. Reakčná zmes bola spracovaná s 0,5 ml H₂O a zahrievaná do refluxu počas 7 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a vytrepaná medzi EtjO a IN HCI. Vodná fáza sa potom nechala reagovať s IN NaOH, dokiaľ nebola alkalická a extrahovaná do EtOAc. Organická fáza bola sušená nad Na₂SO₄ a zahustená za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (70 mg) ako hnedého oleja. MS (Cl) m/e 159 (M + H)⁺.

Príklad 228

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NO(fenyl)

Zlúčenina podľa príkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochlorid O-fenylhydroxylamínu (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 ekv.) boli rozpustené v 4 ml MeOH. Potom bol pridaný trietylamín (118 pl, 0,847 mmol, 2,7 ekv.) a reakcia bola miešaná pri refluxe počas 3 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a reakcia ukončená nasýteným roztokom NaHCO₃. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 25 ml) a spojené organické fázy boli premyté H₂O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na₂SO₄ a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (150 mg, zmes 3 : 2 izomérov oxímu) ako fialová pevná látka. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,1, 217,4, 205,0,

169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1,129,0,122,2,122,1,114,8,114,6, 103,2,103,1,83,5,

83.4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8,60,3,

58.1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7,40,1,

38.7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1,20,5,

20.1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5,10,4,

10.2, MS(CI) m/e T32 (M + H)⁺. Anál, vypočítané pre C_JgH₅₇N₃O_n. Namerané: C 62,30, H 7,76, N 5,74.

Príklad 229

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(fenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (201 mg, 0,314 mmol) a hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv.) podľa postupu opísaného pre príklad 228. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (170 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ

218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8,138,1,137,8, 128,4,128,0,127,8, 103,3,103,3, 83,7,

83.7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0,70,4,

69.7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8,46,5,

45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4,21,3,

20.6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7,13,7,

10.6, 10,5. MS(CI) m/e 746 (M + H)*. Anál, vypočítané pre CjsHjsNjOh. Namerané: C 62,89, H 8,04, N 5,42.

Príklad 230

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(4-NO₂fenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochloridu O-(4-nitrobcnzyl)hydroxylamínu (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 ekv.) podľa postupu opísaného pre príklad 228. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (184 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7,

147.4, 145,7, 145,5,128,4,128,1,123,6,123,5, 103,2, 83,6,

83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2,69,6,

65.8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 51,9, 46,8, 46,6,44,9,

44.7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2,21,2,

21.2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5,10,5,

10.4, MS(CI>/e791 (M + H)⁺.

Príklad 231

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(4-chinolyl)

Zlúčenina podľa príkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a O-(4-chinolyl)metyl-hydroxylamín (200 mg, 0,86 mmol,

2,7 ekv.) boli rozpustené v 4 ml MeOH. Potom bol pridaný katalyzátor pTSÁ.H₂O a reakčná zmes bola miešaná pri refluxe počas 2 hodín. Reakcia bola ochladená a ukončená pridaním nasýteného roztoku NaHCO₃. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 25 ml) a spojené organické fázy boli premyté H₂O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na₂SO₄ a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (226 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,1, 217,3, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9,

151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0,

129.1, 129,1, 126,7, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6,

103.2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0,76,9,

72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9,51,0,

50.9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 37,5, 37,5,28,2,

22.4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9,14,6,

14.5, 13,6, 13,6, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M + H)\ Anál, vypočítané pre C₄₂H_MN₄0n. Namerané: C 63,46, H 7,80, N 6,87.

O-(4-chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 231 a: N-(4-chinolyl)metoxyftalimid

6-(Hydroxymetyl)chinolín (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfln (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekv.) a N-hydroxyftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv.) boli rozpustené v 40 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc, potom zriedená 50 ml Et₂O a filtrovaná. Vzniknutá pevná látka bola rozpustená v dichlórmetáne a premytá IN NaOH, H₂O a soľankou. Organická fáza bola sušená nad Na₂SO₄ a zahustená za zníženého tlaku, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (2,03 g) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 231b: O-(4-chinolyl)metylhydroxylamín

A'-(4-chinolyl)metoxyftalimid (2,00 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,30 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu potom bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (1,44 g) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175(M + H)⁺.

Príklad 232

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(2-chinolyI)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (206 mg, 0,322 mmol) a O-(2-chinolyljmetylhydroxylamínu (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekv.) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografii (SiOj, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (185 mg, zmes 3 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR(CDClj) δ

217.9, 217,2, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8,

151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5,

126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4,58,0,

58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5,37,4,

37.4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1,18,0,

14.5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3. MS(CI) m/e 797(M +

-Hŕ

0-(2-chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 232a: IV-(2-chinolyl)metoxyňalimid

2- (Hydroxymetyl)chinolín (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfín (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekv.) a A'-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná za vzniku bielej pevnej látky. Filtrát bol zahustený a druhá várka bola získaná trituráciou Et₂O, ktorá bola spojená s pôvodnou pevnou látkou a rekryštalizovaná z EtOH za zisku požadovanej zlúčeniny (1,53 g) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 232b: O-(2-chinolyl)metylhydroxylamín lV-(2-chmolyl)metoxyftalimid (1,53 g) bol suspendován v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,30 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 5 hodín a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu bolo potom odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (0,91 g) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

Príklad 233

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (250 mg, 0,391 mmol) a O-(3-chinolyl)metylhydroxylatnínu (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekv.) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (202 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ

217,9, 217.1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0,

150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3,

129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,5, 79,5,

79.4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9,60,3,

58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8,38,6,

37.5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0,14,7,

14.6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 197 (M = H)⁺. Anál, vypočítané pre C₄₂H₆₀N₄O₁₁. Namerané C 63,00, H 7,56, N 6,79.

ú)-(3-chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 233a: A-(3-chinolyl)metoxyftalimid

3- (Hydroxymetyl)chinolin (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) a A'-hydroxyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) boli rozpustené v 10 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,10 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc, potom na dve hodiny umiestnená do chladničky a následne sfiltrovaná. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (0,69 g) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺

Krok 233b: O-(3-chinolyl)metylhydroxylamín

A-(3-Chinolyl)metoxyftalimid (0,69 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,10 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom bola filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu potom bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (0,42 g) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175(M+H)⁺.

Príklad 234

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(6-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (120 mg, 0,186 mmol) a O-(6-chinolyljmetylhydroxylamínu (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv.) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (89 mg, zmes 3 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 217,9,

217.1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0,

126.6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,3, 77,4,77,0,

76.8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2,58,0,

57.9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6,38,4,

37.3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8,14,7,

14.3, 13,4, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺. Anál, vypočítané pre C₄₂H₆₀N₄O|i. Namerané C 63,03, H 7,60, N 6,69.

0-(6-chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 234a: A'-(6-chinolyl)metoxyftalimid

6-(Hydroxymetyl)chinolín (520 mg, 3,27 mmol), trifenylfosfín (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekv.) a A'-hvdroxyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv.) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (574 pl, 3,63 mmol, 1,11 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná za vzniku bielej pevnej látky. Filtrát bol zahustený a druhá várka bola získaná trituráciou Et₂O. Táto látka bola spojená s pôvodnou a rekryštalizovaná z EtOH. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (782 mg) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 234b: 0-(2-chinolyl)metylhydroxylamín

A-(2-chinolyl)metoxyftaIimid (782 mg) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazín (0,15 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom sfiltrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydrazidu potom bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (480 mg) vo forme žltého oleja. MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

Príklad 235

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(1-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (117 mg, 0,183 mmol) a O-(l-naftyl)metylhydroxylaminu (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,1 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (112 mg, zmes 2 : 1 izomérov oxímu) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ

217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3,

147.7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1,

126.8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6,79,5,

79,3 , 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9,60,5,

58.1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2,38,8,

38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6,14,5,

14.1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M + H)⁺. Anál, vy

SK 285534 Β6 počítané pre Ο₄₃Η₆|Ν₃Ο1|. Namerané C 64,91, H 7,80, N 5,06.

O-(l-naftyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 235a: tV-( 1-naftyljmetoxyftalimid

-(Hydroxymetyl)naftalén (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfín (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a A-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola zriedená 25 ml Et₂OH a na dve hodiny umiestnená do chladničky. Potom bola reakčná zmes filtrovaná za vzniku bielej pevnej látky. Pri rekryštalizácii z EtOH bola získaná požadovaná zlúčenina (1,21 g) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 321 (M + NH₄)⁺.

Krok 235b: O-(l-naftyl)metylhydroxylamín

A-(l-naftyljmetoxyftalimid (1,21 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazin (0,20 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydrazidu potom bolo odstránené filtráciou, Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (480 mg) vo forme bezfarebného oleja. MS (CI)m/e 174(M + H)⁺.

Príklad 236

Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂(2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 (122 mg, 0,191 mmol) a O-(2-naftyljmetylhydroxylamínu (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) postupom opísaným podľa príkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,1 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (100 mg, zmes 3 : 1 izomérov oximu) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDCI3) δ

217.8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3,

147.8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9,

127.5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6,

103.1, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9, 70,2,

69.5, 65,8, 60,3 , 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,3 , 44,8, 44,7,

40.1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 796 (M + H)‘. Anál, vypočítané pre C4₃H₆iN₃O_n. Namerané C 64,59, H 7,72, N 5,14.

O-(2-naftyl)metylhydroxylamínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:

Krok 236a: A-(2-naftyl)metoxyňalimid

2-(Hydroxymetyl)naftalén (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfín (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a A-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) boli rozpustené v 25 ml suchého THF. Po kvapkách bol pridaný dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola na dve hodiny umiestnená do chladničky a potom filtrovaná, prepláchnutá Et₂O. Týmto spôsobom bol získaný produkt (1,38 g) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 321 (M + NH₄)⁺.

Krok 236b: O-(2-naftyl)metylhydroxylamín

A-(2-naftyl)metoxyftalimid (1,38 g) bol suspendovaný v 95 % EtOH a potom bol pridaný hydrazin (0,25 ml). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom filtrovaná. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku a vytrepaný v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydrazidu bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku za zisku požadovanej zlúčeniny (821 mg) ako bezfarebného oleja. MS (Cl) m/e 174 (M + + H)⁺.

Príklad 237

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHOCH₂(fenyl)

Zlúčenina podľa príkladu 229 (120 mg, 0,161 mmol) bola rozpustená v MeOH (5 ml) a nechala sa reagovať s NaCNBH₃ (približne 120 mg) a dostatkom AcOH, až sa zmenil indikátor brómkrezolová zeleň z modrej farby na žltú. Po 20 hodinovom miešaní bola reakčná zmes naliata do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá nasýteným NaHCOa, H₂O a soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (51 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDClj) δ 219,0,

205.7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,2, 14,7,

13.7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 748 (M + H)⁺.

Príklad 238

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHOCH₂(4-NO₂-fenyl)

Zlúčenina podľa príkladu 230 (64 mg) bola rozpustená v MeOH (3 ml) a nechala sa reagovať s NaCNBH₃ (približne 100 mg) a dostatkom HC1, až sa sfarbil heliantínový indikátor do červená. Po 20 hodinovom miešaní bola reakčná zmes naliata do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá H₂O a soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (35 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDClj) δ 219,5,

205,5, 170,5, 157,8, 147,2,146,8,128,3, 123,4, 102,4, 83,6,

78.6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3,

50.6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7,

18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 793 (M + + H)⁺.

Príklad 239

Zlúčenina vzorca (IX); L jc CO, T je NH, R je -CH₂C(O)-fenyl

Krok 239a: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)-fenyl

Zlúčenina podľa príkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) bola rozpustená v 16 ml suchého THF a ochladená pod atmosférou dusíka na teplotu 0 °C. Po kvapkách bol striekačkou pridávaný fenylmagnéziumbromid (3,0 M roztok v Et₂O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná počas 50 minút a potom bola reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NH₄C1. Reakčná zmes bola extrahovaná EtOAc a organická fáza bola premytá H₂O a soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) bola získaná požadovaná látka (295 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 719 (M + H)⁺.

Krok 239b: Zlúčenina vzorca 18 zo schémy 4; R* je H, R^pje Ac, Rje -CH₂C(OH)-fenyl

Zlúčenina z predchádzajúceho kroku (180 mg, 0,250 mmol) bola rozpustená v 5 ml suchého dichlórmetánu a nechala sa reagovať s anhydridom kyseliny octovej (25 μί, 0,269 mmol, 1,08 ekv.) a miešať cez noc. Potom bola reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NaHCO₃. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom a organická fáza bola premytá soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná látka (160 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 761 (M + H)⁺.

Krok 239c: Zlúčenina vzorca 18 zo schémy 4; R* je H, R^pje Ac, Rje -CH₂C(O)-fenyl

DMSO (145 μί, 2,04 mmol, 14 ekv.) bol pridaný do chladeného (-78 °C) roztoku oxalylchloridu (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) v 4 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Zlúčenina z predchádzajúceho kroku (113 mg, 0,149 mmol) bola rozpustená v 2 ml dichlórmetánu a potom počas 15 minút pridávaná do reakcie striekačkou. Po 1 hodinovom miešaní bol do reakčnej zmesi pridávaný Et₃N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekv.) a teplota bola pomaly zvýšená na -20 °C. Reakcia bola ukončená pridaním 5 % roztoku KH₂PO₄ a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá 5 % roztokom KH₂PO₄, H₂O a soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO₂, 1 : 1 acetón : hexán) bola získaná požadovaná látka (42 mg) vo forme bieleho prášku. MS(CI) m/e 759 (M + H)⁺.

Krok 239d: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂C(OH)-fenyl

Zlúčenina z predchádzajúceho kroku bola rozpustená v 5 ml MeOH a nechala sa stáť cez noc. Reakčná zmes bola zahustená za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (38 mg) vo forme bielej pevnej látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6,

157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1,

77.1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2,

38.9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7,

13,6, 10,5. MS(CI)m/e 717(M + H)⁺.

Príklad 240

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)-(4-F-fenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 220 a 4-fluórfenyl-magnéziumbromidu postupom podľa príkladu 239. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6,

103.1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6,

50.9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2,

18.8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(C1) m/e 735 (M + + H)⁺.

Príklad 241

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH,CH=NNHC(O)fenyl

Zlúčenina podľa príkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoovej (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekv.) boli rozpustené v 3 ml suchého dichlórmetánu. Potom boli pridané molekulové sitá (4Ä) a reakcia bola miešaná cez noc. Zmes bola filtrovaná a fíltrát bol zahustený za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (29 mg) vo forme bielej pevnej látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ

216.9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7,

57.8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1,

17.8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e Ί59 (M + H)⁺.

Príklad 242

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂CH₂(3-chinolyl)

Zmes zlúčeniny podľa príkladu 104 (230 mg) a 10 % Pd/C (50 mg) v 30 ml metanolu a 15 ml etylacetátu bola prebublávaná dusíkom a miešaná pri 1 atm vodíka pri laboratórnej teplote počas 22 hodín. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol zahustený za zníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH₄OH) bola získaná požadovaná látka (175 mg) vo forme bielej pevnej látky. Anál, vypočítané pre C₄₂H₆₅N₃O₁₀: C 65,35, H 8,49, N 5,44. Namerané: C 65,73, H 8,77, N 5,17.

Príklad 243

Zlúčenina vzorca (IX): L jc CO, T jc NH, R jc -CH₂(2-(3-chinolyl)cyklopropyl

Do roztoku diazometánu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) v éteri bol pridaný roztok zlúčeniny podľa príkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlórmetáne (5,0 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Potom sa pridalo malé množstvo (2 mg) octanu paládia a zmes bola miešaná počas 20 minút. Potom bol pridaný ďalší podiel diazometánu (3 ml) a zmes bola miešaná ďalšiu hodinu. Rozpúšťadlá boli odparené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH₄OH) za zisku požadovanej zlúčeniny (100 mg) vo forme bielej pevnej látky. Anál, vypočítané pre C₄₃H₆₁N₃0]o: C 66,22, H 7,88, N 5,39. Namerané: C 66,05, H 8,08, N 5,02.

Príklad 244

Zlúčenina vzorca (III): R^c je propanoyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH(3-chinolyl)

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 104 (152 mg) v dichlórmetáne bol pridaný anhydrid kyseliny propiónovej (52 μί) a trietylamín (56 μί) a zmes bola miešaná počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá 5 % roztokom NaHCO₃ a soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (1 : 1 acetón : hexán). Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (119 mg) vo forme bielej peny. Anál, vypočítané pre C₄5H₆₃N₃On: C 65,75, H 7,72, N 5,11. Namerané: C 65,67, H 7,92, N 4,77.

Príklad 245 Zlúčenina vzorca (III): R^c je etylsukcinoyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH(3-chinolyl)

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote 0 °C bol pridaný etylsukcinylchlorid (29 μί) a trietylamín (56 μί) a zmes bola miešaná počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá 5 % roztokom NaHCOi a soľankou, sušená (Na₂SO₄) a zahustená za zníženého tlaku. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (1:1 acetón : hexán) za zisku požadovanej zlúčeniny (110 mg) vo forme bielej peny. Anál, vypočítané pre C₄sH₆7N₃O|₃.H₂O: C 63,21, H 7,63, N 4,61. Namerané: C 63,08, H 7,50, N 4,20.

Príklad 246

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-H

Krok 246a: Zlúčenina 4 zo schémy la: V je N-O-(l-izopropoxycyklohexyl), Rje -CH₂-C=C-H, R^p je trimetyisilyl

Do roztoku 9-[0-(l-izopropoxycyklohexyl)oximu 2',4-bis-O-trimetylsilylerytromycínu A (100 g, 96,9 mmol, pripraveného spôsobom podľa U.S. patentu č. 4,990,602) pod atmosférou dusíka v THF (200 ml) bol pridaný bezvodý DMSO (200 ml) a zmes bola ochladená na teplotu 0 °C. Do tohto roztoku miešaného pod atmosférou dusíka bol pridaný propargylbromid (27 ml, 240 mmol, 80 % hmotn. v toluéne) a počas 25 minút potom roztok suchého KOH (13,6 g, 240 mmol) v bezvodom DMSO (300 ml). Zmes bola dôkladne miešaná počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Potom bol pridaný ďalší KOH (10,9 g, 190 mmol) a propargylbromid (21 ml, 190 mmol) a zmes bola miešaná pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka počas 1,5 hodiny. Pridanie KOH a propargylbromidu bolo opakované ešte 3-krát v intervaloch 1,5 hodiny. Zmes potom bola extrahovaná etylacetátom a organické fázy boli premyté vodou a soľankou a sušené (MgSO₄). Po odstránení rozpúšťadla za vákua bol získaný surový produkt (108 g), ktorý bol použitý priamo v ďalšom kroku.

Krok 246b: Zlúčenina 5 zo schémy la; R je -CH2-C=C-H

Do roztoku zlúčeniny z kroku 246a (108 g) v CH₃CN (300 ml) bola pridaná voda (150 ml) a kyselina octová (ľadová, 200 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas približne 20 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo odstránené za vákua pri teplote 40 °C a zvyšok bol extrahovaný EtOAc a postupne premývaný 5 % roztokom Na₂CO₃ a soľankou. Organická fáza bola sušená nad MgSO₄, filtrovaná a zahustená, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (74 g) vo forme hnedej peny, ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku.

Krok 246c: Zlúčenina 6 zo schémy 1 a; R je -CH₂-C ^C-H

Zlúčenina z kroku 246b (74 g) bola rozpustená v etanole (550 ml) a zriedená vodou (550 ml). Do tohto roztoku bol pridaný dusitan sodný (33 g, 0,48 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Potom bola pri laboratórnej teplote počas 15 minút pridaná 4M HC1 (125 ml, 0,48 mol), zmes sa zahrievala počas 2 hodín pri teplote 70 °C a potom bola ochladená na laboratórnu teplotu, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola premytá 5 % roztokom Na₂CO₃ a soľankou, sušená nad MgSO₄, filtrovaná a koncentrovaná. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu s mobilnou fázou so zložením 1 % metanol/dichlórmetán obsahujúci 0,5 % hydroxidu amónneho. Zlúčenina bola kryštalizovaná z acetonitrilu za zisku požadovanej zlúčeniny (27 g).

Krok 246d: Zlúčenina 6A zo schémy lc; R je -CH₂-C=C-H

Do roztoku 19 g (246 mmol) zlúčeniny z kroku 246c v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) bol pridaný 4-dometylaminopyridín (105 g) a trietylamin (7,16 ml, 52 mmol). Zmes bola ochladená približne na teplotu 15 °C v chladnom vodnom kúpeli a počas 5 minút bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (5,5 ml, 59 mmol). Po 5 minútovom miešaní pri teplote 15 °C bol vodný kúpeľ so studenou vodou odstránený a reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá postupne 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou (dvakrát) a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, filtrované a zahustené za vákua. Po sušení na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua bola získaná požadovaná zlúčenina (21 g).

Krok 246e: Zlúčenina 6B zo schémy lc; R^p je acetyl, R je -CR-OC-H

Do roztoku z kroku 246d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimetylsulfoxide (48 ml) s teplotou 0 °C bol pridaný l,ľ-karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po 5 minútovom miešaní bol pod atmosférou dusíka po častiach počas 1 hodiny pridávaný hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 1,3 g, 32,5 mmol). Po pridaní bol chladiaci kúpeľ odstránený a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodín. Reakčná zmes bola znovu ochladená na teplotu 0 °C, zriedená etylacetátom (asi 400 ml) a reakcia bola ukončená pridaním 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organické vrstvy boli postupne premývané vodou a soľankou, potom sušené nad síranom horečnatým. Roztok bol filtrovaný a zahustený za vákua a sušený na konštantnú hmotnosť za zisku požadovanej zlúčeniny (23 g), ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku.

Krok 246f: Zlúčenina 6C zo schémy lc; R^p je acetyl, R je -CH₂-CsC-H

Tlaková nádoba obsahujúca zlúčeninu z kroku 246e (23 g, 24 mmol) v acetonitrile (250 ml) bola ochladená na teplotu -78 °C. Rovnaký objem kvapalného amoniaku (250 ml) bol nakondenzovaný do reakčnej banky, ktorá bola potom uzavretá a nechala sa za miešania ohriať na laboratórnu teplotu. Po 20 hodinách bola reakčná zmes znovu ochladená na teplotu -78 °C, tlaková banka bola otvorená a reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po odparení všetkého kvapalného amoniaku bol za vákua odstránený acetonitril a zvyšok bol sušený na konštantnú hmotnosť. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (21 g).

Krok 246g: Zlúčenina 6D zo schémy lc; R^p je acetyl, R je -CH₂-CC-H

Do suspenzie zlúčeniny z kroku 246f (21 g) v zmesi 1 : : 1 etanol/voda (200 ml) s teplotou 0 °C bola v priebehu 10 minút pridávaná 4 M kyselina chlorovodíková (125 ml). Po odstránení chladiaceho kúpeľa bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 26 hodín. Zmes bola zriedená vodou, ochladená na teplotu 0 °C a zalkalizovaná na pH 10 2N hydroxidom sodným. Zmes bola potom extrahovaná etylacetátom (400 ml) a organické vrstvy boli premyté vodou a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, filtrované a zahustené za vákua. Po sušení na konštantnú hmotnosť bola získaná požadovaná zlúčenina (18 g), ktorá bola rekryštalizovaná zo zmesi etylacetát/hexán za vzniku prečistenej požadovanej zlúčeniny (8,5 g).

Krok 246h: Zlúčenina 6E zo schémy lc; R^p je acetyl; R je -CH_:-C=C-H

Do roztoku A-chlórsukcínimidu (2,3 g, 0,017 mol) v dichlórmetáne (100 ml) pri teplote -10 °C bol pridaný metylsíran (1,47 ml, 0,021 mol) počas 5 minút. Reakčná zmes bola miešaná počas 10 minút pri teplote -10 °C. Potom bol v priebehu 30 minút pridávaný roztok zlúčeniny získanej v kroku 246g (8,3 g, 0,012 mol) v dichlórmetáne (100 ml) a reakčná zmes bola miešaná počas 25 minút pri teplote -10 °C. Počas 5 minút bol pridaný trietylamin (1,6 ml, 0,021 mol) a reakčná zmes bola miešaná počas 50 minút pri teplote -10 °C. Reakcia potom bola ukončená pridaním 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (300 ml). Organické vrstvy boli premyte 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom soľankou, sušené nad síranom horečnatým, filtrované a zahustené za vákua. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na kolóne silikagélu eluovanej postupne mobilnou fázou so zložením 30 % acetón-hexán a potom 50 % acetón-hexán. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (7,35 g).

Krok 246i: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-H

Vzorka (72 mg) zlúčeniny z kroku 246h bola rozpustená v metanole (8 ml) a miešaná pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Po zahustení za vákua a sušení na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua bolo získané 65 mg čistenej požadovanej zlúčeniny. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H) : C₃₃H₅jN₂0_]o= 637,3700; namerané m/e = = 637,3718.

Príklad 247

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-(3-chinolyl)

Krok 247a: Zlúčenina 6E zo schémy lc; R je -CH2-C=C-(3-chinolyl)

Do tlakovej banky vybavenej mmiešadlom bol vložený dichlórbis(trifenylfosfin)-paládnatý komplex (6,2 mg), odplynený trietylamín (2,5 ml), odplynený Ν,Ν-dimetylformamid (0,5 ml), potom 3-brómchinolín (93 μΐ) a vzorka zlúčeniny z kroku 246h (300 mg) a nakoniec jodid meďnatý (0,84 mg). Reakčná zmes bola uzavretá pod atmosférou dusíka a zahrievaná pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola reakčná zmes zriedená zmesou 1 : 1 éter/etylacetát a premytá trikrát vodou a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, filtrované a zahustené za vákua. Po sušení za vysokého vákua bolo získané 374 mg surovej zlúčeniny. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na kolóne silikagélu eluovanej mobilnou fázou so zložením 30 % acetón-hexán za zisku požadovanej zlúčeniny (280 mg, 78 %). MS (APCI)⁺ m/e 806 (M + H)⁺.

Krok 247b: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-(3-chinolyl)

Zlúčenina podľa kroku 247a (270 mg) bola rozpustená v metanole a miešaná pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Po zahustení za vákua a sušení na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua bolo získané 260 mg surového produktu, ktorý bol prečistený chromatografiou na kolóne silikagélu eluovanej mobilnou fázou so zložením 98 : 1 : 1 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny za vzniku 221 mg požadovanej zlúčeniny. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄,H₅₈N₃0|o= 764,4122; namerané m/e = 764,4121.

Príklad 248

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C =C-(6-nitro-3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-nitro-3-brómchinolín. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C42H₅₇N₄Oi2= 809,3973; namerané m/e = 809,3966.

Príklad 249

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C =C-fenyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý jódbenzén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₃₅H₅₇N;O_l0 = 713,4013; namerané m/e = = 713,3998.

Príklad 250

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-naftyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 1-jódnaftalén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₃H5₉N₂O₁₀= 763,4170; namerané m/e = = 763,4161.

Príklad 251

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-(2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 2-brómnaftalén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C4JH59N2OW = 763,4170; namerané m/e = 763,4150.

Príklad 252

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C =C-(6-metoxy-2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-metoxy-2-brómnafitalén. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₄H₆iN₂0u= 793,.4275; namerané m/e = 793,4256.

Príklad 253

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH_;-C=C-(6-chlór-2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-chlór-2-brómchinolín. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)\ C₄₂H₅₇N₃O|₀Cl = 798,3732; namerané m/e = 798,3743.

Príklad 254

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C =C-(6-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-brómchinolín.

HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C4₂H5₈N₃O₁₀= 764,4122; namerané m/e = 764,4116.

Príklad 255

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-(2-metyl-6-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý 6-bróm-2-metylchinolín. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₃H₆₀N₃O₁₀= 778,4279; namerané m/e = 778,4282.

Príklad 256

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-(5-(N-(2-pyridyl)amino)-karbonyl)furanyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý pyridin-2-yl-amid 5-bróm-furán-2-karboxylovej kyseliny. MS (FAB+): (M + H)⁺ m/e 823.

Príklad 257

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-(1-fenyletenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu bol použitý α-brómstyrén. MS (ESI) m/e 739 (M + H)⁺.

Príklad 258

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C =C-Br

Krok 258a: Zlúčenina 6E zo schémy lc; R je -CH₂-C=CBr

Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 246, krok h (100 mg) v acetóne (1 ml) pod atmosférou dusíka bola pridaná kyselina octová (8,4 μΐ) pri laboratórnej teplote. Potom bol pripravený druhý roztok obsahujúci N-brómsukcínimid (39 mg) a dusičnan strieborný (2,5 mg) v 1 ml acetónu a miešaný pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 10 minút a ochladený na teplotu 0 °C. Potom bol do druhého roztoku naraz pridaný prvý roztok, chladiaci kúpeľ bol odstránený a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 2 hodín. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom, potom bol pridaný nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Organická fáza bola oddelená, premytá soľankou a sušená (MgSO₄). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 40 % acetón/hexán za zisku požadovanej zlúčeniny (50 mg, 46 %).

Krok 258b: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-Br

Vzorka (35 mg) zlúčeniny z kroku 258a bola rozpustená v metanole (2 ml) a miešaný pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 5 : 94 : 1 metanol: dichlórmetán : 1 % NH₄OH za zisku požadovanej zlúčeniny (32 mg, 26 %). MS (ESI) m/e 715 (M + H)’.

Príklad 259

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)

Krok 259a: Zlúčenina 6D zo schémy lc: R je -CH₂CH(OH)CH₂OH, R^p je acetyl

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 176, krok d (5,0 g, 7,32 mmol, zlúčenina 6D zo schémy lc, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl) a N-oxidu ŤV-metylmorfolínu (1,7 g, 14,5 mmol) v THF (25 ml) pri laboratórnej teplote bol pridaný OsO₄ (4 % v H₂O, 0,090 ml, 0,0147 mmol) a zmes bola miešaná počas 24 hodín. Reakcia bola ukončená pridaním bisulfitu sodného (1,5 g) a vody (10 ml) a rozpúšťadlá boli odstránené za vákua. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a premytá nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou a sušený (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo bolo odstránené za zisku požadovanej zlúčeniny (3,17 g).

Krok 259b: Zlúčenina 6D zo schémy lc: R je -CH₂-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl), R^pje acetyl, R^dje H

Do vzorky zlúčeniny z kroku 259a (500 mg, 0,70 mmol) a 2,2-dimetoxypropánu (0,26 ml, 2,1 mmol) v toluéne (7 ml) bola pridaná kyselina p-toluénsulfónová (160 mg, 0,84 mmol) a zmes bola miešaná pri teplote 55 °C počas 3 dni. Zmes bola zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou.

Organická fáza bola sušená (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo bolo odstránené za vzniku surovej zlúčeniny, ktorá bola prečistená chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 2 : 97 : 1 metanol : chloroform : : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (363 mg).

Krok 259c: Zlúčenina 6E zo schémy lc: R je -CH₂-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl), R^pje acetyl, R^d je H

Vzorka zlúčeniny z kroku 259b (356 mg, 0,47 mmol) bola oxidovaná /V-chlórsukcin-imidom a dimetylsulfidom podľa postupu z príkladu 1, krok f, za zisku požadovanej zlúčeniny (371 mg).

Krok 259d: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)

Vzorka zlúčeniny z kroku 259c (100 mg, 0,13 mmol) bola miešaná v metanole (4 ml) cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 0,9 : 98 : 1 metanol: chloroform : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (87 mg). MS m/e 713 (M + H)⁺.

Príklad 260

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je CH₂CH(OH)CH₂OH

Vzorka zlúčeniny z príkladu 259 (100 mg,0,13 mmol) bola miešaná pri refluxe s kyselinou p-toluénsulfónovou (35 mg, 0,18 mmol) v 4 : 1 THF/voda (2,5 ml) počas 3 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza bola sušená (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo bolo odstránené za vzniku surovej zlúčeniny, ktorá bola prečistená chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 2 : 97 : 1 metanol : chloroform : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (61 mg). MS m/e 689 (M + H)⁺.

Príklad 261

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH(OH)-fenyl

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) v suchom THF (16 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka bol po kvapkách pridávaný roztok fenylmagnéziumbromidu (3.0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) v éteri. Zmes bola miešaná počas približne 1 hodiny a reakcia bola ukončená pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho, zmes bola extrahovaná etylacetátom a tento roztok bol premytý 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou a sušený (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 10 : 90 : 0,5 metanol : chloroform : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (235 mg) vo forme dvoch izomérov. Izomér A: MS m/e 719 (M + H)⁺. Izomér B: MS m/e 719 (M + H)⁺.

Príklad 262

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(NH₂), R je -CH₂CH=CH₂

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 102, krok b (793 mg, 1,00 mmol) v zmesi 9 : 1 acetonitril : voda (10 ml) bol pridaný hydrazín (85 % vodný roztok, 0,50 ml, 10,0 mmol) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka počas 4 dní. Zmes bola zriedená etylacetátom a organická fáza bola premytá vodou a soľankou a sušená (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 5 : 95 : 0,5 metanol: dichlórmetán : hydroxid amónny. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (91 mg). MS m/e 654 (M + H)⁺.

Príklad 263

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂-CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá zlúčenina podľa príkladu 262. MS m/e 781 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: 0₄₂Η_5Ι)Ν3θ|ο= 781,4176; namerané m/e = = 781,4188.

Príklad 264

Zlúčenina vzorca (IX): L jc CO, T je N(NH₂), R jc -CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 3, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny podľa príkladu 3 bola použitá zlúčenina podľa príkladu 262. MS m/e 168 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + + ΗΓ: C₄₂H₆₁N₃O₁₀= 768,4435; namerané m/e = 768,4437.

Príklad 265

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂-CH=CH-naftyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 1-brómnaftalén. MS m/e 764 (M + + H)⁺.

Príklad 266

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl)

Zmes vzorky 2'-acetylovaného derivátu zlúčeniny podľa príkladu 219 (acetylovaného postupom podľa príkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributylstanyl)furánu (78 μΐ, 0,200 mmol) a Pd(trifenylfosfínu)4 (23 mg, 0,020 mmol) v suchom toluéne bola zahrievaná v uzavretej skúmavke pri teplote v rozmedzí 60 °C až 90 °C počas 20 hodín. Zmes bola potom zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a sušený (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci na silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 1 : 1 acetón : hexán za zisku požadovanej zlúčeniny, ktorá bola potom miešaná počas 48 hodín s metanolom a rozpúšťadlo bolo odstránené. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 95 : 5 : 0,5 dichlórmetán : metanol : dimetylamín. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (102 mg). MS m/e 832 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₆H₆|N₃O_n= 832,4384; namerané m/e = = 832,4384.

Príklad 267

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH,CH=CH-(8-chlór-3-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 8-chIór-3-brómchinolín. MS m/e 800 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + + H)⁺: C₄₂H₅₈N₃Oio= 800,3889; namerané m/e = 800,3890.

Príklad 268

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂-CH=CH-(4-chlór-2-triíluórmetyl-6-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-4-chlór-2-trifluórmetylchinolín. MS m/e 868 (M + H)⁺.

Príklad 269

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂-CH=CH-(2-fluórenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 2-brómfluorén. MS m/e 803 (M + + H)⁺.

Príklad 270

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T jc NH₂, R jc -CH₂CH=CH-(9-fluorenon-2-yl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 2-jód-9-fluorenón. MS m/e 817 (M + H)⁺. C^HíoNjOh: C 67,63, H 7,40, N 3,43. Namerané: C 68,11, H 8,08, N 3,21.

Príklad 271

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-benzoyl-2-(trifluórmetylsulfonyl-oxy)naftalén (pripravený zo 6-benzoyl-2-naftolu reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetyl-sulfónovej). MS m/e 869 (M + H)⁺.

Príklad 272

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(7-metoxy-2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 7-metoxy-2-(trifluórmetylsulfonyl-oxy)naftalén (pripravený zo 7-metoxy-2-naftolu reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetyl-sulfónovej). MS m/e 795 (M + H)⁺. C₄₄H₆₂N₂O_w.O,5 H₂O: C 65,73, H 7,90, N 3,48. Namerané: C 65,62, H 8,06, N 3,49.

Príklad 273

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-fenyl-6-chinolyl)

Zmes vzorky 2'-acetylovaného derivátu zlúčeniny podľa príkladu 219 (acetylovaného postupom podľa príkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifcnylfosfínu)4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) a (tributylstanyljbenzénu (78,3 μΐ) v dioxáne (2 ml) bol zahrievaný v uzavretej skúmavke pri 100 °C počas 15 hodín. Zmes potom bola zriedená etylacetátom a tento roztok bol premytý 5 % roztokom uhličitanu sodného a soľankou a sušený (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu za vzniku acetylovanej požadovanej zlúčeniny, ktorá bola následne miešaná počas 48 hodín s metanolom a rozpúšťadlo bolo odstránené. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (54,2 mg). MS m/e 842 (M + H)⁺.

Príklad 274

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je

-CH₂CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 273, s tou výnimkou, že miesto 2-(tributylstanyljfuránu z príkladu 273 bol použitý 2-(tributylstanyljpyridín. MS m/e 841 (M + H)⁺.

Príklad 275

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 273, s tou výnimkou, že miesto 2-(tributylstanyl)fúránu z príkladu 273 bol použitý 2-(tributylstanyl)tiofén. MS m/e 848 (M + H)'.

Príklad 276

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-metylnaftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý l-bróm-4-metylnaftalén. MS m/e 779 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₄H₆₂N₂Oio = 779,4483; namerané m/e = 779,4495.

Príklad 277

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-P-D-galaktopyranosyl-2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-2-naftyl-|l-D-galaktopyranozid (získaný od Sigma Aldrich). MS m/e 943 (M + H)⁺.

Príklad 278

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(7-chinolyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu príkladu 178 bol použitý 7-(trifluórmetylsulfonyljchinolin. MS m/e 766 (M + H)⁺.

Príklad 279

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-fluómaftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylovaná zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu príkladu 178 bol použitý 1 -bróm-4-fluómaftalén. MS m/e (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₃H₅9FN₂Oio = 783,4227; namerané m/e = = 783,4223.

Príklad 280

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH->, R je -CH₂CH=CH-(3-bifenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 3-bróm-bifenyl. MS m/e 791 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₅H₆₃N₂0₁o= 791,4483; namerané m/e = = 791,4492.

Príklad 281

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(5-nitronaftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý l-bróm-5-nitronaftalén.

Príklad 282

Zlúčenina vzorca (K): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-pyrolylfenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolinu príkladu 178 bol použitý l-(4-jódfenyl)-pyrol. MS m/e 780 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₄₃H₆₁N₃O₁₀= 780,4430; namerané m/e = 780,4424.

Príklad 283

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-mctoxy-2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu príkladu 178 bol použitý 2-bróm-6-metoxynaftalén. MS m/e 795 (M + H)‘. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C4₄H₆₂N₂0n = 795,4426; namerané m/e = 795,4426.

Príklad 284

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(3,5-dichlórfenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu príkladu 178 bol použitý l,3-dichlór-5-jódbcnzén. MS m/e 783 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: ¢3^570^20,0 = 783,3390; namerané m/e = = 783,3392.

Príklad 285

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH₂-(3-jodfenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1, kroky a - f, s tou výnimkou, žc na prípravu zlúčeniny 9 zo schémy lb, kde R je 3-jódfenylmetyl a R^p je benzoyl, bol miesto alylbromidu z príkladu 1, krok a, použitý 3-jódbenzylbromid. Potom bolo uskutočnené spracovanie tejto zlúčeniny podľa postupu z príkladu 102. MS m/e 815 (M + H)⁺.

Príklad 286

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, Tje NH₂, R je -CH₂-(3-(2-furanyl)fenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 266, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny podľa príkladu 265 bola použitá zlúčenina podľa príkladu 285. MS m/e 689 (M + H)⁺.

Príklad 287

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny podľa príkladu 177 bola použitá 2'-benzoylová zlúčenina podľa príkladu 102, krok c, a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-2-naftyl. MS m/e 781 (M + H)⁺.

Príklad 288

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-(2-brómetoxy)-2-naftyi)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 6-bróm-2-(brómetoxy)naftalén. MS m/e 887 (M + H)⁺.

Príklad 289

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)etoxy)-2-naftyl)

Do vzorky zlúčeniny z príkladu 288 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrile (4 ml) bol pridaný tetrazol (138 mg, 2 mmol) a trietylamín (0,556 ml, 4 mmol) a zmes bola zahrievaná pri teplote 60 °C pod atmosférou dusíka cez noc. Prchavé zložky boli odstránené za vákua a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte. Tento roztok bol premytý 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušený (Na₂SO₄) a zahustený. Zvyšok bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 97 : 3 : 0,5 dichlór-metán : metanol : hydroxid amónny. Tento produkt bol potom miešaný počas 2 dní v metanole pri laboratórnej teplote a prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom 99 : 1 : 0,5 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny. MS m/e 877 (M + H)⁺.

Príklad 290

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH₂, R jc -CH₂CH=CH-naftyl

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 178, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 178 bol použitý 1-brómnaftalén. MS m/e xxx (M + + H)⁺.

Príklad 291

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-(2-fenyletenyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 247, s tou výnimkou, žc miesto 3-brómchinolínu bol použitý beta-brómstyrén. MS m/e 739 (M + H)⁺.

Príklad 292

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CIl-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl)

Krok 292a: Zlúčenina 37 zo schémy 7, kde RBB je OH

Do 11,8 ml (11,8 mmol) borán-THF komplexu (1 molámy roztok v tetrahydrofuráne) pri teplote -10 °C bol pri daný 2-metyl-2-butén (2,7 ml, 24 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C počas 2 hodín a naraz bol pridaný oddelene pripravený roztok obsahujúci zlúčeninu z príkladu 246, krok h (zlúčenina 6E zo schémy lc; R^p je acetyl, R je -CH₂-C =C-H, 2 g, 2,95 mmol) v 10 ml tetrahydrofuráne. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinách bola reakčná zmes ochladená na teplotu 0 °C a potom bol pridaný 5 % vodný roztok uhličitanu sodného, zmes bola extrahovaná etylacetátom a organické vrstvy boli premyté soľankou a sušené nad síranom horečnatý. Zahustením a sušením za vákua bolo získané 3,6 g surovej zlúčeniny, ktorá bola prečistená chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou acetón/hexán (1 : 1). Týmto spôsobom bola získaná požadovaná zlúčenina (0,85 g, 40 %).

Krok 292b: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R^c je acetyl, Rje -CH₂-CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl)

Tlaková nádoba vybavená miešadlom bola naplnená 100 mg (0,138 mmol) zlúčeniny z kroku 292a, uhličitanom draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-bróm-5-(izoxazolyl-3-yl)tiofénom (48 mg, 0,21 mmol), octanom paládnatým (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetónu a 0,75 ml vody. Na odplynenie reakčnej zmesi boli uskutočnené dva cykly zmrazenia a roztavenia. Potom bola reakčná nádoba uzavretá pod atmosféru dusíka a zahrievaná pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom a premytá postupne vodou a soľankou. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, zahustené za vákua a sušené na konštantnú hmotnosť za vysokého vákua za vzniku 140 mg surovej zlúčeniny.

Krok 292c: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje CH₂-CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl)

Zlúčenina z kroku 292b (140 mg) bola rozpustená v 5 ml metanolu a roztok bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 20 hodín, potom bol zahustený za vákua a sušený na konštantnú hmotnosť. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu eluovanom mobilnou fázou so zložením 98:1:1 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny za vzniku 34 mg požadovanej zlúčeniny. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C4íH_5SN₃O_hS = = 788,3792; namerané m/e = 788,3809.

Príklad 293

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(l,3-dimetyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 292, s tou výnimkou, že miesto 2-bróm-5-(izoxazol-3-yl)tiofénu bol použitý 5-bróm-l,3-dimetyluracil. HR-MS (FAB): vypočítané m/e pre (M + H)⁺: C₃₉H₆₁N₄0i₂= 777,4286; namerané m/e = 777,4291.

Príklad 294

Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 292, s tou výnimkou, že miesto 2-bróm-5-(izoxazol-3-yl)tiofénu bol použitý pyridin-2-yl-amid 5-bróm-furán-2-karboxylovej kyseliny. MS (ESI)+: (M + + H)⁺ @ m/e 825.

Claims

1. Zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde buď Y a Z spojené dohromady definujú skupinu X, kde

X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

1. =O,

2. =N-OH,

3. =N-O-R‘, kde R¹ je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) nesubstituovaného C_rC₁₂-alkylu,

b) C_rC₁₂-alkylu substituovaného arylom,

c) C_rC₁₂ -alkylu substituovaného substituovaným arylom,

d) Cj-Cij-alkylu substituovaného heteroarylom,

e) Ci-C|₂-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom,

f) C₃-C₁₂-cykloalkylu, a

g) -Si-(R²)(R³)(R⁴), kde R², R³ a R⁴ sú každý nezávisle vybrané z C|-C₎₂-alkylu a arylu; a

4. =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R', kde R¹ má definovaný význam a R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

a) vodíka,

b) nesubstituovaného C_rC₁₂-alkylu,

c) Cj-Cji-alkylu substituovaného arylom,

d) C_rC_l2-alkylu substituovaného substituovaným arylom,

e) C_rC₁₂-alkylu substituovaného heteroarylom, a

f) CpCu-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo

R⁵ a R⁶ spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú C₃-C₁₂-cykloalkylový kruh; alebo jedno z Y a Z je vodík a druhé je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

1. vodíka,

2. hydroxyskupiny,

3. chránenej hydroxyskupiny, a

4. NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané z vodíka a C|-C6-alkylu alebo R⁷ a R⁸ spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú 3 až 7 členný kruh, ktorý v prípade, že ide o 5 až 7 členný kruh, môže prípadne obsahovať heteroskupinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -NfCj-Cs-alkyl-)-, -N(aryl)-, -N-(aryl-C|-C6-alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-Ci-C₆-alkyl-)-, -(N-hetero-aryl)-, N(heteroaryl-C_rC₆-alkyl-)-, -N(substituovaný hetcroaryl-C -Cj-alkyl-)-. -S- alebo -S(0)_n-, kde n je 1 alebo 2,

R^a je vodík alebo hydroxyskupina; R^p je vodík alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu; Rje vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z

a) CN,

b) F,

c) -CO,R^W, kde R¹⁰ je C,-C₃-alkyl alebo CpCj-alkyl substituovaný arylom, alebo C_rC₃-alkyl substituovaný heteroarylom,

d) S(O)_nR¹⁰, kde n je 0,1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

e) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

f) NHC(O)NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z vodíka, C|-C₃-alkylu, C_rC₃-alkylu substituovaného arylom, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu,

g) arylu,

h) substituovaného arylu,

i) heteroarylu, a

j) substituovaného heteroarylu,

2. C₂-C₁₀-alkylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z

a) halogénu,

b) hydroxyskupiny,

c) C!-C₃-alkoxyskupiny,

d) CrCj-alkoxy-C-Cj-alkoxyskupiny.

e) oxoskupiny,

f) -N₃,

g) -CHO,

h) -O-SO₂-(substituovaného C_rC₆-alkylu),

i) -NRⁱ³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

i) vodíka, ii) C|-C₁₂-alkylu, iii) substituovaného C|-C₁₂-alkylu, iv) C|-C_]2-alkenylu,

v) substituovaného Ci-C]₂-alkenylu, vi) C_rC ₁₂-alkinylu, vii) substituovaného C|-C₁₂-alkinylu, viii) arylu, ix) C₃-C₈-cykloalkylu,

x) substituovaného C₃-C₈-cykloalkylu, xi) substituovaného arylu, xii) heterocykloalkylu, xiii) substituovaného heterocykloalkylu, xiv) Ci-C|₂-alkylu substituovaného arylom, xv) C_rC_l2-alkylu substituovaného substituovaným arylom, xvi) C_rC|₂-alkylu substituovaného heterocykloalkylom, xvii) C_rC₁₂-alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, xviii)C|-C_]2-alkylu substituovaného C₃-C_g-cykloalkylom, xix) Ci-C₁₂-alkylu substituovaného substituovaným C₃-C₈-cykloalkylom, xx) heteroarylu, xxi) substituovaného heteroarylu, xxii) CpCn-alkylu substituovaného heteroarylom, a xxiii) Ci-C|₂ -alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo

R¹³ a R¹⁴ vytvárajú spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, 3 až 10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z

i) halogénu, ii) hydroxyskupiny, iii) C_rC₃-alkoxyskupiny, i v) Ci-Cj-alkoxy-C-Cj-alkoxyskupiny,

v) oxoskupiny, vi) C₁-C₃-alkylu, vii) halogén-C|-C₃-alkylu, a viii) C|-C₃-alkoxy-C|-C₃-alkylu.

j) -CO2R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

k) =C(O)NR^hR¹² _> kde R a R¹² majú definovaný význam,

l) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

m) -ON,

n) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

o) arylu,

p) substituovaného arylu,

q) heteroarylu,

r) substituovaného heteroarylu,

s) C₃-C₈-cykloalkylu,

t) substituovaného C₃-C₈-cykloalkylu,

u) C|-C₁₂-alkylu substituovaného heteroarylom,

v) heterocykloalkylu,

w) substituovaného heterocykloalkylu,

x) NHC(O)R¹⁰, kde R^m má definovaný význam,

y) NHC(O)NR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

z) =N-NR^I3R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam, aa) =N-R⁹, kde R⁹ je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

i) C_rC₆-alkylu, prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z aa) arylu, bb) substituovaného arylu, cc) heteroarylu, a dd) substituovaného heteroarylu, i i) arylu, iii) substituovaného arylu, iv) heteroarylu,

v) substituovaného heteroarylu, a vi) heterocykloalkylu, bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam, a cc) =N-NHC(O)NR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam;

3. C₃-alkenylu substituovaného časťou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z

a) halogénu,

b) -CHO,

c) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

d) -C(O)-R⁹, kde R⁹ má definovaný význam,

e) -C(O)NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

f) -ON,

g) arylu,

h) substituovaného arylu,

i) heteroarylu,

j) substituovaného heteroarylu,

k) Cj-Q-cykloalkylu, a

l) C_rC|₂-alkylu substituovaného heteroarylom,

4. C₄-C₁₀-alkenylu;

5. C₄-C₁₀-alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z

a) halogénu,

b) C,-C₃-alkoxyskupiny,

c) oxoskupiny,

d) -CHO,

e) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

f) -C(O)NRR'², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

g) -NR^I3R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam,

h) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

i) -C=N,

j) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 alebo 2 a R¹⁰ má definovaný význam,

k) arylu,

l) substituovaného arylu,

m) heteroarylu,

n) substituovaného heteroarylu,

o) C>-C₃-cykloalkylu,

P) Ci-C₁₂-alkylu substituovaného heteroarylom,

q) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam,

r) NHC(0)NRR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam,

s) =N-NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú definovaný význam,

t) =N-R⁹, kde R⁹ má definovaný význam,

u) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má definovaný význam, a

v) =N-NHC(O)NR1 ÍR¹², kde R¹¹ a R¹² majú definovaný význam;

6. C₃-C|_Oalkinylu; a

7. C₃-Ci₀-alkinylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z

a) trialkylsilylu,

b) arylu,

c) substituovaného arylu,

d) heteroarylu, a

e) substituovaného heteroarylu.

2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečebného prostriedku na kontrolu bakteriálnej infekcie u cicavcov.

4. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (II) kde Z, Y, R, Ra a Rc má definovaný význam.

5. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorou je zlúčenina vzorca (II), kde R^aje OH, R^cje benzoyl, Rje alyl.

6. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R^a je hydroxyskupina a R^c je vodík.

7. Zlúčenina podľa nároku 4 vzorca (VIII) (Vín).

kde X je O alebo NOH a R má definovaný význam.

8. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje alyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je NOH, Rje alyl;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje propyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CHO;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=NOH; zlúčeniny vzorca (VIII): X je NOH, Rje -CH₂CH=NOH; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CN;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NH₂; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenyl;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenyl;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CH-fenyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-metoxyfenyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-chlórfenyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CH₂OH; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)OH;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂OH; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂N(CH₃)₂; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R jc -CH₂CH₂(l-morfolinyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)NH₂; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂NHC(O)NH₂; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂NHC(O)CH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂F;

zlúčeniny vzorca (Vili): X je O, Rje -CH₂CH₂OCH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CH(CH₃)₂; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂SCH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -cyklopropyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂OCH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂F;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-cyklopropyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH₂CHO; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -C(O)CH₂CH₂CH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-nitrofenyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH2-(4-chlórfenyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂-(4-metoxyfenyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-kyanofenyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH= =CHC(O)OCH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH= =CHC(O)OCH₂CH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH=CHCH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH= =CHCH₂CH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH= =CHCH₂CH₂CH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH=CHSO₂-fenyl;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C^C-Si(CH₃)₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C=CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C=CCH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(2-pyridyl); zlúčeniny vzorca (Vili): X je O, Rje -CH₂-(3-pyridyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-pyridyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂-(4-chinolyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)OCH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)-fenyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂C(O)CH₂CH₃; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O Rje -CH₂C1;

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂S(O)₂-fenyl; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje -CH₂CH-CHBr; zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH-CH-(4-chinolyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl);

zlúčeniny vzorca (Vili): X je O, R je -CH₂CH=CH-(5-chinolyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(7-benzimidazolyl);

zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje CH2-(3-jódfenyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje CH2-(2-naftyl); zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, R je CH₂-CH=CH-(4-fluórfenyl); a zlúčeniny vzorca (VIII): X je O, Rje CH₂-CH(OH)-CN.

9. Spôsob prípravy 6-O-substituovaných makrolidových zlúčenín vzorca kde Y, Z, R, R^p a R^a majú definovaný význam, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny vzorca kde R^p je skupina chrániaca hydroxyskupinu a V je =N-O-R¹ alebo =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R’, kde R¹, R⁹ a R¹⁰ majú definovaný význam, s bázou v aprotickom rozpúšťadle, potom reakciu s alkylačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca kde R^a a R^p majú definovaný význam, V je =N-O-R* alebo =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R', kde R¹, R⁵ a R⁶ majú definovaný význam, a R je „alkylová skupina“ odvodená od zodpovedajúceho alkylačného činidla;

(b) odstránenie ochranných skupín z 2'- a 4-hydroxylových skupín za vzniku zlúčeniny vzorca kde R^a má definovaný význam a R je „alkylová skupina“ odvodená od zodpovedajúceho alkylačného činidla;

(c) deoximáciu v prítomnosti kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku požadovaného medziproduktu vzorca a (e) oxidáciu 3-hydroxyskupiny, prípadne odstránenie ochrannej skupiny z 2'-hydroxylovej skupiny a izoláciu požadovanej zlúčeniny.

10. Spôsob podľa nároku 9, kde v kroku (a) je báza vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hydroxidu draselného, hydroxidu cézneho, hydroxidu tetraalkylamónneho, hydridu sodného, hydridu draselného, izopropoxidu draselného, íerc-butoxidu draselného a izobutoxidu draselného, alkylačné činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alylbromidu, propargylbromidu, benzylbromidu, 2-fluóretylbromidu, 4-mtrobenzylbromidu, 4-chlórbenzylbromidu, 4-metoxy-benzylbromidu, α-bróm-p-tolunitrilu, cinamylbromidu, metyl-4-brómkrotonátu, krotylbromidu, l-bróm-2-penténu, 3-bróm-l-propenyl-fenyl-sulfónu, 3-bróm-l-trimetylsilyl-l-propínu, 3-bróm-2-oktínu, 1 -bróm-2-butínu, 2-pikolylchloridu, 3-pikolylchloridu, 4-pikolylchloridu, 4-bróm-metylchinolínu, brómacetonitrilu, epichlórhydrínu, brómfluórmetánu, metylbróm-acetátu, metoxymctylchloridu, brómacetamidu, 2-brómacetofenónu, l-bróm-2-butanónu, brómchlórmetánu, brómmetyl-fenyl-sulfónu, 1,3-dibróm-l-propénu, alyl-O-tosylátu, 3-fenyl-propyl-O-trifluórmetánsulfonátu a «-butyl-C'-inctánsulfonátu, a reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -15 °C do asi 50 °C počas od 0,5 hodiny do 10 dní; v kroku (b) je odstránenie ochranných skupín uskutočnené použitím kyseliny octovej vo vode a acetomtríle; a v kroku (c) je deoximačným činidlom anorganická zlúčenina obsahujúca oxid síry vybraná zo skupiny zahŕňajúcej hydrogensiričitan sodný, pyrosíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrogensiričitan sodný, metahydrosiričitan sodný, ditioničitan sodný, tiosíran draselný a metahydrosiričitan draselný, alebo anorganická dusitanová soľ v prítomnosti kyseliny vybraná zo skupiny zahŕňajúcej dusitan sodný a dusitan draselný, a rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodu, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylsilanol alebo zmes jedného alebo viacerých týchto rozpúšťadiel; v kroku (d) je činidlo chrániace hydroxyskupinu vybrané zo skupiny pozostávajúcej z trialkylsilylhalogenidu, acylanhydridu alebo acylhalogenidu; v kroku (e) je oxidačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Λ’-chlórsukcínimid-dimetylsulfidu a karbodiimid-dimetylsulfoxidu a prípadne je odstránenie ochranných skupín uskutočnené miešaním v metanole.

(d) odstránenie kladinózovej časti hydrolýzou s kyselinou a zavedenie ochrannej skupiny na 2' hydroxylovú skupinu reakciou s činidlom chrániacim hydroxyskupinu za vzniku 3-hydroxyerytromycínovej zlúčeniny vzorca