CZ68599A3 - 6-0-Substituované ketolidy mající antibakteriální aktivitu - Google Patents
6-0-Substituované ketolidy mající antibakteriální aktivitu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ68599A3 CZ68599A3 CZ99685A CZ68599A CZ68599A3 CZ 68599 A3 CZ68599 A3 CZ 68599A3 CZ 99685 A CZ99685 A CZ 99685A CZ 68599 A CZ68599 A CZ 68599A CZ 68599 A3 CZ68599 A3 CZ 68599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- formula
- alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1223
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxyl groups Chemical compound 0.000 claims description 554
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 308
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 197
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 184
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 154
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 94
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 73
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 48
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 24
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 19
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 19
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 19
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 13
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical group CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JWQMKMSVOYQICF-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrC\C=C\Br JWQMKMSVOYQICF-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 3
- FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N (e)-1-bromopent-2-ene Chemical compound CC\C=C\CBr FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 3
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=NC2=C1 QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 3
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N bromo(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)CBr DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N bromomethylsulfonylbenzene Chemical compound BrCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 3
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [K+].CC(C)C[O-] CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-(5-bromo-1-prop-1-enylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfonyl-5-prop-1-enylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1C(Br)=CC=CC1(C=CC)S(=O)(=O)C1(C=CC)CC(Br)=CC=C1 LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCBr GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021419 crystalline silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AREPHAPHABGCQP-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN(C)C AREPHAPHABGCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 claims 1
- KGZAACIWFGYYHJ-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(Cl)=O.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl KGZAACIWFGYYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 103
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 21
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical class CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 5
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXFFQOZYXJHZNJ-SECBINFHSA-N (2r)-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound NC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 CXFFQOZYXJHZNJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-3-phenyl-1-propanol Natural products OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- CKIURONGCBJUOP-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-4-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)=CC=NC2=C1 CKIURONGCBJUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)=CN=C21 VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N (-)-(2R,3R)--2,3-butanediol Natural products CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHWVXCQZPNWFRO-ZXZARUISSA-N (2r,3s)-butane-2,3-diamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](C)N GHWVXCQZPNWFRO-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical group CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUFINGBTODUAJH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WUFINGBTODUAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- OWBTYPJTUOEWEK-ZXZARUISSA-N meso-butane-2,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)O OWBTYPJTUOEWEK-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIBBRYTTYQJAU-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-yloxymethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(ONC)=CC=C21 UKIBBRYTTYQJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- NMMQDWCYZYKCGR-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-2-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CON)=CC=C21 NMMQDWCYZYKCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZZCOBQWIXPFHZ-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-3-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CON)=CN=C21 KZZCOBQWIXPFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- PEXYWNARVQJCTP-SECBINFHSA-N (2r)-1-azido-3-phenylpropan-2-amine Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PEXYWNARVQJCTP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- IIVRGWZZMJHWGO-FHRUUPKGSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-7-prop-2-enoxy-oxacyclotetradecane-2,10 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OCC=C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IIVRGWZZMJHWGO-FHRUUPKGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(N)C1=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC=C1N1CCNCC1 QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHUKNNXWPVYPN-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-4-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1COCO1 PNHUKNNXWPVYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCNCC1 PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1C LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXCBTBAADXWDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 XZXCBTBAADXWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIMBVCRNZHCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 RUIMBVCRNZHCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIFWVMRUFKWLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N2CCNCC2)=C1 YRIFWVMRUFKWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVUSTNITSGJOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1CCNCC1 JDVUSTNITSGJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMQFWBCKQMNEEH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylphenyl)piperazine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 LMQFWBCKQMNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJURXTXLCOIDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenyl)piperazine Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 RXJURXTXLCOIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTMOHFZTDLSBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 QSTMOHFZTDLSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1CCNCC1 XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCNCC1 SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=C1 LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOLKLKIUUTLFC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YOOLKLKIUUTLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(I)=C1 BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCNCC2)=C1 SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZFVOARLMRVSR-UHFFFAOYSA-N 1-bromobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(Br)C=NC2=C1 FWZFVOARLMRVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBYAZOKPJYBCHE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(I)=C1 CBYAZOKPJYBCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVPNIVBXJZHBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-2-ylmethoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HVPNIVBXJZHBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMCWIHRLTVLIY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1CNCCN1C1=CC=CC(C)=C1 QDMCWIHRLTVLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPBYRYTJWZMMB-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN=[N+]=[N-])=CN=C21 UQPBYRYTJWZMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGIFXTFBXOUHBF-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)quinoline quinolin-3-ylmethanamine Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC=1C=NC2=CC=CC=C2C1.NCC=1C=NC2=CC=CC=C2C1 PGIFXTFBXOUHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZZZAWKYMHGLA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 PDZZZAWKYMHGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVOHWUZAXJDNZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxyquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(OC)=CC=C21 QRVOHWUZAXJDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGQUURJVUSYBF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-nitroquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 XIGQUURJVUSYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC2=C1 LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJYXJDEDLXUHU-UHFFFAOYSA-N 3-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(Br)=CC2=C1 ZWJYXJDEDLXUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXNGIYWQRRRPW-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinolin-6-amine Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(N)=CC=C21 XOXNGIYWQRRRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDUNONVTLIGOD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC2=CC(Br)=CN=C21 MNDUNONVTLIGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCN)=CN=C21 WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical class CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERBLQFSKZLXKA-UHFFFAOYSA-N 6-(azidomethyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN=[N+]=[N-])=CC=C21 HERBLQFSKZLXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMUIFQVTOCTEL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-nitroquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 BPMUIFQVTOCTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCCXYVTXRUGAN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound FC1=CC=C2NC(C)CCC2=C1 BDCCXYVTXRUGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1 PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150108397 Abcd2 gene Proteins 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BETLMKXBPZYTGC-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.NC(=O)N Chemical compound C(C)(=O)OCC.NC(=O)N BETLMKXBPZYTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYMDYJPAXFRKZ-FXBDTBDDSA-N C(C)(=O)[C@]([C@](CC=O)(C)OC)(O)[C@@H](O)C Chemical compound C(C)(=O)[C@]([C@](CC=O)(C)OC)(O)[C@@H](O)C LVYMDYJPAXFRKZ-FXBDTBDDSA-N 0.000 description 1
- MNSSXSIESXQBEU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)Cl.C(C1=CC=NC=C1)Cl Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)Cl.C(C1=CC=NC=C1)Cl MNSSXSIESXQBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- PNEFMUGLHZEHKK-UHFFFAOYSA-N Cl.NO.CCO Chemical compound Cl.NO.CCO PNEFMUGLHZEHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTFCXMJOGMHYAE-UHFFFAOYSA-N Ethyl piperazinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCNCC1 MTFCXMJOGMHYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 241000196833 Kocuria rhizophila DC2201 Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 241001153358 Micrococcus luteus NCTC 2665 Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- FYXHSBSLQXUCEP-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.NCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1 Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.NCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1 FYXHSBSLQXUCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- MZDBETSBNMEXJG-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O.N2=C(C=CC1=CC=CC=C21)ONC Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O.N2=C(C=CC1=CC=CC=C21)ONC MZDBETSBNMEXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEVNLJZPJLUGKF-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O.N2=CC(=CC1=CC=CC=C21)ONC Chemical compound N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O.N2=CC(=CC1=CC=CC=C21)ONC NEVNLJZPJLUGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003322 NiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- RJYJAPXTLQGZBK-UHFFFAOYSA-N OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O Chemical compound OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O RJYJAPXTLQGZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASZIUJKMJWEGV-UHFFFAOYSA-N OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1.N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O Chemical compound OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1.N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O JASZIUJKMJWEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNQSJACNPNJKR-UHFFFAOYSA-N OCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O Chemical compound OCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O XHNQSJACNPNJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMFFRHHOLCSJL-UHFFFAOYSA-N OCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O Chemical compound OCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O BMMFFRHHOLCSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWAKLKEGODTMF-UHFFFAOYSA-N OCC=1C=NC2=CC=CC=C2C1.N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O Chemical compound OCC=1C=NC2=CC=CC=C2C1.N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)N1C(C=2C(C1=O)=C(C=CC2)OC)=O ZHWAKLKEGODTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- HGLBFWLVLORTTN-UHFFFAOYSA-N butoxymethanesulfonic acid Chemical compound CCCCOCS(O)(=O)=O HGLBFWLVLORTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical class F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKCAFSOYOMFQSL-UHFFFAOYSA-N hydron;o-[(4-nitrophenyl)methyl]hydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKCAFSOYOMFQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical class C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGNXJITOZRULM-UHFFFAOYSA-N n-quinolin-6-yloxymethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(ONC)=CC=C21 YTGNXJITOZRULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- YXJCAPBAUZWSBR-UHFFFAOYSA-N o-(naphthalen-1-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)=CC=CC2=C1 YXJCAPBAUZWSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=CC=C1 UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- FLGKQMOTLCGOQH-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CO)=CN=C21 FLGKQMOTLCGOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN)=CC=C21 RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CO)=CC=C21 YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde-oxime Natural products C1=CC=C2C(C=NO)=CC=NC2=C1 ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052815 sulfur oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GTAVEQBEFSJELB-GFCCVEGCSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-azido-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CN=[N+]=[N-])CC1=CC=CC=C1 GTAVEQBEFSJELB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LDKDMDVMMCXTMO-GFCCVEGCSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1 LDKDMDVMMCXTMO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- ICBQNKQWOYQWLF-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ICBQNKQWOYQWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
' 1
M
V u ,J 6-0-substituované ketolidy mající antibakteriální aktivitu Oblast techniky Předkládaný vynález se týká nových,semi-syntetických makrolidů majících antibakteriální aktivitu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů léčby. _Pře_sn_ěj i_s_e__předkl,ádaný___vynález__t_ýká._6r.0^s.ubs.tit.uavan.ých_„_^ ketolidových derivátů erythromycinu, prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů pro léčby bakteriálních infekcí,
Dosavadní stav techniky vzorcem (I) λ : -v . rjf Erytromycin R' ' R" f A -OH -ch3 í B -H -ch3 1 C -OH . -H f -Η Λ D· -H" -i,-
Erytromyciny A až D, představované vzorcem (I)
(I) jsou dobře známými a účinnými antibakteriálními čiiiidly^ která jsou ve velkém rozsahu používána pro léčbu a prevencij bakteriálních infekcí. Nicméně, jako u jiných antibakteriálních f i činidel, byly identifikovány bakteriální kmeny resistentní /i átli neb ýnjf nebo nedostatečně citlivé na erytromycin. Dále, erythromycin A má také pouze slabou aktivitu proti Gram-negativním bakteriím. Proto trvá potřeba identifikace nových derivátů erythromycinu, které budou mít vylepšenou antibakteriální aktivitu, které budou méně ohroženy vznikem resistence, které budou mít požadovanou aktivitu proti Gram-negativním bakteriím, nebo které budou mít -neočekávanou, selektivitu proti cílovým i 2
mikroorganismům. V důsledku toho připravili mnozí výzkumnici chemické deriváty erythromycinu s cílem získat analogy mající modifikovaný nebo zlepšený profil antibíotické aktivity. U.S. patent 5444051 popisuje 6-0-substituované deriváty 3-oxoerythromycinu A, ve kterých jsou substituenty vybrány ze skupiny zahrnující alkyl,, -CONH2, CONHC(0)alkyl a -CONHSOzalkyl. PCT přihláška WO 97/10251, publikovaná 20.3.1997 popisuje 6-0-methyl-3-deskladinosové deriváty erythromycinu.
Evropská patentová přihláška 596802, publikovaná 11.5'. 1994, popisuje bicyklické 6-0-methyl-3-oxo deriváty erythromycinu A. - PCT-přihláška WO 92/09614, .publikovaná .11.6.1992, popisuje _ 6-O-methyl deriváty erythromycinu A.
Podstata vynálezu Předkládaný vynález obsahuje novou, třídu 6-O-substituovaných derivátů erythromycinu, které mají zvýšenou stabilitu vůči kyselinám vzhledem k erythromycinu A a 6-0-methyl-erythromycinu A a které mají zvýšenou aktivitu pro gram-negativní bakterie a... gram-pozitivní bakterie resistentní na makrolidy. V jednom provedeni obsahuje předkládaný vynález sloučéniny vybrané ze skupiny zahrnující:
O (III) O • · m « • ·
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo proléčiv, kde buď Y a 2 dohromady definují skupinu X, kde X je vybrán ze skupiny zahrnující
···· • · «a *a • · · a a a · ♦ · aaa · a · a • · · a a a · ·*« aaa ř · » t a * · ··· · ·· aaa a« aa 4 (1) = O; (2) =N-OH; (3) =14-0^, kde R1 je vybrán ze skupiny zahrnující: (a) nesubstituovaný Ci-Ci2alkyl,1 (b) C.-Ci2alkyl ' substituovaný arylem, (c) C;-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, ___________________ (d) C-.-C12alkyl_substituovaný heteroarylem, (e) C;-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) C3-Ci2cykloalkyl, a (g) -Si-(R2) (R3) a (R4), kde R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z Ci,-Ci2alkyl a aryl; a (4) =N-0-C (R5) (R6) -0-R1, kde R1 je stejný jak je ^"definováno dříve a-R5 .a- R6· jsou-každý -nezávi-s-le vybrány- ze - - skupiny zahrnující: (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci-C^alkyl, (c) Ci“Cl2alkyl ' substituovaný arylem, (d) C:-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (e) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (f) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R5 a R6 dohromady s atomem, na který jsou navázány, C3-Ci2cykloalkylový kruh; nebo jeden z Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny zahrnuj ící (1) vodík, (2) hydroxylovou skupinu, (3) chráněnou hydroxylovou skupinu, a (4) NR7R8, kde R; a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-CĚalkyl, nebo tvoří R7 a. R8 dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 m 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 «·β Μ* # · 9 9 9 · · ·♦· · ·· 999 «· 99 5 může - pokud se jedná o 5- až 7-členný kruh, může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N-(Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-Ci-C*alkyl-) -N{substituovaný aryl^Ci~C6alkyl-)-, -N(heteroaryl) N(heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)- a -S- nebo —S (0) n—, kde n je 1 nebo 2,
Ra je vodík nebo hydroxylová skupina;___ ___
Rb je vybrán ze skupiny skládající se z hydroxylové skupiny, -0-C(0)-NH2- a -0-C(0)-imidazolylu;
Rc je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu; L je methylen nebo karbonyl, s podmínkou, že pokud L je methylen, tak T je -0-, T je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH- a -n (w-rV, kde - —: ——r™~r : W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, “N=CH- a -NH-; a
Rd je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Ci~C6alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) hydroxylovou skupinu, (f) Ci-Cgalkoxy, (g) NR7R3, kde R7 a Rs jsou stejné jak je definováno výše, a (h) -CH2-M-R9, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (I) .. -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, t ··«· ♦ · β ·· · · * · · · ··· · • « t · 4 · · · 4 · • ♦ · t · · ·*· · ·· tet ·« 6 (v) -N (CH3) -, (vi) -NH-C(0)-0-, . (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-0-, (X) -o-, __ _ _ _(xí) -S (O) n~, kde n je O, 1 nebo 2_,_ _ (xii) -C(O)-0-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) ' —C (O) —, R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-C6alkyl·,· volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (bb) substituovaný áryl, (cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (ii) aryl, (iii) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, (v) substituovaný heteroaryl, a (vi) heterocykloalkyl, (3) C3-C7-cykloalkyl, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, (6) heteroaryl, a (7) substituovaný heteroaryl; R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnuj ící (a) CN, (b) F, (c) “C02Rlo, kde R10 je Ci-C3alkyl nebo aryl substituovaný Ci-C3alkylem nebo heteroaryl substituovaný Ci-C3alkylem, (d) S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, ------------NHC (.OINR^R12, kde . R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze ití* skupiny: vodik, Ci-C3alkyl, Ci^C3alkyl substitučíVÍEpf aryl substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl/ a (j) substituovaný heteroaryl, i (2T~Ci-Cioalkyr>r',“:rnrrrrr*::—·— ^-7.777.7-—-------......- (3) C2-Ci0alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxylová skupina, (c) Ci~C3alkóxy, (d) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) -O-SO2- {substituovaný Ci-Csalkyl), (i) NR1JR14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (i i)' Ci-Ci2alkyl, (iii) substituovaný Ci-CiZalkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl, (v}' substituovaný Ci-C^alkenyl, (vi) Ci-Ci2alkinyl, (vii) substituovaný Ci-Ci2alkinyl, 8 ·**· Μ ·« ♦ · * · · · • ·*· · · i * • · * ·Μ ·Ι« • · * · ·♦· «« ·# (viii) aryl, (ix) C3-C8cykloalkyl, (x) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Ci2alkyl substituovaný., arylem, (xv) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci^Ci2alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci~Ci2alkyl substituovaný .X.3--C.8cykl.Qalkýlem,__^__,___. .............. ..____________________ (xix) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným C3-C8cykloalkylem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci"Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci“Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány, 3- 10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxy (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-C3alkoxy-Ci“C3alkoxy, (v) oxo, (ví) C!-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-C3alkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci.-C3alkyl, 9 9 • · · · · Μ · » · • · β » ··· « ·· ·Μ· ·· f 1 . * ♦ 9 Ο « • *99# β t « • 1 *9 9·*· • * * * ♦· ··· 9* | (j) -CO2Ri0, kde Rlo je definován výše, (k) -C (O) NRUR12, kde R11 a R12 jsou definovány výše, (l) =N“0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (m) -C=N, (n) 0-S(0)nR10/ kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, . _____,.....(o) _a_rylL....................^...... ......................................_ (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3-C8cykloalkyl, (t) substituovaný C3“Cecykloalkyl, (u) Ci-Ci2alkyl· substituovaný heteroarylem, —:— ^ .(v) heterocykloaikyl,— - . · ·----—— - ·—-*--------- - {w) substituovaný heterocykloaikyl, (x) NHC (0) Ri0, kde R10 je stejný, jak je .definováno výše, (y) NHC (0}NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NR13RH, kde R13 a R14 jsou stejné jak je definováno výše, (aa) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC (O)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a (cc) =N-NHC (O) NRUR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3-alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogenu, (b) -CHO, (c) “CCuR10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (d) -CtOJ-R3, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) -C (0)'NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, 10 • ·*·· • · · • * · • * ·*♦ · ·» ···♦
(f) _C=N, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) C3-C7cykloalkyl, a _ ________(1) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, _______________ (5) C4-Ci0alkenyl, (6) C4-Ci0alkenyl substituovaný jedním. nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) Ci-C3alkoxy, (c) oxo, (e) -COjR10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (f) -C (0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (g) -NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je. definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i) -C=N, (j) 0-S(0)nR10, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) c3-C7cykloalkyl, (p) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (r) NHC (O)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, definováno výše, (t) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (u) =N-NHC (0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a (v) =N-NHC(0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše; (7) C3-Ci0alkinyl; a' (6) C3-Ci0alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, ___„_______(d). heteroaryl, a ____________________________ (e) substituovaný heteroaryl; a A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dva z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: (a) "vodík, · ’ ...... (b) Cj-Cealkyl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (i) aryl; (íi) substituovaný aryl; (iii) heteroaryl; (iv) substituovaný heteroaryl; (v) heterocykloalkyl; (vi) hydroxy; (vii) Ci-Cealkoxy; (viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR7R8, kde R7 a R8 jsou stejné jak bylo definováno výše; (c) C3“C7cykloalkyl; 12 ··♦ 12 ··♦ • »·* ·♦ ·««· ♦ ♦ • « » • · »·« • t « · • · ♦ *· (e) substituovaný aryl; (f) heteroáryl; (g) substituovaný heteroáryl; (h) heterocykloalkyl; (i) skupina vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -M-R9, kde M a R9 jsou stejné jak je definováno výše; nebo může jakýkoliv pár substituentú z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na který jsou navázány, tvořit 3-až 7- členný kruh volitelně obsahující heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl-)-N-(aryl-Ci-Cgalkyl-)-, -N(substituovaný aryl*-Ci~C6alkyl-)-N(heteroáryl-Ci-Cealkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, -S-nebo„-S_(0) kde n ie 1 nebo 2, -C (0)-NH-, -C(0)-NR12, kde_ je definován výše, a -C(=NH)-NH-. Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny, jak je definována výše, v kombinaci s farmaceuticky přijátelným nosičem.
Vynález se také týká způsobu pro léčbu, bakteriálních infekcí u savce, který potřebuje takovou terapii, kde uvedenému savci je podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny, jak je definována výše. V dalším aspektu obsahuje předkládaný vynález způsob pro přípravu 6-0-substituovaných makrolidových derivátů vzorce (II), (III), (IV), (IV-A) a (V), jak jsou uvedeny výše.
V jednom provedení vynález obsahuje sloučeniny vzorce II 13 **·· ··« * • φ Φ »·· • · Φ • · ΦΦΦ ·· 4 Φ « · • Φ * Φ · Φ «
(ΙΓ) kde X, Ϋ, R, Ra a Rc jsou stejné, jak je popsáno výše. Příkladem sloučeniny vzorce II je sloučenina vzorce (II), Ra je OH, Rc je benzoyl, R je allyl. j Výhodné sloučeniny vzorce II podle předkládaného vynálezu sou sloučeniny, kde Ra je hydroxylová skupina a Rc je vodík. Výhodnější sloučeniny vzorce II podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce VIII,
vrn kde X je O nebo NOH a R je definován výše. Příklady sloučenin podle tohoto provedení zahrnují, ale nejsou omezeny na:
Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VIII): X je NOH, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je propyl; * ·»*· Μ ··** ·· ·(
• · ···» I · I * · I · <·· ··· * * ·· · ·· ·*·* * · · · · | 14 *♦* · ·· ··· ·· »#
Sloučenina vzorce (VIII): X je 0/ R je -CH2CHO; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=NOH; Sloučenina vzorce (VIII): X je NOH, R je -CH2CH=NOH; Sloučenina vzorce (VIII): X je o, R je -CH2CN; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2NH2; Sloučenina vzorce (Vílí): X je o, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl; Sloučenina vzorce (VIII): X je o, R je -CH2CH2NHCH2CH2- f enyl; Sloučenina vzorce' (VI-IT) : X- j'e~ -o, R je“ —..........- — -..... -CH2CH2NHCH(C02CH3) CH2-fenyl; Sloučenina vzorce (Vílí): X je 0, R je -C.H2CH2NHCH2-(4- pyridyl); Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2NHCH2- (4- -chinolyl) Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH-fenyl; Sloučenina" vzorce (VIII): X je. 0, "R je -CH2CH2CH2-fenýl; ' Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH- (4- -methoxyfenyl); Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH-(4- -chlorofenyl) ; < Sloučenina vzorce (VIII).: X je 0, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl) Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2CH2OH; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C (0) OH; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2NRCH3; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2NHCH2OH; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2N(CH3) 2; Sloučenina vzorce (Vlil): X je ó, R je .-CH2CH2 (1-morfolinyl) ; Sloučenina •vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C (0) NH2; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2NHC (0) NH2; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2NHC (0)CH3; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2F; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH20CH3; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH3; Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH(CH3)2; 15
Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII)': X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII)* X je Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina. vzorce. (VIII): -X- - j-e 0-,- Sloučenina vzorce (VIII) X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIΙΪ) : X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII) : X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, Sloučenina vzorce (VIII) : X je 0, Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, • ··*· ·· «««« *» t· «· · · * · · i t t • 4 · · ·»· ···# • 4 * · · * * ·«· »·· I · · · · « · ··· 4 ·· ··· ·« 44 R je -CH2CH2CH(CH3) CH3; R je -CH2CH2OCH2CH2OCH3; R je -CHzSCH3; R je -cyklopropyl; R je -CH2OCH3; R je -CH2CH2F; R je ~CH2-_cyklopropyl;.' ______ R je -CH2CH2CHO; R je -C(0)CH2CH2CH3; R je -CH2-(4-nitrofenyl); R je -CH2-(4-chlorofenyl); R je -CH2-(4-methoxyfenyl); R je -CH2-(4-kyanofenyl) ; R-_-j e- -CH2CH=eHC(0) CH37" .V------ R je -CH2CH=CHC(0)0CH2CH3; R je -CH2CH=CHCH3; R je -CH2CH=CHCH2CH3; R je -CH2-CH-CHCH2CH2CH3; R je -CH2CH=CHS02-fenyl; R je -CH2ChC-Sí (CH3) 3; R je -CH2C5CCH2CH2CH2CH2CHzCH3; R je -CH2OCCH3; R je -CH2-(2-pyridyl); R je -CH2-(3-pyridyl); R je -CH2-(4-pyridyl) ; R je -CH2-(4-chinolyl); R je -CH2N02; R je -CH2C(O)OCH3; R je -CH2C (O) -fenyl; R je -CH2C (O) CH2CH3; R je -CH2C1; R je -CH2S(0)2-fenyl; R je -CH2CH=CHBr;
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl);
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl);
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH- (5-chinolyl);
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl);
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je -CH2CfR=CH- (4- benzoxazolyl);
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je -CH2CH-CH-(7- benz imidazoly-1-)-;------ ---------------; ^— --------- '
Sloučenina vzorce (VIII): X je 0/ R je CH2-(3-jodfenyl);
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je CH2-(2-naftyl);
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je CH2-CH=CH-(4-fluorfenyl) a
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je CH2-CH (OH)-CN. Výhodné- sloučeniny vzorce' VIII jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VIII) : X je O, R je -CH2CH=CH-fenyl;
Sloučenina vzorce (VIII); ,X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl). V jiném provedení obsahuje vynález způsob pro přípravu 6-0-substituovaných makrolidových sloučenin vzorce:
o (U) kde Z, Y, Ra, R: a R jsou definovány výše, který obsahuje: (a) reakci sloučeniny vzorce
kde Rp je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu a V je =N-0-R1 nebo =N-OC(R5) (R6)-0-R1, kde R1, R9 a Rlp jsou definovány výše, s baží v aprotickém rozpouštědle a po ní následuje reakce s alkylačním činidlem za zisku sloučeniny mající vzorec
kde Ra a Rp jsou definovány výše a V je =N-0-R1 nebo =N-0-C(R5) (R6) -O-R1, kde Rl, R5 a R6 jsou definovány výše a R je "alkylová skupina" odvozená od odpovídajícího alkylačního činidla; (b) odstranění chránících skupin pro 2' a 4’’ hydroxylové skupiny za zisku sloučeniny vzorce
kde Ra je definován výše a R je "alkylová skupina" odvozená od odpovídajícího alkylačního činidla; (c) deoximaci za přítomnosti- kyseliny ve vhodném rozpouštědle za zisku požadovaného meziproduktu vzorce
(d) odstranění kladinosové skupiny hydrolýzou s kyselinou a chránění 2' hydroxylové skupiny reakcí s činidlem chránícím hydroxylovou skupinu za zisku sloučeniny 3-hydroxyerythromycinu vzorce 19 • ·*** 9· ·Μ· · · « ♦ · * * · · ·*· • · · · ♦ · • | · ♦ · t»l · ·· **Φ • 9 ♦· • ' *·· 9
a (e) oxidaci 3-hydroxylové skupiny, volitelně odstraněni chránící skupiny pro 21-hydroxylovou skupinu a izolaci požadované sloučeniny.
Ve výhodném provedení způsobu uvedeného výše jev stupni (a) baze vybrána ze skupiny skládající se z hydroxidu draselného, hydroxidu česného, hydroxidu tetraalkylamonného, hydridu sodného, hydridu draselného, isopropoxidu draselného, t-butoxidu draselného a isobutoxidu draselného, alkylační činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující allylbromid propargylbromidv., benzylbromidi:, 2-fluorethylbromid i, 4-nitrobenzylbromid i, 4-chlorbenzylbromid: , 4-methoxybenzylbromidu, alfa-bromo-p-toluennitril; , cinnamylbromidlmethyl-4-bromkrotonat! ·., krotylbromid , l-brom-2-penten\,, 3-brom-l- -propenylfenylsulfon 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propin,., 3-brom- 2- butin , 2-pikolylchlorid: , 3-pikolylchlorid 4-pikolylchlorid , 4-brommethylchinolin1,.., bromacetonitril , epichlorohydrin' , bromfluormethan; ·, bromnitromethan' ,, methylbromacetat , methoxymethylchloridi , bromacetamid.., 2~ bromacetofenon , l-brom-2-butanon\i, bromchloromethann, brormethylfenylsulfon; , 1, 3-dibrom-l-propen::, allyl-O-tosylati 3- fenylpropyl-Q-trifluormethansulfonat , a n^butyl-O- 20 20 • »«·· ♦ · ·
* · • · • ♦ ♦ t ··· · -methansulfonat.í, a reakce je provedena při teplotě od přibližně -15 °C do přibližně 50 °C po dobu od 0,5 hodiny do 10 dní; v stupni (b) je odstranění chránících skupin provedeno za použití kyseliny octové ve vodě a acetonitrilu; a v stupni (c) je deoximačním činidlem anorganická sloučenina obsahující oxid síry vybraná ze skupiny zahrnující hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, hydrogensiřičitan sodný, metahydrosiřičitan sodný, dithioničitan sodný, thiosíran draselný a metahydrosiřičitan draselný, nebo anorganická dusitanová sůl za přítomnosti kyseliny vybraná ze skupiny skládající se z dusitanu sodného a dusitanu draselného, a rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sládající se z vody, methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, trimethylsilanolu nebo směsi jednoho nebo více z uvedených_ro_zpo_uš_tědel;u-v— stupni · (d)-—je-chranící činidlo pro.;^ hydroxylovou skupinu vybráno ze skupiny skládající se z trialkylsilylhalogenidu, acylanhydridu nebo acylhalogenidu; v stupni (e) je oxidační činidlo vybráno ze skupiny skládající se z N-chlorsukcinimid-dimethylsulfidu a karboimiddimethylsulfoxidu a volitelné odstranění ochranných skupin je provedeno míšením v methanolu.
V jiném provedení vynález obsahuje sloučeniny vzorce III p RC ΝΜθ2
o (III) kde R, Rc, L a T jsou definovány výše. 21 • ···♦ ·♦ · • · • · * • * ·«· « ·· **«+ * • « ·* • Μ • * «Μ • * · • * · * · · · · * • t ** Výhodné sloučeniny vzorce III jsou vybrány ze skupiny zahrnuj íci:
Sloučenina vzorce (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH2ch=ch2;
Sloučenina vzorce (III)·; Rc je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl) ;
Sloučenina vzorce (III); Rc je benzoyl, L je ČO, T je NH, R.je -CH2CH=CH-'('3 -čhinó 1 ýl);
Sloučenina vzorce (III); Rc je propanoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); a
Sloučenina vzorce (III); Rc je ethylsukcinoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CHCH- (3-chinolyl) .
Výhodné sloučeniny vzorce III podle předkládaného vynálezu jsou'sloučeniny mající vzorec IX
(IX) kde L, T a R jsou definovány výše. Příklady sloučeniny tohoto provedeni zahrnují:
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl;
Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-fenyl;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4- chlorofenyl); *4 • + *é* ·« »«·* *· *· ·« I * « * « · · * • · ··«·· · · · · • · *· · ·· ······ * t I · « ♦ * • Φ* · ·· *«* ·· *· 22
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je o, R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH2CH3; Sloučenina vzorce (IX) ; L je co, T je 0, R je -CH2CH2NH2; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=N0H; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH2CH2OH; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T j_e 0, R je -CH2F; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH2-fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH2~(4- pyridyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je 0, R je -CH2CH2-(4- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH (OH) CN; Sloučenina vzorce _UX.U- -L. 4e: CO,.. -T- je 0,- R 4-e—GH:( e-f-Θ )-OeH3.)-CH^ fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je “CH2CN; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=CH-(4- methoxyfenyl); 'Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je 0, R je -CH2CH=CH-(4- fluorofenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=CH-(8- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH2NHCH2- fenyi; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2~fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2- (4-pyrídyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2- ( chinolyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=CH- (4- pyridyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH2CH2-(4- pyridyl); 23 ·*«· » • · • ' ·« ···« ·« *» * * · · · » • ** · · ·* · • · · ·*· ♦ · * • « * P Φ· ··· ·Φ ··
Sloučenina vzorce (IX) : L je o o *> T je 0, R je -CH2CH=CH- (4- chinolyl·; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je 0, R je. -CH2CH2CH2- (4- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH=CH-(5- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH2CH2-(Ι chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je n o T je Ο, R je -CH2CH=CH- (4- benyoxazolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je 0, R je -CH2CH=CH-(4- benzimidazolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je. NH, R je -CH2CH=CH2; Sloučenina- .vzorce- 11X1:- -L- -j-e- o ; p -X- le. _NH.,„Rvj-e--CH2CH=CH-f.enyl.. Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T 'je NH, R je -CH2CH-CH-(3- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH3; Sloučenina vzorce (IX) : L je O o T je NH, R je ' -CH2CH2NH2; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH,' R je -CH2CH=N0H; ' Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH2CH20H; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2F; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH2f-fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH2- (4- pyridyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH(0H) CN; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH2-(4- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH(CÍO)OCH3)CH2-fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CN; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-(4- chlorofenyl); • ···· *· ···* · ** 9B · « « · «··« • a · * ··· · · · > • » 4 · t I **»·** • · ♦ » · * · «·· * ·· ··· ·* *· 24
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4- fluorofenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CHZCH2CH2-(4- methoxyfenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, "R je -CH2CH=CH-{4- methoxyfenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3- chioro-6-chinolyl) f Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2- (2- chlorofenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2-fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2-(4- pyridyl); Sloučenina vzorce (IX) : L -j-e- co, T je -NH-,- -R- je--CH2-(4-----“-r chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4- pyridyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4- pyridyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2ČH=CH-(3- fluor-6-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3- kyan-6-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(5- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4- benzoxazolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4- benzimidazolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3- methoxy-6-chinolyl); • * * · » ♦ • * * · » ♦ • m ·'· * O Λ · · • · ··*«· « · · e • ι * * « ι * ·*···* • * * · * · · ···· **·«» · # ·· 25
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je N(CH3), R je -CH2CH=CH- (3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je N(CH2CH2N{CH3)2) , R je -CH2CH=CH2; Sloučenina vzorce (IX) : L j e CO, T je N (CH2CH2N (CH3) 2). /. R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o ** T je N(CH2CH=CH2), R-je -CH2CH=CH2; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je N(CH2CH=C-(3-chinolyl)), R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je CH2CH=CH- (3- pyriayi - .. . Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T 'je NH, R je -CHzCH=CH-2- naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-4- isochinolinyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,4- methylendioxyfenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-8- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-(5- indolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH-{ 6- chlor-3-chinolyl), Sloučenina vzorce (IX) : L- 3e o o T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,4- ethylendioxyfenyl) I; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH-CH-3- nitrofenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-6- chinolyl); 26 ♦ ···· 9· ·*·« ·* · « ♦ 9 ft » β *·♦ • · «··*· · · · • 9 * f * · · *·* * « * · · · · ·*· · φ · *♦· t* ·
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je nitrochinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je methyl-6-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, Rc je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je isochinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je nitro-6-chinoxalinyl) ;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je _amino^3-_chinoXyl-)-;-------.-——
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je naftyridin-3-yl);
Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je (acetylamino)-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je karbazolyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je-benzimidazolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je hydroxy-2-N-(2-methoxyfenyl)amido)-7-naftyl); Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je chinoxalinyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je hydroxy-3-chinolyl) ;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je methoxy-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je nitro-3-chinolyl); -CH2CH=CH-6--CH2CH=CH-5--CH2CH=CH-2-acetyl; R je -CH2CH=CH- (5--CH2CH=CH-7--CH2CH=CH-6--CH2CH=CH-1,8--CH2CH=CH-6--CH2CH=CH-3--CH2CH=CH-5--CH2CH=CH- (3--CH2CH=CH-6--CH2CH=CH- (6--CHZCH=CH- (6--CH2CH=CH- (5- ..V? • «Μ* 27
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, nitro-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX):L je CO, karboxyl-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, fluor-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX) L je CO, methoxykarbonyl-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX): L je CO, aminokarbonyl-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX): L je CO, kyan-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, brom-e-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, Sloučenina vzorce (IX): L je CO, fenyl;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, fenyl;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, -CH2CH2NH-CH2CH2CH2CH2-fenyl; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, -CH2CH2NHCH2CH2CH2~ (3-chinolyl) ; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, chinolyl); ♦ i É · ·♦* -CH2CH=CH- (8- -CH2CH=CH- (2- -CH2CH=CH- (4- -CH2CH=CH- (4- -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH-(6- T je NH, R je -CH2CH=CH- (6- T ’ je NH, R je -CH2CH=CH-(6- T je NH, R je -CH2CH=CH- (3- T je NH," R je -CH2C(0)H; T je NH, R j,e .-CH2CH2NHCH2- T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2- T je NH, R je T je NH, R je T je NH, R je T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(3- T je NH, R je -CH2CH2NHCH2 (6- • · · « • * T je NH, R je T je NH, R je T je NH, R je T je NH, R je T je NH, R je T je NH, R je
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO( fenyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2( fenyl) r Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je N02-fenyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (150 : L je co, T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T 'je NH, R je naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L co, T je NH, R je naftyl)/ Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH,' R je (fenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je N02-fenyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je fenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=NNHC (0)fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L. je co, T 3e NH, R je chinolyl)cyklopropyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=N0CH2(4- -CH2CH=NOCH2 (4- -CH2CH=NOCH2 (2- -CH2CH=NOCH2 (3- -CH2CH=NOCH2(6- -CH2CH=NOCH2 (1- -CH2CH=NOCH2 (2- -ch2ch2nhoch2- -CH2CH2NHOCH2- (4 -CH2C(0) -fenyl; -CH2C(0}-(4-F- -CH2CH2CH2- (3--CH2(2-(3--CH2-C=C-H; • ···· «ί «*·· ·· ι· ββ · « * · » i * • « » ··«· · t f • ♦ «s · » · » ··*·** • «1 * '* * · » ·«* ® ·· M« M ·· 29 Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C^C- (3- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(6- nitro-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2-C=C-fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2-CsC-naftyl; Sloučenina .vzorce (IX).: L .je. co, T je- -NH, R je·· -CH2-C=C-(2- naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2-C=C-(6- methoxy-2-ι naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2-C=C-(6- chloro-2-naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2-C=C-(6- chinolyl) ;
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(2- methyl-6-chinolyl) t Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(5-(N- (2-pyridyl)amino)karbonyl)furanyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2-C=C-{1- fenylethenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-Br; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2- (2,2 — diraethyl-1, 3-dioxolan-4 -yi); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)- fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH (OH) CH2OH; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NHN1 i2, R je -CH2CH=CH2; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH2CH2-(3- chinolyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je nh2, R je -CH2CH=CH- naftyl; 30 30 «« ** I * · * f · * · «*>»* ·· «« * · * » li · · ·Ι * * «· ·*
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je nh2, R je -CH2CH=CH- (3- (2-furanyl)-6-chinolyl) ; Sloučenina vzorce (IX): L je co, T je nh2, R je -CH2CH=CH-(8- chloro-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX): L je co, T je nh2, R je -CH2CH=CH-(4- chloro-2-trifluoromethyl ( — 1 6-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX): L je co, T m2t R je -CH2CH=CH-(9r fluorenon-2-yl); Sloučenina vzorce (IX): L je co, T je nh2, R je -CH2CH=CH-(6- benzoyl-2-naftyl); Sloučenina vzorce. (IX): L je co, T je nh2, R je -CH2CH=CH-(7- methoxy-2-naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je nh2, R je -CH2CH=CH-(3- f en yl - 6- ch ίηοΐ yl)_;_ -CH2CH=CH- (3--CH2CH=CH- (3--CH2CH=CH-(4--CH2CH=CH-(6-β--CH2CH=CH- (7--CH2CH=CH- (4--CH2CH=CH- (3--CH2CH=CH- (5--CH2CH=CH- (4-
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, R je (2-pyridyl)-6-chinolyl) ;
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, R je (2-thiofenyl)-6-chinolyl) ;
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, R je methylnaftyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, R je D-galaktopyranosyl-2-naftyl) ;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, R je fluoronaftyl) /
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, R je bifenyl);
Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH2, R je nitronaftyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, R je pyrrolylfenyl); 31 * · t · 31 * · t · R je -CH2CH=CH~ { 6-R je -CH2CH=CH-(3, 5-R je -CH2- (3-R je -CH2- (3- (2-R j e -CH3CH=CH-(6-R je -CH2CH=CH- (6-R je -CH2CH=CH- (6-R je -CH2CH=CH-R je -CH2CH=C-(2-R je -CH2CH=CH- (5-(3-R je -CH2CH=CH- (1, 3-R je -CH2CH=CH-(5-(2- je nh2, je NH2, je m2l je NH2, je NH?, je nh2, je nh2, je NH2, je NH, je NH, je NH, a je NH,
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T methoxy-2-naftyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T dichlorfenyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T jodfenyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T furanyl)fenyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T hydroxy-2-naftyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T (2-bromethoxy)-2-naftyl) ; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T (2-tetrazolyl)ethoxy-2-naftyl); .—; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T naftyl;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T fenylethenyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T isoxazolyl)-2-thiofenyl); Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T dimethyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl); Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl). Výhodné sloučeniny vzorce IX jsou ty sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je O, R je, -CH2CH=CH2;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-fenyl;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N (CH2CH2N(CH3) 2) , R je -CH2CH=CH2;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N (CH2CH2N(CH3) 2), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-pyridyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-naftyl); -Sloucenina vzorce -(-IX-hn -L- 7Ď-e- -CO-,- -T- je NH, -R- j)-e- -CH2CH=CH- (-4- isochinolinyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3, 4 methylendioxyfenyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH- ('8- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH- (6- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH- (6- nitrochinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH- (5- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH- (6- amino-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=CH- (1,8 naftyridin-3-yl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je --CH2CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-chinoxalínyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je hydroxy-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je methoxy-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je nitro-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH,' R je nitro-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je karboxyl-3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je fluor-3-chinolyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je methoxykarbonyl-3- chinolyl); Slóučeriina vzorce (IX) : L je co’, T je NH, R je aminokarbonyl-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : • L je co, T je NH, R je kyan-3-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je brom-6-chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R j,e chinolyl)cyklopropyl) ; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je n o T je NH, R je nitro-3-chinolyl)·; -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH-{5- -CH2CH=CH- (8- -CH2CH=CH-(2- -CH2CHCH- (4- -CH2CH=CH-{4- -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH- ( 6- -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH- (3- -CH2CH2CH2- (3 -CHZ-(2-(3- -CH2OC-H; -CH2C=C“(3- -CH2C=C- (6- 34 • · + #·♦· ·· 99 • 9 • • ♦ 9 Q * 9 • 9 • · ·*· • · • • • « • ♦ • • ··· ♦ · # 9 • 9 « 999 • ··· 9* ··
Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2C=C-fenyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je ~CH2C=C-naftyl; Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2OeC-(2- naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CěC-{6- methoxy-2-naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2C=C- ('6- - chlor-2-naftyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2C=C- (6- chinolyl); Sloučenina vzorce (IX) : L je CO, T je N(NH)2, R je -CH2CH=CH2; Sloučenina vzorce (IX) : L je. co, T je N(NHZ) , R je -CH2CH=CH- (3-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N{NH2), R je -ČH2CH2CH2-(3-chinolyl)·;
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftyl;
Sloučenina vzorce ·, (IX) : L. je CO, TjeNH2, R je -CH2CH=CH-(3- ' (2-pyridyl)-6-chinolyl);
Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-chinolyl); a
Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R'je -CH2CH=CH-(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl). V jiném provedeni obsahuje předkládaný vynález způsob pro přípravu 6-O-substituované makrolidové sloučeniny majicí vzorec
o 35 • ·*·· *·., • · 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 · © β ♦ · · · ··© * 4 · · · * • * * · · *** * It »·· kde R a Rp R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou z (a) CN, (b) F, (c) -CO;R11 12, kde R11 je Ci-C3alkyl nebo aryl substituovaný Ci-C3alkýlem nebo heteroaryl substituovaný Ci-C3alkylem, (d) S(0)nR11, kde n je 0, 1 nebo 2 a R11 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC(0)R11, kde R11 je stejný, jak je definováno ·« 99 • 9 9 9 . 9 9 9 9 999 999 99 99 1 výše,...__......................_--——-— .........- - (f) NHC (O)NRnR13, kde Ru a‘ R13 jsou nezávisle vybrány •íC- ze skupiny: vodík, Ci-C3alkyl, Ci-C3alkyl substituenťc^n aryl^ substituovaný aryl, heteroaryl,. substituovaný heteroaryl, . (g) aryl, (h) substituovaný aryl, 2 heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, 3 C2-Cioalkyl, 4 C2-Ci0alkyl substituovaný jedním nebo více 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující 6 (a) halogen, 7 (b) hydroxylovou skupinu, 8 (c) Ci“C3alkoxy, 9 (d) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, 10 (e) oxo, 11 (f) -n3, 12 (g) -cho, " 13 (h) -0-S02-(substituovaný Ci-C6aikyl) , 36 36 • «*·· «« «««« «· ·♦ • · · + 0 » ·*·· * · ·««·# · * · · * 1 · t v · *·«··· * · V é ♦ «♦* * tl »*» « f· (i) NR13R14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci-Ci2alkyl, (iii) substituovaný Ci-Ci2alkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl, (v) substituovaný Ci-C^alkenyl, (ví) Ci-Ci2alkinyl, (vii) substituovaný Ci-Ci2alkinyl, (viiij aryl, (ix) , C3~Cecykloalkyl, (x) substituovaný C3-Cecykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, ___ (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Ci2alkyl substituovaný arylem, (xv) Ci-Ciáalkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2'alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem,· (xviii) Ci-Ci2alkyl substituovaný C3“C8cykloalkylen\, (xix) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným C3-Cecykloalkylem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může 4 · <>> »*·· * 37 44 ·*»· O »9 9 9 ♦·* * * * 9 0 · 99 909 40 09 4 4 4 4 4 4 4 049 0 04 být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (v) oxo, (vi) Ci~C3alkyl, (vii) halogen-Ci-C3alkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-C1-C3alkyl, (j) -CO2Ri0, kde R10 je definován výše, (k) -C(0)NRUR1Z, kde R11 a R12 jsou definovány výše, (l) =N-0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, -— - (m) -C=N,———--—.-—.........^ (n) 0-S(0)nR10, kde n je O, '1 nebo- 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3“C8cykloalkyl, (t) substituovaný C3-Cscykloalkyl, (u) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (y) NHC (0) NRUR12, kde Ru. a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné jak je definováno výše, (aa) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC (O) R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a (cc) =N-NHC(0)NRnR1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3-alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) -CHO, (c) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (d) -C(0)-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) -C (0)NRuR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f) -C*N, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, 1 ——-(i) heteroany-l-,—--;-—----——- 2 (j) substituovaný heteroařyl, 3 (k) C3-C7cykloalkyl, a 4 (l) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroárylem, 5 C4-Cioalkenyl, 6 C4-Ci0alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující 7 (a) halogen, 8 (b) Ci-C3alkoxy, 9 (c) oxo, 10 (d) -CHO, 11 (e) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, 12 (f) -C(0)NRuR12, kde Rn a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, 39 39 **»l Η ·* *· 9 ««* 9 9 9 * 9 ····· * * # * 9 · « · * »: »·· ·· * 9 I * ί 9 ··· * »· 9·· Η ·* (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) C3-C7cykloalkyl, (p) Ci-C12alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (r) NHC(0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (s) =N-NR13R", kde R13 a R14 jsou.stejné, jak je definováno výše, (t) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (u) =N-NHC(0)'R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a ..——--————··.·----;-.—— (v) =N-NHC (0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše; {7) C3-Cioalkinyl; a (8) C3-Cioalkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a> třialkylsilyl, (b) aryl, (c) . substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl;
Re je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-; a Rd je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Ci-Cgalkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) hydroxylovou skupinu, (f) Ci-C6alkoxy, (g) NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sládající se z vodíku a Cx-Cgalkylu, nebo tvoří R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který, pokud se jedná o 5- až 7-členný kruh, může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl“)-, -N(aryl)-, -N{aryl-Ci-C6alkyl-) >N(substituovaný aryl-Ci-C6alkyl-)--N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl·-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, a -S-nebo -S(0)n, kde n je 1 nebo 2, a '-(h-)-—GH2-M-R—,—kde-M j e-vybrán-zě skupiny zahrnující (i) -C (0) -NH-, i; (ii) -NH-C(O)-, (ííi) -NH-, (iv) -N=, " (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(0)-0-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-0(0)-0-, (x) -0-, (xi) -S(0)n-f kde n je 0, 1 nebo 2, (xii) -C(O)-0-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) -C (0) —, a R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-C6alkyl, volitelně substituovaný súbstituentem vybraným ze skupiny skládající se z (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, 41 # I*M Μ · * · t ·
(cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (ii) aryl, (iii) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, (v) substituovaný heteroaryl, a (vi) heterocykloalkyl, (3) C3-C-7-cykloalkyl, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, (6) heteroaryl, a (7) substituovaný heteroaryl; káe-u-vedený z-působ obsahuje:-—^—“—“- (a) reakci sloučeniny vzorce o. R RP NMe2 VI » 2
O kde R je stejný, jak je definováno výše, Rp je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu a Z' je 4''-hydroxy-chráněná kladinosa, s hexamethyldisilazidem sodným a karbonyldiimidazolem za zisku sloučeniny mající vzorec R Rp ΝΜθ2
O 42 • *··»
O • · t · * · I»» · « · · • » *·· • · · • · · *· ·#» M ·· • · · · • · · · ♦·· »·# • » ·· ·« (b) reakci sloučeniny ze stupně (a) s činidlem vybraným ze skupiny skládající se z amoniaku/ Re-NH2, hydrazinu, substituovaného hydrazinu, hydroxylaminu a substituovaného hydroxylaminu, za zisku sloučeniny mající vzorec
kde R® je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, -N=CH- a Rd je stejný, jak je definováno výše. (c) volitelně reakci sloučeniny stupně (b), kde Re je H, s alkylačním činidlem majícím vzorec Rd-halogen, kde Rd je stejný, jak je definováno výše, za zisku sloučeniny s vzorcem uvedeným v stupni (b), kde Re je W-Rd, W není přítomen a Rd je stejný, jak je definováno výše. (d) volitelně reakci sloučeniny stupně {b) , kde Re je W-Rd a W· je -NH-. a Rd je H, s alkylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Rd-halogen, kde Rd je stejný, jak je definováno výše, za zisku sloučeniny s vzorcem ukázaným ve stupni (b>, kde Re je W-Rd, w je -NH- a Rd je stejný, jak je definováno výše; (e) volitelně reakci sloučeniny stupně (b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Rd-C (CO) -halogen nebo (Rd-C (CO)-O) 2, za zisku 43
sloučeniny, kde Re je W-Rd, W je -NH-CO- a Rd je stejný, jak je definováno výše; (f) volitelně reakci sloučeniny stupně (b), kde Re je W-Rda W je -NH- a Rd je H, s aldehydem vzorce Rd-CHO, kde Rd je stejný, jak je definováno výše, 2a zisku sloučeniny, kde Re je W-Rd, W je ~N=CH- a Rd je stejný, jak je definováno výše; (g) odstraněni kladinosové skupiny hydrolýzou s kyselinou za zisku sloučeniny vzorce
Rp NMe2
O (h) oxidaci 3-hydroxylové skupiny; a (i) volitelně odstraněni chránících skupin, a izolaci požadované sloučeniny.
Ve výhodném provedení způsobu uvedeného výše je R allyl nebo propargyl skupina substituovaná skupinou vybranou z: 1-fenylethyl, 2-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-methyl-6-chinolyl, 2-naftyl, 2-fenylethenyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-(2^thiofenyl)^6-chinolyl, 3-bifenyl, 3-brom-6-chinolyl, 3-karbazolyl, 3-chlor-6-chinolyl, 1« ··· • »·9 Μ·· * * • · · * 44 3-kyan-6-chinolyl, 3-fluor-6-chinolyl, 3-hydroxy-2-(Ν-(2-methoxyfenol)amido)-7-naftyl, 3-jodfenyl, 3-methoxy-6-chinolyl, 3- nitrofenyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-benzoxazolyl, 4- karboxyl-3-chinolyl, 4-chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl, 4- chlorfenyl, 4-fluornaftyl, 4-fluorfenyl,' 4-isochínolinyl, 4-methoxyfenyl, 4-methoxynaftyl, 4-pyridyl, 4-pyrrolylfenyl, 4-chínolyl, 5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl, 5—(3— isoxažólyl)-2-thiofényl, 5-benzimidazolyl, 5-indolyl, 5-isochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-nitronaftyl, 5-(N— (2 — pyridyl)amino)karbonyl)furanyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-(2-tetrazolyl)ethoxy-2-naftyl, 6-(2-bromethoxy)2-naftyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-aminokarbonyl-3-chinolyl, β-β-D-galaktopyranosyl-2-naftyl, 6-benzoyl-2-naftyl, 6-kyan-3-chinolyl, 6-fluor-3-chinolyl, 6-hydroxy-2-naftyl, 6-hydroxy-3-chiňoTyl, 6-methoxy-2-naftyl, 6-methoxy-3-chinolyl, 6-methoxykarbonyl-3-chinolyl,'6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 6-chinoxalinyl, 7-methoxy-2-naftyl, 7-nitro-6-chinoxalinyl, 7-chinolyl, 8-chlor-3-chinolyl, 8-nitro-3-chinolyl, 8^chinolyl, 9-oxofluoren-2-yl·, 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl, 1,8-háftyridiň-3-yl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3, 5-dichlorfenyl, naftyl a fenyl, a ve.stupni (b)je činidlo výbráno ze skupiny sládajíci se z amoniaku a Re-NH2; stupně (c), (d) a (e) jsou volitelně vynechány; a ve stupni (g) je oxidační činidlo vybráno ze skupiny skládající se z N-chlorsukcinimid-dimethylsulfíd a karboimid-dimethylsulfoxid; a ve stupni (h) je volitelné odstranění ochranných skupin provedeno míšením v methanolu.
Ve výhodnějším provedení způsobu uvedeného bezprostředně výše je R allyl nebo propargyl skupina substituovaná skupinou vybranou z 2-methyl-6-chinolyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-chinolyl, 3-(2-thiofenyl)-6-chinolyl, 3-brom-6-chinolyl, 3-chlor-6-chinolyl, 3-kyan-6-chinolyl, 3-fluor-6-chinolyl, 3-methoxy-6-chinolyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlor-2- trifÍuormethyl-6-chinolyl, 4-isochinolyl, 4-chinolyl, 5-isochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-*aminokarbonyl-3-chinolyl, 6-kyan-3-chinolyl, 6-fluor-3-chinolyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-methoxy-3-chinolyl, 6-methoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chlor-3-chinolyl, 8-nitro-3-chínolyl a 8-chinolyl. V jiném provedení vynález obsahuje způsob pro přípravu sloučeniny vzorce ‘ X0R’°
0 kde R® je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, -N=CH- a a Rd je definován výše a R10 je H nebo Ci^C3alkyl' nebo heteroaryl substituovaný Cj-· C3alkylem, kde uvedený způsob obsahuje: (a) reakci sloučeniny vzorce
o s ozonem za zisku sloučeniny mající vzorec 46 46 ·' ♦ • * »ΙΦ I «
* » ·
O
O (b) reakci sloučeniny stupně (a) s hydroxylaminovou sloučeninou mající vzorec NH2-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše; a (c) volitelně odstranění chránících skupin a izolaci po ž adovan é- s 1 o u ceniny.— -—-——-
Ve výhodném provedení způsobu uvedeného bezprostředně výše je Re H. V jiném provedení vynález obsahuje způsob pro přípravu sloučeniny mající vzorec
O kde Re je H nebo W-Ra, kde w není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-, a Rd je definován výše, kde uvedený způsob obsahuje: (a) redukční aminaci sloučeniny mající vzorec o
aminem majícím vzorec NH2-R13' kde R13 je stejný jak je definováno výše; a _—(-bj—vo-l-i-te-l-ně odstraněni ch-r-aní cí.ch-skupin a izolaci- požadované sloučeniny.
V jiném provedení obsahuje předkládaný vynález sloučeniny mající vzorec IV
(TV) kde R, Rc, A, B, D a E jsou stejné, jak je definováno výše.
Ve výhodnějším provedení jsou sloučeniny vzorce IV podle předkládaného vynálezu sloučeniny mající vzorec VII,
(VD) kde A, B, D, E a R jsou stejné, jak je definováno výše. Příklady sloučenin vzorce VII zahrnují, ale nejsou omezeny na: 0' '“d Sloučenina W· v vzorce ii/«! :Λ. (VII) : A, L B, b D a Έ NiCu. jf'/ jsou H, i 7je -CH2CH2CH3; Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2NH2; Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=N0H; Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2OH; Sloučenina vzorce (VII) : A, B, D a E jsou H, R je -CH2F; Sloučenina vzorce (VII) : A, B, D a E jsou H, R je -CH2CN; Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH(0H)CN; Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2-fenyl; Sloučenina vzorce (VII) : A, B, D a E jsou. H, R je -CH2-(4- pyridyl); Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2-(4- chinolyl); Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(4- pyridyl); Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E j sou H, R je -CH2CH=CH-(4- chlorfenyl) f Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(4- fluorfenyl); 49 «-·· ·
Sloučenina vzorce (VII): A, methoxyfenyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, fenyl;
Sloučenina vzorce (VII): A, pyridyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, pyridyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, chinolyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, chinolyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, chinolyl);___
Sloučenina vzorce (VII): A, chinolyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, benzoxazolyl); (Sloučenina vzorce (VII): A, benzimidazolyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, chinolyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, fenyl;
Sloučenina vzorce (VII): A, pyridyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, chinolyl);
Sloučenina vzorce (VII): A, fenyl) C(0)0CH3;
Sloučenina vzorce (VII); A, (2-chlorfenyl); B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a Έ jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou Hf B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH- (4- R je -CH2CH2CH2- R je -CH2CH=CH- (4- R je -CH2CH2CH2- (4-R je -CHŽCH=CH-(4-R je -CH2CH2CH2~ (4-R je -CH2CH=CH-(5- R je -CH2CH2CH2- (5-R je -CH2CH=CH-(4-R je -CH2CH=CH- (4-R je -CH2CH=CH-(8-R je -CH2CH2NHCH2-R je -CH2CH2NHCH2-(4-R je -CH2CH2ŇHCH2-·(4-R je· -CH2CH2NHCH (ch2-R je -CH2CH2NHCH2CH2- 50 • ·* · Μ ·*** » · ·». • * i *·· • · » · ·«· ♦♦· ; ♦ · *» »»
Sloučenina vzorce (VII): A, B a E jsou H, D je benzyl, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VII); A je benzyl, B, D a E jsou H, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VII); A a E jsou fenyl, B a D jsou H, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VII); A je methyl, B, D a E jsou H, R je ailyl;
Sloučenina vzorce (VII): A a D jsou methyl, B a E jsou H, R je allyl;
Sloučenina vzorce. (VII) : A a E dohromady jsou -CH2CH2CH2-, B a D jsou H, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl); a__— _- - -——~— --~
Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a‘E jsou H, R je 3—(3— chinolyl)propyl. Výhodné sloučeniny vzorce VII jsou sloučeniny vybrané ze skupiny skládající se z:
Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je allyl;
Sloučenina vzorce (VII):. A, B, D a.E jsou H, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); a
Sloučenina vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
Jiným provedením předkládaného vynálezu je způsob pro přípravu sloučenin vzorce IV
(IV> ·Μ· • <t· «*
♦ 51 * ·*·
Ip » · <9 Μ· ·· · r*· ι· *#* kde Rc, R, A, B, D a E jsou stejné, jak je definováno výše, kde uvedený způsob obsahuje: (a) reakci sloučeniny vzorce
kde R je stejný, jak je definováno výše a Re je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu s anhydridem kyseliny methansulfonové v pyridinu a potom reakci methansulfonylového derivátu s aminovou baží za Zisku sloučeniny mající vzorec .
o 52 *ψ 9 09 t«»ft * · , 0 0 0 90
0 V Φ Φ 0 0 9 900 0 9 Φ-Ψ (c) reakcí sloučeniny stupně (b) s diaminem vzorce
D
B nh2 NHj kde A, B, D a E jsou stejné, jak bylo definováno výše, za zisku sloučeniny mající vzorec
o (d) cyklizaci sloučeniny stupně (c) ředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, volitelně odstranění chránících skupin a izolování požadované sloučeniny.
Alternativou ke způsobu.uvedenému bezprostředně výše je způsob, ve kterém jsou stupně (c) a (d) nahrazeny stupni (c) -(f), které se skládají z (c) reakce sloučeniny stupně (b) s aminem vzorce
kde A, B, D a E jsou stejné, jak je definováno výše a Y je hydroxylová skupina, za zisku sloučeniny mající vzorec ·, »*»» « · ·' Λ· • « * ·»Ι * * * * * • « *' ¥ 53
* * β· «»· (d) reakce sloučeniny stupně (c) s trifenylfosfinem a difenylfosforylazidem a diethylazodikarboxylatem v tetrahydrofuranu za zisku analogické sloučeniny, kde Y je N3, a odstranění chránící skupiny za zisku analogické sloučeniny, kde Y je N3 a Rc je H; (e) reakce sloučeniny stupně (d) s redukčním činidlem vybraným ze skupiny skládající .se -Z—trifenylfosfin-voda-,—vodíku s-—- katalyzátorem, borohydridu sodného' a dialkylaluminiumhydride, za zisku sloučeniny mající vzorec
a (f) cyklizace sloučeniny stupně(e) s ředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou a izolování požadované sloučeniny.
V jiném provedení obsahuje předkládaný vynález sloučeniny mající vzorec XV-A 1 ífV-A)
54 54 9 · 49 · »4 **** • 4 • 4. • * * • 9 9 9 9 • * • , ♦ * 9 9 4 9 fe ψ 9 • 9 · • 4 * *9* • 9 • · 9 * 9 • * » V ·♦ ·♦· • 4 9 4 kde R, Rc, A, B, D a E jsou stejné/ jak bylo definováno výše. Výhodným provedením jsou sloučeniny mající vzorec IV-A, kde Rc je H, a R, A, B, D a E jsou stejné/ jak je definováno výše.
kde R je stejné, jak bylo definováno výše. Příklady sloučenin vzorce VI zahrnují, ale nejsou omezeny na Sloučeninu vzorce VI: R je -CH2CH2CH3; 55 55 ·· • t·*· • Φ 4Ι· * 09 ···· ¥ ♦ · 4 ¥ ·*· • * * »♦ Μ **
I » » •·Ι »·< ·» 4*
Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je. Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R .je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je Sloučeninu vzorce VI: R je -CH2CH=CH; -CH2CH=CH-fenyl; -CH2CH2CH2-fenyl; -CH2CH=NOH; -CH2CH2NH2; -CH2CH2NHCH2- f enyl; -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl) ; -CH2CH2NHCH2- (4-chinoly 1) ; -CH2CH(OH)CN; -CH2CH2NHCH (C02CH3) CH2-fenyl; -CH2CN; -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl); -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl); -CH2CH=_CH.t (4-fluorfenyl);_________ -CH2CH=CH-(3-chinolyl); -CH2CH=CH-(8-chinolyl); a -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl) .
Jiným provedením" předkládaného vynálezu je způsob pro přípravu sloučeniny mající vzorec
kde R a Rc jsou stejné, jak je definováno výše a Rb je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, -0-C(0)-NH2 a -O-C(O)-imidazolyl; kde uvedený způsob obsahuje: (a) reakci sloučeniny vzorce ψ 56
• «' · * » » fr ·· · f « * ·* »j o ¥ · • * * «· **· kde Rc je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu a R je stejný, jak je definováno výše, s kombinaci činidel vybranou z (1) hydrid alkalického kovu a fosgenové činidlo vybrané ze skupiny zahrnující fosgenr, difosgenu a trifosgen za bezvodých podmínek a potom následuje dekarboxylace katalyzovaná vodnou baží, a -(2)—reakce s -anhyd-ridem—kyse-l-iny methansulfonové v pyridinu-,— po které následuje reakce s aminovou baží, za zisku sloučeniny vzorce V, kde Rb je hydroxylová skupina; (bj volitelně reakci sloučeniny vzorce V stupně (b), kde Rb je hydroxylová skupina, s hydridem alkalického kovu a karbonyldiimidazolem, za zisku sloučeniny vzorce V, kde Rb je -0-c(O)-imidazolyl; (c) volitelně reakci sloučeniny vzorce V stupně (a), kde Rb je -O-C(O)-imidazolyl s aminem za zisku sloučeniny vzorce V, kde Rb je -0-C(0)-NH2; a (d) volitelně odstranění chránících skupin a izolování požadované sloučeniny.
Definice 57
4 «·· *« ··** % * ♦ Ψ t t«· • * * • Φ · *« ··· p · · · «·· ··· Následující termíny mají v předkládaném vynálezu a připojených patentových nárocích následující významy.
Termíny '’Ci-C3alkyl", "Ci-Cgalkyl" a "Cx-Cualkyl" označují nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem odvozené od uhlovodíkové skupiny obsahující od jednoho do třech, resp. jednoho do šesti, resp. jednoho do dvanácti atomů uhlíku, odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady Cj-Csalkylových radikálů zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady Ch-Cealkylových radikálů zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, neopentyl a n-hexyl. Příklady Ci-C12alkylových radikálů zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, všechny výše uvedené příklady, stejně jako n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n--un d e c y 1~a^n^dod e c y 1.
Termín "Ci-Csalkoxy" jak je zde použit, zahrnuje Ci-C6alkylovou skupinu, jak byla definována výše, navázanou na základní molekulu prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady Ci~ Cgalkoxy zahrnují, ale nejsou omezeny na, methoxy·, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, neopentoxy a n-hexoxy.
Termín "Ci-C^alkenyl" označuje monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která je způsobena odštěpením jednoho atomu vodíku. Alkenylové skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-l-yl a podobně. i
Termín "Cx-C^alkinyl" označuje monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, které je způsobena odštěpením jednoho atomu vodíku. Příklady alkinylové skupiny zahrnují ethinyl, propinyl (propargyl), 1-propinyl a podobně. 58 58 «· ♦ ·# * »·«· •« * é » • · 4 4 ·»» * f· ··»« * ♦ * • Φ « ♦· » i * • t ♦ ·· ·** *·· • · · « ♦ · ··· ¥ ··
Termín "alkylen" označuje divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem odstraněním dvou atomů uhlíku, nepřiklad methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethylen, 1,3-propylen, 2,2-dimethylpropylen a podobně.
Termín "Ci-C3alkylamino", jak je zde použit, označuje jednu nebo dvě Ci-C3alkylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené na základní molekulu prostřednictvím atomu dusíku. Příklady Cj-C3alkylamino zahrnují, ale nejsou omezeny na, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino a propylamino.
Termín "oxo" označujjs_ skupinu, kde jsou_dva .atorny—vodiku-na ----jednom atomu uhlíku v alkylové skupině, jak byla definována výše, nahrazeny jedním atomem kyslíku (t.j. karbonylovou skupinu).
Termín "aprotické rozpouštědlo”, jak je zde použit, označuje rozpouštědlo, které je relativně inertní z hlediska protonové aktivity, t.j., nepůsobí jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, uhlovodíky, jako je hexan a toluen, například halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, ethylendichlorid, chloroform a podobně, heteroarylové sloučeniny, jako je například tetrahydrofuran a N-methylpyrrolidon, a ethery jako je diethylether, bis-methoxymethylether, Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru dobře známé, stejně jako to, která jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou výhodná pro určité sloučeniny a. reakční podmínky, v závislosti na faktorech jako je například rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, jako je například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydání, vydaná John A. 59 . ·· ♦ ··· * ♦- * % · ··· I I » • · · ·-» ··· ·* «* 7 * * ♦ » · ·' · *»» ··# *' * *· «»
Riddick et al., Svazek IX, v Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986.
Termín "aryl" jak je zde použit, označuje mono- nebo bi-cyklické uhlíkové systémy, které mají jeden nebo dva aromatické kruhy, včetně, ale bez omezení, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobně. Arylové skupiny (včetně bicyklických arylových skupin) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěmi nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, halogen__alkylu, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamíno, kyanu, halogenu, merkapto, nitro, karboxaldehydu, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamidu. Kromě toho, substituované arvJ.ové_5kuDÍnv-.zahrnu-i í tetra-fluorofenvl a -pentafluorofenyl.
Termín "C3-Ci2cykloalkyl" označuje monovalentní skupinu odvozenou od monocyklické nebo bicyklické nasycené cyklické uhlovodíkové sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo(2.2.1)heptyl a bicyklo(2.2.2)oktyl.
Termín "halogen" jak je zde použit, označuje atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.
Termín "alkylamino" označuje skupinu mající strukturu -NHR', kde R' je alkyl, jak byl definován výše. Příklady alkylamino skupin zahrnují methylamino, ethylamino, iso-propylamino a podobně.
Termín "dialkylamino" označuje skupinu mající strukturu -NR'-R'', kde R' a R'' jsou nezávisle vybrány z alkylu, jak byl definován výše. Kromě toho, R' a R1' dohromady mohou volitelně být ~ (CH2) k/ kde K je celé číslo od 2 do 6. Příklady dialkylamino skupin zahrnují dimethylamino, diethylaminokarbonyl, methylethylamino, piperidinjja podobně.
Termín "halogenalkyl" označuje alkylovou skupinu, jak byla definována výše, mající na sebe navázaný jeden, dva nebo tři atomy halogenu, a příklady takových skupin jsou chloromethyl, bromoethyl, trifluoromethyl a podobně.
Termín "alkoxykarbonyl" označuje esterovou skupinu; t.j. alkoxy skupinu připojenou na základní molekulu prostřednictvím karbonylové skupiny, jako je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně.
Termín "thioalkoxy" označuje alkylovou skupinu jak byla definována výše připojenou na základní molekulu prostřednictvím atomu síry.
Termín "karboxaldehyd", jak je zde použit, označuje .skupinu vzorce -CHO,
Termín "karboxy", jak je zde použit, označuje skupinu vzorce -co2h.
Termín "karboxamid", jak je zde použit, označuje skupinu vzorce -CONHR'R'', kde R' .af R11 jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu, nebo mohou R' a R'' dohromady volitelně být -{CH2)k, kde K je celé číslo od 2 do 6.
Termín "heteroaryl", jak je zde použit, označuje cyklický aromatický radikál mající od pěti do deseti atomů v kruhu, kdy jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N; nula, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z S, 0 a N; a zbylé atomy kruhu jsou uhlíky, kdy radikál je navázán na zbytek molekuly přes jakýkoliv atom kruhu; příkladem je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thizolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiofenyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.
Termín "heterocykloalkyl", jak je zde použit, označuje nearomatický částečně nenasycený nebo plně nasycený 3- až 10-členný kruhový systém, který obsahuje jeden kruh o 3 až 8 atomech a bi- nebo tricyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat aromatické šesti členné arylové nebo heteroarylové kruhy fúzované na nearomatický kruh. Tyto heterocykloalkylové kruhy zahrnují ty, které mají jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku,· síry a dusíku, kde dusíkové a sírové atomy mohou bý-t-vol-iteině oxidované a dusíkový heteroatom může být . popřípadě kvarterizován. Příklady heterocyklů zahrnují, ale nej.sou omezeny na, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl,' imidazolidinyl, pípěridinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.
Konkrétní heterocykloalkylové kruhy použitelné při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují: 3-methyl-4-(3-methylfenyl)piperazin, 3-methylpiperidin, 4-(bis-(4-fluorofenyl)methyl) piperazin, 4-(difenylmethy) piperazin, '4-(ethoxykarbonyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin, 4-fenylmethyl)piperazin, 4-(1-fenylethyl)piperazin, 4-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)piperazin, 4—(2—(bis—(2— propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2- diethylamino)ethyl)piperazin, 4-(2-chlorofenyl)piperazin, 4— (2 — kyanofenyl)piperazin, 4-(2-ethoxyfenyl)piperazin, 4-(2-ethylfenyl)piperazin, 4-(2-fluorofenyl)piperazin, 4 — (2 — 62 • ·*·* ♦ * Λ • · ·'· ·*·· • ·'. · « · *»# * · « · · *· ··· ·· • I · * • · · » » **· ·«* * · *· *· hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyethyl) piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-methylfenyl)piperazin, 4-{2-methylthiofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4- (2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-fenylethyl)piperazin, 4-(2-pyridyl)piperazin, 4-(2-pyrimidinyl)piperazin, 4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,4-difluorofenyl)piperazin, 4-(2,4-dímethoxyfenyl)piperazin, 4-(2,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,5-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3-chlorofenyl)piperazin, 4-(3-methylfenyl)piperazin, 4—{3— trifluoromethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-dichlorofenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3, 4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin, 4-(3,4,5-trimethoxyfenyDpiperazin, 4-(3, 5-dichlorofenyl) piperazin, 4-(3, 5-dimethoxyfenyl) piperazin, 4- (4-fenylmethoxy)-fenyl) piperazin, 4- (4-(1, l-dimethyleth-y-l-)'f-enylmethyl)piperazin, ~4^Ί 4-chloro-3^ trifluoromethylfenyl)piperazin, 4-(4-chlorofenyl)3-methylpiperazin, 4-(4-chlorofenyl)piperazin, 4 — (4 — chlorofenyl)piperazin, 4-(4-chlorofenylmethyl)piperazin, 4-(4-fluorofenyl)piperazin, 4-(4-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4— methylfenyl)piperazin, 4-(4-nitrdfenyl)piperazin, 4-(4-trifluoromethylfenyl)piperazin, 4-cyklohexylpiperazin, 4-ethylpiperazin, 4-hydroxy-4-(4-chlorofenyl)methylpiperidin, 4-hydroxy-4-(4-chlorofenyl)methylpiperidin, 4-hydroxy-4-fenyl-piperidin, 4-hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-piperidinylpiperazin, 4-((2-furanyl)karbonyl)piperazin, 4-((1,3-dioxolan-5- yl)methyl)piperazin, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1.4- díazacykloheptan, 2,3-dihydroindolyl, 3,3-dimethylpiperidin, 4.4- ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1.2.3.4- tetrahydrochinolin, azacyklooktan, dekahydrochinolin, piperazin, piperidin, pyrrolidín, thiomorfolin a triazol. • 9 63 • »4é* 4* * » » * 9 * • · é·· * • I ·Μ· 9 · * m · ·»* • I 9 9 9 · # ·* ·*·
·«( *·· • · 99 ··
Termín "heteroarylalkyl", jak je zde použit, znamená heteroarylovou skupinu jak je definována výše navázanou na základní molekulu prostřednictvím alkylenové skupiny, kde alkylenová skupina má jeden až čtyři atomy uhlíku.
Termín " chránící skupina pro hydroxylovoU skupinu ", jak je 2de použit, označuje snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání hydroxylovou skupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy a která je selektivně odstranitelná. Použití chránících skupin pro hydroxylovou skupinu je dobře známé v oboru chránění skupin před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy a je známo mnoho takových chránících skupin, viz například T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Gro-ups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wilev and Sons. New.York (19911. Pří-klady chránících—skupin— pro hydroxylovou skupinu zahrnují, 'ale nejsou omezeny na methylthiomethyl, t-dimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl, ethery jako je methoxymethyl a estéry včetně acetylbenzoyl a podobně.
Termín "chránící skupina pro keton", jak je zde použit, označuje snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání ketonovou skupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy a která je selektivně odstranitelná. Použití chránících skupin pro ketonovou skupinu je dobře známé v oboru chránění skupin před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy a je známo mnoho takových chránících skupin, viz například T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John wiley and Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin pro ketonovou skupinu zahrnují, ale nejsou omezeny na ketaly, oximy, 0-substituované oximy jako je například O-benzyloxim, 0-fenylthiomethyloxim, 1-isopropoxycyklohexyloxim a podobně.
Termín "chráněná hydroxylová skupina" označuje hydroxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu jak je definována výše, včetně nepříklad benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl a methoxymethyl skupiny
Termín "protogenní organické rozpouštědlo", jak je zde použit, označuje rozpouštědlo, které má tendenci poskytovat proton, jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol a podobně. Taková rozpouštědla jsou odborníkům v oboru dobře známá a je také známo;, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou vhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky, v závislosti na faktorech jako je například rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí· teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných mono gr a f i i ch, jako je například; orqanic_S_o_ly_en.ts_Ehy_s.ical_,_
Properties and Methods of Purification, 4. vydání, vydaná John A. Riddick et al., Svazek II, v Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986. : Termín "substituovaný aryl", jak je zde použit, označuje arylovou skupinu jak je zde definována substituovanou nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C3alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-Csalkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehydem, karboxy, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále, jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny dále zahrnují tetrafluorofenyl a pentafluorofenyl.
Termín "substituovaný heteroaryl”, jak je zde použit, označuje heteroarylovou skupinu jak je zde definována substituovanou nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C3alkyl, Ci-C^alkoxy, Ci-C6alkoxy substituovanou 65 65 • 9*9* *9 3006 0* 00 Oft * 0 « t • * • 9 * * « 9 • ·· • 0 * 0 • * 0 Λ • • 9 «00 • i é • i 9 · * * 0 m • « 0 0« ·« J · arylem, halogenalkylem, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehydem, karboxy, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále, jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.
Termín "substituovaný hetercykloalkyl", jak je zde použit, označuje heterocykloalkylovou skupinu, jak je zde definována, substituovanou nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-Csalkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehydem, karboxy, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále, jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina._
Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu může existovat mnoho center asymetrie. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje předkládaný vynález různé stereoizomery a jejich směsi. V souladu s tím,, pokud je vazba znázorněna vlnovkou, , tak může představovat , směs stereo-orientací nebo jednotlivý izomer v určené nebo neurčené orientaci.
Jak je zde použit, označuje termín "farmaceuticky přijatelné soli" ty soli, které jsou, podle lékařských znalostí, vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergické odpovědi a podobně, a které mají přijatelný poměr zisk/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například, S.M. Berge ' et al. popisuje podrobně farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), což je zde uvedeno jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a přečištění sloučenin podle předkládaného vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné bazické funkce s 66 • ΦΦ·· * · ΦΦ φ φ *· f««i * * · • φ φ φ φ φ φφφ φ
• I I • « · φφφ * vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinami jsou soli amino skupiny tvořené s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina chloristá, nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina jablečná nebo soli tvořené jinými způsoby jako je iontová výměna. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, kyselý síran, boritan, butyrat, kafran, kafr-sulfonat, citrát, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsíran, ethansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptonat, glycerofosfat, glukonat, hemisulfat, .heptanoat, hexanoat, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfónat, laktobionat, laktat, laurat, laurvls_ulfát.,_ma 1 at-,- -maleiňan, malonat, methansulfonat; 2T-naftalensulfonat, nikotinat, dusičnan, oleát, šťavelan, palmitat, pamoat, pektinat, persíran, 3-fenylpropipnat, fosforečnan, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, síran, vinan, thiokyanatan,. p-toluensulfonat, undekanoat, valerat a podobné.. Příklady.solí a-lkalických kovů , nebo alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, je-li to vhodné, netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty tvořené s protiionty jako jsou halogeny, hydroxid, karboxylat, síran, fosforečnan, nitrát, nižší .alkylsulfonat a arylsulfonat.
Jak je zde použit, znamená termín "farmaceuticky přijatelný ester" estery, které hydrolyzují in vivo a zahrnuje ty estery, které se snadno rozkládají v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její soli. Vhodné esterové skupiny zahrnují, například, estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, 67 67 • *ff« »· *»·· · ·· • · * · * · · · · m · · ·« * · · * » t · * · · ··· *·» • · * ♦ * · | *· ··· ·· *· alkenových, cykloalkanových a alkandioových kyselin, ve kterých alkylová nebo alkenylová skupina nemá výhodně více než 6 atomů uhlíku. Příklady výhodných esterů zahrnují formiaty, acetaty, propionaty, butyraty, akrylaty a ethylsukcinaty.
Termín "farmaceuticky přijatelné proléčivo", jak je zde použit, označuje ty proléčiva sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou, podle lékařských znalostí, vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergické odpovědi a podobné, a které mají přijatelný poměr zisk/riziko, a které jsou účinné .pro zamýšlené použití, stejně jako obojetné iontové formy sloučenin podle předkládaného vynálezu, pokud jsou možné. Termín "proléčivo" označuje sloučeninu, která je rychle transformována, in vivo za vzniku původní sloučeniny výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobný popis je uveden v T.
Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek .14, A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers i-η Drug Design, American Fharmaceutical . Association and Pergamon Press, 1987, které jsou zde uvedeny jako odkaz.
Antibakteriální aktivita
Representativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány in vítro na antibakteriální aktivitu následujícím způsobem: Bylo připraveno dvanáct Petriho misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných slopčenin ve směsi s 10 ml sterilizovaného Braín Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska byla inokulována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí kmeny, jako je Micrococcus a Streptococcus) ředěním až 32 různých mikroorganismů, za použití Steers replikátorového bloku. Inokulované misky byly inkubovány při 35 - 37 °C po dobu 68 68
20 až 24 hodin. Kromě toho byla připravena kontrolní miska, za použiti BHI agaru neobsahujícího testovanou sloučeninu, a byla inkubována na začátku a na konci každého testu. Dále byla také připravena další miska obsahující sloučeninu se známým účinkem na testovaný organismus a náležící ke stejné třídě antibiotik jako testovaná sloučenina a tato byla inkubována jako další kontrola a pro srovnání mezi testy. Pro tento účel byl použit erythromycin A.
Po inkubaci byla každá miska odečítána vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentřace léku způsobující absencí růstu, mírné zamlžení kolonií nebo řídce izolované kolonie inokula ve srovnání s 'kontrdlnr^kulturou. Výsledky tohoto testu, uvedené v tabulce 2, dále, demonstrují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu. .1¾
69 • Tabulka 1: Antimikrobiální aktivita (MIC) vybraných sloučenin ^organismus Kod organismu Ery A standard Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA 0.2 Staphylococcus aureus A5177 BB 3.1 Staphylococcus aureus A-5278 CC >100 Staphylococcus aureus CMX 642A DD 0.39 Staphylococcus aureus NCTC10649M EE 0.39 Staphylococcus aureus CMX 553 FF 0.39 Staphylococcus aureus 1775 GG >100 Staphylococcus epídermidis 3519 .HH 0.39 Enterococcus faecium ATCC 8043 Π 0.05 Streptococcusbovis-A-5169 JJ - 0.02 - Streptococcus agalactiae CMX 508 KK 0.05 Streptococcus pyogenes EES61 ' LL 0.05 Streptococcus pyogenes 930 MM >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 NN 6.2 Micrococcus luteus ATCC 9341 OO 0.05 Micrococcus luteus ATCC 4698 PP 0.2 Escherichia coli JUHL QQ >100. Escherichia coli SS RR 0.78 Escherichia coli DC-2 SS >100 Candida albicans CCH 442 ΤΓ >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 uu 3.1 Nocardia Asteroides ATCC9970 . w 0.1 Haemophilis influenzae DILL AMP R .ww 4 Streptococcus Pneumonia ATCC6303 XX 0.06 Streptococcus Pneumonia GYR 1171 YY 0.06 Streptococcus Pneumonia 5979 zz >128 Streptococcus Pneumonia 5649 ZZA 16 70
Tabulka 1 - pokračování Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad ] 2 3 5 7 _8 9 organismu AA 12.5 3.1 25 6.2 3.1 25 3.1 BB 50 3.1 >100 6.2 3.1 25 1.56 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 50 3.1 100 12.5 3.1 6.2 6.2 EE 6.2 1.56 25 . 12.5 3.1 6.2 0.78 FF 25 3.1 25 12.5 3.1 50 3.1 . GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH- 50 6.2 50 6.2 3.1 100 3.1 Π 12.5 6.2 25 6.2 1.56 6.2 0.78 JJ 25 3.1 25 . 1.56 0.78 3.1 0.05 KK 6.2 ' i.56 25 1.56 0.78 6.2 0.3y LL MM s. i nn 3.1 -^ínn 100 -ί 1ΠΛ 3.1 *^.1 ΛΛ-. 1.56 6.2 ^ i r\r\——- 0.39 —^τίΛ/Ί—-— NN — -— 12.5 3.1 ?-[Uw 100 6.2 *>1UU 3.1 >1UU 12.5 >ÍU0 0.78 00 3.1 .1.56 12.5 0.78 0.39 6.2 0.2 PP 6.2 . 3.1 100 6.2 1.56 12.5 0.78 QQ >100 >100 . >100 >100 >100 >100 25 RR 12.5 3.1 50 6.2 3.1 6.2 . 0.39 ss >100 >100 >100 >100 100 >100 25 . ΊΓΤ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu >100 25 100 >100 100 100' 6.2 w •6.2 0.2 12.5 6.2 , .0.78 12.5 .0.2. „i. ww >128 - - >128 - - 16 XX 4 - 8 - - 0.25 YY 4 - - 4 - - 0.25 zz >128 - - >128 - - >64 ZZA 8 . - 16 . 4 * chybějící data = " - " 71 • * * * » «» ··*
Tabulka 1 - pokračování Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu ifi 12 lá U & Π ía AA 6.2 . 6.2 1.56 6-2 1.56 1.56 0.2 BB 6.2 3.1 1.56 6.2 1.56 1.56 0.2 CC >100 >100 >100 >100 >100 50 >100 DD 6.2 6.2 3.1 6.2 1.56 1.56 0.2 EE 6.2 6.2 3.1 6.2 1.56 1.56 0.2 FF 6.2 6.2 3.1 6.2 1,56 1.56 0.2 . OG >100 >100 >100 >1.00 >100 50 >100 HH 6.2 12.5 1.56 6.2 1.56 1.56 0.2 D 6.2 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56 0,2 1J 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.39 * KK 1.56 0.78 0.2 0.2. 0.39 0.78 0.2 a 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.78 0.2 MM >100 >100 50 100. . >100 25 100 NN 1.56 1.56 0.78 3.1 ' 0.78 0.78 0.1 00 0.2 0.39 0.39 0.78 0.2 0.39 ' - PP 1.56 0.78 0.78 3.1 0.78 0.78 0.2 QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 RR . 1.56 0.39 6,2. 6.2 6.2 12.5 0.39 SS >100 >100 >100 . >100 >100 >100. >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 50 >100 Lili 12,5 - 3.1' 6.2 3.2 3.1 - W 1.56 , 0.39 3.1 1.56 1.56 3,1 o.l , ww 64 32 128 >64 128 64 16 XX n ** _0.25^ ι,ημιμγμ· l h ***-> ; .i,^ -.0.03- — YV *r 0.25 1 0,25 0.5 * ZZ >128 >128 128 32 128 32 128 ZZA 4 2 2 1 T 0.25 í,
II · I · I * * * * • * ··*«* «βο« Φ φ φ u · « * β φ ® φ ο ο « · « · * * * ··· | Μ ·«· · * *· 72
Tabulka 1 - pokračováni
Kod Přiklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 21 12 a 2d 24 102 ifil AA 0.78 0.1 0.39 0.2 OJ 0.78 OJ BB 0.39 0.1 0.39 0.2 OJ 1.56 OJ CC >100 >100 100 >100 >100 >100 >100 DD 1.56 0.1 0.39 0.2 OJ 1.56 0.1 EE 0.78 OJ 0.39 0.2 OJ 0.78 OJ FF 3.1 0.2 0,39 ' 0.2 OJ 1.56 0.1 . GG >100 100 100 >100 >100 >100 >100 HH 3.1 0.1 0,39 0.2 OJ 1.56 OJ Π 1.56 0.05 0,1 0.1 OJ 0.78 0.05 JJ 0.2 0.01 0,05' 0.05 <0.005 0.2 0.01 KK 0.2 0.01 0.05 0.05 0.01 0.2 0.02 LL 0.39 <0.005 0,05 0.03 0.02' 0.2 0.02' MM >100 50 12.5 50 3.1 >100 100 NN 0.39 0.2 0.2 0.39 0.1 0,2 OJ 00 * 0.01 0.1 0.05 0.02 0.2 0.01 PP 0.78 0.1 0.2 0.2 0.2 0.78 OJ QQ >100 >100 >100 50 >100 100 RR 3.1 0.78 3.1 3.1 0,39 1.56 0,39 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 rr >100 - >100 >100 >100 1Q0 >100 >100 uu 25 0.78 0.78.· Ó;39 0.39 25 0.2 w 0,39 0.1 0.39 0.39 0.05 1,56 0.02 ww 64 8 16 4 2 64 4 XX_r....... . 0.25_ __0.06.,_0. i 25. 1 N O i ,. 0,03- 11“ 0 # 5 1-Wt, 4 I M. -h YY 0.25 0.06 0.125 0.125 0.03 0.25 0.03 ZZ >128 64 64 32 , 64 >64 128 ZZA 1 0.5 1 0.5 0.5 0,25 0.35
Tabulka 1 - pokračování
Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu m m HZ 122 124 U1 m AA 0.05 0.1 100 12.5 3.1 0.2 1.56 BB 0.05 0,05 100 50 3.1 0.39 0.78 CC >100 >100 IOO 100 >100 25 >100 DD 0,05 0.05 IOO 12.5 3.1 0.78 1.56 HE 0.1 ' 0.02 100 i 2,5 3.1 0.78 0.78 FF 0.1 0.05 >100 12.5 3.1 0.78 0.78 - OG >100 >100 IOO 100 >I0O 12.5 100 HH 0.05 0.2 100 12.5 3.1 0.78 0.78 Π 0.05 0.05 IOO 1.56 3.1 0.02 0.2 JJ 0.0) <«0.005 25 0.78 0.2 0.02 0.05 KK 0.0 J 0.02 50 0.78 0.39 0.02 0.05 a <=0.005 <=0.005 50 0.78 0.39 0.01 0.05 MM 1.56 25 50 50 >100 3.1 50 . .. NN 0.1 0.2 25 . 3.1 1.56 0.39 0.2 00 <=0.005 0.01 50 0.78 0.39 0.05 0.05 PP 0.05 0.39 IOO 3.1 0.78 0.1 0.2 QQ 50 25 >100 >100 >100 >100 >100 RR 0.39 0.39 >100 50 12.5 0.78 3:1 ss 50 25 >100 >100 >100 >100 >100 - - TT >100 >100 >IOO 100 >100 >100 >100 uu 0.39 0,78 50 v 3.1 3.1 0,78 0.78 w 0.01 0.05 25 6.2 0.78 0.39 1.56 ww 2 2 >128 128 128 64 64 _XX- - 0.03 m^^Q.03www 1 fio** ··-» 3 1 * - 0.03 O.25-—“ YY 0.03 0.03 16 2 l 0.03 0.25 zz 16 >16 64 32 >128 8 64 ZLA 0.25 1 32 4 2 2 0.25 74 74 # * · ·
»'*' «· · » * * ·' » « · · · t Vig 9 O ¢. e • » » ·«» ·*« • 9 · · • 9 *·· · · ¢9
Tabulka 1 - pokračování
Kod Přiklad Příklad Přiklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu H2 Ι£β 181 m 122 IM 135 AA 6.2 0,1 6.2 0.39 25 3.1 0,1 BB 6.2 0.1 6,2 0.2 25 1.56 0.1 CC >100 >100 >100 > I0O >100" >100 >100 DD 6.2 0.1 6.2 0.39 25 3.1 0.1 EE 6.2 0,1 6,2 0.39 25 3.1 0.1 FF 6.2 0,1 6.2 0.39 25 J .56 0.1 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 12.5 0.1 12.5 ' 0.78 25 3.) 0.1 II 1.56 0.05 0.78 O.t 3.1 0.2 0.05 JJ . 0.39 0.02 0.1 0.01 0.78 0.1 <*0,005 KK 0.39 0,05 0.2 0.05 1.56 0.1 0.0! UL 0.39 0.02 0.1 0.01 1.56 0.1 0,01 MM >100 25 >100 100 >100 25 >100 NN n 7fi fl 7 a 79 Λ 1Λ 1 1 -1 vr/-Q V. ir— U. / o J. 1 1.36 U.2 00 1.56 0.02 0.78 0.02 6.2 0.39 0.01 PP 3.1 0.1 1.56 0.39 ?5 0.78 0,1 QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 RR 6.2 0.2 1.56 0.39 25 12.5 0.39 ss >100 >100 >100 >100 >100 >100 ,100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 12.5 0.2 12.5 0.39 >100 6,2 3.Γ w 3.1 0.1 0.39 0.2 1.56 3.1 0.1 ww , >123 4 64 8 >128 >128 8 XX 0.5 0.03 1 0.125 2 t 0.03 YY 0.5 0.03 1 0.25 2 0.5 0,03 zz >128 128 >128 >128 >128 . 32 >128 ZZA 0,5 0,25 2 2 2 2 0.5 75 1( 1 ti * * · , * Φ φ « » t«é ·»»« φ φ φ m » » φ βββ - βίο • · * · * * ·** φ ** ·»» ·· ·«
Tabulka 1 - pokračování Kod Příklad Příklad Příklad organismu 1M 187 m AA 0.1 0.1 0.1 BB 0.01 0.1 0.1 CC >100 >100 >100 DD 0.1 0.1 0.1 EE 0.1 0.1 0.2 FF 0.01 0.1 0.1 GG >100 >100 >100 HH 0.1 0.1 0.2 Π 0.05 0.02 0.05 JJ <=0.005 <=0.005 <=0.005 . KK. . 0.01 .0.02 <=0.005 LL 0.01 0.01 0.01 MM '3.1 25 25 MM Λ t n i v« 1 u. 1 U* 1 00 ' <=0.005 0.01 0.02 PP 0.1 0.02 0.2 QQ >100 100 >100 .. RR 0.39 0.39 0.78 SS >100 >100 . >100 TT >100 >100 >100 uu 0.2 0.78 0.78 w 0.1 0.1 0.39 ww I» ·ί 1—lili 1 · 16 2 1 i. -r- «1 8 XX 0.03 0.03 0.03 YY 0.015 0.03 0.03 zz >128 >16 ' >64 7ΖΑ 0.25 Příklad Příklad Příklad Příklad 189 190 i£L .192 0.2 0.05 0.05 O.l 0.3 0.05 0.05 O.l >100 >100 >100 >100 0.2 0.05 0.05 0.1 OJ 0.02 0.1 0.2 0.1 0.02 0.05 0.1 . >100 >100 >100 >100 0.2 0.05 0.05 OJ 0.05 0.02 0.05 0.02 <=0.005 <=0.005 - 0.01 <=0.005 <=0.005 0.05 "0.01 <=0.005 <=0.005 0.02 0.01 50 12.5 3.1 50 (Ί 'i Λ 1 A I U. 1 . U. 1 u. 1 0.02 0.01 0.01 0.01 0.1 0.1 0.1 0.2 100 100 50 >100 0.39 0.2 0.2 0.2 50 100 100 100 >100 >100 >100 >100 0.78 0.78 0.39 3.1 0.05 0.1 0.02 0.1 8 4 2 4 0.125 0.06 0.03 0.03 0.06 0.03 0.03 0.03 >32 >128 2 >128 0.25 0.5 0.5 0.25 76 * Φ • · «Φ * * ·»* ► * * 9 β 9 9: 9 «V O 99 β ♦ Φ »* · Φ
Tabulka! - pokračováni Kod Příklad Příklad Příklad Příklad : Příklad Příklad ] Příklad organismu i 93 194 195 196 197 M 199 AA 0.05 0.05 0.05 0.1 0.1 . 0.05 0.1 BB 0,1 0.05 - - 0.1 0.05 0.1 CC >100 >100 >100 >100 >100 >IOO >100 DD 0.1 0.05 0.05 0.1 0.1 0.05 0.1 EB 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1 FF . 0.1 0.05 0.05 0.1 0.2 0.02 0.1 . GG >300 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.1 0.05 0.05 0.2 0.1 0.1 0.1 11 0.02 0.02 0.05 0.05 0.05 0.02 <=0.05 JJ 0.01 <=0.005 0.01 <=0.005 <=0.005 <=0.005 <=0.05 KK 0.01 0.01 0.05 <=0.005 <=0.005 <=0.005 <=0:05 . LL <=0.005 0.01 0.02 <=0.005 <=0.005 <=0.005 - - MM 25 0.78 1.56 >100 100 0.39 50 MNI n nc n ní ^ 1 fi ^ í) 1 Π 1 A ]-—-— -----i-N-l-N— - Ut\Jj U.UJ U, 1 U.Z U. i U. J U. J 00 0.01 0,.01 0.01 0.01 0.02 <=0.005 0.05 PP 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.1 0.1 QQ 100 50 50 >100 100 50 IOO . RR 0.2 0.39 0.2 0.39 0.2 0.1 0.39 SS >100 100 50 >100 100 50 >10,0 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.39 0.78 0.39 0.2 1,56 0.39 0.78 w 0.05 <=0.005 0.05 0.1 0.1 0.02 0.1 ww 4 1 8 2 1 4 1 Γ XX 0.03 <=0.004 0.03 0.03 0,03 <=0.004 0.008 YY 0.015 <=0.004 0.015 0.03 0.03 <=0.004 0.008 zz >128 64 4 >128 64 4 >128 2ΖΑ 0.25 0.25 0.25 0.5 0.125 0.25 0.25 77 «»·* ♦· «·«» *· ·· « · » « * tg · • '· · «·Ι * ·# · • * * · 9 * *ft ·** * · · * * · 4 4» »·* · t*
Tabulka 1 - pokračováni
Kod Přiklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 200 201 202 203 204 205 206 AA 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78 BB 0.1 0.1 - 0.39 0.1 - 0.39 cc >100 >100 - >100 >100 - >100 DD 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78 EE 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78 FF 0.1 0.1 - 0.39 0.1 - 0.78 . GG >100 >100 - >100 >100 - >100 HH 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78 Π 0.02 0.05 - 0.2 0.05 - 0.39 JJ .0.01 0.01 - <=0.005 0.01 - 0.1 KK - 0.02 0.01 - 0.01 0.01 - 0.39 LL - 0.01 - 0.01 0.01 - 0.39 MM . 50 1.56 - 1.56 3.1 - >100 NN 072 0.2 - 0,39 0.2 - 1.56 00 0.01 0.05 - 0.02 0.02 - 0.2 PP 0.2 0.1 - 0.39 0.1 - 1.56 QQ 50 50 - 100 >100 - >100 RR 0.39 0.2 - 0.39 0.78 - .25 SS 12.5 50 * 100 >100 • >100 TT >100 >100 - >100 >100 - >100 uu 0.78 6.2 - 6.2 0.78 - 3.1 w 0.1 0.2 - 0.39 .0.1 - 3.1 __ww 2 ^2·· » J.. '· 1 4 4 >128 --------------— XX <=0.004 0.03 0.03 0.03 . 0.06 0.03 0.5 YY <=0.004 0.03 0.03 0.03 0.06 0.06 0.5 zz >128 16 32 16 8 >64 >128 ZZA 0.25 1 2 2 0.5 4 4 78 • o » · • »*» » ** * « Ψ « · · • · * O βϋ S • · · ··
Tabulka 1 - pokračování Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 207 208 209 210 211 212 213 AA 0.1 0.1 0,05 0.1 0.05 0.39 0.2 BB 0.1 0.39 - - 0.05 0.39 0.2 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.39 0,2 EE 0.1 0.2 0.1- 0.1 0.1 0.39 0.2 FF 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.39 0.2 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.1 0.2 0.1 0.1 0.05 0.39 0.2 II 0.02 0.1 0.02 0.02 0.01 0.1 . 0.1 JJ <=0.005 0.01 0.01 <=0.005 0.01 <=0.005 0.05 KK <=0.005 0.01 0.01 . <=0.005 0.01 0.1 0.05 LL 0.01 0.01' 0.01 0.01 0.01 0.05 Ό.02 ' ' MM 1.56 0.78 3.1 0.78 3.1 25 100 . MM O 'i Λ 1 _^_η n O 1 fl 70 n on - · Fv] N —"—v, jL U.J7 U# Z v. 1 00 0.01 0.01 0.01 0.02 O.Ol 0.05 0.05 PP 0.1 0.1 0.2 0.2 0..1 0.39 0.2 QQ 25 25 100 50 25 >100 100 RR 0.2 0.39 0.2 0.2 0.2 0.39 0.39 SS 50 50 >100 >100 . ,50 >too . >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.39 0.78 0.78 0.78 0.39 0.78 0.39 w 0.02 0.2 0.02 0.02 0.05 0.2 0.39 ww 2 2 H .2 2 2 8 4 XX 0.015 0.03 0.03 0.015 <=0.004 0.125 0.03 YY 0.015 0.03 0.03 <=0.004 <=0.004 0.25 0.03 2Z 64 4 4 4 16 128 >128 ZZA 0.5 1 0.5 0.25 0.25 1 1 1 ..il - ^-T -a. 4' • ***· ·· ·*«« # · f« « k *ι«· Φ · » « • · * I *tt I * » f • * * · · · * ·*» Uf * * t I * # «*♦ · »· ·»« ·· 9· 79
Tabulka 1 - pokračováni Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Přiklad Příklad Příklad organismu 214 215 216 217 218 219 221 M 6.2 0.05 0.2 0.2 0.1 0.2 0.2 BB 25 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.39 CC >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 DD 12.5 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.39 EE 12.5 0.1 0.2 0.1 0.2 0.2 FF 12.5 0.1 0.2 0.2 0.1 0.2 0.2 . GG >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 HH 25 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.2 Π 25 0.05 0.05 0.2 0.05 0.05 0.05 JJ 6.2 0.01 0.01 0.02 0.01 <=0.005 <=0.005 KK 3.1 0.01 0.02 0.02 0.01 0.02 0.02 · ' LL 1.56 0.01 0.02 0.02 0.01 0.02 0.01 MM 12.5 0.78 ' 0.78 0.78 6.2 3.1 >100 MM A O A 0 1NN 25 0.1 0.2 U. 78 U.2 u.z u.jy 00 ' 12.5 0.01 0.05 Ó.I 0.05 0.05 0.02 PP 12.5 0.2 0.1 0.39 0.05 0.2 0.2 QQ >100 25 100 50 50 100 12.5 RR 3.1 0.2 0.39 0.39 0.39 0.78 0.1 SS >100. >100 >100 >100 >100 >100 12.5 ΤΓ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 100 0.78 0.78 12.5 0.78 0.39 3.1 w 50 0.02 0.1 0.78 0.05 0.05 0.2 ww 1 nd«k .Ifcfa J 64 1 2 2 2 2 XX 1 0.015 0.015 ' 0.03 0.015 0.03 0.03 YY 1 <=0.004 0.015 0.03 0.015 0.03 0.06 zz >128 16 0.5 2 4 2 >128 ZZA 32 0.25 0.25 2 0.25 0.25 2
80 • t 9 9 9 9 • · * 9 * * 9 9 *99 • « « * #· 9 * 9 999 999 • • • • • 9 9 ♦ ·* # ** *»· t· ··
Tabulka 1 - pokračováni Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 222 223 224 225 226 227 2.28 M 0.2 0.2 0.39 0.2 0.1 0.2 0.39 BB 0.1 0.2 0.2 0.39 0.1 0.2 0.7S CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD . 0.39 0.2 0.2 0.39 0.1 0.2 0.78 EE 0.2 0.2 0.2 0.39 0.1 0.2 0.78 FF 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.2 0.78 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.2 0.39 0.39 0.2 0.1 0.2 0.78 II 0.02 0.05 0.01 0.05 0.05 0.05 0.1 JJ <=0.005 <=0.005 0.01 0.01 0.01 <=0.005 0.02 KK 0.02 <=0.005 <=0.005 0.01 0.02 0.05 <=0.005 LL <=0.005 <=0.005 0.01 0.01 0.01 0.02 0.0-1 MM >100 >100 >100 >100 6.2 50 " ' 25 MM η go n i Λ O . ruon λ n rv— --—Γ\ Π o— U. i U * u jy U.39 v.jy U.7o 00 0.01 0.05 0.02 0.02 0.02 0.05 0.2 PP 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.39 0.39 QQ 25 50 25 12.5 6.2 6.2 >100 RR 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.78 SS 25 100 25 12.5 12.5 ' 25 , . >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.78 3.1 ’ 3.1 3-1 0.78 1.56 3.1 w 0.2 0.2 0.1 0.2 0.05 0.05 0.78 ww 4 4 _ 4 . -ku 4 .2 2 .8 XX 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.125 YY 0.06 0.03 0.03 0.06 0.03 0.03 0.125 zz >128 >128 >128 >128 >128 >64 >128 ZLA 2 0.5 2 Ί A* 2 2 1 81 * # · » · « « · · · • · « * · β · * · · « • · * · · « · ·· »·· • · * * · · t ΛΦΦ Λ ·» *»· «* ··
Tabulka 1 - pokračování Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 229 230 231 232 233 234 235 AA 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 BB 0.2 0.1 0.1 0.1 . 0.1 0.1 0.2 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 EE 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 FF 0.2 0.2 0.05 0.1 0.1 0.1 0.2. GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.2 0.1 0.2 0.2 0.2 0.1 0,2 ϋ 0.05 0.05 0.02 0.02 0.05 0.05 0.05 JJ <=0.005 <=0.005 0.02 0.02 0.02 <=0.005 0.01 KK 0.02 <=0.005 0.02 0.02 0.02 0.05 0.01 LL 0.01 <=0.005 0.02 0.02 0.02 0.01 ' 0.01 MM 50 >100 100 >100 100 100 25 . \TM η ί 0 ΓΚ Π 1 n ^ _f) 1 0 2_ 0 2 ......INiY —-U.i u.up 00 0.02 0.05 0.02 ’ '0.02 0.02 o.oi 0.05 PP 0.05 0.2 0.1 0.2 0.2 0.1 0.39 QQ >100 100 100 25 50 50 >100 RR 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.78 SS >100 >100 100 >100 50 50 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 1.56 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78 0.78 w 0.2 0.05 0.05 0.05 0.05 0.1 3.1 ww 2 2 2 4 b 2 2 2 4 XX <=0.004 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 YY <=0.004 0.015 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 zz >128 128 >128 >128 64 >128 32 Z2A 0.125 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 0.5 * *·«» • e ··*« * * • • · • • · • * » « · * • • · ··» t * * « * « * • * · + « » « · · • • • t • • • *·* « + » Ml ·» ··
Tabulka 1 - pokračování
Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 236 237 238 239 240 241 242 AA 0.2 0.39 0.2 6.2 3.1 3.1 0.2 BB ' 0.2 0.39 0.2 6.2 3.1 - - CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.2 0.39 0.39 6.2 6.2 6.2 o to EE 0.2 0.39 0.39 6.2 3.1 6.2 0.2 FF 0.2 0.39 0.39 6.2 3.1 6.2 0.2. . GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.2 0.39 0.39 • 6.2 . 3.1 6.2 0.39 D 0.05 0.1 0.05 1.56 0.78 1.56 0.1 JJ 0.05 0.05 0.02 0.39 0.39 0.39 0.02 KK 0.05 . 0.05 0.02 0.39 0.39 1.56 0.05 LL 0.01 0.05 0.02 0.39 0.39 0.78 0.01 ' MM 25 >100 - >100 >100 >100 >100 >100 Μ M 0 0 τ n ? 1-56 0 78 6.2 0.2 —^——Iv 1-N 00 0.05 o:o5 0.05 ' 0.39 0.39 0.78 0.05 PP 0.2 0.39 0.2 1.56 1.56 3.1 0.39 QQ 50 >100 100 >100 >100 >100 >100 RR 0.39 0.39 0.39 6.2 3.1 1.56 0.78 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.39 0.78 0:2 50 6.2 100 0.78 w 0.2 0.39 0.1 3.1 1.56 6.2 0.39 ww 4 16 8 64 32 16 8 XX 0.03 0.03 0.03 0.25 0.25 0.5 0.03 YY 0.03 0.03 0.03 0.25 0.25 0.25 0.03 Z2 32 >128 >64 >128 >128 >128 >128 ZZA 0 0.5 0.25 i 1 4 0.25 fl ft * e * « · · · * * ·*'"· • « « « · . · · t«· *»· • · # · · · a ·*· 4 ·* ·*» ·· ·* S3
Tabulka 1 - pokračování
Kod Příklad Příklad Příklad Přiklad Příklad Příklad Příklad organismu 243 244 245 246 247 248 249 AA 0.05 0.1 0.1 0.78 0.05 0.05 0.1 BB 0.05 0.2 0.2 0.78 0.05 0,05 0.1 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.05 0.2 0.2 0.78 0.05 0.05 0.2 EE O.í 0.2 0.2 0.78 0.05 0.05 0.2 FF 0.05 0.1 0.2 0.78 0.05 0.02 0.1 . GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.1 0.2 0.1 0.78 0.05 0.05 0.1 II 0.02 0.05 0.05 0.2 0.02 0.02 0.05 JJ 0.02 0.01 0.05 0.1 <=0.005 0.02 0.01 KK. 0.02 <=0.005 . 0.02 0.2 0.01 <=0.005 0.02 LL 0.02 0.02 0.02 0.2 0.01 <=0.005 0.02 MM 6.2 1.56 0.78 >100 0.39 0.39 100 NN 0.1 0.2 . ... 0.1. . 0.39 0.1 0.1 0.1 00 0.02 0.02 0.05 0.2 0.01 0.02 0.01' PP 0.02 0.2 0.2 0.78 0.02 0.1 0.1 QQ 50 50 50 >100 25 50 100 RR 0.2 0.1 0.05 0.78 0.2 0.39 0.39 SS 50 25 25 >100 25' 50 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.39 0.78 0.78 50 0.39 0.39 0.39 w 0.05 0.02 0.05 0.78 0.01 0.02 0.1 —ww 4 2 - 21 16 Ί 1 4 XX 0.03 0.03 0.03 0.25 <=0.004 0.03 0.03 YY 0.03 0.03 0.03 0.125 <=0.004 0.03 0.03 zz 128 64 64 >128 4 4 >128 ZZA 0.25 0.5 0.5 0.5 0.25 0.25 0,25 »* I * ' * ΓΤ’ * "* ·”*
• * « · ··· β 9 · I • « * · · «9 *·«·«« • * ♦ · · * « ·*· · ·# »«* »· a* 84
Tabulka 1 - pokračování
Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 250 251 252 253 254 255 256 AA 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.1 0.05 BB 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 O O CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 0.05 EE 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.05 FF 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 0.02 GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.1 0.1 Π 0.05 0.3 0.05 0.05 0.02 0.05 0.02 JJ 0.01 0.02 0.02· 0.02 <=0.005 0.02 0.01 KK 0.01 0.05 0.02 0.02 0.01 0.02 0.02 LL 0.01 0.05 0.05 0,01 0.0 Γ 0.02 o.oi- MM 6.2 6.2 ' 3.1 0.78 0.78 ' ‘ 50 25 NN 012 0:2 0.1 0.05 0.1 0:2 0:2 00 0.1 0.02 0.02 0.01 0.02 0.05 0.01 PP. 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.1 QQ 100 >100 >100 50 25 100 o O RR 0.39 1.56 0.78 0.2 0.2 0.2 0.2 SS >100 >100 >100 50 100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100. >100 UU 0.78 0.2 0.2 0.2 0.78 3.1 1.56 W 0.1 0.05 0.05 0.02 ; 0.01 0.05 0.05 .JKrilfcMMIH -Φ '-WW<< 4 nn< 2: 2 2 2 -A XX 0.03 0.125 0.03 0.015 <=0.004 0.03 0.03 YY 0.03 0.25 0.03 0.03 <=0.004 0.03 0.03 ŽZ 16 >128 4 1 2 16 16 ZZA 0.5 1 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 85 85 t *» * · « · ·«* 4 t ft t # é ·r « i · *«· i » « ' ·
• « * ·«·*· • · · « I ·· «é· M *·
Tabulka 1 - pokračování
Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 257 258 259 260 261A 261B 262 AA 0.2 0.78 6,2 25 6.2 3.1 0.78 BB 0.2 0.3.9 6.2 25 6.2 3.1 0.78 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.2 0.78 12.5 25 12.5 6.2 0.78 EE 0.2 0.39 6.2 25 12.5 3.1 0.78 FF 0.2 0.78 6.2. 25 12.5 3.1 0.78 . GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100. HH 0.2 0.78 6.2 25 6.2 6.2 0.78 Π 0.1 0.39 0.78 3.1 1.56 0.78 0.39 JJ 0.01 0.05 0.39 0.78 0.39 0.39 <=0.005 KK 0.05 0.1 0.78 0.78 0.39 0.39 Q;05 LL 0.01 0.05 0.39 0.78 0.39 0.39 0.1 MM 100 >100 >100 >100 >100 >100 - >100 N-N 0 2 0.2 _1.56 17.5 1.56 0.78 0.78 00 0.05 0.1 0.78 1.56 0.78 .0.39 0.1 PP 0.2 0.39 1.56 3.1 3.1 1.56 0.39 QQ >100 >100 >100 >100 >100 . >100 >100 RR 0.78 0.78 1.56 6.2 6.2 6.2 1.56 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.39 12.5 12.5 >100 25 25 6.2 w . 0.2 0.39 3.1 50 6.2 6.2 0.39 ww 8 32 128 64 64 32 16 XX 0.125 0.03 1 2 " ’l 0.5 0.03 YY 0,125 0.03 1 1 1 0.5 0.03 zz 128 >128 >128 >64 >128 >128 >128 ZZA 0.5 0.125 4 16 2 í 0.5 86 ·· I « t « t t · « • * »*«·· I » · t • * · · ♦ l » «I» «·» t 9 “ * * · * ·*· « ·* ««· ··
Tabulka 1 - pokračování Kod Příklad Příklad Příklad 1 Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 263 m 265 266 267 268 269 AA 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 - BB 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 - CC . >100 >100 50 >100 >100 25 - DD 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 - EE 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 - FF 0.05 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 - GG >100 >100 25 >100 >100 25 - HH . . 0.1 0.05 . 0.1 0.2 0.05 . 0.39 - Π 0.02 0.01 0.05 0.1 0.05 0.2 - JJ . 0.01 <=0.005 <=0.005 0.01 <=0.005 0.1 - KK 0.02 0.01 n **υ « u 0.01 <=0.005 0.1 - LL 0.02 0.01 0.01 0.01 <=0.005 0.1 - MM 50 3.1 6.2 6.2 1.56 -25 - NN n ? 0 ? 0 l 0 7 0 1 0.79 00 0.02 <=0.005 ' "0.01 o;o2 <=0.005 0.1' - PP 0.2 0.1 0.05 0.2 0.05 0.39 - QQ >100 100 >100 >100 25 >100 - RR 0.78 0.1 0.78 0.78 0.2 3.1 - SS >100 100 >100 >100 25 >100 - TT >100 >100 50 >100 >100 >100 uu 0.78 0.78 0.2 0.39 0.39 0.39 w 0.2 0.01 . 0.2 0.1 0.02 0.39 - ww 4 2 4 4 2 16 XX 0.015 0.03 ‘""""aoii oSf 0.03 0.125 0.06 YY 0.015 0.015 0.015 0.03 0.03 0.125 0.06 zz >128 >128 32 2 8 8 ' 2 ZZA 0.25 0.5 0.25 0.25 0.25 1 0.5 ···· sr ♦ # « » · • · · # •t φ··· Ψ · · • · »1» * * · II ·»»
·· «» f * t · • * I · •i* ·«· • · ♦ · M
Tabulka 1 - pokračováni Kod Přiklad Přiklad Přiklad Přiklad Přiklad Přiklad Přiklad organismu 270 271 272 273 274 275 276 AA 0.1 0.39 0.2 0.2 0.1 0.2 0.39 BB 0.1 0.78 0.1 0.2 0.1 0.2 0.78 CC >100 >100 100 >100 >100 >100 50 DD 0.1 0.39 0.2 0.2 0.1 0.2 0.39 EE 0.2 0.78 0.2 0.2 0.1 0.2 0.78 FF 0.1 0.39 0.1 0.2 0.05 0.2 0.78. GG >100 100 50 >100 >100 >100 25 HH 0.1 0.39 0.2 0:2 0.1 0.2 0.78 Π 0.05 0.39 0.05 0.1 0.05 0.1 0.2 JJ 0.05 0.1 0.02' 0.02 0.01 0.01 0.02 KK 0.05 0.2 0.02 0.02 0.01 0.05 0.1 LL 0.05 0.1 0.05 0.05 0.01 0.02 0.02 MM 3.1 6.2 ' 3.1 12.5 6.2 ' 12.5 25 NN n ? n 30 Q9. 0 39- n 1 n o n-n n U. i u*/ u.dy 00 0.02 0.2 0^05 ' 0.05 0.01 0.02 0.1 PP 0.2 0.78 0.2 0.39 O.I 0.2 0.39 QQ 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 RR 0.39 3.1 0.78 0.78 0.2 0.78 6.2 ss 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100. >100 >100 >100 >100 >100 O o uu 0.39 1.56 0.2 0.78 0.78 0.39 0.78 w 0.1 0.78 0.2 0.39 0.05 0.2 1.56 ww 16 64 32 8 8 8 XX 0.03 0.25 0.03 0.03 <=0.004 0.03 0.125 YY 0.03 0.25 0.03 0.03 <=0.004 0.03 0.125 zz 2 8 16 16 8 4 16 ZZA 0.25 1 0.25 0.5 0.25 0.5 0.5 • · » »·· 9 i · · · ♦ * M* ··* * · · * * * 4 * , j é ·· ·«« ·· · · 88 Tabulka 1 - pokračování Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 277 278 279 280 281 282 m AA 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 0.2 0.1 BB 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 0.1 0.1 CC >100 >100 50 50 >100 100 100 DD 1.56 0.05 0.78 0.39 0.78 0.2 0!l EE 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 0.2 0.1 FF 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 o;i 0.1 . GG >100 >100 50 25 >100 100 50 HH 1.56 0.1 0.39 0.39 0.78 0.2 0.2 11 0.78 0.05 0.2 0.2 0.39 Ό.05 0.05 JJ 0.39 0.01 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 KK 0.2 0.01 0.02 0.05 O.i <=0.005 0.02 LL 0.2 <=0.005 - 0.1 0.1 <=0.005 <=0.005 MM 50· 1.56 ' ‘ 25 12.5 50 25 3.1 -N-N— -1.56 —0:2 0.39 0.39 , 0.39 0.1 0.2 00 0.39 0.01 0.05 0.1 0.2 0.05 0.01 PP 3.1 0.1 0.39 0.78 0.78 0.2 0.2 QQ >100 . 25 >100 >100 >100 >100 >100 RR 6.2 0.39 1.56 1.56 3.1 0.78 0.78 SS >100 12.5 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 3.1 0.78 0.78 3.1 3.1 1.56 0.39 w 3.1 0.02 0.78 6.2 3.1 0.2 0.2 ww >128_____ 4 _ 8 — Ei.araw. 3 ‘ - 32- 8— - **" 2 I XX 0.5 0.03 0.03 0.06 0.25 0.03 <=0.004 I YY 0.5 0.03 0.03 0.06 0.25 0.03 <=0.004 I zz 32 128 32 16 64 16 4 J ZZA 4 0.5 0.5 1 1 0.25 0.125 1 9« 89 β «99 0 0 9 9 9 90 99 9« 9 9·9 * · 9 · · · 0 0 Φ 99 ♦ 9 *9 * « » * · 99 99« 9 * 9*0 0 0000 99009 99
Tabulka 1 - pokračování
Kod Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 284 285 m 287 288 289 AA 0.2 3.1 6.2 0.1 0.1 0.2 BB 0.2 3.1 . 6.2 0.1 0.2 0.2 CC 50 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.2 3.1 6.2 0.1 0.39 0.2 EE 0.2 3.1 6.2 0.1 0.39 0.2 FF 0.2 3.1 6.2 0.02 0.39 0.2 GG 50 >100 >100 >100 100 >100 HH 0.2 3.1 6.2 0.1 0.39 0.2 Π 0.05 0.39 1.56 0.05 0.39 0.2 JJ . 0.02 0.2 0.39 0.02 0.01 0.02 KK . 0.02 0.2 0.2 0.02. 0.02 0.1 LL <=0.005 0.05 0.78 0.02 0.1 0.1 MM MK1 "25'.· 100 100 3.1 ‘ 12.5 >100 -1NIN 1-0.2 0.78 1.56 0.1 , 0.39 0.39 00 0.05 0.39 1.56 0.02 0.02 0.05 PP 0.2 0.39 3.1 . 0.2 0.39 0.39 QQ >100 >100 >100 50 >100 >100 RR 1.56 12.5 12.5 0,39 3.1 3.1 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT 50 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.2 6.2 25 0.39 0.39 1.56 w 0.78 1.56 12.5 0.05 0.39 0.39 ... WW J _ 4....... >128______ ___L28__.— ......2 ........ 9 V 64 XX 0.03 0.25 1 0.03 0.125 0.25 YY 0.03 0.25 0,5 0.03 0.125 0.25 22 32 64 64 4 16 >128 ZZA 0.25 1 2 0.5 1 1 Příklad • * m « * v v * * . « Φ * • • • · * · • ' · • • » * • • Φ «4* »«· • • • • • • f *· 4 • Φ a · « ě · «·
Tabulka 1 - pokračování
Kod Příklad Příklad Příklad Příklad organismu 290 291 292 293 AA 0.1 0.05 0.1 0.39 BB o.i - 0.05 0.1 0.39 CC 50 >100 >100 >100 DD 0.1 0.05. 0.1 0.39 EE 0.1 0.05 0.1 0.39 FF 0.1 0.05 0.1 0.39 GG 25 >100 >100 >100 HH · 0.1 0.05 0.05 0.39 Π 0.05 0.02 0.02 0.1 JJ <=0.005 <=0.005 <=0.005 0.02 KK <=0.005- <=0.005 0.02 r\ VJ>\J LL 0.01 <=0.005 0.01 0.02 MM 6.2 ’ 3.1 12.5 >100 \T\T Λ T A 1 A-fK TO —--JN-jN u. 1 U. 1 U.U j U./o 00 0.01 ' <=0.005 0.02 0.05 PP 0.05 0.05 0.1 0.2 QQ >100 25 . 50 >100 RR 0.78 0.1 0.2 0.78 SS >100 50 100 >100 , TT 50 >100 >100 >100 uu 0.2 0.39 0.78 12.5 w 0.2 0.01 0.02 0.78 ww . .......-4 .... ... 2 .. ..... 2-..-. . 16 ...... XX 0.015 <=0.004 YY 0.015 <=0.004 zz 32 i ZZA 0.25 0.125 0.03 0.03 0.03 0.03 16 >128 0.25 0.5 91 ** * * * ·· ·· *9* 4 « 999 « ·* ·« 1 * · · * 9 9 9 » · ·*· 999
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahuji terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Jak je zde použit, znamená termín "farmaceuticky přijatelný nosič" netoxický, inertní tuhé, polotuhé nebo kapalné plnivo, ředidlo nebo obalový materiál, nebo jakýkoliv typ pomocného materiálu pro výrobu prostředku. Některými příklady materiálů, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry jako je laktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty jako je karboxymethylcelulosa sodná, ethylcelulosa a celulosa. acetat^práškový tragantv^sTad; želatina; tálekTTpřísady jako je kakaové máslo a vosky pro čípky;' oleje jako je podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen; saflorový olej; sesamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sojový olej; glykoly; jako je propylenglykol; estery jako je ethyloleat a ethyllaurat; agar; pufrovací činidla jako je hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina alginové; voda prostá pyrogenů; izotonický salinický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol; a roztoky fosfátového pufru, stejně jako mohou být v_přípravku -— obsažena jiná netoxická kluzná činidla jako je lauryl síran sodný a stearan horečnatý, stejně jako barviva, činidla podporující uvolňování, potahová činidla, sladidla, chuťová korigens a činidla upravující vůni, konzervační činidla a antioxidační činidla /--podle rozhodnutí.....výrobce. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být podán lidem nebo jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně {jako pudry, masti nebo kapky), bukálně, nebo v orálním nebo nasálním sprayi.
92 9 9 9 9
Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulse, mikroemulse, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě aktivních sloučenin mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgační činidla jako je například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonat, ethylacetat, benzylálkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sesamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin a jejich směsi. Kromě inertních ředidel mohou také -orální -prostředky obsahovat pomocná·' činidla jako j_s.au smáčivá činidla, emuigační a^suspendační činidla, sladidla, chuťová korigens a činidla upravujíc! vůni.'
Injekční prostředky, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze, mohou být připraveny způsoby v oboru známými, za použitívhodných dispergačních nebo smáčivých Činidel a suspendačních činidel. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injekční roztoky, suspenze nebo emulse v ne.tpxickém,_paren.terálně-při4^tei-rxéra—ředi-axu^nebo^rdzpWšTěčilu, například, jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izótonický roztok chloridu sodného.
Kromě .toho,_jako.rozpouštědlo- nebo suspendační"medium"jsou Bežně~ použity sterilní, fixované oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv nedráždivý nětěkavý olej, včetně syntetických mono-nebo'diglyceridů. Dále, v přípravě injekčních prostředků jsou použity maííhé kyseliny jako je kyselina olejová.
Injekční prostředky mohou být sterilizovány, například filtrací přes filtr zachycující bakterie, nebo obsažením
93 * · a 9 β sterilizačního činidla ve formě sterilního solidního prostředku, který může být rozpuštěn nebo dispergován ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním mediu před použitím.
Pro prodloužení účinku léku je často žádoucí zpomalit absorpci léku ze místa podkožní nebo intramuskulární injekce. Tohoto cíle může být dosaženo použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léku potom závisí na rychlosti jeho rozpouštění, která může záviset na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně je dosažení zpomalené absorpce parenterálně podané lékové formy rozpuštěním nebo suspendováním léku v olejovém vehikulu. Injekční depotni.prostředky jsou vyrobeny vytvořením mikroobalové matrice léku v biodearado-Vate 1 n-ých—po-l-ymereeh—j*ako— je polylaktid-polyglykolid, V závislosti na poměru léku ku polymeru a na charakteru použitého polymeru může být kontrolována rychlost uvolňování léku. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují póly(ortoestery) a póly(anhydridy). Depotní injekční prostředky jsou také připraveny obalením léku v liposomech nebo mikroemuslích, které jsou kompatibilní s tkáněmi. ____Prostfedkv..pro. rektálrLl^iiebiOLataaináXi^PQá&ajr-4-s£yu^v^iodn&,=i::^ čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle předkládaného vynálezu s vhodnou nedráždivou přisadou nebo nosičem, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou v pevném stay.u^přl_pokcrio^-é—te^lohé^aire-v-— kapalném stavu při tělesné teplotě, a proto tají v rektu nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.
Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových, pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smísena s alespoň jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem, jako je citrát * · 9 * · 94 * * ► t ··· « · » • ♦ é ·«« «·* • ♦ M *· sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnivy jako jsou škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, manitol a kyselina křemičitá, b) pojivý, jako je například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a akacie, cj zvlhčovacími činidly jako je glycerol, d) činidly podporujícími rozpadavost jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany, a uhličitan sodný, e) činidly zpomalujícími rozpouštění, jako je parafin, f) činidly urzchlujícími absorpci jako jsou kvartem! amoniové sloučeniny, gj .šmáčivými činidly, jako je například céťýlálkohol a glyčéfolmóiióštéářát, h) ábšořbenš jako je například kaolin á behtóniťóvá klóvátiná, a i) lubřikáčními činidly jákó· jé ťálék, stearan vápenatý, stearan hořečatý, pevné po.Lvethy-lenqlvkol-y-,- láryl šířah Sodný á jéjióh směsi. V případě kapslí, tablet á pilulek můžé dávková fóřmá také obsahovat pufrovácí činidla.
Prostředky v pevné formě podobného typu mohou být táke použitý jako náplně do kapslí z měkké nebo tuhé želatiny, za použití přísad jako je laktóšá hěbo mléčný cukr, stejně jákó vyšokomolekulární polyethylenglykoly a podobně.
Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou enterální potahy a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Tyto mohou volitelně obsahovat.....činídla...neoropustná—— pro světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat aktivní činidlo pouze, nebo preferenčně, v určité části střevního traktu, volitelně zpomaleným způsobem. Příklady potahových prostředků, které mohou být použity, zahrnují polymerické substance a vosky.
Prostředky v pevné formě podobného typu mohou být také použity jako náplně do kapslí z měkké nebo tuhé želatiny, za použití přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly a podobně.
Aktivní sloučeniny mohou být také ve formě mikrokapslí s jednou nebo více přísadami uvedenými výše.· Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou enterální potahy, potahy kontrolující uvolňování a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smísena s alespoň jedním inertním ředidlem jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jak jev praxi běžné, další substance jiné než inertní ředidla, například lubrikaČní činidla pro tabletování a další pomocná činidla pro tabletováni iako-je-— stearan hořečnatý a mikrokrystalicka celulosa. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávková forma také obsahovat pufrovaci činidla. Mohou volitelně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít takové složeni, že budou uvolňovat aktivní činidlo pouze, nebo preferenčně, v určité části střevního traktu, volitelně zpomaleným způsobem. Příklady potahových prostředků, které mohou být použity, zahrnují polymerické. substance a vosky. Dávkové formy pro lokální nebo transdermální podání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, pleťová mléka, gely, zásypy, roztoky, spraye, inhalační prostředky nebo náplasti. Aktivní......s 1ož k a_je.smísena_za~.s terUnich podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv nutným konzervačním činidlem nebo pufrem. Oční přípravky, ušní kapky, také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, přísady jako jsou živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, 96 « · ·«<! • · • Μ» tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi. Zásypy a spraye mohou obsahovat, kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu, přísady jako je laktosa, talek, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenaté a polyamidový prášek, nebo směsi těchto substancí. Spraye mohou dále obsahovat běžné hnací plyny jako jsou chlorfluorhydrogenuhlíkaté sloučeniny.
Transdermální náplasti mají tu výhodu, že umožňují kontrolované podání sloučeniny do těla. Takové dávkové formy mohou být vyrobeny rozpuštěním nebo dispergováním sloučeniny ve správném mediu. Činidla zvýšujíčí absorpci mohou být také použita pro zvýšení toku sloučeniny přes kůži. Rychlost může být kontrolována buď membránou pro kontrolu rychlosti, nebo dispergováním sloučeniny v polymerové matrici nebo gelu.
Podle způsobů léčby podle předkládaného vynálezu je prevence nebo léčba bakteriálních infekcí u pacientů jako jsou lidé nebo nižší savci provedena podáním_terapeuticky,..účinného-množství^—-—-sloučeniny podle předkládaného vynálezu pacientovi, v takovém množství a po takovou dobu, která je nutná pro dosažení požadovaného výsledku. "Terapeuticky účinné množství" sloučeniny podle předkládaného vynálezu znamená množství sloučeniny __ dostatečné pro léčbu bakteriální infekce, s přijatelným poměrem zisk/riziko, který lze použít na jakoukoliv lékařskou léčbu. Mělo by být nicméně jasné, že celková denni dávka sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle znalostí v oboru. Přesná terapeuticky účinná dávka pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na mnoha faktorech včetně typu a závažnosti léčeného onemocněni/ na aktivitě konkrétní použité sloučeniny; na konkrétním použitém prostředku; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a dietních zvyklostech pacienta; na době podání, způsobu podání a rychlosti vylučování konkrétní použité sloučeniny; na trvání terapie; na lékách použitých v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou; a na podobných faktorech, které jsou v oboru dobře známé.
Celková denní dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu podaná lidem nebo jiným savcům v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách může být například od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den a obvykleji je od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jedna dávka prostředku může obsahovat taková množství nebo jejich podíly tak, aby. mohla být vytvořena denní dávka. Obecně, léčebný^ protokol podle předkládaného vynálezu obsahuje podání od 10 mg do 2000 mg sloučenin podle předkládaného vynálezu na den v jedné dávce nebo ve více dávkách pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.
Zkratky V následujícím popisu schémat a„příkladů-bvlv-použity— —------------------ následujíc! zkratky: AIBN pro azobisisobutyronitril; Bu3SnH pro tributylcin hydrid; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylat; DMF pro dimethylformamid; DMSQ pro dimethylsuIfoxid;_..DPPA-pro-- difenylfosforylazíd; Et3N pro triethylamin; EtOAc pro ethylacetat; Et20 pro diethylether; EtOH pro ethanol; HOAc pro kyselinu octovou; MeOH pro methanol; NaN(TMS)2 pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro N-methylmorfoliri N-oxid; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; a TPP pro trifenylfosfin. 98 - * * • · * * • · · »«· * • · • · ·« ·*
Způsoby syntesy
Sloučenina a procesy podle předkládaného vynálezu budou lépe pochopitelné ve spojeni s následujícími schématy syntesy I-VI (která jsou uvedena po textu popisujícím schémata), která ilustrují způsoby, kterými mohou být připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou připravena příkladnými způsoby, které jsou uvedeny dále.
Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, R3, Rb, Rc, a Rd jsou stejné, jak je definováno výše, pokud není uvedeno jinak. Příprava sloučenina podle předkládaného_JwnálezU--V-zorce 1VX-í-l——-- erythromycinu A je uvedena ve schématech Ia a Ib. Příprava chráněného erythromycinu A je popsána v následujících U.S. patentech: US 4990602; US 4331803; US 4680368 a US 4670549, které jsou zde uvedeny jako odkaz. Jako odkaz je zde též uvedena Evropská patentová přihláška EP 260938. Obecně, C-9-karbonylová skupina sloučenina 1 je chráněna jako oxim (V je =N-0-R3 nebo =N-0—C(R9) (R9)-0-R3, kde R3 je definován výše a R8 A R9 jsou každý nezávisle vybrány, ze. skupinv._zahrnij_ilcl_(-a-)-^-V.odi-k-,^-(-b)"'‘-.—-nesubstituovaný Ci-C^alkyl, (c) Ci-Ci2alkyl substituovaný arylem, a (d) Ci-C12alkyl substituovaný substituovaným arylem, nebo R9 a R10 dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, tvoří C3-Ci2-cykloalkylový kruh) . Zejména výhodnou..chránlci-sJmplnQu-V—p-gQ—————-karbonylovou skupinu je O-(1-isopropoxycyklohexyl)oxim. 2'- a 4"- hydroxylové skupiny 2 jsou chráněny reakci s vhodným činidlem pro chránění hydroxylové skupiny, jako jsou například činidla popsaná v T.W. Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991), která je zde uvedena jako odkaz. Mezi chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu patří například acetanhydríd, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiat, hexamethyldisilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel jsou dichlormethan, chloroform, DMF,. tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, triaraid kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetatem,' acetonem a podobně. Aprotická rozpouštědla neovlivňují nežádoucím způsobem reakci a jsou to výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidon nebo jejich směsi. Chránění 2'- a 4'1-hydroxylových skupin může být provedeno postupně nebo současně za' vzniku sloučeniny 3, kde Rp je chráníc_L^skupina pro hydrox-yiovou skupinu. Výhodnou chránící skupinoúRp je trimethylsilyl. '6-hydroxylová skupina sloučeniny 3 je potom alkylována reakcí s alkylačním činidlem za přítomnosti baze za vzniku sloučeniny 4. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, bromidy, jodidy nebo alkylsulfonaty. Konkrétní příklady alkylačních činidel zahrnují allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, rx--brGm-p-tCaenriitriiT~'činnamylbromícl, methyl-4-bromkrotonat, krotylbromid, l-brom-2~penten, 3-brom-l-propenylfenylsulfon, 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propin, 3-brom-2-oktin, l-brom-2-butin, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4- brommethvlchinolin, -br.omaGeton-itrlí,......eDixhlorhvdiríňV" r’ ~ bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromacetat, methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethylfenylsulfon, 1,3-dibrom-l-propen a podobně. Příklady allylsulfonatů jsou: allyl-O-tosylat, 100 ♦ »» • ·· * · • » ·«* 3-fenylpropyl-O-trifluormethansulfonat, n-butyl-O- methansulfonat a podobně. Příklady použitých rozpouštědel jsou aprotická rozpouštědla jako je například dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetaraid, N-methyl-2-pyrrolidon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetatem, acetonem a podobně. Příklady baží, které mohou být použity, zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, tetraalkylammoniumhydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, t-butoxid draselný, isobutoxíd draselný a podobně.
Odstranění chránících skupin 2'- a 4’1- hydroxylových skupin je potom provedeno technikou popsanou v literatuře, napři klad-v'~ T.W. Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991), která je zde uvedena jako odkaz. Podmínky použité pro odstranění chránících skupin 2'- a 4'' hydroxylových skupin obvykle vedou ke konversi X na =N-OH. (například, použití kyseliny octové v acetonitrilu a vodě vede k odstranění chránících skupin pro 2'-.a 4''- hydroxylové skupiny a ke konversi X z =N-0-R3 nebo =N-0-C (R8) (R9)-O-R3, kde R3, R8 a R9 jsou stejné, jak je definováno 'výšev 'na^=N-OHlT_Pokuři"-ťomu tak není, pak je konverse provedena ve zvláštním stupni.
Deoximační reakce může být provedena technikami popsanými v literatuře,, nap čí klad—v-Greene (výše) -a—dadrš íclr. Příklady^' deoximačních činidel jsou anorganické oxidy síry, jako je například hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřičitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, dithionat sodný, thiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobně. Příklady použitých rozpouštědel jsou protická rozpouštědla jako je voda, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, triinethylsilanol nebo směsi jednoho nebo více uvedených rozpouštědel a podobně. Deoximační reakce je lépe provedena za přítomnosti organických kyselin jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina trifluoroctová. Použité množství kyseliny je od přibližně 1 do přibližně 10 ekvivalentů použitého množství sloučeniny 5. Ve výhodném provedení je déoximace provedena použitím organické kyseliny jako je kyselina mravenčí v ethanolu a vodě za vzniku požadovaného produktu 6. Přeměna 6-substituovaného erythromycinového derivátu na 6-substituovaný ketolid je popsána ve schématu lb. Kladinosová skupina makrolidu 6 je odstraněna buď mírnou kyselou hydrolýzou ve vodě nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku 7. Příklady kyselin jsou ředěná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina- chloroct-ová, kyselina dichloroctová · nebo kyselina trifluoroctová. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou methanol, ethanol, isopropanol, butanol a podobně. Reakční doba je obvykle 0,5 až 24 hodin. Reakční teplota je výhodně -10 až 35 °C. 2'-hydroxylová skupina 7 je chráněna vhodných chránícím činidlem pro hydroxylovou skupinu, jako. je například anhydrid kyseliny octové, benzoyl anhydrid, benzylchlorformiat nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidonu nebo. jejich směsi.Zejména výhodnou chránící skupinou Rp je benzoat. Je možné obrátit pořadí stupňů odstranění kladinosové skupiny a chránění hydroxylové skupiny, bez ovlivnění výtěžku postupu. 3-hydroxylová skupina 8 je oxidována na keton 9 pomocí modifikovaného Swernova oxidačního postupu. Vhodná oxidační činidla jsou N-chlorsukcinimid-dimethylsiřičitan nebo karbodiimiddimethylsulfoxid. V typickém příkladu se 8 přidá do předem vytvořeného komplexu N-chlorsukcinimidu a 9 r- · « 9 9% • * * t %
• · · I t t #«« M « • t ♦ · 9 « »» 99* ·« 9* dimethylsulfoxidu v chlorovém rozpouštědle jako je methylenchlorid při -10 až 25 °C. Po míšení po dobu 0,5-4 hodin se přidá terciální amin jako je triethylamin nebo Hunigova baze i za vzniku odpovídajícího ketonu. Chránící skupina pro 2'-hydroxylovou skupinu 9 je potom odstraněna standartními technikami za zisku požadovaného ketolidu VIII. Pokud je Rp ester jako je benzoat nebo acetat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno methanolem nebo ethanolem. Pokud je Rp trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin sloučeniny provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilu.
Oximové deriváty mohou být potom připraveny reakcí sloučeniny VIII, kde X je O s hydroxylaminhydrocloridem za přítomnosti baze, nebo s hydroxylaminem za přítomnosti· kyseliny.,, jak je-popsáno v U.S. patentu č. 5274085, za zisku sloučeniny, kde R1 je H. Reakce se substituovaným hydroxylaminem vede ke tvorbě sloučeniny, kde R1 je jiný než H. Alternativně, sloučeniny, kde R1 není H, mohou být připraveny nejprve tvorbou nesubstituovaného oximu jak je popsána výše a potom reakcí s R^', kde X' je vhodná odštěpítelná skupina, jako je halogen. Příprava sloučeniny vzorce (IX) podle předkládaného vynálezu, kde L je CO a T je -NH- nebo -N(W-Rd)- je uvedena ve schématech lc a 4. Podle schématu lc je 6-0-substituovaná sloučenina vzorce 6 nejprve chráněna vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu za vzniku sloučeniny 6A, postupem uvedeným výše. Sloučenina 6A potom reaguje s hexamethyldisilazidem sodným a kabonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny 6B. Konkrétně, reakce sloučeniny 6B s vodným amoniakem vede ke vzniku cyklického karbamatu 6C, kde Re je H. Podobně, reakce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H2N-W-Rd vede ke tvorbě cyklického karbamatu, kde Re je -w-Rd.
• • •I» • 9 * • * 4 * · • • • • « · « • • · • • • Ml Φ • • • · • • ·*· • ··· ·· M
Pro přípravu sloučenin vzorce (IX), kde L je CO a T je -N(W-Rd)- mohou být použity alternativní nebo další postupy.
Například, při reakci sloučeniny 6C, kde Re je H s alkylačním činidlem vzorce Rd-halogen, kde Rd je definován výše, vzniká sloučenina 6C, kde Re je W-Rd, W není přítomen a Rd je definován výše.
Reakce sloučeniny 6B s hydrazinem vzorce H2N-NH-Rd vede ke vzniku cyklického karbamatu sloučeniny 6C, kde R® je W-Rd, W je -NH- a Rd je definován výše. Pokud je činidlem neslibstituovaný hydrazin, pak je konečným výsledkem reakce sloučenina 6C, kde Re je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2) . , . Při r.eakci sloučeniny 6C, kde R* je -N(W-Rd)-, kde, (W-Rd) je (NH2) s alkylačním činidlem vzorce Rd-halogen, kde Rd je definován výše, vzniká sloučenina 6C, kde Re je W-Rd, W je -NH- a Rd je definován výše. Při reakci sloučeniny 6C s acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnuj ící-Rd^C-(CO)-halogen nebo (Rd-C (CO) -O) 2 vzniká sloučenina 6C, kde Re je W je -NH-CO- a Rd je definován výše. Při reakci sloučeniny 6C, kde R* je -N(W-Rd)-) kde (W-Řd) je (NH2) s aldehydem Rd-CHO, kde Rd je definován výše, vzniká sloučenina 6C, kde W je -N=CH- a Rd je definován výše. Při reakci sloučeniny vzorce (IX), kde L je CO a T je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2) s alkylačním činidlem vzorce Rd-halogen, kde Rd je definován výše, vzniká sloučenina vzorce (IX), kde L je CO, T je -N(W-R')-, W není přítomen a Rd je definován výše. 104
104 ♦ t * * • · · • · · ♦ * * «·« I • % « • ·9Λ * * • 99 ··* • · * • »*♦ - Při reakci sloučeniny 6B s hydroxylaminovou sloučeninou vzorce H2N-0-Rd vede ke vzniku cyklického karbamatu, kde Re je 0-Rd. Při odstraněni kladinosové skupiny hydrolýzou s kyselinou jak je popsáno výše vzniká sloučenina 6D, kde Z' je H. Sloučenina 6D je potom oxidována na 6E modifikovanou Swern oxidací popsanou pro schéma lb výše, za přeměny sloučeniny 8 na keton 9.
Odstraněním chránící skupiny pro 21-hydroxylovou skupinu jak je popsáno výše vzniká požadovaný ketolid ÍX.
Podle alternativního postupu uvedeného ve schématu ld je sloučenina 2A, která je 9-oximová sloučenina erythromycinu A, podrobena'kyselé hydrolýze s ředěnou anorganickou nebo organickou kysellnouý~j'ák—je popsána výše, pro. 'odstranění kladinosové skupiny za vzniku sloučeniny 7A. Oxim 7A je' potom přeměněn na chráněný oxim 7B, kde V je =N-0-R1 (uveden) nebo =N-0-C(R5) (R6)-0-R1, kde R1, R5 a R6 jsou stejné, jak je definováno výše, reakcí s vhodným chránícím činidlem pro substituovaný oxim.; 3 a 2’-hydroxylové skupiny jsou potom chráněny jak je popsáno výše, výhodně s trimethylsilyl chránící skupinou, za vzniku sloučeniny 7C. Sloučenina 7C je potom alkylována jak je popsáno výše pro scném^la za vzniku-sloučeniny 7D a sloučenina 7D je nejprve deoximováná jak je popsáno výše pro schéma la, a potom je deoximovaná sloučenina přeměněna na sloučeninu 7E postupem popsaným pro přípravu sloučeniny 6C ze sloučeniny 6A ve schématu 1“ϋΤ~Potom^šé^dsYrarTí^hTá η í cíΓ*skupiny sloučeniny 7E a ta se oxiduje na 3-ketolidOvý derivát sloučeniny vzorce IX, kde X je O, LjeCOaTje -NH- nebo -N(W-Rd) - postupem popsaným výše.
ΝΜθ
Η ΝΜθ,
Ο—Η
Ο—Η ΟΜθ 5
IX, L jc CO, T jc -ΝΉ- nebo -N(WR4)-
Schéma ld
IX, X je O, R' je H nebo WR1 • Μ«· ·· · · * · Μ · · • » · # « · * · · ί t I ·«Μ **«· i* * · fc · # • β* | *· «·ι ι* ί· 109 Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce (IX), kde LjeCOaTjeOa sloučenin vzorce VI je uvedena ve schématu 2. Ve schématu 2 je příprava provedena, postupem popsaným v Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53: 2340, který je zde uveden jako odkaz. Konkrétně, 2'-chráněný ketolidový derivát 9, připravený, způsobem popsaným ve schématu 1, výše, je přeměněn na cyklický' uhličitan 10 reakcí s karbonyldiimidazolem a hexamethyldisilazidem.. Při odstranění chránících skupin, jak je popsáno výše, vzniká sloučenina IX, kde L je CO a T je 0.
Sloučeniny vzorce IV jsoupřipraveny z 9 reakcí-s hydridem · sodným nebo hydridem lithným a fosgenem, difošgenem-nebo----~ trifosgenem za bezvodých podmínek, ‘po která následuje zpracování vodou (vodnoubazí katalyzovaná dekarboxylace). Alternativně je 9 přeměněna na odpovídající mesylat reakcí s anhydridem kyseliny * methansulfonové v pyridinu. Mesylat je potom přeměněn na 11. reakcí s.aminovou baží jako je DBU nebo dimethylaminopyridin v acetonu nebo acetonitrilu. 2T-chránící skupina je potom odstraněna způsobem popsaným výše za zisku sloučeniny VI.
Sloučeniny vzorce VI jsou také připraveny z 10 reakcí s aminovou baží jako je 1,8-diayabicyklo[5.5.0]undek-7-en (DBU) nebo 4-dimethylaminopyridin (DMAP) v rozpouštědlu jako je benzen nebo f arce t on i t r i 1T* nebo "Těš kčí~ Γhydx i desr" sodným·" nebo* irtKňym* v'1 ' tetrahydrofuranu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) za vzniku 11, ze které jsou potom odstraněny chránící skupiny jak je popsáno výše, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny vzorce VII jsou připraveny způsobem popsaným ve schématu 3a a 3b. Podle schématu 3a je ketolid 11 připravený ve schématu 2 přeměněn na 12 reakcí s karbonyldiimidazolem a • »··· «»··*· Μ * •· « ··· · t · t · » ^ ·«# · # · P i · 9 · i 9 »·· 9 fc w ♦ · · «»1 · 9* ··* 110 hydridem alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydrid lithný nebo hydrid draselný ve vhodném aprotickém rozpouštědle při přibližně 0 °C až okolní teplotě. Sloučenina 12 může být také připravena reakci diolu 9 nebo cyklického uhličitanu 10, který je přípraven podle schématu 2, s karbonyldiimidazolem a hydridem sodným nebo lithným za podobných podmínek. Sloučenina 12 potom reaguje s diaminem 13 majícím substituenty A, B, D a E jak jsou definovány výše, ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, za vzniku bicyklické sloučeniny 14. Sloučenina 14 je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je kyselina octová nebo HC1 ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo propanol a odstraní se chránící skupiny způsobem-popsaným výše za zisku tricyklického ke to 1 i du VII—AI t e rna tú-vně-můž e-b ýt ^2-'-- chránící—s kup-i-na---— bicyklického ketolidu 14 odstraněna před cyklizací postupem . popsaným ve schématu 1. Sloučeniny vzorce IV nebo VII mohou být redukovány na sloučeniny vzorce IV-A reakcí s redukčním činidlem vybraným z vodíku za přítomnosti palladiového katalyzátoru, alkylborohydridu a hydridu lithno-hlinitého ve vhodném organické rozpouštědle. - ^ “Schema^Sb^idus cruj e^axternatxvn-r^pří-pravu-^s-lOačerrin-^-vzO-rce — VII. Výchozí materiál 12 reaguje s β-aminoalkoholem 15 (Z=OH) ve vhodném systému rozpouštědel, jako je vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF při 0-70 °C, za vzniku sloučeniny 16, která se ~pTěměníwriáwáz'id "Mi t šύηόΒΰδΤνοϋΓřea kcT^s "třiferfýl fošfinem^á ' x -1 difenylfosforylazidem a DĚAD v tetrahydrofuranu. Alternativně, hydroxylová skupina v 16 může být aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulofnové v aprotickém rozpouštědle. Aktivovaná hydroxylová skupina se potom přemění na odpovídající azid reakcí s azidemm lithným nebo azidem sodným v aprotické rozpouštědle. 2'-chránící skupina se potom odstraní « ·» ·· **«» wv • * * · * · * % + t · #·! 9 9 lil
• » * · * · # »· » * » * · · « I· « · » ·« · M způsobem popsaným výše a azid se redukuje na amin 17. Vhodnými redukčními činidly jsou trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo hydrid dialkylhlinitý v aprotickém rozpouštědle pro tyto reakce, jak jsou v oboru známá. Sloučenina 17 se potom cyklizuje způsobem popsaným ve schématu 3^ výše.
Sloučeniny vzorce (IX), kde L je CO a T je NH nebo N-W-Rd jsou připraveny podle schématu 4. Příprava provedena postupem popsaným v Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53: 2340, který je zde uveden jako odkaz. Konkrétně, reakce sloučeniny 12, připravené způsobem popsaným ve schématu 3, výše, s vodným amoniakem vede ke vzniku cyklického karbamatu 18, kde Re je H. Podobně, reakce sloučeniny 12 s amino sloučeninou vzorce H2N-W-Rd vede ke vzniku cyklického karbamatu, kde Re je' -W-Rd. ..... ..... ' ......
Po odstraněni chránící skupiny pro 21-hydroxylovou skupinu vzniká požadovaný ketolid IX. Konkrétně, reakce sloučeniny 6B, s vodným amoniakem vede ke vzniku cyklického karbamatu 6C, kde Re je H. Podobně, reakce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H2N-W-Rd vede ke vzniku cyklického karbamatu, kde Re je -W-Rd.
«·»» ·'» • 4
* · ··«· 4 · * 4 4 4 4 φ i · 4 * · * · · 4* 4 ·«, ··« ··» • · » .· « ·» **» «· 4'· 114
Schéma 3b
1: Y = OH —*- Y = N3 2: c odstraniníWáňičilkupiny 3: Y = N3 —- Y = NHi
D
IX: L= CO. T= NH o 116 v ♦ * 1*»» «*; » • · • 9 m * é ·* * ·. * • * • «v* • 1·
Požadovaná 6-0-substituovaná sloučenina může být připravena přímo způsobem popsaným výše, nebo může být získána chemickou modifikací dříve připravených 6-O-substituovaných sloučenin. Příklady dalšího zpracování 6-pozice jsou uvedeny ve schématu 5. Například, sloučenina 20, kde R je 6-0-CH2CH=CH2 a M' představuje makrolidový kruhový systém, může být dále derivatizována. Dvojná vazba allylové sloučeniny může být. (a) katalyticky redukována za vzniku 6-O-propyl- sloučeniny 27; (b) zpracována oxidem osmičelým za. _vzniku._2-,-3“dihydroxypropyl·-sloučeniny 31, která' může-být~potom dále funkcializována, například esterifikací s acylačním činidlem jako je acylhalid nebo acylanhydrid,.na každém atomu kyslíku, za. zisku 32; (c) oxidována s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v aprotickém rozpouštědle za vzniku epoxymethyl sloučeniny 29, která může být otevřena pomocí nukleofilní sloučeniny, například aminů nebo sloučenin obsahujících N-heteroaryl, za vzniku sloučeniny s postraními řetězci obsahujícími N; (d) oxidována za .„Hacker.avých^odmia&J^a-k^e^pops-áno^v^Hem^řf^parixa-dxunř-Catsriyzed Oxidation of Hydrocarbons", Reiděl Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 5-0-CH2-C (O)-CH3 sloučeniny, 28; a (e) ozonizována za vzniku aldehydu 21, který může být potom (1) přeměněn wna-„ ©xú-my- 2-2- a~24-reakcí- s- H2NOR3 - nebO^'H2NOH7^ v^př ís lušnéitr pořadí, nebo (2) redukčně aminován, například s vhodným aminem za přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo tvorbou iminu a následnou katalytickou redukcí, za zisku aminu 23. Při reakci oximu 24 s diisopropylkarbodiimidem v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Při reakci 20 s arylhalidem za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin, a amin nebo anorganická baze, viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká 26. Při redukci dvojné vazby ve 26, například pomocí H2 a paladia na uhlíku, vzniká 33.
Schéma 6 popisuje alternativní postupy pr přípravu sloučenin vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkenyl. 6-0-allyl-erythromycin 3.3 se přemění na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd)- a R je allyl odstranění kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxylové skupiny jak je popsáno ve schématech výše.· Při následující reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd) - a R je allyl se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(0), fosfin, a amin nebo anorganická baze, viz Organic Reactions, 1982, 27; 345 - 390)..... _ vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je n(Rd) a Rd je substituovaný alkenyl.
>' 1IJI ΓΜΜ'Ι!4 *
Alternativně, sloučenina 33 je přeměněna na 6-0-(substituovaný alkenyl) vzorce 34 reakcí s aryl halidem, substituovaným aryl halidem nebo substituovaným heteroaryl halidem za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin, a amin nebo anorganická baze,__ jak. bylo^popsáno) v__Sloučenina--34.-.může-hýt- přeměněna-- na —..... — požadovanou sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd) - a R je substituovaný alkenyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxylové skupiny, jak bylo popsáno ve schémat ech uvedených výše.
y \. 119 • m ·«» *'+ 黫* • 4» • ♦' 4 • * . * 4*· * * • k • · . * • 4> 4 • » :ltí i
Schéma 6
^ÍLZJsjIM
32" -—- Z'is4l-acetvi-claainase R* ίς Hňr W-Rd j
ΝΜθ2
M 6C. R is substituteri allvl. 2' is 4"-acetyl-cladinose
XLS-Íi_substitlirftff pllyl Příklady ještě dalšího zpracování 6-pozice jsou uvedeny-ve schématu 7. Požadované 6-0-substituované sloučeniny mohou být připraveny chemickou modifikací dříve připravené 6-O-propargylové sloučeniny· Například, sloučenina 35, kde R je 6-0-CH2C=CH a M' představuje makrolidový kruhový systém, muže být dále derivatizována. Trojná vazba alkinové sloučeniny 35 může reagovat s aryl halidem, substituovaným aryl halidem, heteroaryl halidem nebo substituovaným heteroaryl halidem za přítomnosti Pd(trifenylfosfin) 2C12 a Cul za přítomnosti organického aminu, jako je triethylamin, za vzniku sloučeniny 36; Sloučenina 35 může být také zpracována s derivátem kyseliny borovodíkové HB(ORzz), kde Rzz je H nebo Ci-Ci0alkyl, v aprotickém rozpouštědle při 0 °C až okolní teplotě za zisku sloučeniny 37, která potom reaguje s Pd(trifenylfosfin)4 a aryl halidem, substituovaným aryl halidem nebo substituovaným heteroaryl halidem za podmínek Suzukiho reakce za vzniku sloučeniny 38. Sloučenina 35 může také reagovat s N-halogensukcinimidem v kyselině octové za vzniku sloučeniny -39. Také--mů-ž-e sloučenina 35 reagovat- se substituovanýrrralkenyl^ halidem, jako je Ar-CH-=CH-halogen,' kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za přítomnosti Pd(trifenylfosfin) 2C12 a Cul za přítomnosti organického aminu, jako je triethylamin, za vzniku vhodně substituované sloučeniny 41. Dále, sloučenina 36 může být selektivně redukována na odpovídající cis-olefin 40 katalytickou hydrogenací v ethanolu při atmosferickém tlaku za přítomnosti 5% Pd/BaSOCi-Ci2alkyl4 a -eh-iri6Í4Fía-nR-ao-et—arHb^ůzr-Orgr^ChemT-fr98'6rrr_5Ťrbit5ů—'-^4'Í"59j^T^
Schéma 8 popisuje alternativní postupy pro přípravu sloučenin · vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd)-, a R je substituovaný-alkinylT 6-0-propargýl-ěrythřómýciriT,r42,,"'se'!rpřéměhí,™,w" na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -N(Rd) - a R je propargyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxylové skupiny jak je popsáno ve schématech výše. Při následující reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO, T je -N(Rd)- a R je propargyl se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za přítomnosti Pd(trifenylfosfin) 2C12 a Cul v přítomnosti organického aminu* .jako 121 » »«ff « * « • t » * * « ·♦* ♦ •f 9·«« ♦ * * • ♦ **· ♦ *· « * * · ·♦. ··· *f ·* • * · ·
je triethylamin vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je “NH- nebo -N(W-Rd)- a Rd je substituovaný alkinyl. • Sloučenina 42 se přemění na 6-0-(substituovaný alkinyl) vzorce 43 reakcí se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za přítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cl2 a Cul v přítomnosti organického aminu, jako je triethylamin, jak bylo právě popsáno. Sloučenina 43 se potom přemění, na požadovanou sloučeninu vzorce XI, kde L je-CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkinyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxylové skupiny jak je popsáno ve schématech výše.
Schéma 7 r= / =—Aryl
M'— O 36
Aryl J 4Q M'-0 R88 ^~~Khbb M'-0
41
M
Schéma 8 O:
XI, R Je propargyj 42 6C, R je propargyl Z’ Je 4”-acctylkladinosa , R'Je H nebo W-R*
43 XI, R je substituovaný propargyi 6\_, R je substituovaný propargyl Z’ je 4”-acetyl-kIadino3a 123 123 ♦ * ♦ • ι «*·* •ΐ · • *·Φ *;ι · ψ· ** t ·,· · t • ► · * ·»·;ι ·*» ·» *·
Uvedený popis· bude lépe vysvětlen v následujících příkladech, které jsou uvedeny pro .ilustraci, ne pro omezení rozsahu vynálezu. Příklady provedení vynálezu Přiklad 1: Sloučenina vzorce (VIII): X je 0, R je allyl Stupeň la: Sloučenina 4 schématu la: V je N-0-(l-isopropoxycyklohexyl), R je allyl, Rp je trimethylsilyl
Do roztoku -2',41?-bis-O-trimethylsilylerythromycinu A 9-(0-(1-isopropoxycyklohexyl)oximu (1,032 g, 1,00 mmol), připraveného -způsobem-pGdi-e-bVST-patentu^čr^šýůbOž^prí^O^X v o ml'~Df4;S'Ó~'a'' ml THF se přidá čerstvě destilovaný allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po přibližně 5 minutách se po kapkách během 4 hodin přidá roztok tert-butoxidu draselného (1M 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a . 5>-m-l—THF-·. —Reakčí™směs - s;e-odberv Věthy 1 'áče tatprbmýj^ě^še^vodou’ a solankou. Organická fáze se koncentruje ve vakuu za zisku požadované sloučeniny (1,062 g) jako bílé pěny.
Stupeň lb: Sloučenina 5 schématu la; V je NOH, R je allyl
Do roztoku sloučéniny ze stupně la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody se přidá 9 ml kyseliny octové při 124 124 w * • • * » * · *) · «1 • • • 9 • * · * * * *'· ** * « *«· ·» t okolní teplotě. Po několika hodinách při okolní teplotě se reakcní směs ředí 200 ml toluenu a koncentruje se ve vakuu. Bylo zjištěno, že zbytek obsahuje nezreagovaný výchozí materiál, proto se přidal další acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách se přidala další 1 ml aliquota HOAc. Po přibližně třech dalších hodinách se reakční směs umístila do mrazničky. Reakční směs se nechala ohřát na okolní teplotu, ředí se 200 ml toluenu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracuje dvakrát s toluenem a vysuší se na konstantní hmotnost (1,524 g) .
Stupeň lc: Sloučenina 6 schématu la; R je allyl
Sloučenina ze.stupně lb (1,225 g) v 16 ml 1:1 ethano1:voda re_aguj.e. s NaHSO3--(-700-mg) a- kyselinou mravenčO(Γ41μ1)' á"ohrej”ě ~ se na 86 °C na dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout na okolní teplotu, ředí. se 5-6 ml vody, alkalizuje se 1N NaaOH na pH 9-10 a extrahuje se ethylacetatem. Kombinované Organické extrakty se promyjí solankou (2x), suší se přes MgS04, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál, se přečistí chromatografií na koloně eluované 1% MeOH v methylenchloridu obsahujícím 1% hydroxid amonný za zisku 686 mg (57%) titulní -sl-cučen4ny^^&^:N7*íR^(euClf)^S^žr973^rc-9jT^f7t7rstc^ŤT7Í^575ncr 17), 116,3 (C18) , 101,9 (Cl'), 95,9 (Ol"), 79,7 (05),' 78,8 (O 6), 78,5 (03), 74,1 (012), 72,4 (03"), 70,6 (Oll), 68,1 (O 5'), 65,5 (016), 65,1 (C2T ) , 49,0 (03'' 0-CH3) , 45,0 (02), 4-4-,-1-^(G-8) ,-39,-7-(Nmeypr"3779"(Č-4)T“377í^fTc^TojT* 34, 6""(O2' '’)~ 28,4 (C-4') , 21,0, 20,6 (03" CH3, 06', CH3) , 20,8 (014), 18,3 (06"), 18,1 (C—8 CH3) , 15,7, 15,6 (02 CH3, 06 CH3) , 11,9 (OlO CH3) , 10,1 (015), 8,9 (C-4 CH3) . MS (FAB) + m/e 774 (M+H)% 812 (M+K) *.
Stupeň ld: Sloučenina 7 schématu lb; R je allyl t « ·* * * «*·» > « * · • • * • · ·· * • •1 · « ♦ • * • * • · • ·· »* *«* » · · • · · «·* tt* * v ·· ·· 125
Do suspenze sloučeniny připravené ve stupni lc (7,73 g, 10,0 ramol) v ethanolu (25 ml) a vodě (75 ml) se přidá vodná 1 M Hel (18 ml) během 10 minut. Reakce se míchá po dobu 9 hodin při okolní teplotě a potom se nechá přes noc stát v chladničce. Přidá se vodný 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), což vede ke vzniku bílé sraženiny. Směs se ředí vodou a filtruje se. Pevná substance se promyje vodou a suší se ve vakuu za zisku des-kladinosylové sloučeniny 7 (3,11 g).
Stupeň le: Sloučenina 8 schématu lb; R jě allyl,'Rp je benzoyl
Do roztoku sloučeniny získané ve stupni ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlormethanu (20.ml) se přidá- anhydríd· kyseliny benzoové (98%, 1,46_jg;,_J>,A8_mmo1 _k_a _triethylami-n--(0, 90-m-l-,- 6, 48 -mmol)· a---~" bila suspenze se míchá po dobu 26 hodin při okolní teplotě. Přidá se vodný 5% uhličitan sodný a směs se míchá po dobu 20 minut.
Směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexany) se získá'titulní sloučenina (2,46 g) jako bílá pevná substance.
Stupeň lf: Sloučenina 9 schématu lb; R je allyl, Rp je benzoyl; stejně jako sloučenina vzorce (II), Ra je OH, Rc je benzoyl
Do roztoku N-chlorsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při -10 °C a pod N2 se přidá dimethylsíran (0,43 ml, 5,92 mmol) během 5 minut. Vzniklá bílá kaše se míchá po dobu 20 minut při -10 °C a potom se přidá roztok sloučeniny získané ve stupni le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při -10 °c až -5 °C. Během 5 minut se po kapkách přidá triethylamin (0,47 ml, 3,38
126 126 » B > ». < i · ' «· * . ♦ · mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při 0 °C. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje dvakrát vodným 5% hydrogenuhliČitaném sodným a jednou solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexany) se získá titulní sloučenina (2,27 g) jako bílá pěna.
Stupeň lg: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je allyl
Roztok sloučeniny, ze stupně If (719 mg, 1,0 mmol) v methanolu. (20 ml) se míchá při refluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethanr-methanol-amoniak) za zisku, požadované_sl.oučeniny-„(.5-77Lmg)—jako -bílé pěny-. - ^c- NMR (ΘΌΟΙχ) δ 219,2 '(C-9), 206,0 (03), 169,8 (C-l), 135, 3, 117,5, 102, 8, 78,4, 78, 0, 75, 9, 74,4, 70,3, 69, 5, 69, 0, 65,9, 64,6, 50, 6, 45, 4, 45, 1, 40,2, 38, 6, 37,8, 31, 6, 28, 4, 21,8, 21, 3, 20, 3, 18, 1, 16, 5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6, MS (FAB) + m/e 614 (M+H)\ Příklad 2: Sloučenina vzorce (VIII); X je NOH, R je allyl ,Do^mz-toku--sloučeniny^zi-skané—v—přl-k3radu—l^(d-2'2—uiyT^-GT-S-inmoi'·)™ v ethanolu se přidá hydroxylaminhydrochlorid (76 mg, 1,1 mmol) a triethylamin (56 μΐ, 0,4 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při 80 °C. Reakční směs se koncentruje a zbytek se odebere v ethyiacetat-u-r-·0rganická*“fá'Zemse'promyjě- voďnýiíT"5%'......................1 - hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methánol-amoniák) se získá E oxim (42 mg) a 2 oxim (38 mg) jako bílá pěna. 13C NMR (CDCI3) δ 206,3 (C— 3) , 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78, 6, 78,2, 75,5, 74, 1, 70, 3, 70, 2, 69, 4, 65,9, 64,7, 50, 6, 45, 2, 40,2, 37, 3, 33, 1, 127 «< φ « • * « ·«· ♦ · « ··.·.« ♦·» ·«· • * ♦ # ·'*
MS (FAB)+ m/e 629 (M+H) + . Příklad 3: Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, R je propyl
Roztok sloučeniny získané v příkladu 1 (122 mg, 0,2 nunol) v ethanolu se probublá dusíkem a přidá se 10% paladium na uhlíku (20 mg). Směs se potom probublá vodíkem a reakční směs se míchá přes noc. za pozitivního tlaku vodíku. Reakčni směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu za zisku skloviny. Při chromatografii na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) se získá titulní sloučenina jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) δ 220,2 (C-9) , 206,5 (C-3)-, 169*9 -(C-l), 102,7, 78, 1, 77, 7, 75, 7, 74.,.1, 70,.3, 69, 4, 65,9,- 64, 5,· 50, 6, 45,4,· 44,7, 40/2/-38, 8, 37,5, 28,4, 22, 3, 21, 9, 21, 3, 20, 3, 18,3,'16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. MS (FAB) + m/e 616 (M+H)\
Příklad 4: Sloučenina vzorce (Vlil): X je O, R je -CH2CHO
Stupeň 4a: Sloučenina vzorce (VIII) : X je O, R je -C.H2CHO N-oxid
Ozon prochází přes roztok sloučeniny získané v příkladu 1 (2,45 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) o teplotě -78 °C po dobu 45 minut. Reakční směs se potom probublá dusíkem po dob minut - - Při~-7 8-J? C-- s e - p ř idá·» dime t hyls í ran’- (I7 4 6- miř'' 2 0 « mmol)'**· reakční směs se míchá po dobu 30 minut při 0 °C. Reakční smě koncentruje ve vakuu za zisku bílé pěny (2,78 g), která se použitje bez dalšího přečištění.
Stupeň 4b: Sloučenina vzorce (VIII): X je O, R je -CH2CHO * «»·» I» *Μ· »* ·· *· · » · ♦ · ·. • · ·*··· ··< • · · · » · · ··· ·· • « · · * · • r· · ·· »·» ** ·· 128
Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním roztoku sloučeniny Stupni 4a (2,78 g, 4,0 mmol) v THF (40 ml) a trifenylfosfinu (2,62 g, 10,0 mmol) při 55 °C po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromatografií na silikagelu (1:1 aceton:hexan a potom 75:25:0,5 aceton;hexan:triethylamin) se získá titulní sloučenina jako bílá pevná substance. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.
Příklad 5: Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, R je -CH2CH=NOH
Do roztoku sloučeniny získané v příkladu 4 (46 mg, 0,08 mmol) v methanolu (5 ml).se přidá triethylamin (31 μΐ, 0,225 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (7,7 mg, 0,112 mmol) a reakční směs 'se' ' míchá po._dobu ,6 hodí n_p či „o kolní tepl o tě-.- -Re a-kčni -směs· se ~~ odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 51 hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran .sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku čiré skloviny. Při chromatografií na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) se získá titulní *· sloučenina (29 mg) jako bílá pevná substance. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)\ JPřík,lscLs.-6. SLoučenina—vzorec fV-íi-I-)-;—X^j-e-NOHT^R-j-e^CH^CH^ŇOfr^
Titulní sloučenina (7,0 mg) se získá chromatografií popsané v příkladu 5. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)\ MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)+.
Příklad 7: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CN
Do roztoku sloučeniny získané v příkladu 5 (168 mg, 0,267 mmol) v THF (5 ml) v atmosféře dusíku se přidá diisopropylkarbodiimid (83 μΐ, 0,534 mmol) a CuCl (2,7 mg, 0,027 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% 129 • um • v *•4* a* a* a * • • • · • - · • • • • • a· Φ · • a • • ψ · • • 4 4»* » • a 4 a « a ir« « a· *4* • a a hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku čiré skloviny. Při chromatografii na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) se získá titulní sloučenina (63 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (00013),6 219,.5 (C-9), 205,6 (0-3), 169,9 (ΟΙ), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48, 6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37, 6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7, 17,8, 16,1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5. MS (FAB) + m/e 613 M+H)\ ' ' Příklad 8: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH2NH2 DO roztoku sloučeniny získané v příkladu 4 (170 mg, 0,276-mmol) Y methanQlu. iltLml t_se. .přidá octan-amonný (2-1-2 -mg-, 2, 7-6—-—-mmol) a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se kyanborohydrid sodný (34 mg, 0,553 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 hodin, při 0 °C. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% uhličitanem sodným, vodným 2% tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, suší se přes síran sodný; filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) se získá -Íi.tiilní^slojučenina^(-9LQ^mg0^ja-ko^bí^l-á—pev-ná^s-ubs-ta-nee^ř^e^m-íR - -- (CDC13) 6 217,0 (C-9), 206, 3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7, 78, 9, 78,5, 75, 1, 74,9, 70, 3, 69, 4, 67, 8, 65,9, 63, 1, 50,8, 45, 8, 44,9, 41,7, 40, 3, 38, 8, 38, 2,' 28, 4, 22,2, 21,3, 20, 7, 19, 2, 16, 6, 14,9, 1-2, 1,2-,-4-,~10 f 9 .-J-MSMFABd + -m/e-61-7-M+H) Příklad 9: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl
Do roztoku sloučeniny získané v příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C se přidá kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a benzylamin (218 μΐ, 2,00 mmol) a 0 130 IMt Ψ ·*· směs se míchá po dobu 10 minut. Přidá se kyanborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Potom se přidá další kyanborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a míchání pokračuje po dobu 5 hodin. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% uhličitanem sodným, vodným 2% tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak), po které následuje druhá chromatografie (50:50:0,5 · aceton:hexany:triethylamin) se získá titulní sloučenina (82 mg) jako bílá pěna. i3C NMR (CDC13) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139, 0, 128, 6, 128, 3, 126, 9, 102, 4, 78,9, 78, 4, 75, 1, 74,8, 70,2, 69,4, 67, 8,..65., 9,.61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45, 6, 44,8, 40,2, 38, 8, 38, 0,.. 28, 3, 21, 9, .. 21,3, 20, 6, -18, 8, 16, 6, 14, 6, -12, 6, 12, 3, 10,7'. MS (FAB) + m/e 707 M+H) + . Příklad 10: Sloučenina vzorce (Vlil); X je 0, R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl
Do roztoku sloučeniny získané v příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C se přidá kyselina .o.c.tová^(114^pl-,—2-,-00-mjriOi-)—a^fenebhyxamin^r2T8nil^270O"_ni5ior) : a....... směs se míchá po dobu 10 minut. Přidá se kyanborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs se míchá po dobú 16 hodin. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% uh-1 ičitanem-.-sodným,-«-vodným **2%“tris (h y d r o"xymeťhyriaminomětháhem^a"" solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Pří chromatografii na silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) se získá titulní sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. MS (FAB)+ m/e 721 (M + H)\ 131 lil •« ···· ► · · I * Μ· • Φ ·· > · · . ψ » * · · Ml lf · 4* • « Přiklad 11: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH (C02CH3) CH2-fenyl
Do roztoku sloučeniny získané v příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C se přidá hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu (129 mg, 0,600 mmol) a směs se míchá po dobu 10 minut. Přidá se kyanborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 22 hodin. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% uhličitanem sodným, vodným 2% .tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu "(9'0;10: 0; 5 -dichlormet-han:methanol: amoniakj~se_získá~titulní' stoučenina^teO, I- mg) jako bílá pěna . 13C NMR (CDC13) δ 217,8 (C-9) , 206, 4 (C-3 ), 170 ,5 (C-l) , 170,4 , 137 ,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4, 78,8, »·. CD Γ' 4, 75,2, 74,9, 70,2, 69, 4, 68, 5, 65, 9, 63.,1, 61,6, 51,4, 50,7, 47, 1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21, 8, 21,2, 20,6, 18,7, 16, 6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB) + m/e 779 M+H)\ Přiklad Γ2: Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, R je -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl)
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu. 10, 'tou”výjimkou, že~se~pouzΓji fenethylaminu. i;C NMR (CDC13) 5 217,8 (C-9), 206, 2 (C-3), 170,6 (C-l), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5, 78,9, 78,4, 75, 0, 74, 9, 70,2, 69.5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38.5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16, 6, 14, 6, 12, 6, 12,2, 10,7. MS (řAB)+ m/e 708 M+H)\ v • * · ft · ψ Φ *··· Φ · • · * · • · ♦ • · * » • * • * ♦. • * ··« • • é · • ··· • Ψ > ··· • v * ♦ *· * *· ·· « · 132 Příklad 13: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
Do roztoku sloučeniny získané v příkladu 8 (90 mg,. 0,15 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá 4-chinolinkarboxaldehyd (23 mg, 0,15 mmol), kyselina octová (8,6 μΐ, 0,15 mmol) a kyanborohydrid sodný (9,4 mg, 0,15 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin. Rěakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% uhličitanem sodným, vodným 2% tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje sé ' ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (90:10:0,5 dichlormethán-methanol-amoniak) se získá titulní sloučenina (32 '^^ mgt jako- šplTíávě“bíTá pevňaTsubsťance. MS. ..(FAB) + m/e 758 (M +· · H)\ Příklad 14: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH- f enyl /
Stupeň 14a: Sloučenina 9 schématu 2; X je O, R je · -CH2CH=CH-fenyl, Rp je benzoyl
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 1, stupeň 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíku, octanu paladhatého (22 mg, 0,100 mmol) a trifenylfosfinu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrilu _ ·__________ , - t t , | · „ I , ||| || t | I ||- mi I III I,.....' linul ;·). "··" ' l| ' ------— se přidá jodbenzen (220 μΐ, 2,00 mmol) a triethylamin (280 μΐ, 2,00 mmol) a směs se ochladí na -78 °C, odplynuje se a uzavře se. Reakční směs se potom ohřeje na 60 °C na dobu 0/5 hodiny a míchá se při 80 °c po dobu 12 hodin. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se dvakrát vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným, jednou vodným 2% tris(hydroxymethyl)aminomethanem a jednou solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu
(95:5:0,5 díchlormethan-methanol-amoniak) se získá titulní sloučenina (721 mg) jako špinavě bílá pěna.
Stupeň 14b: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-fenyl
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 14a se provede zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, Stupéň'g. 13Č NMR (CDC13) δ 219,4 (C-9) , 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132, 6, 128,3, 127,3, 126, 7, 126,6, 102,7, 78, 4, 78,2, 75, 9, 74, 3,. 70, 3, 69, 5, 69, 1, 65, 9, 64,2, 50, 6, 45, 4, 45,3, 40,2, 38, 7, 37, 7, 28,3, 21,9, 21, 2, 20, 3, 18,1, 16, 5, 14-,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB) + m/e 690 M+H)\ Přiklad 15: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH2CH2-fenyl
Roztok sloučeniny získané v příkladu 14 (170 mg, 0,247 mmol) v- methanolu (10 ml) se probublá dusíkem. Přidá se 10% paladium na uhlíku (50 mg) a směs se probublá vodíkem a míchá se po dobu 18 hodin za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs se filtruje přes “cexxť^a"řřltrr^TTí-kdFác se propláchne dichlorměthanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu za zisku bezbarvé skloviny. Sklovina se . odebere v etheru, přidá se hexan a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (67 mg) jako bílé pevné substánceT^^C NMR (CDC13) δ 220,2 (C-9),'" 206, 5 (C-3), 170,0 (C-1), 142,3, 128, 4, 128, 1, 125,4, 102, 6, 78,2, 78, 0, 75, 6, 74,2, 70, 3, 69,5, 69, 4, 65,9, 62, 1, 50, 6, 45, 4, 44, 6, 40,2, 38,8, 37,5, 32, 1, 30, 3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16, 5, 14,9, 12,4, 10, 6. MS (FAB) + m/e 692 (M+H)\ Příklad 16: Sloučenina vzorce (Vlil); X je O, R je -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl) 134 ···· g ··♦· 9 · • 1 9 • • • « • i « 9 99 • • 9 9 • ·· 9 9 J fc b * »· · 9 9 ·· 999 ·· • · ··
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 14, s tou výjimkou, že se použije 4-jodanisol místo jodbenzenu. MS (FAB) + m/e 720 (M+H)\ Příklad 17: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl)
Požadovaná sloučenina'se připraví postupem podle příkladu 14, s tou výjimkou, že se použije l-chlor-4-jodbenzen místo jodbenzenu. 13C NMR (CDC13) 5 219,6 (C-9), 206, 0 (C-3), 169,8 (ΟΙ),. 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127, 9, 127,3, 102,7, 78, 4, 78,2, 75, 9, 74,2, 70, 3, 69,5, 69,2, 65, 9, 64,1, 50, 6,' 45, 4, 45,3, 40, 2,. --387 6Γ377;6~28747^2178^21727^20737ΤΓ8Τ07"ΪΤ, 5] 14., 6,~Í37o7“12,2,. 10,8. MS (FAB) + m/e 7-24 M+H)\ Příklad 18: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Stupeň 18a: Sloučenina 9 schématu 2; X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), Rp je benzoyl
Směs sloučeniny připravené v příkladu 1, stupeň f (1,80 g, 0,25 mmol), octanu paladnátého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-bromchinolinu (68 μΐ, 0,5 L m _ ........ m | | - -r- ._____|' ......lil I I 1 1 "l11 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se ochladí na -78 C, odplynuje se a uzavře se. Reakční směs se potom ohřeje na 50 °C na dobu 2 hodin a míchá se při 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% uhličitanem sodným, vodným 2% tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, suší se přes síran · sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (98:2 dichlormethan-methanol) se získá titulní sloučenina (186 mg) jako špinavě bílá pěna. 135 135 ··♦· ·» •t ·· • * · * * · · * ιι» ··· * * Μ *«
Stupeň 18b: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Odstranění chránících skupin sloučeniny' připravené ve stupni 18a se provede zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g. 13C NMR (CDC13) 6 219,7 (C-9), 205,9 (03),
169,8 (Ol), 152, 1, 150, 0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128, 8, .128,1, 127 , 9, 126,5, 102, 8, 78,5, 78,2, 75, 9, 74,2, 70,2, 69, 4, 69,2, 65, 9, 64,1, 50, 6, 45, 4, 45,3, 40,2, 38,7, 37, 6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 M+H)\ -—-- Podie postupŮ7 které ' jsou popsányv předešlých příkladech -a_ postupů, které jsou známé v oboru organické synťesy, je možné vyrobit následující sloučeniny vzorce VIII, kde X -je O. Tyto sloučeniny mající R substituent jak jsou uvedeny dále v tabulce mají vzorec
Příklad č. substituent
19 R je -CH2CH2CH2OH
20 R je -CH2C(0)0H 21 R je -CH2CH2NHCH3 R je -CH2CH2NHCH2OH r je -CH2CH2N(CH3)2 22 23 136 136 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 '4Ό'” 46 47 48 4 9“ 50 51 52 53 54 55 56 R je -CH2CH2 (1-morfolinyl) R je -CH2C(0)NH2 R je -CH2NHC (0)NH2 R je -CH2NHC(0)CH3 R je -CH2F R je -CH2CH2OCH3 R je -CH2CH3 R je -CH2CH=CH(CH3)2 R"je “CH2CH2CH(CH3)CH3 R je -CH2CH2OCH2CH2OCH3 R je -CH2SCH3 R je -cyklopropyl R-je'--CH2OCH3 -R-j-e— eH2eH2F-7------— R je -CH2-cyklopropyl R je -CH2CH2CH0 R je -C(0)CH2CH2CH3 R je -CH2-(4-nitrofenyl) R je -CH2-(4-chlorfenyl) R je -CH2-(4-methoxyfenyl) R je -CH2-(4-kyanfenyl) 'R^ j H2 CH=Č HClO0'OCfl3"'"""r"~ R je -CH2CH=CHC (0)0CH2CH3 R je -CH2CH=CHCH3 R je -CH2CH=CHCH2CH3 R^jě^C Hj C H=CHC H2C H2 GH R je -CH2CH=CHS02-fenyl R je -CH2C=C-Si (CH3)3 R je -CH2CsCCH2CH2CH2CH2CH2CH R je -CH2OCCH3 R je ~CH2- (2-pyridyl) R je -CH2- (3-pyridyl) R je -CH2- (4-pyridyl) 137 137 t · · ·
I·»· t I * · «♦ • 9 * 9 • f · * 57 R je -CH2-(4-chinolyl) 58 R je -CH2N02 59 R je -CH2C(0)0CH3 ' 60 R je -CH2C (0)-fenyl 61 R je -CH2C(0)CH2CH3 ' 62 R je -CH2C1 63 R je -CH2S(0)2-fenyl 64 R je -CH2CH=CHBr 65 ' R je -CH2CH=CH- (4-chinolýl) 66 R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl) 67 R je -CH2CH=CH- (5-chinolyl) 68 R je -CH2CH2CHZ-(5-chinolyl) 69 R je -CH2CH=CH-(4-benzóxazolyl) — 70---------------— ,.R j e -CH2CH=CHr (7-benzimidazolyl) Příklad 71: Sloučenina vzorce IX: L je· CO,· T je O, R je -ch2ch=ch2
Stupeň 71a: Sloučenina 10 schématu 2; R je -CH2CH=CH2, Rp je . benzoyl --“Bo^rozto-ku^slOučenTny^připTaveffé^v^p^řl^kráiiirT^dtn^én^f^^TšS™ g, 5,00 mmol) pod atmosférou dusíku při teplotě -35 °C v THF (60 ml) se přidá hexamethyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) a vzniklá bílá suspenze se míchá po dobu 30 minut. Po kapk á:ch *· s e”'v- pr uběhu" 2 0' minufpfi" -3 5 " °Ci' při dá* rož tok*'......--m,-· karbonyldiimidazolu (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) a potom se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexan) se získá titulní sloučenina (2,6 g) jako bílá pěna. MS (FAB)+ m/e 744 (M + H)+. 138
Stupeň 71b: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je O, R je -ch;ch=ch2
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 71a se provede zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g. 13C NMR (CDCl3) δ 212,1 (C-9), 205, 0 (C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76, 9, 70, 3, 69, 5, 65, 9, 64, 8, 50, 8, 46, 5,' 44,1, '40,2, 38, 8,'38,1, 28, 4, 22,7, 21,2, 20, 5, 18,3, 14,5, 13, 6, 12, 6, 10, 6. MS (FAB) + m/e 640 M+H)\ Příklad 72: Sloučenina vzorce ΊΧ:' L je CO, T je O, R je ---------------------GH2GH=GH-fenylr------r-— -------------------....., ~ ^
Stupeň 72a: Sloučenina 10 schématu 2; R je -CH2CH=CH-fenyl,. Rp je benzoyl
Roztok sloučeniny připravené v příkladu 14, stupeň a (150 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) se ochladí' na -35 °C a probublá se dusíkem. Během 2 minut se při teplotě -35 °C přidá -^h e x-amet-hyi ui-ai-ruzí: d_ * 99*9 m m • •M • m t • · • 9 é 9 9 * ·, • fc * 999 • 9 • k * • «· · 9 • · *♦* · ♦* • * · « • · · · ψ mmm *·· • · mm mm u_řchný^(_lTO^M_v^rH.t, Ojzz mmo±r
Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při -35 °C a potom se po kapkách se v průběhu 2 minut přidá roztok karbonyldiimidazolu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladící lázeň se odstraní a rea kční*směs w se* míchá-po "dobu^3 0^ minutr“Rea kčnl""šměš1?'sě'!'óchrádí,M" na 0 °C a přidá se vodný 0,5 M KH2P04. Směs se extrahuje ethylacetatem a organická fáze se promyje solankou, “ suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexan) se získá titulní sloučenina (87 mg) jako bílá pevná substance. MS (FAB)+ m/e 820 (M + H)+.
Stupeň 72b: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 72a se provede zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g. l3C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-l), 153,3, 136, 4, 134, 9, 128,3, 127, 6, 127,0, 124,7, 103,2, . 84,5, 80,8, 78,7, . 78 ,0, 70, 3, 69,6, 65,9, - 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37, 8, 28, 3, 23, 0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13-,7, 12‘,6, 10,8. MS (FAB) + m/e 716 M+H)\ - * Příklad 73: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je O, R'je -CH2CH2CH2-fenyl — Stupeň 73a: Sloučenina 8 schematu .lb; R je -CH2CH2CH2-fenyl, Rp- je · benzoyl
Požadovaná sloučenina se připraví reakcí sloučeniny podle příkladu 15 s anhydridem kyseliny benzoové postupem podle příkladu 1, stupeň e. --------1 r> -ůrupén—/-jů·;—'i'xoLÍcerrxria^xu^scnem.axu’^TD7’_K—Je'^Clϊ2Cil2cι:l^renyI7^"κ, ]e benzoyl z tok-· sloučeniny-př i prave né " ve ~ s t upnř~7 3 a™ (104^ mgp^ Op 13-“irimo lj v THF (5 ml) se ochladí na -35 °C a probublá se dusíkem. Během 1 minuty se při teplotě -35 °C přidá hexamethyldisilažid sodný (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při -35 °C a potom se po kapkách se v průběhu 1 minuty přidá roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Směs se extrahuje ethylacetatem a organická fáze se 140 • ·> 9 » • ♦ V V • 99 9 •ΐ ···* * I · ί *' · ·· • * · • * * • 9 **· «
»1 V promyje vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku bezbarvé skloviny. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexan) se získá titulní sloučenina (63 mg) jako bílá pevná substance. MS (FAB) + m/e 822 (M + H)\
Stupeň 73c: Sloučenina vzorce (XX); L je CO, T je O, R je -CH:CH2CH2-fenyl
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 73b se provede zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1,- stupeň g. 13C NMR (CDCI3) δ 211, 8 (C—9.) , 205, 1 (C-3), 169,6 (C-l),· 153,6, 141,9, 128,5, 128, 1, 125,5, 102, 7, 84,6, - - 80.5, 78,3, 76, 0, 70., 2, 69, 5, 65,9,- 62,4, 50,7, 45,5, 44, 5,- 40,2, 38.6, 37,9, 31,9, 30, 4, .28, 4, 22, 6/ 21,2, 20,3, 18,5, 14, 6, 13, 4,-13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB)+ m/e 718 M+H)+. . . ' Příklad 74: Sloučenina vzorce IX: ,L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl) ‘
Stupeň 74a: Sloučenina. 10 schématu ,1b; R je
rxj—t A «V, 1 ^ ΰΙΊ^ΟΊΙ—'C71X----p GIT rjrv^ jj-ircrry-j. , —~j'c—izj e itzíci.yx-
Roztok sloučeniny vzorce 10 (R je -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl), Rp je benzoyl), připravené v příkladu 17 (165 mg, 0,20 mmol) v THF (.5*-ml-)w.5e^ocMadí^napr-35/fcTa~probublá»-se^dus4’kem-7~Během^2Tm;i:nu-t se při teplotě -35 °C přidá hexamethyldisilazid lithný (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při -35 °C a potom se po kapkách se v průběhu 2 minut přidá roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Směs se extrahuje ethylacetatem a organická fáze se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se 141 141 6 a p e ·,* • · * • Ψ * * ♦ * b f * #« * * *« *«·« • » • é *·* * · «« přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku bezbarvé skloviny (219 mg), která se použije bez dalšího přečištění. MS (FAB)+ m/e 854 (M + H)+.
Stupeň 74b: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je 0, R je -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl)
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 74a se provede zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g. 13C NMR (CDC13) δ 212,4 (C-9), 205, 1 (C-3) , 168,6 (C-l), 153, 3, .135, 0, 133, 5, 133,2, 128, 5, .128, 3, 125,5, 103,2, 84, 5, 80,7, 78, 8, 78,0, 70,3, 69, 6, 66, 0, 64,3, 50,9, 46, 9, 44,4, 40,2, 39,1, 37, 8, 28,4, 23-, 0, 21,2, 20,4, 18, 1, 14,8, 14,4, T13, 6, 12,6, 10-,7v -MS (FAB)m/e 750- M+H)\ ------------------------- Příklad 75: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Sldučenina vzorce 10 (R je -CH2CH=CH- (3-chinolyl), Rp je benzoyl), připravená podle příkladu 18, se přemění na titulní sloučeninu postupem podle příkladu 71, stupňů a a b. 13C NMR '(ÍĎŤClt)^^Zr27^rC^9‘r7^Ž-a5^fC^3-)^r687^(€--ln^l^3^4-7^1-50-r37^= 147, 6, 132,7, 131, 1, 129, 6, 128, 9, 128,4, 128, 1, 127,7, 126, 6, 103,2, 84, 5, 80, 6, 78,9, 77,5, 77, 0, 70,3, 69, 6, 65,9, 64,3, 50,9, 46, 9, 44, 5, 40,3, 39, 0, 37, 8, 28, 4, 22, 8, 21,2, 20, 4, 18,1, Γ47 77" Γ4Τ4Τ” 13757^1 Z7'67* 1ΌΤ6Τ""Μ3~(ΤΑΒ) f * m/e^7 67 n. 1 .. 1 .w.im
Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech a schémat a postupů, které jsou známé v oboru organické syntesy, je možné vyrobit následující sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je O. Tyto sloučeniny mající R substituent jak jsou uvedeny dále v tabulce mají vzorec ***** 142 9 9 99* • « **9 9 • 9 * 0 · * * • • · • · · • • • * * • * • • · • «· · • ♦ · • · · • * · * * # «»· *·· * · • t v v
ch3 Přiklad č. 76 77 78 79 _______ 80 81 82 83 84 85 86 88 89 30 9.1. 92 93 94 95 96 97 substituent R je -CH2CH2CH3 R je -CH2CH2NH2 R je -CH2CH=NOH· R je -C.H2CH2CH2OH ·· ------
R je -CH2F R je -CH2CH2-fenyl R je -CH2CH2-(4-pyridyl) R je -CH2CH2- (4-chinolyl)
R je -CH2CH{OH)CN R je -CH (C (0) OCH3) CH2-fenyl R je -CH2CN
Pv— j-S——SI'I2 SK— GIt—{-4·-ιιι0ΐ1τΟ'Χ'γχ'θπγχ·| R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl) R je -CH2CH=CH- (8-chinolyl) R je -CH2CH2NHCH2-fenyl
Rif-jer-GH2---f enyl·-^! ·· ............... <, R je -CH2- (pyridyl) R je -CH2“ (4-chinolyl) R je -CH2CH=CH- (4-pyridyl) R je -CH2CH2CH2- (4-pyridyl) R je -CH2CH=CH- (4-chinolyl) R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl) R je -CH2CH=CH- (5-chinolyl) 98 99 R je -CH2CH2CH2- (5-chinolyl) 100 R je “CH2CH=CH- (4-benzoxazolyl) 101 r je -CH2CH=CH- (4-benzimidazolyl) Příklad 102: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2
Stupeň 102a: Sloučenina 11 schématu 2; R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl
Do roztoku sloučeniny 10 (R je -CH2CH=CH2, R? je benzoyl), připravené podle příkladu 71, stupeň a (2,59 g, 3,48 mmol) v benzenu (100 ml) s'é přidá 1, 8-diazabicyklo[5.4.0].undek~7-en (DBU, 5r0 ml',- 34 mmoir7“ Reák'ční''šmě$_ s'é~próbubTá dusíkem^ Ohřeje"se na^ 80 °C a míchá se po dobu 3,5 hodin. 'Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se vodný 0,5 M- NaH2P04 (100 ml) . Směs se extrahuje dvakrát ethylacetatem a kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexany) se získá titulní sloučenina (1,74 g) jako bila pevná . . substance. MS (FAB) + m/e 700 (Μ + H)+ .· '
Stupeň 102b: Sloučenina 12 schématu 3a; R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl Rů ž t o k ~š TO u č ě h i n ý 'připraven ě^ ve“s t upři iw102 a™ ("Í7 74^7^ 274 9............... mmol) v THF (30 ml) se ochladí na -10 °C a probublé se dusíkem. Přidá se hydrid sodný (801 v minerálním oleji, 150 mg, 5,00 mmol) a reakční směs se mísí po dobu 10. minut. Během 10 minut se při teplotě -10 °C přidá roztok karbonyldiimidazolu (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se extrahuje ethylacetatem a organická fáze se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a 144 144 t« *♦ I » · · ) · « · *** Mt • · *· ** ‘V ?*'· 3 « * * • I · **» * * · : : * · · · . ·♦ ·♦» solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexany) se získá titulní sloučenina (1,58 g) jako bílá pevná substance. MS (FAB)+ m/e 794 (M + H)+.
Stupeň 102c: Sloučenina 18 schématu 4; R je ~CH2CH=CH2, Rp je benzoyl
Sloučenina připravená vestupni 102b (1,19 g, 1,5 mmol) se rozpustí v THF (2 ml) a acetonitrilu (20 ml.) a roztok se próbublá dusíkem. Přidá se vodný hydroxid amonný (28%, 21 ml) a reakční směs se míchá v atmosféře dusíku po dobu 24 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetatem a organická fáze se promyje 5% vodným ^hydrogenuh±i“čxtanem"s'odným a soTáhko'u, suší"'se přes'síran sodnýma’ koncentruje se ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton-hexany) se získá titulní sloučenina (0,56 g) jako bílá pevná substance. MS (FAB)+ m/e 743 (M + H) + .
Stupeň 102d: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, Ř je -CH2CH=CH2 '^'"Tilulnl^sidUcénina se připraví odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 102c zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g. 13C NMR (CDC13} δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l) , 158, 0, 134,4, 118,2, 102, 8, ¥3777^7874, 77,ΤΓ76,1, 70,2,' 69,5, 65, 9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45, 1, 40,2, 38,9, 37, 3, 28, 3, 22, 6, 21,2, 20,2, 18, 1, 14,5, 13, 8, 13,7, 10,6. MS (FAB)+ m/e 639 M+H) \ Příklad 103: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-fenyl 145 • ·· • ψ W W m * 9 4 9 4 9 é i * • t • m * • t · « « · • · · • • β »·· 9 « • • · • 9 9 ·· fr • *# • * *
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 18 s tou výjimkou, že místo sloučeniny příkladu 1, stupeň f se použije sloučenina připravená v příkladu 102, stupeň c (což je sloučenina příkladu 18 schématu 4, kde R je allyl a Rp je benzoyl) a místo 3-bromchinolinu se použije jodobenzen. 13C NMR (CDC13) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 157,4, 136,5, 133,7, 128, 6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83, 4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69, 5, 65, 9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45, 1, 40, 2, 39, 1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2,13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 . (M+H)+. Příklad 104: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je ^CH2CH=ČH-(3-chinolyl)
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 18 s tou výjimkou, že místo sloučeniny příkladu 1, stupeň f se použije sloučenina připravená v příkladu 102, stupeň c (což je sloučenina příkladu 18 schématu 4, kde R je allyl a Rp je benzoyl) . 13C NMR (CDCI3) δ 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157, 7, 149,7, 147, 6, 132,5, 129,9, .129, 6, 129,2, 129, 1, 128,6, 128, 1, 126,7, 102, 9, 83,5, 78, 8, 77, 5, 76,5, 70,2, 69,5, 65, 9, 64,3, 58,2,_ ___ "50797^4-6737"4^7ΓΓΤδ,Τ,3971, 37,4, 28,27 22, 6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4,- 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB) + m/e 766 (M+H)\
Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech a "scfiemaťTT posťupuT^které "jsou"Tnámé v oboru organické syntesy, je možné vyrobit následující sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je NH. Tyto sloučeniny mající R substituent jak jsou uvedeny dále v tabulce mají vzorec
i i e »999 *♦ ·* * 9 #9 3 9 3 9 * * • · 9 9 * ·’ 999 9 9 a a 9 • 9 9 * 9 9i 99« «99 9 9 9 9 9 9 9 9# · • 9 9 9 9 9 a a 9 9 146 Příklad č. substituent 105 R je -CH2CH2CH3 10 6 R je -CH2CH2NH2
' 107 R je -CH2CH=NOH
108 R je -CH2CH2CH2OH
109 R je -CH2F 110 . R je -CH2CH2NHCH2-fenyl 111 Rje --eH2CHzNHCH2- (4-pyridyl) - - · 112---------------------;—- R je -CH2CH2NHCH2- (4-chinolyl) - - -
11.3 . R je -CH2CH(OH)CN 114 R je -CH(C(0)0CH3)CH2-fenyl
.115 R je -CH2CN 116 R je -CH2CH=CH- (4-chlorfenyl) 117 R je -CH2CH=CH- (4-fluorfenyl) 118 R je -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl) 119 R je -CH2CH2CH2- (4-ethoxyfenyl) .. .......-~ R—j-e~-cH2£η=cíí-~(dr^chrnoxy ΐ~; ~·~1 121 R je -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl) 122 R je “CH2-fenyl 123 R je -CH2-(4-pyridyl) —--'T —124-·ίι·ίιινι .„i,.„ j-e~ =GH2- (4--chino 1 yl)-™-··»· — —. 125 R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl) 126 R je -CH2CH2CH2-(4-pyridyl) 127 R je -CHoCHCH- (4-chinolyl) 128 R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl) 129 R je -CH2CH=CH- (5-chinolyl) 130 R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl) R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl) 131 9 • 444 44 444 9 4# • 4 3 3 • • 9 · 494 9 9 4 9 4. 9 • 9 9 4 444 ♦ • 9 4 49 *4 9* a e 4 « i « *·· 49 *· ♦· 132 133 R je -CH2CH=CH- (4-benzimidazolyl) R je -CH2CH=CH- (8-chinolyl) příklad 134: Sloučenina vzorce (VII); A, B, D a E jsou H, R je allyl
Stupeň 134a: Sloučenina vzorce 14 (schéma 3a); A, B, D a E jsou H, R je allyl, Rp'je benzoyl
Do roztoku sloučeniny vzorce 12 (R je allyl, Rp je benzoyl, 385 mg, 0,485 mmol), připravené v příkladu 102, stupeň b, v "acetonitrilu se za-atmosféry dusíku přidá ethylendiamin (291 mg, *4t85 itimol) '-a reakční· směs se míchá po dobu 67 hodin. Reakční směs-se extrahuje ethylacetatem a organická fáze se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran.sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (401 mg) jako bezbarvého oleje, který se použije bez dalšího přečištění.
Stupeň 134b: Sloučenina vzorce (VII); A, B, D a E jsou H, R je allyl
Surový olej připravený ve stupni 134a se rozpustí v methanolu (5 ml), přidá se kyselina octová (60 μΐ) a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se extrahuje eTthýlačéťatem“á~břgáhičká^f a"le^sě*p'řOmyj ě“'5%“ vodným........................ hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku světle žluté skloviny. Při chromatografii na silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan:methanol:amoniak) se získá titulní sloučenina (126 mg) jako bílá pěna. MS m/e 664 (M + H)+. 04 i • · ··· & 0· * « k (Μ i·» ♦ 0 · 148
Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech a schémat a postupů, které jsou známé v oboru organické syntesy, je možné vyrobit následující sloučeniny vzorce VII, kde A, B, D a E jsou H. Tyto sloučeniny mající R substituent jak jsou uvedeny dále v tabulce mají vzorec
135 136 137 138 139 i - a r\ 141 142 143 1-4-4 145 146 147 148 149 150 151 Příklad č. substituent
R je -CH2CH2CH3 R je -CH2CH2NH2 R je -CH2CH=N0H R je -CH2CH2CH2OH R je -CH2F "RŤj‘e^CH2CN 7.......... ............. R je -CH2CH(0H)CN R je ~CH2-fenyl R je -CH2- (4-pyridyl) r-R- je^CH24=chinolyl.p'........... " :L· R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl) R je -CH2CH=CH- (4-chlorfenyl) R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl) R je -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl) R je -CH2CH2CH2-fenyl R je ~CH2CH=CH-(4-pyridyl) R je -CH2 CH2CH2- (4-pyridyl)
& * ··*· « « • · g 9 * « ««o o »· «*·· 9 * · * * • · • v* • « · * * » • · • »*· Λ 149 152 R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl) 153 R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl) 154 R je -CH2CH=CH- (5-chinolyl) 155 R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl) 156 R je -CH2CH~CH-(4-berizoxazolyl) 157 R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl) 158 R j e -CH2CH=CH- (8-chinolyl) 159 R je -CH2CH2NHCH2-feny 1 160 R je -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl) 161 R je -CH2CH2NHCH2- (4-chinolyl) 162 R je -CH2CH2NHCH (CH2-fenyl) C (O) CH3 163 R je -CH2CH2NHCH2CH2- (2-chlorfenyl) ------------ —Příklad 164-;- Sloučenina' vzorce· (VII) : A, B a E-jsou Hy D je -- benzyl, R je allyl
Stupeň 164a: 2-(R)-(BOC-amino)-3-fenyl-l-propanol
Do 5,2 g (23,8 mmol) vzorku di-t-butyldiuhličitanu ve 20 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C se přidá (R)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) a reakční směs se míchá po - dob u^x^S^iiodivíy-při^po ko jo vé~t epxo tě^Rozpouš t ědxo^s e^ods-trani-^™ zbytek se suší ve vysokém vakuu a použije se přímo v dalším stupni. "'""""'Stupéň*164b :""2- (Rj- (BOC-ami n o) -1 - 0-methansulfonyloxy-3-^ fenylpropan
Materiál ze stupně 164a se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a 5 ml- THF a roztok se ochladí na 0 ŮC. Přidá se triethylamin (4,1 ml,, 29,4 mmol) a potom se pomalu přidá methansulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Směs se míchá po dobu 45 minut při pokojové teplotě, potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se Υχ· 150 0 *00* *i » • · • · • · 0« 0 · • 0 0 « • 00 00·· • 0 • 00· 0 0 • · 0 «00 00 0 0· · 0 0 0· 000 000 0 · «0 * • 0 κ ϊ rozpustí v ethylacetatu a roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na2S04) a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu ; za zisku 6,38 g titulní sloučeniny. MS m/z (Μ + H)+: 330, MS m/z (M + NH4) + : 347. f Stupeň 164c: l-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenylpropan i Sloučenina ze stupně 164b, výše, (6,36 g, 193 minol) se ! · rozpustí ve 25 ml DMF a přidá se 2,5 g (38 mmol) NaN3.' Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při 62 °C. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu, potom se extrahuje ethylacetatem. Roztok se * promyje vodou a solankou, suší se (Na2S04) a filtruje se. | Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 4,34 g·titulní L_________sloučeniny .- -MS m/z- (M + H) + : 277, -MS· m/-z~(M-+ -NH4j 294 .---------- - T · ]f
Stupeň 164d: l-azido-2- (R) -amino-3-fenylp-ropan
Sloučenina ze stupně 164c (4,3 g, 15,6 mmol) se rozpustí ve·30 ml 4N Hel v ethanolu a reakční směs se míchá po -dobu 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a vysuší etherem. Zbytek se rozpustí ve vodě, přidá se NaCl a směs se extrahuje -s-thy-l-e-feh-s-rs-irc,—k-te-řý^s-e^potmf^ods-irrarrir^p^voímé^vrstvy^s^upravf^ na pH 12 K2C03, nasytí se NaCl a potom se extrahuje CHC13. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší se (Na2S04) a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 2,17 g •t-i- tu-1 ní .p sloučeninyM S^m/ z-» (M*r+- Η Y*=^1-7 77** MS" m/ z"'- (M * Ψ* NH 4’ j+ Γ* ϊ 9T
Stupeň 164e: 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropan
Vzorek sloučeniny ze stupně 164d (1,2 g, 6,8 mmol) se hydrogenuje (4 atm) v ethanolu přes 1,2 g 10% Pd/C po dobu 21,5 hodin při pokojové teplotě. Směs se filtruje pro odstraněni
t 4#M ·«#1« ββ β« ·'2 g b « « · · ♦ t 9 9 ψ 9 9 9 9 9 9 9 9 • f 2 ψ 2 ·« ·2«2·· * <r · 2 « » » «2·2 2 · ·· » · · ·· 151 katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní za zisku titulní sloučeniny (1,055 g) , MS m/z (M + H) + :151, MS m/z (M + NH4) + :168.
Stupeň 164f: Sloučenina schématu 3a; A, B a E jsou H, D je benzyl, R je allyl, Rp je benzoyl
Požadovaná sloučenina se připraví mícháním roztoku sloučeniny připravené v příkladu 102, stupeň b (což je sloučenina 12 ve schématu 3a, kde R je allyl, Rp je benzoyl) a. .1,2- (R) -diamino-3-fenylpropanu, připraveném podle příkladu l64e, výše, ve vodném acetonitrilu po dobu, která je dostatečná pro spotřebování v podstatě veškerého výchozího materiálu. - -- Stupeň-l_6-4g.:_51ouč_enina_-_schematu 3a; A, B a & jsou H, D je
benzyl, R je allyl,' Rp je H
Titulní sloučenina se· připraví odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 164f zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g.
Stupeň 164h: Sloučenina vzorce (VII); A, B a E jsou H, D je benzyl, R je allyl
Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním roztoku sloučeniny připravené ve stupni 164g v ethanolu-kyselině octové. 1
Stupeň 165a: Sloučenina 16 schématu 3b; A je benzyl, B, D a E jsou Η, Y je OH, R je allyl, Rp je benzoyl 2 ' ' 2 >nV9 11111 ' -1·1-1"1'11·· J U J""-J '1 J" 2-1'· 11 ff-^TT-lll l lil lim. 1M||| uii II WH fM·! IIM.I I IJIIIk JLJI 4· Příklad 165: Sloučenina vzorce (VII); A je benzyl, B, D a E jsou H, R je allyl 9 a 9« * · ♦ * * λ a · i o· · · · · · · • · ·· ·· 152
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 164, stupeň f, s tou výjimkou, že se použije (Ξ)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropanu.
Stupeň 165b: Sloučenina 16 schématu 3b; A je benzyl, B, D a E-jsou Η, Y je N3, R je allyl, Rp je benzoyl
Požadovaná sloučenina se připraví reakcí roztoku sloučeniny stupni 165a v THF s trifenylfosfinem, diethylazodikarboxylatem a difenylfosforylazidem.
Stupeň 165c: Sloučenina 16 schématu· 3b; A je benzyl, B, D a E jsou H,~Y“je^N3, R^j-e~ali-yi/ Rp je-H——------------
Požadovaná sloučenina se·připraví odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 165b zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g.
Stupeň 165d: Sloučenina 17 schématu 3b; R je allyl
Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním roztoku sloučeniny stupni 165d v THF a trifenylfosfinu při teplotě zpětného toku. '“'Stupe ň~l ‘6 5 ě:" S lou cenina" vzorce’'" (VII ); '"A- j-e - benz γίτ~Β ................ jsou H, R je allyl
Požadovaná sloučenina se připraví zahříváním roztoku sloučeniny stupni 165d v ethanolu-kyselině octové. Příklad 166: Sloučenina vzorce (VII); A a E jsou fenyl, B a D jsou H, R je allyl 153 * * ' * 9» f »* » * w
·· · 9*9 « * * I * »6 #·* · 9 9 9 • f * k I · I #·♦ ··* ♦ * * * ♦ 9 9 99 9 9 »» ·<*· 9 9 9 9
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 164, stupeň f, s tou výjimkou, že se použije 1,2-difenyl-l,2-ethylendiamin (Aldrich Chemical Co.) místo 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropanu. Příklad 167: Sloučenina vzorce (VII); A je methyl, B, D a E jsou H, R je allyl
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 165, s tou výjimou, že se použije (S)-2-amino-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu. — -P-ř-íkl-ad-168:.-Sloučenina__vzorce, (VIJ); A a D jsou methyl, B a E. .. jsou H, R je ·allyl ’
Stupeň 168a: meso-2,3-bis(methansulfonyloxy)butan.
Vzorky meso-2,3-butandiolu (10 g, 111 mmol, Aldrich) a triethylaminu (92,8 ml, 666 mmol) se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (25,8 ml, 333 mmol). Vytvoří se sraženina. Směs se ředí dalším dichlormethanem a míchá se po dobu 20 minut při -78 °C a při 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu, ředí se dalším rozpouštědlem a. promvje se H20, ^vodnýmr:NaHC0T-a^vodným-JsIaCl .«.Organický^roztokyse_suší přes MgS04 a --T.. R*U , „ ,1. VwiwigMiMHW1 odstraní se rozpouštědlo za zisku titulní sloučeniny (25,01 g). *Η NMR (300 Mhz, CDC13) : δ 4,91 (q, 2H), 3,10 (s, 6H) , 1,45 (d, 6H) .
Stupeň 168b: meso-2,3-diazidobutan • «·«· ι· ·*·♦ ft ft« *- » · 0 9 9**4 £ 4 ··«» a * s « • * 9* » * · ****** • * *44 · * í·· t #« **· ·« ·* 154
Vzorek sloučeniny ze stupně 168a (25 g) se rozpustí ve 250 ml DMF a přidá se NaN3 (40 g) . Směs se důkladně míchá při 85 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se ředí 800 ml etheru, promyje se H2Q, vodným NaHC03 a vodným NaCl, a potom se suší přes MgSO,,. Roztok se filtruje a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny (13,0 g) . ^ NMR (300 Mhz, CDCI3) : δ 3,50 (m, 2H) , 1,30 (d, 6H) .
Stupeň 168c: meso-2,3-butaňdiamin
Vzorek sloučeniny ze stupně 168b (13,0 g, 125 mmol) se rozpustí v ethanolu a hydrogenuje se při 4 atm přes 10% Pd/C po dobu 20 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se-odstraní 'filtrací"".a 'rozpouštědio^se-odstraní-ye-vakuu-za—zisku titulní sloučeniny. LH NMR (300 Mhz, CDCI3) : 8 2,70 (m, 2H) , 1,45 (br, .. '4H) , 1,05 (d, 6H) . MS (m/z) : 89 (Μ + H) · Příklad 168d: Sloučenina vzorce (VII); A a D jsou methyl, B a E jsou H, R je allyl
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1,64, stupně c-h, s tou výjimkou, že se použije meso-2,3-butandiamin připravený ve stupni 168c místo 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropanu. Příklad 169: Sloučenina vzorce (VII); A a E dohrmady jsou
......-CHjČHaCHFT^BHrD“jsou“H7*R*Jěwal»lyř-^^..| . |W
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 168, s tou výjimkou, že se použije 1,2-cyklopentandíůl (Aldrích Chemical Co.) místo meso-2,3-butandiolu. Příklad 170: Sloučenina vzorce (VII); A, B, D a E jsou H, R je -CH,CH=CH-(3-chinolyl) 155 19 ···# t- • *
Požadovaná sloučenina se připraví navázáním 3-bromchinolinu na sloučeninu podle příkladu 134 postupem podle příkladu 18. MS (FAB)+ m/e 791 (Μ + H) \ Příklad 171: Sloučenina vzorce (VII); A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2- (3-chinolyl)
Vzorek sloučeniny z příkladu 170 .(110 mg) v methanolu (10 ml) se probublá dusíkem se přidá 10% Pd/C (50 mg) a směs se míchá při pokojové teplotě při 1 atm vodíku po dobu 16 hodin. Směs se filtruje a koncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném '95:5:0,5 až 90:10:0,5 dichlormethan: methanol :djimethylamin za zisku titulní sloučeniny (106 mg) . MS s vysokou rozliš, sctiop. m/e ’ (M + H)'*‘ vypočítáno pro C44H64N4O9:· 793.4752; Zjištěno 793.4766. Příklad 172: Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, R je CH2-(3-jodfenyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem- podle příkladu 1' s tou výjimkou, že se použije 3-jodbenzylbromid místo allylbromidu ve stupni lf. MS (FAB)+ m/e 949 (Μ + H)\ Příklad 173: Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, R je rfío-fy-nafl-vl )
f ........- -arn,... rri. 1 ·Ι|·. I 'JT n ~ "^-Ι'ΊΒΙ IHIJU-Í II ). .1^ 0 IW
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije (2-naftyl)methylbromid místo allylbromidu ve stupni la a anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové ve stupni le. MS (FAB)+ m/e 714 (M + H) + . Anal. vypočítána pro CíoH^NOío: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; Zjištěno: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64. 156 *»»» i* « » 9 * • · · • 9 * * • » m 99* 9 9 • Ψ i Ψ 9 Ψ · · Λ 9*· 9 9 ý • 9 • • 4 «* »11 4» » Přiklad 174: Sloučenina vzorce (VIII); X je O, R je CH2-CH=CH-(4-fluorfenyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem .podle příkladu 172 s tou výjimkou, že se použije 4-fluor-l-jodbenzen místo jodbenzenu ve stupni 14a.
Příklad 175: Sloučenina vzorce (VIII); X je 0, R je CH2-CH(OH)-CN
Titulní sloučenina se získá chromatografickou separací z reakční směsi surového-produktu příkladu 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M + H)\ Příklad 176: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftyl)
Stupeň 176a: Sloučenina 6 schématu la; R je -CH2-(2-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, Stupeny a-c, s tou výjimkou, že se použije (2-naftyl)methylbromid místo allylbromidu ve stupni la. MS (FAB) + m/e 874 (M.-+_H) + .
Stupeň 176b: Sloučenina 6A schématu lc; R je -CH2-(2-naftyl),
Rp je acetyl
I
Sloučenina Stupni 176a (2,0 g) reaguje postupem podle příkladu l’* stupeň e, s tou výjimkou, že se použije anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové. MS (FAB)-l·- m/e 958 (M + + ^í*·! 4·*· ·· ** • * » ·*ν · · · * • · t « · » · ···· • * ·· Λ ·**·*»« • * · * * ψ * 157 ·*· · ·· #·· <· ··
Stupeň 176c: Sloučenina 6B schématu lc; R je -CH2-(2-naftyl),
Rp je acetyl
Sloučenina stupně 176b (500 mg) reaguje s NaH a karbonyldiimidazolem podle postupu přikladu 102, stupeň b, za zisku titulní sloučeniny (58 mg). MS (FAB)+ m/e 1034 (M + H)+.
Stupeň 176d: Sloučenina 6C schématu lc; R je -CH2-(2-naftyl),
Rp je acetyl,. Rd je H
Sloučenina stupni 176c (58 mg) reaguje s amoniakem v acetonitrilu podle postupu příkladu 102, stupeň c, za zisku titulní sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)+. . Stupeň 176e: Sloučenina vzorce (IX) ;'1 je CO)' T je NH, R je “CHa-(2-naftyl)
Sloučenina stupně 176d se zpracuje postupem podle příkladu 1, r « _ · stupně ld, lf a lg, za zisku titulní sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)\ Příklad 177: Sloučenina vzorce (III); Rc je acetyl, L je.CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2
Stupeň 177a: Sloučenina 6A schématu lc; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl
Do vzorku sloučeniny z příkladu 1, stupeň c (405,2 g, 528 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá dimethylaminopyrid.in (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octové (3,39 ml, 36 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směsfspj ředí methylenchloridem, potom se promyje 5% vodným hydrogenuhljičitanem i . . i sodným a solankou a suší se přes Na2S0j. Zbytek se suší a ’ ' / /
I 158 rekrystalizuje se z acetonitrilu za zisku titulní sloučeniny (491 g) . MS m/e 857 (M + H)\
Stupeň 177b: Sloučenina 6B schématu lc; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl
Do vzorku sloučeniny ze stupně 177a (85,8 g, 100 mmol) v suchém THF (500 ml) ochlazeném na -40 °C a probublané dusíkem se . přidá bis-(trimethylsilyl) amid (125 ml, 125 mmol) v průběhu 20 minut a směs se míchá při -40 °C po dobu 40 minut. Do této směsi se přidá roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5:3 THF/DMF (800 ml) pod dusíkem při -40 °C během 30 minut a směs se míchá při -20 °C po dobu 30 minut. Směs se míchá při pokojové Jieplotě po. dobu_27. hodin- a- potom-se .ředí-ethylace t a t erm Směs* se'~ promyje 5% vodným hydrogenuhličitaném sodným a solankou, suší se přes Na2.S04_a_ koncentruje se za zisku .titulní sloučeniny (124 g) která se použije přímo v dalším stupni.
Stupeň 177c: Sloučenina- 6C schématu lc; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl, Rd je H
Sloučenina stupně 177b (124 g) se rozpustí v 9:1 acetonitril/THF (1100 ml), přidá se hydroxid amonný (28%, 200 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem po dobu 8 dnů. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetatu. .w.Roz-to.k^se,,promyj:e.^5%^iVodným--hydrog-enuhl-ičitan-em*,-SOdným^a'"J " 1 solankou, suší se přes Na2S04 a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 882 (M + H)\ i
Stupeň 177d: Sloučenina 6D schématu lc; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl, Rd je H 1
Ji — - á.*Můiá » · » i ♦ * « · ♦ |p » « »4 · · · * • ♦ · * * % * *·*»·· * Ψ * i i'j · * M ft 49»»· 4« »’> 159
Do vzorku sloučeniny stupně 177c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendované v ethanolu (200 ml) a ředěné vodou (400 ml) se po kapkách během 20 minut přidá Hel (0,972 N, 400 ml). Směs se míchá po dobu 4 hodin a potom se během 20 minut přidá další HC1 (4 N, 100 ml). Směs se míchá po dobu 18 hodin, ochladí se na 0 °C a potom se během 30 minut přidá NaOH (4 N, 200 ml), takže se pH . upraví přibližně na pH 9. Titulní sloučenina se izoluje filtrací (35, 56 g) .
Stupeň lile: Sloučenina 6E schématu lc; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl, Rd je H; (sloučenina vzorce (III), Rc je ‘acetyl, L je CO, T je NH, R je CH2CH=CH2)
Do'.roztoku ^J-chlρrsukcinimdJiJα_|02.631g,_l·7,_8_IΓlmol) v_______________ dichiormethanu (60 ml) při -10 °C a'pod N2 se přidá dimethylsíran (1,52 ml, 20,8 mmol) během 5 minut. Vzniklá bilá kaše se míchá po dobu 10 minut při -10 °C a potom se přidá roztok sloučeniny získané ve stupni 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichiormethanu (60 ml) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při -10 °C až -5 °C.r Během 10 minut se po kapkách přidá triethylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 °C. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodným 5% hydrogehuhličitaném sodným a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromátografii na silikagelu (eluovaném 50:50:0,5 aceton:hexany: hydroxid „ amonným s ew z í.s ká J: i tulní^s loučeni na^.(,8,,..2 7m;g.)w j.akojoí l.á w pěna. Anal. vypočítána pro C^Hse^On: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; Zjištěno: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28. Příklad 178: Alternativní příprava sloučeniny vzorce (IX): L ]e CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Stupeň 178a: Sloučenina vzorce (III); Rc je acetyl, L je CO, T je ΝΗ, R je -CH2CH=CH- (3-chinolyl)
Směs sloučeniny připravené v příkladu 177 (46,36 g, 68,2 irarLol), octanu paladnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (400 ml) se probublá dusíkem. Do tohoto roztoku se přidá 3-bromchinolin (18,45 ml, 136 mmol) a triethylamin (18,92 ml, 13,6 mmol) stříkačkou. Reakční směs se ohřeje na 50 °C na dobu 1 hodiny a michá se při-90 °C po dobu 4 dnů. Reakční směs se odebere v ethylacetatu a promyje se vodným 5% hydrogenuhličitaném sodným a Solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Při chromatografii na silikagelu (eluovaném 50:50:0,5 aceton:hexany.:hydroxid amonný)1 se získá titulní sloučenina (46,56 g)jako..bílá,.pěna..__MS.^m/e-808--(-M.-+ H)+.......--------—- - —---------
Stupeň 178b: Sloučenina vzorce" (IX); L je CO, T je NH, R je -CHaCH^CH-· (3-chinolyl)
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 178a se provede mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g, za zisku titulní sloučeniny (32,95 g) . MS m/e 766 (M + H)\ Příklad 179: Sloučenina vzorce (IX): L' je CO, T je N(CH3) , R j e -CH2CH=CH2 L·'
Stupeň 179a: Sloučenina 18 schématu 4; R* je methyl, R je -CH2.CH=CH2, Rp je benzoyl
Vzorek sloučeniny připravené v příkladu 102 (sloučenina 12 schématu 3a; R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol), se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a roztok se probublá dusíkem. Přidá se vodný methylamin (40%, 0,344 ml) a reakční.směs se míchá
• ř M*· »· * · • • * ·' • • · • * » * * * * 6 9 1·* ·· ál *1 • * 4 • · ··· • · • 4 * « * 4 4 • él a « • O * · » 161 pod dusíkem po dobu 4 dnů. Reakční směs se extrahuje ethylacetatem a organická fáze se promyje vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran sodný, filtruje se a koncentruje se ve vakuu za zisku bílé pěny. Při chromatografii na silikagelu (30% aceton:hexany) se získá titulní sloučenina (277 mg) jako bílé pevná substance. MS m/e 757 (M + H)\
Stupeň 179b: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 179a se provede .mícháním v-methanolu přes noc podle postupu popsaného_v_příkladu-d-stupeň qy za^zisku "titulní sloučeniny (48 mg). Ánal. vypočítána pro 03ίΗ56Ν2Οιο: Č, 62, 56; H, 8,65; N, 4,29; Zjištěno: C, 62,23; H,'8,72; N, 4,13. Příklad 180: Sloučenina vzorce (IX): I» je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178 s tou výjimkou, že místo výchozího materiálu použitého v příkladu 178 (z příkladu 177) se použije sloučenina příkladu 179, stupeň a. ^ μ]| χ -p | || | | m -| | | | '" || " Př 1 k lad .18.1-:,.81 oučen-i-na^ v z orce^ (ΊΧ íT* ΪΓ*je"*CQ, T je N(CH2CH2N(CH3)2, R je -CH2CH=CH2
Stupeň 181a: Sloučenina 18 schématu 4; R* je 2-(dimethylamino) ethyl, R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl
162
Titulní sloučenina (285 mg) se připraví postupem podle příkladu 179 s tou výjimkou, že místo methylaminu se použije Ν,Ν-dimethylethylendiamin. MS m/e 814 (M + H) + .
Stupeň 181b: Sloučenina vzorce (IX)/ L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2, R je -CH2CH=CH2
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 181a se provede mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g, za zisku titulní sloučeniny (28 mg) . Příklad 182: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je __ _________ N(CH2CH2N (CH3/2,· R je -CH2CH=CH-l3-chinolyl)
Titulní sloučenina (33,4 mg) se připraví postupem podle příkladu 178 s tou výjimkou, že místo·výchozího materiálu použitého v příkladu 178 (z příkladu 177)'se použije sloučenina příkladu 181, stupeň a (162 mg). Příklad 183: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH2) , R je -CH2CH=CH2
Stupeň 183a: Sloučenina 18 schématu 4; R* je CH2CH=CH2, R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 179 s tou výjimkou, že místo methylaminu se použije allylamin.
Stupeň 183b: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je N(CH2CH=CH2, R je -CH2CH=CH2
«* ·· ► · · j ► · · * »«« ·+* ě » a 9 *'♦ 163
Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené ve stupni 183a se provede mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, stupeň g, za zisku titulní sloučeniny (33 mg) . Příklad 184: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH- (3-chinolyl), R je -CH2CH=CH- (3-chinolyl)
Titulní- sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178 s tou výjimkou, že místo výchozího materiálu použitého v.příkladu 178 (z příkladu 177) se použije sloučenina příkladu 183, stupeň a. HR M.S. vypočítáno pro Cm^N^Oh^ 933.5014; Zjištěno: 933.5052. Příklady 185-219
Podle postupů příkladu 178, se záměnou činidel uvedených dále za 3-bromchinolin v příkladu 178, je možné vyrobit následující sloučeniny 185 - 219 uvedené v tabulce, dále. Tyto sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je O R substituenty, jak jsou uvedeny dále v tabulce, mají vzorec
Příklady 185 - 219 Př.č. 185 186 187 činidlo substituent data
3-brompyridin R 3-bromnaftalen R 3-bromisochinolin R je -CH2CH=CH-(3-pyridyl) je -CH2CH=CH-(3-naftyl) je -CH2CH=CH-(4--isochinolinyl} 188 4-brom-1,2- R methylendioxy- .' -benzen je -CH2CH=CH-(3,4--methýlendioxyfeήyl) 189 8-bromchinolin R je -CH2CH=CH-(8- -chinolyl) 190 5-bromindol R je -CH2GH=CH- (5- -indol) 191 3-brom-6-chlor- R-^hi i n ........ je -CHaCH=CH-(6-·-chlor- 3 -Chinoly 1)" 3,4-ethylendioxiy- R -benzen je -CH2CH=CH- (3,4~ethylendj-Oxyfenyl) MS 716 (M+H) MS 765 (M+H) HR MS Vypoč. pro C42H60N3O10: 766.4279; Zjišť: 776.4271. HR MS " Vypoč. pro C4oH5sN20i2: 759.4068; Zjišť: 759.4083. MS 766 (M+H)+ HR MS Vypoč. pro C41H59N3O10: 75464279; Zjišť: 754.4294. HR MS IL -tj-t., ιι··ιίΐ' ip uj r b*ti Vypoč. pro C42H58N3O1Q: 800.3889; Zjišť: 800.3880. HR MS Vypoč. pro C4 iH60N3O12 : 773.4225; Zjišť: 192 165 193 l-jod-3- -nitrobenzen R je -CH2CH=CH- (3--nitrofenyl) » * » t · ft « 4·* '*· ·« ··** • · · v · *·*ί « » ·: . I ·! ιι t·· 773.4204. «♦ « ► · · Μ · · ··· * 194 6-bromchinolin 195 3-brom-6--nitrochinolin R je -CH2CH=CH- (6--chinolyl) R je -CH2CH=CH-(6--nitrochinolyl) 196 3-bromchinolin R je -CH2CH=CH- (5--chinolyl) 197 2-methyl-6-' -bromchinolin R je -CH2CH=CH- (2--methyl-6-chinolyl) HR MS Vypoč. pro C39Hs8N30i2 : 760.4020; Zjišť: 760.4004. MS 766 (M+H)+ HR MS Vypoč. pro C42H59N4O12: 811.4129; Zjišť: 811.4122,. '. HR MS Vypoč. pro C42H60N3O10 “· 766.4279; Zjišť: 766.4281. Anali výpočet pro C43H61N3O10: C/ 66,22; H 7,88; 198* 3~bromchinolin Sloučenina vzorce (III) : L je CO, T je NH, Rc je acetyl, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
N 5,39. Zjišť: C 66, 43;' H 8,12Ί^ΤΓβΤ"-·"" HR MS
Vypoč. pro C44H61N3O10: 808.4379; Zjišť: 199 5-brom- isochinolin R je -CH2CH=CH-(5--isochinolyl) 808.4381. HR MS Vypoč. pro 166 *·. •, * · · • · ··* • * • « » • « #
200 6-brom-7-nitro--chinoxalin R je -CH2CH=CH-(7- -nitro-6-chinoxalinyl) 201 6-amino-3- “bromchinolin R je -CH2CH=CH- (6--aminó-3-chinoly1) C42H59N3O10: 766.4279; Zjišť: 766.4301. HR MS Vypoč. pro C44H57N5O12: 812.4082; Zjišť: 812.4064. HR MS Vypoč. pro C42H60N4O10: 781.4388; Zjišť: 781.4386. 202 3-brom-l,8- -naftyridin R je -CH2CH-CH- (T,'8-~
HR. MS naftyridin-3-yl) 203 6- (acetyamino) -3- R je -CH2CH=CH- {6- -bromchinolin -(acetylamino)-3--chinolyl)
Vypoč. pro C41H58N4O10: 781.4388; Zjišť: 781.4386. HR MS Vypoč. pro C44H62N4O11: 204 3-bromkarbazol R je -CH2CH=CH-(3- -karbazolyl) Ulil. J 1. I1L-P I...I1UIIJIÍI..1|I·· II 111 μΐ^Ιί. ΊΊ .Ulil ,Ί>]^ΐ··Ρ.,··ΙΜ· I·. H !U lil .I..11 "'M. 'JI. 205 3-brombenzimidazol R je -CH2CH=CH-(5- -benzimidazolyl) 823.4493; Zjišť: 823.4479. HR MS Vypoč. pro C45H61N3O10: 804.4435; Zjišť: 803.4437. HR MS Vypoč. pro C40H58N4O10: 755.4231; Zjišť: 755.4224. 167 206 207 208 7-brom-3-hydroxy--N-(2- -methoxyfenyl)-“2-naftylaraid 6~bromchinoxylin R je -CH2CH=CH-(3--hydroxy-2-N-{2--methoxyfenyl)-amido)-7-naftyl) R je -CH2CH=CH- (6--chinoxylinyl) 3-brom-6- R je -CH2CH=CH-( 6- -hydroxylchinolin -hydroxy-3-chinolyl) *é * tT'# · • · ·♦* • « ♦ · • * ·' »9 9** • ' · · « • · a · Ml ·*· I * *« ·· HR MS Vypoč. pro C5iH67N3Oi3: 930.4752; Zjišť: 930.4754. HR MS Vypoč, pro C41H59N4O13; 767.4231; Zjišť: 767.4236. •HR MS Vypoč. pro C42H60N3O11: : , , 782..4228; Zjišť: 782.4207. 209 3-brom-6- -methoxychinolin
R je -CH2CH=CH-(6- HR MS -methoxy-3-chinolyl) Vypoč. pro C43H62N3O11,: 796.4384; Zjišť: 796.4379. 210
3“brom-5- R je -CH2CH=CH-(5- HR MS -nitrochinolin -nitro-3-chinolyl) Vypoč. pro C42H59N4O12: 811.4129; Zjišť: 811.4146. 2 ΓΓ l3'-Brom-8' ' ' LR^j e ' -CH2CH=CH- (8--nitrochinolin -nitro-3-chinolyl)
Analýza vypoč. pro
C42H58N4O12: C 62,21, H 7,21, N
6,91; Zjišť: C 62, 56, H 7,48, N 6, 61 212 2-chlorchinolin R je -CH2CH=CH-(2- MS (M+H)+ 766. 168 168 * * * • * · * · · l · · —· *·; · · * . ·· ·· -chinolyl) 213 4-chlorchinolin R je -CH2CH=CH- (4- -chinolyl) 214 3-bromchinolin-6- R je -CH2CH=CH-(4- kyselina karboxylová -karboxyl~3-chinolyl) 215 3-brom-6 · R je -CH2CH=CH-(6- -fluorchinolín -fluor-3-chinolyl) MS 766 (M+H)+. MS (M+H)+ 810.
Analýza vypoč. pro C42H5BFN3O101 C 64,35, H 7,46, N 5,36; Zjišť; C 64, 53, H 7,69, N 5,18. 216 3-bromchinolin-6- R'je -CHZCH=CH-(6- MS (M+H)+ 824.' methylester -inethoxykarbonyl-3-chin.plyll. . ·· karboxylové kyseliny 217 3-bromchinolin-6- R je -CH2CH=CH- (6“ MS (M+H)+ 809. karboxamid -aminokarbonyl-3-chinolyl) 218 3-brom-6-kyanchinolin 219 3-brom^6-jodchinolin' R je -CH2CH=CH-(6- MS (M+H) * 791. -kyan-3-chinolyl) R je -CHzCH=CH-(3- MS (M+H)+ 844. -brom-6-chinolyl) beze stupně odstranění chránících skupin Příklad 220: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je ..................... J ' "-----CH2C (0)H........ " ''
Sloučenina z příkladu 102 (14,0 g) se rozpustí v CH2CI2 (200 ml) a roztok se ochladí na -78 °C v atmosféře dusíku. Potom se roztokem nechá probublávat ozon, dokud přetrvává modré zabarvení. Reakční směs se potom pročistí N2 do odbarvení a přidá se dimethylsíran (14 ml) a reakční směs se ohřeje na 0 °C. Po míšení po dobu 90 minut se reakční směs koncentruje za redukovaného 169 169 • · ·· t • ♦ » • • 4 #* * t « * > · · · I · » · ·«· ··· • t
ftfr M tlaku za zisku světle žluté pěny. Tento materiál se rozpustí v THF (300 ml) a reaguje s trifenylfosfinem (8 g) při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin a potom se reakční směs koncentruje za redukovaného tlaku. Při chromatografii (1:1 aceton:hexany až 3:1 acetonrhexany s 0,5¾ TEA) se získá sloučenina (6,6 g) jako špinavě bílá pěna. MS(Cl) m/e 641 (M + H)+. Příklad 221: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je ' "-CH2CH2NHCH2-f eňyl
Sloučenina příkladu 220 (120 mg, 0,187 mmol) a benzylamin (40 μΐ, 0, 366 mmol, 2 ekv.) se rozpustí ve 3 ml suchého dichlormethanu. Přidají se molekulová síta (4 A) a reakce se míchá přeš^noc. Réakční '’šměs^senpotom filtruje a koncentruje se za redukovaného tlaku. Vzniklý imin se rozpustí v MeOH (5 ml), přidá se katalytické množství 10% Pd na uhlíku á reakce se rychle míchá při tlaku 1 atm H2 po dobu 20 hodin. Směs se potom filtruje přes celitový filtr a roztok se koncentruje za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (84 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDCI3) δ 218, 3, 205, 6, 170, 3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83, 5, 78,2, 76, 9, 75, 1, 70, 1, 69, 5, 65, 9, 62, 0, 58, 4, 53, 8, 50, 6, 48,2, 45, 3, 44,8, 40, 1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 21,2, 20, 6, 18,3, 14,6, 13, 6, 13, 5, 12,7, 10,3. MS (Cl) m/e 732 (M + H)\ Příklad 222: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CK2NHCH2CH2fenyl
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (108 mg, 0,169 mmol) a fenethylaminu (42 μΐ, 0,334 mmol, 2 ekv.) postupem podle příkladu 221. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH<OH) se získá požadovaný materiál (82 170 » · * » I ♦ »·· φ·· mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDCI3) δ 218,1, 205,5, 170.3, 158,0, 140,2, 128, 8, 128, 2, 125,8, 102, 4, 83, 6, 78, 3, 76, 9, 75,1, 70,1, 69,5, 65, 9, 61,9, 58, 3, 51, 5, 50, 6, 48,8,, 45,2, 44.9, 40,1, 38,9, 37,4, 36, 5, 28,2, 22, 4, 21,2, 20, 6, 18,3, 14, 6, 13.6, 13,4, 12,8, 10,3. MS (Cl) m/e 746 (M + H) + . Analýza vypočítaná pro C4oH63N30io. Zjištěno, C 64,26, H 8,47, N 5,43. Příklad 223: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2 f eny 1
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-fenyl-l-propylaminu (40 μΐ, 0,282 mmol, 1,8 "ekv.) postupem'podle příkladu 221. Při chromatografii (Si02, 5% “MeOH7dTčftlormethan s 0,2% NH4ČH) se .'získá požadovaný materiál- (45-mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) δ 218, 6, 205,7, 170.4, '158, 1, 142,3, 128,4, 128,2, 125, 6, 102, 4, 83,7,. 78, 3, 77,0, 75,2, 70,2, 69, 5, 65,9, 62, 0, 58,4, 50, 6, 49,2, 49, 0, 45,3, 44.9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14.6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 760 (M+ H) + . Analýza vypočítaná pro C4iH6sN3Oio. Příklad 224: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2 f enyl
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (170 .............-- | | ................ . (.I,.,, -Π..Ι4 mg, 0,266 mmol) a 4-fenyl-l-butylaminu (68 μΐ, 0,431 mmol, 1,6 ekv.) postupem podle příkladu 221. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (87 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDCI3V 6 218, 6, 205,6, 170,4, 158,1 , 142, 6, 128 , 4, 128,1, 125,5, 102, 4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50, 6, 50, 0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35, 8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14, 6, 13, 6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(Cl) m/e 774 (M + H) + . 171 • ···· ·· *
Analýza vypočítaná pro C42H67N3Oio. Zjištěno C 64, 80, H 8,63, N 5,35. Příklad 225: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je “CH2CH2NHCH2CH2CH2- (3-chinolyl)
Sloučenina příkladu 220 (135 mg, 0,211 mmol) a 3-(3-chinolyl)-1-propylamin (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv.) se rozpustí ve 4 ml suchého dichlormethanu. Přidají se molekulová síta (4 A) a reakce se míchá přes noc. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se za redukovaného tlaku. Vzniklý imin se rozpustí v MeOH (5 ml) a reaguje s NaCNBH3 (přibližně 100 mg) a dostatkem AcOH pro změnu indikátoru z bromkresolové zeleně z modré barvy na žlutou. Po mícháni - po-dobu- -4—hodin~se "r e akční 'smeš "na lTjTe Ho"" nasyceného roztoku NaHC03 a extrahuje se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje nasyceným NaHC03, H20 a solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH40H až 10% MeOH/dichlormethan s 1% NH4OH) se získá požadovaný materiál (71 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDCI3) δ 218, 8, 205,7, 17-0,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135, 0, 134, 2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 126, 4, 102,5, 83, 8, 78,4, 77 ,2, 75,2, 70, 2, 69, 6, 65, 9, 62,0, 58,4, 50,7, 49, 5, 49,1, 45,4, 44 ,9, 40,2, 39, 1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21, 3, 20,7, 18,3, 14 ,7, 13,6, 13, 5, 12,8, 10,3. MS (Cl.) m/e 811 (M +
H) + . Analýza vypočítaná pro C44He6N4Oio· Zjištěno C 65, 50, H 8,51, N Příklad 226: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2 (3-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 {ISO mg, 0,234 mmol) a 3-(aminomethyl)chinolinu (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv.) postupem podle příkladu 225. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0, 5% NH4OH) se získá požadovaný materiál (82 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) δ 218, 8, 205, 5, 170,4, 158, 1, 151,6, 147,3, 134, 5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126, 3, 102,4, 83,7, 78,3, 76, 9, 75,1, 70, 1, 69,4, 65,8, 61, 8, 58, 4, 51, 3, 50,5, 48, 5, 45,3, 44, 8, 40, 1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20, 6, 18,2, 14,6, 13,6, 13, 4, 12,7, 10,2. MS (Cl) m/e 783 (M + H) + . Analýza vypočítaná pro C42H62N4Oio.
Zjištěno C 64,32, H 8,01, N 7,11. 3-(aminomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:
Stupeň 226a: 3-(hydroxymethyl)chinolin
Chinolin 3-karboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) se rozpustí ve 20 ml EtOH a reaguje s- NaBH4 (70 mg) . Po míchání po dobu 1 hodiny se roztok zpracuje s 2 ml 1N HC1 a po míchání po dobu 10 minut se do reakční směsi přidá dostatek 1 N NaOH pro- alkalizaci roztoku. Reakční směs se extrahuje Et20 a organická fáze se promyje H20 a~ solankou. Organická .fáze se suší přes Na2S04 a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny. MS(Cl) m/e 160 (M + H)\ .
Stupeň 226b: 3-(azidomethyl)chinolin !"w*’r3hýdř o x ýmě t Ry ITc H i no T irT"' (073~6_g^2T2 6 mmol) a trif enylfosf in (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 ekv.) se rozpustí v 10 ml suchého THE a potom se ochladí na 0 °C. Reakční směs se zpracuje s difenylfosforylazidem (570 μΐ, 2,63 mmol, 1,16 ekv.). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc. reakční směs se potom koncentruje za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 2:1 hexany:EtOAc) se získá požadovaný materiál (350 mg) jako bezbarvý olej. MS(Cl) m/e 185 (M + H)+. 173 # · φ φ φ φφφ • · φ· φ·* # φ·*
Stupeň 226c: 3-(aminomethyl)chinolin 3-(azidomethyl)chinolin (250 mg, 1,36 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekv.) se rozpustí v 10 ml THF. Reakční směs se zpracuje s 0,5 ml H20 a zahřívá se při teplotě zpě"tného toku po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí a rozdělí se mezi Et20 a 1N HC1. Vodná fáze potom reaguje s 1N NaOH, dokud není alkalická a extrahuje se do EtOAc. Organická fáze se suší přes Na2S04 a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (104 mg) jako hnědého oleje. MS (Cl) m/e 159 (M + H)+. Příklad 227: Sloučenina- vzorce (IX); 1-je CO, T je NH, R je -____._______^_. -CH2CH2NHCH2-(-6=chinolyl )· _________________ . Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (116 mg, 0,181 mmol) a 3-(aminomethyl)chinolinu (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv.) postupem podle příkladu 221. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH40H) se získá požadovaný materiál (62 mg) jako bílé pevná substance. 13C NMR. (CDCI3) δ 218,7, 205, 6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121, 0, 102,5, 83, 7, 78,4, 77, 0, 75, 2, 70,2, 69, 5, 65, 9, 62,1, 58,.5, 53,7, 50, 6, 48, 6, 45, 4, 44,9, 40,2, 39,1, 37, 5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14, 7, 13,7, 13,5, 12,8, 10, 3. MS (Cl) m/e 783 (M + H)+. Analýza vypočítaná pro C42H62N4Oi0. 6-(aminomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:
Stupeň 227a: 6-(hydroxymethyl)chinolin
Chinolin 6-karboxylová kyselina (1,73 g, 10,0 mmol) se suspenduje ve 4 0 ml THF, pod N2 při 0 °C a reaguje s N-ethyl- • · 174 morfolinem {1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekv.) a potom se po kapkách přidá ethylchlorformiat (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 ekv.). Po míšení po dobu 15 minut se roztok filtruje a vzniklé soli se vypláchnou dalším THF. Filtrát se potom přidá do rychle míšeného roztoku NaBHj (7 60 mg, 20 mmol) v H20 (50 ml) . Po míchání po dobu 20 minut se reakční směs utlumí nasyceným roztokem NH^Cl a extrahuje se EtOAc (2 x 50 ml). Organická fáze se promyje solankou, suší se přes Na2S04 a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 1:3 hexany:EtOAc) se získá požadovaný materiál (1,03 g) jako bezbarvý olej.. MS (Cl) m/e 160 (M + H) + .
Stupeň 227b: 6-(azidomethyl)chinolin 6- (hydroxymethyl)chinplin (0, 51_g, _3,_21 mmol)__a _±rifenylfosfdn— -(-8-8-(iHmgT^dBTtl6^mmo'l’r'1' 1TOlTTikv'.") se rozpustí v 15. ml suchého THF a potom se ochladí na 0 °C. Reakční směs se zpracuje s difenylfosforylazidem (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv.) a potom se po kapkách přidá diethylazodikarboxylat (0,57 ml, 3,.62 mmol, 1,13-ekv.). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc. a potom' se koncentruje za redukovaného tlaku. Při chromatografii (S1O2, 3,0% EtOAc/hexanyj se. získá požadovaný materiál (320 mg) jako bezbarvý olej. MS(ČI) m/e 185 (M + H)+.
Stupeň 227c: 6-(aminomethyl)chinolin 6-(azidomethyl) Chinolin (320 mg) a trifenylfosfin .(880 mg) se rozpustí v 7 ml THF. Reakční směs se zpracuje s 0,5 ml H20 a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí a rozdělí se mezi Et20 a 1N HC1. Vodná fáze potom reaguje s 1N NaOH, dokud není alkalická a extrahuje se do EtOAc. Organická fáze se suší přes Na2$Q4 a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (70 mg) jako hnědého oleje. MS (Cl) m/e 159 (M + H)+. Přiklad 228: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO(fenylj
Sloučenina přikladu 220 (200 mg, 0,313-mmol) a 0-fenylhydroxylamin.HCl (138 mg, 0, 948 mmol,. 3,0 ekv.) se rozpustí v 4 ml MeOH. Přidá se triethylamin (118 μΐ, 0,847 mmol, 2,7 ekv.) a reakce se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakčni směs se ochladí a utlumí se nasyceným roztokem NaHC03. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem ..(2 x 25 ml) a kombinované organické fáze se promyji H20 a solankou. Organická fáze se suší přes. Na2SC>4 a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,.2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (150 mg, směs _3:2^jDximových_izomerů)-------^ jako fialová pevná substance. 13C NMR (CDC13.) δ 218,1, 217,4,.
205, 0, 169, 9, 169, -8·, 159,1, 159,1, 157, 9, 157,6, - 152,( 150 , 8, 129,1, 129, 0, 122, -2, 122,1, 114,8,. 114, 6, 103,2, . 103,: L, 83, 5, ; 83,4, 79,8, 79 ,6,. 77, Ir 77, 0, 76,.9, 70, 2, 69,6, 65,8, .60,3, • 58., i,· 58, 0, 58, 0, 50 ,9, 50, 9, 46, 6, 46, 6, 44, 8,. .44,7, 40, i, 38,7, 38, 5, 37,4, 37,4, .28 ,2, 22, 2, 22, 1, 21,1, 21, 1, 20,5, 20,1, 18,0, 17, 9, 14,6, 14,5, 14 ,5, .14^4, 13, 5, 13,'5, 10, 4," 10,2. MS(Cl: 1. m/e 732 (M + H)+. Analýza, vypočítaná pro C38H57N3On. Zjištěno: C 62,30,. H 7,-76, N 5,74. Příklad 229: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2 (f enyl) - - n*
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (201 mg, 0,314 mmol) a O-benzylhydroxylaminu.HCl (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv) podle postupu popsaného pro příklad 228. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (170 mg, směs 2:1 oximových izomerů) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) δ 218,1, 217,2, 205, 1, 176 170, 0, 169,8, 158,0, 157,9, 150, 5, 147,8, 138, 1, 137, 8, 128,4, 128,0, 127, 8, 103, 3, 103,3, 83, 7, 83,7, 79, 6, 79, 5, 77, 5, 77, 3, 77,0, 36,9, 76,1, 76,0, 30,4, 69,7,- 66,0, 60,5, 58,2, 58, 1, 58, 0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21/3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10, 6, 10,5. MS(Cl) m/e 746 (M + H) + . Analýza vypočítaná pro C39H59N3O11. Zjištěno: C 62,89, H 8,04, N 5,42. Příklad 230: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2 (4-N02fenyl)
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (200 mg, 0,313 rnmol) a 0- (4-nitřobenzyl)!hydřóxylaminu.HCl (192 mg, Oy938 mmol',“370:" ekv.‘rTpodre""póstupú popsaného přo“přiklad' Při chromatografii (Si02, 5% HeOH/ďichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (184 mg, směs'2:1 oximových izomerů) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDCI3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169, 9, 169,7, 157, 8, 151,2, 148,7, 147, 4, 145, 7, 145, 5, 128, 4, 128,1, 123, 6, 123,5, 103,2, 83, 6, 83, 5, 79, 6, 79, 4, 77, 1, 76, 9, 76.8, 74,5, 74,3, 70, 2, 69,6, 65, 8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51, 0, 51.9, 46, 8, 46, 6, 44, 9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22.4, 22,2, 21,2, 21,2, 20, 5, 20, 1, 18, 1, 17,9, 14,8, 14, 5, 14, 4, 13.5, 10,5, 10,4. MS (Cl) m/e 791 (M + H)\ Příklad 231: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je ' " -CH2CH=NOČH2 (4-chinolyl) * '
Sloučenina příkladu 220 (2Ů0 mg, 0,313 mmol) a 0-(4-chinolyl)methylhydroxylamin (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 ekv.) se rozpustí v 4 ml MeOH. Přidá se katalyzátor pTSA.H20 a reakční Směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakce se ochladí a utlumí se nasyceným roztokem NaHC03. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml) a kombinované organické 177 177 ··· ·* i ·» fáze se promyjí H20 a solankou. Organická fáze se suší přes Na2S04 a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH40H) se získá požadovaný materiál (226 mg, směs 2:1 oximových izomerů) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) 6 218,1, 217,3, 205,0, 170,0, 169, 8, 158,0, 157, 9, 151,3, 150, 3, 148,7, 148, 0, 143,2, 143.,2, 130, 1, 130, 0, 129, 1, 129, 1, 126,7, 126,2, 123, 4, 123, 3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83, 6 , 79,7, 79,5 , 77 ,4, 77,2, 77, 1, 77, 0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60, 3, 58,1, ' 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38, 8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21/2, 20,5, 20,2, 18, 1/ 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13, 6, 10,6, 10, 3. MS (CI-) m/e 797 (M + H)\ Analýza vypočítaná pro C42H6oN4Oii. Zjištěno: C '63', 46, H 7,8 0, N 6,87. 0-(4-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo se připraví následujícím způsobem:
Stupeň 231a: N-(4-chinolyl)methoxyftalimid 6-(hydroxymethyl) chinolin .(1,20 g, 7,55 mmol),. trifenylfosf in (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekv.) a N-hydroxyftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv.) se rozpustí ve 40 ml suchého THF a potom se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá diethylazodikarboxylat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se potom ředí 50 ml Et20 a filtruje se. Vzniklá pevná substance se rozpustí v dchlormethanu a přomyje"se lNNaOH, H20 a solankou. Organická fáze se suší přes Na2S04 a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (2,03 g) jako vločkovité bílé pevné substance. MS(Cl) m/e 305 (Μ + H)+.
Stupeň 231b: O-(4-chinolyl)methylhydroxylamin 178 178 ♦ * «ιΐ • · Ν-(4-chinolyl)methoxyftalimid (2,00 g) se suspenduje v 95%
EtOH a přidá se hydrazin (0,30 ml). Reakčni směs se míchá po dobu 3 hodin a potom se filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku a odebere se v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu se potom odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (1,44 g) jako žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)\ Příklad 232.: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=N0CH2 (2-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (206 mg, 0, 322 mmol) a O- (2-chinolyl)methylhydroxyrarTiiriu’ (120ýmg,~ " 0,681 mmol, 2,1 ekv.) postupem popsaným v příkladu 231. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% ΝΕ,ΟΗ) se získá požadovaný materiál (185 mg, směs 3:1 oximových izomerů) jako. bílá pevná substance. 13 C NMR (CDC13 ) 6 217 ,9, 217,2, 204, 9, 169,9 , 169, 8, 159, 0, 158,9,' 157,8, 151,0, 148, 7, 147, 6, 136, 5, 129,3 , 129,2, 129, 0, 127,5, . 126, 1, 126, 0, 119,8, 119,6, 103, 1, 83,5, 79,6, 79,4, 77, 3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20, 5, 20, 1, 18,1, O •w. CO i—1 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10, 3. MS(Cl) m/e 797 (M + *a .. ** H)f. O-(2-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo se připraví následujícím způsobem:
Stupeň 232a: N-(2-chinolyl)methoxyftalimid 2-(hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfin (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekv.) a N-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 179 mmol, 1,05 ekv.) se rozpustí ve 25 ml suchého THF. Po kapkách se přidá diethylazodikarboxylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se filtruje za zisku bílé pevné substance. Filtrát se koncentruje a ve druhém kole se triturací Et20 získá materiál. Tento materiál se kombinuje s původní pevnou substancí a rekrystalizuje se z EtOH za zisku titulní sloučeniny (1,53 g) jako vločkovité bílé pevné substance. MS (Cl) m/e 305 (Μ + H) \
Stupeň 232b: 0-(2-chinolyl)methylhydroxylamin N-(2-chinolyl)methoxyftalimid (1,53 g) se suspenduje v 95% .EtOH a přidá se- hydrazin (0,30 ml) .' Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin -a, -potom -se—filtruj ev^Fil trát'“se koncentruj e za" redukovaného tlaku a odebere se v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího- f-talhydryzidu se potom odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (0,91 g) jako žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)\ Příklad 233: Sloučenina vzorce (IX); L je CO,' T je NH, R je -CH2CH=NOCH2 {3-chinolyl)
Titulní sloučenina' se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (250 mg, 0,391 mmol) a O-(3-chinolyl)methylhydroxylaminu (160 mg, , 0, 909 mmol, 2,3 ekv.) postupem popsaným v pří kladií^ŽSlPři chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH„0H) se získá požadovaný materiál (202 mg, směs 2:1 oximových izomerů) jako bílá pevná substance. UC NMR (CDC13) δ 217,9, 217, 1, 205, 0, 169,9, 169, 7, 157, 9, 157,8, 151,0, 150, 8, 148, 4, 147, 8, 135, 4, 135,2, 130,6, 130, 5, 129,3, 129,2, 128, 0, 127, 9, 127, 9, 126, 6, 126, 5, 103,2, 83, 6, 83, 5, 79, 5, 79,4, 77,2, 76, 9, 76,7, 73, 7, 73,4, 70, 3, 69, 6, 65, 9, 60, 3, 58, 1, 57, 9, 51,0, 50, 9, 46, 7, 46,4, 180 • * i : % * « # * »#« *·♦ ; ·ι ^ Λ · · · £ * · 4« ** 44, 9, 44,7, 40,2, 38, 8, 38, 6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20, 4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. MS (Cl) m/e 797 {M + H) + . Analýza vypočítána pro C^HeoNíOn.
Zjištěno C 63,00, H 7,56, N 6,79. 0-(3-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo se připraví následujícím způsobem: . Stupeň 233a: N-(3-chinolyl)methoxyftalimid 3-(hydroxymethyl)chinolin (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) a N-hydroxyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) se rozpustí v-10 ml suchého THF'. Po kapkách se přidá diethylazodikarboxylat - (0, 44-m-l-,· 2, 8 0- -raraoly ‘ 1; 10 ekv.)'‘a ” " reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se na dvě hodiny umístí do chladničky.a potom se filtruje za zisku požadované sloučeniny (0,69 g) jako vločkovité bílé pevné substance. MS(CI) m/e 305 (M + H)\
Stupeň 233b: 0-(3-chinolyl)methylhydroxylamin N-(3-chinolyl)methoxyftalimid (0,69 g) se suspenduje v 95%
EtOH a přidá se hydrazin (0,10 ml). Reakční směs se míchá přes noc a potom se filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku a odebere se v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzídu se potom odstraní filtrací.· Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (0,42 g) jako žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)+. Příklad 234: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(6-chinolyl) 181
• I f t · ♦ i «
* + · * * * · * · ♦ • i ··
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (120 rag, 0,186 mmol) a O-(6-chinolyl)methylhydroxylaminu (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv.) postupem popsaným v příkladu 231. při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (89 mg, směs 3:1 oximových izomerů) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) 5 217,9, 217,1, 204,9, 169, 8, 169, 6, , 157, 8, 157, 7, 150,6, 150,1 t 148, 0, 147 ,8, 136, i, : L36, 1, 129,6, , 129, 4, 129, 3/ 128,0, 126, 6 f 126, 3, 121 ,0, 103, 0, í 33,5 / 83,4, 79,4, 79 ,3, 77, 4, 77, 0, 76, 8, 76, 7, 76, 6, 75,5, 75, >3, 70, 1, 69,5, 65,7, 60 ,2, 58, 0, 57, 9, 57, 8, 50, 8, 4.6, 6, 46,3, 44; ,8, 44, 6, 40,1, 38, 6, 38 ,4, 37, 3,.28, 1, 22, 3, 22, 1, 21, 1, 20,4, 20; r0, 18, 0, 17,8, 14,7, 14 ,5, 14, 3, 13, 4, 10, 4, 10, 2. MS(Cl) m/e 797 (M +
H) + . Analýza vypočítána pro . Zjištěno C 63,03, H 7,60, N • 6, 69. -------------------—-------------------------------------- - - - ' . 0-(6“Chinolyl)methylhydroxylaminpvé· činidlo se připraví následujícím způsobem:
Stupeň 234a: N-(6-chinolyl)methoxyftalimid 6-(.hydroxymethyl) chinolin (520 mg, 3,27 mmol) , trifenylfosf in (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekv.) a N-hydroxyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv.) se rozpustí ve 25 ml suchého THF. Po kapkách se přidá díethylazodikarboxylat (574 μΐ, 3,63 mmol, 1,11 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se filtruje za zisku •bílé pevné substance. Filtrát se koncentruje a ve druhém kole’se triturací Et20 získá materiál. Tento materiál se kombinuje s původní pevnou substancí a rekrystalizuje se z EtOH za zisku titulní sloučeniny (782 mg) jako vločkovité bílé pevné substance. MS(Cl) m/e 305 (Μ + H)\
Stupeň 234b: 0-(2-chinolyl)methylhydroxylamin 182 * * • «·· N-(2-chinolyl)methoxyftalimid (782 mg) se suspenduje v 95%
EtOH a přidá se hydrazin (0,15 ml) . Reakčni směs se míchá přes noc a potom se filtruje. Filtrát se koncentruje 2a redukovaného tlaku a odebere se v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu se potom odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (480 mg) jako žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)+ . Příklad 235; Sloučenina vzorce (IX);' L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2 (1-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (117 mg, 0,183 mmol) a p-(1-naftyl)methylhydroxylaminu (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.J postupem popsaným.-v-přík-ladU' -231. Při ' chromatografii (Si02, "5% MeOH/dichlormethan s 0,1% NH^OH) se získá . požadovaný materiál (112 mg, směs 2:1 oximových izomerů) jako' bílá pevná· substance. 13C NMR (CDC13) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169, 9,- 169, 7, 157,9, 157, 8, 150, 3, 147, 7, 133, 7, 133, 1, 131,8, 128,7, 128, 6, 128, 4, 127, 1, 126, 8, 126,2, 125, 6, 125,3,. 124,1, 103,1, 103, 1, 83, 6, 79,5, 79, 3, 77,2, 77, 0, 76, 9, 74,7, 74,3, '70,3, 69, 6, 65, 9, 60, 5, 58,1, 58, 0, 51,0, 50, 9, 46, 6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M + H) + . Analýza vypočítána pro C43H6iN30n. Zjištěno C 64,91, H 7,80, N 5,06. j. *. ' • -·*1 — * 0- (1-naftyl)methylhydroxylaminové činidlo se připraví následujícím způsobem:
Stupeň 235a: N-(l-naftyl)methoxyftalimid 1- (hydroxymethyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a N-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 183 «Μ· « * « » Η ·· «♦ 0 « * * * · Ι«· ♦· 0 • * tli mmol, 1,05 ekv.) se rozpustí v 25 ml suchého THF. Po kapkách se přidá diethylazodikarboxylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se ředí 25 ml Et2OH a na dvě hodiny umístí do chladničky. Potom se reakční směs filtruje za zisku bílé pevné substance. Při rekrystalizaci z EtOH se získá požadovaná sloučenina (1,21 g) jako bílá pevná substance. MS(Cl) m/e 321 (M + NH4) + .
Stupeň 235b: O-(1-naftyljmethylhydroxylamin N-(1-naftyl)methoxyftalimíd (1,21 g) se suspenduje v 95% EtOH a přidá se hydrazin (0,20 ml). Reakční směs se míchá přes noc a potom se .filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku a odebere se v malém,mnoiství dichlormethanu.-Maíé- množství " "— zbývajícího ftalhydryzidu se potom odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (480 mg) jako bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (M + H)+. Příklad 236: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2 (2-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 (122 mg, 0,191 mmol) a O-(2-naftyl)methylhydroxylaminu (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) postupem popsaným v příkladu 231. Při ' chromatografii (Si02, 5% MeOH/dicniormethan s 0,1% NH4OH) se získá požadovaný materiál .(100 mg, směs 3:1 oximových izomerů) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) δ 217,8, 217,0, 204,9, CO σ\ 169, ( 5, 157, 8, 157 ,7, 150,3, 147, 8, 135,4, 135,1 t 133,2, 132,9, 128,( 127, 9, 127 ,9, 127,5, 127, o, 126,7, 126, 1 t 125,8, 125,7, 125,' 7, 125, 6, 103 ,1, 83,5, 83,5, 79 ,4, 79 5 3, 77 , 1 , 76,9, 00 hD r- 76,1, 75 ,9, 70, 2, 69, 5, 65,8, 60, 3, 58, 0, 57,9, 57 ,9, 50, 9, 46, 6, 46,3, 44 ,8, 44, 7, 40, 1, 38,7, 38, 5, 37,4, 28,1, 22 ,3, 22, 1, 21, 1, 20,4, 20 ,0, 18, 0, 17, 9, 14,6, 14, 5, 14,4, 14,2, 13 ,5, 10, 4, 10,2. MS (Cl) m/e 796 (M + H) + . Analýza vypočítána pro C43H61N3O11. Zjištěno C 64,59, H 7,72, N 5,14. O-(2-naftyl)methylhydroxylaminové činidlo se připraví následujícím způsobem:
Stupeň 236a: N-(2-naftyl}methoxyftalimid 2- (hydroxymethyl) naftalen (1,00 g,--6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a N-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) se rozpustí v 25 ml suchého THF. Po kapkách se přidá diethylazodikarboxylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se na dvě hodiny umístí do' Chladničky_^a..potom se. filtruje, vypláchne se-Έ^20τ'za ^ _ zisku sloučeniny (1,38 g) jako bílé pevné substance. MS(Cl) m/e 321 (M + NH4) + .
Stupeň 236b: O-(2-naftyljmethylhydroxylamin N-(1-naftyl)methoxyftalimid (1,38 g) se suspenduje v 95% EtOH a přidá se hydrazin (0,25 ml). Reakční směs se míchá přes noc a potom se filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku a odebere se v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího italhydryzidu se potom odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (821 mg) jako bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (Μ- +Ή)*. * - Příklad 237: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2 (fenyl)
Sloučenina přikladu 229 (120 mg, 0,161 mmol) se rozpustí v MEOH (5 ml) a reaguje s NaCNBH3 (přibližně 120 mg) a dostatkem AcOH pro změnu indikátoru z bromkresolové zeleně z modré barvy na 185 O fc žlutou. Po mícháni po dobu 20 hodin se reakční směs nalije do nasyceného roztoku NaHC03 a extrahuje se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje nasyceným NaHC03, H20 a solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (51 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDC13) δ 219, 0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127, 5, 102,5, 83,6, CO r- 77,0, 75, 6, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28, 3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS (Cl) m/e 748 (M + H)\ Příklad 238: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2 (4“N02-fenyl) ..
Sloučenina příkladu 230 (64 mg) se rozpustí v MEOH (3 ml) a reaguje s NaCNBH3 (přibližně 100 mg) a dostatkem HC1 pro .změnu helianthinového indikátoru na červenou barvu. Po míchání po dobu 20 hodin se reakční směs nalije do nasyceného roztoku NaHC03 a extrahuje se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje H20 a solankou, suší se (Wa2S04) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatograf ii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (35 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDCI3) δ 219,5, 205, 5, 170, 5, 157,8, 147,2, 146, 8, 128, 3, 123.4, 102,4, 83,6, 78,6, 76, 8, 75,0, 74,3, 70, 1, 69, 5, 65, 8, 58.4, 58,1, 51,3, 50,6, 45, 3, 45, 0, 40, 1, 38, 9, 37,7, 28,2, 22, 2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,.6,.13,5,.13,3, 12,8, 10,2. MS (Cl)" m/e "793 (Μη- H) + . Příklad 239: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(0)-fenyl
Stupeň 239a: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(0) -fenyl 186 • * • ·*· * * * * '· r* « ««·
Sloučenina příkladu 220 (550 rug, 0,87 mmol) se rozpustí v 16 ml suchého THF a ochladí se na 0 °C pod atmosférou dusíku. Po kapkách se stříkačkou přidá bromid fenylhořečnatý (3,0 M roztok v Et20, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.). Reakční směs se míchá po dobu 50 minut a potom se utlumí přidáním nasyceného roztoku NH4C1. Reakční směs se extrahuje EtOAc a organická fáze se promyje H20 a solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) se získá požadovaný materiál (295 mg) jako bílá pevná substance, MS (Cl) m/e 719 (M + H) + .
Stupeň 239b: Sloučenina vzorce 18> schéma 4; R* je H, Rp je ______________Ac,—R_-je---CH2C40H-)—fenyl----—'--------~—---ý ^
Sloučenina z předchozího stupně (180 mg, 0,250 mmol) se rozpustí v 5 ml suchého dichlormethanu a reaguje s anhydridem kyseliny octové (25 μΐ, 0,269 mmol, 1,08 ekv.). Po míchání přes noc se reakce utlumí přidáním nasyceného roztoku NHC03. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje solankou, suší se (Na2SO,i) a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku požadovaného materiálu (160 mg) jako bílé pevné substance. MS(Cl) m/e 761 (M + H)+.
Stupeň 239c: Sloučenina vzorce 18, schéma 4; R* je H, Rp je . , , > Ac, R je -CH2C(0)-fenyl DMSO (145 μΐ, 2,04 mmol, 14 ekv.) se přidá do chladného (-78 °C) roztoku oxalylchloridu (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) ve 4 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Sloučenina z předchozího stupně (113 mg, 0,149 mmol) se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a přidá se do reakce kanylou během 15 minut. Po míchání po dobu 1 hodiny se do reakční směsi přidá Et3N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 187 I * · '4 • ♦·· • ♦·* > * *, mé 4 ekv.) a teplota se pomalu zvýši na -20 °C. Reakce se utlumí přidáním roztoku KH2P04 a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje 5% KH2P04/ H20 a solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 1:1 aceton:hexany) se získá požadovaný materiál (42 mg) jako bílý prášek. MS(CI) m/e 759 (M + H) + .
Stupeň 239d: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(OH)-fenyl
Sloučenina z předchozího stupně se rozpustí v 5 ml MeOH a nechá se stát přes noc. Reakční směs se koncentruje za redukovaného tlaku za' zisku titulní sloučeniny (38 mg) jako bílé pevné substance. 13C NMR. (CDCl;i) δ 215, 4, 2-0-6,1, 194,4, 169, 6, " 157,7, 135, 5, 133, 0, 128, 5, 127, 6, 103, 0, 83,8, 79,6, 77,1, 77, 1, 70.2, 69,5, 65,9, 65,4, 57, 6, 50,9, 46, 0, 44,6, 40, 2, 38, 9, 37,9, 28,4/ 22, 4, 21,3, 20,2, 18, 9, 14,9, 13, 9, 13, 7, 13, 6, 10, 5. MS(Cl) m/e 717 (Μ + H)\ Příklad 240: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-(4-F-fenyl)
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 220 a bromidu 4-fluorfenylhořečnatého postupem podle přikladu 239. 13C NMR (CDCI3) 6 215,3, 206, 0, 192,8, 169, 6, 165, 7, 157,7, 131,5, 130.2, 115, 6, 103, 1, 83, 8, 79, 7, 77, 3, 76, 8, 70,3, 69,6, 65, 8, 65, 1, 57, 6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28, 3, 22,4, 21,3, 20.2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735 (M + H)\ Příklad 241: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NNHC(O)fenyl 188 * ··»· 9* * ·' • « · 4 » • « 4 • 1 · '4 9 4 · 499 '4 # · ψ4ψ·9 99 49 4·:. · 9 9 · 449 % 9 9 4 r4, 4 94 4 499 4" ψ % «9# 49 * 9
Sloučenina příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoové (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekv.) se rozpustí v 3 ml suchého dichlormethanu. Přidají se molekulová síta (4A) a reakce se míchá přes noc. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH40H) se získá požadovaný materiál (29 mg) jako bílá pevná substance. 13C NMR (CDCl3) δ 216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133, 4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83, 9, 79, 6, 77, 6, 76, 5, 70,1, 69, 5, 65, 7, 62, 7, 57,8, 50, 8, 46,9, 44, 4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15, 0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(Cl) m/e 759 (M + H)+. Příklad 242; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je ___________ -CK2CH2CH2( 3-chinolyl) . .—-------— -
Sloučenina příkladu 104 (230 mg) a 10% Pd/C (50 mg) v 30 ml -methanolu a 15 ml ethylacetatu se probublá dusíkem a míchá se při 1 atm vodíku pří pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje, za redukovaného tlaku. Při chromatografii (Si02, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH4OH) se získá požadovaný materiál (175 mg) jako bílá pevná substance. Analýza vypočítána pro C42H65N3Oi0: C 65,35, H 8,49, N 5,44. Zjištěno: C 65,73, H 8,77, N 5,17. Příklad 243: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2 (2-(3-chinolyl) cyklopropyl - ♦· ·***- -
Do roztoku diazomethanu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) v etheru se přidá roztok, sloučeniny z příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) při 0 °C pod dusíkem. Přidá se malé množství (2 mg) octanu paladia a směs se míchá po dobu 20 minut. Přidá se další dil diazomethanu (3 ml) a směs se mísí po dobu další hodiny. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se přečistí 189 • ‘Φ '··' • é; v * 0. * * · V * * * 5 Ϊ • 94 · * · • 1 0 « 0 • * 9 a * » ·#* • *· * ·* chromatografií na silikagelu (5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH4OH) za zisku titulní sloučeniny (100 mg) jako bílé pevné substance. Analýza vypočítána pro C43H6iN3Oio: C 66,22, H 7,88, N 5,39. Zjištěno: C 66,05, H 8,08, N 5,02. Příklad 244: Sloučenina vzorce (III): Rc je propanoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH (3-chinolyl)
Do roztoku sloučeniny z příkladu 104 (152 mg) v dlchlormethanu se přidá anhydrid kyseliny propionové (52 μΐ) a směs se míchá po dobu 24 hodin při pokojové teplotě. Směs se ředí ethylacetatem a promyje se 5% roztokem NaHC03 a solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na., silikagelu (1..:-1. -aceton: hexany)' -za zisku "titulní ' sloučeniny (119 mg) jako bílé pěny. Analýza vypočítána .pro C45H63N3O11: C 65,75, H 7,72, N 5,11. Zjištěno: C 65,-67, H 7,92,· N 4,77.. Přiklad 245: Sloučenina vzorce (III):RC je ethylsukcinoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH(3-chinolyl)
Do roztoku sloučeniny z příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C se přidá ethylsukcinylchlorid (29 μΐ) a směs se míchá po dobu 24 hodin při pokojové teplotě. “ Směs se ředí ethylacetatem a promyje se 5% roztokem NaHC03 a solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje se za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (1:1 aceton:hexany) za zisku titulní sloučeniny (110 mg) jako bílé pěny. .Analýza vypočítána pro C4eH67N30i3.H20: C 63,21, H 7,63, N 4,61. Zjištěno: C 63, 08, H 7,50, N 4,20.
Příklad 246: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CsC-H # ···· • f ·# M * · #'- * · I O l»B t » t » · i ··· ř · *s · ·« ··· ·♦ »Ρ ) « *·♦ 190
Stupeň 246a: Sloučenina 4 schématu la: v je N-O- (1-isopropoxycyklohexyl), R je -CH2-CC-H, Rp je trimethylsilyl
Do roztoku 2',4''-bis-O-trimethylsilylerythromycinu A 9-(0-(1-isopropoxycyklohexyl)oximu (100 g, 96,9 mmol, připraveného způsobem podle U.S. patentu č. 4990602) pod dusíkem v THF (200 ml) se přidá bezvodý DMS0 (200'.ml) a směs se ochladí na 0 °C. Do tohoto roztoku míchaného v atmosféře dusíku se přidá propargylbromid (27 ml, 240 mmol, 80% hmot, v toluenu) a potom roztok suchého KOH (13,6 g, 240 mmol) v bezvodém DMSO (300 ml) během 25 minut a směs se'důkladně míchá po dobu i hodiny při 0 -C-—Přidá- seda-lsí KOH—(10, 9“_g, ”190 rmnblj^ajpropargylbromíd. (21 .. ml, 190 mmol) a směs se míchá při '0 °C pod N2 po dobu 1,5 hodiny. Toto přidání KOH a propargylbromidu se opakuje ještě 3-krát v intervalech 1,5 hodiny. Směs se potom extrahuje ethylacetatem a organické fáze se promyjí vodou a solankou a suší se (MgS04) . Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt (108 g), který se použije přímo v dalším stupni.
Stupeň 246b: Sloučenina 5 schématu la; R je -CH2-C=C-H
Ke sloučenině ze stupně 246a (108 g) v CH3CN (300 ml) se přidá voda (150 ml) a kyselina octová (ledová, 200 ml) , a směs se míchá při· pokojové teplotě po dobu přibližně 20 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu při 40 °C a zbytek se extrahuje EtOAc a postupně se promyje 5% Na2C03 a solankou. Organická fáze se potom suší přes MgS04, filtruje se a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny (74 g) jako hnědé pěny, která se použije přímo v dalším stupni.
Stupeň 246c: Sloučenina 6 schématu la; R je -CH2-0=C-H
• **·* 0 · 0 · • 0 # * • t * # * ·. 0 *** * ·* ···· «· • 0 • . i · • '« 0 0 ♦ «0* • M . 0 0 • 000 *· 0 · 191
Sloučenina ze stupně 246b (74 g) se rozpustí v ethanolu (550 ml) a ředí se vodou (550 ml). Do tohoto roztoku se přidá nitrit sodíku (33 g, 0,48 mmol) a reakční směs se míchá při pokojové ;£eplotě po dobu 15 minut. Potom se přidá 4M HC1 (125 ml, 0,48 / ’ mol·)1 při' okolní teplotě během 15 minut, směs se na dobu 2 hodin / 7 ' / f zahřeje na 70 °C a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se extrahuje ethylacetatem a organické fáze se promyjí 5% Na2C03 a solankou, suší se přes MgS04, filtrují se a koncentrují se.
Surový materiál se přečistír chromatografií na koloně eluováné 1%
/ I me£;hanol/dichlormethan obsahujícím 0,5% hydroxid amonný.
Sloučenina se -.krystalizuje z acetonitrilu za zisku titulní sloučeniny (27 g) .
Stupeň 24 6d: Sloučenina 6A schématu lb; R je·.-C.Í^-G^C-H
Do roztoku 19 g (146 mmol) sloučeniny ze stupně 246c v bezvodém dichlormethanu (100 ml) se přidá 4-domethylaminopyridin (105 g) a-triethylamin (7,16 ml, 52 mmol). Směs še ochladí na 7 přibližně 15 °C v chladné vodní lázni o během 5-minut se přidá anhydríd kyseliny octové (5,5 ml, 59.mmol).Po míšení při 15 °Č po dobu 5 minut se chladná vodní lázeň odstraní a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Směs se. ředí ethylacetatem a promyje se postupně 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organické extrakty se suší přes síran horečnatý, filtrují se akoncentrují se ve vakuu. Při sušení na konstantní hmotnost ve vysokém vakuu se získá titulní sloučenina (21 g).
Stupeň 246e: Sloučenina 6B schématu lc; Rp je acetyl, R je -CH2-OC-H d
Do roztoku sloučeniny stupně 246d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimethylsulfoxidu (48 ml) o teplotě 0 °C se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po míchání po dobu 5 minut se po částech během 1 hodiny pod atmosférou dusíku přidá hydrid sodný (60% disperse v minerálním oleji, 1,3 g, 32,5 mmol). Po dokončení přidání se chladící lázeň odstraní a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3,5 hodin. Reakční směs se znovu ochladí na 0 °C, ředí se ethylacetatem (asi 400 ml) a utlumí se 5% vodným hydrogenuhličitaném sodným (50 ml). Organické vrstvy se postupně promyjí vodou a solankou, potom se suší přes síran horečnatý. Roztok se filtruje a koncentruje se ve vakuu a suší se na konstantní hmotnost za zisku titulní sloučeniny (23 g), která se použije přímo v dalším Stupni.
Stupeň 246f: Sloučenina 6C schématu lc; Rp je acetyl, R je -ch2-c=c-h
Tlaková nádoba obsahující sloučeninu ze stupně 246e (23 g, 24 mmol) v acetonitrilu (250 ml·)' se ochladí na -78 °C. Stejný objem " kapalného amoniaku (250 ml) se.nechá kondenzovat do reakční nádoby, která se potom uzavře a zahřeje se na okolní teplotu za míšení. Po 20 hodinách se reakční směs znovu ochladí na -78 °C, tlaková nádoba se otevře 3 reakční směs se ohřeje na okolní teplotu. Když se všechen, kapalný amoniak odpaří, odstraní se acetonitril ve vakuu a zbytek se suší na konstantní hmotnost za zisku fitulni sloučeniny (21 g).
Stupeň 246g: Sloučenina 6D schématu lc; Rp je acetyl, R je -CH2-CsC-H
Do suspenze sloučeniny ze stupně 246f (21 g) v 1:1 ethanol/voda (200 ml) o teplotě 0 °C se přidá 4 M kyselina chlorovodíková (125 ml) v průběhu 10 minut. Po odstranění 193 193 * «ΜΙ *: « • * Μ *·♦· : :>. 1:> . · ··· t* ··. • • · » e ·, ·« · l·* « • ·· ·· chladicí lázně se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 26 hodin. Směs se ředí vodou, ochladl se na 0 °C a alkalizuje se na pH 10 2N hydroxidem sodným. Směs se ředí potom extrahuje ethylacetatem (400 ml) a organické vrstvy se promyjí vodou a solankou. Organické extrakty se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Při sušení na konstantní hmotnost se získá titulní sloučenina (18 g), která se rekrystalizuje z ethylacetatu/hexanů za zisku přečištěné titulní sloučeniny (8,5 g). .
Stupeň 246h: Sloučenina 6E schématu 1b; Rp je acetyl; R je -CH2-OC-H . Do-roztoku-N-chlorsukcinimidu (2/3 g, 0,017 mol) v dichlormethanu (100 ml) při -10 °C se přidá methylsíran (1,47 ml, 0,021 mol) během 5 minut. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při -10 °C. Potom se přidá roztok sloučeniny získané ve stupni 246g (8,3 g, 0,012 mol) v dichlormethanu (100 ml) v průběhu 30 minut a reakční směs se míchá po dobu 25 minut pří -10 °C.'Během 5 minut se přidá triethylamin (1,6 ml, 0,021 mol) a reakční směs se míchá po dobu 50 minut při -10 °C. Reakce se potom utlumí 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a extrahuje se dichlormethanem (300 ml). Organické vrstvy se promyjí vodným 5% hydrogenuhličitanem sodným a potom solankou, suší se přes síran hořečnatý, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografií na silíkagelové koloně eluované postupně 30% aceton-hexany a potom 50% aceton-hexany za zisku titulní sloučeniny (7,35 g).
Stupeň 246i: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-H
194
·· ·· ► t » ♦ • « · · ·«* »9« * I ·· **
Vzorek (72 mg) sloučeniny ze stupně 246h se rozpustí v methanolu (8 ml) a míchá se při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Ko koncentrování ve vakuu a sušení na konstantní hmotnost ve vysokém vakuu se získá 65 mg čištěné titulní sloučeniny. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C33H53N2Oio= 637.3700. Zjištěná m/e = 637.3718. Příklad 247: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(3-chinolyl)
Stupeň 247a: Sloučenina 6E schématu lc; R je -CH2-ChC-(3-chinolyl) .....Do- -tlakové”nádoby “vybavené 'mí chádlem se . vnese dichlorbis(trifenylfosfin)paladium II (6,2 mg), odplyněný triethylamin (2,5 ml), odplyněný N,N-dimethylformamid (0,5 ml), potom 3-bromchinolin (93 μΐ) a vzorek sloučeniny ze stupně 246h (300 mg) a nakonec jodid mědhatý (0,84 mg). Reakční směs se uzavře v atmosféře dusíku a zahřívá se na 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs ředí 1:1 etherem/ethylacetatem a promyje se třikrát vodou a solankou. Organické extrakty se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Při sušení ve vysokém vakuu se získá 374 mg surové sloučeniny. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované 30% aceton-hexany za zisku titulní sloučeniny "(280 mg, 78%)'. MS (APCI)+ m/e 806 (M + H) + .
Stupeň 247b: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(3-chinolyl)
Sloučenina vyrobená ve stupni 247a (270 mg) se rozpustí v methanolu a míchá se při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Po koncentrování ve vakuu a sušení na konstantní hmotnost ve vysokém vakuu se získá 260 mg surové sloučeniny. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované 98:1:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný za zisku 221 mg titulní sloučeniny. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C42H58N3O10= 764.4122. Zjištěná m/e = 764.4121. Příklad 248: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je ~CH2~CsC-(6-nitro-3-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije 6-nitro-3-bromchinolin. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C<2H57N40i2= 809·.3973·. Zjištěná m/e = 809.3966. Příklad 249: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=c-fenyl *
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije jodbenzen. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (Μ + H) + : 0·39Η57Ν2Οιο= 713.4013. Zjištěná m/e = 713.3998. Příklad 250: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-naftyl
Titulní sloučenina "SH připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije l-jodnaftalen. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H)+: C43H59N2Oio= 763.4170. Zjištěná m/e = 763.4161. Příklad 251: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T.je NH, R je -CHz-ChC-(2-naftyl) 196 9 »«Ι· Μ · • · • · * # «·» * * • « Μ » · · ; ·*· *·!
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije 2-bromnaftalen. FAB MS S vysokým rozlišením; vypočítaná m/e pro (M + H)+: 043^9^010= 763.4170. Zjištěná m/e = 763.4150. Příklad 252: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CsC-(6-methoxy-2-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle přikladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije 6-methoxy--2-bromnaftalen. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C44H6iN20u= 793.4275. Zjištěná m/e = 793.4256. Příklad. 253: .Sloučenina-vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je. -CH2-C=C-(6-chlor-2-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije 6-chlor--2-bromchinolin. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H} + : C42H5^N3OioC1= 798.3732. Zjištěná m/e = 798.3743. Příklad 254: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(6-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije 6-bromchinolin. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (Μ + H)*: C42H5bN3Oio= 764.4122. Zjištěná m/e = 764.4116. Příklad 255: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(2-methyl-6-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, 5 tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije 6-brom-2-methylchinolin. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C43H6oN3Oio= 778.4279. Zjištěná m/e = 778.4282. Příklad 256: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CsC- (5- (N- (2-pyridyl) amino) karbonyl) furanyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu s.e použije pyridin-2-yl-amid kyseliny 5-brom-furan-2-karboxylové. MS (FAB+): (Μ + H)+ a m/e 823. Příklad 257: Sloučenina vzorce (IX): L' je 'CO, T je ŇH, .Ř je. -CH2-CsC-(1-fenylethenyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu se použije a-bromstyren. ΜΞ (ESI) m/e 739 (M + H)\ Příklad 258: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-Br
Stupeň 258a: Sloučenina 6E schématu 1c; R je -CH2-C.=C-Br
Do roztoku sloučeniny příkladu 246, stupeň h (100 mg) v • v acetonu (1 ml) v atmosféře dusíku se přidá kyselina octová (8,4 μΐ) při okolní teplotě. Připraví se druhý roz*tok obsahující N-bromsukcinimid (39 mg) a dusičnan stříbrný (2,5 mg) v 1 ml acetonu a potom se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem po dobu 10 minut a ochladí se na 0 °C. Potom se do druhého roztoku najednou přidá první roztok, chladicí lázeň se odstraní a vzniklá reakční směs se míchá při pokojové teplotě 198 0 ·♦♦♦ 00 · « 4 4Λ0 ě 4 ··« * • 9 «ΜΙ • · · α » Μ* • Ψ ♦ · • · · 41 ·*· 44 *· * 0 0 · 0 4 4 * ··· ··* • · • 4 «» pod dusíkem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ředí ethylacetatem, přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Organická fáze se separuje, promyje se solankou a suší se (MgS04) .
Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 40% aceton/hexany za zisku titulní sloučeniny (50 mg, 46%).
Stupeň 258b; Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CsC-Br
Vzorek (35 mg) sloučeniny ze stupně 258a se rozpustí v methanolu (2 ml) a míchá se při teplotě okolí po dobu 16 hodin. ^Rozpouštědlo se· odstraní a—zbytek“se_přečist 1''čhrómaťógfáfií" na . silikagelu eluovaném 5:94:1 methanol:dichlormethan:1% NH4QH za zisku titulní sloučeniny (32 mg, 26%). MS (ESI) m/e 715 (M + H)+. Příklad 259: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2,2^dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)
Stupeň 259a: Sloučenina 6D schématu lc: R je -CH2CH(OH)CH2OH,
Rp je acetyl’
Do vzorku sloučeniny z příkladu 176, stupeň d (5,0 g, 7,32 mmol, sloučenina 6D schématu lc, R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl) a N oxidu N-methylmorfolinu (1,7 g, 14,5 mmol) v THF (25 ml) při pokojové teplotě se přidá 0s04 (4% v H20, 0,090 ml, 0,0147 mmol) a směs se míchá po dobu 24 hodin. Zbytek se rozpustí v ethylacetatu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou a suší se (Na2S04) . Rozpouštědlo se odstraní za zisku titulní sloučeniny (3,17 g).
Stupeň 259b: Sloučenina 6D schématu lc: R je -CH2-(2,2-
199 • I # ««« Μ * • * • # • · • Μ * ♦ « *« ·« «·«· • · • Μ* • · • I ··* β* ' · « * # · * * ·Μ Ο *·«
dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl), Rp je acetyl, Rd je H
Do V2orku sloučeniny ze stupně 259a (500 mg, 0,70 mmol) a 2,2--dimethoxpropanu (0,26 ml, 2,1 mmol) v toluenu (7 ml) se přidá kyselina p-toluensulfonová (160 mg, 0,84 mmol) a směs se míchá při 55°C po dobu 3 dní. Směs se ředí ethylacetatem a tento roztok se promyje 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze se suší (Na2S04) a rozpouštědlo se odstraní za zisku surové sloučeniny, která se přečistí chromatůgrafií na silikagelu eluovaném 2:97:1 methanol:chloroform:hydroxid amonný za zisku titulní sloučeniny (363 mg).
Stupeň 259c: Sloučenina 6E schématu lc: R je -CH2-(2,2- _____________________dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)/Rp je acetyly Rd je H”~
Vzorek sloučeniny ze stupně 259b (356 mg, 0,47 mmol) se oxiduje s N-chlorsukcinimidem a dimethylsíraném podle postupu příkladu 1, Stupeň f, za zisku titulní sloučeniny (371 mg).
Stupeň 259d: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je.NH, R je -CH2-(2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-yl)
Vzorek sloučeniny ze stupně 259c (100 mg, 0,13 mmol) se míchá v methanolu (4 ml) přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí cnromatografií na silikagelu eluovaném 0,9:98:1 methanol:chloroform:hydroxid amonný za zisku titulní sloučeniny (87 mg). MS m/e 713 (Μ + H)+. Příklad 260: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je
CH2CH(OH)CH2OH
Vzorek sloučeniny z příkladu 259 (100 mg,0,13 mmol) se míchá při teplotě zpětného toku s kyselinou p-toluensulfonovou (35 mg, 200
» ·»·* Φ· II « • · ♦*» i· · ·· · • ··· ft é 9 · • · 9 ··· ··· I · ♦ ♦ » ··* ·· Μ 0,18 mmol) v 4:1 THF/voda (2,5 ml) po dobu 3 hodin. Směs se ředí ethylacetatem a tento roztok se promyje 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze se suší (Na2S04) a rozpouštědlo se odstraní za zisku surové sloučeniny, která se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 2:97:1 methanol:chloroform:hydroxid amonný za zisku titulní sloučeniny (61 mg) . MS m/e 689 (M + H)\ Příklad 261: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH (OH) -fenyl
Do vzorku sloučeniny z příkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) v suchém THF (16 ml) při 0 °C pod dusíkem se po kapkách přidá roztok fenvlmagnesiumbromid (3,0· M, -2,0 ml, - 6, 0 mmol) v etheru. ' -* Směs se míchá po dobu přibližně 1 hodiny a reakce se utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetatem a tento roztok se promyje 10%uhličitanem, sodným, vodou a solankou a suší se (Na2S04) . Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 10:90:0,5 methanol .'chloroform:hydroxid amonný za zisku titulní sloučeniny (235 mg) jako dvou izomerů. Izomer A: MS m/e 719 (M + H) + . Izomer B: MS m/e 719 (M + H)+. Příklad 262: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N(NH2) , R je -CH2CH=CH2
Do vzorku sloučeniny z příkladu 102, Stupeň b (793 mg, 1,00 mmol) v 9:1 acetonitril:voda (10 ml) se přidá hydrazin (85% vpdný roztok, 0,50 ml, 10,0 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem po dobu 4 dní. Směs se ředí ethylacetatem a organická fáze se promyje vodou a solankou a suší se (Na2S04) . Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu 201 *'» i "i í’ww /'ř i :
• f 9 9 9 9 · · · · ‘ V v O·( 9 ·· l«t *·· ΪΙ · * · * • 9 9 9 9 9·· *9 · · eluovaném 5:95:0,5 methanol:dichlormethan:hydroxid amonný za zisku titulní sloučeniny (91 mg). MS m/e 654 (M + H)+. Příklad 263: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je N(NHZ), R je -CH2-CH=CH-(3-chinolyl)"
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo sloučeniny příkladu 177 se použije sloučenina příkladu 262. MS m/e 781 (M + H)+. FAB MS s vysokým' rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C42H59N3Oio= 781.4176. Zjištěná m/e = 781.4188. Příklad 264: Sloučenina vzorce (IX):. L je CO, T je N(NH2>, R ..... _ ________________ 4e:--CH2CH2CH2- (S-chinolyl) -----.....-......... -
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, s tou výjimkou, že místo sloučeniny příkladu 3 se použije sloučenina příkladu 262. MS m/e 768 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M +. H) + : C42H61N3Oio= 768.4435. Zjištěná m/e = 768.4437. Příklad 265: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-CH=CH-naftyl
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 1-bromnaftalen. MS m/e 764 (Μ + Η}+. Příklad 266: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl)
Směs vzorku 2'-acetylovaného derivátu sloučeniny příkladu 219 (acetylovaného postupem podle příkladu 177, stupeň a) (177 mg, 202 ; ϊ · · ·»* J ·* Μ. »< 0,200 mmol), 2-tributylstannyl)furanu (78 μΐ, 0,200 mmol) a Pd(trifenylfosfin)4 (23 mg, 0,020 mmol) v suchém toluenu se zahřívá v uzavřené zkumavce při 60 °C až 90 °C po dobu 20 hodin. Směs se potom ředí ethylacetatem a tento roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se (Na2S0<) · Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 1:1 aceton:hexany za zisku titulní sloučeniny. Tento materiál se po dobu 48 hodin míchá s methanolem a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 95:5:0,5 dichlormethan:methanol:dimethylamin za zisku titulní sloučeniny (102 mg) . MS m/e 832 (M + H) + . FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C46H6iN30n= 832.4384. Zjištěná m/e = 832.4384. Příklad 267: Sloučenina vzorce (ÍX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(8-chlor-3-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 8-chlor-3-bromchinolin. MS m/e 800 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C^HseNsOu^ 800.3889. Zjištěná m/e = 800.3890. Příklad 268: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-CH=CH-(4-chlor-2-trifluormethyl-6-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromčhinolinu příkladu 178 se použije 6-brom-4-chor-2-trifluormethylchinolin. MS m/e 868 (M + H) + . Příklad 269: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-CH=CH- (2~fluorenyl) 203 »·»»* ϊ *
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 2-bromfluoren. MS m/e 803 (M + H) + . Příklad 270: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(9-fluorenon-2-yl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 2-jod-9-fluorenon. MS m/e 817 (M + H) + . C46H60N2Oii: C 67, 63, H 7,40, N 3,43. Zjištěno; C 68,11, H 8,08, N 3,21. -— Příklad-27-1-:- Sloučenina--vzorce-( IX)-:-- L,-j e-CO,__T__j_e^ NH2, R..._____ _ je -CH2CH=CH-(6-benžoyl-2-naftyl) /
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 6-benzoyl-2-(trifluormethylsulfonyloxy)naftalen (připravený z 6-benzoyl-2-naftolu reakcí ‘ s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové). MS m/e 869 (M + H)+. Příklad 272: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R. je -CH2CH=CH- (7-methoxy-2-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 7-methoxy-2- (trifluormethylsulfonyloxy)naftalen (připravený ze 7-methoxy-2-naftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové) . MS m/e 795 (M + H) + . C44H62N2O11 .0,5 H20: C 65,73, H 7,90, N· 3,48. Zjištěno: C 65,62, H 8,06, N 3,49. Příklad 273: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -- - · . }··· ·« ···· ·· *·
«; · '* —* · · · J . o · · ··· · * * .2 *1 J* > · . · ••ti V ·· ··· ·* á* 204 -CH2CH=CH-(3-fenyl-6-chinolyl)
Směs vzorku 2'-acetylovaného derivátu sloučeniny přikladu 219 (acetylovaného postupem podle příkladu 177, Stupeň a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifenylfosfin)< (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) a (tributylstannyl)benzenu (78,3 μΐ) v dioxanu (2 ml) se zahřívá v uzavřené zkumavce při 100 °C po dobu 15 hodin. Směs se potom ředí ethylacetatem a tento roztok se promyje 5% uhličitanem sodným a solankou a suší se (Na2S04) . Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku acetylované titulní sloučeniny. Tento materiál se po dobu 48 hodin míchá s methanolem a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek Se přečistí chromatografií na silikagelu za zisku -titulní sloučeniny Y547 2 *mgΓΓίϊε'ϊΓ/e~8’42--'(řT*+~H------------ --------·-- —----— Příklad 274: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu273, s tou výjimkou, že místo 2-(tributylstannyl)furanu příkladu 273 se použije 2-(tributylstannyl)pyridin. MS m/e 841 (M * H)+. Příklad 275: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-thiofenyl)-6-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 273, s tou výjimkou, že místo 2-(tributylstannyl)furanu příkladu 273 se použije 2-(tributylstannyl) thiofen. MS m/e 848 (M + H) . Příklad 276: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-methylnaftyl·) 205 «*» • i j * p Se • * ·
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2'-benzoylovaná sloučenina příkladu 102, Stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije l-brom-4-methylnaftalen. MS m/e 779 (Μ + H) + . FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C4líH62N2Oio= 779.4483. Zjištěná m/e = 779.4495. Příklad 277: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH- (6-p-D-galaktopyrariosyl-2-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2' -benzoylovaná sloučenina příkladu 102, stupeň ca místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 6-brom-2~naftyl-β-ϋ-' ......... galaktopyranosid (získaný od Sigma Áldrich). MS m/e 943 (M + H)+. Příklad 278: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH- (7-chinolyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2'-benzoylovaná sloučenina příkladu 102, stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 7-(trifluormethylsulfonyl)chinolin. MS m/e 766 (M + H)+. Příklad 279: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-fluornaftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2'-benzoylovaná sloučenina příkladu 102, stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije l-brom-4-fluornaftalen. MS m/e 783 (M + H) + . FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C43H59FN2Oio= 783.4227. Zjištěná m/e = 783.4223. Příklad 280: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-bifenyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2'-benzoylová sloučenina příkladu 102, stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 3-brombifenyl. MS m/e 791 (M + H) + . FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C45H63N2Oio= 791.4483. Zjištěná m/e = 791.4492. -----Příklad- 281: Sloučenina vzorce .(IX).: L je CO, T je NH2,..R_________ je -CH2CH=CH-(5-nítTonaftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2' -acetylované sloučeniny příkladu 17-7 se použije 2'-benzoylová sloučenina příkladu 102, stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije l-brom-5-nitronáftalen. Příklad 282: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-pyrrolylfenyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2'-benzoylová sloučenina příkladu 102, stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 1-(4-jodfenyl)-pyrrol. MS m/e 780 (M + H) + . FAB MS s vysokým rozlišením; vypočítaná m/e pro (M + H) + : C43H61N30io= 780.4430. Zjištěná m/e = 780.4424. Příklad 283: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-methoxy-2-naftyl) 207 • l«*t
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2'-benzoylová sloučenina příkladu 102, stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 2-brom-6-methoxynaftalen. MS m/e 795 (Μ + H)*. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (Μ + H) + : 044Η6ζΝ20ιι= 795.4426. Zjištěná m/e = 795.4426. Příklad 284: Sloučenina vzořce (IX): L je CO, T je NH2, R· je -CH2CH=CH-(3,5-dichlorfeňyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se -použije' 2' -benzoylová-sloučeni-na -přík-ladu~l-02-, stupeň, c a- místo-.— 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 1,3-dichlor-5-jodbenzenu.' MS m/e 783 (M + H) + . FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : CseHsiC^NaOio» 783.3390. Zjištěná m/e = 783.3392.
Příklad 285: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-(3-jodfenyl).
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, stupeň a-f, s tou výjimkou, že místo allylbromidu příkladu 1, stupeň a se použije 3-jodbenzylbromid pro přípravu sloučeniny 9 schématu lb, kde R je 3-jodfenylmethyl a Rp je benzoyl a potom zpracováním této sloučeniny podle postupu příkladu 102. MS m/e 815 (M + H)\
Příklad 286: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-(3-(2-furanyl)fenyl)
* * * i * » · · » Ψ · • # · « ««< V * é ♦ «· ·«* ·'* 208
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 266, s tou výjimkou, že místo sloučeniny přikladu 265 se použije sloučenina příkladu 285. MS m/e 689 (M + H)+. Příklad 287: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny příkladu 177 se použije 2'-benzoylová sloučenina příkladu 102, stupeň c a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se použije 6-brom-2-naftol. MS m/e 781 (Μ + H)+.
—přiklad -288 :-SiOUČen-ina—vzorce—(-I-X.·)-: -L- je-CO-,--T- je ,NH2, . R je -í-CH2CH=CH-(6-(2-bromethoxy)-2-naftyl) j
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s . tou výjimkou, že místo místo 3-bromchinolinu příkladu 178 se / použije 6-brom-2-(bromethyxy)naftalen. MS m/e 887 (M + H)+.
Příklad 289: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)ethoxy)-2-naftyl)
Do vzorku sloučeniny z příkladu 288 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrilu (4 ml) se přidá tetrazol (138 mg, 2 mmol) a triethylamin (0,556 ml, 4 mmol) a směs se zahřívá při 60 °C pod dusíkem přes noc. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetatu. Tento roztok se promyje 5% hydrogenuhličitaném, sodným a solankou, suší se (Na2SCM a koncentruje se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 97:3:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Tento materiál se po dobu 2 dní míchá v methanolu při pokojové teplotě a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 99:1:0,5 dichlormethan:raethanol:hydroxid amonný. MS m/e 877 (M + H) + . Příklad 290: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftyl
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, ze místo místo 3-bromch'inolinu příkladu 178 se použije 1-bromnaftalen. MS·m/e xxx (M + H) + . Příklad 291: Sloučenina vzorce (IX): b je CO, T je NH, R je -CH2C=C- (2-fenylěthenyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo místo 3-bromchinolinu se použije- beta-bromstyren. ΜΞ m/e 739 {M + H)+. Příklad 289: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CHr(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl
Stupeň 292a: Sloučenina 37 schématu 7, kde Rbb je OH
Do 11,8 ml (11,8 mmol) komplexu boran-THF (1 molární roztok v tetrahydrofuranu) při -10 °C se přidá 2-methyl-2-buten (2,7 ml, 24 mmol) . Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a v jedné Části se přidá zvlášť připravený roztok obsahující sloučeninu z příkladu 246, Stupeň h (sloučenina 6E schématu lc;
Rp je acetyl, R je -CH2-C=C-H, 2 g, 2,95 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se ohřeje na okolní teplotu. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se 5% vodný uhličitan sodný. Směs se extrahuje ethylacetatem a organické vrstvy se promyjí solankou a 210 ι , *V· t * · » 9 ···. I · · • · ··· «« ·* suší se přes síran horečnatý. Koncentrováním a sušením ve vakuu se získá 3,6 g surové sloučeniny, která se přečistí chromátografií na silikagelu eluovaném aceton/hexany (1:1) za zisku titulní sloučeniny (0,85 g, 40%).
Stupeň 292b: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, Rc je acetyl, R je -CH2-CH=CH-(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl)
Tlaková nádoba vybavená míchadlem se naplní 100 mg (0,138 mmol) sloučeniny ze stupně 292a, uhličitanem draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-brom-5-(isoxazolyl-3-yl)thiofenem (48 mg, 0,21 mmol), octanem paladnatým (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetonu a 0,75 ml vody. Dva cykly zmrazení a roztaveni se provedenou-pro odplynění reakční směsi. Reakční nádoba se potom uzavře pod dusíkem a zahřívá se při 65 °C po dobu 2 hodin. Směs se ředí ethylacetatem a promyje se postupně vodou a solankou. Organické extrakty se suší přes síran horečnatý, koncentrují se ve vakuu a suší se na konstantní hmotnost ve vysokém vakuu za zisku 140 mg surové sloučeniny.
Stupeň 292c: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl)
Sloučenina ze stupně 292b (140 mg) se rozpustí v. 5 ml methanolu a roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Roztok se koncentruje ve vakuu a suší se na konstantní hmotnost. Surová sloučenina se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 98:1:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný za zisku 34 mg titulní sloučeniny. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C^HssNíOnS = 788.3792. Zjištěná m/e = 788.3809.
Příklad 293: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R 21] 9 » ι ι je -CH2CH=CH-(1,3-dimethyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 292, s tou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenu se použije 5-brom-l,3-dimethyluracil. FAB MS s vysokým rozlišením: vypočítaná m/e pro (M + H) + : C39H61N40i2= 777.4286. Zjištěná m/e = 777.4291. Příklad 294: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5- (2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furányl)
Titulní -sloučenina* se připraví postupenrpoďle·-příkladu-292, s tou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isdxazol-3-yl)thiofenu se použije pyridin-2-yl-amid kyseliny 5-brom-furan-2-karboxylové. MS (ESI) +: (M + H)+ a m/e 825.
Claims (27)
- 212Patentové nároky Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující:213 _ i • '· m τ * "· — é'« · • 9 4 * * * ♦ * * «»1 9 9 • · * ► » ♦ #· t ψ » · ··* ťnebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo- proléčiva, kde.buď Y a Z dohromady definuji skupinu X, kde X je vybráno ze skupiny zahrnující (1) =0; (2) =N-0H; (3) ^N-O-R1, kde R1 je vybrán ze skupiny zahrnující: (a) nesubstituovaný Ci-C^alkyl, (b) Ci~Ci2alkyl substituovaný arylem, (c) Ci-C^alkyl substituovaný substituovaným arylem, (d) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (e) Ci-C12alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) C3~Ci2cykloalkyl, a .Mm. k* m m ΜΛ 99 • 9 9 9 . * 1 i *·» 9 9 9 • tr •v · ♦ v *· « 9·* 9 '99 «V ·-· 99 • 9 9 • * « * 9 214 (g) -Si-(R2) (R3) (R4), kde R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z Ci-Ci2alkyl a aryl; a (4) =N-0-C (R5) (R6) -0-R1, kde R1 je stejný jak je definováno dříve a R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci-Ciíalkyl, (c) C1-Ci2alkyl substituovaný arylem, (d) Ci“Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (e) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (f) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R5 a R6 dohromady s atomem, na který jsou navázány, C3-Ci2cykloalkylový kruh; nebo . · ——---------—------- — —— - ----- - - ——--- jeden z Y a Z je vodík a druhý· je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) hydroxylovou skupinu, (3) chráněnou hydroxylovou skupinu, a (4) NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-Cgálkyl, nebo tvoří R7 a Ra dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může, pokud se jedná o 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N-(Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, ~N(aryl-Ci-C6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-Ci-C6alkyl-} - , -N (heteroaryl) -, -N (heteroaryl-Ci-Cealkyl-) -, -N (substituovaný heteroaryl-Ci-Cgalkyl-)- a -S- nebo -S(0)n-, kde n je 1 nebo 2, Ra je vodík nebo hydroxylová skupina; Rb je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxylové skupiny, -0-C(0)-NH2 a -0-C(0)-imidazolyl; Rc je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu;* ' Γ i I * * * 215 L je methylen nebo karbonyl, s podmínkou, že pokud L je methylen, tak T je -0-, T je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH- a -N(W-Rd) kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a Rd je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, -----; .......“Ce)''~hydroxylovo'U'~'skupi'nu7r .....— · --- -- (f) Ci-C6alkoxy, (g) NR7R8, kde R7 a R8 jsou stejné jak je definováno výše, a (h) -CH2-M-R9, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (I) -0(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iíi) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-0-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-0(0)-0-, (x) -0-, (xi) -S(0)n-, kde n je O, 1 nebo 2, (xii) -0(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) -C (O) -, 216 216 " ··. 1 «- r é# •V"· m <· • - ♦ 4 * »** t · • 1 • fc 1 » ··* é' ·· «* ·*» • · « * «♦* '· R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, -(cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (ii) aryl, (iii) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, (v) substituovaný heteroaryl, á (vi) heterocykloalkyl, (3) C3-C7-cykloalkyl, (•4) aryl, · · ..........r450— substituovaný aryl,-—--------- -—- - —— —- (6) heteroaryl, a (7) substituovaný heteroaryl; R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, (c) -C02R10, kde R10 je Ci-C3alkyl nebo arylem substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3alkyl, (d) S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, ják je definováno výše, (f) NHC (0) NRUR12, kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, Ci-C3alkyl, Ci-C3alkyl se substitutentem aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, (g) aryl, •t**;······ * ·.; · « t ř »- < ··» . · » » • I «•-a 217 (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2) C2-Ci0alkyl, (3) C2-C1Dalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxylovou skupinu, (c) Ch-Csalkoxy,- (d) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (e) oxo, (f) -n3, (g) -CHO, —---------------(h). --0-S02—( substituovaný Ci.-C6alkyl.. . ... ____________ (i) NR13R14f kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci-Ci2alkyl, (iii) substituovaný Ci~Ci2alkyl, (iv) Ci-C'i2alkenyl, (v) substituovaný Ci-Ci2alkenyl, (ví) Ci-Ci2alkinyl, (vii) substituovaný Ci-Ci2alkinyl, (viii) aryl, (ix) C3"C8cykloalkyl, (x) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Ci2alkyl substituovaný arylem, (xv) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) C]~Ci2alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkýlem, (xviii) Ci-Ci2alkyl substituovaný C3“C8cykloal kýlem, (xix) Ci-C]2alkyl substituovaný substituovaným C3-C8cykloalkylem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-C12alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoři R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkýlový kruh, který může být.-substituován jedním.nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (i i) hydroxylovou skupinu, (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (v) oxo, (vi) Ci-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-C3alkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkyl, (j) -C02R10, kde R10 je definován výše, (k) -C (0)NRURT2, kde Rn a R12 jsou definovány výše, (l) =N-0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše (m) -CsN, (n) 0-S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3-Cccykioalkyl, (t) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (u) Ci-C^alkyl substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC (0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (y) NHC (0) NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NR13R", kde R13 a RH jsou stejné jak je definováno výše, (aa) =N-R9, kde R9'je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC(O)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a *—.....- - "-(-ec-K-=N-NHC:(-0-).-NRl1R12,_.kde„ŘILV.a__R12.jsou stejné, jak je definováno výše, ' ’ (4.) C3~alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny ' zahrnující (a) halogen (b) -CHO," (c) -CO2R10, kde R10 je stejný ják je definováno výše, (d) -C(0)-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) “C(O)NRllR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f> -C=N, ' (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) C3i-Cicykloalkyl, a (l) Ci-C^alkyl substituovaný heteroarylem, (5) C4-Ci0alkenyl, (6) C4-Ci0alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující •~9« · 220 $ ·.- · ♦ ·' · ·♦ ·♦· ·«· ♦ • · *·· »· (a) halogen, (b) Ci-C3alkoxy; (c) oxo, (d) -CHO, (e) -C02R10, kde R10 je stejný jak 'je definováno výše, (f) -C(0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (g) -NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i) -CsN, (j) 0-S(0)nR10, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, ... ----- (k) aryl, ---------------„------ , ______ _____________ (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) C3-C7cykloalkyl, (p) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(0)R10, kde Ri0 je stejný jak je definováno výše, (r) NHC(O)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (s) =N-NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (t) =N-R3, kde R3 je stejný jak je definováno výše, {u} =N-NHC(O)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a (v) =N-NHC (0)NRuR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše; (7) C3-Cioalkinyl; a (8) Ca-Cioalkinyl substituovaný jednim nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, 221 · * ψ k • « « · * • * ΐ·ΐϊτ- m * · • ' · «* ·♦· * « ·♦· #· (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl,. a (e) substituovaný heteroaryl; a A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dva z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: (a) vodík, (b) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (i) aryl; (ii) substituovaný aryl; (iii) heteroaryl; (iv) substituovaný heteroaryl; , . .. —(v) heterocykloalkyl;-----. ......... :. . .... , ... (vi) hydroxylovou skupinu; (vii) Ci-Cgalkoxy; (viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR7R8, kde R7 a Rs jsou stejné jak bylo definováno výše; (c) C3-C7Cykloalkyl; (d) aryl; (e} substituovaný aryl; (f) heteroaryl; (g) substituovaný heteroaryl; (h) heterocykloalkyl; (i) skupinu vybranou z bodu (b), výše, dále substituovanou -M-R9, kde M a R9 jsou stejné jak je definováno výše; nebo může jakýkoliv pár substituentů z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na který jsou navázány, tvořit 3-až 7- členný kruh popřípadě obsahující heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl-)-N-(aryl-Ci- C6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-Ci~C6alkyl-)-N(heteroaryl-Ci-Cealkyl-)-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-S-nebo -S(0)n-f kde n je 1 nebo 2, -C(0)-NH-, -C(0)-NR12, kde R12 je definován výše, a -C(=NH)-NH^.
- 2. Farmaceutický prostředek vyznačuj ící se tím/ že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 3. Způsob pro kontrolu bakteriální infekce u savců vyznačující se tím, že savcům je podán terapeuticky účinný prostředek obsahující sloučeninu podle .nároku 1. ..............
- 4. Sloučenina podle nároku 1 mající' vzorec (II) Y i R Rc NMejO (II) kde Z, Y, R, Ra a Rc jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1. 5/ Sloučenina podle nároku 4, kterou je sloučenina vzorce (II), kde Ra je OH, Rc je benzoyl, R je allyl.
- 6. Sloučenina podle nároku 4, kde Ra je hydroxylová skupina a Rc je vodík. 223 1 m v _ _ Ψ 3 5- - *- % Φ Λ t • • ♦. ·*· « · • ' i 9 ·'' t ·· 9 9 ··· • 99 9 • 9 9 9 9 9 *· 99 9 0*kd,e_X. je._0. nebo..NOH. _a_ je_ stejný,_ _.j ak ,_j_e popsáno v nároku 4 .___
- 8. Sloučenina podle nároku 7, která je vybrána ze skupiny- zahrnující: Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X Sloučeninu vzorce (VIII): X -CH2CH2NHCH (C02CH3) CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (VIII): X -pyridyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X -chinolyl); je 0, R je allyl; je NOH, R je allyl; je 0, R je propyl; je 0, R je -CH2CHO; jé 0, R je -*CH2CH=N0H; je NOH, R je -CH2CH=NOH; je O, R je -CH2CN; je 0, R je -CH2CH2NH2; je 0, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl; je O, R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl; je O, R je je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4- je O, R je -CH2CH2NHCH2- (4- 224 224 * *« # ® * ·*· * ψ i .9 • i · · *·· t » * · • · · t * · < ··· »·· • « ♦ · · · ··« « ·· ··« ·# »í Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH-feny 1; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CH2CH2CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH- (4- -methoxyfenyl); Sloučeninu vzorce (VIII); X je 0, R je -CH2CH=CH- (4- -chlorfenyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH- (3-chinolyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII): X je o, R je -CH2CH2CH2OH; Sloučeninu vzorce -(VIII) : X je 0-, R je -CH2C (0) OH; . . Sloučeninu vzorce (VIII): X je o, R je -CH2CH2NHCH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2NHCH2OH; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2N(CH3)2; . Sloučeninu. vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2 (1-morfolinyl) ; .Sloučeninu^ -Vzorce^ XVIII)..:-..X-, _Q,. _R. je,-CH2C (0) nh2;_________________ Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R' je -CH2NHC (0)NH2; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2NHC(0)CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2F; Sloučeninu vzorce (VIII.) : X je 0, R je -CH2CH2OCH3; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CH2CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH^CH(CH3)2; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2CH(CH3)ČH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R j e -CH2CH2OCH2CH2OCH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2SCH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -cyklopropyl; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CK20CK3; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CH2CH2F; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CH2-cyklopropyl; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CH2CH2CHO; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -C (0) CH2CH2CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2-(4-nitrofenyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII); X je 0, R je -CH2- (4-chlorfenyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R j e -CH2“ (4 -methoxyfenyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2- (4-kyanfenyl); 225 Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CHC(0)CH3; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CH2CH=CHC (0) OCH2CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CHCH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CHCH2CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2-CH=CHCH2CH2CH3; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je -CH2CH=CHS02-feny 1; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C=C-Si (ch3)3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C=CCH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2-(2-pyridyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2- (3-pyridyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2- (4-pyridyl); Sloučeninu vzorce (VIII) ; X je 0, R je -CH2— (4-chinolyl); Sloučeninu" 'vzorce— (VIII): -χ- Te- ΌΓ RT •je -CH2N02;-· ' - - - - - · - Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0/ R je -CH2C(0)0CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C (0)-fenyl; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C(0) CH2CH3; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2C1; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2S (0) 2-fenyl; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CHBr;. Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH- (4-chinolyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII); X je 0, R je -CH2CH2CH2- (4-chinolyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH- (5-chinolyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH- (4- benzoxazolyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je -CH2CH=CH-(7- benzimidazolyl); Sloučeninu vzorce (VIII): X j e 0, R je CH2- (3-jodfenyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII) : X je 0, R je CH2-(2-naftyl) ; Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je CH2-CH=CH- (4-fluorfenyl) Sloučeninu vzorce (VIII): X je 0, R je CH2-CH(OH)-CN. 226 226 * ·* * Γ·· V V • · ··· · ♦ · ♦ «0 8f9« # ·* * • ♦ ··· « Φ I · · • · · »· ·*·
- 9. Způsob pro přípravu 6-0-substituované makrolidové sloučeniny mající vzorec (Π).kde..buď,-----------------—------—--------- Y a Z dohromady definují skupinu X, kde X je vybráno ze skupiny zahrnující (1) =0; (2) =N-0H; (3) =N-0-R1, kde R1 je vybrán ze skupiny zahrnující: (a) nesubstituovaný Ci-Ci2alkyl, (b) C1^-C12alkyl substituovaný arylem, % (c) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (d) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (e) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) C3~Ci2cykloalkyl, a (g) -Si- (R2) (R3) (R4), kde R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z Ci-Ci2alkyl a aryl; a (4) =N-0-C(R5) (R6) -0-R1, kde R1 je stejný jak je , definováno dříve a R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci-C^alkyl, (c) Ci~Ci2alkyl substituovaný arylem, (d) Ci-C i2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (e) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (f) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoři R5 a R6 dohromady s atomem, na který jsou navázány, C3-Ci2cykloalkylový kruh; nebo jeden z Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny '1 . zahrnující (1) vodík, (2) hydroxylovou skupinu, (3) chráněnou hydroxylovou skupinu, a ~ . (4). NR7Ř?, kďe^R7 „aYŘ8 jsou né závisle, vybrány, ze .skupiny. zahrnující vodík a Ci-Cgalkyl, nebo tvoří R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- 'až 7-členný kruh, který může, pokud se jedná o 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH -N-(Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N (aryl-Ci~C6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-Ci-C6alkyl-)-N(heteroaryl) -N(heteroaryl-Cj-Cgalkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-Cealkyl-)- a -S- nebo —S (0) n-, kde n je 1 nebo 2, Ra je vodík nebo hydroxylová skupina; Rc je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu; a R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, (c) -C02R10, kde R10 je Ci~C3alkyl nebo arylem substituovaný Ci~C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3alkyl, 228 * * *»*» • · · • · ♦♦♦ * · · • * · ©♦ · ·♦ «·« (d) S(0)nR10, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (f) NHC (0)NR11Rlz, kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, Ci-C3alkyl, Ci-C3alkyl se-substituentem aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, * (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2) C2-Ci0alkyl, (3) C2-Cioalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, ' (b) hydroxylovou skupinu,· ------------------- -- -......- (c) Ci-C3alkoxy, (d) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (e) oxo, (f) -n3, (g) -CHO, (h) -0-S02- (substituovaný Ci-C6alkyl) , (i) NR13R14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci-C12alkyl, (iii) substituovaný Ci-Ci2alkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl, (v) substituovaný Ci~Ci2alkenyl, (vi) Ci-C12alkinyl, (vii) substituovaný Ci-C^alkinyl, (viii) aryl, (ix) C3-Cecykloalkyl, (x) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiíi) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Ci2alkyl substituovaný arylem, (XV) Ci~C12alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci-C12alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (xviii] 1 Ci-Ci2alkyl substituovaný C3-C8cykloalkylem, 7 (xix) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným C3" Cscykloalkylem, ™ (xx)- heteroaryl,----- ---____________________ (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) C^-C^alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxííí; 1 Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoři R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány, 3 - 10 členný heterocykloalkylov.ý kruh, který může být substituován jednim nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) . halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, (iii) Ch-Cijalkoxy, (iv) Ci-Caalkoxy-Ci-Cjalkoxy, (v) oxo, (vi) Ci-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-Cjalkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkyl, (3) -C02R10, kde R10 je definován výše, (k) -C (O) NRnR12, kde R11 a R12 jsou definovány výše, (l) =N-o-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, 230 *·» 230 *·» ί ϊϋ ··. • * :··· ί » • * » • « • é • « 4 *4% • 9 • · * « *·· (m) -C=N, (n) O-S (O) nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3-C9cykloalkyl, (t) substituovaný'C3-Cgcykloalkyl, (u) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, .(v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R10, kde R10· je stejný, jak je .definováno výše, . ----(γΙ^ΝΗΟΙΌΙΝΚ·1^1-,—kde -R1-1 a R12 jsou-stej.né.,.„. jak._je... _ definováno výše,· (z) =N-NR13Rli’, kde R13 a R14 jsou.stejné jak je definováno výše, (aa) -N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC(O)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a (cc) =N-NHC (0) NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3~alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) -CHO, (c) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (d) -C(0)-RJ, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) -c (0)NRnR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f) -C=N, (g) aryl, (h) substituovaný aryl,231 • · · ft t 4 t β tM (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) C3-C7cykloalkyl, a (l) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (5) Cí-Cioalkenyl, (6) C^-Cioalkenyl substituovaný jedním nebo více 1 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, .....(b) Ci-C3alkoxy, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (f) -C(0)NR11R12, kde R" a R12 jsou stejné., .jak je -definováno-výše,--------------------_________..._„w~,. _______^ (g) -NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i) “C=N, (j) 0-S(0)nR1Ď, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) C3“C7cykloalkyl, (p) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(O)R10, kde R10 je stejný jak je. definováno výše, (r) NHC (O)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (s) =n-NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (t) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, 232 232 ·· ** é » μ ; , * ♦ * #·* Μ· 4 • · »·* «3*4 • Λ m * * • ··! (u) =N-NHC (Ο) R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a (v) =N-NHC (O)NR^R12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše; (7) C3-CKalkinyl; a (8) C3-Cicalkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl; -v y-z- n a č u j í c í - s e t "í nr, že obsahuje; - - - --- (a) reakci sloučeniny vzorcekde Rp je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu a V je =N-0-R1 nebo =N-0-C(R5) (R^-O-R1, 'kde R1, R9 a R10 jsou definovány výše, s baží v aprotickém rozpouštědle a po ní následuje reakce s alkylačním činidlem za zisku sloučeniny mající vzoreco kde Ra a Rp jsou definovány výše a V je =1^-0-1¾1 nebo =N-0-C(R5) (R6)-0-R1, kde R1, R5 a R6 jsou definovány výše a R je "alkylová skupina" odvozená od odpovídajícího alkylačního činidla; "(b) odstranění chránících skupin pro 2'"á 4'' hydroxylové skupiny za zisku sloučeniny vzorcekde Ra je definován výše a R je "alkylová skupina" odvozená od odpovídajícího alkylačního činidla; (c) deoximaci za přítomnosti kyseliny ve vhodném rozpouštědle za zisku požadovaného meziproduktu vzorceH3C-0 (d) odstraněni kladinosové skupiny hydrolýzou s kyselinou a chráněni 2' hydroxylové skupiny reakci s činidlem chránícím hydroxylovou skupinu za zisku sloučeniny 3-hydroxyerythromýcinu vzorce p Rp NMe2O a -(e)-oxidaci -3-hydroxy-lové-skupiny,-..popřípadě.-odstranění, chránící: skupiny pro 2'-hydroxylovou skupinu a izolaci požadované sloučeniny.
- 10. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že ve stupni (a) je baze vybrána ze skupiny skládající se z hydroxidu draselného, hydroxidu česného, hydroxidu tetráalkylamonného, hydridu" sodného, hydridu draselného, isopropoxidu draselného, t-butoxidu draselného a isobutoxidu draselného, alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z allylbromidu, propargylbromidu, benzylbromidu, 2-fluorethylbromidu, 4-nitrobenzylbromidu, 4-chlorbenzylbromidu, 4 methoxybenzylbromidu, α-brom-p-toluennitrilu, cinnamylbromidu, methyl-4-bromkrotonatu, krotylbromidu, l-brom-2-pentenu, 3-brom-1-propeny1fenylsulfonu, 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propinu, 3-2-oktinu, l-brom-2-butinu, 2-pikolylchloridu, 3-pikolylchloridu, 4 pikolylchloridu, 4-brommethylchinolinu, bromacetonit-rilu, epichlorohydrinu, bromfluormethanu, bromnitromethanu, methylbromacetatu, methoxymethylchloridu, bromacetamidu, 2-bromacetofenonu, l-brom-2-butanonu, bromchloromethanu, brommethylfenylsulfonu, 1,3-dibrom-l-propenu, allyl-O-tosylatu, 3-fenylpropyl-0-trifluormethansulfonatu a n-butyl-O- 235* * «V Μ» ι «** · methansulfonatu, a reakce je provedena při teplotě od přibližně -15 °C do přibližně 50 °C po dobu od 0,5 hodiny do 10 dni; ve stupni (b) je odstraněni chránících skupin provedeno za použití kyseliny octové ve vodě a acetonitrilu; a ve stupni (c) je deoximačním činidlem anorganická sloučenina oxidu síry vybraná ze skupiny skládající se z hydrogensiřičitanu sodného, pyrosulfatu sodného, thiosulfatu sodného, síranu sodného, siřičitanu sodného, hydrosulfitu sodného, metabisulfitu sodného, dithionatu sodného, thiosulfatu draselného a metabisulfitu draselného, nebo anorganická dusitanová sůl za přítomnosti kyseliny, vybraná ze skupiny sestávající z dusitanu sodného a dusitanu draselného, a rozpouštědlo je vybráno ze skupiny ststávající z vody, methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, trimethylsilanolu nebo směsi jednoho nebo více z uvedených rozpouštědel; ve stupni (d) je chránící činidlo pro hydroxylovou skupinu vybráno ze skupiny skládající se z trialkylsilylhalogenidu, acylanhydridu nebo acylhalogenidu; ve stupni (e) je oxidační činidlo vybráno z N-chlorsukcinimid-dimethylsulfidu a karbodiimiddimethylsulfoxidu a případné odstranění ochranných skupin je provedeno mícháním v methanolu.
- 11. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec:(III) 236 9 ¢- *kde R, Rc, L a T jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1.
- 12. Sloučenina podle nároku 11 vybraná ze skupiny zahrnující: Sloučeninu vzorce (III); Rc jé acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2; Sloučeninu vzorce (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (III) ; Rc je benzoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (III); Rc je propanoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); a Sloučeninu vzorce (III); Rc jé ethylsukcinoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl).
- 13. .Sloučenina podle nároku· 11 mající· vzorec (IX). ........._____..... .. ... p Η ΝΜθ2X O, o (IX) kde L, T a R jsou stejné, jak je zde popsáno.
- 14. Sloučenina podle nároku 13 vybraná ze skupiny zahrnující: Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl; 237 • ft » Μ» ¥ i * » · ¥ ¥ · «·· « * ·«* Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH2CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH=CH- (4- chlorofenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH2CH3; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH2NH2; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH=NOH; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH2CH2OH; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2F; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH2- (4- pyridyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je — CH2CH2-(4- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je -CH2CH (OH) CN; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH(C(0)0CH3)CH2- fenyl;' Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CN; ' Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=CH-(4- methoxyfenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=CH-(4- fluorofenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=CH-(8- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH2NHCH2- fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je o, R je -CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2- (4-pyridyl) ; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je “CH2- (4- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je 0, R je -CH2CH=CH-(4- pyridyl) ; 238 238 » » ♦ *· » * * · * ϊ 1 f t« 1 k * M ··* Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je - CH2CH2CH2- (4- pyridyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je - -CH2CH=CH-(4- chinolyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je - -CH2CH2CH2-(4- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je - -CH2CH=CH- (5- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je - -CH2CH2CH2- (5- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je 0, R je - -CH2CH=CH- (4- benzoxazolyl); Sloučeninu vzorce- (IX) : -L je CO, T je 0, R j e - -CH2CH=CH- (4- benzimidazol-yl); — - — — - - -------- ----------- - —, — Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R. je -CH2CH=CH-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH- (3- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH3; Sloučeninu vzorce (IX) ·' L je co, T je NH, R je -CH2CH2NH2; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=N0H; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2CH20H; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2F; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2-f enyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2- (4- pyridyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH(0H) CN; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2- (4- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH (C (O) OCH3) CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CN; 239 239 Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je chlorfenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je fluorfenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je methoxyfenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je methoxyfenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je. NH, R je chlor. -6-chinolyl) / Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je (2- chlorfenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je Sloučeninu vzorce UX).: L je co, T je NH, R je pyridyl) ; ' Sloučeninu vzorce (IX) L je CO, T je NH, R je chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : 'L je CO, T je NH, R je pyridyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je pyridyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je fluor-6-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je kyan-6-chinolyl) ; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je chinolyl) ; Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je benzoxazolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je benzimidazolyl) ; ~CH2CH=CH-(4--CH2CH=CH-(4--CH2CH2CH2-(4--CH2CH=CH- (4--CH2CH=CH- (3- -ch2ch2nhch2ch2- -CH2-fenyl; -CHZ- (4- -CHz-(4- -CH2CH=CH-(4- -CH2CH2CH2- (4- -CH2CH=CH- (3- -CH2CH2CH2- (4- -CH2CH=CH-(3- -CH2CH2CH2- (5- -CH2CH=GH- (4- -CH2CH=CH- (4- Sloučeninu vzorce (IX) : L je n o T je NH, R je -CH2CH=CH- (3- methoxy-6-chinolyl) ; Sloučeninu vzorce (IX) : L je O O T je NH, R je -CHZ- (2-naftyl) Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je N(CH3) , R je “CH2CH=CH2; Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je N(CH3) , R je -CHZCH=CH- (3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2) , R je -CH2CH=CH2; Sloučeninu vzorce (IX) : L je n o > T je N(CH2CH2N(CH3)2) , R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je N(CH2CH=CH2) , R je -CH2CH=CH2; Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o ·»* T je N(CH2CH=C- (3-chinolyl) ) , R je -CH2CH=CH-(3- chinplyl); ...... ln . .. Sloučeninu vzorce ( IX) : L je o o T je NH,' Ř' je CÍÍ2CH=CH-(3- pyridyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-(2- naftyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-(4- isochinolinyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je n o T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,4- methylendioxyfenyl); , Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-^- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5- indolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH- (6- chlor-3-chinolyl; f Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,4- ethylendioxyfenyl ); Sloučeninu vzorce (IX) : L je o o T je NH, R je -CH2CH=CH-(3- nitrofenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je nitrochinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, R je chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, R je methyl-6-chinolyl) ; Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, Rc je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, R je isochinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je nitro-6-chinoxalinyl) ; _ _ Sloučeninu vzorce (IX) : L je co," 'T 'je NH, R"' je amino-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) ; L je co, T je NH, R je naftyridin-3-yl); Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, R je (acetylamino)-3-chinolyl Sloučeninu' vzorce (IX): L je co, T je NH, ' R je karbazolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je benzimidazolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T *1 R J w NH, R je hydroxy-2-fN- (2-methoxyfenyl) amido) -7-1 aaftyl) t Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, R je chinoxalinyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, R je hydroxy-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je co, T je NH, R je methoxy-3-chinolyl) ; -CH2CH=CH-{6--CH2CH=CH-f6--CH2CH=CH-{5--CH2CH=CH-{2-acetyl; R je -CH2CH=CH~ (5--CH2CH=CH-f7--CH2CH=CH-f6- ' -CH2CH=CH-(Í, 8--CH2CH=CH-/6-"CH2CH=CH-(3- . -CH2CH=CH-[5--CH2CH=CH“ (3--CH2CH=CH-(6--CH2CH=CH- (6--CH2CH=CH- (6- Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je nitro-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je nitro-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH,"R je chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je karboxyl-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je fluor-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je iuethoxykarbonyl-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IXj':' L je CO, T je NH, R je aminokarbonyl-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je kyan-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX).: L je CO, T je NH, R je brom-6-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je ČÓ, T je NH, R je Sloučeninu vzorce (IX): L je CO> T je NH, R je fenyl; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je fenyl; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NH-CH2CH2CH2CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2- (3-chinolyl) ; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je chinolyl); -CH2CH=CH- (5- “CH2CH=CH- (8- -CH2CH=CH- (2- -CH2CH=CH- (4- -CH2CH=CH-(4- -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH- (6-, 1CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH- (6- -CH2CH=CH- (3- -CH2C (O) H; -CH2CH2NHCH2- -CH2CH2NHCH2CH2- -CH2CH2NHCH2 (3- Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(6- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO (fenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH,' R je -CH2CH=NOCH2< fenyl) t Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=N0CH2 (4- N02-fenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R- je -CH2CH=NOCH2(4- chinolyl); Sloučeninu vzorce- (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=N0CH2(2- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, I je NH, -R je- -CH2CH=NOCH2(3- chinolyl)^ .....--— — — — ---------- Sloučeninu vzorce (IX) ; ' L je CO, · T je NH, R je -CH2CH^N0CH2 (6- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2 (1- naftyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T, je NH, R je -CH2CH=NOCH2 (2- naftyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2- (fenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2- (4 N02-fenyl) ; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R j e -CH2C (0) -fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2C (0) - (4-F- fenyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH=NNHC (0)fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2CH2CH2- (3- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je co, T je NH, R je -CH2(2-(3- chinolyl)cyklopropyl); 244 9 ·#*· - í 4 : 4 44* • · • ·': % 4 • • 4 * • 4* % • *i * ¥ • • • 9 • 4 ·· ** *• * ·« *♦ Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C^C-H; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-CsC-(3- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CsC-(6- nitro-3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C==C-fenyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-naftyl; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C^C-(2- naftyl); - Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T. je NH, R je -CH2-C=C-{6- methoxy-2-naftyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(6- chlor-2-naftyl) ; Sloučeninu, vzorce.. (IX) : L 0-e- CO, Τ' je NH, ~ -R- je -CH2-CsC- (6- ’' ' chinolyl) Sloučeninu vzorce (IX) L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(2-, methyl-6-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C=C-(5-(N- (2-pyridyl)amino)karbonyl)furanyl) ; Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2-C^C-(1- fenylethenyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C^C-Br; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2- (2,2 — dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)- fenyl; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH (OH) CH2OH ; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je nhnh2, R je -CH2CH=CH2; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je nhnh2, R je -CH2CH=CH-(3- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je nhnh2, R je -CH2CH2CH2-(3- chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je nh2, R . je -CH2CH=CH- naftyl; 245 ·«*· t · **f* ·: *' * t ***· ♦| » é ψ ♦ « * ·* «·· Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, (2-furanyl)-6-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, chlor -3-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, chlor —2-trifluoromethyl-6-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, fluorenon-2-yl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, benzoyl-2-naftyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, methoxy-2-naftyl) ; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO.,. T.je NH2,.. fenyl-6-chinolyl )j_^ ________________________________ " Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T 'je NH2( (2-pyridyl)-6-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, (2-thiofenyl)-6-chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, methylnaftyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, D-galaktopyranosyl-2-naftyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, chinolyl); Sloučeninu vzorce (IX) : L je CO, T je NH2, fluornaftyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, bifenyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, nitronaftyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, pyrrolylfenyl); R je -CH2CH=CH- (3-R je -CH2CH=CH-(8-R je -CH2CH=CH-(4-R je -CH2CH=CH-(9-R je -CH2CH=CH-"( 6-R je -CH2CH=CH-(7-R je -CH2CH=CH-(3- R je -CH2CH=CH-(3-R je -CH2CH=CH-(3-R je -CH2CH=CH-(4-R je -CH2CH=CH-(6-β-R je -CH2CH=CH-(7-R je -CHZCH=CH-(4-R je -CH2CH=CH-(3-R je -CH2CH=CH-(5-R je -CH2CH=CH-(4- 9»* 246 • 9»#· *» » ·* • » »» 909 R je -CH2CH=CH-(6-R je -CH2CH=CH-(3, 5-R je -CH2- (3-R je -CH2-(3-(2-R j e -CH2CH=CH-(6-R je -CH2ČH=CH-(6-R je -CHaCH=GH-·(-6-R je -CH2CH=CH- R je -CH2CH=C-(2-R je -CH2CH=CH- (5- (3-R je -CH2CH=CH-(1,3-R je -CH2CH=CH- (5-(2- Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, methoxy-2-naftyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, dichlorfenyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, jodfenyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH2, furanyl)fenyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CO,T je NH2, hydroxy-2-naftyl); Sloučeninu vzorce (IX); L je CO, T je NH2, (2-bromethoxy)-2-naftyl); Sloučeninu vzorce (IX) :. L je CO, T je NH2, (2-tetrazolyl) ethoxy-2-naf tyl ____________ Sloučeninu vzorce :(IX) : L je' CO, T-je NH2, naftyl; Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, fenylethenyl); Sloučeninu vzorce (IX): L je CÓ, T je NH, isoxazolyl)-2-thiofenyl) ; Sloučeninu vzorce (IX); L je CO, T je NH, dimethyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl); a ' Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl).
- 15. Způsob pro přípravu 6-0-substituované makrolidové sloučeniny vzorceo (ΠΙ) 44 247 • 444 44 247 • 444 4« 4 » 4 4 · 4·4 *·· 4 ♦ Β · · · 4 Λ 44 é44· 4 4 4 • 4 ··· 4 4 · 4 4 4 4« 40 4 kde Rc je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu; L je karbonyl a T je -0-, a R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, (c) -CO2R10, kde R10 je Ci-C3alkyl nebo arylem substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3alkyl, (d) S(0)jiR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC (O) R10, kde- R10 je stejný, jak je definováno výše, _ _ ^ -____(f) NHC-(-0) NRnR12,.....kde- R-u- a- R12* j sou nezávislé vybrány 7^' skupiny: vodík, Ci~C3alkyl, Ci-C3alkyl se substituentem aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a ' J (j) substituovaný heteroaryl, (2) C2-Ci0alkyl, (3) C2-C10alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxylovou skupinu, (c) Ci-C3alkoxy, (d) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (e) oxo, (f) -N3,248 Q··· t ·· ···* * · » * ♦ »·« # · · · • · · ·· «·· M *· » · ♦ · • t »« (g) -CHO, (h) -O-SO2- (substituovaný Ci-Cgalkyl), (i) NRl3RH, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci-C12alkyl, (iii) substituovaný Ci~Ci2alkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl, ..(v) substituovaný Ci-Ci2alkenyl, (ví) Ci-Ci2alkinyl, * (vii) substituovaný Ci-Ci2alkinyl, (viii) aryl, (ix) C3-C8cykloalkyÍf. (x) _______substituovaný. Cj-Cecykloalkyl, — - — — (mí) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný·heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Cl2alkyl substituovaný arylem, (xv) Ci-C:2alkyl substituovaný substituovaným arylem,· (xvi) Ci-Ci2alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2alkyl substituovaný' C^-Cecykloal kýlem, (xix) Ci-C12alkyl substituovaný substituovaným c3-Cecykloalkýlem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, 249 249 « «♦ ♦ nebo tvoří R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ch-C^alkoxy-Ci-CUalkoxy, (v) oxo, (vi) Ci-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-c3alkyl, a (viii) Ci-Csalkoxy-Cj-Csalkyl, (j) -C02R10, kde R10 je definován výše·, (k) -C (O) NR:1R'2, kde RK a. R12 jsou definovány výše, (l) =N“0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (m) -C=N, (n) 0-S(0)nRl°, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3-Cacykloalkyl·, (t) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (u) Ci-Ci-alkyl substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše( (y) NHC (O) NRllR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NR!,3R1‘,ř kde R13 a R14 jsou stejné jak je definováno výše, (aa) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, 250 * «Ιφβ «I · t * * * · «Β· « ·· f 40 »*ιι • · • ·«· • * # · 04« β ·· • · • * ·· Μ »·* «· (bb) -N-NHC (Ο) R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11, kde R11 je stejný, jak je definováno výše, a (cc) =N-NHC(0)NRnR12, kde R13 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3-alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnuj íci (a) halogen, (b) -CHO, (c) -C02R11, kde R11 je stejný jak je definováno výše, (d) -C(0}-R9, kde R11 je stejný jak je definováno výše, (e) -C(0)NRuR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f) -ChN, ....... __________(g). aryl,. ..... ... . -------ri' ·' - 1 (h) substituovaný aryl, 2 heteroaryl, 3 (j) substituovaný heteroaryl, 4 (k) C3-C7cykloalkyl, a 5 (l) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, 6 C4-Cioalkenyl, 7 Cj-Cioalkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující 8 (a) halogen, 9 (b) Ci-C3alkoxy, 10 (c) oxo, 11 (d) -CHO, 12 (f) -C (0) NRnR12, kde R13 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, 13 (e) -CO2R11, kde R11 je stejný jak je definováno výše, 9 * * 251 • «»·» * Ι·«9 • * * ΙΜ ·· 9 · ♦ ··· (j) 0-S(0)nR1 2 3 4 5 6 7 8, kde n je O, 1 nebo 2 a R8 je stejný, jak je definováno výše, (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) C3-C7cykloalkyl, (p) Ci~Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(0)R8, kde R8 je stejný jak je definováno výše, (r) NHC (0) NRnR9, kde R10 a R9 jsou stejné, jak je definováno výše, (s) =N-NRnR11, kde R12 a R11 jsou stejné, jak je definováno výše, (t) _ =N-R9, _kde R9 je, stejný jak. je .definováno^výše,· 1 Ίϋ)Γ =N-NHC (O) R8, kde R8 je stejný jak je definováno 2 výše, a 3 (v) =N~NHC (0)NRuR9, kde Rn a R9 jsou stejné, jak je 4 definováno výše; 5 .C3-Ci0alkinyl; a 6 C3-Ci0alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující 7 (a) trialkylsilyl, 8 (b) aryl, 9 (d) heteroaryl, a 10 (c) substituovaný aryl, 11 vyznačující se tím, že obsahuje reakci sloučeniny vzorce 12 (e) substituovaný heteroaryl; • ««·»kde R je definován výše a Rc je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu s karbonyldiimidazolem a hexamethyldisilazidem sodným za zisku požadované sloučeniny, kde Rc je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, fop.iífiaafě odstranění chránících skupin a izolování požadované sloučeniny. ™“r67^Zpusob pro přípravu 6-0-substituované' makrolidové sloučeniny mající vzorec:(ΠΙ) kde Rc je vodík nebo chránící, skupina pro hydroxylovou skupinu; L je karbonyl, T je vybrán ze skupiny zahrnující -NH- a -N(W-Rd)~, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -Ο-, -NH" C0-, -N=CH- a -NH-; a 253 · · O · *· * » ·*·« « I • ··· ·· ·· » ♦ ♦ p ♦ · »·· *· « · »*» · «* ·*· o· • a R*3 je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroáryl, (d) substituovaný heteroáryl, (e) hydroxylovou skupinu, (f) Ci-C6alkoxy, (g) NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze slupiny zahrnující vodík a C]-C6alkyl, nebo tvoří R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může, pokud. se,.jedná o 5--až 7-členný kruh,' popřípadě obsahovat hete^rofunkci^„yybrangtL^ze·. skuliny -u^rcf^OTrkyf^) -’, -N(aFýl)-, -N (aryl-cT-C6alkyl-) -N(substituovaný aryl-Ci-Cealkyl·-)-, -N(heteroáryl)-, -N(heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)- a -S- nebo -S(0)n-, kde n je 1 nebo 2, (h) -CH2-M-R9, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (i) -C(0)-NH-, , (.ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N (CH3) -, (vi) -NH-C(O)-0-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -O-C(0)-0-, (x) -0-, (xi) -S(0)n-ř kde n je 0, 1 nebo 2, (xíi) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) -C(0)-, 254 ···· ·# ··«« ·· 99 ,# · t · 9 9 9 9 9 99999 9999 9 99 · *9 999999 9 9 9 9 9 9 9 99 ··· *« 99 R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, . (cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, {ii) aryl, (iii) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, (v) substituovaný heteroaryl, a (vi) heterocykloalkyl, (3) C3-Ci-cykloalkyl, (4) aryl, . . ...... (5) _substituovaný .ary.!-,..,.„.....-izzzz. —*·1 r^r<57"řTéTt e r o a r y í, a (7) substituovaný heteroaryl; a R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, .. (c) -CO2R10, kde R10 je Ci-C3alkyl nebo arylem substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci~ C3alkyl, (d) S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (f) NHC(0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, Ci-C3alkyl, Ci-C3alkyl se substituentem aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, 255 »··· ·· « · · • i »• · * · * ♦ · • · · 9 · * « « 9 # * 9 ě · (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2) C2-C10alkyl, (3) C2-C10alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxylovou skupinu, (c) Ci-C3alkoxy, (d) Ci-C3alkoxy-CirC3alkoxy, (e) oxo, (f) -n3, (g) -cho, (h) -0-S02- (substituovaný Ci-C6alkyl)., · (i) NR13R14, kde R13 a jsou vybrány„ze-skupiny -'zanxnuyrcr' (i) vodík, (ii) Ci~Ci2alkyl, (iii) substituovaný Ci-C12alkyl, (iv) Ci-C^alkenyl, (v) substituovaný Ci-Ci2alkenyl, ' (vi) Ci-Ci2alkinyl, (vii) substituovaný Ci“Ci2alkinyl, (viii) aryl, (ix) . C3-C3cykloalkyl, (x) substituovaný C3-Cscykloalkyl, (xi) substituovaný áryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Ci2alkyl substituovaný arylem, (xv) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2alkyl substituovaný heterocykloalkylem, 256 • λ ··♦· ·· ο · ψ ο 0 « · ♦ * • ο ·οο · · t · • 0 * « 9§· · · * • * «00 # • I 9 · 1 (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkýlem, (xviii) Ci-Ci2alkyl substituovaný C3-C8cykloal kýlem, (xix) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným c3-C8cykloalkylem, (xx) heteroaryl, (xxí) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci-Ci2alk.yl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoři R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více subs.tituenty nezávisle - vyo ran'ym'1'·ze skupíny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-C3alkoxy^Ci-C3alkoxy, (v) oxo, (vi) Ci-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-C3alkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkyl, (j) -CO2R10, kde R10 je definován výše, (k) -C(0)NRuR12, kde Rn a R12 jsou definovány výše, (l) =N-0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (m) -ON, (n) 0-S(0)nRl°, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, 257 Λ ··«# * * 9 • * • · • · « * · · ·« ·*« • · ♦ • * * ·♦ • · * « f · · Μ *·» ·« • · « * • t « · 09* *·9 • · ♦ ♦ ·· (s) C3-Cscykloalkyl, (t) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (u) Ci^C:2alkyl substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl·, (x) NHC (0) R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (y) NHC (O)NRnR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NR13R14, kde.R13 a R14 jsou stejné jak je definováno výše, (aa) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a !cc) =N-NHC (0) NR11^2, kde R“ a R32 jsoustejné,_ jak_ je definováno výše, (4) C3-alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) -CHO, (c) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (d) -C(0)-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) -C(0)NRuR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f) -ChN, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) C3-C7Cykloalkyl, a (l) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (5) C4-C10alkenyl, (6) C4-Ci0alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující ··»· 258 9 »· #·♦· ·« V * * » · • · ··« · · # « · »9t 9 * · · 99 *♦· ·· (a) halogen, (b) Ci-C3alkoxy, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO;R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (f) -C (0) NRnR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je· definováno výše, (g) -NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i) -CaN, (j) 0-S(0)nR10, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, _ _ (k) aryl,__ __ _ ______„ ______, ...______ .... ’ (1) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) C3“C7cykloalkyl, (p) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC (0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (rj NHC(0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (s) =N-NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (t) =N-RS, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (u) =N-NHC (0) R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a (v) =N-NHC(0)NRuR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše; (7) C3-C10alkinyl; a (8) C3-Ci0alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, 259 ···* «I ««· · * ♦ • I Ml í í » 9 • * * + · ··« » 9»» (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a “* (e) substituovaný heteroaryl vyznačující se tím, že obsahuje: a) reakci sloučeniny vzorce (Π)kde R je definován výše a Rc je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, s hexamethyldisilazidem sodným a karbonyldiimidazolem za zisku sloučeniny vzorceb) reakci sloučeniny ze stupně (a) s činidlem vybraným ze skupiny skládající se z amoniaku, Re-NH2, hydrazinu, substituovaného hydrazinu, hydroxylaminu a substituovaného hydroxylaminu, za zisku sloučeniny vzorcekde Re je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, -*N=CH- a -NH-, a Rd je definován výše, (c> popřípadě reakci sloučeniny zě stupně (b), kde W není přítomen nebo je -NH-, s alkylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující R -halogen, za zisku sloučeniny, kde W není přítomen nebo je -NH- a R d je stejný, jak je definováno výše; (d) popřípadě reakci sloučeniny ze stupně (b), kde W je -NH- a Rd je H, s acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Rd-C (CO)-halogen nebo Rd-C (CO)-0) 2, za zisku sloučeniny, kde W je -NH- a R d je stejný, jak je definováno výše; (e) popřípadě reakci sloučeniny ze stupně (b), kde W je -NH- a Rd je H, s aldehydem Rd-CHO, kde Rd je stejný, jak je definováno výše, za zisku sloučeniny, kde W je -N=CH- a R d je stejný, jak je definováno výše; a (f) popřípadě odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.261 Φ • Φ Φ QŮ Φ Φ**Φ Φ Φ • Φ
- 17. Způsob pro přípravu sloučeniny mající vzorec• 'Φ Φ·«Φ Φ Φ ♦ φ Φ « Φ Φ • Φ Φ Φ Φ « Φ ΦΦ ·«* ΦΦ Φ· Φ Φ # # Φ Φ Φ Φ « φ Φ Φ Φ Φ • Φ ΦΦ ΦΦ kde R a Rp R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou..vybranou z (a) CN, _ ______________ ------------------------------ ‘Tbí-ř, -....... - ^ - ......" .....’ ’ (c) -C02R10, kde R10 je Ci-C3alkyl nebo arylem substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3alkyl, (d> S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak· je definováno výše, (e) NHC(0}R10, kde R10 je stejným jak· je definováno výše, (f) NHC (O) NRnR12, kde R11 a Rx2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, Ci-C3alkyl, Ci-Cjalkyl se substituentem arylem, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2) C2-C10alkyl, (3) C2~Cioalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující y r»·** -262 262 • ···· 9# · • 9 a * • · 9*9 9 ♦ 9 1« 9999 *9 99 9 9 9 9 9 9 9999 9 99 9 9 9 9 Ml 999 » 9 9 9 9 99 »99 99 99 (a) halogen, (b) hydroxylovou skupinu, (c) Ci-C3alkoxy, (d) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (e) oxo, (f) -N3f (g) -CHO, (h) -0-S02-(substituovaný Ci-C6alkyl), (i) NRUR14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) Ci-Ci2alkyl, (iii) substituovaný Ci-Ci2alkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl, · (v) substituovány C'i^Ci2allcenýl/ (ví) C1-CX2alkinyl, (vii) substituovaný Ci-C^alkinyl, (viii) aryl, (ix) C3-C8cykloalkyl, (x) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (xi) " substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-Ci2alkyl substituovaný arylem, (xv) Ci-Cl2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2alkyl substituovaný C3-C8cykloalkylem, (xix) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným C3-C8cykloalkýlem,263 • ·»· • · · • · ··♦ ·· · ** • fl V O(xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný, heteroaryl, (xxii) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci~Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoři R13 a Ru spolu s atomem, na který jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující ... (i) halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-Cjalkoxy-Ci-Csalkoxy, (v) oxo, _ (vi)-· "Ca-Cíalkyl,' ' (vii) halogen-Ci-C3alkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkyl, (j) -C02R10, kde R10 je definován výše, (k) -C (0)NRUR12, kde Rn a R12 jsou definovány výše, (l) =N-0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (m) -C=N,' (n) O-S(O)nR10r kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3-C6cykloalkyl, (t) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (u) Ci-C^alkyl substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (wj substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (y) NHC(OJNR^R12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) -N-NR13RH, kde R13 a R14 jsou stejné jak je definováno výše, (aa) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC(O)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a (cc) =N-NHC (0)NRuR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3-alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnuj ici (a) halogen, (b) -CHO, (c) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (d) '-C (O)-R3, ' kde Ry je stejný jak'je" definováno výše, (e) -G(0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f) -CsN, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, 1 (k) Cí-Cvcykloalkyl, a (l) Ci-C]2alkyl substituovaný heteroarylem, (5) C4-C10alkenyl, (6) C4*-Cioalkenyl substituovaný jednim nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) Ci-C3alkoxy, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, 4· *· I * · » * · ** · «V « · * • * ·Μ • · · 4« ♦ " ' # Μ · « » 265 : (f) -ΟίΟΙΝΚ'κ / kde Rn a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (g) -NRUR , kde R a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i) -ON, (j) 0-S(0)nRl°, kde n je 0, 1 nebo 2 a Rlů je stejný, jak je definováno výše, (k) aryl, - · (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl,. (o) C3-C7cykloalkyl, (p) Ci-C12alkyl substituovaný heteroarylem^________- - - 1... - - - -Cq^NHC (O)-R10; ’-'kďe* R10 je'stejný jak je' definováno výše,.. (r) NHC (0) NRUR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (s) =N-NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (t) =N-R9, kde R9je stejný jak je definováno výše, . .. .(¾) =N^NHC(0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno . výše, a (v) =N-NHC(0)NRuR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše; (7) C3-Cioalkinyl; a (8) C3-Ci0alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl; *54* ·· »· · • · · · · • * «·* «4« • » |«l *· 5 itvt ** »· · * · • ι · * • · * * * 266 μ· 4 ·· Re je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-; a Rd je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný- heteroaryl, (e) hydroxylovou skupinu, (f) Ci-C6alkoxy, (g) NR7Rs, kde R7 a R8 jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci-Cgalkylu, nebo tvoří R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na . . který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který, pokud se jedná 6'5Γ .až 7-číenhý kruh, může popřípadě obsahovať hěterofůňkcf." vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N (Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-Ci-C6alkyl-)-,' -N{substituovaný aryl-Ci-C6alkyl-)-, -N (heteroaryl) -, -N(heteroaryl-Cj-Cealkyl-)-, -N (substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-C$alkyl-)a -S- nebo -S(0)n, kde n je 1 nebo 2, a í . (h) -CH2-M“R9, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (i) -C(0)-NH-, (ii) “NH-C(O)-, {iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N (CH3) -, (ví) -NH-C(O)-0-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (x) -o-, ·« ·*··Η ‘ ♦ · • « • » «»« * 267 (xi) -S(0)n-, kde n je O, 1 nebo 2, (xii) -C(0)-0-, (xi i i} -O-C(O)-, a (xiv) -C(0)-/ a R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-C6alkyl, Popřípadě substituovaný substituentem vybraným ze skupiny skládající se z (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, (cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (ii) aryl, (iii) . substituovaný aryl, ________(iv) heteroaryl,______ . · - — (v) substituovaný heteroaryl, a (vi) heterocykloalkyl, (3) C3-C7-cykloalkyl, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, (6) heteroaryl, a (7) substituovaný heteroaryl; vyznačující se tím, že obsahuje: (a) reakci sloučeniny vzorce M *· 9 « · * * · · · * ··· ··· * · * · ·*268 * • * • • * * **· * • • * — a • Λ 1 ι - • « • • • • • * • * • m 9 » · • * ·· · 9 • · · v 9 * • • • 9 * ·· *· * • *♦ M* kde R je stejný, jak je definováno výše, Rp je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu a Z' je 4''-hydroxy-chráněná kladinosa, s hexamethyldisilazidem sodným a karbonyldiimidazolem za zisku sloučeniny mající vzorec(b) reakci sloučeniny ze stupně (a) s činidlem vybraným ze skupiny skládající se z amoniaku, Re-NH2, hydrazinu, substituovaného hydrazinu, hydroxyiaminu á "substituovanéhó" hydroxylaminu, za zisku sloučeniny mající vzoreckde Re je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, -N=CH- a Rd je stejný, jak je definováno výše; (c) pOhŇpadě reakci sloučeniny ze stupně (b), kde Re je H, s alkylačním činidlem majícím vzorec Rd-halogen, kde Rd je stejný, jak je definováno výše, za zisku sloučeniny s vzorcem ukázaným ve stupni (b) , kde Re je W-Rd, W není přítomen a Rd je stejný, jak je definováno výše.269 «« »«* ·· · • · » i·· (d) popřípadě reakci sloučeniny ze stupně (b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s alkylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Rd-halogen, kde Rd je stejný, jak je definováno výše, za zisku sloučeniny s vzorcem uvedeným ve stupni (b), kde Re je W-Rd, W je -NH- a Rd je stejný, jak je definováno výše; (e) popřípadě reakci sloučeniny ze stupně (b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující Rd-C(CO)-halogen nebo (Rd-C(CO)-O)2, za zisku sloučeniny, kde Re-je W-Rd, W je -NH-CO- a"Rd je stejný, jak je definováno výše; ϊ (f) popřípadě reakci sloučeniny ze stupně (b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s aldehydem vzorce Rd-CHO,.. kde Rd je . .. stejný, jak je definováno výše, za zisku sloučeniny,, kde„_R?_je. U . - W-Rd,' W-je· "“N=CH- a 'Rd 'j"e stejný,' 'jak'je děfihdvánó výše;' (g) odstranění kladinosové skupiny hydrolýzou s kyselinou za zisku sloučeniny vzorce(h) oxidaci 3-hydroxylové skupiny; a270 *· ··# ·· » * · · · · • » ··· * · • » · · ··· • * · * Μ ·«« ►· (i) popřípadě odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.
- 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že R je vybrán ze skupiny zahrnující allyl a propargyl, kde allylová nebo propargylová skupina je dále substituována skupinou vybranou ze skupiny zahrnující : 2-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-methyl-6-chinolyl, 2-naftyl, 2-fenylethenyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl( 3-chinolyÍ, 3-(2-thiofenyl)-6-chínolyl, 3-bifenyl, 3-brom~6-chinolyl, 3-karbazolyl, 3-chlor-6-chinolyl, 3-kyan-6-chinolyl, 3-fluor-6-chinoly.l, 3-hydroxy-2- (N- (2-methoxyfenyl) amido) -7-naft.yl, 3-jodfenyl, 3-methoxy-6-chinolyl, 3-nitrofenyl, 3-fenyl-6-chinol-yl·, --3-chinolyl, 4-benzoxazolýl,' 4-karboxyl-3-chinolyl.,. __4-chlor-2“trifluormet-hyi'“6-chinoiyly~ 4-chlorfenýl.V .4-./. ' fluorháftyl, 4-fÍuorfenyl, 4-isoc’hinolinyl, 4-methoxyfenyl, 4-!. methylnaftyl, 4-pyridyl, 4-pyrrolylfenyl, 4-chinolyl, 5—{2— pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl, 5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl, 5-benzimidazolyl, 5-indolyl, 5-isochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5- nitronaftyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6— (2 — tetrazolyl)ethoxy-2-naftyl, 6-(2-bromethoxy)2-naftyl, 6-amino-3-chinolyl> 6-aminokarbonyl-3-chinolyl, 6-p-D-galaktopyranosyl-2-naftyl, 6-benzoyl-2-naftyl, 6-kyan-3-chinolyl, 6-fluor-3-chinolyl, 6-hydroxy-2-naftyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-methoxy-2-naftyl, 6-methoxy-3-chinolyl, 6-methoxykarbonyl-3-chinolyl, 6- nitrochinolyl, 6-chinolyl, 6-chinoxazolinyl, 7-methoxy-2-naftyl, 7-nitro-6-chinoxalinyl, 7-chinolyl, 8-chlor-3-chinolyl, 8-nitro-3-chinolyl, 8-chinolyl, 9-oxofluoren-2-yl, 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl, 1,8-naftyridin-3-yl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3,5-dichlorfenyl, naftyl a fenyl, a ve stupni (b) je činidlo vybráno ze skupiny zahrnující amoniak a Re-NH2; stupně (c), (d) a (e) jsou vynechány; a ve stupni (g) 271 271 β 53?» • · » • * I» · • 4 »*· * • » f * · * *» * · # * í * * 1« M« je oxidační činidlo vybráno ze skupiny zahrnující N-chlorsukcinimid-dimethylsulfid a karbodiimid-dimethylsulfoxid; a ve stupni (h) je případné odstranění chránících skupin provedeno mícháním v methanolu.
- 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že R je vybrán ze skupiny zahrnující allyl a propargyl, kde allylová nebo propargylová skupina je dále substituována skupinou vybranou ze skupiny zahrnující .: 2-methyl-6-chinolyl, 2- chinolyl, 3- (2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3- chinolyl, 3- (2-thiofenyl)-6-chinolyl, 3-brom-6-chinolyl, 3-chlor-6-chinolyl, 3-kyan-6-chinolyl, 3-fluor-6-chinolyl, 3-methoxy-6-chinolyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl,. 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlor-2-trifluomethyl-6-chinolyl, 4-isochinolyl i- · 4-chinolyl, 5-isochinolyI, '5-nÍtřo-3-chihólýl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-amino-37chinolyl, 6-aminokarbonyl-3-chinolyl, 6-kyan-3-chinolyl, 6-fluor-3-chinolyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-methoxy-3-chinolyl, 6-methoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chlor-3-chinolyl, 8- ' nitro-3-chinolyl a 8-chinolyl.
- 20. Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce272 272 * · to «*· i±:. ííií » · * t * « · · ► * » » · 4« ·«# kde Re je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-; a Rd je vybrán ze skupiny zahrnující {1) vodík, (2) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) hydroxylovou skupinu, (f) C!-C6alkoxy, (g) NR7Rb, kde R7 a R8 jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci-C6alkylu, nebo tvoří R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na . . . který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který, pokud se jedná o- 5-”až' 7-členný'·"kruh, může'''popřípadě" obsáhoválf^heťéřďfunkďr" vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N (aryl-Ci-C6alkyl-)(substituovaný aryl-Ci-C6alkyl-)-, -N (heteroaryl)-N (heteroaryl-Ci-C6alkyl-) -N (substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, -N (substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)a -S- nebo -S(0)n, kde n je 1 nebo 5, a . (h) -CH2-M-R9, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (i) -C(0)-ΝΉ-, (ii) -NH-C(O)-,· {i i i) -NH-, (iv) -N=, ' (v) -N (CH3)-, (vi) -NH-C(0)-0-, (vil) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (x) -0-, 273 • iat (xi) -S (O)η-, kde n je O, 1 nebo 2, {xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) -C(O)-, a R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný substituentem vybraným ze skupiny skládajícíc se z (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, (cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (ii) aryl, (i i i) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, “77.7"’ .i '7 :Xvj~.7/subsť!ťuovaný"'he'f eřoaryr,. ~á“ 7'. 7 7^777.7777.7 (vi) heterocykloalkyl, (3) C3-C7-cykloalkyl, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, (6) heteroaryl, a (7) substituovaný, heteroaryl; a R10 je H nebo Ci-C3alkyl, arylem substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C3alkyl, vyznačující se tím, že obsahuje: (a) reakci sloučeniny vzorce274 • * t . • · * »« « t · • · I ·· · * é * * * * «· * i t · « 9 · ® · · · * ♦ • ··*··* « • · · · * s ozonem za zisku sloučeniny mající vzorec o(b) reakci sloučeniny stupně (a) s hydroxylaminovou sloučeninou mající vzorec NH2-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše; a ..... (čy pbpřrpsďe odstraněni chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.
- 21. Způsob podle nároku 20, kde R® je H.
- 22. Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce ✓ R15 wkde R® je H nebo W-Rd, kde W není přítomen nebo je vybrán ze skupiny zahrnující -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a 275 • · * • · · ·♦ • · » · • » · ·· ··« ·»* Ψ ·*Rd je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Ci-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) hydroxylovou skupinu, (f) Ci-Cgalkoxy, (g) NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci-Cealkylu, nebo tvoří R7 a Re spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který, pokud se jedná o 5- až 7-členný kruh, může popřípadě obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-,·-ΝΗ-, -N (Ci-C&alkyl·-) -, -N(aryl)-, -N(aryl-Ci-C^alkyl-)-, -N (substituovaný aryl-Ci------- - — :C<alkyl'-) -, -N (heteroaryl)-N (heteroaryl-Ci-Cealkyl-)-, -N {substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl~) - a -S- nebo -S(0) n, kde n je 1 nebo 2, a (h) -CH2-M-R9, kde M je vybrán ze skupiny Zahrnující. (i) -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-,· .... (iv) -N=, (V) -N (CH3) -, (VÍ) -NH-C(0)-0-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (x) -o-, (xi) —S (0)n—, kde n je 0, 1 nebo 2, (xii) -C(0)-0-,276(xiii) -O-C(O)-, a (xiv) —C (0) — / a R9 je vybrán ze skupiny zahrnující (i) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, (cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (ii.) aryl,....... (iii) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, (v) substituovaný heteroaryl, a (vij . heterocykloalkyl, _______________(?J.^_37C7^cy_klpalkyl,_ ... ______„__________________ (4) aryl," (5) substituovaný aryl, · ..···. (6) heteroaryl, a (7) substituovaný heteroaryl; a .. R16 je vybrán ze skupinyzahrnující (1) Ci-C:2alkyl substituovaný arylem, (2) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (3) Ci-C12alkyl substituovaný heteroarylem, a (4) Ci-C12alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, vyznačující se tím, že obsahuje: (a) redukční aminaci sloučeniny mající vzorec oo 277*«« a β 9 ?·* aá • a • * e « • o · a -*·♦ r‘7· -· · * · · a • a a a a * • • · a a · a a a a# • * ·* a s aminem majícím vzorec NH2-R15' kde R15 je stejný jak je definováno výše; a / í ___ (b) pOpfípíJ^s odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.
- 23. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec IV(IV) kde R, R°, A, By D a E jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1. 24, Sloučenina podle nároku 23 mající vzorec VII(VD) kde A, B, D, E a R jsou stejné, jak je popsáno v nároku 23. 278 * Φ ·· *#« ? * • · · #4 ® • Μ« • » ·· »* ··*
- 25. Sloučenina podle nároku 24, která je vybrána ze skupiny zahrnující: Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je allyl; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH3; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2NH2; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=NOH; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2OH; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2F; Sloučeninu vzorce (VII) : A, B, D a E jsou· H, R je -CH2CN; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E j sou H, R je -CH2CH(OH)CN; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2-fenyl; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2- (4- pyridyl) ; Sloučeninu vzorce ..ÍVII).: -A,„ B,. .a„ r E_ jsou ..R je. -CHa-(4- chinolyl·') ; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou. H, R je -CH2CH=CH-(4- pyridyl) ; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E j sou H, R je -CH2CH=CH-(4- chlorfenyl) / Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(4- fluorfenyl) t Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(4- methoxyfenyl) ; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2- fenyl; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(4- pyridyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2- (4- pyridyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(4- chinolyl); II 279 » ·* 9 9 Ml Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2- (4- chinolyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(5- chinolyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2CH2-(5- chinolyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH- (4- benzoxazolyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH- (4- benzimidazolyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E j sou H, R je -CH2CH=CH-(8- chinolyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -ch2ch2nhch2- fenyl; Sloučeninu. vzorce (VII): Αγ- -B, _D a E jsou Hr -R je -CH2CH,;NHCIi:;·- (ži pyriďyl); Sloučeninu vzorce (VII): Α, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2NHCH2~ ( 4- chinolyl); Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2NHCH(CH2- fenyl )C(O)0CH3; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH2NHCH2CH2-. (2-chlorfenyl); Sloučeninu vzorce (VII): a', ' B a E ; jsou H, D je benzyl' R je allyl; Sloučeninu vzorce (VII): A je benzyl, B, D a E jsou H, R je allyl; Sloučeninu vzorce (VII): A a E jsou fenyl, B a D jsou H, R je allyl; ; *i f 1 , f Sloučeninu vzorce (VII): A je methyl, B, a E jsou je allyl; ; ' Sloučeninu vzorce (VII): A a D jsou methyl, B a E jsou H, R je allyl; 280 280 * 9 . • · *·« • · « I · « • t *·9 ** *k *.·* : :: ·?:· • » · ··· . · β · · · » Μ ♦♦ tt · Sloučeninu vzorce (VII): A a E dohromady jsou -CH2CH2CH2“, B a D jsou H, R je allyl; Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); a Sloučeninu vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, R je 3-(3-chinolyl)propyl.
- 26. Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce IVkde Rc je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu; R je vybrán ze Skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, (c) -C02R í kde R ^ je Cj.-Cjalkyl nebo arylem substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteróarylem substituovaný Ci~ C3alkyl, (d) S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, "WPt 281 9 9 * « « * 91 999 9¾ Μ ,·> · 9 9 « * β 9 9 9 ·· 9 999 9 9 9 99 #99 9 999 99 (f) NHC (Ο) NRnR12, kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, Ci-C3alkyl, Ci-C3alkyl se substituentem aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2} C2-C10alkyl, (3) C2-Ci0alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxylovou skupinu, (c) Ci-C3alkoxy, (d) CL-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (e) oxo, ..............(f ) -n3, · ' " ~;; · · ". T - Γ ' (g) -cho, (h) -0-S02-{substituovaný Ci-C6alkyl) , (i) NR13R14, kde R13 a "R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnuj ící (i) vodík, (ii) Cx-C12alkyl, (iii) substituovaný Ci-Ci2alkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl, (v) substituovaný Ci-Ci2alkenyl, (vi) Ci-Ci2alkinyl, (vii) substituovaný Ci-C^alkinyl, i VI i i \ a r vl . (ix) C3-Cecykloalkyl, (x) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, 282« · 9 9 »« 9 ·« • · » 9 Λ 9 • ··# • ·dl O ·' O (xiv) Ci“C12alkyl substituovaný arylem, (xv) C'i-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvií) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným hetérocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2alkyl substituovaný C3-C8cykloalkyleni, (xix) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným C3- c8cykloalkylem, ..... (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) CL-Cl;!alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným .heteroarylem,.... ......___________:—----- . ——— — --- -------- nebo tvoři R13 a R14 spolu s atomem, na který jsou navázány,. 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může ··· být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-Csalkoxy-Ch-Csalkoxy, (v) oxo, (vi) Ci-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-Cjalkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkyl, (j) -CCbR10, kde R10 je definován výše, (k) -C(0)NRnR12, kde Ru a R12 jsou definovány výše, (l) =N-o-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (m) -CsN, i. i (n) 0-S(O)nR10, kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, *Λ.· 283 v * ίΜβ • I · * · * • · • · «I * ♦ ·** M * 9 » o 0 0#* ; * · · «« ««· (o) aryi, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3-C3cykloalkyl, (t) substituovaný Cj-Cecykloalkyl, (u) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylera, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (y) NHC (0) NRUR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NRUR14, kde R13 a R14 jsou stejné jak je definováno výše, ,__________~(aa.)~ =K--R-r- kde-R-9- je- stejný jak je-definováno výše, -*·'--------- (bb) =N-NHC (O) R:í), kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a .... (cc) =N-NHC (O)NRUR12, kde Rn a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3-alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (d) -C(0)-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) -C (0)NRnR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f) -ON, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) C;-C7cykloalkyl, a 284 »1 9**» 9 β · β: β V ί · » I • · · »« «Μ * * • · :jr ; »·· « (1) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylera, (5) C4-Cl0alkenyl, (6) C^-Ciualkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) Ci-C3alkoxy, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (f) -C (0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je' ' ' i definováno výše, (g) -NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i'! -c=n, ' ; / ·_ — — (j) 0-S(0)nR1(\ kde n je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, ’ (k) a ryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) C3-C7cykloalkyl, (p) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroářylem, (q) NHC (0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (r) NHC (O) NR4lRL2,· kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše,- > . ..... . 4 (s) =N-NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je : j . definováno výše, (t) =N-R% kde R9 je stejný jak je definováno výše» (u) =N-NHG (0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a .í1 f, , 11 ’ (v) =N-NHC (O) NRUR12, kde R11 á R12 j sou stejné, jak je ' · Ί definováno výše"; ! V* ·« *·. 285 •i. ř * ϊ}'·*ά • g*· · ···*** ♦ · · ♦ • · » I· *«« ·, · • ·] k·· 9 * ' β e fr· *i · • ·] • • · • · κ ♦ • • · • e # • • » t* *« »·· (7) C3-Ci0alkinyl; a (8) C3-Ci0alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl; a A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dva z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: (a) vodík, (b) Cd-Cealkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (i) aryl; (ii~)'7'“subs'tlLfuóváňý~ářýl,\ ... ... . .......»· .- .- . · (iii) heteroaryl; (iv)- substituovaný heteroaryl; (v) heterocykloalkyl; (vi) hydroxylovou skupinu; (vii) Cx-Cealkoxy; (viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupina zahrnující vodík a Ci-Cgalkyl, nebo tvoří R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může, pokud se jedná o 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N- (Ci-C6alkyl-J-, -N (aryl) -N (aryl-Ci-Cgalkyl-) -, -N (substituovaný aryl-Cj-Cgalkyl-)-, -N(heteroaryl) -N (heteroaryl-Ci“C6alkyl-)-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)- a -S- nebo -S(0)„-, kde n je 1 nebo 2; (c) C3-C7Cykloalkyl; (d) aryl; (e) substituovaný aryl; 286 «*· 'Wt'* w. % · , '-*«-*· elř 9 α * · »» • > · *# «** ·, · · * · » • · * · i «tR « *« a·«9 If »· ·«' o o » «· (f) heteroaryl; (g) substituovaný heteroaryl; (h) heterocykloalkyl; (i) skupina vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -M-R9, kde M a R9 jsou stejné jak je definováno výše; nebo může jakýkoliv pár substituentů z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na který jsou navázány, tvořit 3-až 7- členný kruh popřípadě obsahujici heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnuj lei.-0-, -NH-, -N (Ci-C6alkyl-)-N- (aryl-Ci- ’ CĚalkyl-)-, -N(substituovaný aryl-Ci-C6alkyl^)-, -N(heteroaryl-Ci-CĚalkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci~ Cbalkyl·-)-, -S- nebo -S(0)n-, kde n'je 1 nebo 2, -C(0)-NH-, -C(0)-NR1£, kde R12 je definován výše, a -C(=NH)-NH-. vyznačující se t í m, že obsahuje (a) reakci sloučeniny vzorce(II) kde R je stejný, jak je definováno výše a Rc je chrániči skupina pro hydroxylovou skupinu, s anhydridem kyseliny methansulfonové v pyridinu a potom reakci methansulfonyíového derivátu s aminovou baží za zisku sloučeniny mající vzorec NMe?O (b) reakci sloučeniny ze stupně (a) s hybridem-alkalického kovu a karbonyldiimidazolem za zisku sloučeniny vzorce(c) reakci sloučeniny stupně (b) s diaminem vzorcekde A, B, D a E jsou stejné/ jak bylo definováno výše, za zisku sloučeniny mající vzorec 5 i m i v'i ·> "·· * a - ·· ^ #L:« * * * · 3™^ * • · t φ Fr'i · ♦ a • » » • • · φ 288 f * »* * * ♦ ·· « Φ» • ♦♦ * 1 m · (d) cyklizaci sloučeniny stupně (c) pomocí zředěné anorganické nebo organické kyseliny, 'frpfVMě odstranění chránících skupin a izolování požadované sloučeniny. ,2-7-.-Způsob- podle-nároku- 26~ v y z n a č ϋ“]Τ'6ΓΓ. 3’ e" V.x m,. že. stupně (c) a (d! jsou nahrazeny stupni (c) - (f), které se skládají z ..... (c) reakce sloučeniny stupně (b) s aminem vzorcekde A, B, D a E jsou stejné, jak je definováno výše a Y je hydroxylová skupina, za zisku sloučeniny mající vzorec(d) reakce sloučeniny stupně (c) 5 trifenylfosfinem a difenylfosforylazidem a diethylazodikarboxylatem v289tetrahydrofuranu za zisku analogické sloučeniny, kde Y je N3, a odstranění chránící skupiny za zisku analogické sloučeniny, kde Y je N3 a Rc je H; (e) reakce sloučeniny stupně (d) s redukčním činidlem a dialkylaluminiumhydridem, za zisku sloučeniny mající vzorecO ;a a (f) cyklizace sloučeniny stupně (e) grzředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou a izolování požadované sloučeniny. -28. Sloučenina podle· nároku 1 mající vzorec IV-A (TV-A) Oo kde A, Rc, A, B, D, a E jsou stejné, jak je definováno výše.
- 29. Sloučenina podle nároku 28, kde R° je H. 290 • · ··· ** • ft » · · ft « * • *·» * ·♦
- 30. Způsob pro přípravu sloučeniny vzorcekde Rc je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou.skupinu; . R je vybrán' ze skupiny'zahrnující· (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, (c) -C02R10, kde R10 je Ci-C3alkyl nebo arylem t- substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci- Caalkyl, (d) S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (e) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (f) NHC(0)NRUR12, kde Ru a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, Ci-C3alkyl, Cx-Cbalkyl se substituentem aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, a · a »* «»M f * 9 • * • 9 • · v * t ·* • » 9 ' · 9 « · * • • ♦· * «·« k * * • • 4 i'· • · (2) C2-C10alkyl, (3) C2-Ci0alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxylovou skupinu, (c) CI-C3alkoxy, (d) Ci-C3aÍkoxy-Ci-C3alkoxy, (e) oxo, (f) -n3, (g) .-CHOn , (h) -O-SO2-(substituovaný Ci-C6alkyl) , (i) NR13R14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující· (i) vodík, (ii) Ci_Ci2&lkyl, (iii) . substituovaný Ci-Ci2alkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl> (V) substituovaný Ci-Ci2alkenyl, (Vi) Ci“Ci2alkinyl, (vii) súbstituovaný Ci-C^alkiny-l, (viii) aryl, (ix) C3-C8cykloalkyl, (X) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl,. (Xiv) Ci-Ci2alkyl substituovaný arylem, (XV) Ci-C12alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) Ci-Ci2alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným '1* heterocykloalkylem, " f ('xvii i) Ci-Cl2alkyl substituovaný C3-Cscykloalkylem, (xix) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným C3-C8cykloalkylem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci-C12alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R13 a R14 spolu -s-atomem, na který jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující . (i) halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkoxy, (v) oxo, (vi) Ci-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-C3alkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkyl, (j) -C02R10, kde R10 je definován výše, (k) -C(0)NRUR12, kde R11 a R12 jsou definovány výše, (l) =N-0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše (m) -CsN, (n) 0-S(0)nRlc, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, •i (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, 1 1 i (s) C3-Cacykloalkyl, (t) substituovaný C3-C8cykloalkyl., (u) Ci-Ci2alkyl. substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výgejr (y) NHC (0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NRI3RlV‘kde Ru a R14 jsou stejné jak je definováno výše, (aa) =N-R% kde R9 je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, a. (cc) =N-NHC(O)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3~alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující. . · (a) halogen, (b) -CHO, (c) -C02R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, ΐd) -C(0)-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) -C(0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (f) -ON, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) C3-C7cykloalkyl, a (l) Ci-C-;2alkyl substituovaný heteroarylera, (5) C^-Cioalkenyl, (6) C^-Cioalkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) Ch-Cjalkoxy, (c) oxo, 294 « · • * ' " to * * · t « t » toto * . • * • f 1·· 9 * Φ * • • t * • Φ ·♦* ··· 9 b to to to to • « * · • • t ·«» f f (d) -CHO, (e) · -CO2R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (f) ~C (O) NRUR1Z, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (g) -NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i) -CsN, (j) 0-S(G)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl., . . (n) substituovaný heteroaryl, (o) Cj-C-jcykloalkyl, (P) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (r) NHC(O)NRUR12, kde Rn a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (s) =N-NRnR14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (t) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (u) =N-NHC(O)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a (v) =N-NHC- (O)NRnR12, kde R11 a R1Z jsou stejné, jak je definováno výše; (7) C3-Ciralkinyl; a (8) C3-Ci-,alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a 295 A 9 * 9 6 » f · * * * * «· · ♦m λ m m *4 • **♦ *' * k * 9*9 9·9 ··· I · ·* ·ν (e) substituovaný heteroaryl; a A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dva z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: (a) vodík, , i/ y (b) Ci-C6alkyl, POpFrpzdě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (i) aryl; (ii) substituovaný aryl; (iii) heteroaryl; (iv) substituovaný heteroaryl; (v) heterocykloalkyl; (ví) hydroxylovou skupinu; (vii) Ci-C6alkoxy; " (vili) halogen výbřaný z Br) .Cl, F' nébo I; a- (ix) . NR7R8, kde R7 a R8 jsou stejné, jak je definováno výše; (c) C3-C7cykloalkyl; (d) aryl; - (e) substituovaný aryl;* (f) heteroaryl; (g) substituovaný heteroaryl; (h) heterocykloalkyl; (i) skupina vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -M-R9, kde M a. R9 jsou stejné jak je definováno výše; nebo může jakýkoliv pár substituentů z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na který jsou navázány, tvořit 3-až 7- členný kruh iidprípscíe obsahující heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl-)-, -N-(aryl-Ci-C6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-C^Cealkyl-)-, 296 * 3 5 ϊ 3 09 * • *ir-Ν(heteroaryl-C--C6alkyl-)-, -Ν(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, -S- nebo -S(0)n-, kde n je 1 nebo 2, -C(0)-NH-, -C{0)-NR12, kde R'2 je definován výše, a -C(=NH)-NH-. vyznačující se tím, že obsahuje; (a) reakci sloučeniny mající vzorec0 (IV) s redukčním činidlem.
- 31. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec V Rc ΝΜθ2o (V) kde R, Rc a Rd jsou stejné, jak je definováno výše.
- 32. Sloučenina podle nároku 31 mající vzorec VIkde R je stejné, jak je definováno výše.
- 33. Sloučenina podle skládající se z: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI; Sloučeniny vzorce* VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce'VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI; Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: Sloučeniny Vzorce VI: Sloučeniny vzorce VI: nároku '32, která je vybrána ze skupiny R je -CH2CH2CH3; R je -CH2CH=CH; R-je -CH2CH-CH-feny1; R je -CH2CH2CH2-fenyl; 'Ř je -CH2CH=NOH; R je -CH2CH2NH2; R je -CH2CH2NHCH2-feny 1; R je -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl) ; R je -CH2CH2NHCH2- (4-chinolyl); R je ~CH2CH(OH)CN; R je -CH2CH2NHCH(C02CH3)CH2-fenyl; R je -CH2CN; R je ~CH2CH=CH- (4-methoxyfenyl) ; R je -CH2CH=CH-(4-chlorfeny1); R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl); R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl); R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl); a 298 298 * mm. • mm ** k Γ’ Γ· » ’ * l kli • *11 » • · ··· ··· * » · * Mk »* M Sloučeniny vzorce VI: R je -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl) . 34. Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce(V) kde Rb je vybrán ze skupiny skládající se z hydroxylové skupiny, -Q-C(0)-NH2 a -0-C(0)-iraidazolylu; Rc je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu; R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující ... (a) CN, (b) F, (c) -C02R10, kde R10 je Ci~C3alkyl nebo arylem substituovaný Ci-C3alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci~ C3alkyl, (d) S(0)nR10, kde n je 0, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, {e) NHC(0)R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (f) NHC (0)NRuR12, kde R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, C1-C3alkyl, Ci-C3alkyl se substituentem aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, '(g }f a ryl, r ;(h) substituovaný aryl, (iI" heteroaryl, a i j * C, (j) substituovaný heteroaryl, J !. (2) C2-Ci0alkyl, . ' (3) C2-Ci0alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ,ze skupiny zahrnující 1' (a) halogen, (b) . hydroxylovou skupinu, (c) Ci-C3alkoxy, \ (d) Ci-C3alkoxy“Ci-C3alkoxy, (ej oxo, (f) -n3, , ... • ’ (g) -CHO, "(h)' -0-S02-(substituovaný Ci-C6aíkýi), (i) NR13R14, kde R13 a R14 jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, • (i i) Cj-C^alkyl, (iii) substituovaný Ci-Ci2alkyl, (iv) Ci-Ci2alkenyl, (v) substituovaný Ci-Ci2alkenyl, (vi) Ci-Ci2alkinyl, (vii) substituovaný Ci-Ci2alkinyl, (vili) aryl, (ix) C3“Cacykloalkyl, (x) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) het.erocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) Ci-C^alkyl substituovaný arylem, (xv) Ci-Ci2alkyl substituovaný substituovaným arylem, 300 SSS = *· t · • * 9 » t·· · t i t ii • • • 9 ♦ 4 . · • • • · O · • ··* • 9 • · » • · »1« • é ·· (xvi) Ci-C^alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci“Ci2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Ci-Ci2alkyl substituovaný Cj-Cecykloal kýlem, (xix) Ci~Ci2alkyl substituovaný substituovaným C3-C8cykloalkylem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) Ci-Či2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R13 a R14 spolu s atomem, na který .jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jbdním nebo více'substituenty nézávisie vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxylovou skupinu, , (iii) Ci-C3alkoxy, (iv) Ci-C3alkoxy-Ci-Csalkoxy, (v) oxo, (vi) Ci-C3alkyl, (vii) halogen-Ci-C3alkyl, a (viii) Ci-C3alkoxy-Ci-C3alkyl, (j) -C02R10, kde R10 je definován výše, (k) -Č(0)NRnRlz, kde R1] a R12 jsou definovány výše, (l) =N-0-R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (m) -C=N, (n) 0-S(0)nR10, kde n je 0, 1. nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, 301 301 a »3 4SÍÍ I * · f • · ···· • · · · · · « « · e · IM · ·· ··· $ 5 5S • * * * ě « • ·· * 9· (r) substituovaný heteroaryl, (s) C3~C3cykloalkyl, (t) substituovaný C3-C8cykloalkyl, (u) Ci-C:2alkyl substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC (0) R10, kde R10 je stejný, jak je definováno výše, (y) NHC(0)NRnRlz, kde Rn a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (z) =N-NR13RU, kde R13 a R14 jsou stejné jak je definováno, výše, (aa) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (bb) =N-NHC (0) R10, kde R10 je stejný, jak je- definováno výše, a . (cc) =N-NHC (0) NR11R:12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, (4) C3-alkenyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogen, ' (b) -CHO, (c) -Č02R10, kde Ř10'je stejný jak je definováno výše, (d) “C (0) “R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, (e) ~C (0)NRnR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je definováno výše, . (f) -CaN, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) Cr-Cicykloalkyl, a (l) Ci-C^alkyl substituovaný heteroarylem, (5) C4-Ci0alkenyl, \ ·!1 302 :ií: 9 9 9*9 ♦ 99 íkiři 9 * · • 9 9·· 9 9 · 9 9 ♦ 99 #99 99 99 9 9 9 # 9 9 9 999 999 9 9 M #9 (6) C4-Ci0alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) Ci-C3alkoxy, (c) 0X0, (d) -CHO, (e) -CO:R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (f) -C(0)NRuR12, kde Ru a R12 jsou stejné, jak je definováno výše,. (g) -NRi3R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (h) =N-0-R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (i) -C=N, . (j) O—S (O) nR10, .kde n .je O, 1 nebo 2 a R10 je stejný, jak je definováno výše, (k) aryl, .... (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, ' '" (n) substituovaný'heteroaryl, (o) C3-C7cykloalkyl, (p) Ci-Ci2alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(0)R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, (r) NHC (0) NRUR12, kde R11 a R12 jsou stejné, jak je' definováno výše, (s) =N-NR13R14, kde R13 a R14 jsou stejné, jak je definováno výše, (t) =N-R9, kde R9 je stejný jak je definováno výše, {u) =N-NHC (O) R10, kde R10 je stejný jak je definováno výše, a i {v} =N-NHC (0)NRnR12, kde Ru a R12 jsou stejné, j;ak je definováno výše; j (7) C3-Cioalkinyl; a 303 * • * • · »(8) C3-Ci0alkinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl/ (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl; vyznačující se tím, že obsahuje: (a) reakci sloučeniny vzorce Rc ΝΜθ2O kde Rc je chránící,skupina pro.hydroxylovou skupinu a R je stejný, jak je definováno výše, s kombinací činidel vybranou z (1) hydrid alkalického kovu a fosgenové činidlo vybrané ze skupiny zahrnující fosgen difosgen a trifosgen za bezvodých podmínek, a potom následuje dekarboxylace katalyzovaná vodnou baží, a (2) reakce s anhydridem kyseliny methansulfonové v pyridinu, po které následuje reakce s aminovou baží, za zisku sloučeniny vzorce V, kde Rb je hydroxylová skupina; v íb) fOf>r/padě reakci sloučeniny vzorce V stupně (b) , kde Rb je hydroxylová skupina, s hydridem alkalického kovu a SS?9 99 9»»# ·* *· 99 β Ο β β « · · • 9 · · *·· * * * * ψ » · é · * · ·«*»·# «4 I · < * , « l«t · ».* ·#» i* ·· 304 karbonyldiimidazolem, za zisku sloučeniny vzorce V, kde Rb je -0-C(0)-imidazólyl; (c) popřípadě reakci sloučeniny vzorce V stupně (a), kde Rb je -0-C(0)-imidazólyl, s aminem za zisku sloučeniny vzorce V, kde Rb je -0-C(0)-NH2; a (d) popřípadě odstranění chránících skupin a izolování požadované sloučeniny.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70777696A | 1996-09-04 | 1996-09-04 | |
| US08/888,350 US5866549A (en) | 1996-09-04 | 1997-07-03 | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
| PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ68599A3 true CZ68599A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ300106B6 CZ300106B6 (cs) | 2009-02-11 |
Family
ID=27107953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0068599A CZ300106B6 (cs) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-O-substituované makrolidové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6075133A (cs) |
| EP (5) | EP1291350B1 (cs) |
| JP (1) | JP4597274B2 (cs) |
| KR (5) | KR100523679B1 (cs) |
| CN (4) | CN100460415C (cs) |
| AT (5) | ATE299508T1 (cs) |
| BG (1) | BG63547B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711661A (cs) |
| CA (1) | CA2263972C (cs) |
| CZ (1) | CZ300106B6 (cs) |
| DE (5) | DE69733369T2 (cs) |
| DK (5) | DK1291352T3 (cs) |
| ES (5) | ES2242813T3 (cs) |
| HR (5) | HRP970473B1 (cs) |
| HU (1) | HU230166B1 (cs) |
| ID (1) | ID19406A (cs) |
| IL (1) | IL128681A0 (cs) |
| NO (1) | NO314230B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334274A (cs) |
| PL (1) | PL188173B1 (cs) |
| PT (5) | PT1291352E (cs) |
| RO (1) | RO121473B1 (cs) |
| RU (1) | RU2192427C2 (cs) |
| SI (1) | SI20023B (cs) |
| SK (5) | SK285535B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901127T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998009978A1 (cs) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495348B1 (en) | 1993-10-07 | 2002-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Mitomycin biosynthetic gene cluster |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| PT952157E (pt) | 1998-04-24 | 2003-11-28 | Pfizer Prod Inc | Derivados 9a, 11b-desidro de 9-oxima-3-ceto-6-o-metileritromicina |
| US6265202B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | DNA encoding methymycin and pikromycin |
| FR2780977B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JP4573925B2 (ja) | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2792637B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-06-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| KR20010083944A (ko) | 1998-11-03 | 2001-09-03 | 실버스타인 아써 에이. | 신규 마크롤라이드 항생물질 |
| DE60010442T2 (de) * | 1999-03-15 | 2005-05-12 | Abbott Laboratories, Abbott Park | 6-o-substitutierte makrolide mit antibakterieller wirkung |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| ATE340183T1 (de) * | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6420535B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| WO2000075156A1 (en) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | 6-o-carbamate ketolide derivatives |
| US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
| US6437106B1 (en) * | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
| US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| AU2002316550A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-21 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| US6713455B2 (en) | 2001-09-17 | 2004-03-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-O-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| US6673774B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives |
| JP2005511752A (ja) | 2001-12-05 | 2005-04-28 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 抗バクテリア剤として有効なエリスロマイシンの６−Ｏ−アシルケトーリド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）誘導体 |
| EP1474431A2 (en) * | 2002-02-13 | 2004-11-10 | Abbott Laboratories | Macrolide antibacterial compounds |
| US6831068B2 (en) * | 2002-02-13 | 2004-12-14 | Abbott Laboratories | Macrolide antibacterial compounds |
| US20030162729A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-28 | Zhenkun Ma | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
| KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
| US6995143B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US6825172B2 (en) | 2002-05-31 | 2004-11-30 | Janssen Pharmaceutica, Nv | 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
| JPWO2004078771A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2006-06-08 | 大正製薬株式会社 | ２−フルオロ−６−ｏ−置換ケトライド誘導体 |
| ES2552682T3 (es) | 2003-03-10 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos novedosos |
| EP1618120A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| US20040254126A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Yao-Ling Qiu | 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives |
| US6790835B1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic macrolide derivatives |
| EP1670808A1 (en) * | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Chiron Corporation | Antimicrobial derivatives |
| GB0327720D0 (en) * | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Biotica Tech Ltd | Erythromycins and process for their preparation |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| US7265094B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-09-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| EP1794171A2 (en) * | 2004-07-28 | 2007-06-13 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| FR2874922A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-10 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| BRPI0514381A (pt) * | 2004-07-30 | 2008-06-10 | Palumed Sa | compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes |
| US7312201B2 (en) * | 2004-12-13 | 2007-12-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclic bicyclolides |
| UA85937C2 (uk) * | 2004-12-21 | 2009-03-10 | Пфайзер Продактс Інк. | Макроліди |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| US20060252710A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Guoqiang Wang | 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives |
| US7517859B2 (en) * | 2005-05-04 | 2009-04-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic bicyclolides |
| WO2007091393A1 (ja) | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ－アザライド化合物 |
| CN101541331A (zh) | 2006-08-24 | 2009-09-23 | 沃克哈特研究中心 | 具有抗微生物活性的新颖大环内酯和酮内酯 |
| WO2009019868A1 (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ、１２位架橋型１０ａ－アザライド化合物 |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| WO2009075923A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bridged biaryl macrolides |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| WO2009055557A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| WO2009139181A1 (ja) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | 大正製薬株式会社 | ４員環構造を有する１０ａ－アザライド化合物 |
| DK2358379T3 (en) * | 2008-10-24 | 2016-03-07 | Cempra Pharmaceuticals Inc | BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides |
| WO2010136971A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Wockhardt Research Centre | Ketolide compounds having antimicrobial activity |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN108310000A (zh) | 2009-09-10 | 2018-07-24 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
| MX361413B (es) | 2010-03-22 | 2018-12-05 | Cempra Pharmaceuticals Inc Star | Formas cristalinas de un macrólido y usos para las mismas. |
| EP2571506B1 (en) | 2010-05-20 | 2017-05-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor |
| US8796474B1 (en) | 2010-08-23 | 2014-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation |
| KR20180110181A (ko) | 2010-09-10 | 2018-10-08 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| CN103384676B (zh) | 2010-12-09 | 2016-02-03 | 沃克哈特有限公司 | 酮内酯化合物 |
| AR085286A1 (es) * | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| KR101567658B1 (ko) | 2011-03-01 | 2015-11-09 | 욱크하르트 리미티드 | 케톨리드 중간체의 제조 방법 |
| KR101795838B1 (ko) | 2011-03-22 | 2017-11-08 | 욱크하르트 리미티드 | 케톨리드 화합물의 제조 방법 |
| CN102766181A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法 |
| CN102766089A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法 |
| CA2868262A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| JP5857008B2 (ja) * | 2012-08-20 | 2016-02-10 | 大正製薬株式会社 | Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬 |
| GB201217310D0 (en) | 2012-09-27 | 2012-11-14 | C10 Pharma As | Compounds |
| CA2905975A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| AR102810A1 (es) | 2014-08-18 | 2017-03-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4 |
| CN110234323A (zh) * | 2016-10-04 | 2019-09-13 | Ti生物制药有限公司 | 具有抗菌活性的酮内酯 |
| EP3589327A4 (en) * | 2017-03-03 | 2022-04-06 | Synovo GmbH | NOVEL ANTI-INFECTION AND ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS |
| CN109942653B (zh) * | 2019-02-27 | 2021-06-25 | 北京理工大学 | 一种红霉素衍生物及其制备方法 |
| US11697667B2 (en) * | 2019-12-02 | 2023-07-11 | AliquantumRx, Inc. | Salts and polymorphs of cethromycin for the treatment of disease |
| CN113817008B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-05-23 | 湖州师范学院 | 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5350839A (en) * | 1990-10-15 | 1994-09-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR0166096B1 (ko) * | 1990-11-28 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 |
| WO1993013663A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| CA2093303C (en) * | 1992-04-09 | 1998-11-24 | Abraham Araya | Aluminosilicates |
| JP3259429B2 (ja) * | 1992-04-22 | 2002-02-25 | 大正製薬株式会社 | ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体 |
| KR100244729B1 (ko) * | 1992-04-22 | 2000-02-15 | 우에하라 아끼라 | 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체 |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2713226B1 (fr) * | 1993-12-03 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2738571B1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| KR19990067492A (ko) * | 1995-11-08 | 1999-08-25 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 트리사이클릭 에리트로마이신 유도체 |
| US6274715B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| AU4472797A (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
| US6171807B1 (en) * | 1996-11-13 | 2001-01-09 | Associates Of Cape Cod, Inc. | Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization |
-
1997
- 1997-09-02 SK SK5084-2006A patent/SK285535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 EP EP02024557A patent/EP1291350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CN CNB2005100674132A patent/CN100460415C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR10-1999-7001803A patent/KR100523679B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CN CNB2005100674151A patent/CN100441591C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 ES ES02024560T patent/ES2242813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 PL PL97332009A patent/PL188173B1/pl unknown
- 1997-09-02 KR KR1020057007118A patent/KR20050044816A/ko not_active Ceased
- 1997-09-02 HU HU9902869A patent/HU230166B1/hu unknown
- 1997-09-02 BR BR9711661A patent/BR9711661A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 AT AT02024558T patent/ATE299508T1/de active
- 1997-09-02 CA CA002263972A patent/CA2263972C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 PT PT02024559T patent/PT1291352E/pt unknown
- 1997-09-02 EP EP97939765A patent/EP0929563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024560T patent/ATE296832T1/de active
- 1997-09-02 EP EP02024560A patent/EP1291353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DE DE69733369T patent/DE69733369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 NZ NZ334274A patent/NZ334274A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DK DK02024559T patent/DK1291352T3/da active
- 1997-09-02 ES ES02024557T patent/ES2242811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DK DK02024557T patent/DK1291350T3/da active
- 1997-09-02 RO RO99-00228A patent/RO121473B1/ro unknown
- 1997-09-02 KR KR1020057007119A patent/KR100610043B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 JP JP51285898A patent/JP4597274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CN CNB971993343A patent/CN1273475C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DE DE69733422T patent/DE69733422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 EP EP02024558A patent/EP1291351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DE DE69733723T patent/DE69733723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 TR TR1999/01127T patent/TR199901127T2/xx unknown
- 1997-09-02 ES ES02024558T patent/ES2244716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 PT PT02024558T patent/PT1291351E/pt unknown
- 1997-09-02 SK SK5083-2006A patent/SK285534B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DE DE69733370T patent/DE69733370T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK5085-2006A patent/SK285536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 SK SK286-99A patent/SK285533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 SI SI9720062A patent/SI20023B/sl unknown
- 1997-09-02 EP EP02024559A patent/EP1291352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT97939765T patent/ATE296831T1/de active
- 1997-09-02 DK DK97939765T patent/DK0929563T3/da active
- 1997-09-02 DK DK02024558T patent/DK1291351T3/da active
- 1997-09-02 ES ES97939765T patent/ES2242983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024557T patent/ATE296307T1/de active
- 1997-09-02 PT PT97939765T patent/PT929563E/pt unknown
- 1997-09-02 CZ CZ0068599A patent/CZ300106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 ES ES02024559T patent/ES2242812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK5086-2006A patent/SK286181B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 PT PT02024560T patent/PT1291353E/pt unknown
- 1997-09-02 IL IL12868197A patent/IL128681A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 RU RU99106778/04A patent/RU2192427C2/ru active
- 1997-09-02 WO PCT/US1997/015506 patent/WO1998009978A1/en active Application Filing
- 1997-09-02 KR KR1020057007117A patent/KR100576988B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CN CNA2005100674147A patent/CN1680419A/zh active Pending
- 1997-09-02 DE DE69733439T patent/DE69733439T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024559T patent/ATE296308T1/de active
- 1997-09-02 DK DK02024560T patent/DK1291353T3/da active
- 1997-09-02 PT PT02024557T patent/PT1291350E/pt unknown
- 1997-09-02 KR KR1020057007115A patent/KR100568455B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-03 HR HR970473A patent/HRP970473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 ID IDP973095A patent/ID19406A/id unknown
-
1998
- 1998-11-04 US US09/185,883 patent/US6075133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/186,395 patent/US6028181A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/185,903 patent/US6147197A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-02 NO NO19991022A patent/NO314230B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BG BG103292A patent/BG63547B1/bg unknown
-
2004
- 2004-01-06 US US10/752,483 patent/USRE39591E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-11 HR HRP20060278AA patent/HRP20060278B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060276AA patent/HRP20060276B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060275AA patent/HRP20060275B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060277AA patent/HRP20060277B1/hr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ68599A3 (cs) | 6-0-Substituované ketolidy mající antibakteriální aktivitu | |
| US5866549A (en) | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| AU729348C (en) | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170902 |