ES2242983T3 - Cetolidos 6-0-sustituidos que tienen una actividad antibacteriana. - Google Patents
Cetolidos 6-0-sustituidos que tienen una actividad antibacteriana.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS ANTIMICROBIANOS DE FORMULAS (II), (III), ((V), (IV-A) O (V), ASI COMO A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, ESTERES O PROFARMACOS DE LOS MISMOS. SE DESCRIBEN ASIMISMO PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE DICHOS COMPUESTOS, Y PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE LOS MISMOS.
Description
Cetólidos
6-o-sustituidos que tienen actividad
antibacteriana.
Esta invención se refiere a macrólidos
semisintéticos novedosos que tienen actividad antibacteriana, a
composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a un
uso médico. Más concretamente, esta invención corresponde a
derivados cetólido de eritromicina
6-o-sustituidos, a composiciones que
contienen estos compuestos, y al uso de tales derivados para la
fabricación de un medicamento para tratar infecciones
bacterianas.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
fórmula (I),
son agentes antibacterianos bien
conocidos y potentes, utilizados ampliamente para tratar y prevenir
infecciones bacterianas. Como con otros agentes antibacterianos, no
obstante, se han identificado cepas bacterianas que tienen
resistencia o susceptibilidad insuficiente a la eritromicina.
Asimismo, la eritromicina A tiene sólo una débil actividad contra
bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una
continua necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de
eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que
tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean la
actividad Gram-negativa deseada, o que posean una
selectividad inesperada contra microorganismos diana. Por
consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados
químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que
tengan perfiles modificados o mejorados de actividad
antibiótica.
En EP-A-0487411
se describen derivados de eritromicina
6-o-sustituidos. En la Patente de
los Estados Unidos Núm. 5.527.780 se describen derivados de
6-o-metileritromicina. En
FR-A-2738571, presentada el 11 de
Septiembre de 1.995 y publicada el 14 de Marzo de 1.997, se
describen derivados de
5-O-desosaominil-6-o-metil-eritronólido
y los métodos para la preparación de los mismos.
EP-A-0.272.110 se refiere a
derivados de 6-o-alquileritromicina
A y a los métodos para la preparación de los mismos. En WO 97/17356,
que es una técnica anterior conforme al Artículo 54(3) y (4)
de la EPC, se describen derivados de eritromicina tricíclicos
6-o-sustituidos e intermedios de los
mismos.
En la Patente de los Estados Unidos 5.444.051 se
describen derivados de
6-o-sustituido-3-oxoeritromicina
A en los que los sustituyentes se seleccionan entre alquilo,
-CONH_{2}, -CONHC(O)alquilo y -CONHSO_{2}alquilo.
En WO 97/10251, publicada el 20 de Marzo de 1.997, se describen
derivados de
6-o-metil-3-descladinosa-eritromicina.
En
EP-A-0.596.802, publicada el 11 de
Mayo de 1.994, se describen derivados de
6-o-metil-3-oxoeritromicina
A bicíclicos.
En WO 92/09614, publicada el 11 de Junio de
1.992, se describen derivados de
6-o-metil eritromicina A
tricíclicos.
La presente invención proporciona una clase
novedosa de derivados de eritromicina
6-o-sustituidos que poseen una
estabilidad a los ácidos incrementada en relación con la
eritromicina A y la
6-o-metileritromicina A y una
actividad aumentada hacia las bacterias gram negativas y las
bacterias gram positivas resistentes a los macrólidos.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
donde
R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
L es metileno o carbonilo, siempre que cuando L
sea metileno, T es -O-,
T se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-,
y -N(W-R^{d})-, donde W está ausente
\hskip0,2cmo se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-; y
R^{d} se selecciona del grupo formado por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
- (a)
- arilo,
- (b)
- arilo sustituido,
- (c)
- heteroarilo,
- (d)
- heteroarilo sustituido,
- (e)
- hidroxi,
- (f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
- (g)
- NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, puede contener opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilo)-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, y -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 o 2,
\hskip1.2cmy
- (h)
- -CH_{2}-M-R^{9}
\hskip1.2cmdonde M se selecciona del grupo formado por
- (i)
- -C(O)-NH-,
- (ii)
- -NH-C(O)-,
- (iii)
- -NH-,
- (iv)
- -N=,
- (v)
- -N(CH_{3})-,
- (vi)
- -NH-C(O)-O-,
- (vii)
- -NH-C(O)-NH-,
- (viii)
- -O-C(O)-NH-,
- (ix)
- -O-C(O)-O,
- (x)
- -O-,
- (xi)
- -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 o 2.
- (xii)
- -C(O)-O-,
- (xiii)
- -O-C(O)-,
\hskip1.8cmy
- (xiv)
- -C(O)-,
\hskip1.8cmy
\hskip1.8cmR^{9} se selecciona del grupo formado por:
- (i)
- alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por
- (aa)
- arilo,
- (bb)
- arilo sustituido,
- (cc)
- heteroarilo,
\hskip3.7cmy
- (dd)
- heteroarilo sustituido,
- (ii)
- arilo,
- (iii)
- arilo sustituido,
- (iv)
- heteroarilo,
- (v)
- heteroarilo sustituido,
\hskip2.6cmy
- (vi)
- heterocicloalquilo,
- (3)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (4)
- arilo,
- (5)
- arilo sustituido,
- (6)
- heteroarilo,
\hskip0.5cmy
- (7)
- heteroarilo sustituido;
y
R se selecciona del grupo formado
por
- (1)
- metilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por
- (a)
- CN,
- (b)
- F,
- (c)
- -CO_{2}R^{16} donde R^{16} es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,
- (d)
- S(O)_{n}R^{10} donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo y n es 0, 1 o 2,
- (e)
- NHC(O)R^{10},
- (f)
- NHC(O)NR^{11}R^{12} donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,
- (g)
- arilo,
- (h)
- arilo sustituido,
- (i)
- heteroarilo,
- y
- (j)
- heteroarilo sustituido,
- (2)
- alquilo C_{2}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo formado por
- (a)
- halógeno,
- (b)
- hidroxi,
- (c)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (d)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (e)
- oxo,
- (f)
- -N_{3},
- (g)
- -CHO,
- (h)
- O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
- (i)
- -NR^{13}R^{14} donde R^{13} y R^{14} se seleccionan del grupo formado por
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo C_{1}-C_{12},
- (iii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,
- (iv)
- alquenilo C_{3}-C_{12},
- (v)
- alquenilo C_{3}-C_{12} sustituido,
- (vi)
- alquinilo C_{3}-C_{12},
- (vii)
- alquinilo C_{3}-C_{12} sustituido,
- (viii)
- arilo,
- (ix)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (x)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
- (xi)
- arilo sustituido,
- (xii)
- heterocicloalquilo,
- (xiii)
- heterocicloalquilo sustituido,
- (xiv)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,
- (xv)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,
- (xvi)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,
- (xvii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,
- (xviii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (xix)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
- (xx)
- heteroarilo,
- (xxi)
- heteroarilo sustituido,
- (xxii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
\hskip1.8cmy
- (xxiii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,
- o
- R^{13} y R^{14} tomados junto con el átomo al que están anclados forman un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
- (i)
- halógeno,
- (ii)
- hidroxi,
- (iii)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (iv)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (v)
- oxo,
- (vi)
- alquilo C_{1}-C_{3},
- (vii)
- haloalquilo C_{1}-C_{3},
\hskip1.8cmy
- (vii)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3},
- (j)
- -CO_{2}R^{10},
- (k)
- -C(O)NR^{11}R^{12},
- (l)
- =N-O-R^{10},
- (m)
- -C\equivN,
- (n)
- O-S(O)_{n}R^{10} donde n es 0, 1 o 2,
- (o)
- arilo,
- (p)
- arilo sustituido,
- (q)
- heteroarilo,
- (r)
- heteroarilo sustituido,
- (s)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
- (t)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
- (u)
- heterocicloalquilo,
- (v)
- heterocicloalquilo sustituido,
- (w)
- NHC(O)R^{10},
- (x)
- NHC(O)R^{11}R^{12},
- (y)
- =N-NR^{13}R^{14},
- (z)
- =N-R^{9},
- (aa)
- =N-NHC(O)R^{10}, y
- (bb)
- =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},
- (3)
- alquenilo C_{3} sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -CHO,
- (c)
- -CO_{2}R^{10},
- (d)
- -C(O)-R^{9},
- (e)
- -C(O)NR^{11}R^{12},
- (f)
- -C\equivN,
- (g)
- arilo,
- (h)
- arilo sustituido,
- (i)
- heteroarilo,
- (j)
- heteroarilo sustituido,
- (k)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- y
- (l)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
- (4)
- alquenilo C_{4}-C_{10};
- (5)
- alquenilo C_{4}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
- (a)
- halógeno,
- (b)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (c)
- oxo,
- (d)
- -CHO,
- (e)
- -CO_{2}R^{10},
- (f)
- -C(O)NR^{11}R^{12},
- (g)
- -NR^{13}R^{14},
- (h)
- -N-O-R^{10},
- (i)
- -C\equivN,
- (j)
- O-S(O)_{n}R^{10},
- (k)
- arilo,
- (l)
- arilo sustituido,
- (m)
- heteroarilo,
- (n)
- heteroarilo sustituido,
- (o)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (p)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
- (q)
- NHC(O)R^{10},
- (r)
- NHC(O)NR^{11}R^{12},
- (s)
- =N-NR^{13}R^{14},
- (t)
- =N-R^{9},
- (u)
- =N-NHC(O)R^{10},
- y
- (v)
- =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},
- (6)
- alquinilo C_{3}-C_{10};
- y
- (7)
- alquinilo C_{3}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
- (a)
- trialquilsililo,
- (b)
- arilo,
- (c)
- arilo sustituido,
- (d)
- heteroarilo,
- y
- (e)
- heteroarilo sustituido.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha definido antes
combinado con un portador farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar infecciones bacterianas en un huésped mamífero
que necesite semejante tratamiento que comprende administrar a un
mamífero que necesite semejante tratamiento una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha definido
antes.
En un aspecto adicional de la presente invención
se proporcionan procedimientos para la preparación de los derivados
macrólido 6-o-sustituidos de Fórmula
(III) anteriores.
Los compuestos de la presente invención son los
compuestos que tienen la fórmula III,
donde R, R^{c}, L y T se
describen como
antes.
Los compuestos preferidos de fórmula III en los
que R^{c} es un grupo protector de hidroxilo son aquellos
seleccionados del grupo formado por:
Compuesto de Fórmula (III); Rc es acetilo, L es
CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (III); Rc es acetilo, L es
CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (III); Rc es benzoilo, L es
CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (III); Rc es propanoilo, L
es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
y
Compuesto de Fórmula (III); Rc es etilsuccinoilo,
L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo).
En una realización más preferida de los
compuestos de fórmula III de la invención están los compuestos que
tienen la fórmula IX,
donde L, T, y R se define como
antes.
Entre los compuestos representativos de esta
realización se incluyen, pero no están limitados a:
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-NH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=NOH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
CH_{2}F;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH(OH)CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-metoxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-fluorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzoxazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzimidazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}F;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH(OH)CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-fluorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-metoxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-metoxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-cloro-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-clorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-fluoro-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-ciano-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzoxazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzimidazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-metoxi-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{3}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-isoquinolinilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-indolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-cloro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3,4-etilendioxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-nitrofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-nitroquinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-metil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(7-nitro-6-quinoxalinilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-amino-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(1,8-naftiridin-3-ilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-(acetilamino)-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-benzimidazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-quinoxalinilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-hidroxi-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-metoxi-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-carboxil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-fluoro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-aminocarbonil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH(6-ciano-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-bromo-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}C(O)H;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO; T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} CH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2} CH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NO(fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-NO_{2}-fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(2-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}-(1-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}-(fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}-(4-NO_{2}-fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}C(O)-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}C(O)-(4-F-fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NNHC(O)fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(2-(3-quinolil)ciclopropilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-H;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH; R es
-CH_{2}-C+C-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-metoxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-cloro-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(2-metil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(1-feniletenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-Br;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH(OH)-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3-(2-furanil)-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(8-cloro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-benzoil-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(7-metoxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
CH_{3}CH=CH-(3-fenil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(4-metilnaftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(7-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(4-fluoronaftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(3-bifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(5-nitronaftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(4-pirrolilfenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-metoxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3,5-diclorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}-(3-yodofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}-(3-(2-furanil)fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L, es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH(6-hidroxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-naftilo),
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(2-feniletenilo);
y
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo).
Los compuestos preferidos de fórmula IX son
aquellos seleccionados del grupo formado por:
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{3}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-isoquinolinilo):
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-nitroquinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-amino-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(1,8-naftiridin-3-ilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-(acetilamino)-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-quinoxalinilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-hidroxi-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-metoxi-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-carboxil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-fluoro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX); L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-aminocarbonil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-ciano-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-bromo-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L. es CO, T es NH, R
es
-CH_{2}-(2-(3-quinolil)ciclopropilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-H;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-metoxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-cloro-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C+C-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{2}CH=CH-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{2}CH=CH-(7-quinolilo); y
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo).
En otra realización de la invención está un
procedimiento para la preparación de compuestos macrólido
6-o-sustituidos de Fórmula:
donde
R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
L es carbonilo y T es -O-;
y
R se define como antes;
comprendiendo el método:
tratar un compuesto de fórmula
donde R^{c} es un grupo protector
de hidroxi, con carbonildiimidazol y hexametildisilazida sódica para
dar el compuesto deseado, donde R^{c} es un grupo protector de
hidroxi, opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto
deseado.
También se proporciona un procedimiento para la
preparación de compuestos macrólidos
6-o-sustituidos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
L es carbonilo;
T se selecciona del grupo formado por -NH-, y
-N(W-R^{d})-, donde W, Rd y R se definen
como antes;
comprendiendo el método:
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula
donde R^{c} es un grupo protector
de hidroxi, con hexametildisilazida sódica y carbonildiimidazol para
dar un compuesto de
fórmula
(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un
reactivo seleccionado del grupo formado por amoníaco,
R^{e}-NH_{2}, hidrazina, hidrazina sustituida,
hidroxilamina, e hidroxilamina sustituida para dar un compuesto que
tiene la fórmula
donde R^{e} es H o
W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del
grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y
-NH-;
(c) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde W está ausente o es -NH-, con un agente alquilante
seleccionado del grupo formado por R^{d}-halógeno
para dar un compuesto donde W está ausente o es -NH-;
(d) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b) donde W es -NH- y R^{d} es H, con un agente acilante
seleccionado del grupo formado por
R^{d}-C(CO)-halógeno o
(R^{d}-C(CO)-O)_{2}
para dar un compuesto donde W es -NH-CO-;
(e) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b) donde W es -NH- y R^{d} es H, con un aldehído
R^{d}-CHO para dar un compuesto donde W es -N=CH-;
y
(f) opcionalmente desproteger, y aislar el
compuesto deseado.
También se proporciona un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula
donde R^{p} es un grupo protector
de
hidroxi;
R se define como en la reivindicación 1;
R^{e} es H o W-R^{d}, donde W
y R^{d} se definen como antes;
comprendiendo el método:
(a) tratar un compuesto de fórmula
donde Z' es cladinosa
4''-hidroxi protegida, con hexametildisilazida
sódica y carbonildiimidazol para dar un compuesto de
fórmula
(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un
reactivo seleccionado del grupo formado por amoníaco,
R^{e}-NH_{2}, hidrazina, hidrazina sustituida,
hidroxilamina, e hidroxilamina sustituida para dar un compuesto de
fórmula
donde R^{e} es H o
W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del
grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y
-NH-;
(c) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es H, con un agente alquilante de fórmula
R^{d}-halógeno para dar un compuesto con la
fórmula mostrada en la etapa (b) donde R^{e} es
W-R^{d} y W está ausente;
(d) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d}
es H, con un agente alquilante seleccionado del grupo formado por
R^{d}-halógeno para dar un compuesto con la
fórmula mostrada en la etapa (b) donde R^{e} es
W-R^{d} y W es -NH-;
(e) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d}
es H, con un agente acilante seleccionado del grupo formado por
R^{d}-C(CO)-halógeno o
(R^{d}-C(CO)-O)_{2}
para dar un compuesto donde R^{e} es W-R^{d}, y
W es -NH-CO-;
(f) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d}
es H, con un aldehído de fórmula R^{d}-CHO para
dar un compuesto donde R^{e} es W-R^{d}, y W es
-N=CH-;
(g) eliminar el radical cladinosa mediante
hidrólisis con ácido para dar un compuesto de fórmula
(h) oxidar el grupo 3-hidroxilo;
e
(i) opcionalmente desproteger, y aislar el
compuesto deseado.
En una realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior, R es un grupo alilo o propargilo sustituido
con un radical seleccionado del grupo formado por
2-clorofenilo,
2-metil-6-quinolilo,
2-naftilo, 2-quinolilo,
3-(2-furanil)-6-quinolilo,
3-(2-piridil)-6-quinolilo,
3-quinolilo,
3-(2-tiofenil)-6-quinolilo,
3-bifenilo,
3-bromo-6-quinolilo,
3-cloro-6-quinolilo,
3-ciano-6-quinolilo,
3-fluoro-6-quinolilo,
3-yodofenilo,
3-metoxi-6-quinolilo,
3-nitrofenilo,
3-fenil-6-quinolilo,
3-quinolilo, 4-benzoxazolilo,
4-carboxil-3-quinolilo,
4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo,
4-clorofenilo, 4-fluoronaftilo,
4-fluorofenilo, 4-isoquinolinilo,
4-metoxifenilo, 4-metilnaftilo,
4-piridilo, 4-pirrolilfenilo,
4-quinolilo,
5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo,
5-benzimidazolilo, 5-indolilo,
5-isoquinolilo,
5-nitro-3-quinolilo,
5-nitronaftilo, 5-quinolilo,
6-(acetilamino)-3-quinolilo,
6-amino-3-quinolilo,
6-amino-carbonil-3-quinolilo,
6-benzoil-2-naftilo,
6-ciano-3-quinolilo,
6-fluoro-3-quinolilo,
6-hidroxi-2-naftilo,
6-hidroxi-3-quinolilo,
6-metoxi-2-naftilo,
6-metoxi-3-quinolilo,
6-metoxicarbonil-3-quinolilo,
6-nitroquinolilo, 6-quinolilo,
6-quinoxalinilo,
7-metoxi-2-naftilo,
7-nitro-6-quinoxalinilo,
7-quinolilo,
8-cloro-3-quinolilo,
8-nitro-3-quinolilo,
8-quinolilo, 3,5-diclorofenilo,
naftilo, y fenilo, y en la etapa (b) el reactivo se selecciona del
grupo formado por amoníaco y R^{e}-NH_{2}; se
omiten las etapas opcionales (c), (d) y (e); y en la etapa (g) el
reactivo oxidante se selecciona entre
N-clorosuccinimida-sulfuro de
dimetilo y carbodiimida-dimetilsulfóxido; y en la
etapa (h) la desprotección opcional se lleva a cabo agitando en
metanol.
En una realización más preferida del
procedimiento inmediatamente anterior, R es un grupo alilo o
propargilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado
por
2-metil-6-quinolilo,
2-quinolilo,
3-(2-furanil)-6-quinolilo,
3-(2-piridil)-6-quinolilo,
3-quinolilo,
3-(2-tiofenil)-6-quinolilo,
3-bromo-6-quinolilo,
3-cloro-6-quinolilo,
3-ciano-6-quinolilo,
3-fluoro-6-quinolilo,
3-metoxi-6-quinolilo,
3-fenil-6-quinolilo,
3-quinolilo,
4-carboxil-3-quinolilo,
4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo,
4-isoquinolinilo, 4-quinolilo,
5-isoquinolilo,
5-nitro-3-quinolilo,
5-quinolilo,
6-(acetilamino)-3-quinolilo,
6-amino-3-quinolilo,
6-aminocarbonil-3-quinolilo,
6-ciano-3-quinolilo,
6-fluoro-3-quinolilo,
6-hidroxi-3-quinolilo,
6-metoxi-3-quinolilo,
6-metoxicarbonil-3-quinolilo,
6-nitroquinolilo, 6-quinolilo,
7-quinolilo,
8-cloro-3-quinolilo,
8-nitro-3-quinolilo
y 8-quinolilo.
Por lo que se refiere a un procedimiento para
preparar un compuesto que tiene la fórmula
donde R^{e} es H o
W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del
grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-, y
R^{d} se define como antes, y R^{10} es H o alquilo
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, o alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con
heteroarilo,
el método comprende
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con ozono para dar un compuesto que
tiene la
fórmula
(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un
compuesto de hidroxilamina que tiene la fórmula
NH_{2}-O-R^{10}, donde R^{10}
se define como antes; y
(c) opcionalmente desproteger, y aislar el
compuesto deseado.
En una realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior, R^{e} es H.
Por lo que se refiere a un procedimiento para
preparar un compuesto que tiene la fórmula
donde R^{e} es H o
W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del
grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-, y
R^{d} se define como
antes,
el método comprende
(a) aminar reductivamente un compuesto que tiene
la fórmula
con un compuesto amina que tiene la
fórmula NH_{2}-R^{13}, donde R^{13} se define
como antes;
y
(b) opcionalmente desproteger, y aislar el
compuesto deseado.
Según se utilizan a lo largo de esta memoria y de
las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los
significados especificados.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{3}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" y "alquilo
C_{1}-C_{12}" según se utilizan aquí hacen
referencia a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o
ramificada, saturados derivados de un radical hidrocarbonado que
contienen entre uno y tres, uno y seis, y uno y doce átomos de
carbono respectivamente mediante la eliminación de un sólo átomo de
hidrógeno. Entre los ejemplos de los radicales alquilo
C_{1}-C_{3} se incluyen metilo, etilo, propilo e
isopropilo, entre los ejemplos de los radicales alquilo
C_{1}-C_{6} se incluyen, pero no están limitados
a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, neopentilo y n-hexilo.
Entre los ejemplos de los radicales alquilo
C_{1}-C_{12} se incluyen, pero no están
limitados a, todos los ejemplos anteriores así como
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-undecilo y n-dodecilo.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" según se utiliza aquí hace
referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como
se ha definido previamente, anclado al radical molecular de origen a
través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi
C_{1}-C_{6} son, pero no están limitados a
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
t-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{12}" indica un grupo monovalente
derivado de un radical hidrocarbonado que contiene de dos a doce
átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble
carbono-carbono mediante la eliminación de un solo
átomo de hidrógeno. Entre los grupos alquenilo se incluyen, por
ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo,
1-metil-2-buten-1-ilo,
y similares.
El término "alquinilo
C_{2}-C_{12}" según se utiliza aquí hace
referencia a un grupo monovalente derivado de un radical
hidrocarbonado que contiene de dos a doce átomos de carbono y que
tiene al menos un enlace triple carbono-carbono
mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Entre los
grupos alquinilo representativos se incluyen etinilo,
2-propinilo (propargilo),
1-propinilo, y similares.
El término "alquileno" indica un grupo
divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por
ejemplo metileno, 1,2-etileno,
1,1-etileno, 1,3-propileno,
2,2-dimetilpropileno, y similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{3})amino"
según se utiliza aquí hace referencia a uno o dos grupos alquilo
C_{1}-C_{3} como se han definido previamente,
anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de
nitrógeno. Entre los ejemplos de
alquil(C_{1}-C_{3})amino se
incluyen, pero no están limitados a metilamino, dimetilamino,
etilamino, dietilamino, y propilamino.
El término "oxo" denota un grupo en el que
dos átomos de hidrógeno de un sólo átomo de carbono de un grupo
alquilo como se ha definido previamente se reemplazan por un sólo
átomo de oxígeno (es decir un grupo carbonilo).
El término "disolvente aprótico" según se
utiliza aquí hace referencia a un disolvente que es relativamente
inerte para la actividad protónica, esto es, no actúa como donador
de protones. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados
a, hidrocarburos tales como hexano y tolueno, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos
heteroarílicos tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y
N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter
dietílico, éter bis-metoximetílico. Tales compuestos
son bien conocidos por los expertos en la técnica, y resultará obvio
para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o
las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para los compuestos
específicos y las condiciones de reacción específicas, dependiendo
de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la
reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura
preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de
los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o
en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents
Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed, editado
por John A. Riddick et al., Vol. II en The Techniques of
Chemistry Series, John Wiley & Sons. NY, 1986.
El término "arilo" según se utiliza aquí
hace referencia a sistemas anulares carbocíclicos mono- o bicíclicos
que tienen uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no
limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo
y similares. Los grupos arilo (incluyendo los grupos arilo
bicíclicos) pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, haloalquilo, alcoxi,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano,
hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además, entre los grupos arilo
sustituidos se incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{12}" indica un grupo monovalente
derivado de un compuesto anular carbocíclico saturado monocíclico o
bicíclico mediante la eliminación de un sólo átomo de hidrógeno.
Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, y
biciclo[2,2,2]-octilo.
Los términos "halo" y "halógeno" según
se utilizan aquí hacen referencia a un átomo seleccionado entre
flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilamino" hace referencia a
un grupo que tiene la estructura -NHR' donde R' es alquilo, como se
ha definido previamente. Entre los ejemplos de alquilamino se
incluyen metilamino, etilamino, iso-propilamino, y
similares.
El término "dialquilamino" hace referencia a
un grupo que tiene la estructura -NR'R'' donde R' y R'' se
seleccionan independientemente entre alquilo, como se ha definido
previamente. Adicionalmente, R' y R'' tomados juntos pueden ser
opcionalmente -(CH_{2})_{k}- donde k es un entero de 2 a
6. Entre los ejemplos de dialquilamino se incluyen, dimetilamino,
dietilaminocarbonilo, metiletil-amino, piperidino, y
similares.
El término "haloalquilo" indica un grupo
alquilo, como se ha definido previamente, que tiene uno, dos o tres
átomos de halógeno anclados a ello y se ejemplifica mediante grupos
tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo, y
similares.
El término "alcoxicarbonilo" representa un
grupo éster: esto es, un grupo alcoxi, anclado al radical molecular
de origen a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, y similares.
El término "tioalcoxi" hace referencia a un
grupo alquilo como se ha definido previamente anclado al radical
molecular de origen a través de un átomo de azufre.
El término "carboxaldehído" según se utiliza
aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CHO.
El término "carboxi" según se utiliza aquí
hace referencia a un grupo de fórmula -CO_{2}H.
El término "carboxamida" según se utiliza
aquí hace referencia a un grupo de fórmula -CONHR'R'' donde R' y R''
se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo, o R' y
R'' tomados juntos puede ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}-
donde k es un entero de 2 a 6.
El término "heteroarilo", según se utiliza
aquí, hace referencia a un radical aromático cíclico que tiene de
cinco a diez átomos anulares de los cuales un átomo anular se
selecciona entre S, O y N; cero, uno o dos átomos anulares son
adicionalmente heteroátomos seleccionados independientemente entre
S, O y N; y los átomos anulares restantes son carbono, estando unido
el radical al resto de la molécula a través de cualquiera de los
átomos anulares, tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares.
El término "heterocicloalquilo" según se
utiliza aquí, hace referencia a un sistema anular de 3 a 10 miembros
no aromático parcialmente insaturado o completamente saturado,
incluyéndose anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas
anulares bi- o tricíclicos entre los que se pueden incluir anillos
arílicos o heteroarílicos de seis miembros aromáticos fusionados con
un anillo no aromático. Entre estos anillos de heterocicloalquilo se
incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser
oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno pueden ser
opcionalmente cuaternarizado.
Entre los heterociclos representativos se
incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo.
Entre los anillos de heterocicloalquilo
específicos considerados útiles en la preparación de los compuestos
de la invención se incluyen:
3-metil-4-(3-metilfenil)piperazina,
3-metilpiperidina,
4-(bis-(4-fluorofenil)metil)piperazina,
4-(difenilmetil)piperazina,
4-(etoxicarbonil)piperazina,
4-etoxicarbonilmetil)-piperazina,
4-(fenilmetil)piperazina,
4-(1-feniletil)-piperazina,
4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazina,
4-(2-(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazina,
4-(2-(dietilamino)etil)piperazina,
4-(2-clorofenil)piperazina,
4-(2-cianofenil)piperazina,
4-(2-etoxifenil)piperazina,
4-(2-etilfenil)piperazina,
4-(2-fluorofenil)piperazina,
4-(2-hidroxietil)piperazina,
4-(2-metoxietil)piperazina,
4-(2-metoxifenil)piperazina,
4-(2-metilfenil)piperazina,
4-(2-metiltiofenil)piperazina,
4-(2-nitrofenil)-piperazina,
4-(2-nitrofenil)piperazina,
4-(2-feniletil)piperazina,
4-(2-piridil)piperazina,
4-(2-pirimidinil)piperazina,
4-(2,3-dimetilfenil)piperazina,
4-(2,4-difluorofenil)piperazina,
4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazina,
4-(2,4-dimetilfenil)piperazina,
4-(2,5-dimetilfenil)piperazina,
4-(2,6-dimetilfenil)piperazina,
4-(3-clorofenil)piperazina,
4-(3-metilfenil)piperazina,
4-(3-trifluorometilfenil)piperazina,
4-(3,4-diclorofenil)piperazina,
4-(3,4-dimetoxifenil)piperazina,
4-(3,4-dimetilfenil)piperazina,
4-(3,4-metilendioxifenil)piperazina,
4-(3,4,5-trimetoxifenil)-piperazina,
4-(3,5-diclorofenil)piperazina,
4-(3,5-dimetoxifenil)piperazina,
4-(4-fenilmetoxifenil)-piperazina,
4-(4-(1,1-dimetiletil)fenilmetil)piperazina,
4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazina,
4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina,
4-(4-clorofenil)-piperazina,
4-(4-clorofenil)piperazina,
4-(4-clorofenilmetil)piperazina,
4-(4-fluorofenil)piperazina,
4-(4-metoxifenil)piperazina,
4-(4-metilfenil)piperazina,
4-(4-nitrofenil)piperazina,
4-(4-trifluorometilfenil)-piperazina,
4-ciclohexilpiperazina,
4-etilpiperazina,
4-hidroxi-4-(4-clorofenil)metilpiperidina,
4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
4-hidroxi-pirrolidina,
4-metil-piperazina,
4-fenilpiperazina,
4-piperidinilpiperazina,
4-((2-furanil)carbonil)piperazina,
4-((1,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina,
6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina,
1,4-diazacicloheptano,
2,3-dihidroindolilo,
3,3-dimetilpiperidina,
4,4-etilendioxi-piperidina,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
1,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano,
decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina,
tiomorfolina, y triazol.
El término "heteroarilalquilo" según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha
definido previamente anclado al radical molecular de origen a través
de un grupo alquileno donde el grupo alquileno tiene de uno a cuatro
átomos de carbono.
"Grupo protector de hidroxi", según se
utiliza aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable del
que se sabe en la técnica que protege un grupo hidroxilo de las
reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos y es
selectivamente eliminable. El uso de grupos protectores de hidroxi
es bien conocido en la técnica de protección de los grupos contra
las reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y son
conocidos muchos de tales grupos protectores, véase, por ejemplo,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York (1991). Entre
los ejemplos de los grupos protectores de hidroxi se incluyen, pero
no están limitados a, metiltiometilo,
t-dimetilsililo,
t-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo
y ésteres incluyendo acetil benzoilo, y similares.
El término "grupo protector de cetona",
según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo fácilmente
eliminable que es conocido en la técnica de protección de un grupo
cetona contra las reacciones no deseables durante los procedimientos
sintéticos y es selectivamente eliminable. El uso de grupos
protectores de cetona es bien conocido en la técnica de protección
de los grupos contra las reacciones no deseables durante un
procedimiento sintético y son conocidos muchos de tales grupos
protectores, véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley
& Sons, New York (1991). Entre los ejemplos de los grupos
protectores de cetona se incluyen, pero no están limitados a,
cetales, oximas, oximas sustituidas en O por ejemplo
O-bencil-oxima,
O-feniltiometil-oxima,
1-isopropoxiciclohexil-oxima, y
similares.
El término "hidroxi protegido" hace
referencia a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de
hidroxi, como se ha definido antes, incluyendo los grupos benzoilo,
acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por
ejemplo.
El término "disolvente orgánico protógeno"
según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que tiende a
proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y
similares. Tales disolventes son bien conocidos por los expertos en
la técnica, y resultará obvio para los expertos en la técnica que
los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser
preferidos para los compuestos y las condiciones de reacción
específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de
los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de
temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios
adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de
química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo:
Organic Solvents Physical Properties and Methods of
Purification, 4ª ed, editado por John A. Riddick et al.,
Vol. II en The Techniques of Chemistry Series, John Wiley &
Sons. NY, 1986.
El término "arilo sustituido" según se
utiliza aquí hace referencia a un grupo arilo como se ha definido
aquí sustituido mediante la reposición independiente de uno, dos o
tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además,
cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo. Asimismo, entre los grupos arilo sustituidos se
incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "heteroarilo sustituido" según se
utiliza aquí hace referencia a un grupo heteroarilo como se ha
definido aquí sustituido mediante la reposición independiente de
uno, dos o tres de sus átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I,
-OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además,
cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo.
El término "heterocicloalquilo sustituido"
según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo
heterocicloalquilo, como se ha definido previamente, sustituido
mediante la reposición independiente de uno, dos o tres de sus
átomos de hidrógeno con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Además,
cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo.
Pueden existir numerosos centros asimétricos en
los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique lo
contrario, en la presente invención se contemplan los diferentes
estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Por consiguiente,
siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se
pretende que pueda estar presente una mezcla de
estereo-orientaciones o un isómero individual de
orientación asignada o no asignada.
Según se utiliza aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que
son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para
el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores
sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas,
y que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales
farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por
ejemplo, S.M. Berge, et. al. describen sales
farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical
Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden ser
preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación
finales de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo
reaccionar la funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico
adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de ácido no tóxicas,
farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado
con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o
con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido
maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido
malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como
el intercambio iónico. Entre otras sales farmacéuticamente
aceptables se incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato,
aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato,
canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato,
digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato,
glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato,
valerato, y similares. Entre las sales de metales alcalinos o
alcalinotérreos representativas se incluyen, sodio, litio, potasio,
calcio, magnesio. Entre las sales farmacéuticamente aceptables
adicionales se incluyen, cuando sea apropiado, los cationes amonio,
amonio cuaternario, y amina no tóxicos formados utilizando
contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato,
fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato
de
arilo.
arilo.
Según se utiliza aquí, el término "éster
farmacéuticamente aceptable" hace referencia a ésteres que se
hidrolizan in vivo y se incluyen aquellos que se escinden
rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o
una sal del mismo. Entre los grupos éster adecuados se incluyen, por
ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, concretamente, ácidos alcanóicos,
alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada
radical alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos
de carbono. Entre los ejemplos de los ésteres concretos se incluyen
formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y
etilsuccinatos.
etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente
aceptables" según se utiliza aquí hace referencia a aquellos
profármacos de los compuestos de la presente invención que son,
dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuados para el uso
en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin una
toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares,
que se corresponden con una razón beneficio/riesgo razonable, y
eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas,
cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término
"profármaco" hace referencia a los compuestos que son
transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto
de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis
en sangre. Se proporciona un estudio completo en
Pro-drugs as Novel Delivery Systems V. 14 of
the A.C.S. Symposium Series de T. Higuchi y V. Stella, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design de Edward B. Roche,
ed., American Pharmaceutical Association and Pergamom Press
(1987).
(1987).
Se sometieron a ensayo in vitro los
compuestos representativos de la presente invención en cuanto a la
actividad bacteriana como sigue: Se prepararon doce placas petri
conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo
mezclado con 10 ml de agar Brain Heart Infusion (BHI) (Difco
0418-01-5). En cada placa se
inocularon diluciones 1:100 (o 1:10 para las cepas de crecimiento
lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de
hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un bloque de
replicación Steers. Las placas inoculadas se incubaron a
35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó
una placa de control utilizando agar BHI que no contenía compuesto
de ensayo, y se incubó al principio y al final de cada ensayo.
También se preparó y se incubó una placa
adicional conteniendo un compuesto que tenía patrones de
susceptibilidad conocidos para los organismos que estaban siendo
sometidos a ensayo y que pertenecían a la misma clase de antibiótico
que el compuesto de ensayo como control adicional, así como para
proporcionar comparabilidad ensayo a ensayo. Para este propósito se
utilizó eritromicina A.
Tras la incubación, cada placa se inspeccionó
visualmente. La concentración inhibidora mínima (CIM) se definió
como la concentración más baja de fármaco que no producía
crecimiento, producía un ligero halo, o producía colonias aisladas
dispersamente sobre la aplicación del inóculo en comparación con el
control del crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados
más abajo en la Tabla 1 demuestran la actividad antibacteriana de
los compuestos de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables. Según se utiliza aquí, el
término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un
portador, diluyente, sustancia encapsulante o coadyuvante de
formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido, no
tóxico, inerte. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como
lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz o
almidón de patata: celulosa y sus derivados tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa;
tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como
manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de
cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite
de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como
oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales
como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico;
agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de
Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como
otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de
sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar
presentes en la composición agentes colorantes, agentes de
liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y
agentes perfumantes, conforme al criterio del formulador. Las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser
administradas a humanos y otros animales oralmente, rectalmente,
parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente,
intra-peritonealmente, tópicamente (por ejemplo en
forma de polvos, pomadas, o gotas), bucalmente, o en forma de una
pulverización nasal u oral.
Entre las formas de dosificación líquida para la
administración oral se incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente
utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol,
dimetil-formamida, aceites (en concreto, aceites de
semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de
ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas
de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones
orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes
humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes,
aromatizantes y agentes
perfumantes.
perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser
formuladas conforme a la técnica conocida utilizando agentes
dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La
preparación inyectable estéril puede ser también una solución,
suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en
forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el
agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio
isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados,
estériles como disolvente o medio suspensor. Para este propósito se
puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales
como ácido oléico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser
esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un
filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes
esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que
pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio
inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco,
a menudo es deseable moderar la absorción del fármaco a partir de
una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr
mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia
cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de
absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución
lo que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la
forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una
forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de
depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas
del fármaco en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la
proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza
del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de
liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros
biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables
también se preparan incluyendo el fármaco en liposomas o
microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorios que es sólida a la
temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por
consiguiente se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el
compuesto activo.
Entre las formas de dosificación sólida para la
administración oral se incluyen las cápsulas, las tabletas, las
píldoras, los polvos y los gránulos. En tales formas de dosificación
sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o
portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de
sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b)
aglutinantes tales como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia;
c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales
como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de
patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de
sodio; e) agentes retrasadores de la disolución tales como parafina;
f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como por ejemplo
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales
como arcilla de caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los
mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de
dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina
cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o
galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y
similares.
Las formas de dosificación sólidas de las
tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras y los gránulos
pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como
revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la
técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden
contener agentes para conferir opacidad y también pueden tener una
composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes
activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto
intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los
ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar
se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina
cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o
galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y
similares.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha
observado antes. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas,
grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con
revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos,
revestimientos que controlen la liberación y otros revestimientos
conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas
de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al
menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón.
Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es
práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes
inertes, v.g., lubricantes para la formación de tabletas y otros
coadyuvantes para la formación de tabletas tales como estearato de
magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, las
tabletas y las píldoras, las formas de dosificación también pueden
comprender agentes tamponadores. Estas pueden contener opcionalmente
agentes para conferir opacidad y también pueden tener una
composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes
activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto
intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los
ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar
se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Entre las formas de dosificación para la
administración tópica o transdérmica de un compuesto de la esta
invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles,
polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El
componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador
farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón
necesario según se requiera. También se contempla que las
formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, "eyd ns" están
dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de
calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las
pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propelentes
acostumbrados por ejemplo clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al
organismo. Semejantes formas de dosificación se pueden elaborar
disolviendo o dispensando el compuesto en un medio apropiado.
También se pueden utilizar aumentadores de la absorción para
incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad
puede ser controlada o bien proporcionando una membrana para el
control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz
polimérica o gel.
Según los métodos de tratamiento de la presente
invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un
paciente tal como un humano o mamífero inferior administrando al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención, en cantidades tales y durante el tiempo que sea necesario
para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad
terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se
significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar
infecciones bacterianas, a una razón beneficio/riesgo razonable
aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante,
que el uso diario total de los compuestos y de las composiciones de
la presente invención será decidido por el físico que atienda dentro
del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación
terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto
dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que
vaya a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del
compuesto específico empleado; la composición específica empleada;
la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del
paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y
la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la
duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o
coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores
similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrada a un humano u otro mamífero en una sola dosis
o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01
a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de
peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener
tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la
dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la
presente invención comprenden la administración a un paciente que
necesite semejante tratamiento de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 2.000 mg del compuesto o de los compuestos de esta
invención por día en una sola dosis o en múltiples dosis.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las
descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: AIBN para
azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño;
CDI para carbonildiimidazol; DBU para
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno;
DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMF para dimetilformamida;
DMSO para dimetilsulfóxido; DPPA para difenilfosforilazida;
Et_{3}N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; Et_{2}O
para éter dietílico; EtOH para etanol; HOAc para ácido acético; MeOH
para metanol; NaN(TMS)_{2} para
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NMMO para
N-oxido de N-metilmorfolina; TEA
para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TPP para
trifenilfosfina.
Los compuestos y los procedimientos de la
presente invención se entenderán mejor en relación con los
siguientes esquemas sintéticos I-VI (encontrados
tras el texto que describe los esquemas) que ilustran los métodos
mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la
invención. Los compuestos de la presente invención se preparan
mediante los métodos representativos descritos más abajo. Los grupos
A, B, D, E, W, X, Y, Z, R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} se
definen como antes a menos que se indique de otro modo más
abajo.
La preparación de los intermedios de los
compuestos de la invención a partir de eritromicina A es esbozada en
los Esquemas Ia y 2a. La preparación de eritromicina A protegida se
describe en las siguientes patentes de los Estados Unidos, US
4.990.602; US 4.331.803 y US 4.670.549. Asimismo, se puede hacer
referencia a EP-A 0.260.938. En general, el grupo
carbonilo C-9 del compuesto 1 se protege como una
oxima, (V es =N-O-R^{3} o
=N-O-C(R^{8})(R^{9})-O-R^{3}
donde R^{3} se define como antes y R^{8} y R^{9} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por (a)
hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no
sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido
con arilo, y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido
con arilo sustituido, o R^{9} y R^{10} tomados junto con el
carbono al que están anclados forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{12}). Un grupo protector de carbonilo V
especialmente preferido es
O-(1-isopropoxiciclohexil)-oxima.
Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de 2
se protegen mediante reacción con un reactivo protector de hidroxi
adecuado, tal como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley
& Son, Inc., 1991. Entre los grupos protectores de hidroxi se
incluyen, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzóico,
cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano, o cloruro de
trialquilsililo en un disolvente aprótico. Los ejemplos de los
disolventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF,
tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona,
dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, triamida de ácido
hexametilfosfórico, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de
estos disolventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetona y similares. Los disolventes apróticos no afectan
adversamente a la reacción, y son preferiblemente diclorometano,
cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF),
N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. La
protección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de 2 se
puede completar sucesivamente o simultáneamente para proporcionar el
compuesto 3 donde R^{P} es un grupo protector de hidroxi. Un grupo
R^{P} protector preferido es trimetilsililo.
El grupo 6-hidroxi del compuesto
3 se alquila después mediante reacción con un agente alquilante en
presencia de una base para dar el compuesto 4. Entre los agentes
alquilantes se incluyen cloruros, bromuros, yoduros de alquilo o
sulfonatos de alquilo. Entre los ejemplos específicos de los agentes
alquilantes se incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo,
bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo,
bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de
4-clorobencilo, bromuro de
4-metoxibencilo,
\alpha-bromo-p-tolunitrilo,
bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo,
bromuro de crotilo,
1-bromo-2-penteno,
3-bromo-1-propenilfenilsulfona,
3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino,
3-bromo-2-octino,
1-bromo-2-butino,
cloruro de 2-picolilo, cloruro de
3-picolilo, cloruro de 4-picolilo,
4-bromometilquinolina, bromoacetonitrilo,
epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de
metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida,
2-bromoacetofenona,
1-bromo-2-butanona,
bromoclorometano, bromometilfenil-sulfona,
1,3-dibromo-1-propeno,
y similares. Los ejemplos de los sulfonatos de alquilo son:
O-tosilato de alilo,
O-trifluorometanosulfonato de
3-fenilpropilo, O-metanosulfonato de
n-butilo y similares. Los ejemplos de los
disolventes utilizados son disolventes apróticos tales como
dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida de ácido hexametilfosfórico, una mezcla de los mismos o una
mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetona y similares. Entre los ejemplos de la base que se puede
utilizar se incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio,
hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de
potasio, isopropóxido de potasio, t-butóxido de
potasio, isobutóxido de potasio y similares
La desprotección de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo se lleva a cabo después según los
métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y
P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
ed., John Wiley & Son, Inc., 1991. Las condiciones utilizadas
para la desprotección de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo producen usualmente la conversión de V
en =N-OH. (Por ejemplo, utilizando ácido acético en
acetonitrilo y agua se produce la desprotección de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo y la conversión de V de
=N-O-R^{3} o
=N-O-C(R^{8})(R^{9})-O-R^{3}
donde R^{3}, R^{8} y R^{9} se definen como antes en
=N-OH). Si este no fuera el caso, la conversión se
lleva a cabo en una etapa separada.
La reacción de desoximación se puede llevar a
cabo según los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por
Greene (antes citado) y otros. Los ejemplos de los agentes de
desoximación son los compuestos de óxido de azufre inorgánicos,
tales como hidrogenosulfito de sodio, pirosulfato de sodio,
tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio,
hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio,
tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares. Los
ejemplos de los disolventes utilizados son disolventes próticos
tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los disolventes
mencionados y similares. La reacción de desoximación se lleva a cabo
más convenientemente en presencia de un ácido orgánico tal como
ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. La cantidad
de ácido utilizada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10
equivalentes de la cantidad del compuesto 5 utilizado. En una
realización preferida, la desoximación se lleva a cabo utilizando un
ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el
producto 6 deseado.
La preparación de los compuestos de esta
invención de fórmula (IX) donde L es CO y T es -NH- o
-N(W-R^{d})- es esbozada en los Esquemas 1b
y 3b. Según el Esquema 1b, el compuesto
6-o-sustituido 6 es protegido
primero con un grupo protector de hidroxi adecuado para dar el
compuesto 6A, mediante los procedimientos antes referenciados. El
compuesto 6A se trata después con hexametildisilazida sódica y
carbonildiimidazol para dar el compuesto 6B. En concreto, el
tratamiento del compuesto 6B, con amoníaco acuoso produce la
formación del carbamato cíclico 6C donde R^{e} es H. Asimismo, la
reacción del compuesto 6B con un compuesto amínico de fórmula
H_{2}N-W-R^{d} produce la
formación del carbamato cíclico donde R^{e} es
-W-R^{d}.
Se pueden utilizar procedimientos alternativos o
adicionales para preparar compuestos de fórmula (IX) donde L es CO y
T es -N(W-R^{d})-. Por ejemplo, el
tratamiento de un compuesto 6C donde R^{e} es H con un agente
alquilante que tiene la fórmula R^{d}-halógeno,
donde R^{d} se define como antes, da un compuesto 6C donde R^{e}
es -W-R^{d}, W está ausente y R^{d} se define
como antes.
La reacción del compuesto 6B con un compuesto de
hidrazina de fórmula
H_{2}N-NH-R^{d} que produce la
formación de un carbamato cíclico da un compuesto 6C donde R^{e}
es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d} se define como
antes. Cuando el reactivo es la hidrazina no sustituida el producto
final es un compuesto 6C donde R^{e} es
-N(W-R^{d})- donde
(W-R^{d}) es (NH_{2}).
El tratamiento del compuesto 6C donde R^{e} es
-N(W-R^{d})- donde
(W-R^{d}) es (NH_{2}) con un agente alquilante
que tiene la fórmula R^{d}-halógeno, donde R^{d}
se define como antes, produce un compuesto 6C donde R^{e} es
W-R^{d}, W es -NH- y R^{d} se define como
antes.
El tratamiento del compuesto 6C con un agente
acilante seleccionado del grupo formado por
R^{d}-C(CO)-halógeno o
(R^{d}-C(CO)-O)_{2}
da un compuesto 6C donde R^{e} es W es -NH-CO- y
R^{d} se define como antes.
El tratamiento de un compuesto 6C donde R^{e}
es -N(W-R^{d})- donde
(W-R^{d}) es (NH_{2}) con un aldehído
R^{d}-CHO, donde R^{d} se define como antes da
un compuesto 6C donde W es -N=CH- y R^{d} se define como
antes.
El tratamiento de un compuesto de fórmula (IX)
donde L es CO y T es -N(W-R^{d})- donde
(W-R^{d}) es (NH_{2}), con un agente alquilante
que tiene la fórmula R^{d}-halógeno, donde R^{d}
se define como antes, da un compuesto de fórmula (IX) donde L es CO,
T es -N(W-R^{d})-, W está ausente y R^{d}
se define como antes.
La reacción del compuesto 6B con un compuesto de
hidroxilamina de fórmula
H_{2}N-O-R^{d} produce la
formación del carbamato cíclico en el que R^{e} es
-O-R^{d}.
La eliminación del radical cladinosa mediante
hidrólisis ácida como se ha descrito previamente produce el
compuesto 6D donde Z' es H. El compuesto 6D se oxida después a 6E
mediante un procedimiento de oxidación de Swern modificado. En
semejante procedimiento de oxidación de Swern modificado, los
agentes oxidantes adecuados son
N-clorosuccinimida-sulfuro de
dimetilo o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un
ejemplo típico, el compuesto 6D se añade en un complejo de
N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo preformado
a un disolvente clorado tal como cloruro de metileno de -10 a 25ºC.
Después de agitar durante 0,5-4 horas, se añade una
amina terciaria tal como trietilamina o una base de Hunig para
producir la correspondiente cetona.
La desprotección del grupo hidroxi de la posición
2' se lleva a cabo mediante métodos normalizados para proporcionar
el cetólido IX deseado.
Según el procedimiento alternativo mostrado en el
Esquema 1c, el compuesto 2A, que es el compuesto
9-oxima de la eritromicina A, se somete a hidrólisis
ácida con un ácido mineral u orgánico diluido como se ha descrito
previamente para eliminar el radical cladinosa y dar el compuesto
7A. El compuesto oxima 7A es convertido después en el compuesto
oxima protegido 7B donde V es
=N-O-R^{1} (mostrado) o
=N-O-C(R^{5})(R^{6})-O-R^{1}
donde R^{1}, R^{5} y R^{6} se definen como antes, mediante
reacción con el reactivo protector de oxima apropiadamente
sustituido. Los grupos hidroxi de la posición 3 y 2' de 7B se
protegen después como se ha descrito previamente, preferiblemente
con un grupo protector trimetilsililo, para dar el compuesto 7C. El
compuesto 7C es alquilado después como se ha descrito previamente
para el Esquema 1a para dar el compuesto 7D, y el compuesto 7D es
desoximado primero como se ha descrito antes para el Esquema 1a,
después el producto desoximado es convertido en el compuesto 7E
mediante los procedimientos descritos para la preparación del
compuesto 6C a partir del compuesto 6A en el Esquema 1b. El
compuesto 7E es desprotegido y oxidado después al compuesto derivado
3-cetólido de fórmula IX, donde X es O, L es CO y T
es -NH- o -N(W-R^{d})- mediante
procedimientos descritos previamente.
\newpage
Esquema
1a
\newpage
Esquema
1b
\newpage
Esquema
1c
La preparación de los compuestos de esta
invención de fórmula (IX) donde L es CO y T es O es esbozada en los
Esquemas 2a y 2b. En el Esquema 2b, la preparación sigue el
procedimiento descrito por Baker y col., J. Org. Chem., 1988,
53, 2340. En concreto, el derivado cetólido 9 protegido en la
posición 2', se prepara como se describe en el Esquema 2a. El
radical cladinosa del macrólido 6 es eliminado mediante hidrólisis
ácida acuosa suave o mediante hidrólisis enzimática para dar 7.
Entre los ácidos representativos se incluyen ácido clorhídrico
diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético,
ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Entre los disolventes
adecuados para la reacción se incluyen metanol, etanol, isopropanol,
butanol y similares. Los tiempos de reacción son típicamente de 0,5
a 24 horas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -10 a
35ºC. El grupo 2'-hidroxi de 7 se protege utilizando
un reactivo protector de hidroxi adecuado tal como anhídrido
acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o cloruro de
trialquilsililo en un disolvente aprótico, como se ha definido
antes, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF,
tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una
mezcla de los mismos. Un grupo protector R^{p} particularmente
preferido es benzoato. Es posible invertir el orden de las etapas
para eliminar la cladinosa y proteger los grupos hidroxi sin afectar
al rendimiento del procedimiento. El grupo 3-hidroxi
de 8 se oxida a la cetona 9 utilizando un procedimiento de oxidación
de Swern modificado. Los agentes oxidantes adecuados son
N-clorosuccinimida-sulfuro de
dimetilo o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un
ejemplo típico, 8 se añade a un complejo de
N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un
disolvente clorado tal como cloruro de metileno de -10 a 25ºC.
Después de agitar durante 0,5-4 horas, se añade una
amina terciaria tal como trietilamina o base de Hunig para producir
la cetona correspondiente. El derivado 9 es convertido en el
carbonato cíclico 10 mediante reacción con carbonildiimidazol y
hexametildisilazida sódica. La desprotección como se ha descrito
antes da el compuesto IX donde L es CO y T es O.
Los compuestos de fórmula IX donde L es CO y T es
NH o N-W-R^{d} se preparan como se
muestra en los Esquemas 3a y 3b. En el Esquema 3a, el compuesto 11
se prepara a partir de 9 mediante reacción con hidruro de sodio o
hidruro de litio y fosgeno, difosgeno o trifosgeno en condiciones
anhidras seguido de tratamiento acuoso (descarboxilación catalizada
por una base acuosa). Alternativamente, 9 es convertido en su
correspondiente mesilato mediante reacción con anhídrido
metanosulfónico en piridina. El mesilato es convertido después en 11
mediante tratamiento con una base amínica tal como DBU o
dimetilaminopiridina en acetona o acetonitrilo. El cetólido 11 es
convertido en 12 mediante reacción con carbonildiimidazol y una base
hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de
litio o hidruro de potasio en un disolvente aprótico adecuado de
aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente. El compuesto 12
también puede ser preparado mediante reacción del diol 9 o el
carbonato cíclico 10, preparados como se ha descrito en el Esquema 2
anterior, mediante reacción con carbonildiimidazol e hidruro de
sodio o litio en condiciones similares.
La preparación en el Esquema 3b sigue el
procedimiento descrito por Baker y col., J. Org. Chem., 1988,
53, 2340. En concreto, el tratamiento del compuesto 12,
preparado como se describe en el Esquema 3a anterior con amoníaco
acuoso produce la formación del carbamato cíclico 18 donde R^{e}
es H. Asimismo, la reacción del compuesto 12 con un compuesto
amínico de fórmula
H_{2}N-W-R^{d} produce la
formación del carbamato cíclico en el que R^{e} es
-W-R^{d}.
La desprotección del grupo
2'-hidroxi como se ha descrito antes proporciona el
cetólido IX deseado.
En concreto, el tratamiento del compuesto 6B, con
amoníaco acuoso produce la formación del carbamato cíclico 6C donde
R^{e} es H. Asimismo, la reacción del compuesto 6B con un
compuesto amínico de fórmula
H_{2}N-W-R^{d} produce la
formación del carbamato cíclico en el que R^{e} es
-W-R^{d}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2a
Esquema
2b
\newpage
Esquema
3a
\newpage
Esquema
3b
El compuesto
6-o-sustituido deseado puede ser
preparado directamente como se ha descrito antes u obtenido a partir
de una modificación química de un compuesto
6-o-sustituido preparado
inicialmente. Los ejemplos representativos de la elaboración
adicional de la posición 6 se muestran en el Esquema 4. Por ejemplo,
el compuesto 20 donde R es
6-o-CH_{2}CH=CH_{2} y M'
representa el sistema anular macrólido puede ser transformado
adicionalmente. El enlace doble del compuesto alílico puede ser (a)
reducido catalíticamente para dar el compuesto de
6-o-propilo 27; (b) tratado con
tetróxido de osmio para dar el compuesto de
2,3-dihidroxipropilo 31 al que se puede conferir
funcionalidad sucesivamente, por ejemplo mediante la esterificación
con un agente acilante tal como haluro de acilo o anhídrido de
acilo, en cada átomo de oxígeno para dar 32; (c) oxidado con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente aprótico para
dar el compuesto de epoximetilo 29 que puede ser abierto con
compuestos nucleófilos, por ejemplo, aminas o compuestos
heteroarílicos que contienen N, para dar los compuestos con cadenas
laterales que contienen N 30; (d) oxidado en las condiciones de
Wacker como describe Henry en "Palladium Catalyzed Oxidation of
Hydrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holanda (1980),
para dar el compuesto
6-o-CH_{2}-C(O)-CH_{3}
28; y (e) ozonado para dar el aldehído 21 que sucesivamente puede
ser (1) convertido en las oximas 22 y 24 mediante reacción con
H_{2}NOR^{3} o H_{2}NOH respectivamente, o (2) aminado
reductivamente, por ejemplo con una amina adecuada en presencia de
un agente reductor borohidruro o mediante la formación de la imina y
posterior reducción catalítica, para dar la amina 23. La reacción de
la oxima 24 con diisopropilcarbodiimida en un disolvente aprótico en
presencia de CuCl da el nitrilo 25. La reacción de 20 con un haluro
de arilo en las condiciones de Heck (Pd(II) o Pd(O),
fosfina, y amina o base inorgánica, ver Organic Reactions,
1982, 27, 345-390) da 26. La reducción del
enlace doble en 26, por ejemplo utilizando H_{2} y paladio sobre
carbono
da 33.
da 33.
En el Esquema 5 se describen procedimientos
alternativos para preparar los compuestos de fórmula XI en los que L
es CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})- y R es
alquenilo sustituido. El compuesto de
6-o-alil-eritromicina
33 es convertido en el compuesto de fórmula XI donde L es CO, T es
-NH- o -N(W-R^{d})- y R es alilo mediante
la eliminación de la cladinosa y la oxidación del grupo hidroxi de
la posición 3 como se ha descrito en los Esquemas anteriores. La
posterior reacción del compuesto de fórmula XI donde L es CO, T es
-NH- o -N(W-R^{d})- y R es alilo con un
compuesto que tiene la fórmula R**-halógeno, donde R** es arilo,
arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en
condiciones de Heck con (Pd(II) o Pd(O), fosfina, y
amina o una base inorgánica, (ver Organic Reactions, 1982,
27, 345-390) da el producto deseado de
fórmula XI donde L es CO, T es N(R^{d}) y R es alquenilo
sustituido.
Alternativamente, el compuesto 33 es convertido
en el compuesto con 6-o-(alquenilo sustituido) de
fórmula 34 mediante reacción con un haluro de arilo, un haluro de
arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de
heteroarilo sustituido en condiciones de Heck con (Pd(II) o
Pd(O), fosfina, y amina o una base inorgánica, como se acaba
de describir. El compuesto 34 puede ser convertido después en el
producto deseado de fórmula XI donde L es CO, T es -NH- o
-N(W-R^{d})-, y R es alquenilo sustituido
mediante la eliminación de la cladinosa y la oxidación del grupo
hidroxi de la posición 3 como se ha descrito en los Esquemas
anteriores.
Esquema
4
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos representativos de la elaboración
adicional de la posición 6 se muestran en el Esquema 6. El compuesto
6-o-sustituido deseado puede ser
preparado mediante modificación química de un compuesto de
6-o-propargilo preparado
inicialmente. Por ejemplo, el compuesto 35 donde R es
6-o-CH_{2}-C+CH y
M' representa el sistema anular macrólido puede ser transformado
adicionalmente. El enlace triple del compuesto alquino 35 puede ser
tratado con un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un
haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido en
presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI
en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar
el compuesto 36. El compuesto 35 puede ser tratado también con un
derivado de ácido borónico HB(OR^{zz}), donde R^{zz} es H
o alquilo C_{1}-C_{10}, en un disolvente
aprótico de 0ºC a la temperatura ambiente para dar los compuestos
37, que después son tratados con
Pd(trifenilfosfina)_{4} y un haluro de arilo, un
haluro de arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de
heteroarilo sustituido en las condiciones de reacción de Suzuki para
dar los compuestos 38. El compuesto 35 puede ser tratado también con
N-halosuccinimida en ácido acético para dar los
compuestos 39. Asimismo, el compuesto 35 puede ser tratado con un
haluro de alquenilo sustituido, tal como
Ar-CH=CH-halógeno, donde Ar es
arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en
presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI
en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar
los compuestos 41 apropiadamente sustituidos. Adicionalmente, el
compuesto 36 puede ser reducido selectivamente al compuesto
cis-olefínico 40 correspondiente mediante hidrogenación
catalítica en etanol a presión atmosférica en presencia de
Pd/BaSO_{4} al 5% y quinolina (Rao y col., J. Org. Chem.,
(1986), 51:4158-4159).
En el Esquema 7 se describen procedimientos
alternativos para preparar los compuestos de fórmula XI donde L es
CO, T es -NH- o -N(W-R^{d})- y R es
alquinilo sustituido. El compuesto de
6-o-propargil-eritromicina
42 puede ser convertido en el compuesto de fórmula XI donde L es CO,
T es N(R^{d}) y R es propargilo mediante la eliminación de
la cladinosa y la oxidación del grupo hidroxi de la posición 3 como
se ha descrito en los Esquemas anteriores. La posterior reacción del
compuesto de fórmula XI donde L es CO, T es N(R^{d}) y R es
propargilo con un compuesto que tiene la fórmula R**-halógeno, donde
R** es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo
sustituido, en presencia de
Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia
de una amina orgánica, tal como trietilamina, da el producto deseado
de fórmula XI donde L es CO, T -NH- o
-N(W-R^{d})- y R es alquinilo
sustituido.
El compuesto 42 es convertido en el compuesto con
6-o-(alquinilo sustituido) de fórmula 43 mediante
reacción con un compuesto que tiene la fórmula R**-halógeno, donde
R** es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo
sustituido, en presencia de
Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia
de una amina orgánica, tal como trietilamina, como se acaba de
describir. El compuesto 43 es convertido después en el producto
deseado de fórmula XI donde L es CO, T es -NH- o
-N(W-R^{d})-, y R es alquinilo sustituido
mediante la eliminación de la cladinosa y la oxidación del grupo
hidroxi de la posición 3 como se ha descrito en los Esquemas
anteriores.
Esquema
6
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Lo anterior se puede entender mejor mediante la
referencia a los siguientes ejemplos que se presentan para la
ilustración y no limitan el alcance del concepto de la
invención.
Los Ejemplos de referencia 1-5 y
146 se refieren a la síntesis de compuestos de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que no son compuestos de la
invención.
(Referencia)
Etapa
1a
A una solución a 0ºC de
9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-eritromicina
A (1,032 g, 1,00 mmoles), preparada según el método de la Patente de
los Estados Unidos Núm. 4.990.602 en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF se
añadió bromuro de alilo recién destilado (0,73 ml, 2,00 mmoles). Al
cabo de aproximadamente 5 minutos, se añadió gota a gota a lo largo
de 4 horas una solución de t-butóxido de potasio
(1M, 2,0 ml, 2,0 ml) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF. La mezcla de
reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera. La fase orgánica se concentró a vacío para dar el
compuesto deseado (1,062 g) en forma de una espuma de color
blanco.
Etapa
1b
A una solución del compuesto resultante de la
etapa 1a (1,7 g) en 17 ml de acetonitrilo y 8,5 ml de agua se
añadieron 9 ml de ácido acético a la temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío.
Se encontró que el residuo obtenido contenía sustancia de partida
que no había reaccionado, de manera que se añadió acetonitrilo
adicional (15 ml), agua (70 ml) y HOAc (2 ml). Al cabo de 2 horas,
se añadió una alícuota adicional de 1 ml de HOAc. Al cabo de
aproximadamente tres horas más, la mezcla de reacción se colocó en
un congelador durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se
templara a la temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno
y se concentró a vacío. El residuo se capturó dos veces con tolueno
y se secó hasta un peso constante (1,524 g).
Etapa
1c
El compuesto resultante de la etapa 1b (1,225 g)
en 16 ml de etanol-agua 1:1 se trató con NaHSO_{3}
(700 mg) y ácido fórmico (141 \mul) y se calentó a 86ºC durante
2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura
ambiente, se diluyó con 5-6 ml de agua, se
alcalinizó con NaOH 1 N a pH 9-10 y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (2x), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 1% en cloruro de
metileno conteniendo hidróxido de amonio al 1% para dar 686 mg (57%)
del compuesto del título. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,3
(C-9), 174,8 (C-1), 135,5
(C-17), 116,3 (C-18), 101,9
(C-1'), 95,9 (C-1''), 79,7
(C-5), 78,8 (C-6), 78,5
(C-3), 74,1 (C-12), 72,4
(C-3''), 70,6 (C-11), 68,1
(C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'),
49,0 (C-3'' O-CH_{3}), 45,0
(C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe_{2}),
37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6
(C-2''), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6
(C-3'' CH_{3}, C-6' CH_{3}),
20,8 (C-14), 18,3 (C-6''), 18,1
(C-8 CH_{3}), 15,7, 15,6 (C-2
CH_{3}, C-6 CH_{3}), 11,9 (C-10
CH_{3}), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4
CH_{3}). EM (FAB)+ m/e 774 (M+H)^{+}, 812
(M+K)^{+}.
Etapa
1d
A una suspensión del compuesto preparado en la
etapa 1c (7,73 g, 10,0 mmoles) en etanol (25 ml) y agua (75 ml) se
añadió HCl 1 M acuoso (18 ml) a lo largo de 10 minutos. La mezcla de
reacción se agitó durante 9 horas a la temperatura ambiente y
después se dejó estar en un refrigerador durante la noche. Se añadió
NaOH 2 M acuoso (9 ml, 18 mmoles) lo que produjo la formación de un
precipitado de color blanco. La mezcla se diluyó con agua y se
filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío para dar el
compuesto descladinosilado 7 (3,11 g).
Etapa
1e
A una solución del producto de la etapa 1d (2,49
g, 4,05 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió anhídrido
benzoico (98%, 1,46 g, 6,48 mmoles) y trietilamina (0,90 ml, 6,48
mmoles) y la suspensión de color blanco se agitó durante 26 horas a
la temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio acuoso al 5% y
la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío para dar un espuma de color blanco. La
cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos
al 30%) produjo el compuesto del título (2,46 g) en forma de un
sólido de color blanco.
Etapa
1f
A una solución a -10ºC en N_{2} de
N-clorosuccinimida (0,68 g, 5,07 mmoles) en
diclorometano (20 ml) se añadió sulfuro de dimetilo (0,43 ml, 5,92
mmoles) a lo largo de 5 minutos. La suspensión de color blanco
resultante se agitó durante 20 minutos a 10ºC y después se añadió
una solución del compuesto resultante de la etapa 1e (2,43 g, 3,38
mmoles) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos de -10ºC a -5ºC. Se añadió gota a gota
trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmoles) a lo largo de 5 minutos y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de
reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó dos
veces con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y una vez con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar una
espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice
(acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del
título (2,27 g) en forma de una espuma de color blanco.
Etapa
1g
Una solución del compuesto resultante de la etapa
1f (719 mg, 1,0 mmoles) en metanol (20 ml) se agitó a reflujo
durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano-metanol-amoníaco
95:5:0,5) para dar el compuesto deseado (577 mg) en forma de una
espuma de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,2
(C-9), 206,0 (C-3), 169,8
(C-1), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4,
70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8,
31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. EM
(FAB)+ m/e 614 (M+H)^{+}.
(Referencia)
Etapa
2a
A una solución en nitrógeno del compuesto
preparado en el Ejemplo 1, etapa 6, (717 mg, 1,00 mmoles), acetato
de paladio(II) (22 mg, 0,100 mmoles), y trifenilfosfina (52
mg, 0,200 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron yodobenceno
(220 \mul, 2,00 mmoles) y trietilamina (280 \mul, 2,00 mmoles) y
la mezcla se enfrió a -78ºC, se desgasificó, y se selló. La mezcla
de reacción se calentó después a 60ºC durante 0,5 horas y se agitó a
80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se recogió en acetato
de etilo y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso al 5%,
una vez con tris(hidroximetil)aminometano acuoso al
2%, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano-metanol-amoníaco
95:5:0,5) produjo el compuesto del título (721 mg) en forma de una
espuma de color blanquecino.
Etapa
2b
La desprotección del compuesto preparado en la
etapa 2a se completó calentando en metanol según el procedimiento
del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,4
(C-9), 206,0 (C-3), 169,8
(C-1), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6,
102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6,
45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5,
14,6, 13,0, 12,3, 10,8. EM (FAB)+ m/e 690 (M+H)^{+}.
(Referencia)
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 2 (170 mg, 0,247 mmoles) en metanol (10 ml) se limpió con un
chorro de nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbono al 10% (50 mg)
y la mezcla se lavó con un chorro de hidrógeno y se agitó durante 18
horas bajo una presión de hidrógeno positiva. La mezcla de reacción
se filtró a través de celite y la torta del filtro se enjuagó con
diclorometano. El producto filtrado se concentró a vacío para dar un
cristal incoloro. El cristal se recogió en éter, se añadió hexano y
los disolventes se eliminaron a vacío para dar el compuesto del
título (67 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13}
(CDCl_{3}) \delta 220,2 (C-9), 206,5
(C-3), 170,0 (C-1), 142,3, 128,4,
128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9,
62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9,
21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. EM (FAB)+ m/e 692
(M+H)^{+}.
(Referencia)
El compuesto deseado fue preparado según el
método del Ejemplo 2, excepto sustituyendo
1-cloro-4-yodobenceno
por yodobenceno. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,6
(C-9), 206,0 (C-3), 169,8
(C-1), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3,
102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6,
45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5,
14,6, 13,0, 12,2, 10,8. EM (FAB)+ m/e 724 (M+H)^{+}.
(Referencia)
Etapa
5a
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
1, etapa f (1,80 g, 0,25 mmoles), acetato de paladio(II) (11
mg, 0,05 mmoles), y
tri-o-tolilfosfina (30 mg, 0,10
mmoles) y 3-bromoquinolina (68 \mul, 0,5 mmoles)
en acetonitrilo (2 ml) se enfrió a -78ºC, se desgasificó y se selló.
La mezcla de reacción se templó después a 50ºC durante 2 horas y se
agitó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se recogió en
acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso al 5%,
tris(hidroximetil)aminometano acuoso al 2%, y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
vacío. La cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano-metanol 98:2) produjo el compuesto
del título (186 mg) en forma de una espuma de color blanquecino. EM
(FAB)+ m/e 845 (M+H)^{+}.
Etapa
5b
La desprotección del compuesto preparado en la
etapa 5a se completó calentando en metanol según el procedimiento
del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,7
(C-9), 205,9 (C-3), 169,8
(C-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0,
129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9,
74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7,
37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. EM
(FAB)+ m/e 741 (M+H)^{+}.
Etapa
6a
A una solución a -35ºC en nitrógeno en THF (60
ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 1, etapa f, (3,58 g, 5,00
mmoles) se añadió hexametildisilazida sódica (1,0 M en THF, 5,5 ml,
5,5 mmoles) y la suspensión de color blanco resultante se agitó
durante 30 minutos. Se añadió una solución de carbonildiimidazol
(4,05 g, 25 mmoles) en THF (40 ml) gota a gota a lo largo de 20
minutos a -35ºC y después se eliminó el baño refrigerante y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso al 5%, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice
(acetona-hexano al 30%) produjo el compuesto del
título (2,6 mg) en forma de una espuma de color blanco. EM (FAB)+
m/e 744 (M+H)^{+}.
Etapa
6b
La desprotección del compuesto preparado en la
etapa 6a se completó calentando en metanol según el procedimiento
del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,1
(C-9), 205,0 (C-3), 168,9
(C-1), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7,
77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8,
38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. EM
(FAB)+ m/e 640 (M+H)^{+}.
Etapa
7a
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 2, etapa a, (150 mg, 0,20 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió a
-35ºC y se limpió con un chorro de nitrógeno. Hexametildisilazida de
litio (1,0 M en THF, 0,22 ml, 0,22 mmoles) a lo largo de 2 minutos a
-35ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -35ºC y
después se añadió una solución de carbonildiimidazol (162 mg, 1,00
mmoles) en THF (3 ml) gota a gota a lo largo de 2 minutos. Se
eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
añadió KH_{2}PO_{4} 0,5 M acuoso. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice (acetona-hexano al 30%) produjo
el compuesto del título (87 mg) en forma de un sólido de color
blanco. EM (FAB)+ m/e 820
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Etapa
7b
La desprotección del compuesto preparado en la
etapa 7a se completó calentando en metanol según el procedimiento
del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,4
(C-9), 205,2 (C-3), 168,3
(C-1), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0,
124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9,
46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8,
14,4, 13,7, 12,6, 10,8. EM (FAB)+ m/e 716 (M+H)^{+}.
Etapa
8a
El compuesto deseado fue preparado mediante
reacción del compuesto del Ejemplo 3 con anhídrido benzoico según el
procedimiento del Ejemplo 1, etapa e.
Etapa
8b
Una solución del compuesto preparado en la etapa
8a, (104 mg, 0,13 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió a -35ºC y se
limpió con un chorro de nitrógeno. Hexametildisilazida de sodio (1,0
M en THF, 0,16 ml, 0,16 mmoles) a lo largo de 1 minuto a -35ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -35ºC y después se
añadió una solución de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmoles) en
THF (3 ml) gota a gota a lo largo de 1 minuto. Se eliminó el baño
refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar un cristal
incoloro. La cromatografía sobre gel de sílice
(acetona-hexano al 30%) produjo el compuesto del
título (63 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM (FAB)+ m/e
822 (M+H)^{+}.
Etapa
8c
La desprotección del compuesto preparado en la
etapa 8b se completó calentando en metanol según el procedimiento
del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 211,8
(C-9), 205,1 (C-3), 169,6
(C-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7,
84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5,
40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6,
13,4, 13,3, 12,6, 10,4. EM (FAB)+ m/e 718 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
9a
Una solución del compuesto de fórmula 9 (R es
-CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo), R^{p} es benzoilo)
preparado como en el Ejemplo 4, (165 mg, 0,20 mmoles) en THF (5 ml)
se enfrió a -35ºC y se limpió con un chorro de nitrógeno.
Hexametildisilazida de litio (1,0 M en THF, 0,22 ml, 0,22 mmoles) a
lo largo de 2 minutos a -35ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 10 minutos a -35ºC y después se añadió una solución de
carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmoles) en THF (3 ml) gota a gota a
lo largo de 2 minutos. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se
concentró a vacío para dar un cristal incoloro (219 mg) que se
utilizó sin purificación adicional. EM (FAB)+ m/e 854
(M+H)^{+}.
Etapa
9b
La desprotección del compuesto preparado en la
etapa 9a se completó calentando en metanol según el procedimiento
del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,4
(C-9), 205,1 (C-3), 168,6
(C-1), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2, 128,5, 128,3,
125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9,
46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8,
14,4, 13,6, 12,6, 10,7. EM (FAB)+ m/e 750 (M+H)^{+}.
El compuesto de fórmula 9 (R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo), Rp es benzoilo),
preparado como en el Ejemplo 5, fue convertido en el compuesto del
título utilizando el procedimiento del Ejemplo 6, etapas a y b. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 212,4 (C-9), 205,2
(C-3), 168,7 (C-1), 153,4, 150,3,
147,6, 132,7, 131,1, 129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7,
126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3,
50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1,
14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10,6. EM (FAB)+ m/e 767
(M+H)^{+}.
Utilizando los procedimientos descritos en los
ejemplos precedentes y los esquemas y métodos conocidos en la
técnica de la química orgánica sintética, se pueden preparar los
siguientes compuestos de Fórmula IX donde L es CO y T es O. Estos
compuestos que tienen el sustituyente R descrito en la tabla de más
abajo tienen la fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ej. Núm. \+ \hskip3cm \+ sustituyente \cr \+\+\cr 11 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NH _{2} \cr 12 \+ \+ R es -CH _{2} CH=NOH\cr 13 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} OH\cr 14 \+ \+ R es -CH _{2} F\cr 15 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} - fenilo\cr 16 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} -(4 - piridilo)\cr 17 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} -(4 - quinolilo)\cr}
(Continuación)
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ej. Núm. \+ \hskip3cm \+ sustituyente \cr \+\+\cr 18 \+ \+ R es -CH _{2} CH (OH) CN\cr \+ \+ R es -CH _{2} (C (O) OCH _{3} ) CH _{2} - fenilo\cr 19 \+ \+ R es -CH _{2} CN\cr 20 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - metoxifenilo)\cr 21 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - fluorofenilo)\cr 22 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(8 - quinolilo)\cr 23 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} - fenilo\cr 24 \+ \+ R es -CH _{2} - fenilo\cr 25 \+ \+ R es -CH _{2} -(4 - piridilo)\cr 26 \+ \+ R es -CH _{2} -(4 - quinolilo)\cr 27 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - piridilo)\cr 28 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4 - piridilo)\cr 29 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - quinolilo)\cr 30 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4 - quinolilo)\cr 31 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(5 - quinolilo)\cr 32 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(5 - quinolilo)\cr 33 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - benzoxazolilo)\cr 34 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - benzimidazolilo)\cr}
Etapa
35a
A una solución del compuesto 10 (R es
-CH_{2}CH=CH_{2}, R^{p} es benzoilo) preparado como en el
Ejemplo 6, etapa a, (2,59 g, 3,48 mmoles) en benceno (100 ml) se
añadió
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU, 5,0 ml, 34 mmoles). La mezcla de reacción se limpió con un
chorro de nitrógeno, se calentó a 80ºC, y se agitó durante 3,5
horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió
NaH_{2}PO_{4} 0,5 M (100 ml). La mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío para dar una espuma de color blanco. La cromatografía sobre
gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el
compuesto del título (1,74 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM (FAB)+ m/e 700 (M+H)^{+}.
Etapa
35b
Una solución en THF (30 ml) del compuesto
preparado en la etapa 35a (1,74 g, 2,49 mmoles) se enfrió a -10ºC y
se limpió con un chorro de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio
(80% en aceite mineral, 150 mg, 5,00 mmoles) y la mezcla de reacción
se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de
carbonildiimidazol (1,22 g, 7,50 mmoles) en THF (20 ml) a lo largo
de 10 minutos a -10ºC. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera. La cromatografía sobre
gel de sílice (acetona-hexanos al 30%) produjo el
compuesto del título (1,58 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM (FAB)+ m/e 794 (M+H)^{+}.
Etapa
35c
El compuesto preparado en la etapa 35b (1,19 g,
1,5 mmoles) se disolvió en THF (2 ml) y acetonitrilo (20 ml) y la
solución se limpió con un chorro de nitrógeno. Se añadió hidróxido
de amonio acuoso (28%, 21 ml) y la mezcla de reacción se agitó en
nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se
concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La
cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexanos
al 30%) produjo el compuesto del título (0,56 g) en forma de un
sólido de color blanco. EM (FAB)+ m/e 743 (M+H)^{+}.
Etapa
35d
El compuesto del título fue preparado mediante la
desprotección del compuesto preparado en la etapa 35c calentando en
metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g. RMN C^{13}
(CDCl_{3}) \delta 216,9 (C-9), 205,3
(C-3), 169,5 (C-1), 158,0, 134,4,
118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8,
50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1,
14,5, 13,8, 13,7, 10,6. EM (FAB)+ m/e 639 (M+H)^{+}.
El compuesto deseado fue preparado utilizando el
procedimiento del Ejemplo 5, excepto sustituyendo el compuesto
preparado en el Ejemplo 35, etapa c, (que es el compuesto 18 del
Esquema 3b, donde R es alilo y R^{p} es benzoilo) por el compuesto
del Ejemplo 1, etapa f, utilizado aquí, y sustituyendo el
yodobenceno por 3-bromoquinolina. RMN C^{13}
(CDCl_{3}) \delta 217,1 (C-9), 205,3
(C-3), 169,5 (C-1), 157,4, 136,5,
133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4,
70,3, 69,5, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5,
28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. EM (FAB)+ m/e
715 (M+H)^{+}.
El compuesto deseado fue preparado utilizando el
procedimiento del Ejemplo 5, excepto sustituyendo el compuesto
preparado en el Ejemplo 35, etapa c, (que es el compuesto 18 del
Esquema 3b, donde R es alilo y R^{p} es benzoilo) por el compuesto
del Ejemplo 1, etapa f, utilizado aquí. RMN C^{13} (CDCl_{3})
\delta 217,4 (C-9), 205,3 (C-3),
169,6 (C-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9,
129,6, 129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5,
76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1,
37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. EM
(FAB)+ m/e 766 (M+H)^{+}.
Utilizando los procedimientos descritos en los
ejemplos precedentes y los esquemas y métodos conocidos en la
técnica de la química orgánica sintética, se pueden preparar los
siguientes compuestos de Fórmula IX donde L es CO y T es NH. Estos
compuestos que tienen el sustituyente R descrito en la tabla de más
abajo tienen la fórmula:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ej. Núm. \+ \hskip3cm \+ sustituyente \cr \+\+\cr 38 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NH _{2} \cr 39 \+ \+ R es -CH _{2} CH=NOH\cr 40 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} OH\cr 41 \+ \+ R es -CH _{2} F\cr 42 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} - Fenilo\cr 43 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} -(4 - piridilo)\cr 44 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} -(4 - quinolilo)\cr 45 \+ \+ R es -CH _{2} CH (OH) CN\cr \+ \+ R es -CH _{2} (C (O) OCH _{3} ) CH _{2} - fenilo\cr 46 \+ \+ R es -CH _{2} CN\cr 47 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - clorofenilo)\cr}
(Continuación)
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ej. Núm. \+ \hskip3cm \+ sustituyente \cr \+\+\cr 48 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - fluorofenilo)\cr 49 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - metoxifenilo)\cr 50 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4 - etoxifenilo)\cr 51 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(3 - quinolilo)\cr 52 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} NHCH _{2} CH _{2} -(2 - clorofenilo)\cr 53 \+ \+ R es -CH _{2} -(fenilo)\cr 54 \+ \+ R es -CH _{2} -(4 - piridilo)\cr 55 \+ \+ R es -CH _{2} -(4 - quinolilo)\cr 56 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - piridilo)\cr 57 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4 - piridilo)\cr 58 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - quinolilo)\cr 59 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(4 - quinolilo)\cr 60 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(5 - quinolilo)\cr 61 \+ \+ R es -CH _{2} CH _{2} CH _{2} -(5 - quinolilo)\cr 62 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - benzoxazolilo)\cr 63 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(4 - benzimidazolilo)\cr 64 \+ \+ R es -CH _{2} CH=CH-(8 - quinolilo)\cr}
Etapa
65a
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1,
etapas a-c, excepto sustituyendo bromuro de
(2-naftil)metilo por el bromuro de alilo de
la etapa 1a, se preparó el compuesto del título. EM (FAB)+ m/e 874
(M+H)^{+}.
Etapa
65b
El compuesto de la etapa 65a (2,0 g) fue tratado
según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa e, excepto sustituyendo
anhídrido acético por el anhídrido benzoico de ese ejemplo. EM
(FAB)+ m/e 958 (M+H)^{+}.
Etapa
65c
El compuesto de la etapa 65b (500 mg) fue tratado
con NaH y carbonildiimidazol según el procedimiento del Ejemplo 35,
etapa b, para proporcionar el compuesto del título (58 mg). EM
(FAB)+ m/e 1.034 (M+H)^{+}.
Etapa
65d
El compuesto de la etapa 65c (58 mg) fue tratado
con amoníaco en acetonitrilo según el procedimiento del Ejemplo 35,
etapa c, para proporcionar el compuesto del título. EM (FAB)+ m/e
983 (M+H)^{+}.
Etapa
65e
El compuesto de la etapa 65d fue tratado según
los procedimientos del Ejemplo 1, etapas 1d, 1f y 1g para dar el
compuesto del título. EM (FAB)+ m/e 739 (M+H)^{+}.
Etapa
66a
A una muestra del compuesto del Ejemplo 1, etapa
c (405,2 g, 528 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió
dimetilaminopiridina (0,488 g, 4 mmoles) y anhídrido acético (3,39
ml, 36 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno,
después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo se secó y se recristalizó
en acetonitrilo para dar el compuesto del título (491 g). EM m/e
857 (M+H)^{+}.
Etapa
66b
A una muestra del compuesto de la etapa 66a (85,8
g, 100 mmoles) en THF seco (500 ml) enfriada a -40ºC y lavada con un
chorro de nitrógeno se añadió
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (125 ml, 125
mmoles) a lo largo de 20 minutos, y la mezcla se agitó a -40ºC
durante 40 minutos. A esta mezcla se añadió una solución de
carbonildiimidazol (3,65 g, 22,56 mmoles) en THF/DMF 5:3 (800 ml) en
nitrógeno a 40ºC a lo largo de 30 minutos, y la mezcla se agitó a
-20ºC durante 30 minutos. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 27 horas, después se diluyó con acetato de etilo.
La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del
título (124 g), que se recogió directamente para la siguiente
etapa.
Etapa
66c
El compuesto de la etapa 66b (124 g) se disolvió
en acetonitrilo/THF 9:1 (1.100 ml), se añadió hidróxido de amonio
(28%, 200 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en
nitrógeno durante 8 días. El disolvente se eliminó, y el residuo se
disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con bicarbonato
de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró para dar el compuesto del título. EM (FAB)+ m/e 882
(M+H)^{+}.
Etapa
66d
A una muestra del compuesto de la etapa 66c
(69,0, 78,2 mmoles) suspendida en etanol (200 ml) y diluida con agua
(400 ml) se añadió HCl (0,972 M, 400 ml) gota a gota a lo largo de
20 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas, y se añadió HCl
adicional (4 N, 100 ml) a lo largo de 20 minutos. La mezcla se agitó
durante 18 horas, se enfrió a 0ºC, después se añadió NaOH (4 N, 200
ml) a lo largo de 30 minutos a un pH de aproximadamente 9. El
compuesto del título se aisló mediante filtración (35,56 g).
Etapa
66e
A una solución a -10ºC en nitrógeno de
N-clorosuccinimida (2,37 g, 17,8 mmoles) en
diclorometano (80 ml) se añadió disulfuro de dimetilo (1,52 ml, 20,8
mmoles) a lo largo de 5 minutos. La suspensión de color blanco
resultante se agitó durante 10 minutos a -10ºC, se añadió una
solución del compuesto de la etapa 66d (8,10 g, 11,9 mmoles) en
diclorometano (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos de -10ºC a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (1,99
ml, 14,3 mmoles) a lo largo de 10 minutos y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se
concentró a vacío para dar una espuma de color blanco. La
cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con
acetona/hexanos/hidróxido de amonio 50:50:0,5) produjo el compuesto
del título (8,27 g) en forma de una espuma de color blanco. Anal.
Calc. para C_{35}H_{56}N_{2}O_{11}: C, 61,75; H, 8,29; N,
4,11; Encontrado: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
\newpage
Etapa
67a
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 66 (46,36 g,
68,2 mmoles), acetato de paladio (II) (3,055 g, 13,6 mmoles), y
tri-o-tolilfosfina (8,268 g, 27,2
mmoles) en acetonitrilo (400 ml) se lavó con un chorro de nitrógeno.
A esta solución se añadió 3-bromoquinolilo (18,45
ml, 136 mmoles) y trietilamina (18,92 ml, 13,6 mmoles) a través de
una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora
y se agitó a 90ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se recogió
en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5%
y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró
a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con
acetona/hexanos/hidróxido de amonio 50:50:0,5) produjo el compuesto
del título (46,56 g) en forma de una espuma de color blanco. EM m/e
808 (M+H)^{+}.
Etapa
67b
La desprotección de una muestra del compuesto
preparado en la etapa 67a (42,43 g) se completó agitando durante la
noche en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g, para
dar el producto del título (32,95 g). EM m/e 766
(M+H)^{+}.
Etapa
68a
Una muestra del compuesto del Ejemplo 35, etapa
102b (Compuesto (12) del Esquema 3a: R es -CH_{2}CH=CH_{2},
R^{p} es benzoilo, 320 mg, 0,400 mmoles) se disolvió en
acetonitrilo (10 ml) y la solución se limpió con un chorro de
nitrógeno. Se añadió metilamina acuosa (40%, 0,344 ml) y la mezcla
de reacción se agitó en nitrógeno durante 4 días. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para dar una
espuma de color blanco. La cromatografía sobre gel de sílice
(acetona-hexanos al 30%) produjo el compuesto del
título (277 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM m/e 757
(M+H)^{+}.
Etapa
68b
La desprotección de una muestra del compuesto
preparado en la etapa 68a (110 mg) se completó agitando durante la
noche en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g, para
dar el producto del título (48 mg). Anal Calcd. para
C_{34}H_{56}N_{2}O_{10}: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29;
Encontrado: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 68, etapa a, por el
compuesto sustancia de partida (del Ejemplo 66), se preparó el
compuesto del título.
Etapa
70a
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 68,
excepto sustituyendo N,N-dimetiletilendiamina por la
metilamina del mismo, se preparó el compuesto del título (285 mg).
EM m/e 814 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
70a
La desprotección de una muestra del compuesto
preparado en la etapa 70a (110 mg) se completó calentando durante la
noche en metanol según el procedimiento del Ejemplo 1, etapa g, para
dar el producto del título (28 mg).
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 70, etapa a (162 mg)
por el compuesto sustancia de partida (del Ejemplo 66), se preparó
el compuesto del título (33,4 mg).
Ejemplos
72-103
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el reactivo de más abajo por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se prepararon los
compuestos 72-103 mostrados en la Tabla de más
abajo. Estos compuestos de Fórmula IX donde L es CO y T es O que
tienen el sustituyente R descrito en la tabla siguiente tienen la
fórmula:
El compuesto del Ejemplo 35 (14,0 g) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la solución se enfrió a -78ºC en
atmósfera de nitrógeno. Después se hizo burbujear ozono a través de
la solución hasta que persistió el color azul. La reacción se purgó
después con N_{2} hasta volverla incolora y se añadió sulfuro de
dimetilo (14 ml), y la mezcla de reacción se templó a 0ºC. Después
de agitar durante 90 minutos, la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida para dar una espuma de color amarillo claro. Esta
sustancia se disolvió en THF (300 ml) y se trató con trifenilfosfina
(8 g) a reflujo durante 6 horas, después la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. La cromatografía (acetona/hexanos 1:1
a acetona/hexanos 3:1 con TEA al 0,5%) proporcionó el producto (6,6
g) en forma de una espuma de color blanquecino. EM (CI) m/e 641
(M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 104 (120 mg, 0,187
mmoles) y bencilamina (40 \mul, 0,366 mmoles, 2 equiv.) se
disolvieron en 3 ml de diclorometano seco. Se añadieron tamices
moleculares (4\ring{A}) y la reacción se agitó durante la noche.
Después la reacción se filtró y se concentró a presión reducida. La
imina resultante se disolvió en MeOH (5 ml), se añadió una cantidad
catalítica de Pd sobre carbono al 10%, y la reacción se agitó
rápidamente bajo una presión de H_{2} de 1 atm durante 20 horas.
La mezcla se filtró después a través de un lecho de Celite, y la
solución se concentró a presión reducida. La cromatografía
(SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo
la sustancia deseada (84 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,3, 205,6, 170,3, 157,9,
140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5,
65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4,
28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. EM (CI)+
m/e 732 (M+H)^{+}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (108 mg, 0,169 mmoles) y fenetilamina
(42 \mul, 0,334 mmoles, 2 equiv.) utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 105. La cromatografía (SiO_{2},
MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) produjo la
sustancia deseada (82 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2,
128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5,
65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 37,4,
36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. EM
(CI)+ m/e 746 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{40}H_{63}N_{3}O_{10}. Encontrado: C, 64,26, H, 8,47, N,
5,43.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (100 mg, 0,156 mmoles) y
3-fenil-1-propilamina
(40 \mul, 0,282 mmoles, 1,8 equiv.) utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 105. La cromatografía (SiO_{2},
MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,5%) produjo la
sustancia deseada (45 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,6, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3,
128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5,
65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5,
33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8,
10,3. EM (CI)+ m/e 760 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{41}H_{65}N_{3}O_{10}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (170 mg, 0,266 mmoles) y
4-fenil-1-butilamina
(68 \mul, 0,431 mmoles, 1,6 equiv.) utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 105. La cromatografía (SiO_{2},
MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la
sustancia deseada (87 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6,
128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9
61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8,
29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7,
10,3. EM (CI)+ m/e 774 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{42}H_{67}N_{3}O_{10}. Encontrado: C, 64,80, H, 8,63, N,
5,35.
\newpage
El compuesto del Ejemplo 104 (135 mg, 0,211
mmoles) y
3-(3-quinolil)-1-propilamina
(70 mg, 0,376 mmoles, 1,8 equiv.) se disolvieron en 4 ml de
diclorometano seco. Se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}) y
la reacción se agitó durante la noche. Después la reacción se filtró
y se concentró a presión reducida. La imina resultante se disolvió
en MeOH (5 ml) y se trató con NaCNBH_{3} (aproximadamente 100 mg)
y suficiente AcOH para virar el indicador verde de bromocresol de
azul a amarillo. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de
reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3} y se
extrajo con diclorometano. La porción orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al
0,5% a MeOH/diclorometano al 10% con NH_{4}OH al 1%) produjo la
sustancia deseada (71 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2,
146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 102,5, 83,8,
78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1,
45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7,
18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. EM (CI)+ m/e 811
(M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{44}H_{66}N_{4}O_{10}. Encontrado: C, 65,50, H, 8,51, N, 6,66.
Análisis Calculado para C_{44}H_{66}N_{4}O_{10}. Encontrado: C, 65,50, H, 8,51, N, 6,66.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (150 mg, 0,234 mmoles) y
3-(aminometil)quinolina (100 mg, 0,633 mmoles, 2,7 equiv.)
utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 109. La
cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al
0,5%) produjo la sustancia deseada (82 mg) en forma de un sólido de
color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,8, 205,5,
170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0,
127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8,
58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3,
21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. EM (CI)+ m/e 783
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{42}H_{62}N_{4}O_{10}. Encontrado: C, 64,32, H, 8,01, N,
7,11.
El reactivo de 3-(aminometil)quinolina fue
preparado como sigue:
Etapa
110a
Se disolvió
quinolin-3-carboxaldehído (1,0 g,
6,37 mmoles) en 20 ml de EtOH y se trató con NaBH_{4} (70 mg).
Después de agitar durante 1 hora, la solución se trató con 2 ml de
HCl 1N, y después de agitar durante 10 minutos la mezcla de reacción
se trató con suficiente NaOH 1 N para alcalinizar la solución. La
mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O y la porción orgánica se
lavó con H_{2}O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título. EM (CI) m/e 160 (M+H)^{+}.
Etapa
110b
Se disolvieron 3-(hidroximetil)quinolina
(0,36 g, 2,26 mmoles) y trifenilfosfina (621 mg, 2,37 mmoles, 1,05
equiv.) en 10 ml de THF seco seguido de refrigeración a 0ºC. La
mezcla de reacción se trató con difenilfosforilazida (570 \mul,
2,63 mmoles, 1,16 equiv.) seguido de la adición gota a gota de
azodicarboxilato de dietilo (405 \mul, 2,57 mmoles, 1,14 equiv.).
La mezcla de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se concentró después a
presión reducida. La cromatografía (SiO_{2}, Hexanos/EtOAc 2:1)
produjo la sustancia deseada (350 mg) en forma de un aceite
incoloro. EM (CI) m/e 185 (M+H)^{+}.
Etapa
110c
Se disolvieron 3-(azidometil)quinolina
(250 mg, 1,36 mmoles) y trifenilfosfina (880 mg, 3,36 mmoles, 2,5
equiv.) en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se trató con 0,5 ml
de H_{2}O y se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se repartió entre Et_{2}O y HCl 1 N. La
porción acuosa se trató después con NaOH 1 N hasta alcalinizarla y
se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (104 mg) en forma de un aceite de color pardo.
EM (CI) m/e 159 (M+H)^{+}.
\newpage
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (116 mg, 0,181 mmoles) y
3-(aminometil)quinolina (40 mg, 0,25 mmoles, 1,4 equiv.)
utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105. La
cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al
0,5%) produjo la sustancia deseada (62 mg) en forma de un sólido de
color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,7, 205,6,
170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3,
126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1,
58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4,
21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. EM (CI)+ m/e 783
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{42}H_{62}N_{4}O_{10}.
El reactivo de 6-(aminometil)quinolina fue
preparado como sigue:
Etapa
111a
Se suspendió ácido
quinolino-6-carboxílico (1,73 g,
10,0 mmoles) en 40 ml de THF, en N_{2} a 0ºC, y se trato con
N-etilmorfolina (1,3 ml, 10,2 mmoles, 1,02 equiv.)
seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (1,1 ml,
11,5 mmoles, 1,15 equiv.). Después de agitar durante 15 minutos, la
solución se filtró, y las sales resultantes se enjuagaron con THF
adicional. El producto filtrado se añadió después a una solución
agitada rápidamente de NaBH_{4} (760 mg, 20 mmoles) en H_{2}O
(50 ml). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción
se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con
EtOAc (2 x 50 ml). La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a presión reducida. La
cromatografía (SiO_{2}, Hexanos/EtOAc 1:3) produjo la sustancia
deseada (1,03 g) en forma de un aceite incoloro. EM (CI) m/e 160
(M+H)^{+}.
Etapa
111b
Se disolvieron 6-(hidroximetil)quinolina
(0,51 g, 3,21 mmoles) y trifenilfosfina (880 mg, 3,36 mmoles, 1,05
equiv.) en 15 ml de THF seco seguido de refrigeración a 0ºC. La
mezcla de reacción se trató con difenilfosforilazida (0,81 ml, 3,74
mmoles, 1,16 equiv.) seguido de la adición gota a gota de
azodicarboxilato de dietilo (0,57 ml, 3,62 mmoles, 1,13 equiv.). La
mezcla de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente durante
la noche, después se concentró a presión reducida. La cromatografía
(SiO_{2}, Hexanos/EtOAc al 30%) produjo la sustancia deseada (320
mg) en forma de un aceite incoloro. EM (CI) m/e 185
(M+H)^{+}.
Etapa
111c
Se disolvieron 6-(azidometil)quinolina
(320 mg) y trifenilfosfina (880 mg) en 7 ml de THF. La mezcla de
reacción se trató con 0,5 ml de H_{2}O y se sometió a reflujo
durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre
Et_{2}O y HCl 1 N. La porción acuosa se trató después con NaOH 1 N
hasta alcalinizarla y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para
dar el compuesto del título (70 mg) en forma de un aceite de color
pardo. EM (CI) m/e 159 (M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 104 (200 mg, 0,313
mmoles) y O-fenilhidroxilamina\cdotHCl (138 mg,
0,948 mmoles, 3,0 equiv.) se disolvieron en 4 ml de MeOH. Se añadió
trietilamina (118 \mul, 0,847 mmoles, 2,7 equiv.) y la reacción se
agitó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y se sofocó
con una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se
extrajo con diclorometano (2 x 25 ml) y las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera. La porción orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La
cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al
0,5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (150 mg,
mezcla 3:2 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color
violeta. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,1, 217,4, 205,0,
169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1,
129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8,
79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0,
50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4,
28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5,
14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. EM (CI)+ m/e 732
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{38}H_{57}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 62,30, H, 7,76, N,
5,74.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (201 mg, 0,314 mmoles) y
O-bencilhidroxilamina\cdotHCl (150 mg, 0,940
mmoles, 3,0 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 112. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5%
con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (170 mg, mezcla
2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8,
158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8,
103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1,
76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8,
46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3,
20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6,
10,5. EM (CI)+ m/e 746 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{39}H_{59}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 62,89, H, 8,04, N, 5,42.
Análisis Calculado para C_{39}H_{59}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 62,89, H, 8,04, N, 5,42.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (200 mg, 0,313 mmoles) y
O-(4-nitrobencil)hidroxilamina\cdotHCl (192
mg, 0,938 mmoles, 3,0 equiv.) utilizando el procedimiento descrito
en el Ejemplo 112. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano
al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (184 mg,
mezcla 2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco.
RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 218,2, 217,3, 205,0, 169,9,
169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1,
123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5,
74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8,
46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2,
21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5,
10,3. EM (CI)+ m/e 791 (M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 104 (200 mg, 0,313
mmoles) y O-(4-quinolil)metilhidroxilamina
(200 mg, 0,86 mmoles, 2,7 equiv.) se disolvieron en 4 ml de MeOH. Se
añadió pTSA\cdotH_{2}O catalítico y la reacción se agitó a
reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con una
solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se extrajo
con diclorometano (2 x 25 ml) y las porciones orgánicas combinadas
se lavaron con H_{2}O y salmuera. La porción orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La
cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al
0,2%) produjo la sustancia deseada (226 mg, mezcla 2:1 de isómeros
oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13}
(CDCl_{3}) \delta 218,1, 217,3, 205,0, 205,0, 170,0, 169,8,
158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1,
130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9,
119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,9,
72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9,
46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4,
22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6,
13,6, 10,6, 10,3. EM (CI)+ m/e 797 (M+H)^{+}. Análisis
Calculado para C_{42}H_{60}N_{4}O_{11}. Encontrado: C,
63,46, H, 7,80, N, 6,87.
El reactivo de
O-(4-quinolil)metilhidroxilamina fue
preparado como sigue:
Etapa
115a
Se disolvieron 4-(hidroximetil)quinolina
(1,20 g, 7,55 mmoles), trifenilfosfina (2,27 g, 8,66 mmoles, 1,15
equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,42 g, 8,71 mmoles,
1,15 equiv.) en 40 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (1,44 ml, 9,15 mmoles, 1,21 equiv) y la
reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó
después con 50 ml de Et_{2}O y se filtró. El sólido resultante se
disolvió en diclorometano y se lavó con NaOH 1 N, H_{2}O y
salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,03
g) en forma de un sólido esponjoso de color blanco. EM (CI)+ m/e 305
(M+H)^{+}.
Etapa
115b
Se suspendió
N-(4-quinolil)metoxiftalimida (2,00 g) en
EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,30 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante 3 horas y después se filtró. El producto filtrado
se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña
cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida
restante se eliminó después mediante filtración. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (1,44 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+
m/e 175 (M+H)^{+}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (206 mg, 0,322 mmoles) y
O-(2-quinolil)metilhidroxilamina (120 mg,
0,681 mmoles, 2,1 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5%
con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (185 mg, mezcla
3:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9,
169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3,
129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6,
79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4,
58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4,
37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5,
14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3. EM (CI)+ m/e 797
(M+H)^{+}.
El reactivo de
O-(2-quinolil)metilhidroxilamina fue
preparado como sigue:
Etapa
116a
Se disolvieron 2-(hidroximetil)quinolina
(1,20 g, 7,55 mmoles), trifenilfosfina (1,00 g, 6,29 mmoles, 1,05
equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,08 g, 6,63 mmoles,
1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (1,09 ml, 6,93 mmoles, 1,10 equiv) y la
reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró
para dar un sólido de color blanco. El producto filtrado se
concentró y se obtuvo una segunda cosecha de sustancia mediante
trituración con Et_{2}O. Esto se combinó con el sólido original y
la recristalización en EtOH proporcionó el producto deseado (1,53 g)
en forma de un sólido esponjoso de color blanco. EM (CI)+ m/e 305
(M+H)^{+}.
Etapa
116b
Se suspendió
N-(2-quinolil)metoxiftalimida (1,53 g) en
EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,30 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante 5 horas y después se filtró. El producto filtrado
se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña
cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida
restante se eliminó después mediante filtración. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (0,91 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+
m/e 175 (M+H)^{+}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (250 mg, 0,391 mmoles) y
O-(3-quinolil)metilhidroxilamina (160 mg,
0,909 mmoles, 2,3 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5%
con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (202 mg, mezcla
2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7,
157,9, 157,8, 151,0, 150,9, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2,
130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6, 126,5,
103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3,
69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7,
40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1,
18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. EM (CI)+ m/e
797 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{42}H_{60}N_{4}O_{11}. Encontrado: C, 63,00, H, 7,56, N,
6,79.
El reactivo de
O-(3-quinolil)metilhidroxilamina fue
preparado como sigue:
Etapa
117a
Se disolvieron 3-(hidroximetil)quinolina
(400 mg, 2,52 mmoles), trifenilfosfina (692 mg, 2,64 mmoles, 1,05
equiv.) y N-hidroxiftalimida (430 mg, 2,64 mmoles,
1,05 equiv.) en 10 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (0,44 ml, 2,80 mmoles, 1,11 equiv) y la
reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se colocó
en un congelador durante 2 horas, y después se filtró para dar el
producto deseado (0,69 g) en forma de un sólido esponjoso de color
blanco. EM (CI)+ m/e 305 (M+H)^{+}.
Etapa
117b
Se suspendió
N-(3-quinolil)metoxiftalimida (0,69 g) en
EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,10 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado
se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña
cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida
restante se eliminó después mediante filtración. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (0,42 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+
m/e 175 (M+H)^{+}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (120 mg, 0,186 mmoles) y
O-(6-quinolil)metilhidroxilamina (92 mg,
0,529 mmoles, 2,8 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5%
con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (89 mg, mezcla
3:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6,
157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6,
129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4,
79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7,
60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6,
38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7,
14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. EM (CI)+ m/e 797 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{42}H_{60}N_{4}O_{11}. Encontrado:
C, 63,03, H, 7,60, N, 6,69.
El reactivo de
O-(6-quinolil)metilhidroxilamina fue
preparado como sigue:
Etapa
118a
Se disolvieron 6-(hidroximetil)quinolina
(520 g, 3,27 mmoles), trifenilfosfina (900 g, 3,44 mmoles, 1,05
equiv.) y N-hidroxiftalimida (560 g, 3,43 mmoles,
1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (574 \mul, 3,63 mmoles, 1,11 equiv) y
la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró para dar un sólido de color blanco. El producto filtrado se
concentró y se obtuvo una segunda cosecha de sustancia mediante
trituración con Et_{2}O. Esto se combinó con el sólido original y
la recristalización en EtOH proporcionó el producto deseado (782 mg)
en forma de un sólido esponjoso de color blanco. EM (CI)+ m/e 305
(M+H)^{+}.
Etapa
118b
Se suspendió
N-(2-quinolil)metoxiftalimida (782 mg) en
EtOH al 95% y se añadió hidrazina (0,15 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado
se concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña
cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida
restante se eliminó después mediante filtración. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (480 mg) en forma de un aceite de color amarillo. EM (CI)+
m/e 175 (M+H)^{+}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (117 mg, 0,183 mmoles) y
O-(1-naftil)metilhidroxilamina (80 mg, 0,462
mmoles, 2,5 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5%
con NH_{4}OH al 0,1%) produjo la sustancia deseada (112 mg, mezcla
2:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7,
157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,6,
128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6,
79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5,
58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6,
37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6,
10,5, 10,3. EM (CI)+ m/e 796 (M+H)^{+}. Análisis Calculado
para C_{43}H_{61}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 64,91, H, 7,80,
N, 5,06.
El reactivo de
O-(1-naftil)metilhidroxilamina fue preparado
como sigue:
Etapa
119a
Se disolvieron 1-(hidroximetil)naftaleno
(1,00 g, 6,33 mmoles), trifenilfosfina (1,73 g, 6,60 mmoles, 1,04
equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,08 g, 6,63 mmoles,
1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (1,09 ml, 6,93 mmoles, 1,09 equiv) y la
reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó
con 25 ml de Et_{2}O y se colocó en un congelador durante 2 horas.
La mezcla de reacción se filtró después para dar un sólido de color
blanco. La recristalización en EtOH proporcionó el producto deseado
(1,21 g) en forma de un sólido de color blanco. EM (CI)+ m/e 321
(M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Etapa
119b
Se suspendió
N-(1-naftil)metoxiftalimida (1,21 g) en EtOH
al 95% y se añadió hidrazina (0,20 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado se
concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña
cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida
restante se eliminó después mediante filtración. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (480 mg) en forma de un aceite de incoloro. EM (CI)+ m/e 174
(M+H)^{+}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 (122 mg, 0,191 mmoles) y
O-(2-naftil)metilhidroxilamina (62 mg, 0,358
mmoles, 1,9 equiv.) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 115. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5%
con NH_{4}OH al 0,1%) produjo la sustancia deseada (100 mg, mezcla
3:1 de isómeros oxima) en forma de un sólido de color blanco. RMN
C^{13} (CDCl_{3}) \delta 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6,
157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0,
127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7,
125,6, 103,1, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9,
70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8,
44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0,
18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. EM (CI)+ m/e
796 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{43}H_{61}N_{3}O_{11}. Encontrado: C, 64,59, H, 7,72, N,
5,14.
El reactivo de
O-(2-naftil)metilhidroxilamina fue preparado
como sigue:
Etapa
120a
Se disolvieron 2-(hidroximetil)naftaleno
(1,00 g, 6,33 mmoles), trifenilfosfina (1,73 g, 6,60 mmoles, 1,04
equiv.) y N-hidroxiftalimida (1,08 g, 6,63 mmoles,
1,05 equiv.) en 25 ml de THF seco. Después se añadió gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (1,09 ml, 6,93 mmoles, 1,09 equiv) y la
reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se colocó
en un congelador durante 2 horas y después se filtró, se enjuagó con
Et_{2}O, para dar el producto (1,38 g) en forma de un sólido de
color blanco. EM (CI)+ m/e 321 (M+NH_{4})^{+}.
Etapa
120b
Se suspendió
N-(2-naftil)metoxiftalimida (1,38 g) en EtOH
al 95% y se añadió hidrazina (0,25 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante la noche y después se filtró. El producto filtrado se
concentró a presión reducida y después se recogió en una pequeña
cantidad de diclorometano. La pequeña cantidad de ftalhidrazida
restante se eliminó después mediante filtración. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (821 mg) en forma de un aceite de incoloro. EM (CI)+ m/e 174
(M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 113 (120 mg, 0,161
mmoles) se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con NaCNBH_{3}
(aproximadamente 120 mg) y suficiente AcOH para virar el indicador
verde de bromocresol de azul a amarillo. Después de agitar durante
20 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada
de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. La porción orgánica
se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al
0,2%) produjo la sustancia deseada (51 mg) en forma de un sólido de
color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,0, 205,7,
170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6,
75,2, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2,
39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8,
10,3. EM (CI)+ m/e 748 (M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 114 (64 mg) se disolvió
en MeOH (3 ml) y se trató con NaCNBH_{3} (aproximadamente 100 mg)
y suficiente HCl para virar el indicador naranja de metilo a rojo.
Después de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacción se vertió
en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con
diclorometano. La porción orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al
0,2%) produjo la sustancia deseada (35 mg) en forma de un sólido de
color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 219,5, 205,5,
170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8,
75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0,
40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3,
12,8, 10,2. EM (CI)+ m/e 793 (M+H)^{+}.
Etapa
123a
El compuesto del Ejemplo 104 (550 mg, 0,87
mmoles) se disolvió en 16 ml de THF seco y se enfrió a 0ºC en
nitrógeno. Después se añadió gota a gota a través de una jeringa
bromuro de fenilmagnesio (solución 3,0 M en Et_{2}O, 3,0 ml, 6,0
mmoles, 6,9 equiv.). La reacción se agitó durante 50 minutos,
después se sofocó mediante la adición de una solución saturada de
NH_{4}Cl. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la porción
orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2},
MeOH/diclorometano al 5% con NH_{4}OH al 0,2%) produjo la
sustancia deseada (295 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM
(CI)+ m/e 719 (M+H)^{+}.
Etapa
123b
El compuesto de la etapa anterior (180 mg, 0,250
mmoles) se disolvió en 5 ml de diclorometano seco y se trató con
anhídrido acético (25 \mul, 0,269 mmoles, 1,08 equiv.). Después de
agitar durante la noche, la reacción se sofocó mediante la adición
de una solución saturada NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se
extrajo con diclorometano y la porción orgánica se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida para dar la sustancia deseada (160 mg) en forma de un
sólido de color blanco. EM (CI)+ m/e 761 (M+H)^{+}.
Etapa
123c
Se añadió DMSO (145 \mul, 2,04 mmoles, 14
equiv.) a una solución refrigerada (-78ºC) de cloruro de oxalilo
(145 ml, 1,32 mmoles, 9 equiv.) en 4 ml de diclorometano en una
atmósfera de nitrógeno. El compuesto de la etapa anterior (113 mg,
0,149 mmoles) se disolvió en 2 ml de diclorometano y se añadió a la
reacción, a través de una cánula, a lo largo de 15 minutos. Después
de agitar durante 1 hora, se añadió Et_{3}N (0,37 ml, 2,65 mmoles,
18 equiv.) a la mezcla de reacción y la temperatura se subió
lentamente a -20ºC. Se sofocó mediante la adición de una solución
KH_{2}PO_{4} al 5% y se extrajo con diclorometano. La porción
orgánica se lavó con KH_{2}PO_{4} al 5%, H_{2}O y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 1:1) produjo la sustancia
deseada (42 mg) en forma de un polvo de color blanco. EM (CI)+ m/e
759 (M+H)^{+}.
Etapa
123d
El compuesto de la etapa anterior se disolvió en
5 ml de MeOH y se dejó agitando durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (38 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN C^{13}
(CDCl_{3}) \delta 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5,
133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5,
65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4,
21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. EM (CI)+ m/e 717
(M+H)^{+}.
El compuesto del título fue preparado a partir
del compuesto del Ejemplo 104 y bromuro de
4-fluorofenilmagnesio utilizando la secuencia de
reacción del Ejemplo 123. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 215,3,
206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8,
79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6,
40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7,
13,5, 10,4. EM (CI)+ m/e 735 (M+H)^{+}.
\newpage
El compuesto del Ejemplo 104 (100 mg, 0,156
mmoles) e hidrazida benzoica (50 mg, 0,370 mmoles, 2,4 equiv.) se
disolvieron en 3 ml de diclorometano seco. Se añadieron tamices
moleculares (4\ring{A}) y la reacción se agitó durante la noche.
La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró a presión
reducida. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH/diclorometano al 5% con
NH_{4}OH al 0,2%) produjo la sustancia deseada (29 mg) en forma de
un sólido de color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 216,9,
204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7,
103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8,
46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0,
14,2, 13,3, 13,1, 10,0. EM (CI)+ m/e 759 (M+H)^{+}.
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 37 (230 mg)
y Pd/C al 10% (50 mg) en 30 ml de metanol y 15 ml de acetato de
etilo se limpió con un chorro de nitrógeno y se agitó bajo 1 atm de
hidrógeno a la temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se
filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. La
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/diclorometano al 5% con
NH_{4}OH al 0,5%) produjo la sustancia deseada (175 mg) en forma
de un sólido de color blanco. Análisis Calculado para
C_{42}H_{65}N_{3}O_{10}: C, 65,35, H, 8,49, N, 5,44.
Encontrado: C, 65,73, H, 8,77, N, 5,17.
A una solución de diazometano (0,64 M, 3,12 ml,
2,00 mmoles) en éter se añadió una solución del compuesto del
Ejemplo 37 (153 mg, 0,200 mmoles) en diclorometano (5,0 ml) a 0ºC en
nitrógeno. Se añadió una pequeña cantidad (2 mg) de acetato de
paladio, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió otra
porción de diazometano (3 ml), y la mezcla se agitó durante otra
hora. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/diclorometano al 5%
con NH_{4}OH al 0,5%) para dar el compuesto del título (100 mg) en
forma de un sólido de color blanco. Análisis Calculado para
C_{43}H_{61}N_{3}O_{10}: C, 66,22, H, 7,88, N, 5,39.
Encontrado: C, 66,05, H, 8,08, N, 5,02.
A una solución del compuesto del Ejemplo 37 (152
mg) en diclorometano se añadieron anhídrido propiónico (52 \mul) y
trietilamina (56 \mul), y la mezcla se agitó durante 24 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y
esto se lavó con una solución de NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(acetona/hexanos 1:1) para dar el compuesto del título (119 mg) en
forma de una espuma de color blanco. Análisis Calculado para
C_{45}H_{63}N_{3}O_{11}: C, 65,75, H, 7,72, N, 5,11.
Encontrado: C, 65,67, H, 7,92, N, 4,77.
A una solución del compuesto del Ejemplo 37 (153
mg, 0,200 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadieron
cloruro de etilsuccinilo (29 \mul) y trietilamina (56 \mul), y
la mezcla se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esto se lavó con una
solución de NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (acetona/hexanos 1:1) para dar el
compuesto del título (110 mg) en forma de una espuma de color
blanco. Análisis Calculado para C_{48}H_{67}N_{3}O_{13}
\cdot H_{2}O: C, 63,21, H, 7,63, N, 4,61. Encontrado: C, 63,08,
H, 7,50, N, 4,20.
Etapa
130a
A una solución en nitrógeno de
9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-eritromicina
A (100 g, 96,9 mmoles, preparada según el método de la Patente de
los Estados Unidos Núm. 4.990.602) en THF (200 ml) se añadió DMSO
anhidro (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A esta solución
agitada en una atmósfera de N_{2} se añadió bromuro de propargilo
(27 ml, 240 mmoles, 80% en peso en tolueno), seguido de una solución
de KOH seco (13,6 g, 240 mmoles) en DMSO anhidro (300 ml) a lo largo
de 25 minutos, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora a
0ºC. Se añadieron KOH (10,9 g, 190 mmoles) y bromuro de propargilo
(21 ml, 190 mmoles) adicionales, y la mezcla se agitó a 0ºC en
N_{2} durante 1,5 horas. Esta adición de KOH y bromuro de
propargilo se repitió 3 veces más a intervalos de 1,5 horas. La
mezcla se extrajo después con acetato de etilo, y las fases
orgánicas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}).
La eliminación del disolvente a vacío produjo el compuesto del
título (108 g), que se recogió directamente para la siguiente
etapa.
Etapa
130b
Al compuesto de la Etapa 130a (108 g) en
CH_{3}CN (300 ml) se añadieron agua (150 ml) y ácido acético
(glacial, 200 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante aproximadamente 20 horas. El disolvente se eliminó después a
vacío a 40ºC, y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó
sucesivamente con Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera. La fase
orgánica se secó después sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para dar el compuesto del título (74 g) en forma de una espuma de
color pardo, que se recogió directamente para la siguiente
etapa.
Etapa
130c
El compuesto de la Etapa 130b (74 g) se disolvió
en etanol (550 ml) y se diluyó con agua (550 ml). A esta solución se
añadió nitrito de sodio (33 g, 0,48 moles), y la mezcla de reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A
continuación se añadió HCl 4 M (125 ml, 0,48 mmoles) a la
temperatura ambiente a lo largo de 15 minutos, la mezcla se calentó
a 70ºC durante 2 horas, después se enfrió a la temperatura ambiente.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se
lavó con Na_{2}CO_{3} al 5% y salmuera, después se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol/diclorometano al 1% conteniendo hidróxido de amonio al 0,5%.
El compuesto se cristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del
título (27 g).
Etapa
130d
A una solución de 19 gramos (246 mmoles) del
compuesto de la Etapa 130c en diclorometano anhidro (100 ml) se
añadió 4-dimetilaminopiridina (105 mg) y después
trietilamina (7,16 ml, 52 mmoles). La mezcla se enfrió a
aproximadamente 15ºC en un baño de agua fría, y se añadió anhídrido
acético (5,5 mililitros, 59 mmoles) a lo largo de 5 minutos. Después
de agitar a 15ºC durante 5 minutos, se retiró el baño de agua fría,
y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con
carbonato de sodio acuoso al 5% (dos veces), agua (dos veces) y
salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El secado hasta un
peso constante a alto vacío proporcionó el compuesto del título (21
g).
Etapa
130e
A una solución a 0ºC del compuesto de la Etapa
130d (21 g, 24,5 mmoles) en THF (128 ml) y dimetilsulfóxido (48 ml)
se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (14,3 g, 88,3
mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió en porciones
hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,3 g, 32,5
mmoles) a lo largo de 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Tras la
completa adición, se eliminó el baño refrigerante, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. la reacción se
volvió a enfriar a 0ºC, se diluyó con acetato de etilo (\sim400
ml), y se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (50 ml). Las
capas orgánicas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera,
después se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró
y el producto filtrado se concentró a vacío y se secó hasta un peso
constante para proporcionar el compuesto del título (23 g), que se
recogió directamente para la siguiente etapa.
Etapa
130f
Una vasija a presión que contenía el compuesto de
la Etapa 130e (23 g, 24 mmoles) en acetonitrilo (250 ml) se enfrió a
-78ºC. Se condensó un volumen igual de amoníaco líquido (250
mililitros) en la vasija de reacción que se selló y se dejó templar
a la temperatura ambiente agitando. Al cabo de 20 horas la reacción
se volvió a enfriar a -78ºC, la vasija a presión se abrió y se dejó
que la reacción se templara a la temperatura ambiente agitando.
Cuando todo el amoníaco líquido se hubo evaporado, el acetonitrilo
se eliminó a vacío, y el residuo se secó hasta un peso constante
para proporcionar el compuesto del título (21 g).
Etapa
130g
A una suspensión a 0ºC del compuesto de la Etapa
130f (21 g) en etanol/agua 1:1 (200 ml) se añadió ácido clorhídrico
4M (125 ml) a lo largo de 10 minutos. Después de retirar el baño
refrigerante, la solución de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 26 horas. La mezcla se diluyó con agua, se enfrió a
0ºC y se alcalinizó a pH 10 con hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se
extrajo después con acetato de etilo (400 ml), y las capas orgánicas
se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío. El
secado hasta un peso constante proporcionó 18 g del producto bruto
que se cristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto
del título puro (8,5 g).
Etapa
130h
A una solución a -10ºC de
N-clorosuccinimida (2,3 g, 0,017 moles) en
diclorometano (100 ml) se añadió sulfuro de metilo (1,47 ml, 0,021
moles) a lo largo de 5 minutos. La reacción se agitó a -10ºC durante
10 minutos. Después se añadió una solución del compuesto de la Etapa
246 g (8,3 g, 0,012 m) en diclorometano (100 ml) a lo largo de 30
minutos, y la mezcla se agitó durante 25 minutos a -10ºC. Se añadió
trietilamina (1,6 ml, 0,021 moles) a lo largo de 5 minutos, y la
reacción se agitó a -10ºC durante 50 minutos. La reacción se sofocó
después con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (50 ml), y se extrajo
con diclorometano (300 ml). Las capas orgánicas se lavaron con
bicarbonato de sodio acuoso al 5% seguido de salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo sucesivamente con
acetona/hexanos al 30% seguido de acetona/hexanos al 50% para
proporcionar el compuesto del título (7,35 g).
Etapa
130i
Una muestra (72 mg) del compuesto de la Etapa
130h se disolvió en metanol (8 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 horas. Después de concentrar a vacío y secar
hasta un peso constante a alto vacío se obtuvieron 65 mg del
compuesto del título puro. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e
para (M+H)^{+}:
C_{33}H_{53}N_{2}O_{10}=637,3700;
Observado m/e = 637,3718.
Etapa
131a
Un tubo a presión equipado con una varilla
agitadora se cargó con
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (6,2
mg), trietilamina desgasificada (2,5 ml),
N,N-dimetilformamida desgasificada (0,5 ml), después
3-bromoquinolina (93 \mul y una muestra del
compuesto de la Etapa 246h (300 mg), y por último yoduro de cobre
(II) (0,84 mg). La reacción se selló en una atmósfera de nitrógeno y
se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, la reacción se diluyó con éter/acetato de
etilo 1:1 y se lavó tres veces con agua y salmuera. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a vacío. El secado al alto vacío proporcionó 374 mg de
producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice utilizando acetona/hexanos al 30% para
dar el compuesto del título (280 mg, 78%. EM (APCI)^{+} m/e
806 (M+H)^{+}.
Etapa
131b
El compuesto de la Etapa 131a (270 mg) se
disolvió en metanol y se agitó a la temperatura ambiente durante 18
horas. Después de concentrar a vacío y secar hasta un peso constante
a alto vacío se obtuvieron 260 ml de producto bruto. La purificación
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 98:1:1 produjo 221 mg del
compuesto del título. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para
(M+H)^{+}:
C_{42}H_{58}N_{3}O_{10}=764,4122;
Observado m/e = 764,4121.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo
6-nitro-3-bromoquinolina
por 3-bromoquinolina, se preparo el compuesto del
título. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para
(M+H)^{+}:
C_{42}H_{57}N_{4}O_{12}=809,3973;
Observado m/e = 809,3966.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo yodobenceno por
3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución:
calculado m/e para (M+H)^{+}:
C_{39}H_{57}N_{2}O_{10} = 713,4013; Observado m/e =
713,3998.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo 1-yodonaftaleno por
3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución:
calculado m/e para (M+H)^{+}:
C_{43}H_{59}N_{2}O_{10} = 763,4170; Observado m/e =
763,4161.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo 2-bromonaftaleno por
3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución:
calculado m/e para (M+H)^{+}:
C_{43}H_{59}N_{2}O_{10} = 763,4170; Observado m/e =
763,4150.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo
6-metoxi-2-bromonaftaleno
por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución:
calculado m/e para (M+H)^{+}:
C_{44}H_{61}N_{2}O_{11} = 793,4275; Observado m/e =
793,4256.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo
6-cloro-3-bromoquinolina
por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución:
calculado m/e para (M+H)^{+}:
C_{42}H_{57}N_{3}O_{10}Cl = 798,3732; Observado m/e =
798,3743.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo 6-bromoquinolina por
3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución:
calculado m/e para (M+H)^{+}:
C_{42}H_{58}N_{3}O_{10} = 764,4122; Observado m/e =
764,4166.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo
6-bromo-2-metilquinolina
por 3-bromoquinolina. EM FAB de Alta resolución:
calculado m/e para (M+H)^{+}:
C_{43}H_{60}N_{3}O_{10} = 778,4279; Observado m/e =
778,4282.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo alfa-bromoestireno por
3-bromoquinolina. EM (ESI) m/e 739
(M+H)^{+}.
Etapa
141a
A una solución en nitrógeno del compuesto del
Ejemplo 130, Etapa h (100 mg) en acetona (1 ml) se añadió ácido
acético (8,4 microlitros) a la temperatura ambiente. Se preparó una
segunda solución conteniendo N-bromosuccinimida (39
mg) y nitrato de plata (2,5 mg) en 1 ml de acetona y después se
agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 10 minutos y se
enfrió a 0ºC. La primera solución se añadió después a la segunda
solución de una vez, se eliminó el baño refrigerante, y la mezcla de
reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno
durante 2 horas. La solución se diluyó después con acetato de etilo,
se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se
separó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente
se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con acetona/hexanos al 40% para dar el
compuesto del título (50 mg, 46%).
Etapa
141b
Una muestra (35 mg) del compuesto de la Etapa
141a se disolvió en metanol (2 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol/diclorometano/NH_{4}OH al 1% 5:94:1, para dar el compuesto
del título (32 mg, 26%) EM (ESI) m/e 715 (M+H)^{+}.
Una muestra del compuesto del Ejemplo 141 (100
mg, 0,13 mmoles) se agitó a reflujo con ácido
p-toluenosulfónico (35 mg, 0,18 mmoles) en THF/agua
4:1 (2,5 ml) durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo, y esta solución se lavó con una solución de carbonato de
sodio al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó para dar el producto
bruto, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con metanol/cloroformo/hidróxido de amonio 2:97:1 para dar
el compuesto del título (61 mg). EM m/e 689 (M+H)^{+}.
A una muestra del compuesto del Ejemplo 104 (550
mg, 0,87 mmoles) en THF seco (16 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió
gota a gota una solución de bromuro de fenilmagnesio (3,0 M, 2,0 ml,
6,0 mmoles) en éter. La mezcla se agitó durante 1 hora, y la
reacción se sofocó con una solución saturada de cloruro de amonio.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y esta solución se lavó
con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se
eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano/hidróxido de amonio
10:90:0,5 para dar el compuesto del título (235 mg) en forma de dos
isómeros. Isómero A: EM m/e 719 (M+H)^{+}.
Isómero B: EM m/e 719 (M+H)^{+}.
Isómero B: EM m/e 719 (M+H)^{+}.
A una muestra del compuesto del Ejemplo 35, Etapa
b (793 mg, 1,0 mmoles) en acetonitrilo/agua 9:1 (10 ml) se añadió
hidrazina (solución acuosa al 85%m 0,50 ml, 10,0 mmoles), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 4
días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica
se lavó con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol/diclorometano/hidróxido de amonio 5:95:0,5 para dar el
compuesto del título (91 mg). EM m/e 654 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 144 por el compuesto
del Ejemplo 66, se preparó el compuesto del título. EM m/e 781
(M+H)^{+}. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para
(M+H)^{+} de C_{42}H_{59}N_{3}O_{10}: 781,4176;
Encontrado: 781,4188.
(Referencia)
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo
1 (122 mg, 0,2 mmoles) en etanol se limpió con un chorro de
nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono al 10% (20 g). La mezcla
se lavó después con un chorro de hidrógeno y la mezcla de reacción
se agitó durante la noche bajo una presión de hidrógeno positiva. La
mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar un
cristal. La cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano-metanol-amoníaco
95:5:0,5) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco. RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 220,2
(C-9), 206,5 (C-3), 169,9
(C-1), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4,
65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9,
21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. EM (FAB)+ m/e
616 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 146,
excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 144 por el compuesto
del Ejemplo 146, se preparó el compuesto del título. EM m/e 768
(M+H)^{+}. EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para
(M+H)^{+} de C_{42}H_{61}N_{3}O_{10}: 768,4435;
Encontrado: 768,4437.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo 1-bromonaftaleno por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e 764 (M+H)^{+}.
Una mezcla de una muestra del derivado acetilado
en 2' del compuesto del Ejemplo 103 (acetilado mediante el
procedimiento del Ejemplo 66, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmoles),
2-(tributilestannil)furano (78 \mul, 0,200 mmoles) y
Pd(trifenilfosfina)_{4} (23 mg, 0,020 mmoles) en
tolueno seco se calentó en un tubo sellado de 60ºC a 90ºC durante 20
horas. La mezcla se diluyó después con acetato de etilo, que se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
acetona/hexanos 1:1 para dar el compuesto del título acetilado. Esta
sustancia se agitó con metanol durante 48 horas, y se eliminó el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/dimetil-amina 95:5:0,5 para
dar el compuesto del título (102 mg). EM m/e 832 (M+H)^{+}.
EM FAB de Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{46}H_{61}N_{3}O_{11}: 832,4384; Encontrado: 832,4384.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo
8-cloro-3-bromoquinolina
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó
el compuesto del título. EM m/e 800 (M+H)^{+}. EM FAB de
Alta resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{42}H_{58}ClN_{3}O_{10}: 800,3889; Encontrado:
800,3890.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo
6-bromo-4-cloro-2-trifluorometil-quinolina
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 178, se preparó
el compuesto del título. EM m/e 868 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo
6-benzoil-2-(trifluorometil-sulfoxiniloxi)-naftaleno
(preparado a partir de
6-benzoil-2-naftol
mediante reacción con anhídrido trifluorometilsulfónico) por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e 869 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo
7-metoxi-2-(trifluorometil-sulfoniloxi)-naftaleno
(preparado a partir de
7-metoxi-2-naftol
mediante reacción con anhídrido trifluorometilsulfónico) por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e 795 (M+H)^{+}. Análisis
Calculado para C_{44}H_{62}N_{2}O_{11} \cdot 0,5 H_{2}O;
C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48. Encontrado: C, 65,62; H, 8,06; N,
3,49.
Una mezcla de una muestra del derivado acetilado
en 2' del compuesto del Ejemplo 103 (acetilado mediante el
procedimiento del Ejemplo 66, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmoles),
Pd(trifenilfosfina)_{4} (11,5 mg, 0,010 mmoles),
CuBr (1,43 mg) y (tributilestannil)benceno (78,3 \mul) en
dioxano (2 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 15
horas. La mezcla se diluyó después con acetato de etilo, que se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el disolvente, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el
compuesto del título acetilado (77 mg). Esta sustancia se agitó con
metanol durante 48 horas, y se eliminó el disolvente. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el
compuesto del título (54,2 mg). EM m/e 842 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 154,
excepto sustituyendo 2-(tributilestannil)piridina por el
2-(tributiles-
tannil)furano del Ejemplo 154, se preparó el compuesto del título. EM m/e 841 (M+H)^{+}.
tannil)furano del Ejemplo 154, se preparó el compuesto del título. EM m/e 841 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 154,
excepto sustituyendo 2-(tributilestannil)tiofeno por el
2-(tributiles-
tannil)furano del Ejemplo 154, se preparó el compuesto del título. EM m/e 848 (M+H)^{+}.
tannil)furano del Ejemplo 154, se preparó el compuesto del título. EM m/e 848 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
1-bromo-4-metilnaftaleno
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó
el compuesto del título. EM m/e 779 (M+H)^{+}. EM FAB de
Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{44}H_{62}N_{2}O_{10}: 779,4483; Encontrado: 779,4495.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
6-bromo-2-naftil-\beta-D-galactopiranosido
(obtenido de Sigma Aldrich) por la 3-bromoquinolina
del Ejemplo 67, se preparó el compuesto del título. EM m/e 943
(M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
7-(trifluorometil-sulfonil)quinolina por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e 766 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
1-bromo-4-fluoronaftaleno
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó
el compuesto del título. EM m/e 783 (M+H)^{+}. EM FAB de
Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{43}H_{59}N_{2}O_{10}: 783,4227; Encontrado: 783,4243.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo 3-bromobifenilo por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e 791 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta
Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{45}H_{63}N_{2}O_{10}: 791,4483; Encontrado: 791,4492.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
1-bromo-5-nitronaftaleno
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó
el compuesto del título.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo 1-(4-yodofenil)pirrol por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e 780 (M+H)^{+}. EM FAB de Alta
Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{43}H_{61}N_{3}O_{10}: 780,4430; Encontrado: 780,4424.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
2-bromo-6-metoxinaftaleno
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó
el compuesto del título. EM m/e 795 (M+H)^{+}. EM FAB de
Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{44}H_{62}N_{2}O_{11}: 795,4426; Encontrado: 795,4426.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
1,3-dicloro-5-yodobenceno
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó
el compuesto del título. EM m/e 783 (M+H)^{+}. EM FAB de
Alta Resolución: calculado m/e para (M+H)^{+} de
C_{39}H_{57}Cl_{2}N_{2}O_{10}: 783,3390; Encontrado:
783,3392.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1,
etapas a-f, excepto sustituyendo el bromuro de
3-yodobencilo por el bromuro de alilo del Ejemplo 1,
Etapa a, para preparar el compuesto 9 del Esquema 2a, donde R es
3-yodofenilmetilo y R^{p} es benzoilo, tratando
después este compuesto según los procedimientos del Ejemplo 35, se
preparó el compuesto del título. EM m/e 815 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 149,
excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 285 por el compuesto
del Ejemplo 148, se preparó el compuesto del título. EM m/e 689
(M+H)^{+}.
\newpage
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo el compuesto benzoilado en 2' del Ejemplo 35,
Etapa c por el compuesto acetilado en 2' del Ejemplo 66 y
sustituyendo
6-bromo-2-naftol por
la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e 781 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo
6-bromo-2-(2-bromoetoxi)naftaleno
por la 3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó
el compuesto del título. EM m/e 887 (M+H)^{+}.
A una muestra del compuesto del Ejemplo 169 (371
mg, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) se añadió tetrazol (138 mg, 2
mmoles) y trietilamina (0,566 ml, 4 mmoles), y la mezcla se calentó
durante la noche a 60ºC en nitrógeno. Las sustancias volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo.
Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 97:3:0,5. Este producto se
agitó en metanol a la temperatura ambiente durante 2 días, después
el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 99:1:0,5. EM
m/e 877 (M+H)^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 67,
excepto sustituyendo 1-bromonaftaleno por la
3-bromoquinolina del Ejemplo 67, se preparó el
compuesto del título. EM m/e xxx (M+H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 131,
excepto sustituyendo beta-bromoestireno por
3-bromoquinolina. EM (ESI) m/e 739
(M+H)^{+}.
Etapa
173a
A 11,8 ml (11,8 mmoles) de complejo de
borano-THF (solución 1 molar en tetrahidrofurano) a
10ºC se añadió
2-metil-2-buteno
(2,7 ml, 24 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y se
añadió de una vez una solución preparada separadamente que contenía
el compuesto del Ejemplo 246, Etapa h (Compuesto 6E del Esquema 1c;
R^{p} es acetilo, R es
-CH_{2}-C+C-H, 2 g, 2,95 mmoles)
en 10 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora y se templó a la temperatura ambiente. Al cabo de 3 horas la
reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió carbonato de sodio
acuoso al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas
orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio. La concentración y el secado a vacío produjeron 3,6 g de
producto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice eluyendo con acetona/hexanos (1:1) para proporcionar el
compuesto del título (0,85 g, 40%).
Etapa
173b
Un tubo a presión equipado con una varilla
agitadora se cargó con 100 mg (0,138 mmoles) del compuesto
resultante de la Etapa 292a, carbonato de potasio (42 mg, 0,3
mmoles),
2-bromo-5-(isoxazol-3-il)tiofeno
(48 mg, 0,21 mmoles), acetato de paladio(II) (0,15 mg, 0,7
mmoles) 0,75 ml de acetona y 0,75 ml de agua. Se realizaron dos
ciclos de
congelación-bombeo-descongelación
para desgasificar la reacción. El tubo de reacción se selló después
en nitrógeno y se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua,
después con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron a vacío, y después se secaron
hasta un peso constante a alto vacío para proporcionar 140 mg de
producto bruto.
Etapa
173c
El compuesto resultante de la Etapa 173b (140 mg)
se disolvió en 5 ml de metanol, y la solución se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró a
vacío y se secó hasta un peso constante. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 98:1:1 para dar 343 mg del
compuesto del título. EM FAB de Alta Resolución: calculado m/e para
(M+H)^{+} de C_{40}H_{58}N_{3}O_{11}S: 788,3792;
Observado: 788,3809.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
donde
R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
L es metileno o carbonilo, siempre que cuando L
sea metileno, T es -O-,
T se selecciona del grupo formado por -O-, -NH-,
y -N(W-R^{d})-, donde
W está ausente o se selecciona del grupo formado
por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y -NH-; y
R^{d} se selecciona del grupo formado por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
- (a)
- arilo,
- (b)
- arilo sustituido,
- (c)
- heteroarilo,
- (d)
- heteroarilo sustituido,
- (e)
- hidroxi,
- (f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
- (g)
- NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, puede contener opcionalmente una heterofunción seleccionada del grupo formado por -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido)-, y -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 o 2,
\hskip1.2cmy
- (h)
- -CH_{2}-M-R^{9}
\hskip1.2cmdonde M se selecciona del grupo formado por
- (i)
- -C(O)-NH-,
- (ii)
- -NH-C(O)-,
- (iii)
- -NH-,
- (iv)
- -N=,
- (v)
- -N(CH_{3})-,
- (vi)
- -NH-C(O)-O-,
- (vii)
- -NH-C(O)-NH-,
- (viii)
- -O-C(O)-NH-,
- (ix)
- -O-C(O)-O,
- (x)
- -O-,
- (xi)
- -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 o 2.
- (xii)
- -C(O)-O-,
- (xiii)
- -O-C(O)-,
\hskip1.8cmy
- (xiv)
- -C(O)-,
\hskip1.8cmy
\hskip1.8cmR^{9} se selecciona del grupo formado por:
- (i)
- alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por
- (aa)
- arilo,
- (bb)
- arilo sustituido,
- (cc)
- heteroarilo,
\hskip3.7cmy
- (dd)
- heteroarilo sustituido,
- (ii)
- arilo,
- (iii)
- arilo sustituido,
- (iv)
- heteroarilo,
- (v)
- heteroarilo sustituido,
\hskip2.6cmy
- (vi)
- heterocicloalquilo,
- (3)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (4)
- arilo,
- (5)
- arilo sustituido,
- (6)
- heteroarilo,
\hskip0.5cmy
- (7)
- heteroarilo sustituido;
y
R se selecciona del grupo formado
por
- (1)
- metilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por
- (a)
- CN,
- (b)
- F,
- (c)
- -CO_{2}R^{16} donde R^{16} es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo,
- (d)
- S(O)_{n}R^{10} donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con heteroarilo y n es 0, 1 o 2,
- (e)
- NHC(O)R^{10},
- (f)
- NHC(O)NR^{11}R^{12} donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,
- (g)
- arilo,
- (h)
- arilo sustituido,
- (i)
- heteroarilo,
- y
- (j)
- heteroarilo sustituido,
- (2)
- alquilo C_{2}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo formado por
- (a)
- halógeno,
- (b)
- hidroxi,
- (c)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (d)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (e)
- oxo,
- (f)
- -N_{3},
- (g)
- -CHO,
- (h)
- O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),
- (i)
- -NR^{13}R^{14} donde R^{13} y R^{14} se seleccionan del grupo formado por
- (i)
- hidrógeno,
- (ii)
- alquilo C_{1}-C_{12},
- (iii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,
- (iv)
- alquenilo C_{3}-C_{12},
- (v)
- alquenilo C_{3}-C_{12} sustituido,
- (vi)
- alquinilo C_{3}-C_{12},
- (vii)
- alquinilo C_{3}-C_{12} sustituido,
- (viii)
- arilo,
- (ix)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (x)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
- (xi)
- arilo sustituido,
- (xii)
- heterocicloalquilo,
- (xiii)
- heterocicloalquilo sustituido,
- (xiv)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,
- (xv)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,
- (xvi)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,
- (xvii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo sustituido,
- (xviii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- (xix)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
- (xx)
- heteroarilo,
- (xxi)
- heteroarilo sustituido,
- (xxii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
\hskip1.8cmy
- (xxiii)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,
- o
- R^{13} y R^{14} tomados junto con el átomo al que están anclados forman un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
- (i)
- halógeno,
- (ii)
- hidroxi,
- (iii)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (iv)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},
- (v)
- oxo,
- (vi)
- alquilo C_{1}-C_{3},
- (vii)
- haloalquilo C_{1}-C_{3},
\hskip1.8cmy
- (vii)
- alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3},
- (j)
- -CO_{2}R^{10},
- (k)
- -C(O)NR^{11}R^{12},
- (l)
- =N-O-R^{10},
- (m)
- -C\equivN,
- (n)
- O-S(O)_{n}R^{10} donde n es 0, 1 o 2,
- (o)
- arilo,
- (p)
- arilo sustituido,
- (q)
- heteroarilo,
- (r)
- heteroarilo sustituido,
- (s)
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
- (t)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
- (u)
- heterocicloalquilo,
- (v)
- heterocicloalquilo sustituido,
- (w)
- NHC(O)R^{10},
- (x)
- NHC(O)R^{11}R^{12},
- (y)
- =N-NR^{13}R^{14},
- (z)
- =N-R^{9},
- (aa)
- =N-NHC(O)R^{10}, y
- (bb)
- =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},
- (3)
- alquenilo C_{3} sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por
- (a)
- halógeno,
- (b)
- -CHO,
- (c)
- -CO_{2}R^{10},
- (d)
- -C(O)-R^{9},
- (e)
- -C(O)NR^{11}R^{12},
- (f)
- -C\equivN,
- (g)
- arilo,
- (h)
- arilo sustituido,
- (i)
- heteroarilo,
- (j)
- heteroarilo sustituido,
- (k)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- y
- (l)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
- (4)
- alquenilo C_{4}-C_{10};
- (5)
- alquenilo C_{4}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
- (a)
- halógeno,
- (b)
- alcoxi C_{1}-C_{3},
- (c)
- oxo,
- (d)
- -CHO,
- (e)
- -CO_{2}R^{10},
- (f)
- -C(O)NR^{11}R^{12},
- (g)
- -NR^{13}R^{14},
- (h)
- -N-O-R^{10},
- (i)
- -C\equivN,
- (j)
- O-S(O)_{n}R^{10},
- (k)
- arilo,
- (l)
- arilo sustituido,
- (m)
- heteroarilo,
- (n)
- heteroarilo sustituido,
- (o)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (p)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
- (q)
- NHC(O)R^{10},
- (r)
- NHC(O)NR^{11}R^{12},
- (s)
- =N-NR^{13}R^{14},
- (t)
- =N-R^{9},
- (u)
- =N-NHC(O)R^{10},
- y
- (v)
- =N-NHC(O)NR^{11}R^{12},
- (6)
- alquinilo C_{3}-C_{10};
- y
- (7)
- alquinilo C_{3}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
- (a)
- trialquilsililo,
- (b)
- arilo,
- (c)
- arilo sustituido,
- (d)
- heteroarilo,
- y
- (e)
- heteroarilo sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{c} es un grupo protector
de
hidroxilo.
3. Un compuesto según la Reivindicación 2 que se
selecciona del grupo formado por:
Compuesto de Fórmula (III); Rc es acetilo, L es
CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (III); Rc es acetilo, L es
CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (III); Rc es benzoilo, L es
CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (III); Rc es propanoilo, L
es CO, T es NH, R es -CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
y
Compuesto de Fórmula (III); Rc es etilsuccinoilo,
L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo).
4. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula:
5. Un compuesto según la Reivindicación 4 que se
selecciona del grupo formado por
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-NH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=NOH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
CH_{2}F;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH(OH)CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-metoxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es C, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-fluorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzoxazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzimidazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}F;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH(OH)CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CN;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-clorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-fluorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-metoxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-metoxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-cloro-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-clorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-fluoro-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-ciano-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzoxazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-benzimidazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-metoxi-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{3}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{3}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-piridilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-isoquinolinilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-indolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-cloro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3,4-etilendioxifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-nitrofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (2): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-nitroquinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-metil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (III): L es CO, T es NH,
R^{c} es acetilo; R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-isoquinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(7-nitro-6-quinoxalinilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-amino-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(1,8-naftiridin-3-ilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-(acetilamino)-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-benzimidazolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-quinoxalinilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-hidroxi-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-metoxi-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(5-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(8-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(2-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(4-carboxil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-fluoro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(6-aminocarbonil-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH(6-ciano-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-bromo-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}C(O)H;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es GO; T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NO(fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-NO_{2}-fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(4-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(2-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}-(1-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NOCH_{2}-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}-(fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}NHOCH_{2}-(4-NO_{2}-fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}C(O)-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}C(O)-(4-F-fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH=NNHC(O)fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-(2-(3-quinolil)ciclopropilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-H;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(6-nitro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH; R es
-CH_{2}-C\equivC-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(6-metoxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(6-cloro-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(2-metil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(1-feniletenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-Br;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH(OH)-fenilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es -CH_{2}CH=CH_{2};
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
N(NH_{2}), R es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3-(2-furanil)-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(8-cloro-3-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-benzoil-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(7-metoxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
CH_{3}CH=CH-(3-fenil-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3-(2-piridil)-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(4-metilnaftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(7-quinolilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(4-fluoronaftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(3-bifenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-(5-nitronaftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(4-pirrolilfenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-metoxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(3,5-diclorofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}-(3-yodofenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}-(3-(2-furanil)fenilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L, es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH(6-hidroxi-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftilo);
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es
-CH_{3}CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-naftilo),
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es
NH_{3}, R es -CH_{3}CH=CH-naftilo;
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-C\equivC-(2-feniletenilo);
y
Compuesto de Fórmula (IX): L es CO, T es NH, R es
-CH_{2}-CH=CH-(5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo).
6. Un compuesto según la Reivindicación 4, donde
L es CO, T es O, R es
-CH_{2}CH=CH-(3-quinolilo).
7. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para su uso como agente
terapéutico.
8. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-6, combinado con un
portador farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, para la fabricación de un
medicamento para controlar una infección bacteriana en un
mamífero.
10. Un procedimiento para la preparación de
compuestos macrólido 6-o-sustituidos
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
L es carbonilo y T es -O-;
y
R se define como en la reivindicación 1;
comprendiendo el método: tratar un compuesto de fórmula
donde R^{c} es un grupo protector
de hidroxi, con carbonildiimidazol y hexametildisilazida sódica para
dar el compuesto deseado, donde R^{c} es un grupo protector de
hidroxi, opcionalmente desproteger, y aislar el compuesto
deseado.
11. Un procedimiento para la preparación de
compuestos macrólido 6-o-sustituidos
de fórmula
donde
R^{c} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
L es carbonilo;
T se selecciona del grupo formado por -NH-, y
-N(W-R^{d})-, donde W, Rd y R se definen
como en la Reivindicación 1; comprendiendo el método:
(a) tratar un compuesto de fórmula
donde R^{c} es un grupo protector
de hidroxi, con hexametildisilazida sódica y carbonildiimidazol para
dar un compuesto de
fórmula
(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un
reactivo seleccionado del grupo formado por amoníaco,
R^{e}-NH_{2}, hidrazina, hidrazina sustituida,
hidroxilamina, e hidroxilamina sustituida para dar un compuesto de
fórmula
donde R^{e} es H o
W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del
grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y
-NH-;
(c) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde W está ausente o es -NH-, con un agente alquilante
seleccionado del grupo formado por R^{d}-halógeno
para dar un compuesto donde W está ausente o es -NH-;
(d) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b) donde W es -NH- y R^{d} es H, con un agente acilante
seleccionado del grupo formado por
R^{d}-C(CO)-halógeno o
(R^{d}-C(CO)-O)_{2}
para dar un compuesto donde W es -NH-CO-;
(e) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde W es -NH- y R^{d} es H, con un aldehído
R^{d}-CHO para dar un compuesto donde W es -N=CH-;
y
(f) opcionalmente desproteger, y aislar el
compuesto deseado.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula
donde R^{p} es un grupo protector
de
hidroxi;
R se define como en la reivindicación 1;
R^{e} es H o W-R^{d}, donde W
y R^{d} se definen como en la reivindicación 1;
comprendiendo el método:
(a) tratar un compuesto de fórmula
donde Z' es cladinosa
4''-hidroxi protegida, con hexametildisilazida
sódica y carbonildiimidazol para dar un compuesto de
fórmula
(b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un
reactivo seleccionado del grupo formado por amoníaco,
R^{e}-NH_{2}, hidrazina, hidrazina sustituida,
hidroxilamina, e hidroxilamina sustituida para dar un compuesto de
fórmula
donde R^{e} es H o
W-R^{d}, donde W está ausente o se selecciona del
grupo formado por -O-, -NH-CO-, -N=CH- y
-NH-;
(c) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es H, con un agente alquilante de fórmula
R^{d}-halógeno para dar un compuesto con la
fórmula mostrada en la etapa (b) donde R^{e} es
W-R^{d} y W está ausente;
(d) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d}
es H, con un agente alquilante seleccionado del grupo formado por
R^{d}-halógeno para dar un compuesto con la
fórmula mostrada en la etapa (b) donde R^{e} es
W-R^{d} y W es -NH-;
(e) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d}
es H, con un agente acilante seleccionado del grupo formado por
R^{d}-C(CO)-halógeno o
(R^{d}-C(CO)-O)_{2}
para dar un compuesto donde R^{e} es W-R^{d}, y
W es -NH-CO-;
(f) tratar opcionalmente el compuesto de la etapa
(b), donde R^{e} es W-R^{d}, W es -NH- y R^{d}
es H, con un aldehído de fórmula R^{d}-CHO para
dar un compuesto donde R^{e} es W-R^{d}, y W es
-N=CH-;
(g) eliminar el radical cladinosa mediante
hidrólisis con ácido para dar un compuesto de fórmula
(h) oxidar el grupo 3-hidroxilo;
e
(i) opcionalmente desproteger, y aislar el
compuesto deseado.
13. El procedimiento según la Reivindicación 12,
donde R se selecciona del grupo formado por alilo y propargilo,
donde el radical alilo o propargilo está sustituido adicionalmente
con un radical seleccionado del grupo formado por
2-clorofenilo,
2-metil-6-quinolilo,
2-naftilo, 2-quinolilo,
3-(2-furanil)-6-quinolilo,
3-(2-piridil)-6-quinolilo,
3-quinolilo,
3-(2-tiofenil)-6-quinolilo,
3-bifenilo,
3-bromo-6-quinolilo,
3-cloro-6-quinolilo,
3-ciano-6-quinolilo,
3-fluoro-6-quinolilo,
3-yodofenilo,
3-metoxi-6-quinolilo,
3-nitrofenilo,
3-fenil-6-quinolilo,
3-quinolilo, 4-benzoxazolilo,
4-carboxil-3-quinolilo,
4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo,
4-clorofenilo, 4-fluoronaftilo,
4-fluorofenilo, 4-isoquinolinilo,
4-metoxifenilo, 4-metilnaftilo,
4-piridilo, 4-pirrolilfenilo,
4-quinolilo,
5-(3-isoxazolil)-2-tiofenilo,
5-benzimidazolilo, 5-indolilo,
5-isoquinolilo,
5-nitro-3-quinolilo,
5-nitronaftilo, 5-quinolilo,
6-(acetilamino)-3-quinolilo,
6-amino-3-quinolilo,
6-aminocarbonil-3-quinolilo,
6-benzoil-2-naftilo,
6-ciano-3-quinolilo,
6-fluoro-3-quinolilo,
6-hidroxi-2-naftilo,
6-hidroxi-3-quinolilo,
6-metoxi-2-naftilo,
6-metoxi-3-quinolilo,
6-metoxicarbonil-3-quinolilo,
6-nitroquinolilo, 6-quinolilo,
6-quinoxalinilo,
7-metoxi-2-naftilo,
7-nitro-6-quinoxalinilo,
7-quinolilo,
8-cloro-3-quinolilo,
8-nitro-3-quinolilo,
8-quinolilo, 3,5-diclorofenilo,
naftilo, y fenilo, y en la etapa (b) el reactivo se selecciona del
grupo formado por amoníaco y R^{e}-NH_{2}; se
omiten las etapas opcionales (c), (d) y (e); y en la etapa (g) el
reactivo oxidante se selecciona entre
N-clorosuccinimida-sulfuro de
dimetilo y carbodiimida-dimetilsulfóxido; y en la
etapa (h) la desprotección opcional se lleva a cabo agitando en
metanol.
14. El procedimiento según la Reivindicación 13,
donde R se selecciona del grupo formado por alilo y propargilo,
donde el radical alilo o propargilo está sustituido adicionalmente
con un radical seleccionado del grupo formado por
2-metil-6-quinolilo,
2-quinolilo,
3-(2-furanil)-6-quinolilo,
3-(2-piridil)-6-quinolilo,
3-quinolilo,
3-(2-tiofenil)-6-quinolilo,
3-bromo-6-quinolilo,
3-cloro-6-quinolilo,
3-ciano-6-quinolilo,
3-fluoro-6-quinolilo,
3-metoxi-6-quinolilo,
3-fenil-6-quinolilo,
3-quinolilo,
4-carboxil-3-quinolilo,
4-cloro-2-trifluorometil-6-quinolilo,
4-isoquinolinilo, 4-quinolilo,
5-isoquinolilo,
5-nitro-3-quinolilo,
5-quinolilo,
6-(acetilamino)-3-quinolilo,
6-amino-3-quinolilo,
6-aminocarbonil-3-quinolilo,
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