ES2198766T3 - Derivados de eritromicina enlazados en las posiciones 6 y 11. - Google Patents
Derivados de eritromicina enlazados en las posiciones 6 y 11.Info
- Publication number
- ES2198766T3 ES2198766T3 ES98956314T ES98956314T ES2198766T3 ES 2198766 T3 ES2198766 T3 ES 2198766T3 ES 98956314 T ES98956314 T ES 98956314T ES 98956314 T ES98956314 T ES 98956314T ES 2198766 T3 ES2198766 T3 ES 2198766T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- absent
- formula
- arylene
- heteroarylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: **FORMULA** donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; n es 0, 1, 2, 3, ó 4; Rp es independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi en cada caso; A está ausente o está seleccionado entre el grupo compuesto por (1) -O- y (2) -N(R1)-, donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo; B está ausente o está seleccionado entre el grupo compuesto por (1) -(CH2)q-, donde q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; (2) -C(O)-(CH2)q-, (3) -C(O)- (CH2)q (4) -C(O)-NR1-(CH2)q-, donde R1 es, como se ha definido anteriormente, y (5) -N=CH-(CH2)q-; (6) -CH(OH)-(CH2)q-, y (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-; D está ausente o está seleccionado entre el grupo compuesto por (1) alquenileno, (2) arileno, (3) arileno sustituido, (4) heteroarileno, (5) heteroarileno sustituido, (6) alquenileno-arileno, (7) arileno-arileno, (8) arileno sustituido-arileno, (9) heteroarileno-arileno, (10) heteroarileno-arileno sustituido, (11) alquenileno-heteroarileno, (12) arileno-heteroarileno, (13) arileno sustituido-heteroarileno, (14) heteroarileno-heteroarileno, y (15) heteroarileno sustituido-heteroarileno; E está ausente o está seleccionado entre el grupo compuesto por (1) (CH2)r-CH=CH-, (2) (CH2)r-O-, donde r es 0, 1, 2, 3 ó 4; (3) (CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-, donde R1 es, como se ha definido anteriormente, (4) (CH2)r-C(O)-O-, (5) (CH2)r-N(R1)-, (6) (CH2)r-O-C(O)-, (7) (CH2)r-C(O)-N(R1)-, y (8) (CH2)r-N(R1)-C(O)-, con las restricciones de que la suma de m + q no puede ser 0, de que la suma de m + n + q + r es un número entero de 2 a 7, de que cuando los dos restos A y B están ausentes entonces m no puede ser 0, de que cuando E es -CH=CH- y todos los restos A, B y D están ausentes entonces m no puede ser O y de que B puede ser -N=CH-(CH2)q- únicamente cuando A está ausente y m es 0.
Description
Derivados de eritromicina enlazados en las
posiciones 6 y 11
Esta invención se refiere a nuevos macrólidos
semi-sintéticos que tienen actividad
antibacteriana, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos y a un método de tratamiento médico. Más particularmente,
la invención se refiere a nuevos derivados de eritromicina
enlazados en las posiciones 6 y 11, métodos para prepararlos,
composiciones que contienen estos compuestos y a un método de
tratamiento de infecciones bacterianas con tales composiciones.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
fórmula (E),
son bien conocidas y son potentes agentes
antibacterianos, usados ampliamente para tratar y prevenir una
infección bacteriana. Como con otros agentes antibacterianos, sin
embargo, se han encontrado cadenas bacterianas que tienen
resistencia o una susceptibilidad insuficiente a la eritromicina.
Además, la eritromicina A sólo tiene una débil actividad contra
bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, se
continúa necesitando identificar nuevos compuestos derivados de
eritromicina que posean una actividad antibacteriana mejorada, que
tenga menos potencial para el desarrollo de resistencia, que posean
la actividad Gram-negativa deseada o que posea una
selectividad inesperada contra microorganismos diana.
Consecuentemente, numerosos investigadores han preparado derivados
químicos de eritromicina en un intento de conseguir análogos que
tengan perfiles modificados o mejorados de la actividad
antibiótica.
Morimoto et al. describen la preparación de
6-O-metileritromicina A en J.
Antibiotics, 37, 187 ( 1984). Morimoto et
al. describen adicionalmente derivados de
6-O-alquileritromicina A en J.
Antibiotics,. 43, 236 ( 1990) y en la Patente de
Estados Unidos 4.990602.
La Patente de Estados Unidos 5.444.051 describe
ciertos derivados de 3-oxoeritromicina A
6-O-sustituida. La Solicitud PCT WO
97/10251, publicada el 20 de marzo, 1997, describe intermedios
útiles para la preparación de derivados de
6-O-metil-3-descladinosa
eritromicina.
La Patente de Estados Unidos 5.403.923 describe
ciertos derivados de
6-O-metileritromicina A tricíclica y
la Patente de Estados Unidos 5.527.780 describe ciertos derivados
de
6-O-metil-3-oxoeritromicina
A bicíclicos.
La Solicitud PCT WO 97/17356, publicada el 15 de
mayo, 1997, describe derivados de
6-O-metileritromicina A tricíclicos.
Ciertos intermedios de la presente invención se describen en la
Solicitud de Patente de Estados Unidos con Número de Serie
08/888.350.
La presente invención proporciona una nueva clase
de derivados de eritromicina enlazados en las posiciones 6 y 11 que
poseen actividad antibacteriana.
En un aspecto de la presente invención son
compuestos, o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que tienen una fórmula seleccionada entre el grupo
compuesto por
donde
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó
7;
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{p} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi en cada
caso;
A está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
| (1) | -O- y |
| (2) | -N(R^{1})-, donde R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo; |
B está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
| (1) | -(CH_{2})_{q}-, donde q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; |
| (2) | -C(O)-(CH_{2})_{q}-, |
| (3) | -C(O)- (CH_{2})_{q}- |
| (4) | -C(O)-NR^{1}-(CH_{2})_{q}-, donde R^{1} es, como se ha definido anteriormente, y |
| (5) | -N=CH-(CH_{2})_{q}-; |
| (6) | -CH(OH)-(CH_{2})_{q}-, y |
| (7) | -CH(OH)-CH(OH)-(CH_{2})_{q}-; |
D está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
| (1) | alquenileno, |
| (2) | arileno, |
| (3) | arileno sustituido, |
| (4) | heteroarileno, |
| (5) | heteroarileno sustituido, |
| (6) | alquenileno-arileno, |
| (7) | arileno-arileno, |
| (8) | arileno sustituido-arileno, |
| (9) | heteroarileno-arileno, |
| (10) | heteroarileno-arileno sustituido, |
| (11) | alquenileno-heteroarileno, |
| (12) | arileno-heteroarileno, |
| (13) | arileno sustituido-heteroarileno, |
| (14) | heteroarileno-heteroarileno, y |
| (15) | heteroarileno sustituido-heteroarileno; |
E está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
| (1) | (CH_{2})_{r}-CH=CH-, |
| (2) | (CH_{2})_{r}-O-, donde r es 0, 1, 2, 3 ó 4; |
| (3) | (CH_{2})_{r}-NR^{1}-CH_{2}-CH(OH)-, donde R^{1} es, como se ha definido anteriormente, |
| (4) | (CH_{2})_{r}-C(O)-O-, |
| (5) | (CH_{2})_{r}-N(R^{1})-, |
| (6) | (CH_{2})_{r}-O-C(O)-, |
| (7) | (CH_{2})_{r}-C(O)-N(R^{1})-, y |
| (8) | (CH_{2})_{r}-N(R^{1})-C(O)-, |
con las restricciones de que la suma de m + q no
puede ser 0, de que la suma de m + n + q + r es un número entero de
2 a 7, de que cuando los dos restos A y B están ausentes entonces m
no puede ser 0, de que cuando E es -CH=CH- y todos los restos A, B
y D están ausentes entonces m no puede ser 0 y de que B puede ser
-N=CH-(CH_{2})_{q}- únicamente cuando A está ausente y m
es
0.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto, como se ha definido
anteriormente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención se refiere adicionalmente a un
método de tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente
mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende la
administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, como se ha
definido anteriormente,.
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proporcionan procesos para la preparación de derivados de
eritromicina enlazados en las posiciones 6 y 11 de la Fórmula (I)
anterior.
Tal como se usan en esta memoria descriptiva y en
las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los
significados especificados.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{3}", "alquil
C_{1}-C_{6}" y "alquilo
C_{1}-C_{12}" como se usan en este documento
se refieren a radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal
o ramificada de un resto hidrocarburo que contiene entre uno y tres,
uno y seis, y uno y doce átomos de carbono, respectivamente, por
la retirada de un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos de
radicales alquilo C_{1}-C_{3} incluyen metilo,
etilo, propilo e isopropilo, los ejemplos de radicales alquilo
C_{1}-C_{6} incluyen, pero sin limitación,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, neopentilo y n-hexilo. Los
ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{12}
incluyen, pero sin limitación, todos los ejemplos anteriores así
como n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-undecilo y n-dodecilo.
El término "alquileno" se refiere a un grupo
divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada por la retirada de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo
metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno,
1,3-propileno,
2,2-dimetilpropileno, y similares.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{12}" se refiere a un grupo
monovalente derivado de un resto hidrocarburo que contiene de dos
a doce átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono por la retirada de un único átomo
de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo,
propenilo, butenilo,
1-metil-2-buten-1-ilo
y similares.
El término "alquenileno
C_{2}-C_{12}" se refiere a un grupo divalente
derivado de un resto hidrocarburo que contiene de dos a doce
átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono por la retirada del dos átomos de
hidrógeno. Los grupos alquenileno incluyen, por ejemplo,
1,1-etenilo, 1,2-propenilo,
1,4-butenilo,
1-metil-but-1-en-1,4-ilo
y similares.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" como se usa en este documento se
refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como
se ha definido anteriormente, unido a un resto molecular padre a
través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi
C_{1}-C_{6} incluyen, pero sin limitación,
metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, neo-pentoxi y n-hexoxi.
El término "alquilamino
C_{1}-C_{3}" como se usa en este documento se
refiere a uno o dos grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, como se han definido anteriormente,
unidos al resto molecular padre a través de un átomo de nitrógeno.
Los ejemplos de alquilamino C_{1}-C_{3}
incluyen, pero sin limitación, metilamino, dimetilamino,
etilamino, dietilamino y propilamino.
El término "disolvente aprótico" como se usa
en este documento se refiere a un disolvente que es relativamente
inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como
donador de protones. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos
heteroarilo, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y
N-metilpirrolidona, y éteres tales como éter
dietílico y bis-metoximetiléter. Tales compuestos
son bien conocidos para los especialistas en la técnica, y será
obvio para los especialistas en la técnica que pueden preferirse
disolventes individuales o mezclas de los mismos para los compuestos
y las condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores
tales como, por ejemplo, la solubilidad de los reactivos,
reactividad de los reactivos e intervalos de temperatura
preferidos. Pueden encontrarse discusiones adicionales de
disolventes apróticos en los libros de texto de química orgánica o
en las monografías especializadas, por ejemplo. Organic Solvents
Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed.,
editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en Techniques of
Chemistry Series, John Wiley y Sons, NY, 1986.
El término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a un sistema radical de anillo carbocíclico
mono- o bicíclico derivado de un resto hidrocarburo que contiene
uno o dos anillos aromáticos, respectivamente, por la retirada de
un único átomo de hidrógeno. Tales radicales arilo incluyen, pero
sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo,
indenilo y similares.
El término "arileno" se refiere a un grupo
divalente derivado de un resto arilo, como se ha definido
anteriormente, por la retirada de dos átomos de hidrógeno. Los
grupos arileno incluyen, por ejemplo, 1,2-fenilo,
1,3-fenilo, 1,4-fenilo,
1,2-naftilo, 1,4-naftilo,
1,6-naftilo y similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" se refiere a un grupo
monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico
saturado monocíclico o bicíclico por la retirada de un único átomo
de hidrógeno. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[2,2,1]heptilo.
Los términos "halo" y "halógeno" como
se usan en este documento se refieren a un átomo seleccionado entre
flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilamino" se refiere a un
grupo que tiene la estructura -NHR' en la que R' es alquilo, como
se ha definido anteriormente,. Los ejemplos de alquilamino incluyen
metilamino, etilamino, iso-propilamino y similares.
El término "dialquilamino" se refiere a un
grupo que tiene la estructura -NR'R'' en la que R' y R' se
seleccionan independientemente entre alquilo, como se ha definido
anteriormente,. Adicionalmente, R' y R'' tomados conjuntamente
pueden ser opcionalmente -(CH_{2})_{k}- donde k es un
número entero de 2 a 6. Los ejemplos de dialquilamino incluyen
dimetilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, piperidino y
similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un
grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene uno,
dos o tres átomos de halógeno unidos a él y está ejemplificado por
tales grupos como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y
similares.
El término "alcoxicarbonilo" representa un
grupo éster; es decir, un grupo alcoxi, unido al resto molecular
padre a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo y similares.
El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo
alquilo, como se ha definido anteriormente, unido al resto
molecular padre a través de un átomo de azufre.
El término "carboxaldehído" como se usa en
este documento se refiere a un grupo de fórmula -CHO.
El término "carboxi" como se usa en este
documento se refiere a un grupo de fórmula -CO_{2}H.
El término "carboxamida" como se usa en este
documento se refiere a un grupo de fórmula CONHR'R'' en la que R' y
R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo, o
R' y R'' tomados conjuntamente pueden ser opcionalmente
-(CH_{2})_{k}- donde k es un número entero de 2 a 6.
El término "heteroarilo", como se usa en
este documento, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene
de cinco a diez átomos por anillo de los cuales un átomo del anillo
se selecciona entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son
heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre S,
O y N; y el resto de los átomos del anillo son carbono o el radical
que se une al resto de la molécula mediante cualquiera de los
átomos del anillo, tal como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
El término "heteroarileno" se refiere a un
grupo divalente derivado de un resto heteroarilo, como se ha
definido anteriormente, por la retirada de dos átomos de hidrógeno.
Los grupos heteroarileno incluyen, por ejemplo,
2,3-piridilo, 2,4-piridilo,
2,6-piridilo, 2,3-quinolilo,
2,4-quinolilo, 2,6-quinolilo,
1,4-isoquinolilo, 1,6-isoquinolilo y
similares.
El término "heterocicloalquilo" como se usa
en este documento se refiere a un sistema de anillo de 3 a 10
miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente saturado
que incluye anillos únicos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas de
anillo bi- o tri-cíclicos que pueden incluir anillos
arilo o heteroarilo aromáticos de seis miembros condensados a un
anillo no aromático. Estos anillos heterocicloalquilo incluyen
aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que
los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente
oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente
cuaternizado.
Los representantes de heterociclos incluyen, pero
sin limitación, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo,
isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo.
El término "heteroarilalquilo" como se usa
en este documento se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha
definido anteriormente, unido al resto molecular padre a través de
un grupo alquileno en el que el grupo alquileno es de uno a cuatro
átomos de carbono.
"Grupo protector de hidroxi", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo fácilmente retirable que se
conoce en la técnica por proteger un grupo hidroxilo contra una
reacción no deseada durante los procedimientos sintéticos y por ser
retirable de forma selectiva. El uso de grupos protectores de
hidroxi es bien conocido en la técnica para los grupos protectores
contra las reacciones no deseadas durante un procedimiento
sintético y muchos de esos grupos protectores son conocidos, véase,
por ejemplo, T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley y Sons, Nueva York
(1991). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero
sin limitación, metiltiometilo, terc-dimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo y
ésteres, incluyendo acetilbenzoílo, y similares.
El término "grupo protector de cetona", como
se usa en este documento, se refiere a un grupo fácilmente
retirable que se conoce en la técnica por proteger un grupo cetona
contra las reacciones no deseadas durante los procedimientos
sintéticos y por ser retirable de forma selectiva. El uso de los
grupos protectores de cetona es bien conocido en la técnica por
proteger los grupos contra las reacciones no deseadas durante un
proceso sintético y muchos de esos grupos protectores se conocen,
véase, por ejemplo, T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley y Sons,
Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de cetona
incluyen, pero sin limitación, cetales, oximas, oximas
O-sustituidas por ejemplo oxima de
O-bencilo, oxima de
O-feniltiometilo, oxima de
1-isopropoxiciclohexilo y similares.
El término "oxo" se refiere a un grupo en el
que dos átomos de hidrógeno sobre un único átomo de carbono en un
grupo alquileno, como se ha definido anteriormente, se reemplazan
por un único átomo de oxígeno (es decir, un grupo carbonilo).
El término "grupo
N-protector" o "N-protegido"
como se usa en este documento se refiere a aquellos grupos
entendidos para proteger un grupo amino contra las reacciones no
deseadas durante los procedimientos sintéticos. Los grupos
N-protectores comprenden carbamatos, amidas
incluyendo aquellas que contienen grupos heteroarilo, derivados de
N-alquilo, derivados de aminocetal, derivados de
N-bencilo, derivados de imina, derivados de enamina
y derivados de N-heteroátomos. Los grupos
N-protectores preferidos son formilo, acetilo,
benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo,
trifenilmetil(tritilo),
t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo
(Cbz), nicotinoílo y similares. Los grupos
N-protegidos comúnmente usados se describen en T.
H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª edición, John Wiley y Sons, Nueva York (1991),
que se incorpora en este documento como referencia.
El término "amino protegido" se refiere a un
grupo amino protegido con un grupo N-protector,
como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos benzoílo,
acetilo, trimetilsililo, trietilsililo y metoximetilo, por
ejemplo.
\newpage
El término "hidroxi protegido" se refiere a
un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como
se ha definido anteriormente, incluyendo grupos formilo, acetilo,
benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo,
trifenilmetil(tritilo), t-butiloxicarbonilo
(Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz), por ejemplo.
El término "disolvente orgánico protogénico"
como se usa en este documento se refiere a un disolvente que tiende
a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y
similares. Tales disolventes son bien conocidos para los
especialistas en la técnica, y será obvio para los especialistas en
la técnica que los disolventes individuales o mezclas de los mismos
pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción
específicas, dependiendo de tales factores como la solubilidad de
los reactivos, reactividad de los reactivos y rangos de temperatura
preferidos, por ejemplo. Discusiones adicionales de disolventes
protogénicos pueden encontrarse en los libros de texto de química
orgánica o en las monografías especializadas, por ejemplo:
Organic Solvents Physical Properties and Methods of
Purification, 4ª edición, editado por John A. Riddick y col.,
Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley y Sons, NY,
1986.
El término "arilo sustituido" como se usa en
este documento se refiere a un grupo arilo como se ha definido en
este documento sustituido por reemplazamiento independiente de uno,
dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con halo, hidroxi,
ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, mercapto,
nitro, carboxaldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo y carboxamida.
Además, cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo. También, los grupos arilo
sustituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "arileno sustituido" como se usa
en este documento se refiere a un grupo arileno como se ha definido
en este documento sustituido por reemplazamiento independiente de
uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con halo,
hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, mercapto,
nitro, carboxaldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo y carboxamida.
Además, cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo. También, los grupos arilo
sustituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "heteroarilo sustituido" como se
usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como se ha
definido en este documento sustituido por reemplazamiento
independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del
mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además,
cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo.
El término "heteroarileno sustituido" como
se usa en este documento se refiere a un grupo heteroarileno como
se ha definido en este documento sustituido por reemplazamiento
independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del
mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además,
cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo.
Pueden existir numerosos centros asimétricos en
los compuestos de la presente invención. A menos que se indique
otra cosa, la presente invención contempla los diversos
estereoisómeros y mezclas de los mismos. Por consiguiente, cuando
un enlace está representado mediante una línea ondulada, se
entiende que puede estar presente una mezcla de
estereo-orientaciones o un isómero individual de
orientación asignada o no asignada.
Como se usa en este documento, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que
son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para
el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
inferiores sin toxicidad inesperada, irritación, reacción alérgica
y similares, y que poseen una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la
técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen las sales
farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical
Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporado en este
documento como referencia. Las sales pueden prepararse in
situ durante el aislamiento y purificación final de los
compuestos de la invención, o de forma separada haciendo
reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico
adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas
farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino
formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o
con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido
malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como
intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato,
canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato,
glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-aftalenosulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estereato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y
similares. Los representantes de sales de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos incluyen las sales de sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente
aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, sales de
amonio no tóxicas, sales de amonio cuaternario y cationes de amina
formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido,
carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y
arilsulfonato.
Como se usa en este documento, el término
"éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que
hidrolizan in vivo y que incluyen aquellos que se rompen
en el cuerpo humano para liberar el compuesto parental o una sal del
mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos
derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente
aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico,
cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o
alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los
ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos,
propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente
aceptables" como se usa en este documento se refiere a aquellos
profármacos de los compuestos de la presente invención que son,
dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el
uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
inferiores con toxicidad inesperada, irritación, reacción alérgica y
similares, que tienen una relación beneficio/riesgo razonable, y
eficaces para el uso para el que se pretenden, así como a las
formas bipolares, cuando es posible, de los compuestos de la
invención. El término "profármaco" se refiere a los compuestos
que se transforman rápidamente in vivo para producir el
compuesto parental de la fórmula anterior, por ejemplo por
hidrólisis en sangre. Una discusión de ellos se proporciona en T.
Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery
Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, y en Edward
B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design,
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,
ambas referencias incorporadas en este documento como
referencia.
Una primera realización de la invención es un
compuesto que tiene la fórmula (I). En una segunda realización
preferida de fórmula (I), E es -CH=CH- y n es 1.
Una segunda realización de la invención es un
compuesto que tiene la fórmula (II). En una realización preferida
de fórmula (II), E es -CH=CH- y n es 1.
Son compuestos representativos de la invención
los seleccionados entre un grupo compuesto por:
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q
es 0, D es
\break1,3-fenileno, E es -(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q es 0, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q
es 0, D es
\break1,2-fenileno, E es -(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q es 0, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q
es 1, D es
\break1,2-fenileno, E es -(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q es 1, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 0, A está ausente, B es N=CH-, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 0, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 0, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 2, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 2,
A es -O-, B es -(CH2)q-, q es 1, D es
1,2-fenileno, E es
\break-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es acetilo, m
es 2, A es -O-, B está ausente, q es 1, D es
3,4-quinoleno, E es
\break-(CH_{2})-r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
\newpage
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es acetilo, m
es 1, A está ausente, B está ausente, D está ausente E
es
\break-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 3, A
está ausente, B está ausente, D está ausente E está ausente, n es
1;
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 1,
A está ausente, B está ausente, D está ausente, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 2, A
está ausente, B está ausente, D está ausente, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 2,
A está ausente, B está ausente, D está ausente, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 1, A
está ausente, B es -CHOH-(CH_{2})q, q es 1, D está
ausente, E es -(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n
es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es acetilo, m
es 1, A está ausente, B es
-C(o)-CH2)q-, q es 1, D está ausente,
E es -(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es
1;
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 2,
A es -NH-, B es -C(O)-(CH_{2})q-, q es 0, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 1, A
está ausente, B es -CH(OH)-(CH_{2})q-, q es 0, D
está ausente, E está ausente, n es 3;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 1, A
está ausente, B es -CHOH---CH(OH)-(CH_{2})q, q es
0, D está ausente, E está ausente, n es 1; y
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p}, 4'' - R^{p} es H, m es 2, A es NH, B
es -C(O)-(CH_{2})q, q es 0, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 1, n es 1.
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron in vitro con respecto a la actividad
antibacteriana como se muestra a continuación: Se prepararon doce
placas petri que contenían diluciones acuosas sucesivas del
compuesto de ensayo mezcladas con 10 ml de agar con infusión
cerebrocardiaca (BHI) esterilizada (Difco
0418-01-5). Cada placa se inoculó
con diluciones 1:100 (o uno 1:10 para cepas de crecimiento lento,
tales Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32
microorganismos diferentes, usando un bloque replicador de Steers.
Las placas inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante
de 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control, usando
agar BHI que contenía compuesto de ensayo, y se incubó al principio
y al final de cada ensayo.
También se preparó una placa adicional que
contenía un compuesto que tenía modelos de susceptibilidad
conocidos para los organismos a ensayar y que pertenecía a la misma
clase de antibióticos que el compuesto de ensayo y se incubó como
control adicional, así como para proporcionar una comparabilidad
entre ensayos. Para este fin se usó
\hbox{eritromicina
A.}
Después de la incubación, cada placa se
inspeccionó visualmente. La concentración mínima inhibidora (MIC)
se definió como la mínima concentración de fármaco que no producía
crecimiento, una ligera turbidez, o colonias aisladas escasamente
en la mancha de inóculo en comparación con el control de
crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados a continuación
en la Tabla I, demuestran la actividad antibacteriana de los
compuestos de la invención.
\newpage
| Microorganismo | Código de Organismo | Ery. A. |
| Staphylococcus aureus ATCC 6538P | AA | 0,2 |
| Staphylococcus aureus A5177 | BB | 3,1 |
| Staphylococcus aureus A-5278 | CC | > 100 |
| Staphylococcus aureus CMX 642A | DD | 0,39 |
| Staphylococcus aureus NCTC10649M | EE | 0,39 |
| Staphylococcus aureus CMX 553 | FF | 0,39 |
| Staphylococcus aureus 1775 | GG | > 100 |
| Staphylococcus epidermis 3519 | HH | 0,39 |
| Enterococcus faecium ATCC 8043 | II | 0,05 |
| Streptococcus bovis A-5169 | JJ | 0,02 |
| Streptococcus agalactiae CMX 508 | KK | 0,05 |
| Streptococcus pyogenes Ees61 | LL | 0,05 |
| Streptococcus pyogenes 930 | MM | > 100 |
| Streptococcus pyogenes PIU 2548 | NN | 6,2 |
| Micrococcus luteus ATCC 9341 | OO | 0,05 |
| Micrococcus luteus ATCC 4698 | PP | 0,2 |
| Escherichia Coli JUHL | > 100 | |
| Escherichia Coli SS | RR | 0,78 |
| Escherichia Coli DC-2 | SS | > 100 |
| Candida albicans CCH 442 | TT | > 100 |
| Mycobacteroim smegmatis ATCC 114 | UU | 3,1 |
| Nocardia Asteroides ATCC 9970 | VV | 0,1 |
| Haemophilis Influenzae DILL AMP R | WW | 4 |
| Streptococcus Phenumoniae ATCC6303 | XX | 0,06 |
| Streptococcus Phenumoniae HYR 1171 | YY | 0,06 |
| Streptococcus Phenumoniae 5979 | ZZ | > 128 |
| Streptococcus Phenumoniae 5649 | ZZA | 16 |
| Código de Organismo | Ejemplo 4 | Ejemplo 6 | Ejemplo 10 | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 | Ejemplo 13 |
| AA | 1,56 | 0,78 | 6,2 | 3,1 | 0,78 | 1,56 |
| BB | 25 | 12,5 | 25 | 50 | 0,78 | 6,2 |
| CC | > 100 | > 100 | 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| DD | 1,56 | 1,56 | 6,2 | 3,1 | 0,78 | 1,56 |
| EE | - | 1,56 | 6,2 | - | 0,78 | 1,56 |
| FF | 1,56 | 0,78 | 6,2 | 3,1 | 0,78 | 1,56 |
| GG | > 100 | > 100 | 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| HH | 1,56 | 0,78 | 6,2 | 3,1 | 0,78 | 1,56 |
| II | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,1 | 0,2 |
| JJ | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,1 | 0,05 | 0,2 |
| KK | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,1 | 0,1 | 0,39 |
| LL | 0,39 | 0,2 | 0,78 | 0,2 | 0,05 | 0,2 |
| MM | > 100 | > 100 | 25 | > 100 | 50 | 25 |
| NN | 12,5 | 12,5 | 6,2 | 12,5 | 0,39 | 12,5 |
| Código de Organismo | Ejemplo 4 | Ejemplo 6 | Ejemplo 10 | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 | Ejemplo 13 |
| OO | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| PP | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 3,1 | 0,39 | 0,39 |
| 100 | 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | |
| RR | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 6,2 | 1,56 | 25 |
| SS | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| TT | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| UU | 3,1 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 0,78 | 0,2 |
| VV | 0,2 | 0,39 | 1,56 | 0,2 | 0,78 | 0,78 |
| WW | 16 | 8 | 64 | 32 | 16 | 16 |
| XX | 0,03 | 0,03 | 0,12 | 0,12 | 0,25 | 0,5 |
| YY | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,5 |
| ZZ | > 128 | > 128 | 64 | > 128 | 128 | 64 |
| ZZA | 16 | 16 | 8 | 32 | 1 | 4 |
| * datos desconocidos indicados por "-" |
| Código de Organismo | Ejemplo 14 | Ejemplo 15 | Ejemplo 16 | Ejemplo 17 | Ejemplo 18 | Ejemplo 19 |
| AA | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,1 | 0,78 | 0,39 |
| BB | 3,1 | 3,1 | 0,39 | 6,2 | 0,78 | 3,1 |
| CC | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| DD | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 0,78 | 0,78 |
| EE | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,2 | 0,78 | 0,78 |
| FF | 0,2 | 0,39 | ,039 | 0,1 | 0,78 | 0,78 |
| GG | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| HH | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 1,56 | 0,78 |
| II | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 | ,01 |
| JJ | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,01 | 0,2 | 0,02 |
| KK | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,01 | 0,2 | 0,05 |
| LL | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,02 | 0,2 | 0,05 |
| MM | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| NN | 6,2 | 6,2 | 0,39 | 25 | 1,56 | 12,5 |
| OO | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,02 | 0,39 | 0,05 |
| PP | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,1 | 0,78 | 2,78 |
| 50 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | 25 | |
| RR | 0,78 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| SS | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| TT | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| UU | 0,78 | 1,56 | 6,2 | 0,2 | 12,5 | 0,39 |
| VV | 0,05 | 0,1 | 0,39 | 0,02 | 0,78 | 0,05 |
| WW | 8 | 32 | 32 | 8 | 128 | 8 |
| XX | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,015 | 1 | 0,03 |
| YY | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,015 | 0,5 | 0,03 |
| ZZ | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 |
| ZZA | 16 | 16 | 0,5 | 8 | 2 | 16 |
| * datos desconocidos indicados por "-" |
| Código de Organismo | Ejemplo 20 | Ejemplo 21 | Ejemplo 22 | Ejemplo 23 |
| AA | 3,1 | 1,56 | 1,56 | 0,78 |
| BB | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 25 |
| CC | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| DD | 3,1 | 3,1 | 1,56 | 1,56 |
| EE | 3,1 | 3,1 | 1,56 | 1,56 |
| FF | 3,1 | 3,1 | 1,56 | 0,78 |
| GG | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| HH | 3,1 | 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| II | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| JJ | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| KK | 0,39 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| LL | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| MM | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| NN | 25 | 0,78 | 12,5 | 12,5 |
| OO | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
| PP | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 1,56 |
| > 100 | > 100 | 100 | 100 | |
| RR | 3,1 | 1,56 | 0,78 | 6,2 |
| SS | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| TT | > 100 | > 100 | > 100 | > 100 |
| UU | 0,39 | 6,2 | 0,78 | 0,39 |
| VV | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,1 |
| WW | 8 | 64 | 4 | 16 |
| XX | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 0,03 |
| YY | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 0,03 |
| ZZ | 128 | > 128 | > 128 | 128 |
| ZZA | 1 | 2 | 16 | 16 |
| * datos desconocidos indicados por "-" |
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este
documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable"
significa una carga sólida, semi-sólida o líquida
inerte, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar
de cualquier tipo que sean inertes. Algunos ejemplos de materiales
que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son
azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales
como almidón de trigo y almidón de patata; celulosa y sus derivados
tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de
celulosa; goma arábiga en polvo; malta; gelatina; talco;
excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios;
aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de
algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo; aceite de oliva;
aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles, tales como
propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de
etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio
e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos;
solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y
soluciones tamponadas con fosfato, así como otros lubricantes
compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estereato
de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación,
agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes y aromatizantes y
perfumes, también pueden estar presentes en la composición
conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio del
formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden administrarse a humanos y otros animales por vía oral,
rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,
tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o como una
nebulización oral o nasal.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados
comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz,
germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de
tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos
de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes,
las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales
como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión,
agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u aceitosas inyectables estériles pueden
formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de
dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución,
suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como
una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos
y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución
de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además,
los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un
disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede
emplearse cualquier aceites de fijación suaves incluyendo mono- o
diglicéricos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido
oleico se usan en la preparación de soluciones inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden
esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención bacteriana o incorporando agentes de esterilización en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden estar disueltas
o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco,
suele ser deseable ralentizar la absorción del fármaco de la
inyección subcutánea o intramuscular. Esto se realiza mediante el
uso de una suspensión líquida o material amorfo o cristalino con
una baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco
depende entonces de su velocidad de disolución que, por su parte,
puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina.
Como alternativa, el retraso de la absorción de una forma de
fármaco administrado parenteralmente se realiza disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de
almacenamiento inyectable pueden obtenerse formando matrices de
microencapsulado del fármaco en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la
velocidad del fármaco a polimerizar y de la naturaleza del
polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de
liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros
biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). La formulaciones inyectables de
almacenamiento también se preparan atrapando el fármaco en liposomas
o microemulsiones que son compatibles con los tejidos
corporales.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por
lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el
compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el
compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo
inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o
fosfato dicálcico y/o a) cargas o ampliadores tales como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)
aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma
arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes
tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de
patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato
sódico, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina,
f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol
cetílico y monoestereato de glicerol, h) absorbentes tales como
caolín o arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco,
estereato cálcico, estereato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso
de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación
también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blanda
y dura rellenadas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de
leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y
similares.
Las formas de dosificación sólidas de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
prepararse con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos
entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de
formulación farmacéutica. Éstas pueden contener opcionalmente
agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que
libere únicamente el/los ingrediente(s) activo(s), o
preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de las
composiciones incluidas que pueden usarse incluyen sustancias y
ceras poliméricas.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina
blanda y dura cargadas usando tales excipientes como lactosa o
azúcar de leche así como polietilenglicoles de elevado peso
molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha
indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
prepararse con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos
entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros
recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación
farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto
activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como
sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también
pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias
adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo,
lubricantes de encapsulación y otros adyuvantes de encapsulación
tales como estereato de magnesio y celulosa microcristalina. En el
caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de
dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Éstas
pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también
pueden ser de una composición tal que liberen únicamente el/los
ingrediente(s) activo(s), o preferiblemente en una
cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera
retrasada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden
usarse incluyen sustancias y ceras poliméricas.
Las formas de dosificación para la administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizaciones, inhaladores o parches. El componente activo se
mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y con cualquier conservante o tampón necesario que pueda
requerirse. La formulación oftálmica, gotas para el oído, pomadas
oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del
alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidones, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos
cálcicos y polvos de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las
pulverizaciones pueden contener adicionalmente propulsores
habituales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto en
el cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse disolviendo
o dispersando el compuesto en un medio adecuado. También pueden
usarse potenciadores de absorción para incrementar el flujo del
compuesto a lo largo de la piel. La velocidad puede controlarse
proporcionando una membrana de control de la velocidad o
dispersando el compuesto en un polímero de matriz o gel.
De acuerdo con los métodos de tratamiento de la
presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o se
previenen en un paciente tal como un ser humano o un mamífero
inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención, en tales cantidades y
durante el tiempo tal que sea necesario para conseguir el resultado
deseado. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un
compuesto de la invención se entiende una cantidad suficiente del
compuesto para tratar las infecciones bacterianas, a una relación
beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento
médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso total diario de los
compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por
el estado físico dentro del alcance del juicio médico razonable. El
nivel de dosificación terapéuticamente eficaz para cualquier
paciente particular dependerá de una variedad de factores
incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la
actividad del compuesto específico empleado; la composición
específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y
dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de
administración y velocidad de excreción del compuesto específico
empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en
combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y
factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrada a un ser humano o a otro mamífero en dosis
únicas o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01
a 50 mg/kg de peso corporal o más normalmente de 0,1 a 25 mg/kg de
peso corporal. Las composiciones de dosificación unitaria pueden
contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para obtener
la dosis diaria. En general, el tratamiento de los regímenes de
acuerdo con la presente invención comprende la administración a un
paciente en necesidad de tal tratamiento de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 2000 mg del/de los compuesto(s) de esta
invención por día en dosis únicas o múltiples.
El proceso para preparar un compuesto que tiene
la fórmula (I) o (II) en las que m, n, R^{p}, A, B y D son como
se han definido anteriormente y E está ausente o es -CH=CH-
comprende
\newpage
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula
10
en la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y U' es H, o U y U' tomados conjuntamente con el átomo de carbono
al que están unidos forman un grupo carboxilo, con un compuesto
reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{1},
donde m, A y B son como se han definido anteriormente, D es, como
se ha definido anteriormente, y X^{1} es un grupo saliente, para
preparar un compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(b) ciclar y reducir opcionalmente el compuesto
de la Etapa
(a).
En un método preferido del proceso descrito
anteriormente, m, n, R^{p}, A, B y D son como se han definido
anteriormente y E está ausente o es -CH=CH-, U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y el producto es un compuesto de fórmula (I).
En otro método preferido del proceso descrito
anteriormente, m, n, R^{p}, A, B y D son como se han definido
anteriormente y E está ausente o es -CH=CH-, U y U' se toman
conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formando
un grupo carboxilo y el producto es un compuesto de la fórmula (II).
En una versión más preferida de este proceso, el reactivo de la
Etapa (a) es
2-((2-yodofenil)metoxi)etilamina.
Otro método para preparar un compuesto que tiene
la fórmula (I) o (II) en la que m, n, R^{p}, A, B y D son como se
han definido anteriormente y E está ausente o es -CH=CH- es el
método que comprende
(a) tratar un compuesto de fórmula 10, en
la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y U' es H, o U y U' tomados conjuntamente con el átomo de carbono
al que están unidos forman un grupo carboxilo, con un primer
compuesto reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-X^{2},
en la que m y A son como se han definido anteriormente y X^{2}
es H, para preparar un compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(b) tratar el compuesto intermedio de la Etapa
(a) con un compuesto reactivo que tiene la fórmula
B'-D-X^{1}, en la que X^{1} es
un grupo saliente, B' es un resto B-precursor y D
es, como se ha definido anteriormente, para preparar un segundo
compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(c) ciclar y reducir opcionalmente el compuesto
de la etapa
(b).
En un ejemplo preferido del método descrito justo
encima, U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y el producto es un compuesto de fórmula (I). En un método más
preferido de este proceso el reactivo de la Etapa (a) que tiene la
fórmula
\breakH_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-X^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrazina y etilenodiamina.
Todavía otro para preparar un compuesto que tiene
la fórmula (I) o (II) en la que m, n, R^{p}, A, B y D son como se
han definido anteriormente y E está ausente o es -CH=CH- es un
método que comprende
(a) tratar un compuesto de fórmula 10, en
la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y U' es H, o U y U' tomados conjuntamente con el átomo de carbono
al que están unidos forman un grupo carbonilo, con un primer
compuesto reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-X^{2},
en la que m y a son como se han definido anteriormente y X^{2}
es un grupo N-protector, para preparar un compuesto
intermedio que tiene la
fórmula
(b) tratar el compuesto intermedio de la Etapa
(a) con un compuesto reactivo que tiene la fórmula
B'-D-X^{1}, en la que X^{1} es
un grupo saliente, B' es un resto B-precursor y D
es, como se ha definido anteriormente, para preparar un segundo
compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(c) ciclar y reducir opcionalmente el compuesto
de la Etapa
(b).
En un método preferido del proceso descrito justo
encima, U es
4''-R^{p}-O-cladinosa,
y el producto es un compuesto de fórmula (I).
Todavía otro ejemplo del proceso de la invención
comprende la preparación de un compuesto seleccionado entre el
grupo compuesto por las fórmulas (I) y (II), en las que A, B y D
son como se han definido anteriormente y E se restringe a las
opciones definidas anteriormente (2)-(8) de los mismos, que
comprende
(a) tratar un compuesto que tiene la
fórmula
en la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa,
R^{p} es un grupo protector de hidroxi y U' es H, o U y U'
tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos
forman un grupo carbonilo, con un primer compuesto reactivo que
tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{3},
en la que m, A, B y D son como se han definido anteriormente, para
preparar un primer compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(b) tratar el primer compuesto intermedio de la
Etapa (a) con reactivos de modificación de doble enlace, para
preparar un segundo compuesto intermedio que tiene la
fórmula
en la que E' es un precursor de E;
y
(c) ciclar el compuesto de la Etapa
(b).
En un método preferido de este último proceso, U
es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y el producto es un compuesto de
\hbox{fórmula (I).}
Las abreviaturas que se usan en las descripciones
del esquema y de los ejemplos mostrados a continuación son: DMF
para dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; EtOH para
etanol; HOAc para ácido acético; MeOH para metanol;
NaN(TMS)_{2} para
bis(trimetilsilil)amida sódica; y THF para
tetrahidrofurano.
Los compuestos y procesos de la presente
invención se entenderán mejor de acuerdo con los Esquemas
1-5 que ilustran los métodos por los que pueden
prepararse los compuestos de la invención. Los compuestos de la
presente invención se preparan mediante los métodos representativos
descritos a continuación. Los grupos A, B, D, E, m, n y R^{p} son
como se han definido anteriormente. Los Esquemas
1-5 se muestran a continuación.
La preparación de los compuestos de la invención
de fórmulas (I) - (V) a partir de eritromicina A se muestra en los
Esquemas 1-5. La preparación de eritromicina
protegida se describe en las siguientes patentes de Estados Unidos,
US 4.990.602; US, 4.331.803; US 4.680.368 y US 4.670.549 que se
incorporan como referencia. También se incorpora como referencia la
Solicitud de Patente Europea EP 260.938.
Como se muestra en el Esquema 1, el grupo
C-9-carbonilo del compuesto
1 se protege con una oxima para dar el compuesto 2, en
el que V es =N-O-R^{a} o
=N-O-C(R^{b})(R^{c})-O-R^{a}
donde R^{a} se ha definido anteriormente y cada uno de R^{b} y
R^{c} se seleccionan entre el grupo compuesto por (a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c)
alquilo
\hbox{C _{1} -C _{12} }
sustituido con arilo, y (d) alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o
R^{b} y R^{c} tomados junto con el átomos de carbono al que
están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}. Un grupo protector de carbonilo
preferido V es
O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima.
Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de
2 se protegen por reacción con un reactivo protector de
hidroxi apropiado, tal como los descritos por T. W. Greene y P. G.
M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.,
John Wiley y Sons, Inc., 1991, que se incorpora en este documento
como referencia. Los grupos protectores de hidroxi incluyen, por
ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de
bencilo, hexametildisilazano o un cloruro de trialquilsililo en un
disolvente aprótico. Ejemplos de disolventes apróticos son
diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF),
N-metil-pirrolidinona,
dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica,
una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes
con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los
disolventes apróticos no afectan adversamente a la reacción, y son
preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano
(THF), N-metil-pirrolidinona o una
mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y
4''-hidroxi de 2 puede realizarse secuencial
o simultáneamente para proporcionar el compuesto 3 en el que
R^{p} es un grupo protector de hidroxi. Los grupos protectores
R^{P} preferidos incluyen acetilo, benzoílo y
trimetilsililo.
Después, el grupo 6-hidroxi del
compuesto 3 se alquila por reacción con un agente de
alquilación en presencia de una base para dar el compuesto 4.
Los agentes de alquilación incluyen cloruros, bromuros, yoduros de
alquilo o sulfonatos de alquilo. Los ejemplos específicos de
agentes de alquilación incluyen bromuro de alilo, bromuro de
propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de
2-fluoroetilo, bromuro de
4-nitrobencilo, bromuro de
4-clorobencilo, bromuro de
4-metoxibencilo,
\alpha-bromo-p-tolunitrilo,
bromuro de cinnamilo, 4-bromocrotonato de metilo,
bromuro de crotilo,
1-bromo-2-penteno,
3-bromo-1-propenil-fenil-sulfona,
3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino,
3-bromo-2-octina,
1-bromo-2-butino,
cloruro de 2-picolilo, cloruro de
3-picolilo, cloruro de 4-picolilo,
4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo,
epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato
de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida,
2-bromoacetofenona,
1-bromo-2-butanona,
bromoclorometano,
bromometil-fenil-sulfona,
1,3-dibromo-1-propeno
y similares. Los ejemplos de sulfonas de alquilo son:
O-tosilato de alilo, sulfonato de
\break3-fenilpropil-O-trifluorometano, n-butil-O-metanosulfonato y similares. Los ejemplos de los disolventes usados son los disolventes apróticos tales como dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
\breakN-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido potásico, terc-butóxido potásico, isobutóxido potásico y similares.
El compuesto intermedio preferido 4 de
esta invención es uno en el que R es alilo.
Después, la desprotección de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo se realiza de acuerdo con los métodos
descritos en la bibliografía, por ejemplo, por T. W. Greene y P. G.
M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.,
John Wiley y Son, Inc., 1991, que se incorpora en este documento
como referencia. Las condiciones usadas para la desprotección de
los grupos 2'-y 4''-hidroxilo
normalmente da como resultado la conversión de X en
=N-OH. (Por ejemplo, usando ácido acético en
acetonitrilo y agua se da como resultado la desprotección de los
grupos 2'- y
\break4''-hidroxilo y la conversión de X de =N-O-R^{a} o =N-O-C(R^{b})(R^{c})-O-R^{a} donde R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se han definido anteriormente en =N-OH). Si este no es el caso, la conversión se realiza en una etapa separada.
La reacción de desoximación puede realizarse de
acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo
por Greene (po. cit.) y otros. Los ejemplos del agente de
desoximación son compuestos de óxidos de azufre inorgánicos tales
como sulfito de hidrógeno sódico, pirosulfato sódico, tiosulfato
sódico, sulfato sódico, sulfito sódico, hidrosulfito sódico,
metabisulfito sódico, ditionato sódico, tiosulfato potásico,
metabisulfito potásico y similares. Los ejemplos de los disolventes
usados son los disolventes próticos tales como agua, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno
o más de los disolventes mencionados y similares. La reacción de
desoximación se realiza más convenientemente en presencia de un
ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido
trifluoroacético. La cantidad de ácido usada es de aproximadamente
1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto
5 usado. En una realización preferida, la desoximación se
realiza usando un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y
agua para dar el compuesto 6 de eritromicina
6-O-sustituida. En el proceso
preferido de esta invención, R es alilo en el compuesto
6.
El Esquema 2 ilustra los métodos usados para
preparar compuestos intermedios de la invención. El compuesto
6 6-O-sustituido puede
convertirse en un compuesto 7
hidroxi-protegido mediante los procedimientos
referenciados anteriormente.
El compuesto 7 se trata mediante
hidrólisis suave de ácido acuoso o mediante hidrólisis enzimática
para retirar el resto cladinosa y dar el compuesto 8. Los
ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido
sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido
dicloroacético o ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados
para la reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol y
similares. Los tiempos de reacción son típicamente de 0,5 a 24
horas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -10 a
35ºC.
El compuesto 8 puede convertirse en el
compuesto 9 por oxidación del grupo
3-hidroxi a un grupo oxo usando una reacción de
Corey-Kim con sulfuro de
N-clorosuccinimida-dimetilo o con un
procedimiento de oxidación Swern modificado usando
carbodiimida-dimetilsulfóxido. En una reacción
preferida, 8 se añade en un complejo preformado de
N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un
disolvente clorado tal como cloruro de metileno a de -10 a 25ºC.
Después de agitar durante de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
4 horas, se añade una amina terciaria tal como trietilamina o base
de Hunig para producir la cetona 9.
Los compuestos 7 y 9 pueden
tratarse después con un exceso de hexametildisilazida sódica o una
base de hidruro en presencia de carbonildiimidazol en un disolvente
aprótico durante de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas a
de aproximadamente -30ºC a la temperatura ambiente para dar los
compuestos 10a y 10b, respectivamente. La base de
hidruro puede ser, por ejemplo, hidruro sódico, hidruro potásico o
hidruro de litio y el disolvente aprótico puede ser uno de los
definidos anteriormente. La reacción puede requerir enfriamiento o
calentamiento de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 70ºC,
dependiendo de las condiciones usadas, y preferiblemente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. La
reacción requiere de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 10
días, y preferiblemente de aproximadamente 10 horas a 2 días, para
completarse. Las porciones de esta secuencia de reacción siguen el
procedimiento descrito por Baker et al., J. Org. Chem.,
1988, 53, 2340, que se incorpora en este documento
como referencia.
El Esquema 3 ilustra varias rutas para la
preparación de los compuestos de las fórmulas (I) y (II). Un
especialista en la técnica será capaz de decidir fácilmente qué
enfoque debe utilizar, dependiendo del producto que se desee.
En una ruta preferida, cuando un precursor
H_{2}N-(CH_{2})_{m}- puede prepararse de forma
conveniente, los compuestos 10a y 10b pueden hacerse
reaccionar con el precursor en presencia de una base adecuada para
dar los compuestos 12a y 12b, respectivamente. Un
compuesto precursor
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D
es uno tal como
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{1},
donde A, B, D y m son como se han definido anteriormente y X^{1}
es un grupo saliente adecuado. Las bases adecuadas incluyen, por
ejemplo, trietilamina y base de Hunig, y los grupos salientes
adecuados incluyen, pero sin limitación, Cl, Br, I y
trifluorometanosulfonato. Cuando D se selecciona entre las opciones
(6) - (15), como se ha definido anteriormente, el precursor o
precursores del resto D pueden estar disponibles en el mercado o
prepararse mediante métodos convencionales conocidos para los
especialistas en la técnica.
Para preparar los compuestos (I) y (II) en los
que m es 0 y A es -O-, el reactivo
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{1}
es un compuesto hidroxilamina
H_{2}N-O-B-D-X^{1},
en el que m es 0 y B, D y X^{1} son como se han definido
anteriormente. Estos compuestos pueden prepararse mediante una
reacción de dos etapas que implica reaccionar
N-hidroxiftalimida con un alcohol apropiado y partir
el intermedio con hidrazina, como se ha descrito por Grochowski y
Jurczak, Synthesis,
\break682-683, ( 1976), por ejemplo. La preparación de los intermedios y los precursores en el reactivo de hidroxilamina deseado a partir de los materiales y reacciones de partida deseados se realizará fácilmente por los especialistas en la técnica.
Para preparar los compuestos (I) y (II) en los
que m no es 0 y A es -O-, el reactivo
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{1}
es un compuesto de éter de amino que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-O-B-D-X^{1},
en la que m no es 0 pero es de otra manera, como se ha definido
anteriormente, y B, D y X son como se han definido anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse a partir de un alcohol de amino
adecuado mediante una reacción de dos etapas (véase Grochowski y
Jurczak, op. cit.) que implica primero convertir el grupo
amino de un compuesto de alcohol de amino en un derivado de
ftalimida. Después, el grupo hidroxilo libre de la molécula
derivada se hace reaccionar con un reactivo apropiado para formar
el resto B deseado, y el grupo protector de ftalimida se retira por
tratamiento con hidrazina para dar el compuesto de éter de amino
deseado. Por ejemplo, los reactivos
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{1}
que tienen las fórmulas
\breakH_{2}N-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{q}-D-X^{1}, H_{2}N-(CH_{2})_{m}- O-C(O)-(CH_{2})_{q}-X^{1}, H_{2}N-(CH_{2})_{m}-O-C(O)-O-(CH_{2})_{q}-D-X^{1}, H_{2}N-(CH_{2})-O-C(O)-NR^{1}-(CH_{2})_{q}-D-X^{1} y H_{2}N-(CH_{2})_{m}-O-C(O)-NR^{1}-(CH_{2})_{q}-D-X^{1} pueden prepararse de la misma manera. La preparación del compuesto deseado puede realizarse sin esfuerzo indebido por un especialista en la técnica.
En el Esquema 3 también se muestra una ruta
alternativa para la preparación de los compuestos intermedios
12a y 12b. Este enfoque de múltiples etapas se
prefiere cuando un compuesto precursor
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D
no puede prepararse convenientemente antes. Esto puede ocurrir,
por ejemplo, en el caso en el que A es -O- o -N(R^{1})- y
B se desea que sea -C(O)-(CH_{2})_{q}-,
-C(O)-O-(CH_{2})_{q}- o
-C(O)-NR^{1}-(CH_{2})_{q}-.
En un ejemplo de esta ruta alternativa, los
compuestos 10a y 10b se tratan con un compuesto
reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-X^{2}
en la que m y A son como se han definido anteriormente y X^{2} es
H o cuando A es -NH-, también puede ser un grupo
N-protector, para dar los compuestos intermedios
11a y 11b. Por ejemplo, cuando m es 0 y A es
-N(R^{1})-, donde R^{1} es H, este reactivo es
hidrazina y los productos intermedios 11a y 11b, donde
m es 0, A es -NH- y X^{2} es H.
Después, los intermedios 11a y 11b,
en los que m es 0, A es -NH y X^{2} es H pueden hacerse
reaccionar con un reactivo que tiene la fórmula
B'-D-X^{1}, en la que B' es un
precursor del resto B. Por ejemplo, cuando
B'-D-X^{1} es un aldehído que
tiene la fórmula
H-C(O)-C(CH_{2})_{q}-D-X^{1},
B' es H-C(O)- y q y D son como se han
definido anteriormente, y la los compuestos de los productos de
reacción 12a y 12b en los que m es 0, A está ausente
y B es -N=CH- y q y D son como se han definido anteriormente. La
reducción de la función de imina de estos compuestos intermedios
con un agente reductor de borohidruro proporciona los compuestos
12a y 12b en los que m es 0, A es -NH-, B es
\hbox{-NH-(CH _{2} ) _{q} -,} q es al menos 1 y D
es, como se ha definido anteriormente,.
En otro ejemplo de esta ruta, cuando los
compuestos 10a y 10b se tratan con un compuesto
reactivo de diamina que tiene la fórmula H_{2}N-
(CH_{2})_{m}-A-X^{2},
en la que m no es 0, A es -N(R^{1})- y X^{2} es H o un
grupo N-protector, se preparan los intermedios
11a y 11b en los que m no es 0, A es
-N(R^{1})- y X^{2} es H o un grupo
N-protector. Si están
\hbox{N-protegidos,} estos intermedios
pueden desprotegerse mediante reacciones convencionales para dar
los compuestos en los que \hbox{X ^{2} es H.}
Estos compuestos 11a y 11b en los
que X^{2} es H pueden después hacerse reaccionar con reactivos
de la fórmula
\breakB'-D-X^{1}, en la que B' es un precursor del resto B y X^{1} es, como se ha definido anteriormente, para dar los compuestos 12a y 12b en los que A es -N(R^{1})- y B es -C(O)-(CH_{2})_{q}-. Los ejemplos de tales reactivos B'-D-X^{1} incluyen reactivos de acilación, por ejemplo, haluros ácidos que tienen la fórmula halógeno-C(O)-(CH_{2})_{q}-D-X^{1}. Otros agentes de acilación pueden ser anhídridos ácidos de la fórmula O(C(O)-D-X^{1})_{2} o ácidos libres de la fórmula HO-C(O)-(CH_{2})_{q}-D-X^{1} en presencia de un agente de activación tal como carbodiimida. Un reactivo de carbodiimida adecuado es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Otros reactivos
B'-D-X^{1} incluyen reactivos de
carbonación del tipo
halógeno-C(O)-O-(CH_{2})_{q}-D-X^{1}
o
\breakO(C(O)-O-(CH_{2})_{q}-D-X^{1})_{2}, que dan los compuestos 12a y 12b en los que A es -NH- y B es -C(O)-O-(CH_{2})_{q}-. Aún otros reactivos B'-D-X^{1} incluyen reactivos de carbamación del tipo halógeno-C(O)-N(R^{1})-(CH_{2})_{q}-D-X^{1}, que dan como resultado los compuestos 12a y 12b en los que A es -N(R^{1})- y B es -C(O)-N(R^{1})-(CH_{2})_{q}-.
Los intermedios 11a y 11b en los
que m es 0, A es -NH- y X^{2} es H, preparados como se ha
descrito anteriormente, también pueden hacerse reaccionar con
agentes de acilación B'-D-X^{1}
apropiados, agentes de carbonación o agentes de carbamilación para
dar los compuestos intermedios deseados 12a y 12b en
los que m es 0, A es -NH- y B es
\break-C(O)-(CH_{2})_{q}-, -C(O)-O-(CH_{2})_{q}- o -C(O)-NR^{1}-(CH_{2})_{q}-.
En otro ejemplo más de esta ruta de múltiples
etapas, los compuestos 10a y 10b se tratan con un
alcohol de amino
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-OH, donde m es
2-7, para dar los intermedios 11a y
11b en los que m es 2-7, A es -O- y X^{2}
es H. El grupo hidroxilo libre introducido nuevamente de estos
intermedios puede después someterse a varias reacciones con el fin
de preparar más intermedios. Por ejemplo, el grupo hidroxilo libre
puede hacerse reaccionar con reactivos de acilación, reactivos de
carbonación o reactivos de carbamación como se ha descrito
anteriormente para proporcionar los compuestos en los que A es -O- y
B es -C(O)-(CH_{2})_{q},
-C(O)-O-(CH_{2})_{q}- o
-C(O)-N(R^{1})-(CH_{2})_{q}-,
respectivamente. El grupo hidroxilo también puede convertirse
mediante el uso de reacciones convencionales en un sulfonato, que
después se convierte en una azida, que puede a su vez reducirse
para dar un compuesto amino. Estos compuestos 11a y
11b formados nuevamente en los que A es ahora -NH- y X^{2}
es H pueden tratarse con reactivos de acilación
B'-D-X^{1} apropiados, reactivos
de carbonación o reactivos de carbamación como se ha descrito
anteriormente para proporcionar compuestos en los que B es
-C(O)-(CH_{2})_{q},
-C(O)-O-(CH_{2})_{q}- o
-C(O)-N(R^{1})-(CH_{2})_{q}-,
respectivamente.
Una vez que se han preparado los compuestos
12a y 12b es posible cerrar el anillo y preparar los
compuestos 14a y 14b. En los lugares en los que D
está presente y E es -CH=CH-, esto se realiza generalmente por
medio de una reacción de Heck en presencia de (Pd(II) o
Pd(O), fosfina y amina o base inorgánica (véase Organic
Reactions, 1982, 27,
\break345-390). Cuando D es alquenileno, puede utilizarse una reacción de metátesis de olefina para cerrar el anillo (véase R. H. Grubbs, S. J. Milelr y G. G. Fu, Acc. Chem. Res., 28, 446, ( 1995)). Después, el alquenileno puede oxidarse a un glicol (-CH(OH)-CH(OH)-) con reactivos tales como tetróxido de osmio y N-óxido de morfolina.
En el Esquema 3 también se muestra otra ruta para
la preparación de los compuestos de fórmulas (I) y (II). De acuerdo
con este procedimiento, los compuestos 11a y 11b se
tratan con un reactivo B'-D-X^{1},
en el que D está presente y B' es, como se ha definido
anteriormente, por medio de una reacción de Heck como se ha
descrito anteriormente para dar los compuestos 13a y
13b. En este punto, el cierre del anillo se realiza mediante
una reacción en los restos X^{2} y B' de 13a y
13b. Cuando A es O y X^{2} es H, entonces el cierre del
anillo para dar los compuestos 14a y 14b en los que B
es -C(O)-(CH_{2})_{q},
-C(O)-O-(CH_{2})_{q} o
-C(O)-NR^{1}-(CH_{2})_{q} se
realiza más fácilmente cuando B' es parte de los reactivos de
acilación, reactivos de carbonación o reactivos de carbamación
seleccionados como se ha descrito anteriormente. El grupo carbonilo
de -C(O)-(CH_{2})_{q} puede reducirse a
-C(OH)-(CH_{2})_{q}- con agentes de reducción
tales como NaBH_{4}, NaBH_{3}CN y similares.
La desprotección opcional de los compuestos
14a y 14b como se ha descrito anteriormente da
15a y 15b, que son compuestos de fórmulas (I) y (II)
de la invención, respectivamente, en los que E es -CH=CH-.
Es posible reducir el doble enlace de los
compuestos 15a y 15b para dar los correspondientes
compuestos
\break-CH_{2}-CH_{2}-, que son estructuras de fórmulas (I) y (II) en las que E está ausente y n es al menos 2, cuando se desean tales compuestos. El Esquema 4 ilustra la preparación de los compuestos adicionales de la invención en los que E es diferente de -CH=CH-. Con el fin de preparar estos compuestos, es necesario modificar un doble enlace de un compuesto intermedio de la invención. Esto es más fácil de realizar haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto 10a o 10b con un nuevo reactivo H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{3}, en el que m es, como se ha definido anteriormente, y
\breakX^{3} es -(CH_{2})_{r}-Y, donde r es 0, 1, 2, 3 ó 4 e Y puede ser un N-precursor, un precursor de acilo, hidroxilo o un resto -CH_{2}-I, para preparar los nuevos compuestos intermedios 16a y 16b.
Un precursor de acilo puede ser un resto tal como
C(O)-X*, donde X* es H o un grupo saliente,
o el precursor de acilo puede ser un grupo aciloxi.
Los restos N-precursores son
grupos amino N-protegidos, tales como grupos
acilamino que pueden estar desprotegidos en un grupo amino libre, o
grupos tales como -N_{3} y -NO_{2}, que pueden estar reducidos a
grupos amino.
Después de que se realice la reacción de Heck, es
posible reducir el doble enlace -CH=CH- mediante el uso de
hidrógeno en presencia de un catalizador Pd/C. Esta reducción se
permite para la preparación de los compuestos de la invención en
los que E es
arileno-CH_{2}-CH_{2}- o
arileno-CH_{2}-CH_{2}.
En la mitad inferior del Esquema 4 se muestran
reacciones adicionales que pueden realizarse con un reactivo de
modificación del doble enlace cuando E es -CH=CH-. El resto M' es
una representación esquemática del resto macrólido al que está
unido el resto
6-O-(CH_{2})_{n}-CH=CH_{2}-.
Los ejemplos de los reactivos de modificación del doble enlace se
muestran a continuación. Por ejemplo, los compuestos 16a y
16b pueden tratarse con ácido perclórico para convertir el
resto -CH=CH- en un resto epoxi para dar los compuestos 17a
y 17b, respectivamente. Los compuestos 16a y
16b pueden tratarse con ozono o OsO_{4} y NaIO_{4} para
dar los compuestos de aldehído 18a y 18b,
respectivamente. Después, los compuestos de aldehído 18a y
18b pueden reducirse a los compuestos de alcohol 19a
y 19b, respectivamente, por tratamiento con un agente
reductor de borohidruro tal como borohidruro sódico o borohidruro
potásico. Como alternativa, los compuestos 18a y 18b
pueden convertirse en los compuestos de amina 20a y
20b, respectivamente, mediante aminación reductiva con una
amina de fórmula R^{1}NH_{2} en presencia de un agente de
reducción tal como NaBH_{3}CN o H_{2} y Pd/C. O, los compuestos
de aldehído 18a y 18b pueden convertirse en los
compuestos de carboxi 21a y 21b, respectivamente, por
oxidación con reactivo de Jones.
El Esquema 5 ilustra adicionalmente la conversión
de los compuestos 18a, 18b, 19a, 19b,
20a, 20b, 21a o 21b, preparados en el
Esquema 4, en los compuestos (I) o (II) de la invención. La
variable E' representa un resto Precursor de E, tal como los
grupos descritos en el Esquema 4, por ejemplo -CH(O), -OH,
-NH_{2}, -C(O)-OH o un anillo epoxi de los
compuestos.
En los compuestos 16a y 16b,
X^{3} es -(CH_{2})_{r}-Y, donde r e Y
son como se han definido anteriormente.
Los restos N-precursores
adecuados son grupos amino N-protegidos, tales como
grupos acilamino que pueden desprotegerse para dar un grupo amino
libre, o grupos tales como -N_{3} y -NO_{2}, que pueden
reducirse para dar grupos amino. Después, el grupo amino puede
usarse como un reactivo para reaccionar con el grupo epoxi formado
nuevamente de los compuestos 17a y 17b para formar
compuestos de fórmula (I) o (II) en la que E es
-(CH_{2})_{r}-NR^{1}-CH_{2}-CH(OH)-.
El grupo amino también puede usarse como un reactivo para
reaccionar con el grupo aldehído recién formado nuevamente de los
compuestos 18a y 18b para formar compuestos imina
que posteriormente se reducen con hidrógeno en presencia de un
catalizador de Pd o Pt para dar compuestos de fórmula (I) o (II) en
la que E es
-(CH_{2})_{r}-N(R^{1})-. El
grupo amino también puede usarse como un reactivo para reaccionar
con el grupo carboxilo formado nuevamente de los compuestos
21a y 21b para formar compuestos de fórmula (I) o
(II) en la que E es
(CH_{2})_{r}-N(R^{1})-C-(O)-.
En algunos casos puede ser posible hacer reaccionar los restos
acilamino N-protegidos con los grupos de función
formados nuevamente para dar los compuestos de fórmula (I) o (II)
deseados.
Un precursor de acilo puede ser un resto tal como
C(O)-X*, donde X* es H o un grupo saliente,
o el precursor de acilo puede ser un grupo aciloxi. estos
precursores pueden hacerse reaccionar con el grupo hidroxilo los
compuestos formados nuevamente 19a y 19b para formar
los fórmula (I) o (II) en las que E es
-(CH_{2})_{r}-C(O)-O-,
o pueden hacerse reaccionar con los compuestos formados nuevamente
20a y 20b para formar compuestos de fórmula (I) o (II)
en las que E es
-(CH_{2})_{r}-C(O)-N(R^{1})-.
Cuando Y del grupo X^{3} es un grupo hidroxilo
puede hacerse reaccionar con el grupo carboxilo de los compuestos
21a y 21b formados nuevamente para formar compuestos
de fórmula (I) o (II) en las que E es
-(CH_{2})_{r}-O-C(O)-.
Cuando Y del grupo X^{3} es un grupo
-CH_{2}-I, puede hacerse reaccionar con el grupo
hidroxilo de los compuestos formados nuevamente 19a y
19b para formar compuestos de fórmula (I) o (II) en las que
E es -(CH_{2})_{r}-O-.
Se apreciará por un especialista en la técnica
que la decisión en cuanto a cuando se realizan ciertas
realizaciones descritas anteriormente puede depender de la
presencia de restos reactivos en la molécula. Por lo tanto, de vez
en cuando pueden requerirse etapas de protección y desprotección,
como se conocen y aplican en la técnica.
Los descrito anteriormente puede entenderse mejor
por referencia a los siguientes ejemplos que se presentan para
ilustración.
A una solución a 0ºC de
2',4''-bis-O-trimetilsilleritromicina A
9[O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima (1,032 g,
1,00 mmol, preparado de acuerdo con el método de la Patente de
estados Unidos No. 4.990.602) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF se le
añadió bromuro de alilo recién destilado (0,73 ml, 2,00 mmol).
Después de aproximadamente 5 minutos, se añadió gota a gota una
solución de terc-butóxido potásico (1 M, 2,0 ml, 2,0 ml) en
5 ml de DMSO y 5 ml de THF durante 4 horas. La mezcla de reacción
se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La
fase orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto deseado
(1,062 g) en forma de una espuma blanca.
A una solución del compuesto de la Etapa 1a (1,7
g) en 17 ml de acetonitrilo y 8,5 ml de agua se le añadieron 9 ml
de ácido acético a temperatura ambiente. Después de varias horas,
la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se
concentró al vacío. Se encontró que el residuo obtenido contenía
material de partida sin reaccionar, así que se añadió más
acetonitrilo (15 ml), agua (70 ml) y ácido acético (2 ml). Después
de 2 horas, se añadió una alícuota adicional de 1 ml de ácido
acético. Después de aproximadamente tres horas más, la mezcla de
reacción se puso en un congelador durante una noche. La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con 200
ml de tolueno y se concentró al vacío. El residuo se diluyó dos
veces con tolueno y se secó hasta un peso constante
\hbox{(1,524 g).}
Se trató el compuesto de la Etapa 1b (1,225 g) en
16 ml de 1:1 etanol-agua con NaHSO_{3} (700 mg) y
ácido fórmico (141 \mul) a 86ºC durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con
5-6 ml de agua, se basificó con NaOH 1 N a pH
9-10 y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El
material bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo
con MeOH al 1% en cloruro de metileno que contenía hidróxido de
amonio al 1%, para dar 686 mg (57%) del compuesto del título.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 219,3
(C-9), 174,8 (C-1), 135,5
(C-17), 116,3 (C-18), 101,9
(C-1'), 79,7 (C-5),
78,8
\break(C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3'' O-CH_{3}), 54,0
\break(C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe_{2}), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2''), 28,4 (C-4'), 21,0 20,66, (C-3'' CH_{3}, C-6' CH_{3}), 20,8 C-14), 18,3 (C-6''), 18,1 (C-8 CH_{3}), 15,7, 15,6 (C-2 CH_{3}, C-6 CH_{3}), 11,9 (C-10 CH_{3}) 10,1 (C-15) 8,9 (C-4 CH_{3}). MS (FAB) + m/e 774 [M+H]^{+}, 812 [M+K]^{+}.
A una solución del compuesto del Ejemplo 1c (80
g, 103 mmol) y DMAP (4,0 g, 32,7 mmol) en
diclorometano
\break(200 ml) se le añadió anhídrido acético (40 ml, 400 mmol). La solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, y la mezcal se diluyó con diclorometano (800 ml). La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5%, NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se secó. El residuo se cristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (60,0 g). MS (APCI) m/z 858 [M+H]^{+}.
A una solución del compuesto de la etapa 1d
(42,85 g, 50 mmol) en THF (250 ml) refrigerada a -40ºC en un baño
seco de hielo-acetonitrilo se le añadió
bis(trimetilamina)amida sódica (65,0 ml, 1 M en THF,
65,0 mmol) durante 30 minutos. Después de 45 minutos, se añadió una
solución de 32,43 g (200 mmol) de carbonildiiimidazol en 150 ml de
THF y 100 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2,5 horas a -40ºC y
18 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó añadiendo
una solución de NaH_{2}PO_{4 }0,5 M (500 ml). El producto se
aisló por extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo.
El extracto se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar el
producto bruto, que se purificó por cromatografía
ultra-rápida usando acetona al 40%-60%/hexanos,
produciendo 46 g (100%) del compuesto del título. MS (APCI) m/z 934
[M+H]^{+}.
El compuesto de la Etapa 1e (25g, 26,8 mmol) y
etilenodiiamina (18 ml, 10 equiv., 0,27 mmol) en 60 ml de
CH_{3}CN, 10 ml de THF y 5 ml de agua se calentaron a 70ºC
durante 6 horas. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se
recogió es acetato de etilo, que se lavó con NaHCO_{3}, salmuera,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Este material se uso sin
purificación adicional. MS (ESI) m/z 926 [M+H]^{+}.
Una muestra del compuesto de la Etapa 1f (3,0 g,
3,19 mmol) , ácido 3-yodobenzoico (1,20 g, 34,81
mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT,
0,65g, 4,81 mmol) y N-metilmorfolina (0,71 g, 7,02
mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). A la solución
agitada a 0ºC se le añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,95 g, 4,81 mmol). Después de agitar desde 0ºC a temperatura
ambiente durante 3 horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
y la capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} y salmuera. El
disolvente se retiró, y el producto bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice con 1:2 a 1:1 acetona/hexanos para
dar 2,50 g de producto en forma de espuma blanca (67,0%). MS (APCI)
m/z 1156 [M+H]^{+}.
\break-(CH_{2})r-CH-, r es 0, n es 1
A una solución del compuesto de la Etapa 1g
(1,16g, 1,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadieron acetato de
paladio (67,5 mg, 0,30 mmol),
tri-(o-tolil)fosfina (137 mg, 0,45 mmol) y
trietilamina (0,278 ml, 2,0 mmol). La mezcla se desgasificó con
N_{2} durante 30 minutos, se guardó al vacío en un tubo con una
atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 60ºC durante 1 hora y 70
horas a 80 ºC. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en
acetato de etilo, que se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se
purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
acetona/hexanos (1:2 a 2:1) para dar 0,799 g del producto en forma
de una espuma amarilla clara. MS (APCI) m/z 1028 [M+H]+.
Una muestra del compuesto de la Etapa 1h (50 mg,
0,049 mmol) en metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas
para retirar el grupo 2'-acetilo. El metanol se
evaporó, y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel
de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH /NH_{4}OH
(15:1:0,05) para dar el compuesto del título (43 mg, 89%). MS
(APCI) m/z 986 [M+H]^{+}.
\break-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1
Una muestra del producto del Ejemplo 1 (0,15 g,
0,146 mmol) se trató con LiOH 1 N (1,0 ml, aprox, 7 equiv.) en
metanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió
ácido clorhídrico 1 N para traer el pH a casi neutro. Después de
retirar parcialmente el metanol, la mezcla de la reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}. Las dos capas se separaron y la capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto
bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (10:1:0,05) para dar el compuesto
del título. MS (APCI) m/z 944 [M+H]^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, Etapa
g y h, excepto sustituyendo ácido yodobenzoico por el
ácido
\break3-yodobenzoico de la Etapa 1g, y purificando el intermedio por cromatografía, se obtuvieron dos compuesto intermedios (Compuestos A y B). El compuesto intermedio A se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1
\hbox{Etapa i,} y se obtuvo el compuesto del título: MS
(APCI) m/z 986 [M+H]^{+}
\break-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2,
excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 3 por el compuesto
del Ejemplo 1, Etapa 1i, se preparó el compuesto del título. MS
(APCI) m/z 944 [M+H]^{+}. HRMS
C_{50}H_{78}N_{3}O_{14}: Calculada 944,5478; Medida
944,5484
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1,
etapas g, h, e i, excepto sustituyendo el ácido
2-bromofenilacético por el ácido
3-yodobenzoico de la Etapa 1g, se preparó el
compuesto del título. MS (APCI) m/z 1000 [M+H]^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2,
excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo 5 por el compuesto
del Ejemplo 1, Etapa 1i, se preparó el compuesto del título. MS
(APCI) m/z 958 [M+H]^{+}.
A una solución del compuesto del Ejemplo1, Etapa
1e (15 g, 16,1 mmol) es acetonitrilo (100 ml) se le añadió
hidrazina (2,54 ml, 80,9 mmol) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío para
dar 15,4 g de espuma amarilla. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (95:5:1 diclorometano/metanol/hidróxido de
amonio) seguido de recristalización en acetonitrilo para dar una
espuma blanca.
El compuesto de la Etapa 7a (0,25 g, 0,292 mmol),
tamices moleculares de 4A (1 g) y
2-yodobenzaldehído (2,92 mmol) se disolvieron en
tolueno (5 ml) y se calentaron en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC
durante 10 días. La suspensión se filtró y se purificó por
cromatografía en columna (95:5:1 CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH) para dar 0,138 g (44%) de espuma blanca.
A una solución del compuesto de la Etapa 7b (0,20
g, 0,175 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se añadió acetato de paladio
(12 mg, 0,053 mmol), tri-(o-tolil)fosfina
(16 mg, 0,053 mmol) y trietilamina (30 mg, 0,35 mmol). La mezcla
se desgasificó con N_{2} durante 30 minutos, se puso en un tubo al
vacío en una atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 60ºC durante 1
hora y 70 horas a 80 ºC. El disolvente se evaporó, y el residuo se
recogió en acetato de etilo, que se lavó con NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto
bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
acetona/hexanos (1:2 a 2:1) para dar producto puro (56,6%) en forma
de una espuma amarilla clara. MS (APCI) m/z 942
[M+H]^{+}.
A una solución del compuesto del Ejemplo 7,
Etapa 7b (0,109 mg) en metanol (5 ml) se le añadió ácido acético
(0,1 ml) y NaBH_{3}CN (68 mg, 1,08 mmol). La solución se agitó a
reflujo durante 18 horas, se inactivó con NaHCO_{3} saturado, se
diluyó con acetato de etilo (2 ml) y después se lavó con agua (20
ml), salmuera (20 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se concentró
al vacío, y se purificó por cromatografía en columna (95:5:1
CH_{2}Cl_{2} :MeOH : NH_{4}OH) para dar 0,091 g (78%) de
espuma blanca.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7, Etapa
7c, excepto sustituyendo el compuesto de la Etapa 8a con el
compuesto de la Etapa 7b, se obtuvo el compuesto del título.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 27,
excepto sustituyendo el producto del Ejemplo 8, Etapa 8a con el
producto del Ejemplo 1, Etapa 1i se preparó el compuesto del
título.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7,
Etapas 7a y 7b, excepto sustituyendo el
3-yodobenzaldehído con el
\break2-yodobenzaldehído de la Etapa 7b, y tratando el producto con NaBH_{3}CN de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa a, realizando después la reacción de Heck como en el Ejemplo 7 Etapa c, se preparó el compuesto del título. MS (APCI) m/z 944 [M+H]^{+}.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7,
excepto sustituyendo la etilenodiamina con la hidrazina de la Etapa
7a y sustituyendo el 3-yodobenzaldehído con el
2-yodobenzaldehído de la Etapa 7b, tratando después
el producto con NaBH_{3}CN de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 8, Etapa 8a, y realizando después la reacción de Heck de
acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 7, Etapa C, se preparó
el compuesto del título. MS (ESI) m/z 972
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Tratando el compuesto del Ejemplo 10 de acuerdo
con los procedimientos del Ejemplo 1, Etapa j y Ejemplo 2, se
preparó el compuesto del título. MS (ESI) m/z 930
[M+H]^{+}.
A una suspensión del compuesto preparado en el
Ejemplo 1, Etapa 1c (7,73 g, 10,0 mmol) en etanol (25 ml) y agua
(75 ml) se le añadió HCl 1 M (18 ml) durante 10 minutos. La mezcla
de reacción se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente y
después se dejó en reposo en refrigerador durante una noche. NaOH 2
M acuoso (9 ml, 18 mmol) que resultó en la formación de un
precipitado blanco. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El
sólido se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto
de descladinosilo (3,11 g).
A una solución del producto de la Etapa 12a (2,49
g, 4,05 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió anhídrido
benzoico (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) y trietilamina (0,90 ml, 6,48
mmol) y la suspensión blanca se agitó durante 26 horas a
temperatura ambiente. Se añadió carbonato sódico acuoso al 5% y la
mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico
acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío para dar una espuma blanca. Cromatografía en gel
de sílice (acetona al 30%/hexanos) dio el compuesto del título
(2,46 g) en forma de sólido blanco.
A una solución a -10ºC en una atmósfera de
N_{2} de N-clorosuccinimida (0,68 g, 5,07 mmol)
en diclorometano (20 ml) se le añadió sulfuro de dimetilo (0,43 ml,
56,92 mmol) durante 5 minutos. La suspensión blanca resultante se
agitó durante 20 minutos a -10ºC y después se añadió una solución
del compuesto resultante de la etapa 12b (2,43 g, 3,38 mmol) en
diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a -10 a -5ºC Se añadió gota a gota trietilamina (0,47 ml,
3,38 mmol) durante 5 minutos y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con bicarbonato
sódico acuoso al 5% y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, y se concentró al vacío para dar una espuma blanca.
Cromatografía en gel de sílice (acetona al 30%/hexanos) dio el
compuesto del título (2,27 g) en forma de una espuma blanca.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa e
anterior, excepto sustituyendo el compuesto de la Etapa 12c con el
compuesto del Ejemplo 1, Etapa d, se preparó el compuesto del
título.
El compuesto de la Etapa 12d (1,13 g, 1,42 mmol)
y 2-((2-yodofenil)metoxi)etilamina
(1,18 g, 4,26 mmol) se disolvieron en 3 ml de CH_{3}CN acuoso al
10% y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 20
horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se inactivó con 50 ml
de KH_{2}PO_{4} al 5%. La capa orgánica se lavó dos veces con
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se retiró, y
el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetona
al 25% en hexanos para dar el compuesto del título.
A una solución del compuesto de la Etapa 12e
(0,75 g, 0,948 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió acetato de
paladio (85 mg, 0,379 mmol),
tri-(o-tolil)fosfina (228 mg, 0,750 mmol) y
trietilamina (0,50 ml, 3,687 mmol). La mezclase desgasificó con
N_{2} durante 30 minutos, se selló en un tubo con una atmósfera
de nitrógeno, y se calentó durante 16 horas a 50ºC. El disolvente
se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo, que se lavó
con NaHCO_{3} saturado y salmuera, y después se secó sobre
MgSO_{4}. Los disolventes se retiraron y el producto bruto se
purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1:4:1 a
1:3:1 acetona/hexanos/5-butanol para dar 332 mg del
compuesto del titulo.
Una solución del compuesto de la Etapa 12g (50
mg) en metanol se agitó durante 2 días. El disolvente se retiró, y
el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con metanol al 5% en diclorometano que contenía NH_{4}OH
al 5% para dar el compuesto del título (29 mg). MS (APCI) m/z 771
[M+H]^{+}.
A una solución de imidazol (compuesto 10a de
Esquema 3, 15 g, 16,6 mmol) en acetonitrilo (200 ml) y agua (20 ml),
se le añadió 2-amino-etanol (6,91 g,
113 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. El disolvente se retiró al vacío, y el material se purificó
por FSC (95: 5 : 0,1 CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH), después
se recristalizó en acetonitrilo para dar 8,7 g (56%) de espuma
blanca. MS (ESI) m/z 927 [M+H]^{+}.
A una suspensión del compuesto de la Etapa 13a
(2,5 g, 2,70 mmol) ,
2-yodo-3-hidroxi-quinolina
(0,74 g, 2,72 mmol), y trifenilfosfina (1,06 g, 4,72 mmol) en THF
(40 ml) se añadió DEAD (0,74 ml, 4,72 mmol). La solución se hizo
homogénea rápidamente y se agitó durante 18 horas. La solución se
inactivó con bicarbonato sódico saturado, y se retiró el disolvente
al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml), se
lavó con bicarbonato sódico saturado y se concentró al vacío. La
espuma amarilla se purificó por MPLC (95 : 5: 0,1 CH_{2}Cl_{2}
: MeOH : NH_{4}OH). Una segunda purificación por MPLC (7 : 3 : 0,1
acetona : hexano: trietil amina) proporcionó 2,96 g (93%) de espuma
blanca. (ESI) m/z 1178 [M+H]^{+}.
El compuesto de la Etapa 15b se trató por el
método del Ejemplo 1, Etapa g para proporcionar el compuesto del
título. (ESI) m/z 1010 [M+H]^{+}.
El compuesto del Ejemplo 1 Etapa e (compuesto 10a
del Esquema 3, 35 g, 26,8 mmol) y alilamina (15 ml) en 50 ml y 5 ml
de agua se calentaron a 70ºC durante 6 horas. Los disolventes se
evaporaron, y el residuo se recogió en acetato de etilo, que se
lavó con NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de
sílice eluido con acetona/hexanos desde 1:2 a 1:1 para dar el
producto deseado (15 g, 60,7 %). El producto se purificó
adicionalmente por recristalización en acetato de etilo. MS (ESI)
m/z 926 [M+H]^{+}.
La solución del compuesto de la Etapa 14a (2,50
g, 2,71 mmol) y dicloruro de
bis(triciclohexilfosfina)bencilidina de rutenio (IV)
(Catalizador Grubbs, 0,25 g) en diclorometano (500 ml) se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas.
El disolvente se evaporó, el material residual negro se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluido con acetona/hexanos desde 1:2
a 2:1 para dar el producto (2,36 g, 97,4%).
La solución del compuesto de la Etapa 14b (75 mg)
en metanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas para retirar
el grupo acetilo en C2'. La solución refrigerada se trató con LiOH
(0,9 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas para retirar el
grupo acetilo en la posición C4''. Después de neutralizar con HCl
1N, la mezcla se extrajo con AcOEt dos veces. El extracto combinado
se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por columna de
gravedad de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en cloruro de
metileno que contenía hidróxido de amonio al 0,5%, para dar 55 mg
(57%) del compuesto del título. MS (APCI) m/z 811
[M+H]^{+}. HRMS Calculado para
C_{42}H_{71}N_{2}O_{13}, 811,4856; medida 811,4968. RMN
^{13}C (CDCl_{3}) \delta216,1,167,8, 157,6, 130,4, 130, 103,0,
95,4, 83,9, 50,3, 77,9, 77,2, 75,0, 72,7, 70,6, 69,1, 65,7, 65,6,
56,0, 55,4, 49,5, 45,4, 45,2, 42,3, 40,2, 39,2, 38,7, 38,4, 34,6,
30,8, 28,5, 22,9, 21,5, 21,4, 20,2 18,5, 17,5 14,2, 13,4, 13,2,
11,2, 8,50.
Una muestra el compuesto del Ejemplo 16 (25 mg)
se hidrogenó con hidrógeno (1 atm) y paladio al 10% en carbono (10
mg) en etanol. El catalizador se retiró por filtración, y el
filtrado se concentró y se purificó por columna de gravedad en gel
de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en cloruro de metileno que
contenía hidróxido de amonio al 0,5%, para dar 24 mg (96%) del
compuesto del título. (ACPI) m/z 813 [M+H]^{+}. HRMS
Calculado para C_{42}H_{73}N_{2}O_{13}, 813,5113; medida,
813,5120.
Una muestra del compuesto del Ejemplo 14 Etapa b
(1,25 g, 1,40 mmol) se trató con ácido clorhídrico 2 N (18 ml) en
EtOH (15 ml) por un total de 120 horas. La mezcla se neutralizó con
NaOH 2 , y después se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos combinados de CH_{2}Cl_{2} se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultra-rápida en gel de sílice eluido
con acetona/hexanos 1:1 a 2:1 para dar el compuesto
\breakC-3 hidroxilo intermedio ()0,65 g, 81,2%) junto con 0,21 g de material de partida sin reaccionar (16,8%).
A una solución a -10ºC en una atmósfera de
N_{2} de N-clorosuccinimida (0,173 g, 1,30 mmol) en
diclorometano (3 ml) se le añadió sulfuro de dimetilo (0,12 ml, 1,63
mmol) durante 5 minutos. La suspensión blanca resultante se agitó
durante 20 minutos a -10ºC y después se añadió una solución de
compuesto C-3 hidroxilo intermedio (0,45 g, 0,65
mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos de -10 a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina
(0,23 ml, 1,63 mmol) durante 5 minutos, y la mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con bicarbonato
sódico acuoso al 5% y una vez con salmuera, se secó con sulfato
sódico y se concentró al vacío para dar una espuma blanca (370 mg).
Este segundo intermedio se calentó en metanol durante 4 horas para
retirar el grupo acetilo en la posición C-2'. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en cloruro de metileno que
contenía hidróxido de amonio al 5% para dar el compuesto del título
(301 mg, 71,4% producción en dos etapas). MS (APCI) m/z 651
[M+H]^{+}. HRMS Calculado para
C_{34}H_{54}N_{2}O_{10}, 651,3857; medida 651,3843.
El carbamato de homoalilo cíclico
11-N se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1
Etapa e (compuesto 10a del Esquema 3, 1,0 g, 0,931 mmol) siguiendo
los procedimientos descrito en la Etapa 16a, excepto sustituyendo
homoalilamina (3-butenamina, 2,0 g, aprox 20 equiv.,
preparado como se describe en Koziara et al.,
Síntesis, 1984, 202 - 204) con alilamina, en una
producción al 55%. MS (ESI) m/z 937 [M+H]^{+}. HRMS
Calculado para C_{49}H_{81}N_{2}O_{15}, 937,5361; medida,
937,5636.
La solución del compuesto de la Etapa 17a se
trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14b para dar el
compuesto del título. MS (ESI) m/z 909 [M+H]^{+}. HRMS
Calculado para C_{47}H_{77}N_{2}O_{15}, 909,5324; medida
909,5342.
La solución del compuesto de la etapa 17b se
hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 14c para dar
el compuesto del título. MS (ESI) m/z 825 [M+H]^{+}.
El resto cladinosa se retiró del compuesto de la
Etapa 17a (265 mg) con 3,0 ml de HCl 2 N y 3,0 ml de EtOH siguiendo
los procedimientos descritos previamente para dar 3 compuesto
3-hidroxi intermedio.
A una solución de -10ºC en una atmósfera de
N_{2} de N-clorosuccinimida (57 mg, 0,427 mmol) en
diclorometano (2 ml) se le añadió sulfuro de dimetilo (37 ml, 0,704
mmol). La suspensión blanca resultante se agitó durante 20 minutos a
-10ºC y después se añadió una solución del compuesto
3-hidroxi intermedio (120 mg, 0,163 mmol) en
diclorometano (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos de -10ºC a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (71 ml,
0,509 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase
orgánica se lavó dos veces con bicarbonato sódico acuoso al 5% y una
vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al
vacío para dar una espuma blanca. Cromatografía en gel de sílice
(30% acetona-hexanos) produjo el compuesto del
título (70 mg, 60,8%) en forma de espuma blanca. MS (APCI) m/z 735
[M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa
b, el compuesto de la Etapa 18a (70 mg, 0,256 mmol) se trató con
catalizador de rutenio (15 mg) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) para dar
64 mg del compuesto del título después de la purificación. MS (ESI)
m/z 707 [M+H]^{+}.
El compuesto de la Etapa 18b se trató con metanol
caliente seguido de purificación en columna de gravedad en gel de
sílice, eluyendo con MeOH al 5% en cloruro de metileno que contenía
hidróxido de amonio al 0,5%, para dar el compuesto del título (36
mg, producción 60%). MS (ESI) m/z 665 [M+H]^{+}.
\break-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1
A una solución de cloruro de oxalilo (0,68 ml,
7,85 mmol) en diclorometano (30 ml) refrigerada a -78ºC se le añadió
DMSO (1,11 ml, 15,7 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se
agitó durante 10 minutos y después se añadió mediante una cánula el
compuesto del ejemplo 13 Etapa a (4,85 g, 5,23 mmol) en
diclorometano (30 ml) enfriado a -78ºC. La solución se agitó a
-78ºC durante 3 horas, después se inactivó con trietilamina (3,65
ml, 26,2 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. La solución se
diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con agua (75 ml), salmuera
(75 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío para
dar 4,7 g de espuma blanca (97%) sin purificación adicional. MS
(ESI) m/z 925 [M+H]^{+}.
A una solución de dos fases del compuesto de la
Etapa 19a (1,2 g, 1,30 mmol) y bromuro de alilo (0,63 g, 5,19 mmol)
en THF (10 ml) y cloruro de amonio saturado (25 ml) se le añadió
polvo de zinc (0,34 g, 5,19 mmol) de una vez. La solución se agitó
vigorosamente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (100
ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato sódico, y se concentró al vacío. El material se purificó por
FSC (95: 5 :0,1 CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{4}OH), para dar 0,99
g (78,6%) de espuma blanca. MS (ESI) m/z 967 [M+H]^{+}.
El compuesto de la Etapa 19b se trató con
catalizador de Grubbs de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
14b, después los grupos protectores acetilo se retiraron por
tratamiento posterior con metanol caliente y LiOH de acuerdo con los
procedimientos de Ejemplo 1, etapa i y Ejemplo 2 para dar el
compuesto del título. MS (ESI) m/z 855
\hbox{[M+H] ^{+} .} HRMS Calculado para
C_{44}H_{75}N_{2}O_{14}, 855,5213; medida, 855,5212.
\break-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1
\break-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1
El compuesto de la Etapa 19c se oxidó con
reactivos de Swem de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19a
para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 895 [M+H]+.
\break-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1
El compuesto 20a se hidrolizó por tratamiento
posterior con metanol caliente y LiOH de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 1, Etapa i, para dar el compuesto del
título. MS (ESI) m/z 853 [M+H]^{+}.
\break-(CH_{2})r- CH=CH, r es 0, n es 1
Una muestra del compuesto del Ejemplo 3 (200 mg,
0,195 mmol) se trató con ácido clorhídrico 2 N (4 ml) en EtOH (6 ml)
por un total de 40 horas. La mezcla se neutralizó con NaOH 2 N
concentrado, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos combinados de CH_{2}Cl_{2} se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultra-rápida en gel de sílice eluido
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (10: 1 : 0,05) para dar el
compuesto
\breakC-3 hidroxilo intermedio (73,5 mg, 45,6%).
A una solución a -10ºC en una atmósfera de
N_{2} de N-clorosuccinimida (28 mg, 0,211 mmol) en
diclorometano (1 ml) se le añadió sulfuro de dimetilo (18,6 \mul,
0,254 mmol). La suspensión blanca resultante se agitó durante 20
minutos a -10ºC y después se añadió una solución del compuesto
intermedio C-3 hidroxilo (70 mg, 0,045 mmol) en
diclorometano (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos de -10 a -5ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (35,4
\mul, 0,254 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano.
La fase orgánica se lavó dos veces con bicarbonato sódico acuoso al
5% y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y después
se concentró al vacío para dar una espuma blanca.
El producto bruto anterior (30 mg) se calentó en
metanol durante 4 horas para retirar el grupo acetilo en
C-2' para dar el compuesto del título (27 mg). MS
(ESI) m/z 874[M+H]^{+}.
Hidrogenación del compuesto del Ejemplo 19 con
H_{2} sobre Pd/C dio el compuesto del título. MS (ESI) m/z 857
[M+H]^{+}.
A una solución agitada del intermedio
acetilo-protegido del Ejemplo 14, Etapa b, (900 mg,
0,976 mmol) y N-óxido de N-metil morfolina (120 mg,
1,02 mmol) en disolventes mezclados que contenían
acetona/THF/H_{2}O (5/2/1 ml) a 0ºC se le añadió tetraóxido de
osmio (24 g, 0,094 mmol). La mezcla se agitó de 0ºC a temperatura
ambiente durante 5 horas para completar la reacción. Después de
inactivar con una solución de NaHSO_{3}, la mezcla se dividió
entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó y se
concentró para dar el intermedio acetilo-protegido
(920 mg, 99,0%).
Una porción del intermedio
acetilo-protegido (120 mg, 0,129 mmol) se calentó en
metanol (5 ml) durante 4 horas a reflujo, y después la solución se
trató con LiOH 1 N (0,8 ml, 7,0 equiv.) durante 7 horas. La mezcla
se extrajo dos veces con cloruro de metileno, la capa orgánica
combinada se secó sobre MgSO_{4}y se concentró. El producto bruto
se purificó por columna de gravedad en gel de sílice eluido con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (10:1:0,05) para dar el compuesto
del título. MS (ESI) m/z 845 [M+H]^{+}.
Una muestra del compuesto B del Ejemplo 3 (95 mg,
0,083 mmol) en metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas
para retirara el grupo 2'-acetilo. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se calentó con
LiOH 1 N (1,0 ml, aprox. 10 equiv) a temperatura ambiente durante 7
horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N para traer el pH a casi
neutro. Después de retirar parcialmente el metanol, la mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2.}Las dos capas se separaron,
y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de
sílice eluido con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (10:1:0,05) para
dar el compuesto del título, 74,5 mg, 96,1%.MS (ESI) m/z 944
[M+H]^{+}. HRMS Calculado para
C_{50}H_{78}N_{3}O_{14}, 944,5478; medida, 944,5479.
Claims (19)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por:
donde
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó
7;
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{p} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi en cada
caso;
A está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
B está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
D está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
E está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
con las restricciones de que la suma de m + q no
puede ser 0, de que la suma de m + n + q + r es un número entero de
2 a 7, de que cuando los dos restos A y B están ausentes entonces m
no puede ser 0, de que cuando E es -CH=CH- y todos los restos A, B y
D están ausentes entonces m no puede ser 0 y de que B puede ser
-N=CH-(CH_{2})_{q}- únicamente cuando A está ausente y m
es
0.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona entre el grupo compuesto por:
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p }es
acetilo, m es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q
es 0, D es
\break1,3-fenileno, E es -(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q es 0, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q
es 0, D es
\break1,2-fenileno, E es -(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q es 0, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q
es 1, D es
\break1,2-fenileno, E es -(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es -C(O)-(CH_{2})q-,q es 1, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 0, A está ausente, B es N=CH-, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 0, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 0, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es
acetilo, m es 2, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p} es H,4''-R^{p}es H, m
es 2, A es NH, B es (CH_{2})q-, q es 1, D es
1,3-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH, r es 0, n es 1.
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 2,
A es -O-, B es -(CH2)q-, q es 1, D es
1,2-fenileno, E es
\break-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es acetilo, m
es 2, A es -O-, B está ausente, q es 1, D es
3,4-quinoleno, E es
\break-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es acetilo, m
es 1, A está ausente, B está ausente, D está ausente E
es
\break-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 3, A
está ausente, B está ausente, D está ausente E está ausente, n es
1;
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 1,
A está ausente, B está ausente, D está ausente, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 2, A
está ausente, B está ausente, D está ausente, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 2,
A está ausente, B está ausente, D está ausente, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 1, A
está ausente, B es -CHOH-(CH_{2})q, q es 1, D está
ausente, E es -(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n
es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es acetilo, m
es 1, A está ausente, B es
-C(o)-CH2)q-, q es 1, D está ausente,
E es -(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es
1;
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es H, m es 2,
A es -NH-, B es -C(O)-(CH_{2})q-, q es 0, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 0, n es 1;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 1, A
está ausente, B es -CH(OH)-(CH_{2})q-, q es 0, D
está ausente, E está ausente, n es 3;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, m es 1, A
está ausente, B es -CHOH---CH(OH)-(CH_{2})q, q es 0,
D está ausente, E está ausente, n es 1; y
Compuesto de Fórmula (I),
2'-R^{p}, 4'' - R^{p} es H, m es 2, A es NH, B
es -C(O)-(CH_{2})q, q es 0, D es
1,2-fenileno, E es
-(CH_{2})r-CH=CH-, r es 1, n es 1.
3. Una composición farmacéutica para tratar
infecciones bacterianas que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas por la
administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula (I)
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que E es -CH=CH- y n es 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula (II)
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que E es -CH=CH- y n es 1.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto
seleccionado entre el grupo compuesto por
donde
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó
7;
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{p} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi en cada
caso;
A está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
B está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
D está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
E está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
con las restricciones de que la suma de m + q no
puede ser 0, de que la suma de m + n + q + r es un número entero de
2 a 7, de que cuando los dos restos A y B están ausentes entonces m
no puede ser 0, de que cuando E es -CH=CH- y todos los restos A, B y
D están ausentes entonces m no puede ser 0 y de que B puede ser
-N=CH-(CH_{2})_{q}- únicamente cuando A está ausente y m
es
0,
comprendiendo el
método
(a) tratar un compuesto que tiene la
fórmula
en la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y U' es H, o U y U' tomados conjuntamente con el átomo de carbono
al que están unidos forman un grupo carboxilo, con un compuesto
reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{1},
donde m, A y B son como se han definido anteriormente, D es, como
se ha definido anteriormente, y X^{1} es un grupo saliente
seleccionado entre Cl, Br, I y trifluorometanosulfonato, para
preparar un compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(b) ciclar y reducir opcionalmente el compuesto
de la Etapa
(a).
10. El proceso de la reivindicación 9, en el que
U es
4''-RP-O-cladinosa,
y el producto es un compuesto de
\hbox{fórmula (I).} 11. El proceso de la reivindicación 9, en el que
U y U' se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos
para formar un grupo carbonilo, y el producto es un compuesto de
fórmula (II).
12. El proceso de la reivindicación 11, donde el
reactivo de la Etapa (a) es
2-((2-yodofenil)metoxi)etilamina.
13. Un proceso para la preparación de un
compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
donde
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó
7;
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{p} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi en cada
caso;
A está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
B está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
D está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
E está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
con las restricciones de que la suma de m + q no
puede ser 0, de que la suma de m + n + q + r es un número entero de
2 a 7, de que cuando los dos restos A y B están ausentes entonces m
no puede ser 0, de que cuando E es -CH=CH- y todos los restos A, B y
D están ausentes entonces m no puede ser 0 y de que B puede ser
-N=CH-(CH_{2})_{q}- únicamente cuando A está ausente y m
es
0,
comprendiendo el
método
(a) tratar un compuesto de
fórmula,
en la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y U' es H, o U y U' tomados conjuntamente con el átomo de carbono
al que están unidos forman un grupo carboxilo, con un primer
compuesto reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-X^{2},
en la que m y A son como se han definido anteriormente y X^{2} es
H, para preparar un compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(b) tratar el compuesto intermedio de la Etapa
(a) con un compuesto reactivo que tiene la fórmula
B'-D-X^{1}, en la que X^{1} es
un grupo saliente, B' es un resto B-precursor y D
es, como se ha definido anteriormente, para preparar un segundo
compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(c) ciclar y reducir opcionalmente el compuesto
de la etapa
(b).
14. El proceso de la reivindicación 13, donde U
es
4''-RP-O-cladinosa,
y el producto es un compuesto de
\breakfórmula (I).
15. El proceso de la reivindicación 14, donde el
reactivo de la Etapa (a) tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-X^{2}
se selecciona entre el grupo compuesto por hidrazina y
etilenodiamina.
16. Un proceso para preparar un compuesto
seleccionado entre el grupo compuesto por
donde
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó
7;
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{p} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi en cada
caso;
A está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
B está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
D está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
E está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
con las restricciones de que la suma de m + q no
puede ser 0, de que la suma de m + n + q + r es un número entero de
2 a 7, de que cuando los dos restos A y B están ausentes entonces m
no puede ser 0, de que cuando E es -CH=CH- y todos los restos A, B y
D están ausentes entonces m no puede ser 0 y de que B puede ser
-N=CH-(CH_{2})_{q}- únicamente cuando A está ausente y m
es
0,
(a) tratar un compuesto de
fórmula,
en la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa
y U' es H, o U y U' tomados conjuntamente con el átomo de carbono
al que están unidos forman un grupo carbonilo, con un primer
compuesto reactivo que tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A- X^{2}, en la
que m y A son como se han definido anteriormente y X^{2} es H,
para preparar un compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(b) tratar el compuesto intermedio de la Etapa
(a) con un compuesto reactivo que tiene la fórmula
B'-D-X^{1}, en la que X^{1} es
un grupo saliente seleccionado entre Cl, Br, I y
trifluorometanosulfonato, B' es un resto B-precursor
y D es, como se ha definido anteriormente, para preparar un
segundo compuesto intermedio que tiene la
fórmula
(c) ciclar y reducir opcionalmente el compuesto
de la etapa
(b).
17. El proceso de la reivindicación 16, donde U
es 4''-RP-O--cladinosa, y el
producto es un compuesto de
\breakfórmula (I).
\newpage
18. Un proceso para preparar un compuesto
seleccionado entre el grupo compuesto por
donde
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó
7;
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{p} es independientemente hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi en cada
caso;
A está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
B está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
D está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
E está ausente o está seleccionado entre el grupo
compuesto
por
con las restricciones de que la suma de m + q no
puede ser 0, de que la suma de m + n + q + r es un número entero
de 2 a 7, de que cuando los dos restos A y B están ausentes
entonces m no puede ser 0, de que cuando E es -CH=CH- y todos los
restos A, B y D están ausentes entonces m no puede ser 0 y de que B
puede ser -N=CH-(CH_{2})_{q}- únicamente cuando A está
ausente y m es
0,
(a) tratar un compuesto de
fórmula,
en la que U es
4''-R^{p}-O-cladinosa,
R^{p} es un grupo protector de hidroxi, y U' es H, o U y U'
tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos
forman un grupo carbonilo, con un primer compuesto reactivo que
tiene la fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{m}-A-B-D-X^{3},
en la que m, A, B y D son como se han definido anteriormente y
X^{3} es -(CH_{2})_{r}-Y, donde r es
como se ha definido anteriormente e Y puede ser un precursor de N,
un precursor de acilo, hidroxilo o un resto
-CH_{2}-I, para preparar un compuesto intermedio
que tiene la
fórmula
(b) tratar el compuesto intermedio de la Etapa
(a) con reactivos modificadores de doble enlace, para preparar un
segundo compuesto intermedio que tiene la
fórmula
en la que E' es un precursor de E que tiene un
resto reactivo seleccionado entre el grupo compuesto por
-CH(O), -OH, -NH_{2}, -C(O)OH y un anillo
epoxi;
y
(c) ciclar y reducir opcionalmente el compuesto
de la etapa
(b).
19. El proceso de la reivindicación 18, en el que
U es
4''-RP-O-cladinosa,
y el producto es un compuesto de
\breakfórmula (I).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96040097A | 1997-10-29 | 1997-10-29 | |
| US960400 | 1997-10-29 | ||
| US15826998A | 1998-09-22 | 1998-09-22 | |
| US158269 | 1998-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2198766T3 true ES2198766T3 (es) | 2004-02-01 |
Family
ID=26854886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98956314T Expired - Lifetime ES2198766T3 (es) | 1997-10-29 | 1998-10-29 | Derivados de eritromicina enlazados en las posiciones 6 y 11. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1027361B1 (es) |
| JP (1) | JP2001521038A (es) |
| KR (1) | KR20010031591A (es) |
| CN (1) | CN1278266A (es) |
| AR (1) | AR015986A1 (es) |
| AT (1) | ATE239750T1 (es) |
| AU (1) | AU1286799A (es) |
| BG (1) | BG104425A (es) |
| BR (1) | BR9813317A (es) |
| CA (1) | CA2307828A1 (es) |
| CO (1) | CO4990972A1 (es) |
| DE (1) | DE69814441T2 (es) |
| DK (1) | DK1027361T3 (es) |
| ES (1) | ES2198766T3 (es) |
| HU (1) | HUP0004323A2 (es) |
| IL (1) | IL134996A0 (es) |
| NO (1) | NO20002099L (es) |
| PL (1) | PL340253A1 (es) |
| PT (1) | PT1027361E (es) |
| SK (1) | SK6342000A3 (es) |
| TR (1) | TR200001140T2 (es) |
| TW (1) | TW486485B (es) |
| WO (1) | WO1999021864A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| US6713455B2 (en) | 2001-09-17 | 2004-03-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-O-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| NZ533282A (en) | 2001-12-05 | 2006-09-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 6-O-Acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| CN1659178A (zh) | 2002-05-13 | 2005-08-24 | 英安塔制药有限公司 | 6、11二环红霉素衍生物 |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US7273853B2 (en) | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| WO2003095466A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6645941B1 (en) * | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7414030B2 (en) | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005080408A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7384921B2 (en) | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7384922B2 (en) | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| US7589067B2 (en) | 2005-10-12 | 2009-09-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bridged tricyclic macrolides |
| US8273720B2 (en) | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| WO2018201076A2 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Macrolide Pharmaceuticals Inc. | Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0876388B1 (en) * | 1995-11-08 | 2004-02-18 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
-
1998
- 1998-10-27 AR ARP980105375A patent/AR015986A1/es unknown
- 1998-10-27 CO CO98062727A patent/CO4990972A1/es unknown
- 1998-10-29 IL IL13499698A patent/IL134996A0/xx unknown
- 1998-10-29 HU HU0004323A patent/HUP0004323A2/hu unknown
- 1998-10-29 ES ES98956314T patent/ES2198766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-29 DE DE69814441T patent/DE69814441T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-29 JP JP2000517973A patent/JP2001521038A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-29 BR BR9813317-9A patent/BR9813317A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 PT PT98956314T patent/PT1027361E/pt unknown
- 1998-10-29 PL PL98340253A patent/PL340253A1/xx unknown
- 1998-10-29 AT AT98956314T patent/ATE239750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 DK DK98956314T patent/DK1027361T3/da active
- 1998-10-29 KR KR1020007004641A patent/KR20010031591A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 CN CN98810785A patent/CN1278266A/zh active Pending
- 1998-10-29 WO PCT/US1998/022941 patent/WO1999021864A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 SK SK634-2000A patent/SK6342000A3/sk unknown
- 1998-10-29 AU AU12867/99A patent/AU1286799A/en not_active Abandoned
- 1998-10-29 EP EP98956314A patent/EP1027361B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-29 CA CA002307828A patent/CA2307828A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-29 TR TR2000/01140T patent/TR200001140T2/xx unknown
- 1998-11-30 TW TW087117981A patent/TW486485B/zh active
-
2000
- 2000-04-25 NO NO20002099A patent/NO20002099L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-11 BG BG104425A patent/BG104425A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69814441D1 (de) | 2003-06-12 |
| CN1278266A (zh) | 2000-12-27 |
| PT1027361E (pt) | 2003-09-30 |
| CO4990972A1 (es) | 2000-12-26 |
| KR20010031591A (ko) | 2001-04-16 |
| JP2001521038A (ja) | 2001-11-06 |
| AR015986A1 (es) | 2001-05-30 |
| AU1286799A (en) | 1999-05-17 |
| EP1027361B1 (en) | 2003-05-07 |
| DE69814441T2 (de) | 2004-04-08 |
| HUP0004323A2 (hu) | 2001-02-28 |
| DK1027361T3 (da) | 2003-08-25 |
| PL340253A1 (en) | 2001-01-29 |
| BG104425A (bg) | 2001-01-31 |
| CA2307828A1 (en) | 1999-05-06 |
| TW486485B (en) | 2002-05-11 |
| BR9813317A (pt) | 2000-08-22 |
| ATE239750T1 (de) | 2003-05-15 |
| SK6342000A3 (en) | 2000-09-12 |
| NO20002099D0 (no) | 2000-04-25 |
| NO20002099L (no) | 2000-06-29 |
| WO1999021864A1 (en) | 1999-05-06 |
| EP1027361A1 (en) | 2000-08-16 |
| IL134996A0 (en) | 2001-05-20 |
| TR200001140T2 (tr) | 2001-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2198766T3 (es) | Derivados de eritromicina enlazados en las posiciones 6 y 11. | |
| ES2242983T3 (es) | Cetolidos 6-0-sustituidos que tienen una actividad antibacteriana. | |
| US6046171A (en) | 6,11-bridged erythromycin derivatives | |
| US6680299B2 (en) | 4'-substituted leucomycins | |
| ES2339647T3 (es) | Derivados de cetolicos biciclicos 6-11. | |
| CA2253338C (en) | 6-o-substituted erythromycins and method for making them | |
| ES2244094T3 (es) | Derivados de ketlido 2-halo-6-0-sustituidos. | |
| ES2222189T3 (es) | Macrolidos sustituidos en 6-o con una actividad antibacteriana. | |
| EP1015467B1 (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
| AU737310B2 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| ES2203800T3 (es) | Derivados de 3-descladinosa-2, 3-anhidroeritromicina. | |
| MXPA04011204A (es) | Derivados de cetoluros 6, 11-biciclicos. | |
| US6420535B1 (en) | 6-O-carbamate ketolide derivatives | |
| ES2252784T3 (es) | Compuestos a base de eritromicina 6-0 sustituida y tecnica de produccion. | |
| ES2256030T3 (es) | 9a-azalidas con actividad antibacteriana. | |
| WO2003043642A1 (en) | Novel tylosin derivatives having antibacterial activity | |
| US20020019355A1 (en) | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria | |
| US20040235760A1 (en) | 5-O-mycaminosyltylonide derivatives | |
| ES2208334T3 (es) | Derivados cetolida de 6-0 carbamato. | |
| EP1027360A2 (en) | 3-descladinose 6-o-substituded erythromycin derivatives | |
| ES2254389T3 (es) | Agentes anti-infecciosos utiles contra cepas bacterianas resistntes a multiples farmacos. | |
| ES2197472T3 (es) | Derivados de eritromicina de ciclos multiples. | |
| AU714176B2 (en) | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B | |
| MXPA00004227A (es) | Derivados de eritromicina unidos en 6,11 | |
| CZ20001394A3 (cs) | Erythromycinové deriváty s 6,11-přemostěním |