SK6342000A3 - 6,11-bridged erythromycin derivatives - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových polosyntetických makrolidov, ktoré majú antibakteriálnu účinnosť, farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny a liečebných spôsobov ošetrovania. Najmä potom sa vynález týka erytromycínových derivátov s 6,11-premostením, spôsobov ich prípravy, kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov ošetrovania bakteriálnych infekcií takými kompozíciami.

Doterajší stav techniky

Erytromycíny A až D, predstavované vzorcom (E),

Erytromycín	R“	Rb
A	-OH	-CH3
B	-H	-ch3
C	-OH	-H
D	-H	-H

(E) sú známe a účinné antibakteriálne činidlá, široko používané na liečenie a prevenciu bakteriálných infekcií. Ako u iných antibakteriálnych činidiel však boli identifikované bakteriálne kmene, ktoré majú rezistenciu či nedostatočnú citlivosť na erytromycín. Erytromycín A má tiež len slabú účinnosť proti gramnegativnym baktériám. Preto tu existuje trvajúca potreba identifikovať zlúčeniny nových erytromycínových derivátov so zlepšenou antibakteriálnou účinnosťou, ktoré majú nižší potenciál k rozvoju rezistencie, ktoré majú želanú gramnegatívnu účinnosť, alebo ktoré majú neočakávanú selektivitu voči cieľovým mikroorganizmom. Preto teda početné množstvo výskumníkov pripravuje chemické deriváty erytromycínu v snahe získať analóg s modifikovanými alebo zlepšenými profilmi antibiotickej aktivity.

Morimoto a spol. opisuje prípravu 6-O-metylerytromycínu A v J. Antibiotics, 37: 187 (1984). Morimoto a spol. uvádza ďalej deriváty 6-O-alkylerytromycínu A v J. Antibiotics, 43: 286 (1990) a v U. S. patente 4,990,602.

U. S. patent 5,444,051 uvádza určité deriváty 6-O-substituovaného-3-oxoerytromycínu A. PCT prihláška WO 97/10251, zverejnená 20. marca 1997, uvádza intermediáty použiteľné na prípravu erytromycínových derivátov 6-O-metyl-3-deskladinózy.

U. S. patent 5,403,923 uvádza určité tricyklické deriváty 6-O-metylerytromycínu A a U. S. patent 5,527,780 uvádza určité bicyklické deriváty 6-O-metyl-3-oxoerytromycínu A.

PCT prihláška WO 97/17356, vydaná 15. mája 1997, uvádza tricyklické deriváty 6-Ometylerytromycínu A. Určité intermediáty podľa predloženého vynálezu sú uvedené v U. S. patentovej prihláške číslo 08/888,350.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje novú triedu erytromycínových derivátov s 6,11premostením, ktoré majú antibakteriálnu aktivitu.

Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a estery, ktoré majú vzorec vybraný zo skupiny, ktorú tvorí

kde m je 0,1, 2, 3,4, 5, 6 alebo 7;

n je O, 1, 2, 3 alebo 4;

R^p je v každom prípade nezávisle vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxyl; A buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -O- a (2) -N(R*)-, kde R¹ je vodík alebo Ci - Cô alkyl, substituovaný prípadne arylom alebo heteroarylom;

B buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_q, kde q je O, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, (2) -C(0)-(CH₂)_q-, (3) -C(0)-0-(CH₂)_q->

(4) -C(0)-NR¹-(CH2)_q-, kde R¹ má vyššie uvedený význam a (5) -N=CH-(CH₂)_q-, (6) -CH(0H)-(CH₂)_q- a (7) -CH(0H)-CH(0H)-(CH₂)_q-;

(10) D buď, prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) alkenylén, (2) arylén, (3) substituovaný arylén, (4) heteroarylén, (5) substituovaný heteroarylén, (6) alkenylén-arylén, (7) arylén-arylén, (8) substituovaný arylén-arylén, (9) heteroarylén-arylén, (11) substituovaný heteroarylén-arylén, (12) alkenylén-heteroarylén, (13) arylén-heteroarylén substituovaný arylén-heteroarylén, (14) heteroarylén-heteroarylén a (15) substituovaný heteroarylén-heteroarylén;

E buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_rCH=CH-, (2) -(CH₂)_rO-, kde r je 0, 1, 2, 3 alebo 4, (3) -(CH₂)r-NR’-CH₂-CH(OH)-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(CHA-NÍR¹)-, (6) -(CH₂)_rO-C(O)-, (7) -(CH^r-QCO-NCR¹)- a (8) -(CH^rNÍR’j-QO)- s tým obmedzením, že súčet m + q nemôže byť 0, že súčet m+ n + q + r je celé číslo od 2 do 7, že keď obe časti A a B nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, že keď E je -CH=CH- a časti A, B a D všetky nie sú prítomné potom m nemôže byť 0, a že B môže byť -N=CH(CH₂)_q- len keď A prítomné nie je a m je 0.

Predložený vynález poskytuje tiež farmaceutické komopozície, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny ako je uvedené vyššie v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Vynález sa týka ďalej spôsobu ošetrovania bakteriálnych infekcií v cicavčom hostiteľovi, ktorý takéto ošetrovania potrebuje, spočívajúceho v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny ako je definované vyššie.

Ďalším hľadiskom predloženého vynálezu je poskytnutie spôsobov prípravy 6,11premostených erytromycínových derivátov vzorca (I) uvedeného vyššie.

Podrobný opis vynálezu

Definície

V tomto opise a patentových nárokoch použité termíny sú špecifikované s nasledujúcimi významami.

Tu použité výrazy Ci-C3-aIkyľ, Ci-Cc-alkyľ a Ci-Cu-alkyl sa vzťahujú na nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, odvodené od uhľovodíkov obsahujúcich medzi jedným a tromi, jedným a šiestimi, respektíve jedným a dvanástimi uhlíkovými atómami, odobratím jedného atómu vodíka. Príklady C1-C3 alkylových zvyškov zahrnujú metyl, etyl, propyl a izopropyl, príklady Ci-C₆ alkylových zvyškov zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, neopentyl a n-hexyl, ale neobmedzujú sa len na ne. Príklady C1-C12 alkylových zvyškov zahrnujú všetky predchádzajúce príklady, rovnako ako n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl a n-dodecyl, ale neobmedzujú sa len na ne.

Výraz alkylén označuje dvojväzbovú skupinu odvodenú odobratím dvoch vodíkových atómov od uhľovodíkov s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylén, 2,2-dimetylpropylén a podobne.

Výraz C2-Ci2-alkenyl označuje jednoväzbovú skupinu odvodenú od uhľovodíkov obsahujúcich od dvoch do dvanástich uhlíkových atómov odobratím jedného atómu vodíka a majúcu najmenej jednu dvojnásobnú väzbu uhlík-uhlík. Alkenylové skupiny predstavuje na príklad etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl a podobne.

Výraz C2-Ci2-alkenylén označuje dvojväzbovú skupinu odvodenú od uhľovodíkov obsahujúcich od dvoch do dvanástich uhlíkových atómov odobratím dvoch atómov vodíka a majúcu najmenej jednu dvojnásobnú väzbu uhlík-uhlík. Alkenylénové skupiny predstavuje napríklad 1,1-etenyl, 1,2-propenyl, 1,4-butenyl, 1-metyl-but-1-en-1,4-yl a podobne.

Tu používaný výraz Ci-Ce-alkoxy sa vzťahuje na vyššie definovanú Ci-Cg alkylovú skupinu, pripojenú k časti materskej molekuly pomocou kyslíkového atómu. Príklady Ci-Cealkoxy sú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, íerc-butoxy, neopentoxy a nhexoxy, ale neobmedzuje sa to len na ne.

Tu používaný výraz C]-C3-alkylamino sa vzťahuje na vyššie definovanú C1-C3 alkylovú skupinu, pripojenú k časti materskej molekuly pomocou dusíkového atómu. Príklady Cj-C3-alkylamino zahrnuje metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino a propylamino, ale nie je to obmedzené len na ne.

Tu používaný výraz aprotické rozpúšťadlo sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré je pomerne inertné voči protónovej aktivite, t.j. nepôsobí ako donor protónov. Príklady zahrnujú uhľovodíky ako napríklad hexán a toluén, halogénuhľovodíky ako napríklad metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform a podobne, heteroarylzlúčeniny ako napríklad tetrahydrofurán a Nmetylpyrolidinón a étery ako dietyléter, bis-metoxymetyléter, ale nie je to obmedzené len na ne. Takéto zlúčeniny sú odborníkom dobre známe a skúseným jedincom bude samozrejmé, že pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky môžu byť preferované jednotlivé rozpúšťadlá alebo ich zmesi v závislosti na takých faktoroch ako je napríklad rozpustnosť reagentov, rev aktivita reagentov a preferovaná teplota. Ďalšiu diskusiu aprotických rozpúšťadiel je možné nájsť v učebniciach organickej chémie alebo špecializovaných monografiách, napríklad: Organic Solvents Phvsical Properties and Metods of Purification. 4. vyd., vydal John A. Riddick a spol., zväzok II v Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín aryl ako je tu používaný, sa vzťahuje na zvyšky monocyklických alebo bicyklických karbocyklických kruhových systémov odvodené odobratím jediného atómu vodíka od uhľovodíkovej časti obsahujúce jeden alebo respektíve dva aromatické kruhy.

Výraz arylén označuje dvojväzbovú skupinu odvodenú odobratím dvoch atómov vodíka od arylovej časti definovanej v predchádzajúcom. Arylénové skupiny predstavuje napríklad 1,2-fenylén, 1,3-fenylén, 1,4-fenylén, 1,2-naftylén, 1,4- naftylén, 1,6- naftylén a podobne.

Výraz C3-C7-cykloalkyl označuje jednoväzbovú skupinu odvodenú od monocyklíckých alebo bicyklických nasýtených karbocyklických zlúčenín odobratím jedného atómu vodíka. Príklady predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a bicyklo[2,2,l]heptyl.

Tu používané výrazy halo a halogén sa vzťahujú na atóm zvolený medzi fluórom, chlórom, brómom a jódom.

Výraz alkylamino sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NHR', kde R' je alkyl ako bolo vyššie definované. Príklady alkylamino zahrnujú metylamino, etylamino, izopropylamino a podobne.

Výraz dialkylamino sa vzťahuje na skupinu majúcu štruktúru -NRR, kde R' a R sú nezávisle volené z alkylov, ktoré boli definované vyššie. Okrem toho R' a R môžu byť prípadne spolu spojené prostredníctvom -(CH2X-, kde k je celé číslo od 2 do 6. Príklady dialkylamino zahrnujú dimetylamino, dietylaminokarbonyl, metyletylamino, piperidino a podobne.

Termín halogénalkyľ označuje vyššie definovanú alkylovú skupinu, ktorá má pripojený jeden, dva alebo tri halogénové atómy, a príkladom sú také skupiny ako chlórmetyl, brómetyl, trifluórmetyl a podobne.

Termín alkoxykarbonyl predstavuje esterovú skupinu; tj. alkoxylovú skupinu pripojenú k časti materskej molekuly prostredníctvom karbonylovej skupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne.

Výraz tioalkoxy sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú k časti materskej molekuly prostredníctvom atómu síry.

Tu používaný termín karboxaldehyd sa vzťahuje na skupinu vzorca -CHO.

Tu používaný termín karboxy sa vzťahuje na skupinu vzorca -CO2H.

Tu používaný termín karboxamid sa vzťahuje na skupinu vzorca -CONRR, kde R' a R sú nezávisle volené medzi H alebo alkylom alebo R* a R môžu byť pripadne spolu spojené prostredníctvom -(CH2X-, kde k je celé číslo od 2 do 6.

Tu používaný termín heteroaryl sa vzťahuje na cyklický aromatický zvyšok majúci od piatich do desiatich atómov v kruhu, v ktorom jeden atóm v kruhu je vybraný medzi S, O a N; žiadny, jeden alebo dva atómy v kruhu sú ďalšími heteroatómami nezávisle vybranými medzi S, O a N; a zvyšujúce atómy v kruhu sú uhlík. Cyklický aromatický zvyšok je spojený so zvyškom molekuly prostredníctvom niektorého z atómov kruhu, ako je napríklad pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazoyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiofenyl, furanyl, chinolyl, izochinolyl a podobne.

Termín heteroarylén označuje dvojväzbovú skupinu odvodenú od v predchádzajúcom definovanej heteroarylovej časti odobratím dvoch atómov vodíka. Heteroarylénové skupiny zahrnujú napríklad 2,3-pyridyl, 2,4-pyridyl, 2,6-pyridyl, 2,3-chinolyl, 2,4-chinolyl, 2,6chinolyl, 1,4-izochinolyl, 1,6-izochinolyl a podobne.

Tu používaný termín heterocykloalkyl sa vzťahuje na nearomatický, čiastočne nenasýtený alebo úplne nasýtený troj- až desaťčlenný cyklický systém, ktorý zahrnuje jednotlivé kruhy s tromi až ôsmimi atómami a na bicyklické alebo tricyklické kruhové systémy, ktoré môžu zahrnovať aromatické šesťčlenné arylové alebo heteroarylové kruhy spojené s nearomatickým kruhom. Do týchto heterocykloalkylových kruhov patria tie, ktoré majú od jedného do troch heteroatómov volených nezávisle medzi kyslíkom, sírou a dusíkom, v ktorých môžu byť dusíkové a sírne heteroatómy pripadne oxidované a dusíkový atóm môže byť prípadne kvartemizovaný.

Reprezentatívne heterocykly predstavujú pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Tu používaný termín heteroarylalkyl sa vzťahuje na v predchádzajúcom definovanú heteroarylovú skupinu pripojenú k materskej molekule pomocou alkylénovej skupiny, kedy alkylénová skupina má od jedného do štyroch uhlíkových atómov.

Chrániaca skupina pre hydroxyl ako sa tu používa, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, ktorá je v praxi bežná na chránenie hydroxylovej skupiny proti nežiaducej reakcii v priebehu syntetických postupov a je možné ju selektívne odstrániť. Používanie chrániacich skupín pre hydroxyl je v odbore chrániacich skupín proti nežiaducim reakciám v priebehu syntetických postupov bežné a mnohé z takých chrániacich skupín sú známe, pozri napríklad T. H. Greene a P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Syntesis. 2. vyd., John

I * ·

Wiley & Sons, New York (1991). Príklady chrániacich skupín pre hydroxyl zahrnujú, ále neobmedzujú sa len na metyltiometyl, fôrc-dimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, étery ako metoxymetyl a estery vrátane acetylu, benzoylu a podobne.

Chrániaca skupina pre ketoskupinu ako sa tu používa, sa vzťahuje na ľahko odstrániteľnú skupinu, ktorá je v praxi bežná na chránenie ketoskupiny proti nežiaducej reakcii počas syntetických postupov a je možné ju selektívne odstrániť. Používanie chrániacich skupín pre ketoskupinu je v odbore chrániacich skupín proti nežiaducim reakciám počas syntetických postupov bežné a mnohé z takýchto chrániacich skupín sú známe, pozri napríklad T. H. Greene a P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Syntesis. 2. vyd., John Wiley & Sons, New York (1991). Príklady chrániacich skupín pre ketoskupinu zahrnujú, ale neobmedzujú sa len na ketaly, oxímy, O-substituované oxímy, napríklad O-benzyloxím, O-fenyltiometyloxím, 1izopropoxycyklohexyloxím a podobne.

Termín oxo označuje skupinu, kde dva vodíkové atómy na jednotlivom uhlíku v predchádzajúcom definovanej alkylovej skupine sú nahradené jedným kyslíkovým atómom (tj. karbonylová skupina).

Tu používaný termín N-chrániaca skupina alebo N-chránená sa vzťahuje na tie skupiny, ktoré sú zamýšľané na chránenie aminoskupiny proti nežiaducej reakcii počas syntetických postupov. Medzi N-chrániace skupiny patria karbamáty, amidy vrátane tých, ktoré obsahujú heteroarylskupiny, N-alkylderiváty, deriváty aminoacetálov, N-benzylderiváty, iminoderiváty, enaminoderiváty a deriváty N-heteroatómov. Vhodnými N-chrániacimi skupinami sú formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, fenylsulfonyl, benzyl, trifenylmetyl (trityl), tercbutyloxykarbonyl (Boe), benzyloxykarbonyl (Cbz), nikotinoyl a podobne. Všeobecne používané N-chrániace skupiny sú uvádzané v T. H. Greene a P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Syntesis. 2. vyd., John Wiley & Sons, New York (1991), na čo sa tu odkazuje.

Termín chránená amino- sa vzťahuje na aminoskupinu chránenú v predchádzajúcom definovanou N-chrániacou skupinou vrátane napríklad benzoylu, acetylu, trimetylsilyl-, trietylsilyl- a metoxymetyl- skupiny.

Termín chránený hydroxyl sa vzťahuje na hydroxyskupinu chránenú v predchádzajúcom definovanou hydroxyl chrániacou skupinou vrátane napríklad formyl-, acetyl-, benzoyl-, pivaloyl-, fenylsulfonyl-, benzyl-, trifenylmetyl- (trityl), /erc-butyloxykarbonyl- (Boe) a benzyloxykarbonyl-skupiny (Cbz).

Tu používaný výraz protogénne organické rozpúšťadlo sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré má tendenciu k uvoľňovaniu protónov ako alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol, izopropylalkohol, butanol, terc-butylalkohol a podobne. Takéto rozpúšťadla sú v odbore skúseným dobre známe a pre odborníkov bude samozrejmé, že jednotlivé rozpúšťadla alebo ich zmesi môžu byť vhodné pre špecifické zlúčeniny a reakčné podmienky v závislosti na takých faktoroch ako je napríklad rozpustnosť reagentov, reaktivita reagentov a preferované teplotné rozmedzie. Ďalšiu diskusiu protogénnych rozpúšťadiel je možné nájsť v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, napríklad: Organic Solvents Phvsical Properties and Metods of Purification. 4. vyd., vydal John A. Riddick a spol., zväzok Π, v Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Tu používaný výraz substituovaný aryl sa vzťahuje na arylovú skupinu ako tu bola definovaná, substituovanou nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch vodíkových atómov v nej halogénom, hydroxylom, kyanoskupinou, Ci - C₃-alkylom, Ci - Ce-alkoxylom, Ci - Ce-alkoxylom substituovaným arylom, halogénalkylom, tio-alkoxylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, acylamino-skupinou, merkapto-skupinou, nitros kupinou, skupinou karbaldehydovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou a karboxyamidovou. Okrem toho ktorýkoľvek zo substituentov môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylskupiny zahrnujú tiež tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.

Tu používaný výraz substituovaný arylén sa vzťahuje na arylénovú skupinu ako tu bola definovaná, substituovanú nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch vodíkových atómov v nej halogénom, hydroxylom, kyanoskupinou, Ci - C3-alkylom, Ci - Ce-alkoxylom, Ci - Ce-alkoxylom substituovaným arylom, halogén-alkylom, tioalkoxylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, acylaminoskupinou, merkaptoskupinou, nitro skupinou, skupinou karbaldehydovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou a karboxyamidovou. Okrem toho ktorýkoľvek zo substituentov môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylskupiny zahrnujú tiež tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.

Tu používaný výraz substituovaný heteroaryl sa vzťahuje na heteroarylovú skupinu ako tu bola definovaná, substituovanou nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch vodíkových atómov v nej Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci - C3-alkylom, Ci - Ce-alkoxylom, Ci - Cealkoxylom substituovaným arylom, halogénalkylom, tioalkoxylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, nitroskupinou, skupinou karbaldehydovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou a karboxyamidovou. Okrem toho ktoiýkoľvek zo substituentov môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkylová skupina.

Tu používaný výraz substituovaný heteroarylén sa vzťahuje na heteroarylénovú skupinu ako tu bola definovaná, substituovanou nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch vodíkových atómov v nej Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci - C3-alkylom, Ci - Cô-alkoxylom, Ci - Cealkoxylom substituovaným arylom, halogén-alkylom, tioalkoxylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, nitroskupinou, skupinou karbaldehydovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou a karboxyamidovou. Okrem toho ktorýkoľvek zo substituentov môže byť aryl, heteroaryl alebo heterocykloalkylová skupina.

V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môžu existovať mnohé asymetrické centrá. Predkladaný vynález predpokladá rôzne stereoizoniéry a ich zmesi, pokiaľ nie je uvedené inak. Preto kedykoľvek je väzba predstavovaná vlnovkou, má sa za to, že môže byť prítomná zmes stérických orientácií alebo individuálny izomér s priradenou alebo nepriradenou orientáciou.

Tu používaný výraz farmaceutický prijateľná soľ sa vzťahuje na tie soli, ktoré sa v rámci medicínskeho posudzovania hodia na použitie v styku s tkanivami ľudí a nižších živočíchov bez nežiaducej toxicity, podráždenia, alergickej odozvy a podobne a sú primerané prijateľnému pomeru medzi blahodarným účinkom a rizikom. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore bežne známe. Farmaceutický prijateľné soli podrobne opisuje napríklad S. M. Berge a spol. v J, Pharmaceutical Sciences. 66: 1-19 (1977), na čo sa tu odkazuje. Soli môžu byť pripravované in situ počas finálnej izolácie a rafinácie zlúčenín podľa vynálezu, alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných solí sú soli vznikajúce na aminoskupine s anorganickými kyselinami ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou chlóristou alebo s organickými kyselinami ako kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou alebo kyselinou malónovú alebo pomocou iných, v praxi používaných spôsobov ako je výmena iónov. Iné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adipát, alginát, askorbáf aspartát, benzénsulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, gafrát, gáforsulfonát, citráf cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, mravčan, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hydrogénsulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2hydroxyetánsulfonát, laktobionát, laktáf laurát, laurylsulfát, malát, maleinát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propinát, stearát, jantaran, sulfat, vínan, tiokyanát, p-toluénsulfonát, undekanoát, valeráty apod. Reprezentatívne alkalické kovy a kovy alkalických zemi v soliach predstavuje sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík a podobne. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli, keď je to vhodné, zahrnujú netoxické amóniové, kvartéme amóniové a amínové katióny pri použití proti iónov ako halogenidov, hydroxidov, karboxylátov, sulfátov, fosfátov, nitrátov, sulfonátov s nižším alkylom a arylsulfonátov.

Tu používaný výraz farmaceutický prijateľný ester sa vzťahuje na estery, ktoré hydrolyzujú in vivo a zahrnuje tie, ktoré sa ľahko štiepia v ľudskom tele na materskú zlúčeninu alebo jej soľ. Vhodné esterové skupiny zahrnujú napríklad tie, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánkyselín, alkénkyselín, cykloalkánkyselín a alkándiových kyselín, v ktorých každý alkyl alebo alkenyl s výhodou nemá viac než 6 uhlíkových atómov. Príklady konkrétnych esterov predstavujú mravčany, acetáty, propionáty, butyláty, akryláty a etylsukcináty.

Tu používaný výraz farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva sa vzťahuje na také prekurzory zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa v rámci lekárskeho posudzovania hodia na použitie v styku s tkanivami ľudí a nižších živočíchov bez nežiaducej toxicity, podráždenia, alergickej odozvy a podobne a sú primerané prijateľnému pomeru medzi blahodarným účinkom a rizikom a sú pre zamýšľané použitie efektívne rovnako ako amfotéme iónové formy zlúčenín podľa vynálezu, kde je to možné. Termín prekurzor liečiva sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sa in vivo rýchlo transformujú na materskú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca napríklad hydrolýzou v krvi. Obšírnu diskusiu poskytuje T. Highuchi a V. Stella v Predrugs as Novel Deliverv Systems. sv. 14, A. C. S. Symposium Šerieš a Edward B. Roche vydavateľ v Bioreversible Carriers in Drug Design. Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, na ktoré sa tu odkazuje.

Preferované uskutočnenia

V prvom uskutočnení vynálezu je zlúčenina so vzorcom (I). V preferovanom uskutočnení vzorca (I) E je -CH=CH- anjel.

V druhom uskutočnení vynálezu je zlúčenina so vzorcom (II). V preferovanom uskutočnení vzorca (Π) E je -CH=CH- a n je 1.

Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, ktoré sa vyberú zo skupiny, ktorú tvorí:

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -C(0)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,3-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,3-fenylén, E je -(CH₂)rCH=CH-, r je 0, n je I.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,2-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 0, D je 1,2-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^pje H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -C(O)--(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m je O, A nie je prítomné, B je N=CH-, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m je O, A je NH, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, Eje -(CH2)_r-CH=CH-, rje O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m je O, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,3-fenylén, Eje -(CH₂)_r-CH=CH-, rje O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,3-fenylén, Eje -(CH₂)rCH=CH-, rje O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,3-fenylén, Eje -(CH₂)r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (Π), R^pje H, m sú 2, A je -0-, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, Eje -(CH₂)r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m sú 2, A je -0-, B nie je prítomné, D je 3,4chinolén, Eje -(CH₂)_r-CH=CH-, rje O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 1, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, Eje -(CH₂)_r-CH=CH-, rje O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m sú 3, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 1.

Zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, Eje -(CH₂)r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m sú 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, Eje -(CH₂)r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m sú 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH₂)rCH=CH-, r je 0, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CHOH-(CH2)_q-, q je 1, D nie je prítomné, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 1, A nie je prítomné, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 1, D nie je prítomné, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (Π), R^p je H, m sú 2, A je -NH-, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je O, D je 1,2fenylén, E je -(CH₂)_rCH=CH-, r je O, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), R je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CH(OH)-(CH₂)_q-, q je O, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 3.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CH(OH)-CH(OH)(CH₂)_q-, q je O, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 1.

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je O, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)r-CH=CH-, r je 1, n je 1.

Antibakteriálna aktivita

Reprezentatívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli analyzované na antibakteriálnu aktivitu in vitro nasledovne: bolo pripravených dvanásť petriho misiek obsahujúcich postupné riedenia testovanej zlúčeniny, ktorá bola zmiešaná s 10 ml sterilizovaným Brain Heart Infúsion (BHI) agarom (Difco 0418-01-5). Každá miska bola za použitia Steersovho replikátorového bloku naočkovaná 1 : 100 zriedenými roztokmi (alebo 1 : 10 zriedenými pre pomaly rastúce kmene ako je Micrococcus a Streptooccuš) až do 32 rôznych mikroorganizmov. Naočkované misky boli inkubované po 20 až 24 hodín pri 35-37 °C. Vedľa toho na začiatku a na konci každého testu bola pripravená a inkubovaná kontrolná miska s BHI agarom, ktorá testovanú zlúčeninu neobsahovala.

Ako ďalšia kontrola a práve tak, aby bolo zaistené porovnávanie testov, bola tiež pripravená a inkubovaná ďalšia miska obsahujúca zlúčeninu so známym typom citlivosti pre testovaný organizmus a patriacu do rovnakej triedy antibiotík ako testovaná zlúčenina. Na tento účel bol používaný erytromycín A.

Po inkubácii bola každá miska skontrolovaná vizuálne. Minimálna inhibičná koncentrácia (M1C) bola definovaná ako najnižšia koncentrácia liečiva, ktorej výsledkom nie je rast, slabý zákal alebo riedko izolované kolónie na konci očka v porovnaní s rastom v kontrole. Výsledky tejto skúšky uvedené nižšie v Tabuľke 1 ukazujú antibakteriálnu aktivitu zlúčenín podľa vynálezu.

Tabuľka 1

Antibakteriálne aktivity (MIC) vybraných zlúčenín

Mikroorganizmus

Erytromycín A

Kód organizmu

Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0,2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3,1
Staphylococcus aureus A5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642 A	DD	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	Π	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6,2
Mikrococcus luteus ATCC 9341	00	0,05
Mikrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	>100
Candida albicans CCH 442	TT	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	UU	3,1
Nocardia Asteroides ATCC9970	W	0,1
Haemophilis Influenzae DILLAMP R	ww	4
Streptococcus Pheumoniae ATCC6303	XX	0,06
Streptococcus Pheumoniae GYR 1171	YY	0,06
Streptococcus Pheumoniae 5979	zz	>128
Streptococcus Pheumoniae 5649	ZZA	16

Tabuľka I Pokračovanie

Antibakteriálne aktivity (MIC) vybraných zlúčenín

Kód organizmu	Príklad 4	Príklad 6	Príklad 10	Príklad 11	Príklad 12	Príklad 13
AA	1,56	0,78	6,2	3,1	0,78	1,56
BB	25	12,5	25	50	0,78	6,2
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100
DD	1,56	1,56	6,2	3,1	0,78	1,56
EE	-	1,56	6,2	-	0,78	1,56
FF	1,56	0,78	6,2	3,1	0,78	1,56
GG	>100	>100	100	>100	>100	>100
HH	1,56	0,78	6,2	3,1	0,78	1,56
Π	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1	0,2
JJ	0,2	0,1	0,39	0,1	0,05	0,1
KK	0,2	0,1	0,39	0,1	0,1	0,39
LL	0,39	0,2	0,78	0,2	0,05	0,2
MM	>100	>100	25	>100	50	25
NN	12,5	12,5	6,2	12,5	0,39	12,5
00	0,2	o,i	0,39	0,2	0,2	0,2
PP	1,56	0,78	1,56	3,1	0,39	0,39
QQ	100	100	>100	>100	>100	>100
RR	6,2	3,1	6,2	6,2	1,56	25
ss	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	3,1	0,39	0,39	0,2	0,78	0,2
w	0,2	0,39	1,56	0,2	0,78	0,78
ww	16	8	64	32	16	16
XX	0,03	0,03	0,12	0,12	0,25	0,5
YY	0,03	0,03	0,25	0,25	0,125	0,5
zz	>128	>128	64	>128	128	64
ZZA	16	16	8	32	1	4

*chýbajúce dáta sú označené

Tabuľka 1. Pokračovanie

Antibakteriálne aktivity (MIC) vybraných zlúčenín

Kód organizmu	Príklad 14	Príklad 15	Príklad 16	Príklad 17	Príklad 18	Príklad 19
AA	0,2	0,39	0,39	OJ	0,78	0,39
BB	3,1	3,1	0,39	6,2	0,78	3,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	0,39	0,2	0,78	0,78
EE	0,39	0,78	0,39	0,2	0,78	0,78
FF	0,2	0,39	0,39	oj	0,78	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	0,2	1,56	0,78
Π	0,1	0,1	0,2	0,05	0,39	oj
JJ	0,05	0,05	0,2	0,01	0,2	0,02
KK	0,05	0,05	0,2	0,01	0,2	0,05
LL	0,05	0,1	0,2	0,02	0,2	0,05
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	6,2	6,2	0,39	25	1,56	12,5
00	0,05	0,05	0,2	0,02	0,39	0,05
PP	0,39	0,39	0,39	OJ	0,78	0,78
QQ	50	>100	>100	>100	>100	25
RR	0,7	3,1	0,78	0,78	1,56	0,78
ss	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	1,56	6,2	0,2	12,5	0,39
w	0,05	0,1	0,39	0,02	0,78	0,05
ww	8	32	32	8	128	8
XX	0,03	0,03	0,25	0,015	1	0,03
YY	0,03	0,03	0,25	0,015	0,5	0,03
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>128
ZZA	16	16	0,5	8	2	16

♦chýbajúce dáta sú označené

Tabuľka 1. Pokračovanie

Antibakteriálne aktivity (MIC) vybraných zlúčenín

Kód organizmu	Príklad 20	Príklad 21	Príklad 22	Príklad 24
AA	3,1	1,56	1,56	0,78
BB	12,5	1,56	12,5	25
CC	>100	>100	>100	>100
DD	3,1	3,1	1,56	1,56
EE	3,1	3,1	1,56	1,56
FF	3,1	3,1	1,56	0,78
GG	>100	>100	>100	>100
HH	3,1	1,56	1,56	1,56
Π	0,2	0,2	0,2	0,2
JJ	0,2	0,1	0,05	0,1
KK	0,39	0,1	0,1	0,1
LL	0,2	0,1	0,1	0,1
MM	100	>100	>100	>100
NN	25	0,78	12,5	12,5
00	0,2	0,2	0,1	0,1
PP	0,78	0,39	0,39	1,56
QQ	>100	>100	100	100
RR	3,1	1,56	0,78	6,2
ss	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	6,2	0,78	0,39
w	0,2	0,39	0,1	0,1
ww	8	64	4	16
XX	0,25	0,25	0,06	0,03
YY	0,25	0,25	0,06	0,03
zz	128	>128	>128	128
ZZA	1	2	16	16

*chybajúce dáta sú označené -

Farmaceutické komopozicie

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu zahrnujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v formulácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Pod výrazom farmaceutický prijateľný nosič ako je tu používaný, sa rozumie netoxické, inertné tuhé, polotuhé alebo kvapalné plnivo, riedidlo, enkapsulačný materiál alebo pomocný formulačný prostriedok akéhokoľvek typu. Niektoré príklady materiálov, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby ako kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty ako sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant, slad, želatína, mastenec; excipienty ako kakaové maslo a vosky pre čapíky; oleje ako podzemnicový olej, bavlníkový olej, saflórový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a sójový olej; glykoly ako propylénglykol; estery ako etyloleát a etyllaurát; agar; pufrovacie činidlá ako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; algová kyselina; nepyrogénna voda; izotonická soľanka; Ringerov roztok; etylalkohol a roztoky fosfátových pufrov rovnako tak ako iné netoxické kompaktibilné lubrikanty ako laurylsulfát sodný a stearát horečnatý a práve tak ako farbivá, uvoľňovacie činidlá, povlakové činidlá, sladidlá, ochucovacie a parfemačné činidlá, stabilizátory a antioxidanty môžu byť prítomné v kompozícii podľa posúdenia toho, kto kompozíciu formuluje. Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť ľuďom a iným živočíchom podávané orálne, rektálne, parenterálne, intracistemálne, intravaginálne, intraperitoneálne, topicky (ako prášky, masti alebo kvapky), bukálne alebo ako ústne či nosné spreje.

Formy kvapalných dávok na orálne podanie predstavujú farmaceutický prijateľné emulzie, niikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu formy kvapalných dávok obsahovať inertné, v odbore bežne používané riedidlá ako napríklad vodu alebo iné rozpúšťadla, solubilizačné činidlá a emulzifikátory ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkový, podzemnicový, klíčkový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselín a ich zmesi. Okrem inertných riedidiel môžu orálne kompozície obsahovať také pomocné prostriedky ako zmáčadlá, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovacie a parfemačné činidlá.

Injekčné prípravky, napríklad sterilné injekcie vodných alebo olejových suspenzií, môžu byť podľa bežnej praxe formulované za použitia vhodných dispergačných alebo zmáča cích a suspendačných činidiel. Sterilným injekčným prípravkom môže byť tiež sterilný injekčný roztok, suspenzia alebo emulzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butandiole. Medzi prijateľnými vehikulmi a rozpúšťadlami, ktoré môžu byť doporučované je voda, Ringerov roztok, U. S. P. a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sú ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium bežne používané sterilné, stabilné oleje. Na tento účel môže byť použitý akýkoľvek nedráždivý, stabilný olej vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Okrem toho sú pri príprave injekcií používané mastné kyseliny ako kyselina olejová.

Injekčné formulácie môžu byť sterilizované napríklad filtráciou cez baktérie zadržujúce filtre alebo primiešaním sterilizujúcich Činidiel vo forme tuhých zmesí, ktoré môžu byť pred použitím rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injektovateľnom médiu.

t

Aby sa predĺžil účinok liečiva je často žiaduce spomaliť absorpciu liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulámej injekcie. Tohto je možné dosiahnuť pri použití kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu s malou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí na rýchlosti jeho rozpustenia, ktorá potom zase môže závisieť na veľkosti kryštálov a kryštalickej forme. Oneskorená absorpcia parenterálne podávanej formy liečiva sa alternatívne dosahuje rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule. Injektovateľné depotné formy sa zhotovujú vytváraním mikroenkapsulačných matríc liečiva v biodegradabilných polyméroch ako je polylaktid-polyglykolid. V závislosti na pomere liečiva k polyméru a povahe konkrétne použitého polyméru, je možné riadiť rýchlosť uvoľňovania liečiva. Príklady iných biodegradabilných polymérov predstavujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injekčné formulácie môžu byť pripravené takisto zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.

Kompozície na rektálne alebo vaginálne podávanie sú prednostne čapíky, ktoré môžu byť pripravené miešaním zlúčenín podľa tohto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ako kakaovým maslom, polyetylénglykolom alebo voskom pre čapíky, ktoré sú pri teplote okolia tuhé, avšak pri telesnej teplote kvapalné, a teda v rekte alebo vaginálnej dutine sa roztopia a uvoľňujú účinnú zlúčeninu.

Formy tuhých dávok na orálnu aplikáciu predstavujú kapsule, tablety, pilulky, prášky a granule. V takýchto formách tuhých dávok je aktívna zlúčenina zmiešaná s najmenej jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom ako je citrát sodný alebo dikalcium fosfát a/alebo a) plnivá či nastavovadlá ako škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, b) spojivá ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a akáciová želatína, c) zvlhčovadlá ako glycerol, d) rozmelňovacie činidlá ako agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, algová kyselina, určité silikáty a uhličitan sodný, e) činidlá spomaľujúce rozpúšťanie ako parafín, f) urýchľovače absorpcie ako kvartéme amóniové zlúčeniny, g) zmáčadlá ako napríklad etylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbenty ako kaolín a bentonitová zemina a i) lubrikanty ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môže dávková forma obsahovať tiež pufrovacie činidlá.

Tuhé kompozície podobného typu môžu byť tiež aplikované ako plnivá u plnených mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl za použitia takých excipientov ako je laktóza alebo mliečny cukor rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.

Formy tuhých dávok, kapsule, tablety, pilulky, prášky a granule môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi ako sú povlaky do čriev a iné povlaky, bežne známe v praxi farmaceuticformulácií. Môžu prípadne obsahovať znepriehľadňujúce činidlá a môžu tiež byť kompozíciou, ktorá aktívnu komponentu(y) uvoľňuje len alebo prednostne v určitej časti črevného traktu, pripadne oneskorovacím spôsobom. Príklady obaľujúcich kompozícií, ktoré môžu byť použité, zahrnujú polymérne substancie a vosky.

Tuhé kompozície podobného typu môžu byť tiež aplikované ako plnivá u plnených mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl za použitia takých excipientov ako je laktóza alebo mliečny cukor tak isto ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.

Účinné zlúčeniny môžu byť tiež v mikroenkapsulovanej forme s jedným alebo viacerými excipientami ako je poznamenané vyššie. Formy tuhých dávok, kapsúl, tablety, pilulky, prášky a granule môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi ako sú povlaky do čriev, uvoľňovanie riadiace povlaky a iné povlaky, všeobecne známe v praxi farmaceutických formulácií. V takých formách tuhých dávok môže byť k účinnej zlúčenine primiešaný aspoň jeden inertný rozried’ovaci prostriedok ako sacharóza, laktóza alebo škrob. Podľa zvyčajnej praxe môžu ta-

kéto formy dávok obsahovať tiež ďalšie prídavné substancie, iné než sú inertné rozrieďovacie prostriedky, napr. tabletovacie lubrikanty a iné lubrikačné prostriedky, ako stearát horečnatý a mikrokryštalická celulózu. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy obsahovať tiež pufrovacie Činidlá. Môžu prípadne obsahovať znepriehľadňujúce činidlá a môžu tiež byť kompozíciou, ktorá uvoľňuje aktívnu komponentu(y) len alebo prednostne v určitej časti črevného traktu, prípadne oneskorovacím spôsobom. Príklady obaľujúcich kompozícií, ktoré môžu byť použité, zahrnujú polymérne substancie a vosky.

Formy dávok pre topické alebo transdermálne podanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu predstavujú masti, pasty, krémy, pleťové vody, gély, prášky, roztoky, spreje, inhalačné prípravky alebo náplasti. Účinná zložka je za sterilných podmienok zmiešaná s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmikoľvek nutnými stabilizátormi alebo puframi, ktoré môžu byť vyžadované. Očné formulácie, ušné kvapky, očné masti, prášky a roztoky sú do rozsahu tohto vynálezu takisto zahmované.

Masti, pasty, krémy a gély môžu okrem aktívnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahovať excipienty, ako živočíšne a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kremičitú kyselinu, mastenec a oxid zinoČnatý alebo ich zmesi.

Prášky a spreje môžu okrem aktívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu obsahovať excipienty, ako laktózu, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, silikáty vápenaté a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu navyše obsahovať zvyčajné hnacie látky ako sú chlórfluóruhľovodíky.

Transdermálne náplasti majú navyše výhodu poskytovania riadeného uvoľňovania zlúčeniny do tela. Takéto formy dávkovania môžu byť zhotovované rozpúšťaním alebo rozptýlením zlúčeniny do vhodného média. Ku zvýšeniu toku zlúčeniny cez kožu môžu byť tiež použité prostriedky zvyšujúce absorpciu. Rýchlosť môže byť riadená buď vybavením rýchlosť riadiacou membránou alebo rozptýlením zlúčeniny do polymérnej matrice alebo gélu.

Podľa spôsobov ošetrovania podľa predloženého vynálezu sa bakteriálne infekcie ošetrujú, alebo sa im predchádza u pacientov ako ľudí a nižších živočíchov, tým, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu v takých množstvách a po takú dobu, ako je potrebné na dosiahnutie žiadaného výsledku. Pod terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa vynálezu sa rozumie dostatočné množstvo zlúčeniny na ošetro25 vania bakteriálnych infekcií pri rozumnom pomere blahodarného účinku k riziku, aplikovateľnom pre akékoľvek lekárske ošetrovania. Avšak je treba chápať, že celkové denné užívanie zlúčenín a kompozícii podľa predloženého vynálezu bude rozhodnuté ošetrujúcim lekárom v rámci lekárskeho posúdenia. Špecifická úroveň terapeuticky účinnej dávky pre ktoréhokoľvek jednotlivého pacienta bude závisieť na rozličných faktoroch vrátane zdravotného problému, ktorý je liečený a vážnosti problému; účinnosti aplikovanej špecifickej zlúčeniny; aplikovanej špecifickej kompozície; veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia a výživy pacienta; doby podávania, spôsobu podávania a rýchlosti vylučovania konkrétne použitej zlúčeniny; doby trvania ošetrenia; liečiv použitých v kombinácii alebo súbežne s použitou zlúčeninou a podobných faktoroch v lekárskych odboroch dobre známych.

Celková denná dávka zlúčenín podľa tohto vynálezu podávaná ľuďom alebo iným cicavcom v jednotlivej alebo rozdelených dávkach, môže byť napríklad v množstvách od 0,01 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti, alebo výhodnejšie od 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Jednotlivá dávka kompozícii môže obsahovať také množstvá alebo ich alikvotné podiely, aby to dalo dennú dávku. Režimy ošetrovania podľa predloženého vynálezu všeobecne zahrnujú podávanie od okolo 10 mg do okolo 2000 mg zlúčenin(y) podľa tohto vynálezu v jednotlivej alebo násobných dávkach denne pacientovi, ktorý takéto ošetrovania potrebuje.

Spôsob prípravy zlúčeniny majúcej vzorec (I) alebo (Π), kde m, n, R^p, A, B a D sú definované v predošlom a E nie je prítomné alebo je -CH=CH-, zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny, ktorá má

kde U je 4-R^p-0-kladinóza a U' je H alebo U a U¹ spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s reagentom, ktorý má vzorec H2N-(CH2)_m—A-B—D-X¹, kde m, A, B sú ako bolo definované v predošlom, D je ako definované v predošlom a X¹ je odstupujúca skupina, aby sa pripravila intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec

a (b) cyklizáciou a prípadne redukciou zlúčeniny z kroku (a).

V preferovanom spôsobe postupu opísaného vyššie m, n, R^p, A, B a D sú definované v predošlom a E nie je prítomné alebo je -CH=CH-, U je 4-R^p-O-kladinóza a produkt je zlúčenina vzorca (I).

V inom preferovanom postupe opísanom vyššie m, n, R^p, A, B a D sú definované v predošlom a E nie je prítomné alebo je -CH=CH-, U a U' spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu a produktom je zlúčenina vzorca (Π). V preferovanejšej verzii tohto postupu, reagentom v kroku (a) je 2-[(2-jódfenyl)metoxy]etylamín.

Iným spôsobom prípravy zlúčeniny majúcej vzorec (I) alebo (Π), kde m, n, R^p, A, B a D sú definované v predošlom a E nie je prítomné alebo je -CH=CH-, je spôsob, ktorý zahrnuje (a) reakciou zlúčeniny vzorca 10. kde U je 4-R^p-O-kladinóza a U’ je H alebo U a U' spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s prvým reagentom, ktorý má vzorec H2N-(CH₂)_m-A-X², kde m a A sú ako bolo definované v predošlom, D je definované v predošlom a X² je H, aby sa pripravila intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec

(b) reakciou intermediátnej zlúčeniny z kroku (a) s reagentom, ktorý má vzorec B'-D-X¹, kde X¹ je odstupujúca skupina, B¹ je prekurzor B-podielu a D je ako bolo definované v predošlom. aby sa pripravila druhá intermediátna zlúčenina majúca vzorec

a (c) cyklizáciou a prípadnou redukciou zlúčeniny z kroku (a).

V preferovanom príklade spôsobu opísaného bezprostredne vyššie je U 4-R^p-Okladinóza a produktom je zlúčenina vzorca (I). Pri preferovanejšom spôsobe tohto postupuje reagent z kroku (a) majúci vzorec H2N-(CH₂)_m-A-X^: vyberaný zo skupiny pozostávajúcej z hydrazinu a etyléndiaminu.

Ešte iným spôsobom prípravy zlúčeniny majúcci vzorec (I) alebo (Π), kde m, n, R^p, A, B a D sú definované v predošlom a E nie je prítomné alebo je -CH=CH-, je spôsob, ktorý zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny vzorca 10, kde U je 4-R^p-O-kladinóza a U' je H alebo U a U' spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s prvým reagentom, ktorý má vzorec H2N-(CH2)_m-A-X², kde m a A sú ako bolo definované v predošlom, D je definová n é v predošlom a X je N-chrániaca skupina, aby sa pripravila intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec

(b) reakciu intermediátnej zlúčeniny z kroku (a) s reagentom, ktorý má vzorec B'-D-X¹, kde X¹ je odstupujúca skupina, B' je prekurzor B-podielu a D je ako bolo definované v predošlom. aby sa pripravila druhá intermediátna zlúčenina majúca vzorec

c) cyklizaciu a prípadnú redukciu zlúčeniny z kroku (h)

V preferovanom spôsobe postupu opísaného bezprostredne vyššie je U 4-R^p-Okladinóza a produktom je zlúčenina vzorca (I).

Ešte iný príklad postupu podľa vynálezu predstavuje príprava zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvoria vzorce (I) a (Π), kde A, B a D sú definované vyššie a E je obmedzené na možnosti výberu (2) až (8), definované v predchádzajúcom, zahrnujúca (a) reagovanie zlúčeninv majúcej vzorec

kde U je 4-R^p-O-kladinóza, R^p je chrániaca skupina pre hydroxyl a U¹ je H alebo U a U* spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s prvým reagentom, ktorý má vzorec H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³, kde m, A, B, D sú ako bolo definované v predchádzajúcom, aby sa pripravila intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec

(b) reagovanie prvej intermediátnej zlúčeniny z kroku (a) s reagentami modifikujúcimi dvojnásobnú väzbu, aby sa pripravila druhá intermediátna zlúčenina majúca vzorec

kde E* je prekurzorom E a (c) cyklizáciu zlúčeniny z kroku (b).

V preferovanom spôsobe tohto posledného postupu U je 4-R^p-O-kladinóza a produktom je zlúčenina vzorca (I).

Skratky

Skratky použité v opisoch schém a nasledujúcich príkladov sú: DMF pre dimetylformamid, DMSO pre dimetylsulfoxid, EtOH pre etanol, AcOH pre kyselinu octovú, MeOH pre metanol, NaN(TMS)2 pre bis(trímetylsilyl)amid sodný a TF pre tetrahydrofurán.

Syntetické metódy

Zlúčeniny a postupy budú lepšie pochopené v spojení so schémami 1-5, ktoré ilustrujú metódy, podľa ktorých môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu pripravené. Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú nižšie opísanými reprezentatívnymi metódami. Skupiny A, B, D, E, m, n a R^p sú ako je skôr definované. Schémy 1 - 5 uvedené nižšie, v nasledujúcej časti textu.

Príprava zlúčenín podľa vynálezu vzorcov (1) - (V) z erytromycínu A je znázornená v schémach 1-5. Príprava chráneného erytromycínu A je opísaná v nasledujúcich patentoch Spojených štátov: US 4,990,602, US 4,331,803, US 4/>80,368 a US 4,670,549, na ktoré satú odkazuje. Odkazuje sa tu tiež na Európsku patentovú prihlášku EP 260,938.

Ako je ukázané v schéme 1, C-9 karbonylová skupina v zlúčenine 1 je chránená oxímom a poskytuje zlúčeninu 2, kde V je =N-O-R“ alebo =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a, kde R* je definované vyššie a R^b a R^c sú každé nezávisle volené zo skupiny, ktorú tvoria (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci-Cn-alkyl, (c) Ci-Cu-alkyl substituox aný arylom a (d) Ci-Ci2-alkyl substituovaný substituovaným arylom, alebo R^ba R^c spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú kruh C3-Cj2-cykloalkylu. Zvlášť preferovanou chrániacou skupinou pre karbonylovú skupinu V je O-(izopropoxycyklohexyl)oxím.

2’- a 4'-Hydroxyskupiny v 2 sú chránené reakciou s vhodným reagentom na chránenie hydroxylu, ako sú tie, ktoré opisuje T. W. Greene a P. G. M. Wuts v Protective Groups in Organic Syntesis. 2, vyd., John Wiley & Son, Inc., 1991, na čo sa tu odkazuje. Chrániace skupiny pre hydroxyl sú napríklad acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoovej, chlórmravčan benzylnatý, hexametyldisilazan alebo trialkylsilylchlórid \ aprotickom rozpúšťadle. Príklady aprotických rozpúšťadiel sú dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (TF), Nmetylpyrolidinón, dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid, hexametylfosfortriamid a ich zmes alebo zmes niektorého z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánoin, ácetónitrilom, etylacetátom, acetónom a podobne. Aprotické rozpúšťadla neovplyvňujú nepriaznivé reakcie a preferovaný je dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (TF). N-metylpyrolidinón alebo ich zmesi. Chránenie 2'- a 4-hydroxyskupín u 2 môže byť uskutočnené postupne alebo simultánne za vzniku zlúčeniny 3, kde R^p je chrániaca skupina pre hydroxyl. Preferované chrániace skupiny R^p predstavujú acetyl, benzoyl a trimetylsilyl.

6-hydroxylová skupina zlúčeniny 3 sa potom alkyluje reakciou s alkylačným činidlom v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 4. Alkylačné činidlá zahrnujú alkyl-chloridy, alkylbromidy. alkyljodidy alebo alkylsulfonáty. Špecifické príklady alkylačných činidiel predstavujú alylhromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4 chlórbenzylbromid, 4-metoxybenzylbromid, α-bróm-p-tolunitril, cinnamylbromid, metyl-4brómkrotonát, krotylbromid, l-bróm-2-pentén, 3-bióm-l-propenylfenylsulfón, 3-bróm-ltrimetylsilyl- 1-propín, 3-bróm-2-oktín, l-bróm-2-butin, 2-pikolylchlórid, 3-pikolylchlórid, 4pikolylchlóľid, 4-brómmetylchinolín, brómacetónitril. epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metyl-brómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, 1bróm-2-butanón, brómchlórmetán, brómmetylfenylsulfón, 1,3-dibróm-l-propén apod. Príklady alkylsulfonátov sú: alyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluórmetánsulfonát, n-butyl-Ometánsulfonát apod. Príklady použitých rozpúšťadiel sú aprotické rozpúšťadla ako dimetylsulfoxid. dietylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N.N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrolidón, hexametyl fosfortriamid a ich zmes alebo zmes niektorého z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofúránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetónitrilom, etylacetátom, acetónom a podobne. Príklady bázy, ktorá môže byť použitá sú hydroxid draselný, hydroxid cézny, tetraalkylamónium hydroxid. hydrid sodný, izopropoxid draselný, tórc-bi 11 oxid draselný, izobutoxid draselný a podobne.

Preferovanou iňtermediátnou zlúčeninou 4 podľa tohto vynálezu je tá, kde R je alyl.

Odstránenie chrániacich skupín na 2'- a 4-hydroxylovej skupiny sa potom prevedie podľa metód opísaných v literatúre, napríklad tých, ktoré opisuje T. W. Greene a P. G. M. Wuts v Protective Groups in Organic Svntesis. 2, vyd , John Wiley & Son, Inc., 1991, na čo sa tu odkazuje. Podmienky použité pri deprotekcii hydroxylových skupín v polohe 2'- a 4spočívajú zvyčajne v konverzii X na =N-OH. (Napríklad pri použitie octovej kyseliny v acetónitrile a vode je výsledkom deprotekcii hydroxylových skupín v polohe 2'- a 4- a konverzie z X =N-O-R^a alebo =N-O-C^.^bXR°)-O-R^a, kde R^a, R¹' a R^c je ako definované vyššie, na =NOH). Pokiaľ to takýto prípad nie je, vykonáva sa konverzia v separátnom kroku.

Deoximačná reakcia môže byť vykonávaná podľa metód v literatúre opísaných napríklad Greenem (viď citácie vyššie) a inými. Príklady deoximačného činidla sú anorganické zlúčeniny oxidov síry ako hydrogénsulfit sodný, pyrosulfát sodný, tiosulfát sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, ditioničitan sodný, tiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobne. Príklady použitých rozpúšťadiel sú protické rozpúšťadlá ako voda metanol, etanol, izopropylalkohol, trimetylsi lanol a zmes s jedným alebo viacerými so spomínaných rozpúšťadiel a podobne. Deoximačné reakcie sa zvyčajne vykonávajú v prítomnosti organickej kyseliny ako kyseliny mravčej, kyseliny octovej a kyseliny trifluoroctovej. Množstvo použitej kyseliny je od okolo 1 do okolo 10 ekvivalentov použitej zlúčeniny 5.

V preferovanom uskutočnení sa deoximačná reakcia \ vkonáva pomocou organickej kyseliny, ako kyseliny mravčej v etanolu a vode, za vzniku požadovanej 6-O-substituovanej erytromycínovej zlúčeniny 6. Pri preferovanom postupe je R v zlúčenine 6 alyl.

Schéma 2 ilustruje metódy použité na prípravu intermediátnych zlúčenín podľa vynálezu. 6-O-substituovaná zlúčenina 6 môže byť konvertovaná na zlúčeninu 7 s chránenou hydroxyskupinou postupmi spomínanými v predchádzajúcom.

Na odstránenie kladinozového podielu a získanie zlúčeniny 8 sa zlúčenina 7 podrobí mierne kyslej hydrolýze vo vodnom prostredí alebo enzymatickej hydrolýze. Reprezentatívne kyseliny predstavujú zriedená kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chlóristá, kyselina chloroctová, kyselina dichloroctová alebo kyselina trifluoroctová. Vhodnými rozpúšťadlami pre reakciu sú metanol, etanol, izopropyl-alkohol, butanol apod. Typická reakčná doba je 0,5 až 24 hodín. Vhodná reakčná teplota je -10 až 35 °C.

Zlúčenina 8 môže byť premenená na zlúčeninu 9 oxidáciou 3-hydroxyskupiny na oxoskupinu pomocou Corey-Kimovej reakcie s komplexom N-chlórsukcínimiddimetylsulfoxid alebo pomocou modifikovaného postupu Swemovej oxidácie pomocou komf plexu karbodiimid-dimetylsulfoxid. Výhodne sa 8 pridáva do vopred vytvoreného komplexu N-chlórsukcinimidu a dimetylsulfidu v chlórovanom rozpúšťadle ako je metylénchlorid pri 10 až 25 °C. Po asi 0,5 až asi 4 hodinách miešania sa pridá terciárny amín ako trietylamín alebo Hunigova báza, aby vznikol ketón 9.

Zlúčeniny 7 a 9 môžu byť potom podrobené pôsobeniu prebytku hexametyl-disilazidu sodného alebo hydridovej bázy v prítomnosti karbonyldiimidazolu vaprotickom rozpúšťadle po asi 8 až asi 24 hodín pri asi -30 °C až asi teplote miestnosti za vzniku zlúčenín 10a respektíve 10b. Hydridovou bázou môže byť napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid lítny a aprotickým rozpúšťadlom môže byť jedno z menovaných v predchádzajúcom. Reakcia môže vyžadovať chladenie alebo zahrievanie od asi -20 °C do asi 70 °C v závislosti na použitých podmienkach, prednostne od asi 0 °C do asi teploty miestnosti. Reakcia vyžaduje na dokončenie asi 0,5 h až asi 10 dní, výhodne asi 10 h až asi 2 dni. Časti tejto reakčnej sekvencie sú podľa postupu, ktorý opísal Baker a spol, J Org. Chem., 1988, 53, 2340, na čo sa tu odkazuje

Schéma 3 ilustruje niektoré cesty na prípravu zlúčenín vzorca (I) a (Π). Jedinec so skúsenosťami v odbore bude schopný ľahko rozhodnú'', aký prístup sa má použiť v závislosti na produkte, ktorý je žiadaný.

Pi i jednej z preferovaných ciest, kedy môže bvť bez problémov pripravený prekurzor H₂N-(CI1_;)₁,₁-A-B-D, môžu byť zlúčeniny 10a a 10b podrobené reakcii s prekurzorom v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčenín 12a. respektíve 12b, Vhodnou zlúčeninou prekurzoru H₂N-(CH₂)_m-A-B-D je taká ako H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X^I, kde A, B, D a m sú ako bolo definované v predchádzajúcom X¹ je vhodná odstupujúca skupina. Vhodné bázy zahrnujú napríklad trietylamín a Hunigovu bázu a vhodné odstupujúce skupiny predstavujú Ci, Br, I a trifluórmetánsulfonát, ale nie je to obmedzené len na ne. Keď sa D volí z možností volieb (6) - (15) ako sú v predchádzajúcom definované, môže byt prekurzor alebo prekurzory skupiny D komerčne dostupné alebo pripravené štandardnými postupmi, ktoré sú bežné pre tých, ktorí majú skúsenosti v odbore.

K príprave zlúčenín (I) a (Π), kde m je 0 a A je -0-, je reagentom H₂N-(CH₂)_m-A-BD-X¹ hydroxylamínová zlúčenina H₂N-0-B-D-X', v ktorej m je O a B, D a X¹ sú ako bolo opísané v predchádzajúcom. Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené dvojstupňovou reakciou, ktorá zahrnuje reakciu N-hydroxyftalimidu s vhodným alkoholom a štiepenie intermediátu, hydrazínu m, ako opísal napríklad Grochowski a Jurczak, Syntesis, 682-683, (1976). Príprava intermediátov a prekurzorov pre požadované hydroxylamínové činidlo zo štandardných východiskových materiálov a štandardnými reakciami môže byť tými, kto majú v odbore skúsenosti, ľahko uskutočnená.

Na prípravu zlúčenín (I) a (II), kde m nie je O a A je -0-, je reagentom H₂N-(CH₂)_m-AB-D-X¹ aminoéterová zlúčenina H2N-(CH2)m-O-B-D-X', v ktorej m nie je O, ale inak má význam definovaný v predchádzajúcom B, D a X¹ sú ako bolo definované v predchádzajúcom. Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené z vhodného aminalkoholu dvojstupňovou reakciou (porovnaj s citáciou Grochowski a Jurczak), ktorá zahrnuje najprv konverziu aminoskupiny v amínalkoholu na derivát ftalimidu. Voľná hydroxyskupina derivatizovanej molekuly sa potom nechá zreagovať s vhodným činidlom, aby vznikla žiadaná skupina B, a ftalimidová chrániaca skupina sa odstráni pôsobením hydrazínu za vzniku požadovanej aminoéterovej zlúčeniny. Týmto spôsobom môžu byť napríklad pripravené I l2N-(CH2)_m-A-B-D-X’ reagenty, ktoré majú vzorce H₂N-(CH₂)m-O-(CH₂)q-D-X¹, H2N-(CI-l· vO-C^HCH^-D-X¹, H2N-(CH₂)_m0-C(0)-0-(CH₂)_q-D-X’, H₂N-(CH₂)-O-C(O)-NR^,-(CU2)l|-D-X¹ a H2N-(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹ (CH₂)_q-D-X'. Tí, ktorí majú v odbore skúsenosti, môžu prípravu požadovanej zlúčeniny uskutočniť bez prílišného úsilia.

V schéme 3 je ukázaná tiež alternatívna cesta prípravy intermediátnej zlúčeniny 12a a 12b. Tento viacstupňový prístup je preferovaný, keď /lúčenina prekurzoru H2N-(CH₂)m-A-BD nemôže byť bez problémov pripravená dopredu Ti sa môže napríklad stať v prípade, keď A je -O- alebo -N(R’)- a požaduje sa, aby B bolo -( (O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- alebo C(O)-NR'-(CH₂)_q-.

V jednom príklade tejto alternatívnej cesty sa zlúčeniny 10a a 10b podrobia reakcii s činidlom vzorca H2N-(CH2)_m-A-X², kde A je definované ako v predchádzajúcom a X² je H, alebo keď A je -NH-, môže tiež byť chrániacou skupinou pre dusík, a tak vzniknú intermediátne zlúčeniny 11a a 11b. Napríklad ak je m 0 a A je -NfR¹)-, kde R¹ je H, je týmto činidlom hydrazin a vznikajú intermediáty 11a a 11b. kde m je 0, A je -NH- a X² je H.

Intermediáty 11a a 11b. kde m je 0, A je -NH- a X je H, môžu potom reagovať s činidlom vzorca B'-D-X¹, kde B' je prekurzorom časti B Ak je napríklad B'—D-X¹ aldehydom vzorca H-CCOXCHaJq-D-X¹, B' je H-C(O)- a q a D su ako bolo definované v predchádzajúcom a reakciou vznikajú zlúčeniny 12a a 12b. kde m je 0, A prítomné nie je, B je -N=CH- a q a D sú ako bolo definované v predchádzajúcom. Redukcia imínovej funkcie v tejto intermediátnej zlúčenine borohydridovým redukčným činidlom poskytuje zlúčeniny 12a a 12b. kde m je 0, A je -NH-, B je -NH-(CH₂)_q-, q je najmenej I a D je ako bolo definované v predchádzajúcom.

V inom príklade tejto cesty, keď sa zlúčeniny 10a a 10b podrobia reakcii s diaminovým činidlom vzorca H₂N-(CH2)_m-A-X², kde m nie je 0, A je -N(R*)- a X² je H, alebo chrániacou skupinou pre dusík, pripravia sa intermediátne zlúčeniny 11a a 1 lb. kde m nie je 0, A je -N(R') - a X² je H alebo chrániacou skupinou pre dusík. Ak je N chránený, je možné vykonať deprotekciu týchto intermediátov štandardnými reakciami za vzniku zlúčenín, v ktorých X² je H.

Tieto zlúčeniny 11a a 11b. v ktorých X² je H, môžu byť potom zreagované s činidlami vzorca B'-D-X¹, kde B'je prekurzorom časti B a X¹ ako je definované v predchádzajúcom, za vzniku zlúčenín 12a a 12b. kde A je -N(R*)- a B je -C(O)-(CH2)q-. Príklady takých B'-D-X¹ činidiel zahrnujú acylačné činidlá, napríklad halogenidv kyselín majúce vzorec halogén-C(O)(CH2)q-D-X‘. Inými acylačnými činidlami môžu byť anhydridy kyselín vzorca O[C(O)-D

X¹ ]2, alebo voľné kyseliny vzorca HO-C(O)-CH2).,-1 )-X' v prítomnosti aktivujúceho činidla ako je karbodimid. Jedným z vhodných karbodimidových činidiel je hydrochlorid l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu.

Iné B'-D-X¹ činidlá zahrnujú karbonačné činidlá typu halogén-C(O)-O-CH2)q-D—X¹ alebo OfCfOj-O^CHajq-D-X¹]!, ktoré poskytujú zlúčeniny 12a a 12b, v ktorých A je -NH-, B je -C(O)-O-(CH2)_q-. Ešte ďalšie B'-D-X¹ činidlá zahrnujú karbamačné činidlá typu halogénC(0)-N(R^l)-(CH2)q-D-X¹, ktoré poskytujú zlúčeniny 12a a 12b. v ktorých A je -NÍR¹)-, B je C(O)-N(R‘)-(CH2)q-.

(J

Intennediáty 11a a 11b. kde m je 0, A je -NH- a X je H, pripravené ako bolo skôr uvedené, môžu tiež reagovať s vhodným acylačným, karbonačným alebo karbamačným činidlom vzorca B'-D-X¹, za vzniku požadovaných intei mediátnych zlúčenín 12a a 12b, v ktorých m je 0, A je -NH- a B je -C(O)-(CH₂)q-, -C(O)-O-(CH_;)_M- alebo -CÍOj-NR’-ÍCHí),-.

Ešte v inom príklade tejto viacstupňovej cesty sú zlúčeniny 10a a 10b zreagované s aminoalkoholom H2N-(CH₂)_ra-OH, kde m je 2 až 7, za vzniku intermediátov 11a a 11b. kde m je 2 až 7, A je -O- a X² je H. Novo zavedená voľná hvdroxyskupina v týchto intermediátoch môže byť potom podrobená rôznym reakciám, aby sa pripravili ďalšie intermediáty. Napríklad môže voľná hydroxyskupina reagovať s acylačnými činidlami, karbonačnými činidlami alebo karbamačnými činidlami, ako je opísané v predchádzajúcom a tak poskytne zlúčeniny, v ktorých A je -O- a B je -C(O)-(CH2)q-, respektíve -C(O)-O(CH2)q- alebo -CfOJ-NR¹(CH2)q-. Hydroxylová skupina môže byť tiež pomocou štandardných reakcií konvertovaná na sulfonát, ktorý sa potom premení na azid, ktorý môže byť potom redukovaný za vzniku aminozlúčeniny. Tieto novo vzniknuté zlúčeniny 11a a I Ih. v ktorých A je teraz -NH- a X² je H, môžu reagovať s vhodnými B'-D-X¹ acylačnými činidlami, karbonačnými činidlami alebo karbamačnými činidlami, ako je opísané v predchádzajúcom a tak poskytnú zlúčeniny, v ktorých B je -C(O)-(CH₂)q-, respektíve -C(O)-O(CH₂).,- alebo -CÍOJ-NR^CHa),-.

Hned ako boli pripravené zlúčeniny 12a a 12b. je možné uzavrieť kruh a pripraviť zlúčeniny 14a a 14b. V týchto prípadoch, keď je prítomné D a E je -CH=CH-, sa toto zvyčajne dosiahne pomocou Hečkovej reakcie v prítomnosti Pdi II) alebo Pd(O), fosfínu a amínu alebo anorganickej zásady (pozri Organic Reactions, 19S2. 27, 345-390). Ak je D alkylén, je možné na uzavretie kruhu využiť výmenná reakcia olefinu (pozri R. H. Grubbs, S. J. Miller a G. G.

Fu, Acc. Cliem. Res., 28. 446, (1995). Alkylén môže byť zoxidovaný na glykol [-CH(OH)CH(OH)-] činidlami ako je osmiumtetroxid a morťolin-N-oxid.

V schéme 3 je ukázaná ešte iná cesta na prípravu zlúčenín vzorca (I) a (II). Podľa tohto postupu sa na zlúčeniny 1 la a 1 lb pôsobí činidlom B'-D-X¹, kde je prítomné D a B¹ je definované v predchádzajúcom, pri Hečkovej reakcii ako je vyššie opísaná a výsledkom sú zlúčeniny 13a a 13b. V tejto situácii sa uzavretie kruhu dosiahne u zlúčenín 13a a 13b reakciou na častiach X² a B'. Ak je A je -O- a X² je H, potom uzavretie kruhu za vzniku zlúčenín 14a a 14b. v ktorých B je -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- alebo -0(0)^-(0¾)^ môže byť vykonané najľahšie, keď je B' súčasťou vybraných acylačných činidiel, karbonačných činidiel alebo karbamačných činidiel, ako sú opísané v predchádzajúcom. Karbonylová skupina v -C(0)-(CH₂)_q- môže byť redukovaná na -C(0H)-(CH₂)_q- redukčnými činidlami ako NaBH», NaBH₃CN a podobne.

Prípadná deprotekcia vyššie opísaných zlúčenín 14a a 14b poskytuje 15a a 15b. čo sú zlúčeniny vzorca (I), resp. (Π) podľa vynálezu, v ktorých E je -CH=CH-.

Dvojnásobnú väzbu zlúčenín 15a a 15b je možné zredukovať na zodpovedajúce zlúčeniny -CH₂-CH₂-, ktoré majú štruktúry vzorcov (I) a (H), v ktorých E prítomné nie je a n je najmenej 2, pokiaľ sú takéto zlúčeniny požadované. Schéma 4 objasňuje prípravu ďalších zlúčenín, v ktorých Eje iné než -CH=CH-. Na to, aby sa takéto zlúčeniny pripravili, je nutné modifikovať dvojnásobnú väzbu intermediátnej zlúčeniny podľa vynálezu. Toto sa najľahšie dosiahne najprv reakciou zlúčeniny 10a alebo 10b s novým činidlom H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³, v ktorom m je ako bolo definované v predchádzajúcom a X³ je -(CH₂)_r-Y, kde rje 0, 1, 2, 3 alebo 4 a Y môže byť N-prekurzorom, acyl-prekurzorom, hydroxylom alebo skupinou -CH₂I, čím sa pripravia nové intermediátne zlúčeniny 16a a 16b

Acyl-prekurzorom môže byť zoskupenie ako C(0)-X*, kde X* je H alebo odstupujúca skupina, alebo môže byť acyl-prekurzorom acyloxyskupina.

Vhodnými N-prekurzorovými súčasťami sú N-chránené aminoskupiny, ako sú acylaminoskupiny, ktoré je možno podrobiť deprotekcii na voľnú aminoskupinu, alebo skupiny ako -N₃ a -NO₂, ktoré môžu byť na aminoskupinu zredukované.

Keď bola vykonaná Hečkova reakcia, je nio/.né redukovať -CH=CH- dvojnásobnú väzbu pomocou vodíka v prítomnosti Pd/C katalyzátora. Táto redukcia umožňuje prípravu zlúčenín podľa vynálezu, kde E je arylén-CH2-CH2- alebo arylén-CH2-CH2-.

V spodnej polovice schémy 4 sú uvedené ďalšie reakcie, ktoré môžu byť vykonané pomocou činidlá modifikujúceho dvojnásobnú väzbu, keď E je -CH=ČH-. Podiel M' je skrátené vyjadrenie makrolidového podielu, ku ktorému je pripojené 6-O-(CH₂)n-CH=CH- zoskupenie. Príklady činidiel modifikujúcich dvojnásobnú väzbu nasledujú nižšie. Zlúčeniny 16a a 16b môžu byť napríklad podrobené reakcii s kyselinou chlóristou na premenu zoskupenia CH=CH- na epoxyskupinu za vzniku zlúčenín 17a respektíve 17b. Zlúčeniny 16a a 16b môžu reagovať s ozónom alebo OsO4 a NaIO₄ za vzniku zlúčenín 18a respektíve 18b. Aldehydové zlúčeniny 18a a 18b môžu byť potom redukované na alkoholové zlúčeniny 19a respektíve 19b pôsobením borohydridového redukčného činidla ako je borohydrid sodný alebo borohydrid draselný. Zlúčeniny 18a a 18b môžu byť alternatívne konvertované na amínové zlúčeniny 20a respektíve 20b reduktívnou amináciou s amínom vzorca R*NH2 v prítomnosti redukčného činidla ako je NaBH₃CN alebo H₂ a Pd/C. Alebo môžu byť aldehydové zlúčeniny 18a a 18b konvertované na karboxyzlúčeniny 21a respektíve 21b oxidáciou Jonesovým činidlom.

Schéma 5 ukazuje ďalej konverziu v schéme 4 pripravených zlúčenín 18a, 18b. 19a, 19b. 20a. 20b. 21a alebo 21b na zlúčeniny (I) alebo (II) podľa vynálezu. Premenná E' predstavuje prekurzor skupiny E, ako sú skupiny opísané v schéme 4, napríklad -CH(O), -OH, -NH2, -C(O)OH alebo epoxidový kruh zlúčenín.

V zlúčeninách 16a a 16b je X³ -(CH2)rY. kde r a Y sú definované vyššie.

Vhodnými N-prekurzorovými súčasťami sú N-chránené aminoskupiny, ako sú acylaminoskupiny, ktoré je možné podrobiť deprotekcii na voľnú aminoskupinu, alebo skupiny ako -N₃ a -NO> ktoré môžu byť na aminoskupinu zredukované. Aminoskupina môže byť potom využitá ako činidlo na reakciu s novo vytvorenou epoxyskupinou zlúčenín 17a a 17 b za vzniku zlúčenín vzorca (I) alebo (Π), v ktorých E je -(C.I-l2)r-NR^,-CH2-CH(OH)-. Aminoskupina môže byť tiež využitá ako reagent na reakciu s novo vytvorenou aldehydovou skupinou zlúčenín 18a a 18b za vzniku imínových zlúčenín, ktoré sú následne redukované vodíkom v prítomnosti Pd alebo Pt katalyzátorov za vzniku zlúčenín vzorca (I) alebo (Π), v ktorých E je (CH2)r-N(R')-. Aminoskupina môže byť tiež využitá ako reagent na reakciu s novo vytvorenou karboxylovou skupinou zlúčenín 21a a 21b za vzniku zlúčenín vzorca (I) alebo (Π), v kto rých E je -(CHjV-NÍR’J-CÍO)-. V niektorých prípadoch môže byť možné, aby N-chránené acylaminoskupiny reagovali s žiaducimi novo vytvorenými funkčnými skupinami za vzniku požadovaných zlúčenín vzorca (I) alebo (II).

Schéma I

Schéma 2

Schéma 3

10a: U = 4”-O-R^p kladinóza. U'= H 11a: U = 4-O-R^p kladinóza, u¹ = H

10b:U + U’=O 11b:U + Lľ = O

O O

14a: U = 4-O-R^p kladinóza, U' = H 15a: U = 4-O-R^p kladinóza U' = H

14b: U + U'= O

15b: U + U* = O

Schéma 4

10a: U = 4-O-R^p kladinóza, U' = H

10b: U + U'= O

16a; U = 4-O-R^p kladinóza ₍ U' = H 16b: U + U'= O

Acyl-prekurzorom môže byť zoskupenie ako C(O)-X*, kde X* je H alebo odstupujúca skupina, alebo môže byť acyl-prekurzorom acyloxyskupina. Tieto prekurzory môžu reagovať s hydroxylovou skupinou novo vzniknutých zlúčenín 19a a 19b za vzniku zlúčenín vzorca (I) alebo (II). v ktorých E je -(CH₂)_r-C(O)-O-, alebo môžu reagovať s novo vzniknutými zlúčeninami 20a a 20b za vzniku zlúčenín vzorca (I) alebo (II), v ktorých E je -(CH₂)rC(O)-N(R¹)-.

Ak je Y v X³ skupine hydroxyl, môže byť zreagovaný s karboxylovou skupinou novo vzniknutých zlúčenín 21a a 21b za vzniku zlúčenín vzorca (I) alebo (Π), v ktorých E je (CH₂)_r-O-C(O)-.

Ak je Y v X³ skupine -CH₂-I skupina, môže byť zreagovaná s hydroxylovou skupinou novo vzniknutých zlúčenín 19a a 19b za vzniku zlúčenín vzorca (I) alebo (Π), v ktorých E je (CH₂)_rO-.

-> (I) alebo (Π)

Jedinec so skúsenosťami v odbore dokáže oceniť, že rozhodnutie ako uskutočniť určité, vyššie opísané reakcie môže byť závislé na reaktívnych súčastiach molekuly. Preto môžu byť čas od času vyžadované vhodné kroky na chránenie a deprotekciu tak ako je to bežné a používané v odbore.

Predchádzajúce môže byť lepšie pochopené pri odkaze na nasledujúce príklady, ktoré sú uvádzané na ilustráciu a nie nato, aby obmedzovali rozsah konceptu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad I

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 2, A je NH, B je -C(0)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,3-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je O, n je I

Krok la:

Zlúčenina 4 zo schémy 1: V je N-O-izopropoxycyklohexyl), R je alyl, R^p je trimetylsilyl

K roztoku 2^,,4-bis-O-trimetylsilylerytromycín A 9-[O-(l-izopropoxycyklo-hexyl)oxímu (1,032 g, 1,00 mmol, pripraveného podľa metódy z U. S. patentu č. 4,990,602) v 5 ml DMSO a 5 ml TF bol pri 0 °C pridaný čerstvo predestilovaný alylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po približne 5 minútach bol po kvapkách 4 hodiny pridávaný roztok terc-butoxidu draselného (I M, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml TF Reakčná zmes bola vzatá do etylacetátu a premytá vodou a soľankou. Organická fáza bola vo vákuu skoncentrovaná a poskytla požadovanú zlúčeninu (1,062 g) ako bielu penu.

Krok lb:

Zlúčenina 5 zo schémy 1: V jeN-OH, R je alyl

K roztoku zlúčeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody bola pri teplote okolia pridaných 9 ml kyseliny octovej. Po niekoľkých hodinách bola reakčná zmes zriedená 200 ml toluénu a skoncentrovaná vo vákuu. V získanom zvyšku bolo zistené, že obsahuje nezreagovaný východiskový materiál, a tak bol pridaný ďalší acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a octová kyselina (2 ml). Po dvoch hodinách bol pridaný ďalší alikvotný podiel octovej kyseliny (1 ml). Po približne ďalších troch hodinách bola reakčná zmes cez noc umiestnená do mrazíku. Reakčná zmes sa nechala ohriať na okolitú teplotu, bola zriedená 200 ml toluénu a skoncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol dvakrát prepláchnutý toluénom a vysušený do konštantnej hmotnosti (1,524 g).

Krok lc

Zlúčenina 6 zo schémy 1: R je alyl

Zlúčenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml 1:1 zmesi etanolu a vody bola podrobená reakcii s Nal lSQ} (700 mg) a kyselinou mravčou (141 μΙ) pri 86 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu okolia, zriedená 5 - 6 ml vody, zalkalizovaná 1 N NaOH na pH 9 - 10 a extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté soľankou, vysušené nad MgSO4, filtrované a koncentrované vo vákuu. Surový materiál bol čistený f stĺpcovou chromatografiou vymývaním 1%-ným MeOH v metylénchloride obsahujúcom 1% hydroxid amónny a získalo sa 686 mg (57 %) titulnej zlúčeniny. ^I3C NMR (CDCh) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-ľ), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78.5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,l(C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C-2*), 49,0 (C-3 OCH₃), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6’ CH₃), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CH3), 15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6 CH3), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH₃), MS (FAB)+ m/e 774 [M + H]⁺, 812 [M + K]⁺.

Krok ld:

Zlúčenina 7 zo schémy 2: R^p je acetyl

K roztoku zlúčeniny z príkladu lc (80 g, 103 mmol) a DMAP (4,0 g, 32,7 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) bol pridaný acetanhydrid (40 ml, 400 mmol). Roztok bol 5 hodín miešaný pri teplote okolia a zmes bola zriedená dichlórmetánom (800 ml). Organická fáza bola premytá 5 % Na₂CO3, nasýteným NaHCO3 a soľankou a vysušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol vysušený. Zvyšok bol kryštalizovaný z acetónitrilu a poskytol titulnú zlúčeninu (60,0 g). MS (APCI) m/z 858 [M + H]⁺.

Krok le.

Zlúčenina 10a zo schémy 3: R^p je acetyl

K roztoku zlúčeniny z kroku ld (42,85 g, 50 mmol) v TF (250 ml) ochladenému na 40 °C v kúpeli suchý ľad-acetónitril, bol v priebehu 30 minút pridaný bis(trimetylsilyl)amid sodný (65,0 ml, 1 M v TF, 65,0 mmol). Po 45 minútach bol pridaný roztok 32,43 g (200 mmol) karbonyldiimidazolu v 150 ml TF a 100 ml DMF. Zmes bola pri -40 °C miešaná 2,5 hodiny a pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakcia bola zastavená pridaním roztoku 0,5 M NaH₂PO₄ (500 ml). Produkt bol izolovaný extrakciou reakčnej zmesi etylacetátom. Extrakt bol vysušený MgSO4 a koncentrovaný za vzniku surového produktu, ktorý bol čistený rýchlou chromatografiou za použitia zmesi 40-60 % acetón / hexány, ktorá poskytla 46 g (100 %) titulnej zlúčeniny. MS (APCI) m/z 934 [M + H]⁺.

Krok lf:

Zlúčenina 11 a zo schémy 3: R^p je acetyl, m je 2, A je NH, X² je H

Zlúčenina z kroku le (25 g, 26,8 mmol) a etylédiamin (18 ml, 10 ekviv., 0,27 mmol) v 60 ml CH₃CN, 10 ml TF a 5 ml vody boli 6 hodín zahrievané pri 70 °C. Rozpúšťadla boli odparené a zvyšok bol vlial do etylacetátu, ktorý bol premytý NaHCO₃, soľankou, vysušený nad MgSO4 a koncentrovaný. Tento materiál bol použitý bez ďalšieho čistenia. MS (ESI) m/z 926 [M + H]⁺.

Krok lg:

Zlúčenina 12a zo schémy 3: R^p je acetyl, m je 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)q.-, q je 0, D je

1,3-fenylén. X¹ je jód

Vzorka zlúčeniny z kroku lf (3,0 g, 3,19 mmol), kyselina 3-jódbenzoová (1,20 g, 4,81 mmol), 1-hydroxybenzotriazol hydrát (HOBT, 0,65 g, 4,81 mmol) a N-metylmorfolín (0,71 g, 7,02 mmol) boli rozpustené v CH₂C1₂ (5,0 ml). K miešanému roztoku bol pri 0 °C pridaný hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu (0,95 g, 4,81 mmol). Po trojhodinovom miešaní pri 0 °C až teplote miestnosti bola zmes zriedená CH₂C1₂ a organická vrstva bola premytá NaHCO₃ a soľankou. Rozpúšťadlo bolo odstránené a produkt bol čistený chromatografiou na silikagélu s 1:2 až 1:1 zmesou acetón / hexány. Bolo získaných 2,50 g produktu ako bielej peny (67,0 %). MS (APCI) m/z 1156 [M + H]⁺.

Krok lh:

Zlúčenina vzorca (I): R^p je acetyl, m je 2, A je NH, B je-C(O)-(CH2)_q.-, q je 0, D je 1,3fenylén, E je -(CH2)rCH=CH-, r je O, n je 1

K roztoku zlúčeniny z kroku lg (1,16 g, 1,0 mmol) v acetonitrile (100 ml) bol pridaný paládium acetát (67,5 mg, 0,30 mmol), tri-(o-tolyl)fosfin (137 mg, 0,45 mmol) a trietylamín (0,278 ml, 2,0 mmol). Zmes bola 30 minút odplyňovaná pomocou dusíka, pod dusíkom zatavená do trubice a zahrievaná 1 hodinu pri 60 °C a 70 hodín pri 80 °C. Rozpúšťadlo bolo odparené, zvyšok bol vliaty do etylacetátu, ktorý bol premytý NaHCCh, soľankou, vysušený nad MgSO₄ a koncentrovaný. Surový produkt bol čistený chromatografiou na silikagély vymývaním so zmesou acetón / hexány (1:2 až 2:1). Bolo získaných 0,799 g produktu ako svetlo žltej peny. MS (APCI) m/z 1028 [M + H]⁺.

Krok li:

Zlúčenina vzorca (I): 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m je 2, A je NH, B je-C(O)-(CH2)_q.-, q je 0, D je 1,3-fenylén, E je -(CH₂)_rCH=CH-, r je 0, n je I

Vzorka zlúčeniny z kroku lh (50 mg, 0,049 mmol) v metanole (5 ml) bol na odstránenie 2-acety 1 skupiny 4 hodiny zahrievaný do varu. Metanol bol odparený a surový produkt bol čistený chromatografiou na silikagély vymývaním so zmesou CH2CI2 / MeOH / NH4OH (15:1:0,05) za vzniku titulnej zlúčeniny (43 ml, 89 %). MS (APCI) m/z 986 [M + H]⁺.

Príklad 2

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je H, m je 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 0, D je

1,3-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Vzorka produktu z príkladu 1 (0,15 g, 0,146 mmol) bola 8 hodín podrobená pôsobeniu 1 N LiOH (1,0 ml, cca 7 ekviv.) v metanole (5 ml) pri teplote miestnosti. Bola pridaná 1

N kyselina chlorovodíková, aby sa dosiahlo približne neutrálneho pH. Po čiastočnom odstránení metanolu bola reakčná zmes zriedená CH₂CI₂. Obidve vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola vysušená nad MgSO₄, filtrovaná a koncentrovaná. Surový produkt bol vyčistený chromatografiou na silikagély vymývaním zmesou CK2CI2 / MeOH / NH4OH (15:1:0,05) za vzniku titulnej zlúčeniny. MS (APCI) m/z 944 [M + H]'.

Príklad 3

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 2, A je NH, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 0, D je 1,2-fenylén, Eje-(CH2)r-CH=CH-, rjeO, n je 1

Podľa postupov z príkladu 1, kroky g a h s tou výnimkou, že v kroku lg bola 3jódbenzoová kyselina nahradená kyselinou 2-jódbenzoovou a po chromatografíckom vyčistení intermediátu, boli získané dve intermediátne zlúčeniny (zlúčenina A a B). Intermediátna zlúčenina A bola spracovaná podľa postupu z príkladu 1, krok i a bola získaná titulná zlúčenina. MS (APCI) m/z 986 [M + H]⁺.

Príklad 4

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je H, m je 2, A je NH, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 0, D je

1,2-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Podľa postupov z príkladu 2, s tou výnimkou, že zlúčenina z príkladu 1, krok li, bola nahradená zlúčeninou z príkladu 3, bola získaná titulná zlúčenina. MS (APCI) m/z 944 [M + H]⁺. HRMS C50H78N3O14 vypočítané 944,5478; namerané 944,5484.

Príklad 5

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je I

Podľa postupov z príkladu 1 kroky g, h a i, s tou výnimkou, že v kroku lg bola 3jódbenzoová kyselina nahradená kyselinou 2-brómfenyloctovou bola získaná titulná zlúčenina. MS (APCI) m/z 1000 [M + H]⁺.

Príklad 6

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je H, m je 2, A je NH, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 1, D je

1,2-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je O, n je 1

Podľa postupov z príkladu 2 s tou výnimkou, že produkt z príkladu 1 krok li, bol nahradený produktom z príkladu 5, bola získaná titulná zlúčenina. MS (APCI) m/z 958 [M + ΗΓ.

Príklad 7

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 0, A nie je prítomné, B je-N=CH-, D je

1,2-fenylén, E je -(CH₂)_rCH=CH-, r je 0, n je 1

Krok 7a:

Zlúčenina 11 a zo schémy 3: 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je O, A je NH, X² je H

K roztoku zlúčeniny z príkladu 1 krok le (15 g, ló,l mol) v acetonitrile (100 ml) bol pridaný hydrazín (2,54 ml, 80,9 mmol) a roztok bol 48 hodín miešaný pri teplote okolia. Rozpúšťadlo t bolo odstránené vo vákuu a vzniklo 15,4 g žltej peny. Zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán / metanol / amónium hydroxid, 95 : 5 : 1) a nasledujúcou rekryštalizáciou z acetonitrilu za vzniku bielej peny.

Krok 7b:

Zlúčenina 1 la zo schémy 3: 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 0, A nie je prítomné, B je N=CH-, D je 1,2-fenylén, X¹ je jód

Zlúčenina z kroku 7a (0,25 g, 0,292 mmol), molekulové sitá 4Ä (1 g) a 2jódbenzaldehyd (2,92 mmol) boli rozpustené v toluéne (5 ml) a pod dusíkom boli 10 dní zahrievané na 90 °C. Kašovitá zmes bola filtrovaná a čistená stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán / metanol / amónium hydroxid, 95 : 5 : 1) za vzniku 0,138 g (44 %) bielej peny.

Krok 7c

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 0, A nie je prítomné, B je-N=CH-, D je

1,2-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je O, n je 1

K roztoku zlúčeniny z kroku 7b (0,20 g, 0,175 mmol) v acetónitrile (18 ml) bol pridaný paládium acetát (12 mg, 0,053 mmol), tri-(o-tolyl)fosfin (16 mg, 0,053 mmol) a trietylamín (30 mg, 0,35 mmol). Zmes bola 30 minút odplyňovaná pomocou dusíka, pod dusíkom zatavená do trubice a zahrievaná 1 hodinu pri 60 °C a 70 hodín pri 80 °C. Rozpúšťadlo bolo odparené, zvyšok bol vliaty do etylacetátu, ktorý bol premytý NaHCCh, soľankou, vysušený nad MgSO4 a koncentrovaný. Surový produkt bol čistený chromatografiou na silikagély vymývaním zmesou acetón / hexány (1:2 až 2:1). bol získaný čistý produkt (56,6 %) ako svetlo žltá pena. MS (APCI) m/z 942 [M + H]⁺.

Príklad 8

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 0, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je

1,2-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Krok 8a:

Zlúčenina I la zo schémy 3: 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 0, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, X¹ je jód

K roztoku zlúčeniny z príkladu 7, krok 7b (0.019 g) v metanole (5 ml) bola pridaná octová kyselina (0,1 ml) a NaBH₃CN (68 mg, 1,08 mmol). Roztok bol 18 hodín miešaný pri teplote varu, reakcia prerušená nasýteným roztokom NaHCCh (20 ml), zriedeným etylacetátom (20 ml), potom premytý vodou (20 ml), soľankou (20 ml), vysušený Na₂SO4, koncentrovaný vo vákuu a vyčistený stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán / metanol / amónium hydroxid, 95 : 5 : 1) za vzniku 0,091 g (78 %) bielej peny.

Krok 8b

Zlúčenina 14a zo schémy 3: 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je O, A je NH, B je -(CHj),-, q je 1, D je 1,2-fenylén

Podľa postupov z príkladu 7, krok 7c, s tou výnimkou, že zlúčenina z kroku 7b, bola nahradená zlúčeninou z kroku 8a, bola získaná titulná zlúčenina.

Krok 8c:

Zlúčenina 14a zo schémy 3: 2'-R^p je H, 4- R^p je H, m je 0, A je NH, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén

Podľa postupu z príkladu 2 , s tou výnimkou, že produkt z príkladu 1, krok li, bol nahradený produktom z príkladu 8, bola pripravená titulná zlúčenina.

Príklad 9

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 0, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je

1,3-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Podľa postupov z príkladu 7, kroky 7a a 7b, s tou výnimkou, že 2-jódbenzaldehyd z kroku 7b. bol nahradený 3-jódbenzaldehydom a produkt bol podrobený pôsobeniu NaBHíCN podľa postupu z príkladu 8, krok 8a, načo prebehla Hečkova reakcia ako v príklade 7, krok c, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (APCI) m/z 944 [M + H]⁺.

Príklad 10

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je acetyl, m je 2, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je

1,3-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Podľa postupov z príkladu 7, s tou výnimkou, že hydrazín z kroku 7a bol nahradený etyléndiaminom a 2-jódbenzaldehyd z kroku 7b 3-jódbenzaldehydom, bol produkt podrobený pôsobeniu NaBH₃CN podľa postupu z príkladu 8, krok 8a a potom prebehla Hečkova reakcia ako v príklade 7, krok c, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (ESI) m/z 972 [M + H]⁺.

Príklad 11

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4- R^p je H, m je 2, A je NH, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,3fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Spracovaním zlúčeniny z príkladu 10 podľa postupov z príkladu 1, krok li a príkladu 2, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (ESI) m/z 930 [M + H]⁺.

Príklad 12

Zlúčenina vzorca (Π), 2'-R^p je H, m je 2, A je -0-, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)r-CH=CH-, rjeO, n je 1

Krok 12a.

Zlúčenina 8 zo schémy 2, R^p je H

K suspenzii zlúčeniny pripravenej v príklade I. krok lc (7,73 g, 10,0 mmol) v etanole (25 ml) a vode (75 ml) bola pridaná vodná IM HCI (18 ml) počas 10 minút. Reakčná zmes bola potom pri teplote okolia 9 hodín miešaná a potom sa nechala stáť cez noc v ľadničke. S vodným 2 M NaOH (9ml, 18 mmol) dochádzalo k tvorbe bieleho precipitátu. Zmes bola zriedená vodou a filtrovaná. Tuhá látka bola premytá vodou a vysušená vo vákuu za vzniku deskladinozyl zlúčeniny 7 (3,11 g).

Krok 12b

Zlúčenina 8 zo schémy 2: R^p je benzoyl

K roztoku zlúčeniny z kroku 12a (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný anhydrid kyseliny benzoovej 98 %, 1,46 g, 6,48 mmol) a trietylamín (0,90 ml, 6,48 mmol) a biela suspenzia bola 26 hodín miešaná pri teplote okolia. Pridal sa vodný 5 % roztok uhličitanu sodného a zmes bola miešaná 20 minút Zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá vodným 5 % roztokom bikarbonátu sodného a soľankou, vysušená nad síranom sodným, koncentrovaná vo vákuu a poskytla bielu penu. Chromatografiou na silikagély (30 % acetón-hexány) bola získaná titulná zlúčenina (2,46 g) ako biela tuhá látka.

Krok 12c:

Zlúčenina 9 zo schémy 2: R^p je benzoyl

K roztoku N-chlórsukcínimidu (0,68 g, 5,92 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pod dusíkom pri -10 °C bol počas 5 minút pridaný dimetylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol). Vzniknutá biela kaša bola 20 minút pri -10 °C miešaná a potom bol pridaný roztok zlúčeniny vzniknutej v kroku 12b (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes bola 30 minút miešaná pri -10 °C až -5 °C. Počas 5 minút bol po kvapkách pridaný trietylamín (0,47 g, 3,38 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola dvakrát premytá vodným 5 % roztokom bikarbonátu sodného a raz soľankou, vysušená nad síranom sodným a koncentrovaná vo vákuu poskytla bielu penu. Chromatografiou na silikagély (30 % acetón-hexány) bola získaná titulná zlúčenina (2,27g) ako biela pena.

Krok 12d:

Zlúčenina 10b zo schémy 2: R^p je benzoyl

Podľa postupu z príkladu 1, krok e vyššie, s tou výnimkou, že zlúčenina z príkladu 1, krok d, bola nahradená zlúčeninou z kroku 12c, bola pripravená titulná zlúčenina.

Krok 12e:

Zlúčenina I Ob zo schémy 3: R^p je benzoyl, m je 2. A je -0-, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2fenylén, X je jód

Zlúčenina z kroku 12d (1,13 g, 1,42 mmol) a 2-[(2-jódfenyl)metoxy]-etylamín (1,18 g, 4,26 mmol) boli rozpustené v 3 ml 10 %-ného vodného CH3CN a 20 hodín pod dusíkom miešane pri 60 °C. Zmes bola zriedená dichlórmetánoni a reakcia prerušená 50 ml 5 %-ného roztoku KH2PO4. Organická vrstva bola premytá soľankou a vysušená nad síranom sodným. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol chromatografovaný na silikagély vymývaním 25 % acetónu v hexánoch za vzniku titulnej zlúčeniny

Krok 12f:

Zlúčenina 14b zo schémy 3: R^p je benzoyl, m je 2, A je -0-, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2fenylén l

K roztoku zlúčeniny z kroku 12b (0,75 g, 0,948 mmol) v acetonitrile (50 ml) bol pridaný paládium acetát (85 mg, 0,379 mmol), tri-(o-tolyl)fosfín (228 mg, 0,750 mmol) a trietylamín (0,50 ml, 3,687 mmol). Zmes bola 30 minút odplyňovaná pomocou dusíka, pod dusíkom zatavená do trubice a zahrievaná 16 hodín pri 50 °C. Rozpúšťadlo bolo odparené, zvyšok bol vliaty do etylacetátu, ktorý bol premytý nasýteným roztokom NaHCOj, soľankou, vysušený nad MgSO₄. Rozpúšťadlá boli odstránené a surový produkt bol čistený chromatografiou na silikagély vymývaním zmesou acetón / hexány / /crc-butylalkohol 1:4:1 až 1:3:1. Bolo získaných »-2 mg titulnej zlúčeniny.

Krok 12g:

Zlúčenina vzorca (II), 2'-R^p je H, m je 2, A je -O-, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Roztok zlúčeniny z kroku 12f (50 mg) v metanole bol dva dni miešaný. Rozpúšťadlo bolo odstránené a produkt bol vyčistený chromatografiou na silikagély vymývaním 5 % me tanolom v dichlórmetáne obsahujúcom 0,5 % NHjOK za vzniku titulnej zlúčeniny (29 mg). MS (APC1) m/z 771 [M + H]⁺.

Príklad 13

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 2, A je -0-, B nie je prítomné, D je 3,4-chinolén, E je (CH₂)_rCH=CH-, r je O, n je 1

Krok 13a.

Zlúčenina I la zo schémy 3, m je 2, A je -Ο-, X² je H

K roztoku imidazolidu (zlúčenina 10a zo schémy 3, 15 g, 16,6 mmol) v acetonitrile (200 ml) a vody (20 ml) bol pridaný 2-aminoetanol (6,91 g, 113 mmol). Roztok bol 48 hodín miešaný pri teplote okolia. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a materiál bol čistený flash chromatografiou na silikagély (CH₂C1₂: MeOH : NH4OH, 95 : 5 : 0,1). Potom bol rekryštalizovaný z acetonitrilu a bolo získaných 8,7 g (56 %) bielej peny. MS (ESI) m/z 927 [M + H]⁺.

Krok 13b.

Zlúčenina 12a zo schémy 3, m je 2, A je -0-, B nie je prítomné, D je 3,4-chinolén, X¹ je I

Ku kašovitej zmesi zlúčeniny z kroku 13a (2,5 g, 2,70 mmol), 2-jód-3hydroxychinolínu (0,74 g, 2,72 mmol) a trifenylfosfínu (1,06 g, 4,72 mmol) v TF (40 ml) bol pridaný DEAD (0,74 ml, 4,72 mmol). Roztok sa rýchlo zhomogenizoval a bol miešaný 18 hodín. Roztok bol na zakončenie reakcie zmiešaný s nasýteným roztokom bikarbonátu sodného a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu . Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (75 ml), premytý nasýteným roztokom bikarbonátu sodného (50 ml), vodou (50 ml), soľankou (50 ml), vysušený nad síranom sodným a koncentrovaný vo vákuu. Žltá pena bola čistená MPLC (CH₂C1₂ : MeOH : NH4OH, 95 : 5 : 0,1). Druhé čistenie pomocou MPLC (acetón : hexán : trietylamín, 7 3 : 0,1) poskytlo 2,96 g (93 %) bielej peny

Krok 13 c.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 2, A je -0-, B nie je prítomné, D je 3,4-chinolén, E je (CH₂)_r-CH=CH-, r je O, n je 1

Zlúčenina z kroku 13b bola spracovaná spôsobom podľa príkladu 1, krok g a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (ESI) m/z 1010 [M + H]⁺.

Príklad 14

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 1, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Krok 14a.

Zlúčenina 1 la zo schémy 3, R^p je acetyl, m je 1, A nie je prítomné-, X² je -CH=CH-H

Zlúčenina z príkladu 1, krok e (zlúčenina 10a v schéme 3, 25 g, 26,8 mmol) a alylamín (15 ml) v 50 ml a 5 ml vody boli 6 hodín zahrievané pri 70 °C. Rozpúšťadla boli odparené a zvyšok bol vzatý do etylacetátu, ktorý bol premytý NaHCCb, soľankou, vysušený nad MgSCh a koncentrovaný. Surový produkt bol čistený chromatografiou na silikagély so zmesou acetón / hexány 1:2 až 1:1, ktorá poskytla požadovaný produkt (15 g, 60,7 %). Produkt bol ďalej vyčistený rekryštalizáciou z etylacetátu. MS (ESI) m/z 926 [M + H]⁺.

Krok 14b.

Zlúčenina vzorca (I), R^pje acetyl, m je 1, A nie je prítomné,, B nie je prítomné, D nie je prítomné,, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Roztok zlúčeniny z kroku 14a (2,50 g, 2,71 m mol) a bis(tricyklohexylfosfín)-benylidín ruténium (IV) dichloridu (Grubbsov katalyzátor, 0,25 g) v dichlórmetáne (500 ml) bol pri teplote miestnosti miešaný pod dusíkom 24 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené, čierny zvyšok materiálu bol vyčistený chromatografiou na silikagely so zmesou acetón / hexány 1:2 až 2:1 a poskytol produkt (2,36 g, 97,4 %).

Krok 14c

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné,, B nie je prítomné, D nie je prítomné,

E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Roztok zlúčeniny z kroku 14b (75 mg) v metanole (2 ml) bol počas 3 hodín zahrievaný do varu, aby sa odstránila acetylskupina v polohe C-2'. Na ochladený roztok sa potom 5 hodín pôsobilo LiOH (0,9 ml) pri teplote miestnosti, aby sa odstránila acetylskupina v polohe C-4. Reakčná zmes bola po neutralizácii 1 N HCI dvakrát extrahovaná etylacetátom. Spojený extrakt bol vysušený nad MgSO4, koncentrovaný, vysušený nad MgSC>4 a čistený na kolóne s náplňou silikagélu vymývaním 10 %-ným MeOH v metylénchloride obsahujúcom 0,5 % hydroxidu amónneho. Bolo získaných 55 mg (57 %) titulnej zlúčeniny. MS (APCI) m/z 811 [M + H]⁺. HRMS C42H71N2O13 vypočítané 811,4856; namerané 811,4968. ¹³C NMR (CDCI3) δ

216,1, 167,8, 157,6, 130,4, 130,1, 103,0, 95,4, 83,9, 80,3, 77,9, 77,2, 75,0, 72,7, 70,6, 69,1,

Príklad 15

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 3, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 1

Vzorka zlúčeniny z príkladu 16 (25 mg) bola hydrogenovaná vodíkom (1 atm) a 10 % paládia na uhlí (10 mg) v etanole. Katalyzátor bol odfiltrovaný, filtrát bol koncentrovaný a čistený na kolóne s náplňou silikagélu vymývaním 10 %-ným MeOH v metylénchloride obsahujúcom 0,5 % hydroxidu amónneho. Bolo získaných 24 mg (96 %) titulnej zlúčeniny. MS (APCI) m/z 813 [M + H]⁺. HRMS C42H73N2O13 vypočítané 813,5113; namerané 813,5120.

Príklad 16

Zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné., B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH₂)r-CH=CH-, r je 0, n je 1 k

Na vzorku zlúčeniny z príkladu 14, krok b (1.25 g, 1,40 mmol) bolo pôsobené celkom 120 hodín 2 N chlorovodíkovou kyselinou (18 ml) v EtOH (15 ml). Zmes bola neutralizovaná 2 N NaOH a dvakrát extrahovaná CH2CI2. Spojené CH₂Cl2 extrakty boli vysušené nad MgSO4 a koncentrované. Surový produkt bol čistený flash chromatografiou na silikagély za vymývania zmesou acetón / hexány 1 : 1 až 2 : 1. Bola získaná intermediátna C-3 hydroxyzlúčenina (0,65 g, 81,2 %) spolu s 0,21 g východiskového materiálu (16,8 %).

K roztoku N-chlórsukcínimidu (0,173 g, 1,30 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) pod dusíkom pri -10 °C bol počas 5 minút pridaný dimetylsulfid (0,12 ml, 1,63 mmol). Vzniknutá biela kaša bola 20 minút pri -10 °C miešaná a potom bol pridaný roztok intermediátnej C-3 hydroxyzlúčeniny (0,45 g, 0,65 mmol) zlúčeniny v dichlórmetáne (2 ml) a reakčná zmes bola 30 minút miešaná pri -10 °C až -5 °C. Počas 5 minút bol po kvapkách pridaný trietylamín (0,23 ml, 1,63 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola dvakrát premytá vodným 5% roztokom bikarbonátu sodného a raz soľankou, vysušená nad síranom sodným a koncentrovaná vo vákuu poskytla bielu penu (370 mg). Druhý intermediát bol na odstránenie acetylskupiny v C-2' polohe 4 hodiny zahrievaný v metanole. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol čistený chromatografiou na silikagély za vymývania 5 % metanolom v metylénchloride obsahujúcom 0,5 % hydroxidu amónneho za vzniku titulnej zlúčeniny (301 mg, výťažok 71,4 % pre obidva kroky). MS (APCI) m/z 651 [M + H]⁺. HRMS C.uHs₄N₂Oio vypočítané 651,3857; namerané 651,3843.

Príklad 17

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH₂)i-CH=CH-, r je 0, n je 1

Krok 17a.

Zlúčenina I la zo schémy 3, m je 1, A nie je prítomné-. X² je-0112-011=011-11

11-N homoalyl cyklický karbamát bol pripravený vo výťažku 55 % zo zlúčeniny príkladu 1, krok e (zlúčenina 10a zo schémy 3, 1,0 g, 0,931 mmol) podľa postupov opísaných v kroku 16a s tou výnimkou, že alylamín bol nahradený homoalylamínom (3-buténamín, 2,0 g, cca 20 ekviv., pripravený ako opísal Koziara a spol., Syntesis, 1984, 202-204). MS (ESI) m/z 937 [M + H]7 HRMS C49H81N2O15 vypočítané 937.5361; namerané 937,5636.

Krok 17b.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Roztok zlúčeniny z kroku 17a bol spracovaný podľa postupu v príklade 14b a poskytol titulnú zlúčeninu. MS (ESI) m/z 909 [M + H]⁺. HRMS C47H77N2O15 vypočítané 909,5324; namerané 909,5342.

Krok 17c.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(0Η₂)_γ-0Η=0Η-, r je 0, n je 1

Roztok zlúčeniny z kroku 17b bol hydrolyzovaný podľa postupu v príklade 14c a poskytol titulnú zlúčeninu. MS (ESI) m/z 825 [M + H]

Príklad 18

Zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m je 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH2)rCH=CH-, r je 0, n je 1

Krok 18a.

Zlúčenina 12b zo schémy 3, R^p je H, m je 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné

Kladinózový podiel žo zlúčeniny z kroku 17a (265 mg) bol odstránený pomocou 3,0 ml N HC1 a 3,0 ml EtOH podľa postupov, ktoré boli opísané skôr a vznikla intermediátna 3hydroxyzlúčenina.

K roztoku N-chlórsukcínimidu (57 mg, 0,427 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) pod dusíkom pri -10 °C bol pridaný dimetylsulfid (37 ml, 0,704 mmol). Vzniknutá biela kaša bola 20 minút pri -10 °C miešaná a potom bol pridaný roztok intermediátnej C-3 hydroxyzlúčeniny (120 g, 0,163 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a reakčná zmes bola 30 minút miešaná pri -10 °C až -5 °C. Po kvapkách bol pridaný trietylamín (71 ml, 0,509 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická faza bola dvakrát premytá vodným 5 % roztokom bikarbonátu sodného a raz soľankou, vysušená nad síranom sodným a koncentrovaná vo vákuu poskytla bielu penu. Chromatografia na silikagély( 30 % acetón - hexány) poskytla titulnú zlúčeninu (70 mg, výťažok 60,8 %). MS (APCI) m/z 735 [M + H]⁺.

Krok 18b.

Zlúčenina 12b zo schémy 3, R^p je H, m je 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné

Podľa postupu z príkladu 16, krok b, bola zlúčenina z kroku 18a (70 mg, 0,256 mmol) zreagovaná s ruténiovým katalyzátorom (15 mg) v C.H2CI2 (40 ml) a po vyčistení poskytla 64 mg titulnej zlúčeniny. MS (ESI) m/z 707 [M + H]’.

Krok 18c.

Zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m je 2, A nie je prítomné. B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH₂)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Na zlúčeninu z kroku 18b.bolo pôsobené horúcim metanolom a nasledujúce čistenie na silikagélom plnenej kolóne za vymývania 5 % MeOH v metylénchloride obsahujúcom 0,5 % hydroxidu amónneho poskytlo titulnú zlúčeninu (36 mg, výťažok 60 %). MS (ESI) m/z 665 [M + H]⁺.

Príklad 19

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CHOH-(CH₂)_q-, q je 1, D nie je prítomné, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Krok 19a.

Zlúčenina 1 la zo schémy 3, m je 1, A nie je prítomné. X² je -C(O)-(CH₂)_q-H, q je 0

K roztoku oxalylchloridu (0,68 ml, 7,85 mmol) v dichlórmetáne (30 ml), ochladenému na -78 °C, bol pridaný DMSO (1,11 ml, 15,7 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Roztok bol 10 minút miešaný a potom bola pomocou kanyly pridaná zlúčenina z príkladu 13, krok a (4,85 g, 5,23 mmol) v dichlórmetáne (30 ml), ochladená na -78 °C. Roztok bol 3 hodiny miešaný pri 78 °C, potom nasledovalo zakončenie trietylamínom (3,65 ml, 26,2 mmol) a ohriaty na teplotu okolia. Roztok bol zriedený dichlórmetánom (30 ml), premytý vodou (75 ml), soľankou (75 ml), vysušený nad síranom sodným a po koncentrovaní vo vákuu poskytol 4,7 g bielej peny (97 %), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia. MS (ESI) m/z 925 [M + H]⁺.

Krok 19b.

Zlúčenina 12a zo schémy 3, m je 1, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D je -C(OH)- CH₂CH=CH₂, X¹ je H

Ku dvom fázam roztoku zlúčeniny z kroku 19a (1,2 g, 1,30 mmol) a alylbromidu (0,63 g, 5,19 mmol) v TF (10ml) a nasýteného roztoku chloridu amónneho (25 ml), bol pridaný zinkový prach (0,34 g, 5,19 mmol), všetok naraz Roztok bol 4 hodiny energicky miešaný, zriedený etylacetátom (100 ml), premytý vodou (2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušený nad síranom sodným a koncentrovaný vo vákuu. Materiál bol čistený flash chromatografiou na silikagély (CH2CI2 : MeOH : NH4OH, 95 : 5 0,1) a bolo získaných 0,99 g (78,6 %) bielej peny. MS (ESI) m/z 967 [M + H]⁺.

Krok 19c.

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CHOH-(CH2)_q-, q je 1, D nie je prítomné

Zlúčenina z kroku 19b bola podrobená reakcii s Grubbsovým katalyzátorom podľa postupu z príkladu 14 b, potom bola acetylová chrániaca skupina odstránená ďalším pôsobením horúceho metanolu a LiOH podľa postupov z príkladu I, krok i a príkladu 2 a získala sa titulná zlúčenina. MS (ESI) m/z 855 [M + H]⁺. HRMS C44H75N2O14 vypočítané 855,5213; namerané 855,5212.

Príklad 20

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 1, A nie je prítomné,B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 1, D nie je prítomné, E je -(CH2)rCH=CH-, r je 0, n je 1

Krok 20a

Zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 1, A nie je prítomné,B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 1, D nie je prítomné, E je -(CH₂)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Zlúčenina z kroku 19c bola oxidovaná Swernovým činidlom podľa postupu v príklade 19a a poskytla titulnú zlúčeninu. MS (ESI) m/z 895 [M + H]⁺.

Krok 20b

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné,B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 1, D nie je prítomné. E je -(CH₂)r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Zlúčenina 20a bola hydrolyzovaná ďalším pôsobením horúceho metanolu a LiOH podľa postupov z príkladu 1, krok i a príkladu 2 a získala sa titulná zlúčenina. MS (ESI) m/z

853 [M + H]⁺.

Príklad 21

Zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m je 2, A je -NH-,B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 0, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1

Vzorka zlúčeniny z príkladu 3 (200 mg, 0,195 mmol) bola podrobená pôsobeniu 2 N chlorovodíkovej kyseliny (4 ml) v EtOH (6 ml) celkom po 40 hodín. Zmes bola neutralizovaná 2 N NaOH a dvakrát extrahovaná CH2CI2. Spojený CH₂C1₂ extrakt bol vysušený nad MgSO₄ a koncentrovaný. Surový produkt vyčistený flash chromatografiou na silikagély za vymývania zmesou CH₂C1₂ / MeOH / NH4OH (10 : 1 : 0,05). Bola získaná intermediátna C-3 hydroxyzlúčenina (73 mg, 45,6%).

K roztoku N-chlórsukcínimidu (28 mg, 0,211 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) pod dusíkom pri -10 °C bol pridaný dimetylsulfid (18,6 μΐ, 0,254 mmol). Vzniknutá biela kaša bola 20 minút pri -10 °C miešaná a potom bol pridaný roztok intermediátnej C-3 hydroxyzlúčeniny (70 g, 0,0845 mmol) zlúčeniny v dichlórmetáne (1 ml) a reakčná zmes bola 30 minút miešaná pri -10 °C až -5 °C. Po kvapkách bol pridaný trietylamín (35,4 μΐ, 0,254 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola dvakrát premytá vodným 5 % roztokom bikarbonátu sodného a raz soľankou, vysušená nad síranom sodným a koncentrovaná vo vákuu poskytla bielu penu.

Surový produkt (30 mg) vyššie uvedený, bol na odstránenie acetylskupiny v C-2¹ polohe 4 hodiny zahrievaný v metanole za vzniku titulnej zlúčeniny (27 mg). MS (ESI) m/z 874 [M + H]⁴.

Príklad 22

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CH(OH)-(CH₂)_q-, q je 0, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 3

Hydrogenácia zlúčeniny z príkladu 19 pomocou H₂ nad Pd/C poskytla titulnú zlúčeninu. MS (ESI) m/z 857 [M + H]⁺.

Príklad 23

Zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CH(OH)- CH(OH)- (Cit),-, q je 0, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 1

K miešanému roztoku acetylom chránenej intermediátnej zlúčeniny z príkladu 14, krok b (900 mg, 0,976 mmol) a N-metylmorfolín-N-oxidu (120 mg, 1,02 mmol) v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich acetón / TF / H₂O (5 / 2 / I ml) bol pridaný osmiumtetroxid (24 g, 0,094 mmol). Zmes bola na dokončení reakcie miešaná 5 hodín pri 0 °C až teplote miestnosti. Po zrušení reakcie roztokom NaHSCh bola zmes rozdelená medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva bola vysušená a koncentrovaná a poskytla acetylom chránený intermediát (920 mg, 99,0%).

Časť acetylom chráneného intermediátu (120 mg, 0.129 mmol) bola 4 hodiny zahrievaná v metanole (5 ml) do varu a potom bol roztok 7 hodin podrobený pôsobeniu 1 N LiOH (0,8 ml, 7,0 ekviv.). Zmes bola potom dvakrát extrahovaná metylénchloridom, spojená organická vrstva bola vysušená nad MgSO4 a koncentrovaná. Surový produkt bol vyčistený chromatografiou na stĺpci silikagélu za vymývania zmesou CFhCU / MeOH / NH4OH (10 : 1 : 0,05) a bola získaná titulná zlúčenina. MS (ESI) m/z 845 [M + H ]

Príklad 24

Zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m je 2. A je -NH-, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 0, D je 1,2 fenylén, E je -(CH₂)_rCH=CH-, r je 1, n je I

Vzorka zlúčeniny B z príkladu 3 (85 mg, 0,083 mmol)) v metanole (10 ml) bola 4 hodiny zahrievaná do varu, aby sa odstránila acetylov.i skupina v polohe 2'. Reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu miestnosti. Na zmes bolo pri teplote miestnosti pôsobené 7 hodín 1 N LiOH (1,0 ml, cca 10 ekviv.). Potom bola pridávaná 1 N kyselina chlorovodíková, aby sa dospelo k pH blízkemu neutralite. Po čiastočnom odstránení metanolu bola reakčná zmes zriedená CH2CI2. Obidve vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola vysušená nad MgSO₄, filtrovaná a koncentrovaná. Surový produkt bol čistený chromatografiou na silikagély za vymývania zmesou CH2CI2 / MeOH / NH4OH (10 ΐ 0,05) a bola získaná titulná zlúčenina,

74,5 mg, 96,1 %. MS (ESI) m/z 944 [M + H]‘. HKMS C₅oH₇₈N₃Oi4 vypočítané 944,5478; namerané 944,5479.

Claims (19)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvoria (I) m je 0, 1,2,3,4, 5,6 alebo 7; >

n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R^p je v každom prípade nezávisle vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxyl;

A buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -O- a (2) -N(R*)-, kde R¹ je vodík alebo Ci - C₍. alkyl substituovaný prípadne arylom alebo heteroaiylom;

B buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_q, kde q je O, 1, 2, 3,4, 5 alebo f.

(2) -(CH₂)_r-O-, kde rje O, 1, 2, 3 alebo 4, (3) -(CH₂)_r-NR'-CH₂-CH(OH)-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom, (4) -(CH₂)_rC(O)-O-, (5) -(CH₂)_r-N(R*)-, (6) -(CH₂)_rO-C(O)-, (7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R‘)- a (8) -(CHa^N^-CÍO) s tým obmedzením, že súčet m + q nemôže byť 0, že súčet m+ n + q + r je celé číslo od 2 do 7, že keď obe časti A a B nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, že keď E je CH-CH- a časti A, B a D všetky nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, a že B môže byť -N=CH-(CH₂)_q- len keď A prítomné nie je a m je 0, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny, ktorá má vzorec kde U je 4-R^p-O-kladinóza, R^p je chrániaca skupina pre hydroxyl a U¹ je H alebo U a U spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s prvým reagentom, ktorý má vzorec H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³, kde m, A sú ako bolo definované v «I predchádzajúcom a X je -(CH₂)_rY, kde r je ako definované v predchádzajúcom a Y môže byť N-prekurzor, acyl prekurzor, hydroxyl, alebo -CH₂-I zoskupenie, aby sa pripravila intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec dvojnásobnú väzbu, aby sa pripravila druhá intermediátna zlúčenina majúca vzorec kde E* je prekurzorom E majúcim reaktívnu časť zvolenú zo skupiny, ktorú tvorí

-CH(O), -OH, -NH₂, -C(O)OH a epoxidový kruh; a (b) cyklizáciu zlúčeniny z kroku (b).

2. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:

zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,3-fenylén, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,3-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,2-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 0, D je 1,2-fenylén, E je -(CH2)rCH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, Eje-(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m je 0, A nie je prítomné, B je -N=CH-, D je 1,2-fenylén, Eje-(CH2)r-CH=CH-, r je 0, uje 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl. m je 0, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je-(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, u je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m je O, A je NH, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,3-fenylén, E je -(CH₂)r-CH=CH-, r je O, n je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je acetyl, m sú 2, A je NH, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,3-fenylén, E je-(CH2)_r-CH=CH-, r je O, u je 1, zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, A je NH, B je -(CH2)_q-, q je 1, D je 1,3-fenylén, E je -(CH₂)_rCH=CH-, r je O, n je I.

zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m sú 2, A je -0-, B je -(CH₂)_q-, q je 1, D je 1,2-fenylén, E je -(CH₂)r-CH=CH-, r je O, n je 1, zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m sú 2, A je -0-, B nie je prítomné, q je 1, D je 3,4cliinolén, E je -(CH2)rCH=CH-, r je O, n je I.

zlúčenina vzorca (I), R^p je acetyl, m je 1, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH₂)_r-CH=CH-, r je O, n je 1,

(2) -C(O)-(CH₂)_q-

3. Farmaceutická kompozícia na ošetrovanie bakteriálnych infekcií, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo estery v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.

(3) -C(O)-0-(CH₂)_q-,

4. Spôsob ošetrovania bakteriálnych infekcií, vyznačujúci sa tým, že spočíva v podávaní farmaceutickej kompozície obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru cicavcovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.

(4) -CXO^NR’-CCH^q-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom a

5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (I) kde m je O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7;

n je O, 1, 2, 3 alebo 4;

R^p je v každom prípade nezávisle vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxyl;

A buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -O- a (2) -N(R*)-, kde R¹ je vodík alebo Ci - C₆ alkyl substituovaný prípadne arylom alebo heteroarylom;

B buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_q, kde q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(0)-NR*-(CH₂)_q-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom a (5) -N=CH-(CH₂)_q-, (6) -CH(OH)-(CH₂)_q- a (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-;

D buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorá zahrnuje (1) alkenylén, (2) arylén, (3) substituovaný arylén, (4) heteroarylén, (5) substituovaný heteroarylén, (6) alkenylén-arylén, (7) arylén-arylén, (8) substituovaný arylén-arylén, (9) heteroarylén-arylén, (10) substituovaný heteroarylén-arylén, (11) alkenylén-heteroarylén, (12) arylén-heteroarylén, (13) substituovaný arylén-heteroarylén, (14) heteroarylén-heteroarylén a (15) substituovaný heteroarylén-heteroarylén.

E buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorá zahrnuje (D -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_r-O-, kde r je.O, 1, 2, 3 alebo 4, (3) -(CHzX-NR’-CHí-CHíOH)-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom, (4) -(CH₂)_rC(O)-O-, (5) -(CH^-NCR¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C(O)-, (7) -(CH₂)_rC(O>N(R¹>a (8) -(CH₂)_rN(R^l)-C(O)-, . · s tým obmedzením, že súčet m + q nemôže byť 0, že súčet m+ n + q + r je celé číslo od 2 do 7, že keď obe časti A a B nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, že keď E je -CH=CH- a časti A, B a D všetky nie sú prítomné potom m nemôže byť 0, a že B môže byť -N=CH-(CH₂)_q- len keď A prítomné nie je a m je 0, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny, ktorá má vzorec kde U je 4-R^p-O-kladinóza a U' je H alebo U a U' spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s reagentom, ktorý má vzorec H₂N-(CH₂)_m-AB-D-X¹, kde m, A, B sú ako bolo definované v predchádzajúcom, D je ako definované v predchádzajúcom a X¹ je odstupujúca skupina zvolená medzi Cl, Br, I a trifluórmetánsulfonátom, pričom sa pripraví intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec (b) cyklizáciu a prípadnú redukciu zlúčeniny z kroku (a).

(5) -N=CH-(CH₂)_q-, (6) -CH(OH)-(CH₂)_q- a (7) -CH(OH)- CH(OH)-(CH₂)_q-;

D buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) alkenylén, (2) arylén, (3) substituovaný arylén, (4) heteroarylén, (5) substituovaný heteroarylén, (6) alkenylén-arylén, (7) arylén-arylén, (8) substituovaný arylén-arylén, (9) heteroarylén-arylén, (10) substituovaný heteroarylén-arylén, (11) alkenylén-heteroarylén, (12) arylén-heteroarylén, (13) substituovaný arylén-heteroarylén, (14) heteroarylén-heteroarylén a (15) substituovaný heteroarylén-heteroarylén,

E buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_rO-, kde r je 0, 1, 2, 3 alebo 4, (3) -(CH^rNR’-CHrCHÍOH)-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(OU-NOR¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C(O)-, (7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R’)-a (S) -(CH₂)_r-N(R')-C(O)69 s tým obmedzením, že súčet m + q nemôže byť O, že súčet m+ n + q + r je celé číslo od 2 do 7, že keď obe časti A a B nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, že keď E je CH=CH- a časti A, B a D všetky nie sú prítomné, potom m nemôže byť O, a že B môže byť -N=CH-(CH₂)_q- len keď A prítomné nie je a m je 0.

(6) -CH(OH)-(CH₂)_q- a (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-;

D buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) alkenylén, (2) arylén, (3) substituovaný arylén, (3) heteroarylén, (4) substituovaný heteroarylén, (5) alkenylén-arylén, (6) arylén-arylén, (7) substituovaný arylén-arylén, (8) heteroarylén-arylén, (10) substituovaný heteroarylén-arylén, (11) alkenylén-heteroarylén, (12) arylén-heteroarylén, (13) substituovaný arylén-heteroarylén, (14) heteroarylén-heteroarylén a (15) substituovaný heteroarylén-heteroarylén;

E buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktoai tvorí (1) -(CH₂)r-CH=CH-, (2) -(CH₂)r-O-, kde r je 0, 1, 2, 3 alebo 4, (3) -(CH^rNR’-CHrCHÍOH)-, kde R¹ je ako je defínované v predchádzajúcom, (4) -(CH₂)_rC(O)-O-, (5) -(CH^NCR¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C(O)-, (7) -(CIU-CXO-NÍR¹)- a (8) -(CHaX-NÍR^-QO)- s tým obmedzením, že súčet m + q nemôže byť 0, že súčet m+ n + q + r je celé číslo od 2 do 7, že keď obe časti A a B nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, že keď E je CH=CH- a Časti A, B a D všetky nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, a že B môže byť -N=CH-(CH₂)_q- len keď A prítomné nie je a m je 0, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny, ktorá má vzorec kde U je 4-R^p-O-kladinóza a U' je H alebo U a U' spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s prvým reagentom, ktorý má vzorec H2N(CH₂)_m-A-X², kde m, A sú ako bolo definované v predchádzajúcom a X² je chrániaca skupina pre dusík, pričom sa pripraví intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec (b) reakciu intermediátnej zlúčeniny z kroku (a) s reagentom, ktorý má vzorec B'-D-X¹, kde X¹ je odstupujúca skupina zvolená medzi Cl, Br, I a trifluórmetánsulfonátom, B' je prekurzor B-podielu a D je ako bolo definované v predchádzajúcom, pričom sa pripraví druhá intermediátna zlúčenina majúca vzorec w

B'---D (c) cyklizáciu a prípadnú reduKciu zlúčeniny z kroku (b).

6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Eje -CH-CH- anjel.

7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec (Π)

8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde Eje -CH=CH- a n je 1.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí

ΊΟ zlúčenina vzorca (I), R^pje H, m sú 3, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 1, zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m sú 2, A nie je prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH2)r-CH=CH~, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m sú 2, A nie jc prítomné, B nie je prítomné, D nie je prítomné, E je -(CH2)_r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CHOH-(CH2)_q-, q je 1, D nie je prítomné, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), R^pje acetyl, m je 1, A nie je prítomné, B je -C(O)-(CH2)_q-, q je 1, D nie je prítomné, E je -(CH2)r-CH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (II), R^p je H, m sú 2, A je -NH-, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je 0, D je 1,2fenylén, E je -(CH2)rCH=CH-, r je 0, n je 1, zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CH(OH)-(CH2)_q-, q je 0, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je 3, zlúčenina vzorca (I), R^p je H, m je 1, A nie je prítomné, B je -CH(OH)-CH(OH)-(CH2)_q, q je 0, D nie je prítomné, E nie je prítomné, n je I, a zlúčenina vzorca (I), 2'-R^p je H, 4-R^p je H, m sú 2, Aje NH, B je -C(O)-(CH₂)_q-, q je O, D je 1,2-fenylén, Eje-(CH2)rCH=CH-, r je 1, n je 1,

10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že U je 4-R^p-O-kladinóza a produktom je zlúčenina vzorca (I).

11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že U a U¹ spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu a produktom je zlúčenina vzorca (Π).

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že reagentom v kroku (a) je 2-[(2jódfenyl)metoxy]etylamín.

13. Spôsob prípravy zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí kde m je O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7;

n je O, 1, 2, 3 alebo 4;

R^p je v každom prípade nezávisle vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxyl;

A buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -O- a (2) -N(R¹)-, kde R¹ je vodík alebo Ci - Cď alkyl substituovaný prípadne arylom alebo heteroarylom;

B buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_q, kde q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR*-(CH₂)_q-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom (5) -N=CH-(CH₂)_q- (6) -CH(OH)-(CH₂)_q- (7) CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-;

D buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) alkenylén, (2) arylén, (3) substituovaný arylén, (4) heteroarylén, (5) substituovaný heteroarylén, (6) alkenylén-arylén, (7) arylén-arylén, (8) substituovaný arylén-arylén, (9) heteroarylén-arylén, (10) substituovaný heteroarylén-arylén, (11) alkenylén-heteroarylén, (12) arylén-heteroarylén, (13) substituovaný arylén-heteroarylén, (14) heteroarylén-heteroarylén a (15) substituovaný heteroarylén-heteroarylén,

Ľ buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (I) -(CH₂)_r-CH=CH-,

E buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_r-O-, kde r je 0, 1, 2, 3 alebo 4, (3) -(CH₂)_r-NR¹-CH2-CH(OH)-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(CH^-NfR¹)-, (6) -(CH₂)_rO-C(O)-, (7) -(CH₂)rC(O)-N(R¹)-a (8) -(CH₂)rN(R^l)-C(0)-, s tým obmedzením, že súčet m + q nemôže byť 0, že súčet m+ n + q + r je celé číslo od 2 do 7, že keď obe časti A a B nie sú prítomné, potom m nemôže byť 0, že keď E je -CH=CH- a časti A, B a D všetky nie sú prítomné potom m nemôže byť 0, a že B môže byť -N=CH-(CH₂)_q- len keď A prítomné nie je a m je 0, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny, ktorá má vzorec kde U je 4-R^p-O-kladinóza a U¹ je H alebo U a U¹ spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s prvým reagentom, ktorý má vzorec H₂N(CH₂)_m-A-X², kde m a A sú ako bolo definované v predchádzajúcom a X² je H, pričom sa pripraví intermediátna zlúčenina, ktorá má vzorec (b) reakciu intermediátnej zlúčeniny z kroku (a) s reagentom, ktorý má vzorec B'-DX¹, kde X¹ je odstupujúca skupina zvolená medzi Cl, Br, I a trifluórmetánsulfonátom, B¹ je prekurzor B-podielu a D je ako bolo definované v predchádzajúcom, pričom sa pripraví druhá intermediátna zlúčenina majúca vzorec (b) cyklizáciu a prípadnú redukciu zlúčeniny z kroku (b).

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že U je 4-R^p-O-kladinóza a produktom je zlúčenina vzorca (I).

15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že reagent v kroku (a) vzorca H₂N(CH₂)_m-A-X² je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria hydrazín a etyléndiamín.

16. Spôsob prípravy zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí m je O, 1,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7;

n je O, 1,2, 3 alebo 4;(Π )

R^p je v každom prípade nezávisle vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxyl;

A buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1)-O- a (2) -N(R¹)-, kde R¹ je vodík alebo Ci - Ce alkyl substituovaný prípadne arylom alebo heteroarylom;

B buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_q-, kde q je 0,1,2, 3,4,5 alebo 6, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR^l-(CH₂)_q-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom (5) -N=CH-(CH₂)_q->

17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že U je 4-R^p-O-kladinóza a produktom je zlúčenina vzorca (I).

18. Spôsob prípravy zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí (II) kde m je O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7;

n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R^p je v každom prípade nezávisle vodík alebo chrániaca skupina pre hydroxyl;

A buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -O- a (2) -NfR¹)-, kde R¹ je vodík alebo Ci - Cc alkyl substituovaný prípadne arylom a· lebo heteroarylom;

B buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_q-, kde q je 0, 1,2, 3, 4, 5 alebo 6, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-, kde R¹ je ako je definované v predchádzajúcom (5) -N=CH-(CH₂)_q-, (6) -CH(OH)-(CH₂)_q- a (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH2)_q-;

D buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) alkenylén, (2) arylén, (3) substituovaný arylén, (4) heteroarylén, (5) substituovaný heteroarylén, (6) alkenylén-arylén, (7) arylén-arylén, (8) substituovaný arylén-arylén, (9) heteroarylén-arylén, (10) substituovaný heteroarylén-arylén, (11) alkenylén-heteroarylén, (12) arylén-heteroary lén, (13) substituovaný arylén-heteroarylén, (14) heteroarylén-heteroarylén a (15) substituovaný heteroarylén-heteroarylén;

E buď prítomné nie je alebo je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, .

19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že U je 4-R^p-O-kladinóza a produktom je zlúčenina vzorca (I).