DE69814441T2

DE69814441T2 - 6,11-verbrückte erythromycinderivate

Info

Publication number: DE69814441T2
Application number: DE69814441T
Authority: DE
Inventors: Sun Yat OR; George Griesgraber; Leping Li; T. Daniel CHU
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2018-10-30
Also published as: EP1027361A1; ATE239750T1; KR20010031591A; AU1286799A; NO20002099L; BR9813317A; TW486485B; JP2001521038A; SK6342000A3; AR015986A1; DE69814441D1; ES2198766T3; DK1027361T3; PT1027361E; CN1278266A; CO4990972A1; TR200001140T2; IL134996A0; EP1027361B1; WO1999021864A1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft neuartige halbsynthetische Makrolide mit antibakterieller Wirksamkeit, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und ein medizinisches Behandlungsverfahren. Ausdrücklicher betrifft die Erfindung neuartige 6,11-verbrückte Erythromycin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen mit solchen Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, die durch die Formel (E) dargestellt werden
sind gut bekannte und wirksame antibakterielle Mittel, die weit verbreitet angewendet werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und zu verhindern. Wie bei anderen antibakteriellen Mitteln auch sind jedoch Bakterienstämme mit Resistenz oder ungenügender Empfindlichkeit für Erythromycin identifiziert worden. Außerdem besitzt Erythromycin A nur eine schwache Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien. Deshalb gibt es einen anhaltenden Bedarf, neue Erythromycin-Derivat-Verbindungen zu identifizieren, welche verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, welche ein geringeres Potential zur Entwicklung von Resistenz aufweisen, welche die gewünschte gramnegative Wirksamkeit besitzen oder welche eine unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen besitzen. Folglich haben zahlreiche Erfinder chemische Derivate von Erythromycin hergestellt bei einem Versuch, Analoga zu erhalten, die modifizierte oder verbesserte antibiotische Wirksamkeitsprofile besitzen.
Morimoto et al. beschreibt die Herstellung von 6-O-Methyl-Erythromycin A in J. Antibiotics, 37: 187 (1984). Morimoto et al. offenbart weiter 6-O-Alkyl-Erythromycin-A-Derivate in J. Antibiotics, 43: 286 (1990) und in United States Patent 4.990.602.
United States Patent 5.444.051 offenbart bestimmte 6-O-substituierte-3-Oxo-Erythromycin-A-Derivate. PCT-Anmeldung WO 97/10251, veröffentlicht am 20. März 1997, offenbart Zwischenprodukte, die zur Herstellung von 6-O-Methyl-3-descladinose-Erythromycin-Derivaten nützlich sind.
United States Patent 5.403.923 offenbart bestimmte tricyclische 6-O-Methyl-Erythromycin-A-Derivate, und United States Patent 5.527.780 offenbart bestimmte bicyclische 6-O-Methyl-3-oxo-Erythromycin-A-Derivate.
PCT-Anmeldung WO 97/17356, veröffentlicht am 15. Mai 1997, offenbart tricyclische 6-O-Methyl-Erythromycin-A-Derivate. Bestimmte Zwischenverbindungen für die vorliegende Erfindung sind offenbart in US-Patentanmeldung Serien-Nr. 08/888.350.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Klasse von 6,11-verbrückten Erythromycin-Derivaten bereit, welche antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
Unter einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung befinden sich Verbindungen, oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon, die eine Formel haben gewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist;
n ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
R^p ist unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bei jedem Vorkommen;
A fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus

(1) -O-, und
(2) -N(R¹)-, worin R¹ Wasserstoff ist oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl;

(1) -(CH₂)_q-, worin q 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
(2) -C(O)-(CH₂)_q-,
(3) -C(O)-O-(CH₂)_q-,
(4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, und
(5) -N=CH-(CH₂)_q-;
(6) -CH(OH)-(CH₂)_q-; und
(7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-;

(1) Alkenylen,
(2) Arylen,
(3) substituiertes Arylen,
(4) Heteroarylen,
(5) substituiertes Heteroarylen;
(6) Alkenylen-arylen,
(7) Arylen-arylen,
(8) substituiertes Arylen-arylen,
(9) Heteroarylen-arylen,
(10) substituiertes Heteroarylen-arylen,
(11) Alkenylen-heteroarylen,
(12) Arylen-heteroarylen,
(13) substituiertes Arylen-heteroarylen,
(14) Heteroarylen-heteroarylen, und
(15) substituiertes Heteroarylen-heteroarylen;

(1) -(CH₂)_r-CH=CH-,
(2) -(CH₂)_r-O-, worin r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
(3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-, worin R¹ wie zuvor definiert ist,
(4) -(CH₂)_r-C(O)-O-,
(5) -(CH₂)_r-N(R¹)-,
(6) -(CH₂)_r-O-C(O)-,
(7) -(CH₂)_r-C(O)-(N(R¹)- und
(8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-,

₂

_q

Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie oben definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen bei einem Wirtssäuger, der einer solchen Behandlung bedarf, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie oben definiert, an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von 6,11-verbrückten Erythromycin-Derivaten der Formel (I) oben.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Wie durch diese Beschreibung hindurch und in den anhängenden Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen.
Die Ausdrücke "C₁-C₃-Alkyl", "C₁-C₆-Alkyl" und "C₁-C₁₂-Alkyl", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen gesättigte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die von einem Kohlenwasserstoffteil, der zwischen einem und drei, einem und sechs bzw. einem und zwölf Kohlenstoffatome enthält, durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet sind. Beispiele für C₁-C₃-Alkyl-Radikale umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, Beispiele für C₁-C₆-Alkyl-Radikale umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl. Beispiele für C₁-C₁₂-Alkyl-Radikale umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, all die vorhergehenden Beispiele sowie n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, N-Undecyl und n-Dodecyl.
Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet eine zweiwertige Gruppe, die von einem gesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen abgeleitet ist, zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen und dergleichen.
Der Ausdruck "C₂-C₁₂-Alkenyl" bezeichnet eine einwertige Gruppe, die von einem Kohlenwasserstoffteil, der zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthält und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Alkenylgruppen umfassen zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen.
Der Ausdruck "C₂-C₁₂-Alkenylen" bezeichnet eine zweiwertige Gruppe, die von einem Kohlenwasserstoffteil, der zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthält und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen abgeleitet ist. Alkenylengruppen umfassen zum Beispiel 1,1-Ethenyl, 1,2-Propenyl, 1,4-Butenyl, 1-Methyl-but-1-en-1,4-yl und dergleichen.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie zuvor definiert, die an den Elternmolekülteil durch ein Sauerstoffatom gebunden. ist. Beispiele für C₁-C₆-Alkoxy umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkylamino", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen, wie zuvor definiert, die an den Elternmolekülteil durch ein Stickstoffatom gebunden sind. Beispiele für C₁-C₃-Alkylamino umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Lösungsmittel, das relativ inert gegenüber einer Protonenaktivität ist, d. h. das nicht als ein Protonendonator wirkt. Beispiele umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Hexan und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie. zum Beispiel Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Heteroarylverbindungen, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, und Ether wie Diethylether, Bis methoxymethylether. Solche Verbindungen sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezielle Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein können, abhängig von solchen Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit von Reagenzien, der Reaktivität von Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Besprechungen von aprotischen Lösungsmitteln sind zu finden in organischen Chemielehrbüchern oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick et al., Vol. II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystemradikal, das von einem Kohlenwasserstoffteil, der einen bzw. zwei aromatische Ringe enthält, durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Solche Arylradikale umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Arylen" bezeichnet eine zweiwertige Gruppe, die von einem Arylteil, wie zuvor definiert, durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen abgeleitet ist. Arylengruppen umfassen zum Beispiel 1,2-Phenyl, 1,3-Phenyl, 1,4-Phenyl, 1,2-Naphthyl, 1,4-Naphthyl, 1,6-Naphthyl und dergleichen.
Der Ausdruck "C₃-C₇-Cycloalkyl" bezeichnet eine einwertige Gruppe, die von einer monocyclischen oder bicyclischen gesättigten carbocyclischen Ringverbindung durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Bicyclo[2.2.1]heptyl.
Die Ausdrücke "Halo" und "Halogen", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen ein Atom gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "Alkylamino" bezeichnet eine Gruppe mit der Struktur -NHR', worin R' Alkyl ist, wie zuvor definiert. Beispiele für Alkylamino umfassen Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino und dergleichen.
Der Ausdruck "Dialkylamino" bezeichnet eine Gruppe mit der Struktur -NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Alkyl, wie zuvor definiert. Zusätzlich können R' und R'' zusammen genommen wahlweise -(CH₂)_k- sein, wobei k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist. Beispiele für Dialkylamino umfassen Dimethylamino, Diethylaminocarbonyl, Methylethylamino, Piperidino und dergleichen.
Der Ausdruck "Haloalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, an die ein, zwei oder drei Halogenatomen gebunden sind, und wird beispielhaft dargestellt durch solche Gruppen wie Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" repräsentiert eine Estergruppe; d. h. eine Alkoxygruppe, die an den Elternmolekülteil durch eine Carbonylgruppe gebunden ist, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Thioalkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, die an den Elternmolekülteil durch ein Schwefelatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Carboxaldehyd", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CHO.
Der Ausdruck "Carboxy", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CO₂H.
Der Ausdruck "Carboxamid", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CONHR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Alkyl, oder R' und R'' zusammen genommen können wahlweise -(CH₂)_k- sein, wobei k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein cyclisches aromatisches Radikal mit fünf bis zehn Ringatomen, wovon ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; null, ein oder zwei Ringatome sind zusätzlich Heteroatome, die unabhängig gewählt sind aus S, O und N; und die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal an den Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome gebunden ist, wie zum Beispiel Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Heteroarylen" bezeichnet eine zweiwertige Gruppe, die von einem Heteroarylteil, wie zuvor definiert, durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen abgeleitet ist. Heteroarylengruppen umfassen zum Beispiel 2,3-Pyridyl, 2,4-Pyridyl, 2,6-Pyridyl, 2,3-Chinolyl, 2,4-Chinolyl, 2,6-Chinolyl, 1,4-Isochinolyl, 1,6-Isochinolyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein nichtaromatisches, teilweise ungesättigtes oder vollständig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, welches einzelne Ringe in der Größe von 3 bis 8 Atomen einschließt, und bi- oder tricyclische Ringsysteme, welche aromatische sechs-gliedrige Aryl- oder Heteroarylringe einschließen können, die an einen nichtaromatischen Ring kondensiert sind. Diese Heterocycloalkylringe umfassen solche Ringe, die ein bis drei Heteroatome unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff aufweisen, wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom wahlweise quarternisiert sein kann.
Repräsentative Heterocyclen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
Der Ausdruck "Heteroarylalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Heteroarylgruppe, wie oben definiert, die an einen Elternmolekülteil durch eine Alkylengruppe gebunden ist, wobei die Alkylengruppe aus eins bis vier Kohlenstoffatomen besteht.
"Hydroxyschutzgruppe", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, für die auf dem Gebiet bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist gut bekannt auf dem Gebiet zum Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens, und es sind viele solcher Schutzgruppen bekannt, siehe zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxyschutzgruppen umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Ether wie Methoxymethyl und Ester einschließlich Acetylbenzoyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Ketonschutzgruppe", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, für die auf dem Gebiet bekannt ist, dass sie eine Ketongruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Ketonschutzgruppen ist gut bekannt auf dem Gebiet zum Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens, und es sind viele solcher Schutzgruppen bekannt, siehe zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Ketonschutzgruppen umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Ketale, Oxime, O-substituierte Oxime, zum Beispiel O-Benzyloxim, O-Phenylthiomethyloxim, 1-Isopropoxycyclohexyloxim und dergleichen.
Der Ausdruck "Oxo" bezeichnet eine Gruppe, worin zwei Wasserstoffatome an einem einzelnen Kohlenstoffatom in einer Alkylgruppe, wie oben definiert, durch ein einzelnes Sauerstoffatom ersetzt sind (d. h. eine Carbonylgruppe).
Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie er hier verwendet wird, bezeichnet solche Gruppen, die beabsichtigt sind, eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren zu schützen. N-Schutzgruppen umfassen Carbamate, Amide einschließlich solcher, die Heteroarylgruppen enthalten, N-Alkyl-Derivate, Aminoacetal-Derivate, N-Benzyl-Derivate, Imin-Derivate, Enamin-Derivate und N-Heteroatom-Derivate. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), Nicotinoyl und dergleichen. Für gewöhnlich verwendete N-Schutzgruppen sind offenbart in T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991), hier durch Literaturverweis eingefügt.
Der Ausdruck "geschütztes Amino" bezeichnet eine Aminogruppe, die mit einer N-Schutzgruppe, wie oben definiert, geschützt ist, einschließlich zum Beispiel Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethylgruppen.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezeichnet eine Hydroxygruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, geschützt ist, einschließlich zum Beispiel Gruppen wie Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
Der Ausdruck "protogenes organisches Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Lösungsmittel, das dazu neigt, Protonen zu liefern, wie ein Alkohol, zum Beispiel, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezielle Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein können, abhängig von solchen Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit von Reagenzien, der Reaktivität von Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Besprechungen von protogenen Lösungsmitteln sind zu finden in Lehrbüchern der organischen Chemie oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick et al., Vol. II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986
Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Arylgruppe, wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Halo, Hydroxy, Cyano, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder beliebige einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein. Außerdem schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
Der Ausdruck "substituiertes Arylen", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Arylengruppe, wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Halo, Hydroxy, Cyano, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder beliebige einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein. Außerdem schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Caroxamid. Zusätzlich kann jeder beliebige einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Der Ausdruck "substituiertes Heteroarylen", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Heteroarylengruppe, wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder beliebige einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Zahlreiche Asymmetriezentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Außer wo was anderes angegeben ist, zieht die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon in Betracht. Entsprechend ist immer dann, wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt wird, beabsichtigt, dass eine Mischung von Stereo-Ausrichtungen oder ein einzelnes Isomer einer angegebenen oder nicht angegebenen Ausrichtung vorhanden sein kann.
Wie er hier verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" diejenigen Salze, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, und die im Einklang stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind auf dem Gebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge, et al., pharmazeutische verträgliche Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977), hier durch Literaturverweis eingegliedert. Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden, oder separat durch Umsetzen der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische saure Additionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die gebildet werden mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder unter Verwendung anderer Verfahren, die auf dem Gebiet verwendet werden, wie Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen die Salze Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopnetanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfonat, Heptanonat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valerat und dergleichen. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze enthalten Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten, falls geeignet, nicht toxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet werden.
Wie hier verwendet bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" Ester, welche in vivo hydrolysieren, und schließt solche Ester ein, die ohne weiteres im menschlichen Körper zerfallen, um die Elternverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel solche ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, besonders Alkansäuren, Alkensäuren, Cycloalkansäuren und Alkandisäuren, worin jeder Alkyl- oder Alkenylteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für einzelne Ester umfassen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie er hier verwendet wird, bezeichnet solche Prodrugs von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, und die im Einklang stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, sowie, wo möglich, die zwitterionischen Formen von den Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die schnell in vivo umgeformt werden, um die Elternverbindung mit der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Besprechung von Prodrugs wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 der Reihe A. C. S Symposium, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, welche beide hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
Bevorzugte Ausführungsformen
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung befindet sich eine Verbindung mit der Formel (I). In einer bevorzugten Ausführungsform von Formel (I) ist E -CH=CH- und n ist 1.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung befindet sich eine Verbindung mit der Formel (II). In einer bevorzugten Ausführungsform von Formel (II) ist E -CH=CH- und n ist 1.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind jene, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^P ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^P ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^P ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A fehlt, B ist -N=CH-, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist. H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1 ;
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^P ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A ist -O-, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist -O-, B fehlt, D ist 3,4-Chinolen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 3, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E fehlt, n ist 1;
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CHOH-(CH₂)_q-; q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A ist -NH-, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1;
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CH(OH)-(CH₂)_q-, q ist 0, D fehlt, E fehlt, n ist 3;
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-, q ist 0, D fehlt, E fehlt, n ist 1; und
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^P ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 1, n ist 1.
Antibakterielle Wirksamkeit
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro auf ihre antibakterielle Wirksamkeit folgendermaßen getestet: Zwölf Petrischalen, die aufeinanderfolgende wässrige Verdünnungen der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisiertem Brain Heart Infusion(BHI)-Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Schale wurde beimpft mit 1 : 100-Verdünnungen (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stämme wie Micrococcus und Streptococcus) von bis zu 32 verschiedenen Mikroorganismen unter Verwendung eines Steer-Replikatorblocks. Die beimpften Schalen wurden bei 35–37°C 20 bis 24 Stunden lang inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollschale unter Verwendung von BHI-Agar ohne Testverbindung hergestellt und zu Beginn und Ende jedes Tests inkubiert.
Eine zusätzliche Schale, die eine Verbindung mit bekanntem Empfindlichkeitsmuster für die gerade untersuchten Organismen enthielt und zu der gleichen Antibiotikaklasse wie die Testverbindung gehörte, wurde ebenfalls hergestellt und als eine weitere Kontrolle inkubiert, sowie um eine Vergleichbarkeit von Test zu Test bereitzustellen. Erythromycin A wurde zu diesem Zweck verwendet.
Nach Inkubation wurde jede Schale visuell geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wurde definiert als die geringste Konzentration des Wirkstoffes, die kein Wachstum, eine schwache Trübung oder dünngesät isolierte Kolonien des Impfflecks im Vergleich zu der Wachstumskontrolle erbrachte. Die Ergebnisse dieses Tests, die unten in Tabelle 1 dargestellt sind, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.
Tabelle 1 Antibakterielle Wirksamkeit (MHK's) ausgewählter Verbindungen
Tabelle 1, Fortsetzung Antibakterielle Wirksamkeit (MHK's) ausgewählter Verbindungen
Tabelle 1, Fortsetzung Antibakterielle Wirksamkeit (MHK's) ausgewählter Verbindungen
Tabelle 1, Fortsetzung Antibakterielle Wirksamkeit (MHK's) ausgewählter Verbindungen
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert. Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Einkapselmaterial oder Formulierungshilfsmittel jeder beliebigen Art. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker wie Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; pulverförmiges Tragacanth; Malz, Gelatine; Talk; Bindemittel wie Kakaobutter und Suppositoriumswachse; Öle wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl; Safloröl; Sesamöl; Olivenöl; Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole wie Propylenglykol; Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht toxische kompatible Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumsterarat, sowie Farbstoffe, Trennmittel, Überzugsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe. Konservierungsmittel und Antioxidanzien können ebenfalls in der Zusammensetzung gemäß dem Ermessen des Herstellers der Wirkstoffzubereitung enthalten sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen und Tiere oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukal oder als ein Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können die flüssigen Arzneiformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die normalerweise auf dem Gebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, löslichmachende Mittel und Emulgatoren wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Keimöl, Olivenöl, Rhizinusöl und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen außerdem Adjuvanzien enthalten wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässrige oder ölhaltige Suspensionen, können formuliert werden entsprechend der bekannten Kunst unter Verwendung von geeigneten Dispersions- und Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann außerdem eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung, USP und isotonische Kochsalzlösung. Zusätzlich werden sterile feste Öle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes feste milde Öl einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride eingesetzt werden. Zusätzlich werden Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch ein Bakterienzurückhaltendes Filter, oder durch Einlagerung von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilen Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneistoffs zu verlängern, ist es oftmals erwünscht, die Absorption des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Das kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs ist dann abhängig von seiner Lösungsgeschwindigkeit, welche wiederum abhängig sein kann von Kristallgröße und Kristallform. Alternativ wird eine verzögerte Absorption eines parenteral verabreichten Arzneistoffs erreicht durch Lösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Ölvehikel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroeinkapselungsmatrizen des Arzneistoffs in biologisch abbaubare Polymere wie Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer und der Natur des einzelnen eingesetzten Polymers kann die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden außerdem hergestellt durch Einschließen des Wirkstoffes in Liposomen oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumswachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber flüssig bei Körpertemperatur und deshalb im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die wirksame Verbindung freisetzen.
Feste Arzneiformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Arzneiformen ist die wirksame Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Gummi arabicum, c) Benetzungsmitteln wie Glycerol, d) auflösenden Mitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silkate und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie quartäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbentien wie Kaolin und Bentonitton, und i) Gleitmitteln wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Arzneiform außerdem Puffermittel enthalten.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Hilfsmitteln wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Überzügen und Hüllen wie enterischen Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteil (e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymersubstanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Hilfsmitteln wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form sein mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, wie oben angegeben. Die festen Arzneiformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Überzügen und Hüllen wie magensaftresistenten Überzügen, die Freisetzung kontrollierenden Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. In diesen festen Arzneiformen kann die wirksame Verbindung gemischt werden mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Arzneiformen können außerdem, wie es übliche Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel umfassen, z. B. Tablettengleitmittel und andere Tablettenhilfsmittel wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Arzneiformen auch Puffermittel enthalten. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteile) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymersubstanzen und Wachse ein.
Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Puder, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel oder Pflaster. Die wirksame Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und allen notwendigen Konservierungsmitteln oder Puffern, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmische Formulierung, Ohrentropfen, Augensalben, -puder und -lösungen werden ebenfalls in Betracht gezogen, innerhalb des Rahmens dieser Erfindung zu sein.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer wirksamen Verbindung dieser Erfindung Hilfsmittel enthalten wie tierische oder pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragacanth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid, oder Mischungen davon.
Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Hilfsmittel enthalten wie Laktose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen von diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel wie Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Abgabe einer Verbindung an den Körper bereitzustellen. Solche Arzneiformen können hergestellt werden durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können ebenfalls verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden entweder, indem eine geschwindigkeitskontrollierende Membran bereitgestellt wird, oder indem die Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Polymergel dispergiert wird.
Gemäß den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung werden bakterielle Infektionen bei einem Patienten wie einem Mensch oder einem niederen Säuger behandelt oder verhindert, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, in solchen Mengen und solange, wie notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das für jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, dass der gesamte Tagesgebrauch der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von dem behandelnden Arzt im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens festgesetzt werden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosispegel für jeden einzelnen Patienten wird abhängig sein von einer Vielfalt von Faktoren einschließlich der Krankheit, die behandelt wird, und der Schwere der Erkrankung; der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung; der eingesetzten speziellen Verbindung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Diät des Patienten; der Zeit der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung und der Geschwindigkeit der Ausscheidung der eingesetzten speziellen Verbindung; der Dauer der Behandlung; Wirkstoffen, die in Kombination oder zufällig mit der eingesetzten speziellen Verbindung verwendet werden; und dergleichen Faktoren, die auf dem medizinischen Gebiet gut bekannt sind.
Die gesamte Tagesdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder einen anderen Säuger. als Einzeldosis oder in verteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von, zum Beispiel, 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder mehr sein, normalerweise von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Teilvielfache davon enthalten, um die Tagesdosis auszumachen. Allgemein umfasst das Behandlungsprotokoll gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von ungefähr 10 mg bis ungefähr 2000 mg der Verbindung (en) dieser Erfindung pro Tag als Einzeldosis oder in mehreren Dosen an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) oder (II), worin m, n, R^p, A, B und D wie zuvor definiert sind und E fehlt oder -CH=CH- ist, umfasst:

(a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel 10
worin U 4''-R^p-O-Cladinose und U' H ist, oder U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angelagert sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹, worin m, A, B wie zuvor definiert sind, D wie zuvor definiert ist, und X¹ eine Austrittsgruppe ist, um eine Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
(b) Cyclisieren und wahlweise Reduzieren der Verbindung aus Schritt (a).

In einem bevorzugtem Verfahren des oben beschriebenen Prozesses sind m, n, R^p, A, B und D wie zuvor definiert und E fehlt oder ist -CH=CH-, U ist 4''-R^p-O-Cladinose, und das Produkt ist eine Verbindung der Formel (I).
In einem anderen bevorzugten Verfahren des oben beschriebenen Prozesses sind m, n, R^p, A, B und D wie zuvor definiert und E fehlt oder ist -CH=CH-, U und U' sind zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angelagert sind, und bilden eine Carbonylgruppe, und das Produkt ist eine Verbindung der Formel (II). In einer bevorzugteren Version dieses Verfahrens ist das Reagenz von Schritt (a) 2-((2-Iodphenyl)methoxy)ethylamin.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) oder (II), worin m, n, R^p, A, B und D wie zuvor definiert sind und E fehlt oder -CH=CH- ist, ist das Verfahren, das folgendes umfasst:

(a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel 10, worin U 4''-R^p-O-Cladinose und U' H ist, oder U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angelagert sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer ersten Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X², worin m und A wie zuvor definiert sind und X² H ist, um eine Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
(b) Behandeln der Zwischenverbindung aus Schritt (a) mit einer Reagenzverbindung mit der Formel B'-D-X¹, worin X¹ eine Austrittsgruppe ist, B' eine B-Vorläuferkomponente ist und D wie zuvor definiert ist, um eine zweite Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
c) Cyclisieren und wahlweise Reduzieren der Verbindung aus Schritt (b).

In einem bevorzugten Beispiel des unmittelbar oben beschriebenen Verfahrens ist U 4''-R^p-O-Cladinose, und das Produkt ist eine Verbindung der Formel (I). In einem bevorzugteren Verfahren dieses Prozesses ist das Reagenz von Schritt (a) mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X² gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrazin und Fthylendiamin.
Noch ein anderes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) oder (II), worin m, n, R^p, A, B und D wie zuvor definiert sind und E fehlt oder -CH=CH- ist, ist das Verfahren, das folgendes umfasst:

(a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel 10, worin U 4''-R^p-O-Cladinose und U' H ist, oder U und. U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angelagert sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer ersten Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X², worin m und A wie zuvor definiert sind und X² eine N-Schutzgruppe ist, um eine Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
(b) Behandeln der Zwischenverbindung aus Schritt (a) mit einer Reagenzverbindung mit der Formel B'-D-X¹, worin X¹ eine Austrittsgruppe ist, B' eine B-Vorläuferkomponente ist und D wie zuvor definiert ist, um eine zweite Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
(c) Cyclisieren und wahlweise Reduzieren der Verbindung aus Schritt (b).

In einem bevorzugten Verfahren des unmittelbar oben beschriebenen Prozesses ist U 4''-R^p-O-Cladinose, und das Produkt ist eine Verbindung der Formel (I).
Noch ein anderes Beispiel des Verfahrens der Erfindung umfasst die Herstellung einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus Formel (I) und (II), worin A, B und D wie oben definiert sind, und E beschränkt ist auf die zuvor definierten Optionen (2)–(8) davon, und umfasst folgendes:

(a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel
worin U 4''-R^p-O-Cladinose ist, R^p eine Hydroxyschutzgruppe ist, und U' H ist, oder U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angelagert sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer ersten Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³, worin m, A, B, D wie zuvor definiert sind, um eine erste Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
(b) Behandeln der ersten Zwischenverbindung aus Schritt (a) mit Doppelbindung-modifizierenden Reagenzien, um eine zweite Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
worin E' ein E-Vorläufer; und
(c) Cyclisieren der Verbindung aus Schritt (b).

In einem bevorzugten Verfahren von diesem letzten Prozess ist U 4''-R^p-O-Cladinose, und das Produkt ist eine Verbindung der Formel (I).
Abkürzungen
Abkürzungen, welche in den Beschreibungen des Schemas und der Beispiele, die folgen, verwendet worden sind, sind folgende: DMF für Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid; EtOH für Ethanol; HOAc für Essigsäure; MeOH für Methanol; NaN(TMS)₂ für Natriumbis(trimethylsilyl)amid und THF für Tetrahydrofuran.
Syntheseverfahren
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den Schemata 1–5, welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch repräsentative Verfahren, die unten beschrieben sind. Die Gruppen A, B, D, E, m, n und R_p sind wie zuvor definiert. Die Schemata 1–5 werden im Anschluss an den nächsten Abschnitt unten angezeigt.
Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung der Formel (I)–(V) aus Erythromycin A ist in den Schemata 1–5 ausgeführt. Die Herstellung von geschütztem Erythromycin A wird beschrieben in den folgenden US-Patenten, US 4.990.602 US 4.331.803 , US4.680.368 und US 4.670.549 , welche durch Literaturverweis hier eingefügt sind. Ebenfalls durch Literaturverweis hier eingefügt ist die europäische Patentanmeldung EP 260.938 .
Wie in Schema 1 gezeigt, wird die C-9-Carbonylgruppe von Verbindung 1 mit einem Oxim geschützt, um die Verbindung 2 zu ergeben, worin V =N-O-R^a oder =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a ist, worin R^a wie oben definiert ist und R^b und R^c jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R^b und R^c zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring. Eine besonders bevorzugte Carbonylschutzgruppe V ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
Die 2'- und 4''-Hydroxygruppen von 2 werden geschützt durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagenz wie jene, die beschrieben sind von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1991, hier durch Literaturverweis eingefügt. Hydroxyschutzgruppen umfassen zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorameisensäureester, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, DM F, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Aprotische Lösungsmittel wirken sich nicht nachteilig auf die Reaktion aus und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DM F, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, oder eine Mischung davon. Schutz der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen von 2 kann nacheinander oder gleichzeitig erreicht werden, um Verbindung 3 bereitzustellen, worin R^p eine Hydroxyschutzgruppe ist. Bevorzugte R^p-Schutzgruppen umfassen Acetyl, Benzoyl und Trimethylsilyl.
Die 6-Hydroxygruppe von Verbindung 3 wird dann durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base alkyliert, um Verbindung 4 zu ergeben.
Alkylierungsmittel umfassen Alkylchloride, -bromide, -iodide oder Alkylsulfonate. Spezielle Beispiele für Alkylierungsmittel umfassen Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbromid, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, a-Brom-p-tolunitril, Cinnamylbromid, Methyl-4-bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom1-propenylphenylsulfon, 3-Brom-1-trimethylsilyl-1-propin, 3-Brom-2-octin, 1-Brom-2-butin, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon, 1,3-Dibrom-1-propen und dergleichen. Beispiele für Alkylsulfonate sind: Allyl-O-tosylat, 3-Phenylpropyl-O-trifluormethansulfonat, n-Butyl-O-methansulfonat und dergleichen. Beispiele für die verwendeten Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Beispiele für die Base, welche verwendet werden kann, umfassen Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium-tert-butoxid, Kaliumisobutoxid und dergleichen.
Die bevorzugte Zwischenverbindung 4 dieser Erfindung ist eine, worin R Allyl ist.
Die Schutzaufhebung an den 2'- und 4''-Hydroxylgruppen wird dann ausgeführt gemäß Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1991, hier durch Literaturverweis eingefügt. Die Bedingungen, die für die Aufhebung des Schutzes an den 2'- und 4''-Hydroxylgruppen verwendet werden, führen normalerweise zur Umwandlung von X in =N-OH. (Zum Beispiel führt die Verwendung von Essigsäureanhydrid in Acetonitril und Wasser zur Aufhebung des Schutzes an den 2'- und 4''-Hydroxylgruppen und der Umwandlung von X von =N-O-R^a oder =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a, wobei R^a, R^b und R^c wie oben definiert sind, zu =N-OH.) Falls dies nicht der Fall ist, wird die Umwandlung in einem separaten Schritt ausgeführt.
Die Desoximierungsreaktion kann gemäß den Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von Green (a. a. O.), und anderen Verfahren ausgeführt werden. Beispiele für das Desoximierungsmittel sind anorganische Schwefeloxidverbindungen wie Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und dergleichen. Beispiele für die verwendeten Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol, oder eine Mischung von einem oder mehreren der genanten Lösungsmittel und dergleichen. Die Desoximierungsreaktion wird bequemer ausgeführt in der Anwesenheit einer organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure. Die verwendete Menge an Säure reicht von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Äquivalenten der verwendeten Menge von Verbindung 5. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Desoximierung unter Verwendung einer organischen Säure wie Ameisensäure in Ethanol und Wasser ausgeführt, um die gewünschte 6-O-substituierte Erythromycin-Verbindung 6 zu ergeben. In dem bevorzugten Verfahren dieser Erfindung ist R Allyl in Verbindung 6.
Schema 2 veranschaulicht die Verfahren, die verwendet werden, um Zwischenverbindungen der Erfindung herzustellen. Die 6-O-substituierte Verbindung 6 kann in eine Hydroxy-geschützte Verbindung 7 umgewandelt werden durch Verfahren, auf die zuvor verwiesen wurde.
Verbindung 7 wird durch milde wässrige saure Hydrolyse oder durch enzymatische Hydrolyse behandelt, um den Cladinoseteil zu entfernen, und ergibt Verbindung 8. Repräsentative Säuren umfassen verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen. Reaktionszeiten sind typischerweise 0,5 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –10 bis 35°C.
Verbindung 8 kann zu Verbindung 9 durch Oxidation der 3-Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe umgewandelt werden, unter Verwendung einer Corey-Kim-Reaktion mit N-Chlorsuccinimiddimethylsulfid, oder mit einem modifizierten Swern-Oxidationsverfahren unter Verwendung von Carbodiimiddimethylsulfoxid. In einer bevorzugten Reaktion wird 8 zu einem vorgeformten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfoxidkomplex in einem chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei –10 bis 25°C hinzugegeben. Nach Rühren ungefähr 0,5 bis ungefähr 4 Stunden lang wird ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder eine Hunig-Base hinzugegeben, um das Keton 9 herzustellen.
Verbindung 7 und 9 können dann mit einem Überschuss an Natriumhexamethyldisilazid oder einer Hydridbase in der Anwesenheit von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel ungefähr 8 bis ungefähr 24 Stunden lang bei ungefähr –30°C bis Raumtemperatur behandelt werden, um Verbindung 10a bzw. 10b zu ergeben. Die Hydridbase kann zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid sein, und das aprotische Lösungsmittel kann eines der zuvor definierten Lösungsmittel sein. Die Reaktion kann Kühlen oder Erhitzen von ungefähr –20°C bis ungefähr 70°C erfordern, abhängig von den verwendeten Bedingungen, und vorzugsweise von ungefähr 0°C bis ungefähr Raumtemperatur. Die Reaktion benötigt ungefähr 0,5 Stunden bis ungefähr 10 Tage, und vorzugsweise ungefähr 10 Stunden bis 2 Tage, damit sie vollständig ist. Teile dieser Reaktionssequenz folgen dem Verfahren, das beschrieben wurde von Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, hier durch Literaturverweis eingegliedert.
Schema 3 veranschaulicht mehrere Wege für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und (II). Ein Fachmann wird in der Lage sein, leicht zu entscheiden, welcher Ansatz zu verwenden ist, abhängig von dem Produkt, das erwünscht ist.
Bei einem bevorzugen Weg können, wenn ein H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-Vorläufer bequem hergestellt werden kann, Verbindung 10a und 10b umgesetzt werden mit dem Vorläufer in der Anwesenheit einer geeigneten Base, um Verbindung 12a bzw. 12b zu ergeben. Eine geeignete H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-Vorläuferverbindung ist eine solche Verbindung wie H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹, worin A, B, D und m wie zuvor definiert sind und X¹ eine geeignete Austrittsgruppe ist.
Geeignete Basen umfassen zum Beispiel Triethylamin und Hunig-Base, und geeignete Austrittsgruppen umfassen, sind aber nicht begrenzt auf, Cl, Br, I und Trifluormethansulfonat. Wenn D gewählt ist aus Option (6)–(15), wie zuvor definiert, können der oder die D-Komponenten-Vorläufer kommerziell erhältlich sein oder durch Standardverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Um Verbindungen (I) und (II) herzustellen, worin m 0 ist und A -O- ist, ist das Reagenz H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹ eine Hydroxylaminverbindung H₂N-O-B-D-X¹, worin m 0 ist, und B, D und X¹ wie zuvor beschrieben sind. Diese Verbindungen können durch eine Zwei-Schritt-Reaktion hergestellt werden, welche Umsetzen von N-Hydroxyphthalimid mit einem geeigneten Alkohol und Spalten der Zwischenverbindung mit Hydrazin umfasst, wie zum Beispiel beschrieben von Grochowski und Jurczak, Synthesis, 682–683 (1976). Die Herstellung der Zwischenverbindungen und Vorläufer für das gewünschte Hydroxylaminreagenz aus Standardausgangsmaterialien und -reaktionen wird von Fachleuten leicht vollbracht werden.
Um Verbindungen (I) und (II) herzustellen, worin m nicht 0 ist, und A -O- ist, ist das Reagenz H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹ eine Aminoetherverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-O-B-D-X¹, worin m nicht 0 ist, sondern anders wie zuvor definiert, und B, D und X wie zuvor definiert sind. Diese Verbindungen können aus einem geeigneten Aminoalkohol durch eine Zwei-Schritt-Reaktion hergestellt werden (siehe Grochowski und Jurczak, a. a. O.), welches zuerst Umwandeln der Aminogruppe einer Aminoalkoholverbindung in ein Phthalimidderivat einschließt. Die freie Hydroxylgruppe des derivatisierten Moleküls wird dann mit einem geeigneten Reagenz umgesetzt, um die gewünschte B-Komponente zu bilden, und die Phthalimidschutzgruppe wird entfernt durch Behandlung mit Hydrazin, um die gewünschte Aminoetherverbindung zu ergeben. Zum Beispiel können H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹-Reagenzien mit den Formeln H₂N-(CH₂)_m-O-(CH₂)_q-D-X¹, H₂N-(CH₂)_m-O-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹, H₂N-(CH₂)_m-O-C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹, H₂N-(CH₂)-O-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-D-X¹ und H₂N-(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-D-X¹ auf diese Weise hergestellt werden. Die Herstellung der gewünschten Verbindung kann von Fachleuten ohne übermäßige Anstrengung erreicht werden.
Ebenfalls gezeigt in Schema 3 ist ein alternativer Weg für die Herstellung von Zwischenverbindung 12a und 12b. Dieser Vielschrittansatz wird bevorzugt, wenn eine H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-Vorläuferverbindung nicht bequem im Voraus hergestellt werden kann. Dies kann vorkommen, zum Beispiel, in dem Fall, dass A -O- oder N(R¹)- ist und für B erwünscht ist, dass es -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- oder -C(O)-NR¹-(CH₂)_q- ist.
In einem Beispiel für diesen alternativen Weg werden Verbindung 10a und 10b mit einer Reagenzverbindung behandelt mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X², worin m und A wie zuvor definiert sind und X² H ist, oder, wenn A -NH- ist, kann X² auch eine N-Schutzgruppe sein, um die Zwischenverbindung 11a und 11b zu ergeben. Wenn zum Beispiel m 0 ist und A -N(R¹)- ist, worin R¹ H ist, ist dieses Reagenz Hydrazin und bildet Zwischenverbindungen 11a und 11b, worin m 0 ist, A -NH- ist und X² H ist.
Die Zwischenverbindungen 11a und 11b, worin m 0 ist, A -NH- ist und X² H ist, kann dann umgesetzt werden mit einem Reagenz mit der Formel B'-D-X¹, worin B' ein Vorläufer der B-Komponente ist. Wenn zum Beispiel B'-D-X¹ ein Aldehyd ist mit der Formel H-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹, dann ist B' H-C(O)-, und q und D sind wie zuvor definiert, und die Reaktion produziert Verbindung 12a und 12b, worin m 0 ist, A fehlt und B -N=CH- ist, und q und D wie zuvor definiert sind. Reduktion der Iminfunktion dieser Zwischenverbindungen mit einem Tetrahydridoborat-Reduktionsmittel liefert Verbindung 12a und 12b, worin m 0 ist, A -NH- ist, B -NH-(CH₂)_q- ist, q mindestens 1 ist und D wie zuvor definiert ist.
Bei einem anderen Beispiel für diesen Weg werden, wenn Verbindung 10a und 10b behandelt werden mit einer Diaminreagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X², worin m nicht 0 ist, A -N(R¹)- ist und X² H oder eine N-Schutzgruppe ist, die Zwischenverbindungen 11a und 11b hergestellt, worin m nicht 0 ist, A -N(R¹)- ist und X² H oder eine N-Schutzgruppe ist. Falls diese Zwischenverbindungen N-geschützt sind, kann der Schutz durch Standardreaktionen aufgehoben werden, um Verbindungen zu ergeben, worin X² H ist.
Diese Verbindungen 11a und 11b, worin X² H ist, können dann umgesetzt werden mit Reagenzien mit der Formel B'-D-X¹, worin B' ein Vorläufer der B-Komponente ist und X¹ wie zuvor definiert ist, um die Verbindungen 12a und 12b zu ergeben, worin A -N(R¹)- ist und B -C(O)-(CH₂)_q ist. Beispiele für solche B'-D-X¹- Reagenzien umfassen Acylierungsreagenzien, zum Beispiel Säurehalogenide mit der Formel Halogen-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹. Andere Acylierungsreagenzien können Säureanhydride sein mit der Formel O(C(O)-D-X¹)₂, oder freie Säuren mit der Formel HO-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹ in der Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie ein Carbodiimid. Ein geeignetes Carbodiimdreagenz ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid.
Andere B'-D-X¹-Reagenzien umfassen Carbonisierungsreagenzien des Typs Halogen-C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹ oder O(C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹)₂, was die Verbindungen 12a und 12b ergibt, worin A -NH- ist und B -C(O)-O-(CH₂)_q- ist. Noch andere B'-D-X¹-Reagenzien umfassen Carbamatisierungsreagenzien des Typs Halogen-C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-D-X¹, was zu den Verbindungen 12a und 12b führt, worin A -N(R¹)- ist und B -C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q- ist.
Die Zwischenverbindungen 11a und 11b, worin A -NH- ist und X² H ist, hergestellt wie früher beschrieben, können außerdem mit geeigneten B'-D-X¹-Acylierungsreagenzien, -Carbonisierungsreagenzien oder -Carbamatisierungsreagenzien umgesetzt werden, um die gewünschten Zwischenverbindungen 12a und 12b herzustellen, worin m 0 ist, A -NH- ist und B -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- oder -C(O)-NR¹-(CH₂)_q- ist.
In noch einem anderen Beispiel für diesen Vielschrittweg werden Verbindung 10a und 10b mit einem Aminoalkohol N₂H-(CH₂)_m-OH behandelt, worin m 2–7 ist, um Zwischenverbindung 11a und 11b zu ergeben, worin m 2–7 ist, A -O- ist und X² H ist. Die neu eingeführte freie Hydroxylgruppe von diesen Zwischenverbindungen kann dann verschiedenen Reaktionen unterworfen werden, um zusätzliche Zwischenverbindungen herzustellen. Zum Beispiel kann die freie Hydroxylgruppe umgesetzt werden mit Acylierungsreagenzien, Carbonisierungsreagenzien oder Carbamatisierungsreagenzien, wie zuvor beschrieben, um Verbindungen bereitzustellen, worin A -O- ist und B -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- bzw. -C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q- ist. Die Hydroxylgruppe kann außerdem durch Verwendung von Standardreaktionen zu einem Sulfonat umgewandelt werden, welches dann zu einem Azid umgewandelt wird, welches wiederum reduziert werden kann, um eine Aminoverbindung zu ergeben. Diese neu gebildeten Verbindungen 11a und 11b, worin A jetzt -NH- ist und X² H ist, können mit geeignete B'-D-X¹-Acylierungsreagenzien, -Carbonisierungsreagenzien oder -Carbamatisierungsreagenzien behandelt werden, wie zuvor beschrieben, um Verbindungen bereitzustellen, worin B -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- bzw. -C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q- ist.
Sobald Verbindungen 12a und 12b hergestellt worden sind, ist es möglich, den Ring zu schließen und Verbindung 14a und 14b herzustellen. In den Beispielen, worin D vorhanden ist und E -CH=CH- ist, wird dies allgemein erreicht mittels einer Heck-Reaktion in der Anwesenheit von Pd(II)) oder Pd(O), Phosphin und Amin oder einer anorganischen Base (siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345–390). Wenn D Alkenylen ist, kann eine Olefinmethathesereaktion genutzt werden, um den Ring zu schließen (siehe R. H. Grubbs, S. J. Miller und G. G. Fu, Acc. Chem. Res., 28, 446 (1995)). Das Alkenylen kann dann zu einem Glykol (-CH(OH)-CH(OH)-) mit Reagenzien wie Osmiumtetroxid und Morpholin-N-oxid oxidiert werden.
Außerdem wird in Schema 3 noch ein anderer Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (II) gezeigt. Nach diesem Verfahren werden Verbindung 11a und 11b mit einem B'-D-X¹-Reagenz, worin D vorhanden ist und B' wie zuvor definiert ist, mittels einer Heck-Reaktion behandelt, wie oben beschrieben, um Verbindung 13a und 13b zu ergeben. An dieser Stelle wird Ringschluss erreicht durch eine Reaktion an den X²- und B'-Teilen von 13a und 13b. Wenn A O ist und X² H ist, dann kann Ringschluss, um Verbindung 14a und 14b zu ergeben, worin B -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- oder -C(O)-NR¹-(CH₂)_q- ist, am leichtesten erreicht werden, wenn B' Teil ausgewählter Acylierungsreagenzien, Carbonisierungsreagenzien oder Carbamatierungsreagenzien, wie zuvor beschrieben, ist. Die Carbonylgruppe von -C(O)-(CH₂)_q- kann zu -C(OH)-(CH₂)_q- reduziert werden durch Reduktionsmittel wie NaBH₄, NaBH₃CN und dergleichen.
Wahlweise Aufhebung des Schutzes von Verbindung 14a und 14b, wie zuvor beschrieben, ergibt 15a und 15b, welche Verbindungen der Formel (I) bzw. (II) der Erfindung sind, worin E -CH=CH- ist.
Es ist möglich, die Doppelbindung von Verbindung 15a und 15b zu reduzieren, um die entsprechenden CH₂-CH₂-Verbindungen zu ergeben, welche Strukturen von Formel (I) und (II) sind, worin E fehlt und n mindestens 2 ist, wenn solche Verbindungen erwünscht sind. Schema 4 veranschaulicht die Herstellung zusätzlicher Verbindungen der Erfindung, worin E anders als -CH=CH- ist. Um diese Verbindungen herzustellen ist es notwendig, eine Doppelbindung einer Zwischenverbindung der Erfindung zu modifizieren. Das wird am einfachsten erreicht, indem Verbindung 10a und 10b mit einem neuen Reagenz H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³ umgesetzt werden, worin m wie zuvor definiert ist und X³ -(CH₂)_r-Y ist, worin r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Y ein N-Vorläufer, ein Acyl-Vorläufer, Hydroxyl oder eine -CH₂-I-Komponente ist, um die neuen Zwischenverbindungen 16a und 16b herzustellen.
Ein Acyl-Vorläufer kann eine Komponente sein wie C(O)-X*, worin X* H ist oder eine Austrittsgruppe, oder der Acyl-Vorläufer kann eine Acyloxygruppe sein.
Geeignete N-Vorläuferkomponenten sind N-geschützte Aminogruppen wie Acylaminogruppen, bei denen der Schutz aufgehoben werden kann zu einer freien Aminogruppe, oder Gruppen wie -N₃ und -NO₂, welche zu Aminogruppen reduziert werden können.
Nachdem die Heck-Reaktion durchgeführt wurde ist es möglich, die -CH=CH-Doppelbindung durch die Verwendung von Wasserstoff in der Anwesenheit eines Pd/C-Katalysators zu reduzieren. Diese Reduktion berücksichtigt die Herstellung von Verbindungen, worin E Arylen-CH₂-CH₂- oder Arylen-CH₂-CH₂- ist.
In der unteren Hälfte von Schema 4 sind zusätzliche Reaktionen gezeigt, welche mit einem Doppelbindungmodifizierenden Reagenz durchgeführt werden können, wenn E -CH=CH- ist. Der Teil M' ist eine Kurzformeldarstellung des Makrolidteils, an welchen der 6-O-(CH₂)_n-CH=CH₂-Teil gebunden ist. Beispiele für die Doppelbildung modifizierende Reagenzien folgen unten. Zum Beispiel können Verbindung 16a und 16b mit Perchlorsäure behandelt werden, um den -CH=CH-Teil in einen Epoxyteil umzuwandeln, um Verbindung 17a bzw. 17b zu ergeben. Verbindung 16a und 16b können mit Ozon behandelt werden, oder mit OsO₄ und NaIO₄, um die Aldehydverbindungen 18a bzw. 18b zu ergeben. Die Aldehydverbindungen 18a und 18b können dann zu den Alkoholverbindungen 19a bzw. 19b durch Behandlung mit einem Tetrahydridoborat-Reduktionsmittel wie Natriumtetrahydridoborat oder Kaliumtetrahydridoborat reduziert werden. Alternativ können Verbindung 18a und 18b zu den Aminverbindungen 20a bzw. 20b umgewandelt werden durch reduktive Aminierung mit einem Amin der Formel R¹NH₂ in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie NaBH₃CN oder H₂ und Pd/C. Oder die Aldehydverbindungen 18a und 18b können zu den Carboxyverbindungen 21a bzw. 21b durch Oxidation mit Jones-Reagenz umgewandelt werden.
Schema 5 veranschaulicht weiter die Umwandlung von Verbindungen 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a oder 21b, hergestellt in Schema 4, zu Verbindungen (I) oder (II) der Erfindung. Die Variable E' stellt eine E-Vorläuferkomponente dar, wie die Gruppen, die in Schema 4 beschrieben sind, zum Beispiel -CH(O), -OH, -NH₂, -C(O)OH, oder einen Epoxyring der Verbindungen.
In Verbindungen 16a und 16b ist X³ -(CH₂)_r-Y, worin r und Y wie oben definiert sind.
Geeignete N-Vorläuferkomponenten sind N-geschützte Aminogruppen wie Acylaminogruppen, bei denen der Schutz aufgehoben werden kann zu einer freien Aminogruppe, oder Gruppen wie -N₃ und -NO₂, welche zu Aminogruppen reduziert werden können. Die Aminogruppe kann dann als ein Reagenz verwendet werden, um mit der neu gebildeten Epoxygruppe von Verbindung 17a und 17b zu reagieren, um Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu bilden, worin E -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)- ist. Die Aminogruppe kann außerdem als ein Reagenz verwendet werden, um mit der neu gebildeten Aldehydgruppe von Verbindung 18a und 18b zu. reagieren, um Iminverbindungen zu bilden, welche anschließend mit Wasserstoff in der Anwesenheit eines Pd- oder Pt-Katalysators reduziert werden, um Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu ergeben, worin E -(CH₂)_r-N(R¹) ist. Die Aminogruppe kann außerdem als ein Reagenz verwendet werden, um mit der neu gebildeten Carboxylgruppe von Verbindung 21a und 21b zu reagieren, um Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu bilden, worin E -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O) ist. In manchen Fällen kann es möglich sein, die N-geschützten Acylaminoteile mit den gewünschten, neu gebildeten Funktionsgruppen umzusetzen, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu ergeben.
Schema 1
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Ein Acyl-Vorläufer kann eine Komponente sein wie C(O)-X*, worin X* H ist, oder eine Austrittsgruppe, oder der Acyl-Vorläufer kann eine Acyloxygruppe sein. Diese Vorläufer können mit der Hydroxylgruppe der neu gebildeten Verbindungen 19a und 19b reagieren, um Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu bilden, worin E -(CH₂)_r-C(O)-O- ist, oder sie können mit den neugebildeten Verbindungen 20a und 20b reagieren, um Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu bilden, worin E -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)- ist.
Wenn Y von der X³-Gruppe eine Hydroxylgruppe ist, kann es mit der Carboxylgruppe der neu gebildeten Verbindungen 21a und 21b umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu bilden, worin E -(CH₂)_r-O-C(O)- ist.
Wenn Y von der X³-Gruppe eine -CH₂-I-Gruppe ist, kann es mit der Hydroxylgrupppe der neu gebildeten Verbindungen 19a und 19b umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) oder (II) zu bilden, worin E -(CH₂)_r-O- ist.
Schema 5
Es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass die Entscheidung darüber, wann eine bestimmte der oben beschriebenen Reaktionen auszuführen ist, von der Anwesenheit von reaktiven Teilen innerhalb des Moleküls abhängig sein kann. Deshalb können. gelegentlich bestimmte Schutz- und Schutzaufhebungsschritte erforderlich sein, welche gut bekannt sind und auf dem Gebiet angewendet werden.
Das Vorausgehende kann besser verstanden werden durch Bezug auf die folgenden Beispiele, welche zur Veranschaulichung dargestellt werden.
Beispiel 1
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 1a: Verbindung 4 von Schema 1: V ist N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Allyl, R^p ist Trimethylsilyl
Zu einer 0°C-Lösung von 2',4''-Bis-O-trimethylsilylerythromycin-A-9-[O-(1-isopropoxycyclohexyl)oxim (1,032 g, 1,00 mmol, hergestellt nach dem Verfahren von US-Patent 4.990.602) in 5 ml DMSO und 5 ml THF wurde frisch destilliertes Allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol) hinzugegeben. Nach ungefähr 5 Minuten wurde eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (1 M 2,0 ml, 2,0 ml) in 5 ml DMSO und 5 ml THF tropfenweise über 4 Stunden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (1,062 g) als einen weißen Schaum zu ergeben.
Schritt 1b: Verbindung 5 von Schema 1: V ist NOH, R ist Allyl
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 1a (1,7 g) in 17 ml Acetonitril und 8,5 ml Wasser wurde 9 ml Essigsäure bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach mehreren Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Toluol verdünnt und unter Vakuum eingeengt. Für den erhaltenen Rückstand wurde herausgefunden, dass er nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthält, so dass zusätzliches Acetonotril (15 ml), Wasser (70 ml) und Essigsäure (2 ml) hinzugegeben wurde. Nach 2 Stunden wurde ein weiteres 1-ml-Aliquot Essigsäure hinzugegeben. Nach ungefähr drei weiteren Stunden wurde das Reaktionsgemisch über Nacht in ein Gefrierfach gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit 200 ml Toluol verdünnt und unter Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol ausgetrieben und bis zu einem konstanten Gewicht (1,524 g) getrocknet.
Schritt 1c: Verbindung 6 von Schema 1: r ist Allyl
Die Verbindung von Schritt 1b (1,225 g) in 16 ml 1 : 1 Ethanol-Wasser wurde mit NaHSO₃ (700 mg) und Ameisensäure (141 μl) bei 86°C 2,5 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 5–6 ml, Wasser verdünnt, mit 1 N NaOH auf pH 9–10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie gereinigt unter Elution mit 1% MeOH in Methylenchlorid, das 1% Ammoniumhydroxid enthielt, um 686 mg (57%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹³C NMR (CDCl₃) d 219,3 (C-9), 174,8 (C-1), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1''), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3'' O-CH₃), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2''), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3'' CH₃, C-6' CH₃), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6''), 18,1 (C-8 CH₃), 15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10, 1 (C-15), 8,9 (C-4 CH₃). MS (FAB)+ m/e 774 [M + H]⁺, 812 [M + K]⁺.
Schritt 1d: Verbindung 7 von Schema 2, R^p ist Acetyl
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1c (80 g, 103 mmol) und DMAP (4,0 g, 32,7 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Essigsäureanhydrid (40 ml, 400 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan (800 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5%igem Na₂CO₃, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde getrocknet. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (60,0 g). MS (APCI) m/z 858 [M + H]⁺.
Schritt 1e: Verbindung 10a von Schema 3, R^p ist Acetyl
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 1d (42,85 g, 50 mmol) in THF (250 ml), gekühlt auf –40°C in einem Eis-Acetonitril-Bad, wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (65,0 ml, 1 M in THF, 65,0 mmol) über 30 Minuten hinzugegeben. Nach 45 Minuten wurde eine Lösung von 32,43 g (200 mmol) Carbonyldiimidazol in 150 ml THF und 100 ml DMF hinzugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei –40°C und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer Lösung von 0,5 M NaH₂PO₄ (500 ml) abgelöscht. Das Produkt wurde durch Extraktion des Reaktionsgemischs mit Ethylacetat isoliert. Das Extrakt wurde mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, welches durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde unter Verwendung von 40–60% Aceton/Hexan, was 46 g (100% der Titelverbindung erbrachte. MS (APCI) m/z 934 [M + H]⁺.
Schritt 1f: Verbindung 11a von Schema 3, R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, X² ist H
Die Verbindung von Schritt 1e (25 g, 26,8 mmol) und Ethylendiamin (18 ml, 10 äq., 0,27 mol) in 60 ml CH₃CN, 10 ml THF und 5 ml Wasser wurde bei 70°C 6 Stunden lang erhitzt. Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, welches mit NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. MS (ESI) m/z 926 [M + H]⁺.
Schritt 1g: Verbindung 12a von Schema 3, R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, g ist 0, D ist 1,3-Phenylen, X¹ ist Iod
Eine Probe der Verbindung von Schritt 1f (3,0 g, 3,19 mmol), 3-Iodbenzoesäure (1,20 g, 4,81 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT, 0,65 g, 4,81 mmol) und N-Methylmorpholin (0,71 g, 7,02 mmol) wurden in CH₂Cl₂ (5, 0 ml ) gelöst. Zu der gerührten Lösung bei 0°C wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,95 g, 4,81 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren bei 0°C bis Raumtemperatur 3 Stunden lang wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt, und die organische Schicht wurde mit Wasser, NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel mit 1 : 2 bis 1 : 1 Aceton/Hexan, um 2,50 g Produkt als einen weißen Schaum zu ergeben (67,0%. MS (APCI) m/z 1156 [M + H]⁺.
Schritt 1h: Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 1g (1,16 g, 1,0 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde Palladiumacetat (67,5 mg, 0,30 mmol), Tri-(o-tolyl)phosphin (137 mg, 0,45 mmol) und Triethylamin (0,278 ml, 2,0 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit N₂ 30 Minuten lang entgast, in einem Rohr unter Stickstoff verschlossen und 1 Stunde lang bei 60°C und 70 Stunden lang bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, welches mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt wurde. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Aceton/Hexan (1 : 2 bis 2 : 1), um 0,799 g Produkt als einen hellgelben Schaum zu ergeben. MS (APCI) m/z 1028 [M + H]⁺.
Schritt 1i: Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Eine Probe der Verbindung von Schritt 1h (50 mg, 0,049 mmol) in Methanol (5 ml) wurde am Rückflusskühler 4 Stunden lang erhitzt, um die 2'-Acetylgruppe zu entfernen. Methanol wurde abgedampft, und das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (15 : 1 : 0,05), um die Titelverbindung (43 mg, 89%) zu ergeben. MS (APCI) m/z 986 [M + H]⁺.
Beispiel 2
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Eine Probe des Produktes von Beispiel 1 (0,15 g, 0,146 mmol) wurde mit 1 N LiOH (1, 0 ml, ca. 7 äq.) in Methanol (5 ml ) bei Raumtemperatur 8 Stunden lang behandelt. 1 N Salzsäure wurde hinzugegeben, um den pH annähernd neutral zu machen. Nach teilweiser Entfernung von Methanol wurde das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (10 : 1 : 0,05), um die Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/z 944 [M + H]⁺.
Beispiel 3
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 1, Schritte g und h, außer dass 3-Iodbenzoesäure von Schritt g durch 2-Iodbenzoesäure ersetzt wurde, und Reinigung des Zwischenproduktes durch Chromatographie wurden zwei Zwischenverbindungen erhalten (Verbindung A und B). Zwischenverbindung A wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 Schritt i behandelt, und die Titelverbindung wurde erhalten: MS (APCI) m/z 986 [M + H]⁺.
Beispiel 4
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 2, außer dass die Verbindung aus Beispiel 1, Schritt 1i durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (APCI) m/z 944 [M + H]⁺. HRMS C₅₀H₇₈N₃O₁₄: Berechnet 944, 5478; Gemessen 944,5484.
Beispiel 5
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 1, Schritte g, h und i, außer dass 3-Iodbenzoesäure von Schritt 1g durch 2-Bromphenylessigsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (APCI) m/z 1000 [M + H]⁺.
Beispiel 6
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^P ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 2, außer dass das Produkt aus Beispiel 1, Schritt 1i, durch das Produkt aus Beispiel 5 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (APCI) m/z 958 [M + H]⁺.
Beispiel 7
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A fehlt, B ist -N=CH-, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 7a: Verbindung 11a von Schema 3, 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, X² ist H
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 1, Schritt 1e, (15 g, 16,1 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde Hydrazin (2,54 ml, 80,9 mmol) hinzugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 15,4 g gelben Schaum zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (95 : 5 : 1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid), gefolgt von Rekristallisation in Acetonitril, um einen weißen Schaum zu ergeben.
Schritt 7b: Verbindung 11a von Schema 3, 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, fehlt, B ist -N=CH-, D ist 1,2-Phenylen, X¹ ist Iod
Die Verbindung aus Schritt 7a (0,25 g, 0,292 mmol), 4A-Molekularsiebe (1 g) und 2-Iodbenzalhdehyd (2,92 mmol) wurden in Toluol (5 ml) gelöst und unter Stickstoff bei 90°C 10 Tage lang erhitzt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (95 : 5 : 1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), um 0,138 g (44%) weißen Schaum zu ergeben.
Schritt 7c: Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A fehlt, B ist -N=CH-, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 7b (0,20 g, 0,175 mmol) in Acetonitril (18 ml) wurden Palladiumacetat (12 mg, 0,053 mmol), Tri-(o-tolyl)phosphin (16 mg, 0,053 mmol) und Triethylamin (30 mg, 0,35 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit N₂ 30 Minuten lang entgast, in einem Rohr unter Stickstoff verschlossen und bei 60°C 1 Stunde lang und 70 Stunden bei 80°C erhitzt. Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, welches mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt wurde. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Aceton/Hexan (1 : 2 bis 2 : 1), um das reine Produkt (56,6) als einen hellgelben Schaum zu ergeben. MS (APCI) m/z 942 [M + H]⁺.
Beispiel 8
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 8a: Verbindung 11a von Schema 3, 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, X¹ ist Iod
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 7, Schritt 7b (0,109 g) in Methanol (5 ml) wurde Essigsäure (0,1 ml) und NaBH₃CN (68 mg, 1,08 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde am Rückflusskühler 18 Stunden lang gerührt, mit gesättigtem NaHCO₃ (20 ml) abgelöscht, mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, dann mit Wasser (20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt, und durch Säulenchromatographie gereinigt (95 : 5 : 1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), um 0,091 g (78%) weißen Schaum zu ergeben.
Schritt 8b: Verbindung 14a von Schema 3, 2'-R^P ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 7, Schritt 7c, außer dass die Verbindung aus Schritt 7b durch die Verbindung aus Schritt 8a ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Schritt 8c: Verbindung 14a von Schema 3, 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 2, außer dass die Verbindung aus Beispiel 1, Schritt 1i, durch das Produkt aus Beispiel 8, Schritt 8b ersetzt wurde, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 9
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 7, Schritte 7a und 7b, außer dass 2-Iodbenzaldehyd von Schritt 7b durch 3-Iodbenzaldehyd ersetzt wurde, und Behandeln des Produktes mit NaBH₃CN gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, Schritt a, dann Ausführen der Heck-Reaktion wie in Beispiel 7, Schritt c, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (APCI) m/z 944 [M + H]⁺.
Beispiel 10
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Durch Befolgen der Verfahren von Beispiel 7, außer dass das Hydrazin von Schritt 7a durch Ethylendiamin und das 2-Iodbenzaldehyd von Schritt 7b durch 3-Iodbenzaldehyd ersetzt wurde, dann Behandlung des Produktes mit NaBH₃CN gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, Schritt a, und Ausführen der Heck-Reaktion gemäß den Verfahren von Beispiel 7, Schritt c, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (ESI) m/z 972 [M + H]⁺.
Beispiel 11
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 10 gemäß den Verfahren von Beispiel 1, Schritt j, und Beispiel 2 wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (ESI) m/z 930 [M + H]⁺.
Beispiel 12
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A ist -O-, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 12a: Verbindung 8 von Schema 2, R^p ist H
Zu einer Suspension der Verbindung, die in Beispiel 1, Schritt 1c, hergestellt wurde, (7,73 g, 10,0 mmol) in Ethanol (25 ml) und Wasser (75 ml) wurde wässrige 1 M HCl (18 ml) über 10 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Wässriges 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol) wurde hinzugegeben, was zur Bildung eines weißen Niederschlages führte. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert.
Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Descladinosylverbindung 7 (3,11 g) zu ergeben.
Schritt 12b: Verbindung 8 von Schema 2, R^p ist Benzoyl
Zu einer Lösung des Produktes von Schritt 12a (2,49 g, 4,05 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Benzoesäureranhydrid (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) und Triethylamin (0,90 ml, 6,48 mmol) hinzugegeben und die weiße Suspension wurde 26 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges 5%iges Natriumcarbonat wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (2,46 g) als einen weißen Feststoff.
Schritt 12c: Verbindung 9 von Schema 2, R^p ist Benzoyl
Zu einer 0°C-Lösung unter N₂ von N-Chlorsuccinimid (0,68 g, 5,07 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Dimethylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) über 5 Minuten hinzugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 20 Minuten lang bei –10°C gerührt, und dann wurde eine Lösung der Verbindung, die aus Schritt 12b resultiert, (2,43 g, 3,38 mmol) in Dichlormethan (20 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei –10 bis –5°C gerührt. Triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit wässrigem 5%igen Natriumbicarbonat und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (2,27 g) als einen weißen Schaum.
Schritt 12d: Verbindung 10b von Schema 2, R^p ist Benzoyl
Durch Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt e oben, außer dass die Verbindung aus Beispiel 1, Schritt d, durch die Verbindung aus Schritt 12c ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
Schritt 12e: Verbindung 12b von Schema 3, R^p ist Benzoyl, m ist 2, A ist -O-, B ist (CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1, 2-Phenylen, X ist Iod
Die Verbindung aus Schritt 12d (1,13 g, 1,42 mmol) und 2-((2-Iodphenyl)methoxy)ethylamin (1,18 g, 4,26 mmol) wurden in 3 ml 10%igem wässrigen CH₃CN gelöst und unter Stickstoff bei 60° 20 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 50 ml 5%igem KH₂PO₄ abgelöscht. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, unter Elution mit 25% Aceton in Hexan, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 12f: Verbindung 14b von Schema 3, R^p ist Benzoyl, m ist 2, A ist -O-, B ist (CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 12e (0,75 g, 0,948 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde Palladiumacetat (85 mg, 0,379 mmol), Tri-(o-tolyl)phosphin (228 mg, 0,750 mmol) und Triethylamin (0,50 ml, 3,687 mmol) hinzugegeben, Die Mischung wurde mit N₂ 30 Minuten lang entgast, in einem Rohr unter Stickstoff verschlossen und 16 Stunden lang bei 50°C erhitzt. Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, welches mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet wurde. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 4 : 1 bis 1 : 3 : 1 Aceton/Hexan/t-Butanol gereinigt, um 332 der Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 12g: Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A ist -O-, B ist (CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1, 2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 12 g (50 mg) in Methanol wurde 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Produkt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, das 0,5% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung (29 mg) zu ergeben. MS (APCI) m/z 771 [M + H]⁺.
Beispiel 13
Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist -O-, B fehlt, D ist 3,4-Chinolen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 13a: Verbindung 11a von Schema 3, m ist 2, A ist -O-, X² ist H
Zu einer Lösung von Imidazolid (Verbindung 10a von Schema 3, 15 g, 16,6 mmol) in Acetonitril (200 ml) und Wasser (20 ml) wurde 2-Amidoethanol (6,91 g, 113 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und die Substanz durch FSC gereinigt (95 : 5 : 0,1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), dann aus Acetonitril umkristallisiert, um 8,7 g (56%) weißen Schaum zu ergeben. MS (ESI) m/z 927 [M + H]⁺.
Schritt 13b: Verbindung 12a von Schema 3, m ist 2, A ist -O-, B fehlt, D ist 3,4-Chinolen, X¹ ist I
Zu einer Aufschlämmung der Verbindung aus Schritt 13a (2,5 g, 2,70 mmol), 2-Iod-3-hydroxychinolin (0,74 g, 2,72 mmol) und Triphenylphosphin (1,06 g, 4,72 mmol) in THF (40 ml) wurde DEAD (0,74 ml, 4,72 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde schnell homogen und wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat abgelöscht und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml), Wasser (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der gelbe Schaum wurde durch MPLC gereinigt (95 : 5 : 0,1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH). Eine zweite Reinigung durch MPLC (7 : 3 : 0,1 Aceton : Hexan : Triethylamin) erbrachte 2,96 g (93%) weißen Schaum. MS (ESI) m/z 1178 [M + H]⁺.
Schritt 13c: Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist -O-, B fehlt, D ist 3,4-Chinolen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Verbindung aus Schritt 15b wurde behandelt durch das Verfahren von Beispiel 1, Schritt g, um die Titelverbindung zu erbringen. MS (ESI) m/z 1010 [M + H]⁺.
Beispiel 14
Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 14a: Verbindung 11a von Schema 3, R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, X² ist CH=CH-H
Die Titelverbindung aus Beispiel 1, Schritt e (Verbindung 10a von Schema 3,25 g, 26,8 mmol) und Allylamin (15 ml) in 50 ml und 5 ml Wasser wurden bei 70°C 6 Stunden lang erhitzt. Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, welches mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt wurde. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Aceton/Hexan von 1 : 2 bis 1 : 1, um das gewünschte Produkt (15 g, 60,7%) zu ergeben. Das Produkt wurde weiter gereinigt durch Umkristallisation aus Ethylacetat. MS (ESI) m/z 926 [M + H]⁺.
Schritt 14b: Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Lösung der Verbindung aus Schritt 14a (2,50 g, 2,71 mmol) und Bis(tricyclohexylphosphin)benylidinruthenium(IV)dichlorid (Grubbs-Katalysator, 0,25 g) in Dichlormethan (500 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, das schwarze Restmaterial wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Aceton/Hexan von 1 : 2 bis 2 : 1, um das Produkt zu ergeben (2,36 g, 97,4%).
Schritt 14c: Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Lösung der Verbindung aus Schritt 14b (75 mg) in Methanol (2 ml) wurde am Rückflusskühler 3 Stunden lang erhitzt, um die Acetylgruppe bei C2' zu entfernen. Die gekühlte Lösung wurde dann mit LiOH (0,9 ml) bei Raumtemperatur 5 Stunden lang behandelt, um die Acetylgruppe an der C4''-Position zu entfernen. Nach Neutralisation mit 1 N HCl wurde die Mischung zweimal mit AcOEt extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet, eingeengt und durch Silicagel-Schwerkraftsäule gereinigt, unter Elution mit 10% MeOH in Methylenchlorid, das 0,5% Ammoniumhydroxid enthiet, um 55 mg (57%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/z 811 [M + H]⁺. HRMS berechnet für C₄₂H₇₁N₂O₁₃, 811,4856; gemessen, 811, 4968. NMR ¹³C (CDCl₃) d 216,1, 167,8 157,6, 130,4, 130,1, 103,0 95,4, 83,9, 80,3, 77,9, 77,2, 75,0, 72,7, 70,6, 69,1, 65,7, 65,6, 56,0, 55,4, 49,5, 45,4, 45,2, 42,3, 40,2, 39,2, 38,7, 38,4, 34,6, 30,8, 28,5, 22,9, 21,5, 21,4, 20,2, 18,5, 17,5, 14,2, 13,4, 13,2, 11,2, 8,50.
Beispiel 15
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 3, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E fehlt, n ist 1
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 16 (25 mg) wurde mit Wasserstoff (1 atm) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in Ethanol hydratisiert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt und durch Silicagel-Schwerkraftsäule gereinigt, unter Elution mit 10% MeOH in Methylenchlorid, das 0,5% Ammoniumhydroxid enthielt, um 24 mg (96%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI) m/z 813 [M + H]⁺. HRMS berechnet für C₄₂H₇₃N₂O₁₃, 813, 5113; gemessen, 813, 5120.
Beispiel 16
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 14, Schritt b (1,25 g, 1,40 mmol) wurde mit 2 N Salzsäure (18 ml) in EtOH (15 ml) insgesamt 120 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde mit 2 N NaOH neutralisiert, dann zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Aceton/Hexan von 1 : 1 bis 2 : 1, um die C-3-Hydroxylzwischenverbindung (0,65 g, 81,2%) zusammen mit 0,21 g nicht umgesetztem Ausgangsmaterial (16,8%) zu ergeben.
Zu einer –10°C-Lösung unter N₂ von N-Chlorsuccinimid (0,173 g, 1, 30 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde Dimethylsulfid (0, 12 ml, 1,63 mmol) über 5 Minuten hinzugegeben, Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 20 Minuten lang bei –10°C gerührt, und dann wurde eine Lösung der C-3-Hydroxylzwischenverbindung (0,45 g, 0,65 mmol) in Dichlormethan (2 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei –10 bis –5°C gerührt. Triethylamin (0,23 ml, 1,63 mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit wässrigem 5%igen Natriumbicarbonat und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum (370 mg) zu ergeben. Dieses zweite Zwischenprodukt wurde in Methanol 4 Stunden lang erhitzt, um die Acetylgruppe an der C-2'-Position zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, unter Elution mit 5% MeOH in Methylenchlorid, das 0,5% Ammoniumhydroxid enthielt, um die Titelverbindung zu ergeben (301 mg, 71,4 Ausbeute für zwei Schritte). MS (APCI) m/z 651 [M + H]⁺. HRMS berechnet für C₃₄H₅₄N₂O₁₀, 651,3857; gemessen, 651,3843.
Beispiel 17
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist-(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 17a: Verbindung 11a von Schema 3, m ist 1, A fehlt, X² ist -CH₂-CH=CH-H
Das 11-N-Homoallyl-cyclische Carbamat wurde aus der Verbindung von Beispiel 1, Schritt e (Verbindung 10a von Schema 3, 1,0 g, 0,931 mmol) durch Befolgen von Verfahren, die in Schritt 16a beschrieben sind, außer dass Allylamin durch Homoallylamin (3-Butenamin, 2,0 g, etwa 20 Äquivalente, hergestellt wie beschrieben von Koziara et al., Synthesis, 1984, 202–204) ersetzt wurde, in 55% Ausbeute hergestellt. MS (ESI) m/z 937 [M + H]⁺. HRMS berechnet für C₄₉H₈₁N₂O₁₅, 937, 5361; gemessen, 937,5636.
Schritt 17b: Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Lösung der Verbindung aus Schritt 17a wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 14b behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/z 909 [M + H]⁺. HRMS berechnet für C₄₇H₇₇N₂O₁₅, 909,5324; gemessen, 909,5342.
Schritt 17c: Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Lösung der Verbindung aus Schritt 17b wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 14c hydrolysiert, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/z 825 [M + H]⁺.
Beispiel 18
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 18a: Verbindung 12b von Schema 3, R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt
Der Cladinoseteil wurde aus der Verbindung von Schritt 17a (265 mg) mit 3,0 ml 2 N HCl und 3,0 ml EtOH entfernt, durch Befolgen der Verfahren, die zuvor beschrieben wurden, um die 3- Hydroxyzwischenverbindung zu ergeben.
Zu einer –10°C-Lösung unter N₂ von N-Chlorsuccinimid (57 mg, 0, 427 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Dimethylsulfid (37 ml, 0,704 mmol) hinzugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 20 Minuten lang bei –10°C gerührt, und dann wurde eine Lösung von der 3-Hydroxyzwischenverbindung (120 mg, 0,163 mmol) in Dichlormethan (1 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei –10°C bis –5°C gerührt. Triethylamin (71 ml, 0,509 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit wässrigem 5%igem Natriumbicarbonat und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (30% Aceton-Hexan) ergab die Titelverbindung (70 mg, 60,8) als einen weißen Schaum. MS (APCI) m/z 735 [M + H]⁺.
Schritt 18b: Verbindung 12b von Schema 3, R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt
Durch Befolgen des Verfahrens von Beispiel 16, Schritt b, wurde die Verbindung aus Schritt 18a (70 mg, 0,256 mmol) mit Ruthenium-Katalysator (15 mg) in CH₂Cl₂ (40 ml) behandelt, um 64 mg der Titelverbindung nach Reinigung zu ergeben. MS (ESI) m/z 707 [M + H]⁺.
Schritt 18c: Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Verbindung aus Schritt 18b wurde mit heißem Methanol behandelt, gefolgt von Reinigung auf Silicagel-Schwerkraftsäule unter Elution mit 5% MeOH in Methylenchlorid, das 0,5% Ammoniumhydroxid enthielt, um die Titelverbindung zu ergeben (36 mg, 60% Ausbeute). MS (ESI) m/z 665 [M + H]⁺.
Beispiel 19
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CHOH-(CH₂)_q-, q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 19a: Verbindung 11a von Schema 3, m ist 1, A fehlt, X² ist -C(O)-, (CH₂)_q-H, q ist 0
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,68 ml, 7,85 mmol) in Dichlormethan (30 ml), gekühlt auf –78°C, wurde DMSO (1,11 ml, 15,7 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurde die Verbindung aus Beispiel 13, Schritt a (4,85 g, 5,23 mmol) in Dichlormethan (30 ml), gekühlt auf –78°C, über eine Kanüle hinzugegeben. Die Lösung wurde bei –78°C 3 Stunden lang gerührt, dann mit Triethylamin (3,65 ml, 26,2 mmol) abgelöscht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit Wasser (75 ml), Salzlösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 4,7 g weißen Schaum (97%) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (ESI) m/z 925 [M + H]⁺.
Schritt 19b: Verbindung 12a von Schema 3, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D ist -CH(OH)-CH₂-CH=CH₂ X¹ ist H
Zu einer Zweiphasenlösung der Verbindung aus Schritt 19a (1,2 g, 1,30 mmol) und Allylbromid (0,63 g, 5,19 mmol) in THF (10 ml) und gesättigtem Ammoniumchlorid (25 ml) wurde Zinkstaub (0,34 g, 5,19 mmol) auf einmal hinzugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden lang kräftig gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Material wurde durch FSC gereinigt (95 : 5 : 0,1 CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH), um 0,99 g (78,6%) weißen Schaum zu ergeben. MS (ESI) m/z 967 [M + H]⁺.
Schritt 19c: Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CHOH-(CH₂)_q-, q ist 1, D fehlt
Die Verbindung von Schritt 19b wurde mit Grubbs-Katalysator gemäß dem Verfahren von Beispiel 14b behandelt, dann wurden die Acetylschutzgruppen durch weitere Behandlung mit heißem Methanol und LiOH entfernt gemäß den Verfahren von Beispiel 1, Schritt i, und Beispiel 2, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/z 855 [M + H]⁺. HRMS berechnet für C₄₄H₇₅N₂O₁₄, 855, 5213; gefunden, 855,5212.
Beispiel 20
Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B ist -C(O)-(CH₂)_q, q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Schritt 20a: Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B ist -C(O)-(CH₂)_q, q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Verbindung von Schritt l9c wurde mit Swern-Reagenzien oxidiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 19a, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/z 895 [M + H]⁺.
Schritt 20b: Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -C(O)-(CH₂)_q, q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Die Verbindung 20a wurde durch weitere Behandlung mit heißen Methanol und LiOH hydrolysiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt i, und Beispiel 2, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/z 853 [M + H]⁺.
Beispiel 21
Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A ist -NH-, B ist -C(O)-(CH₂)_q, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1
Eine Probe der Verbindung von Beispiel 3 (200 mg, 0,195 mmol) wurde mit 2 N Salzsäure (4 ml) in EtOH (6 ml) insgesamt 40 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde mit 2 N NaOH neutralisiert, zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Das vereinigte CH₂Cl₂-Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (10 : 1 : 0,05), um die C-3-Hydroxylzwischenverbindung zu ergeben (73,5 mg, 45,6%).
Zu einer –10°C-Lösung unter N₂ von N-Chlorsuccinimid (28 mg, 0,211 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde Dimethylsulfid (18,6 μl, 0,254 mmol) hinzugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 20 Minuten lang bei –10°C gerührt, und dann wurde eine Lösung der C-3-Hydroxylzwischenverbindung (70 mg, 0,0845 mmol) in Dichlormethan (1 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei –10 bis –5°C gerührt. Triethylamin (35,4 μl, 0,254 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit wässrigem 5%igen Natriumbicarbonat und einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben.
Das Rohprodukt (30 mg) von oben wurde in Methanol 4 Stunden lang erhitzt, um die Acetylgruppe bei C-2' zu entfernen, um die Titelverbindung (27 mg) zu ergeben. MS (ESI) m/z 874 [M + H]⁺.
Beispiel 22
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -C(O)-(CH₂)_q, q ist 0, D fehlt, E fehlt, n ist 3
Hydrierung der Verbindung von Beispiel 19 mit H₂ über Pd/C ergab die Titelverbindung. MS (ESI) m/z 857 [M + H]⁺.
Beispiel 23
Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q, q ist 0, D fehlt, E fehlt, n ist 1
Zu einer gerührten Lösung der Acetyl-geschützten Zwischenverbindung aus Beispiel 14, Schritt b, (900 mg, 0,976 mmol) und N-Methylmorpholin-N-oxid (120 mg, 1,02 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel, das Aceton/THF/H₂O (5/2/1 ml) bei 0°C enthielt, wurde Osmiumtetraoxid (24 g, 0,0904 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C bis Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, um die Reaktion bis zur Vollständigkeit zu betreiben. Nach Quenchen mit einer Lösung von NaHSO₃ wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, um die Acetyl-geschützte Zwischenverbindung (920 mg, 99,0) zu ergeben.
Ein Teil der Acetyl-geschützten Zwischenverbindung (120 mg, 0,129 mmol) wurde in Methanol (5 ml) 4 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, dann wurde die Lösung mit 1 N LiOH (0,8 ml, 7,0 äq.) 7 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid zweimal extrahiert, die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Schwerkraftsäule gereinigt unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (10 : 1 : 0,05), um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/z 845 [M + H]⁺.
Beispiel 24
Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 1, n ist 1.
Eine Probe der Verbindung B aus Beispiel 3 (85 mg, 0,083 mmol) in Methanol (10 ml) wurde am Rückflusskühler 4 Stunden lang erhitzt, um die 2'-Acetylgruppe zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde mit 1 N LiOH (1,0 ml, etwa 10 äq.) bei Raumtemperatur 7 Stunden lang behandelt. 1 N Salzsäure wurde hinzugegeben, um den pH nahezu neutral zu machen. Nach teilweiser Entfernung von Methanol wurde das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (10 : 1: 0, 05), um die Titelverbindung zu ergeben, 74,5 mg, 96,1. MS (ESI) m/z 944 [M + H]⁺. HRMS berechnet für C₅₀H₇₈N₃O₁₄, 944, 5478; gemessen, 944, 5479.

Claims

Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
worin m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist; n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; R^p ist unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bei jedem Vorkommen; A fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -O-, und (2) -N(R¹)-, worin R¹ Wasserstoff ist oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl; B fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_q-, worin q 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, und (5) -N=CH-(CH₂)_q-; (6) -CH(OH)-(CH₂)_q-; und (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-; D fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Alkenylen, (2) Arylen, (3) substituiertem Arylen, (4) Heteroarylen, (5) substituiertem Heteroarylen; (6) Alkenylen-arylen, (7) Arylen-arylen, (8) substituiertem Arylen-arylen, (9) Heteroarylen-arylen, (10) substituiertem Heteroarylen-arylen, (11) Alkenylen-heteroarylen, (12) Arylen-heteroarylen, (13) substituiertem Arylen-heteroarylen, (14) Heteroarylen-heteroarylen, und (15) substituiertem Heteroarylen-heteroarylen; E fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_r-O-, worin r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, (3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(CH₂)_r-N(R¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C(O)-, (7) -(CH₂)_r-C(O)-(N(R¹)- und (8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-, mit den Einschränkungen, dass die Summe m + q nicht 0 sein kann, dass die Summe m + n + q + r eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, dass wenn die A- und B-Komponenten beide fehlen, m nicht 0 sein kann, dass wenn E -CH=CH- ist und die A-, B- und D-Komponenten alle fehlen, m nicht 0 sein kann, und dass B nur dann -N=CH--(CH₂)_q- sein kann, wenn A fehlt und m 0 ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Verbindung der Formel I, 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-RP ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A fehlt, B ist -N=CH-, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 0, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1 ; Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,3-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A ist -O-, B ist -(CH₂)_q-, q ist 1, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 2, A ist -O-, B fehlt, D ist 3,4-Chinolen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 3, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E fehlt, n ist 1; Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A fehlt, B fehlt, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CHOH-(CH₂)_q-, q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), R^p ist Acetyl, m ist 1, A fehlt, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 1, D fehlt, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (II), R^p ist H, m ist 2, A ist -NH-, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 0, n ist 1; Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CH(OH)-(CH₂)_q-, q ist 0, D fehlt, E fehlt, n ist 3; Verbindung der Formel (I), R^p ist H, m ist 1, A fehlt, B ist -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-, q ist 0, D fehlt, E fehlt, n ist 1; und Verbindung der Formel (I), 2'-R^p ist H, 4''-R^p ist H, m ist 2, A ist NH, B ist -C(O)-(CH₂)_q-, q ist 0, D ist 1,2-Phenylen, E ist -(CH₂)_r-CH=CH-, r ist 1, n ist 1.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von bakteriellen Infektionen durch Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (I)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin E -CH=CH- ist und n 1 ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (II)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, worin E -CH=CH- ist und n 1 ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist; n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; R^p ist unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bei jedem Vorkommen; A fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -O-, und (2) -N(R¹)-, worin R¹ Wasserstoff ist oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl; B fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_q-, worin q 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, und (5) -N=CH-(CH₂)_q-; (6) -CH(OH)-(CH₂)_q-; und (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-; D. fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Alkenylen, (2) Arylen, (3) substituiertem Arylen, (4) Heteroarylen, (5) substituiertem Heteroarylen; (6) Alkenylen-arylen, (7) Arylen-arylen, (8) substituiertem Arylen-arylen, (9) Heteroarylen-arylen, (10) substituiertem Heteroarylen-arylen, (11) Alkenylen-heteroarylen, (12) Arylen-heteroarylen, (13) substituiertem Arylen-heteroarylen, (14) Heteroarylen-heteroarylen, und (15) substituiertem Heteroarylen-heteroarylen; E fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_r-O-, worin r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, (3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(CH₂)_r-N(R¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C (O) -, (7) -(CH₂)_r-C(O)-(N(R¹)- und (8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-, mit den Einschränkungen, dass die Summe m + q nicht 0 sein kann, dass die Summe m + n + q + r eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, dass wenn die A- und B-Komponenten beide fehlen, m nicht 0 sein kann, dass wenn E -CH=CH- ist und die A-, B- und D-Komponenten alle fehlen, m nicht 0 sein kann, und dass B nur dann -N=CH--(CH₂)_q- sein kann, wenn A fehlt und m 0 ist, wobei das Verfahren folgendes umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel
worin U 4''-R^p-O-Cladinose und U' H ist, oder U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angeheftet sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹, worin m, A, B wie zuvor definiert sind, D wie zuvor definiert ist, und X¹ eine Abgangsgruppe ist gewählt aus Cl, Br, I und Trifluormethansulfonat, um eine Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel:
und; (b) Zyklisieren und wahlweise Reduzieren der Verbindung aus Schritt (a).
Das Verfahren von Anspruch 9, worin U 4''-R^p-O-Cladinose ist, und das Produkt eine Verbindung der Formel (I) ist.
Das Verfahren von Anspruch 9, worin U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angeheftet sind, eine Carbonylgruppe bilden, und das Produkt eine Verbindung der Formel (II) ist.
Das Verfahren von Anspruch 11, worin das Reagenz von Schritt (a) 2-((2-Iodphenyl)methoxy)ethylamin ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist; n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; R^p ist unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bei jedem Vorkommen; A fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -O-, und (2) -N(R¹)-, worin R¹ Wasserstoff ist oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl; B fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_q-, worin q 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, und (5) -N=CH-(CH₂)_q-; (6) -CH(OH)-(CH₂)_q-; und (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-; D fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Alkenylen, (2) Arylen, (3) substituiertem Arylen, (4) Heteroarylen, (5) substituiertem Heteroarylen; (6) Alkenylen-arylen, (7) Arylen-arylen, (8) substituiertem Arylen-arylen, (9) Heteroarylen-arylen, (10) substituiertem Heteroarylen-arylen, (11) Alkenylen-heteroarylen, (12) Arylen-heteroarylen, (13) substituiertem Arylen-heteroarylen, (14) Heteroarylen-heteroarylen, und (15) substituiertem Heteroarylen-heteroarylen; E fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_r-O-, worin r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, (3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(CH₂)_r-N(R¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C(O)-, (7) -(CH₂)_r-C(O)-(N(R¹)- und (8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-, mit den Einschränkungen, dass die Summe m + q nicht 0 sein kann, dass die Summe m + n + q + r eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, dass wenn die A- und B-Komponenten beide fehlen, m nicht 0 sein kann, dass wenn E -CH=CH- ist und die A-, B- und D-Komponenten alle fehlen, m nicht 0 sein kann, und dass B nur dann -N=CH--(CH₂)_q- sein kann, wenn A fehlt und m 0 ist, wobei das Verfahren folgendes umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel
worin U 4''-R^p-O-Cladinose und U' H ist, oder U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angeheftet sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer ersten Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X², worin m und A wie zuvor definiert sind und X² H ist, um eine Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel:
(b) Behandeln der Zwischenverbindung aus Schritt (a) mit einer Reagenzverbindung mit der Formel B'-D-X¹, worin X¹ eine Abgangsgruppe ist gewählt aus Cl, Br, I und Trifluormethansulfonat, B' eine B-Vorläuferkomponente ist und D wie zuvor definiert ist, um eine zweite Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
und (b) Zyklisieren und wahlweise Reduzieren der Verbindung aus Schritt (b).
Das Verfahren von Anspruch 13, worin U 4''-R^p-O-Cladinose ist, und das Produkt eine Verbindung der Formel (I) ist.
Das Verfahren von Anspruch 14, worin das Reagenz von Schritt (a) mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrazin und Ethylendiamin.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist; n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; R^p ist unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bei jedem Vorkommen; A fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -O-, und (2) -N(R¹)-, worin R¹ Wasserstoff ist oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl; B fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_q-, worin q 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, und (5) -N=CH-(CH₂)_q-; (6) -CH(OH)-(CH₂)_q-; und (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-; D fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Alkenylen, (2) Arylen, (3) substituiertem Arylen, (4) Heteroarylen, (5) substituiertem Heteroarylen; (6) Alkenylen-arylen, (7) Arylen-arylen, (8) substituiertem Arylen-arylen, (9) Heteroarylen-arylen, (10) substituiertem Heteroarylen-arylen, (11) Alkenylen-heteroarylen, (12) Arylen-heteroarylen, (13) substituiertem Arylen-heteroarylen, (14) Heteroarylen-heteroarylen, und (15) substituiertem Heteroarylen-heteroarylen; E fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_r-O-, worin r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, (3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(CH₂)_r-N(R¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C(O)-, (7) -(CH₂)_r-C(O)-(N(R¹)- und (8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-, mit den Einschränkungen, dass die Summe m + q nicht 0 sein kann, dass die Summe m + n + q + r eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, dass wenn die A- und B-Komponenten beide fehlen, m nicht 0 sein kann, dass wenn E -CH=CH- ist und die A-, B- und D-Komponenten alle fehlen, m nicht 0 sein kann, und dass B nur dann -N=CH--(CH₂)_q- sein kann, wenn A fehlt und m 0 ist, wobei das Verfahren folgendes umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel
worin U 4''-R^p-O-Cladinose und U' H ist, oder U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angeheftet sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer ersten Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-X², worin m und A wie zuvor definiert sind und X² eine N-Schutzgruppe ist, um eine Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel:
(b) Behandeln der Zwischenverbindung aus Schritt (a) mit einer Reagenzverbindung mit der Formel B'-D-X¹, worin X¹ eine Abgangsgruppe ist gewählt aus Cl, Br, I und Trifluormethansulfonat, B' eine B-Vorläuferkomponente ist und D wie zuvor definiert ist, um eine zweite Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
und (b) Zyklisieren und wahlweise Reduzieren der Verbindung aus Schritt (b).
Das Verfahren von Anspruch 16, worin U 4''-R^p-O-Cladinose ist, und das Produkt eine Verbindung der Formel (I) ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 ist; n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; R^p ist unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bei jedem Vorkommen; A fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -O-, und (2) -N(R¹)-, worin R¹ Wasserstoff ist oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl; B fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_q-, worin q 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, (2) -C(O)-(CH₂)_q-, (3) -C(O)-O-(CH₂)_q-, (4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, und (5) -N=CH-(CH₂)_q-; (6) -CH(OH)-(CH₂)_q-; und (7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-; D fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Alkenylen, (2) Arylen, (3) substituiertem Arylen, (4) Heteroarylen, (5) substituiertem Heteroarylen; (6) Alkenylen-arylen, (7) Arylen-arylen, (8) substituiertem Arylen-arylen, (9) Heteroarylen-arylen, (10) substituiertem Heteroarylen-arylen, (11) Alkenylen-heteroarylen, (12) Arylen-heteroarylen, (13) substituiertem Arylen-heteroarylen, (14) Heteroarylen-heteroarylen, und (15) substituiertem Heteroarylen-heteroarylen; E fehlt oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -(CH₂)_r-CH=CH-, (2) -(CH₂)_r-O-, worin r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, (3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-, worin R¹ wie zuvor definiert ist, (4) -(CH₂)_r-C(O)-O-, (5) -(CH₂)_r-N(R¹)-, (6) -(CH₂)_r-O-C(O)-, (7) -(CH₂)_r-C(O)-(N(R¹)- und (8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-, mit den Einschränkungen, dass die Summe m + q nicht 0 sein kann, dass die Summe m + n + q + r eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, dass wenn die A- und B-Komponenten beide fehlen, m nicht 0 sein kann, dass wenn E -CH=CH- ist und die A-, B- und D-Komponenten alle fehlen, m nicht 0 sein kann, und dass B nur dann -N=CH--(CH₂)_q- sein kann, wenn A fehlt und m 0 ist, wobei das Verfahren folgendes umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung mit der Formel
worin U 4''-R^p-O-Cladinose ist, R^p eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, und U' H ist, oder U und U' zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angeheftet sind, eine Carbonylgruppe bilden, mit einer ersten Reagenzverbindung mit der Formel H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³, worin m, A, B, D wie zuvor definiert sind und X³ -(CH₂)_r-Y ist, worin r wie zuvor definiert ist und Y ein N-Vorläufer, ein Acyl-Vorläufer, Hydroxyl oder eine -CH₂-I-Komponente sein kann, um eine erste Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel:
(b) Behandeln der ersten Zwischenverbindung aus Schritt (a) mit Doppelbindung modifizierenden Reagenzien, um eine zweite Zwischenverbindung herzustellen mit der Formel
worin E' ein E-Vorläufer ist mit einer reaktiven Komponente gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH(O), -OH, -NH₂, -C(O)OH und einem Epoxyring; und (c) Zyklisieren der Verbindung aus Schritt (b).
Das Verfahren von Anspruch 18, worin U 4''-R^p-O-Cladinose ist, und das Produkt eine Verbindung der Formel (I) ist.