DE60010442T2 - 6-o-substitutierte makrolide mit antibakterieller wirkung - Google Patents

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Zhenkun Ma
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

  • 6-O-SUBSTITUIERTE MAKROLIDE MIT ANTIBAKTERIELLER WIRKUNG
  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue Makrolidverbindungen, die antibakterielle Wirkung haben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen durch Verwendung der Verbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Erythromycine A bis D werden durch folgende Formel dargestellt:
    Figure 00010001
    Figure 00010002
    und sind gut bekannt und starke antibakterielle Mittel. Diese Verbindungen sind weit verbreitet zur Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen Infektionen. Wie bei anderen antibakteriellen Wirkstoffen wurden jedoch bakterielle Stränge erkannt, die Resistenz oder nicht ausreichende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin aufweisen. Erythromycin A hat nur eine schwache Wirkung auf gramnegative Bakterien. Deswegen besteht ein ständiger Bedarf, neue Makrolidverbindungen zu erkennen, die eine verbesserte antibakterielle Aktivität besitzen, die weniger Möglichkeit zur Entwicklung von Resistenz bieten, die die gewünschte Gramnegativ-Aktivität besitzen und/oder die eine unerwartete Selektivität gegenüber Zielmikroorganismen besitzen. Infolgedessen haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin hergestellt in dem Versuch, Analoga zu erhalten, die modifizierte oder verbesserte Profile von antibiotischer Aktivität aufweisen.
  • Das United States Patent Nr. 5,444,051 offenbart 6-O-substituierte-3-oxoerythromycin A-Derivate, in denen die Substituenten gewählt sind aus Alkyl, -CONH2, -CONHC(O)Alkyl und -CONHSO2Alkyl. Das WO 97/10251 , veröffentlicht am 20. März 1997, offenbart 6-O-Methyl-3-descladinose-erythromycinderivate. Die Europäische Patentanmeldung 596802 , veröffentlicht am 11. Mai 1994, offenbart bicyclische 6-O-Methyl-3-oxoerythromycin A-Derivate. Das WO 92/09614 , veröffentlicht am 11. Juni 1992, offenbart tricyclische 6-O-Methylerythromycin A-Derivate. Die WO 98/09978 und United States Patent Nr. 5,866,549 offenbaren 6-O-substituierte Ketolide, die antibakterielle Aktivität aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    einer Verbindung von Formel I
    Figure 00030001
    einer Verbindung von Formel II
    Figure 00030002
    und einer Verbindung von Formel III
    Figure 00030003
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Ester oder Prodrug davon, worin entweder:
    (a) Y und Z zusammengenommen eine Gruppe X definieren, und X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    (1) =0,
    (2) =N-OH,
    (3) =N-O-R1, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    (a) unsubstituiertem C1–C12-Alkyl,
    (b) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl,
    (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
    (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
    (e) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl,
    (f) C3–C12-Cycloalkyl und
    (g) -Si-(R2)(R3)(R4) , worin R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus C1–C12-Alkyl und Aryl;
    und
    (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, worin R1 wie vorher definiert ist und R5 und R6 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    (a) Wasserstoff,
    (b) unsubstituiertem C1–C12-Alkyl,
    (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl,
    (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
    (e) C1–C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl und
    (f) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl
    oder R5 und R6, zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, einen C3–C12-Cycloalkylring bilden;
    oder
    (b) eins von Y und Z ist Wasserstoff und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    (1) Wasserstoff,
    (2) Hydroxy,
    (3) geschütztem Hydroxy
    und
    (4) NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1–C6-Alkyl oder R7 und R8, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der, wenn der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -o-, -NH-, -N(C1–C6-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertem-Aryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(substituiertem-Heteroaryl-C1–C6-alkyl-)- und -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist;
    Ra Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    Rb Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
    L Methylen oder Carbonyl ist, vorausgesetzt, dass, wenn L Methylen ist, T -O- ist;
    T gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -N(W-Rd)-, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH- und Rd gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    (1) Wasserstoff,
    (2) C1–C6-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    (a) Aryl ,
    (b) substituiertem Aryl,
    (c) Heteroaryl,
    (d) substituiertem Heteroaryl,
    (e) Hydroxy,
    (f) C1–C6-Alkoxy,
    (g) NR7R8, worin R7 und R8 wie vorher definiert sind,
    und
    (h) -CH2-M-R9,
    worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    (i) -C(O)-NH-,
    (ii) -NH-C(O)-,
    (iii) -NH-,
    (iv) -N=,
    (v) -N(CH3)-,
    (vi) -NH-C(O) -O-,
    (vii) -NH-C(O)-NH-,
    (viii) -O-C(O)-NH-,
    (ix) -O-C(O)-O-,
    (x) -O-,
    (xi) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist,
    (xii) -C(O)-O-,
    (xiii) -O-C(O)- und
    (xiv) -C(O)-;
    und
    worin R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    (i) C1–C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    (aa) Aryl,
    (bb) substituiertem Aryl,
    (cc) Heteroaryl und
    (dd) substituiertem Heteroaryl;
    (ii) Aryl,
    (iii) substituiertem Aryl,
    (iv) Heteroaryl,
    (v) substituiertem Heteroaryl
    und
    (vi) Heterocycloalkyl;
    (3) C3–C7-Cycloalkyl,
    (4) Aryl,
    (5) substituiertem Aryl,
    (6) Heteroaryl
    und
    (7) substituiertem Heteroaryl;
    X' C3-Alkinyl ist;
    Y' Thienyl ist;
    Z' Pyridyl ist;
    und A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    (a) Wasserstoff;
    (b) C1–C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit
    einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    (i) Aryl;
    (ii) substituiertem Aryl;
    (iii) Heteroaryl;
    (iv) substituiertem Heteroaryl;
    (v) Heterocycloalkyl;
    (vi) Hydroxy;
    (vii) C1–C6-Alkoxy;
    (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I;
    und
    (ix) R7R8, worin R7 und R8 wie vorher definiert sind;
    (c) C3–C7-Cycloalkyl;
    (d) Aryl;
    (e) substituiertem Aryl;
    (f) Heteroaryl;
    (g) substituiertem Heteroaryl;
    (h) Heterocycloalkyl; und
    (i) einer Gruppe gewählt aus Option (b) oben,
    weiter substituiert mit -M-R9, worin M und R9 wie vorher definiert sind, unter der Voraussetzung, dass mindestens zwei von A, B, D und E Wasserstoff sind;
    oder ein beliebiges Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, zusammengenommen werden mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise eine Heterofunktion enthaltend, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N (C1–C6-Alkyl-)-, -N(Aryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(substituiertem Aryl-C1–C6-Alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C1–C6-Alkyl-)-, -N(substituiertem Heteroaryl-C1–C6-Alkyl-)-, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH, -C(O)-NR12-, worin R12 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1–C3-Alkyl, C1–C3-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder substituiertem Heteroaryl, -NH-C(O)– und -NR12-C(O)– .
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel I, II oder III, wie oben definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, II oder III, worin das Verfahren folgendes umfasst:
    Kuppeln einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung von Formel Ia
    Figure 00080001
    einer Verbindung von Formel IIa
    Figure 00090001
    und einer Verbindung von Formel IIIa
    Figure 00090002
    worin
    Rb eine Hydroxyschutzgruppe ist und Y, Z, X, R1, Rz, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, Ra, L, T, Rd, W, M, R9, X', Y', Z', A, B, D, E, R12 wie vorher definiert sind;
    mit einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus X1-Y'-Z' und X1-Y'-X2, worin X1 und X2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromid, Jodid, Sulfonat, Trialkylstannan, Boronsäure und Borat
    und Y' und Z' wie vorher definiert sind;
    in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators,
    unter der Voraussetzung, dass, wenn X1-Y'-X2 verwendet wird, eine nachfolgende Kupplungsreaktion mit X3-Z' durchgeführt wird, worin X3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bromid, Jodid, Sulfonat, Trialkylstannan, Boronsäure und Borat und Z' wie vorher definiert ist;
    (b) wahlweises Deprotektieren;
    und
    (c) wahlweises Isolieren der gewünschten Verbindung.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I, II oder III, wie oben definiert, zur Behandlung bakterieller Infektionen in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie überall in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen.
  • Die Begriffe "C1-C3-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" und "C1–C12-Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnen gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, abgeleitet aus einem Kohlenwasserstoffanteil, zwischen ein und drei, ein und sechs bzw. ein und zwölf Kohlenstoffatomen enthaltend, durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Beispiele für C1–C3-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, Beispiele für C1–C6-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl ein. Beispiele für C1–C12-Alkylradikale schließen alle vorhergegangenen Beispiele ebenso wie n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Docecyl ein.
  • Der Begriff "C1–C6-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C1–C6-Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Beispiele für C1–C6-Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy ein.
  • Der Begriff "C3–C12-Alkenyl" bezeichnet eine monovalente oder divalente Gruppe, abgeleitet aus einem Kohlenwasserstoffanteil, von zwei bis zwölf Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthaltend, durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Alkenylgruppen schließen Propenyl, Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "C3–C12-Alkinyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine monovalente oder divalente Gruppe, hergeleitet aus einem Kohlenwasserstoff, von zwei bis zwölf Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthaltend, durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Repräsentative Alkinylgruppen schließen 2-Propinyl (Propargyl), 1-Propinyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet aus einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen und dergleichen.
  • Der Begriff "C1–C3-Alkylamino" wie hierin verwendet bezeichnet ein oder zwei C1–C3-Alkylgruppen, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele für C1–C3-Alkylamino schließen Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino ein.
  • Der Begriff "Oxo" bezeichnet eine Gruppe, worin zwei Wasserstoffatome an einem einzelnen Kohlenstoffatom in einer Alkylgruppe wie oben definiert durch ein einzelnes Sauerstoffatom ersetzt werden (zum Beispiel eine Carbonylgruppe).
  • Der Begriff "aprotisches Lösungsmittel" wie hierin verwendet bezeichnet ein Lösungsmittel, das relativ inert zu Protonenaktivität ist und zum Beispiel nicht als Proton-Donator agiert. Beispiele schließen Kohlenwasserstoffe ein, wie beispielsweise Hexan und Toluen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Heteroarylverbindungen, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon und Ether, wie beispielsweise Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind dem Fachmann wohl bekannt und es ist für den Fachmann offensichtlich, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit von Reagenzien, der Reaktivität von Reagenzien und bevorzugter Temperaturbereiche. Weitere Abhandlungen über aprotische Lösungsmittel sind in Lehrbüchern für organische Chemie oder in spezialisierten Monographien zu finden, zum Beispiel Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick et al., Band II, in den Technigues of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, das ein oder zwei aromatische Ringe hat, einschließlich Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen (einschließlich bicyclischer Arylgruppen) können unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig gewählt aus Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Cyano, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
  • Der Begriff "C3–C12-Cycloalkyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe, abgeleitet aus einer monocyclischen oder bicyclischen gesättigten carbocyclischen Ringverbindung durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl und Bicyclo[2.2.2]octyl ein.
  • Die Begriffe "Halo" und "Halogen" wie hierin verwendet bezeichnen ein Atom gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff "Alkylamino" bezieht sich auf eine Gruppe, die die Struktur -NHR' hat, worin R' Alkyl ist, wie vorher definiert. Beispiele für Alkylamino schließen Methylamino, Ethylamino, iso-Propylamino und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Dialkylamino" bezieht sich auf eine Gruppe, die die Struktur -NR'R'' hat, worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Alkyl, wie vorher definiert.
  • Zusätzlich können R' und R'' zusammengenommen wahlweise -(CH2)ksein, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist. Beispiele für Dialkylamino schließen Dimethylamino, Diethylaminocarbonyl, Methylethylamino, Piperidino und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Haloalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die ein, zwei oder drei Halogenatome hat, gebunden daran und veranschaulicht durch Gruppen wie Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bezeichnet eine Estergruppe, zum Beispiel eine Alkoxygruppe, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Thioalkoxy" bezieht sich auf eine Alkylgruppe wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
  • Der Begriff "Carboxaldehyd" wie hierin verwendet bezeichnet eine Gruppe der Formel -CHO.
  • Der Begriff "Carboxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -CO 2H.
  • Der Begriff "Carboxamid" wie hierin verwendet bezeichnet eine Gruppe der Formel -CONHR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Alkyl, oder R' und R'' zusammengenommen wahlweise -(CH2)k- sein können, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
  • Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein cyclisches aromatisches Radikal, das fünf bis zehn Ringatome hat, von denen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; ein, zwei oder drei Ringatome können zusätzliche Heteroatome sein, unabhängig gewählt aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges der Ringatome verbunden wurde, wie beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet ein nicht aromatisches teilweise ungesättigtes oder vollständig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, das einzelne Ringe mit einer Größe von 3 bis 8 Atomen und bi- oder tricyclische Ringsysteme einschließt, die aromatische sechsgliedrige Aryl- oder Heteroarylringe einschließen können, ankondensiert an einen nicht aromatischen Ring. Diese Heterocycloalkylringe schließen solche ein, die von ein bis drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, in denen die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann.
  • Repräsentative Heterocyclen schließen Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl ein.
  • Spezifische Heterocycloalkylringe schließen 3-Methylpiperidin, 4-(Diphenylmethyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-Propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-(Diethylamino)ethyl) piperazin, 4-(2-Chlorphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl) piperazin, 4-(4-Nitrophenyl)piperazin, 4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 4-Hydroxypyrrolidin, 4-Methylpiperazin, 4-Phenylpiperazin, 4-Piperidinylpiperazin, 4-((2-Furanyl)carbonyl)piperazin, 4-((1,3-Dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-Diazacycloheptan, 2,3-Dihydroindolyl, 3,3-Dimethylpiperidin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Azacyclooctan, Decahydrochinolin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Thiomorpholin, Triazol und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Heteroarylalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylengruppe, worin die Alkylengruppe ein bis vier Kohlenstoffatome hat.
  • "Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, die in dem Fachgebiet bekannt ist für den Schutz einer Hydroxylgruppe vor unerwünschter Reaktion während synthetischer Verfahren und dafür, dass sie selektiv entfernt werden kann. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist im Fachgebiet gut bekannt für den Schutz von Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991).
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen schließen Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Ether, wie beispielsweise Methoxymethyl, und Ester, einschließlich Acetylbenzoyl und dergleichen, ein.
  • Der Begriff "Ketonschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, die im Fachgebiet bekannt ist für den Schutz einer Ketongruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren und dafür, dass sie selektiv entfernt werden kann. Die Verwendung von Ketonschutzgruppen ist im Fachgebiet bekannt für den Schutz von Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens und viele solche Schutzgruppen sind bekannt. Siehe zum Beispiel Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Ketonschutzgruppen schließen Ketale, Oxime, O-substituierte Oxime ein, zum Beispiel O-Benzyloxim, O-Phenylthiomethyloxim, 1-Isopropoxycyclohexyloxim und dergleichen.
  • Der Begriff "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, einschließlich z. B. Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethylgruppen.
  • Der Begriff "substituiertes Aryl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Arylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C1–C3-Alkyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
  • Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein. Substituierte Arylgruppen schließen auch Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
  • Der Begriff "substituiertes Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heteroarylgruppe wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C1–C3-Alkyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
  • Der Begriff "substituiertes Heterocycloalkyl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Heterocycloalkylgruppe, wie oben definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C1–C3-Alkyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
  • Zahlreiche Asymmetriezentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Soweit nicht anders vermerkt, berücksichtigt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Dementsprechend versteht sich immer dann, wenn eine Bindung durch eine gewellte Linie dargestellt ist, dass eine Mischung von Stereoorientierungen oder ein individuelles Isomer von bestimmter oder nicht bestimmter Orientierung vorhanden sein kann.
  • Bevorzugt für die Durchführung der vorliegenden Erfindung werden solche Verbindungen von Formel I, II und III, worin X', Y' und Z' gemeinsam eine Gruppe R bilden und R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-Pyridyl)-2-thienyl) und
    -(CH2)-C≡C-(5-(4-Pyridyl)-2-thienyl).
    -C(H)=CH-(2-(5-Brom-(1,3-thiazol-2-yl))-5-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(2-(5-Brom-1,3-thiazol-2-yl)-5-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(2-(2-Thienyl)-5-thiazolyl),
    -C(H)=CH-(2-(2-Pyrazinyl)-5-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(2-(5-Pyrimidinyl)-5-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(2-(5-(1,3-Thiazol-5-yl)-5-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(5-(2-Pyrimidinyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(2-Pyrazinyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(2-(1,3-Thiazolyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(4-Pyrimidinyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(4-(3-Pyridyl)-2-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(4-(3-Pyridyl)-2-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(4-(3-Pyridyl)-2-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(4-(2-Thienyl)-2-(1,3-thiazolyl)),
    -C(H)=CH-(5-(3-Pyridyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(2-Pyrazinyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(5-Pyrimidinyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(3, 4-Dichlorphenyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(3-Fluorphenyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(5-(1,3-Thiazoyl))-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(2,2'-Bisthienyl),
    -C(H)=CH-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl),
    -C(H)=CH-(5-(3-Thienyl)-2-thienyl) und
    -C(H)=CH-(5-(2-Furanyl)-2-thienyl).
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" solche Salze, die innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die einem vernünftigen Nutzen-/Risikoverhältnis entsprechen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977). Die Salze können während der Endisolierung und -reinigung der Verbindungen der Erfindung in situ hergestellt werden, oder getrennt durch Reaktion der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die gebildet werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch Verwendung anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat-, Alginat-, Ascorbat-, Aspartat-, Benzensulfonat-, Benzoat-, Bisulfat-, Borat-, Butyrat-, Camphorat-, Camphorsulfonat-, Citrat-, Cyclopentanpropionat-, Digluconat-, Dodecylsulfat-, Ethansulfonat-, Formiat-, Fumarat-, Glucoheptonat-, Glycerophosphat-, Gluconat-, Hemisulfat-, Heptanoat-, Hexanoat-, Hydrojodid-, 2-Hydroxy-ethansulfonat-, Lactobionat-, Lactat-, Laurylsulfat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Laurat-, 2-Naphthalensulfonat-, Nicotinat-, Nitrat-, Methansulfonat-, Oleat-, Oxalat-, Palmitat-, Pamoat-, Pectinat-, Persulfat-, 3-Phenylpropionat-, Phosphat-, Picrat-, Pivalat-, Propionat-, Stearat-, Succinat-, Sulfat-, Tartrat-, Thiocyanat-, p-Toluensulfonat-, Undecanoat-, Valeratsalze und dergleichen ein.
  • Typische Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen, wenn geeignet, nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen ein, die gebildet wurden durch Verwendung von Gegenionen, wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat.
  • Wie sie hier verwendet wird, verweist die Bezeichnung "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, die in vivo hydrolisieren und diejenigen einschließen, die schnell im menschlichen Körper abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel diejenigen ein, die aus pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren stammen, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in denen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil günstigerweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für spezielle Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hierin verwendet, verweist auf solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die, innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung, geeignet sind zum Gebrauch im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, entsprechend einem vernünftigen Nutzen-/Risikoverhältnis, und wirksam für deren gewünschten Gebrauch, ebenso wie auf die zwitterionischen Formen, soweit möglich, der Verbindungen der Erfindung. Der Begriff "Prodrug" verweist auf Verbindungen, die schnell in vivo umgewandelt werden, um die Stammverbindung der obigen Formel zu liefern, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut. Eine sorgfältige Abhandlung wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro auf antibakterielle Aktivität wie folgt untersucht: Es wurden zwölf Petrischalen vorbereitet, die sukzessive wässerige Lösungen der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisierter Brain Heart Infusion (BHI) Agar (Difco 0418-01-5) enthielten. Jede Platte wurde geimpft mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stränge, wie Micrococcus und Streptococcus,)-Verdünnungen von bis zu 32 verschiedenen Mikroorganismen, unter Verwendung eines Steersreplikatorblocks. Die geimpften Platten wurden bei 35–37°C 20 bis 24 Stunden bebrütet. Zusätzlich wurde eine Kontrollplatte, die BHI Agar ohne Testverbindung verwendete, vorbereitet und am Anfang und am Ende jedes Tests bebrütet.
  • Eine zusätzliche Platte, die eine Verbindung enthielt, die bekannte Resistenzmuster für die getesteten Organismen aufwies und die derselben Klasse von Antibiotika angehörte wie die Testverbindung, wurde ebenfalls vorbereitet und zur weiteren Kontrolle und um einen Test-zu-Test-Vergleich zu liefern bebrütet. Es wurde Erythromycin A zu diesem Zweck verwendet.
  • Nach dem Bebrüten wurde jede Platte optisch untersucht. Die minimale hemmende Konzentration (minimum inhibitory concentration, MIC) wurde festgelegt als die niedrigste Konzentration des Medikaments, die kein Wachstum, einen leichten Schleier oder dünn gesäte isolierte Kolonien auf dem Impffleck lieferte, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Ergebnisse dieser Untersuchung, unten in Tabelle 1 gezeigt, belegen die antibakterielle Wirkung der Verbindungen der Erfindung. Tabelle 1 MICs der gewählten Verbindungen
    Figure 00210001
    Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00220001
    Tabelle 1, Fortsetzung
    Figure 00230001
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie er hierin verwendet wird, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Streckstoff, Einbettungsstoff oder ein Zubereitungshilfsmittel jeder Art. Einige Beispiele für Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Sucrose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulveriertes Tragant; Malz; Gelatine; Talk; Bindemittel, wie Kakaobutter und Zäpfenwachse, Öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl; Safloröl; Sesamöl; Olivenöl; Maisöl und Sojabohnenöl; Glykole wie Propylenglykol; Ester, wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer's Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, sowie andere nicht toxische verträgliche Schmierstoffe, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, Trennmittel, Beschichtungsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Geruchsstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorliegen, je nach Urteil des Herstellers. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen und andere Tiere oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (z. B. durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Flüssige Dosierformen für orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Streckstoffe enthalten, die im Fachgebiet gewöhnlich verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsverbesserer und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol,Dimethylformamid, Öle (insbesondere, Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon. Außer inerten Streckstoffen können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsmittel umfassen, wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süß-, Geschmacks- und Geruchsmittel.
  • Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können, wie im Fachgebiet bekannt, zubereitet werden durch Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Streckstoff oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in Butan-1,3-diol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise verwendet als Lösungsmittel oder Suspendiermedium. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von injizierbaren Stoffen verwendet.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtrieren durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Einlagerung von sterilisierenden Mitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder in anderen sterilen injizierbaren Medien vor dem Gebrauch gelöst oder dispergiert werden können.
  • Um die Wirkung eines Medikaments zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Medikaments aus der subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch den Gebrauch einer flüssigen Suspension eines kristallinen oder amorphen Materials mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Medikaments hängt dann von seiner Lösungsgeschwindigkeit ab, die wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Medikamentenform durch Lösen oder Suspendieren des Medikaments in einem öligen Bindemittel erreicht. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bildung von Mikrokapsel-Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren wie z. B. Polylactid-Polyglykolid. Abhängig vom Mengenverhältnis des Medikaments zum Polymer und der Art des jeweils verwendeten Polymers, kann die Freisetzungsrate des Medikaments kontrolliert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly (anhydride) ein. Depot-Injizierbare Formulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Medikaments in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind.
  • Zusammensetzungen für rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Zäpfchenwachs, die fest sind bei Raumtemperatur, aber flüssig bei Körpertemperatur und deshalb im Rektum oder in der Vagina schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Feste Dosierformen für orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen ein. In solchen festen Dosierungsformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akazie, c) Benetzungsmitteln, wie Glycerol, d) Desintegratoren, wie Agar- Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Algensäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln, wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie quaternären Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln, wie, zum Beispiel, Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmitteln wie Kaolin und Bentonitton, und i) Schmierstoffen, wie Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylengykolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form mit einem oder mehreren Bindemitteln vorliegen wie oben ausgeführt. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie Schutzhüllen, freisetzungskontrollierenden Hüllen und anderen Hüllstoffen, die in der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Streckstoff gemischt werden, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können, wie es normale Praxis ist, auch zusätzliche Substanzen außer inerten Streckstoffen umfassen, z. B. Tablettierungs-Schmiermittel und andere Tablettierungshilfen wie z. B. Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffer umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten, und sie können auch von einer solchen Zusammensetzung sein, dass sie die aktiven Bestandteile nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise, freisetzen. Beispiele für Einbettungs-Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen Polymere und Wachse ein.
  • Dosierformen für lokale oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und eventuell benötigten Konservierungsmitteln oder Puffern gemischt. Ophthalmische Formulierungen, Ohrentropfen, eyd ns werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel, wie tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel wie Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich herkömmliche Treibmittel wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Abgabe einer Verbindung an den Körper bereitzustellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Lösung oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können ebenfalls verwendet werden, um das Fließen der Verbindung durch die Haut zu verbessern. Die Geschwindigkeit kann entweder durch das Bereitstellen einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel kontrolliert werden.
  • Bakterielle Infektionen werden in einem Patienten wie einem Menschen oder niedrigeren Säugetier behandelt oder verhindert durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten, in solchen Mengen und für eine solche Zeitspanne, wie es notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Mit "therapeutisch wirksamer Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine Menge der Verbindung gemeint, die ausreicht, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen-/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, dass über den gesamten Tagesbedarf an den Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vom behandelnden Arzt innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung entschieden wird. Die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung; der Wirkung der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts und der Ernährung des Patienten; der Zeit der Verabreichung, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsrate der spezifischen verwendeten Verbindung; der Zeitdauer der Behandlung; der Medikamente, die in Verbindung mit oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlicher Faktoren, die in der Medizin gut bekannt sind.
  • Die Gesamttagesdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein anderes Säugetier in einer einzigen oder in mehreren Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von zum Beispiel von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder häufiger von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht stattfinden. Einzeldosis-Zusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die Tagesdosis zu bilden. Generell umfassen Therapieregime gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von ungefähr 10 mg bis ungefähr 2000 mg der Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag in einer oder mehreren Dosen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Abkürzungen, die in den Schemen und Beispielen verwendet wurden, schließen die folgenden ein: Ac für Acetat; dba für Dibenzylidinaceton; THF für Tetrahydrofuran; DME für Dimethoxyethan; DMF für N,N-Dimethylformamid; TFA für Trifluoressigsäure; DMSO für Dimethylsulfoxid; und TMS für Trimethylsilyl. Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Lösungsmittel wurden von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) gekauft.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemen, die die Verfahren darstellen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel I, II und III können durch eine Vielzahl von synthetischen Wegen hergestellt werden. Typische Verfahren werden unten in den Schemen 1–7 gezeigt. Die Gruppen R, Rb, L und T sind wie vorher definiert, soweit nicht anders vermerkt. Es wird schnell klar für jemanden mit grundlegenden Fachkenntnissen, dass andere Verbindungen innerhalb der Formeln I, II und III synthetisiert werden können durch Substitution der geeigneten Reagenzien und Mittel in den unten gezeigten Synthesen. Es wird auch ersichtlich für den Fachmann, dass die selektiven Schutz- und Entschützungsschritte, sowie die Reihenfolge der Schritte selber, in unterschiedlicher Reihenfolge durchgeführt werden können, abhängig von der Art der Gruppen R, RP, L und T, um die Synthesen der Verbindungen der Formeln I, II und III erfolgreich abzuschließen.
  • Die Umwandlung von Erythromycin A zu 1 wird in den United States-Patenten Nrn. 4,990,602 , 4,331,803 , 4,680,368 und 4,670,549 und in der Europäischen Patentanmeldung EP 260,938 beschrieben.
  • Kurz beschrieben, kann das C-9-Carbonyl von Erythromycin A als ein Oxim geschützt werden. Bevorzugte Schutzgruppen an dem C-9-Carbonyl sind =N-O-Rx oder =N-O-C(Ry) (Rz) (-O-Rx) , worin Rx (a) C1–C12-Alkyl, (b) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl, (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (e) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, (f) C3–C12-Cycloalkyl oder (g) -Si-(Rd) (Re) (Rf) ist, worin Rd, Re und Rf C1–C12-Alkyl oder -Si(Aryl)3 sind und worin Ry und Rz unabhängig (a) Wasserstoff, (b) C1–C12-Alkyl, (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl oder (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder Ry und Rz zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen C3–C12-Cycloalkylring bilden. Eine bevorzugte Carbonylschutzgruppe ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)-oxim.
  • Die 2'- und 4''-Hydroxygruppen des C-9-geschützten Erythromycin A können mit einem Hydroxyschutzgruppenvorläufer in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt werden. Hydroxyschutzgruppenvorläufer schließen Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylhalid ein. Beispiele für aprotische Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform, THF, N-Methylpyrrolidinon, DMSO, Diethylsulfoxid, DMF, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Mischungen davon und Mischungen von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat oder Aceton ein. Aprotische Lösungsmittel beeinträchtigen nicht die Reaktion und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder Mischungen davon. Der Schutz der 2'- und 4''-Hydroxygruppen des C-9-geschützten Erythromycin A kann mit aufeinander folgenden Schritten oder gleichzeitig erzielt werden. Bevorzugte Schutzgruppen schließen Acetyl, Benzoyl und Trimethylsilyl ein. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe ist Trimethylsilyl. Eine sorgfältige Abhandlung über Schutzgruppen und die Lösungsmittel, in denen sie am wirksamsten sind, ist zu finden in Greene and Wurts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wile & Son, Inc., 1991. Schema 1
    Figure 00320001
  • Wie in Schema 1 gezeigt, kann die Umwandlung von Alkohol 1 in Ether 2 mit einem Alkylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base erreicht werden. Alkylierungsmittel schließen Alkylchloride, Bromide, Jodide oder Alkylsulfonate ein. Spezifische Beispiele anderer Alkylierungsmittel sind Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbromid, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, α-Brom-p-toluonitril, Cinnamylbromid, Methyl 4-Bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-1-propenylphenylsulfon, 3- Brom-1-trimethylsilyl-1-propin, 3-Brom-2-octin, 1-Brom-2-butin, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon und 1,3-Dibrom-1-propen. Beispiele von Alkylsulfonaten sind Allyltosylat, 3-Phenylpropyltrifluormethansulfonat, und n-Butylmethansulfonat. Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet wurden, sind aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise (DMSO), Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Mischungen davon oder Mischungen eines dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat oder Aceton. Beispiele der Base, die verwendet werden kann, sind Kaliumhydroxid, Caesiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Alkalimetallalkoxide, wie beispielsweise Kaliumisopropoxid, Kalium tert-Butoxid und Kalium iso-Butoxid. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 2 ist die Behandlung von Alkohol 1 mit Propargylbromid in einer DMSO/THF Mischung mit Kaliumhydroxid als der Base. Die Umwandlung von 2 zu 3 kann erreicht werden wie in Greene beschrieben. Die bevorzugten Bedingungen für die Aufhebung des Schutzes der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen (Essigsäure in Acetonitril und Wasser) kann mit der gleichzeitigen Entfernung der 1-Isopropoxycyclohexylgruppe enden, was ein unalkyliertes Oxim (=N-OH) am C-9 liefert. Wenn nicht, dann kann dann die Umwandlung in einem getrennten Schritt erreicht werden. Die Desoximierung von 3, um das Intermediat 4 zu liefern, kann wie in Greene beschrieben erreicht werden. Beispiele von desoximierenden Mitteln sind salpetrige Säure (in situ gebildet durch die Reaktion von Natriumnitrit mit Säuren wie zum Beispiel HCl, H2SO4 und TFA) und anorganische Schwefeloxidverbindung, wie Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat und Kaliummetabisulfit in einem protischen Lösungsmittel. Beispiele von protischen Lösungsmitteln sind Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol oder Mischungen davon. Die Desoximierungsreaktion kann auch mit einer organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure und TFA erzielt werden. Die Menge an verwendeter Säure ist von ca. 1 bis ca. 10 Äquivalente pro Äquivalent von 3. In einer bevorzugten Ausführungsform wurde die Desoximierung durchgeführt durch Verwenden von Natriumnitrit und einer anorganischen Säure, wie beispielsweise HCl in Ethanol und Wasser, um das gewünschte 6-O-substituierte Erythromycin Intermediat 4 zu liefern, worin R Propargyl ist. Schema 2
    Figure 00340001
  • Wie in Schema 2 gezeigt, kann die Umwandlung von 4 zum Intermediat 5 durch die 2'- und 4'' -Hydroxygruppenschutz-Verfahren, die vorher beschrieben worden sind, erreicht werden. Die Umwandlung von 5 zu 6 kann mit einem Überschuß an Alkalimetallhydrid oder bis(Trimethylsilyl)amid in der Anwesenheit von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel für ca. 8 bis ca. 24 Stunden bei Temperaturen von ca. –30°C bis ca. Raumtemperatur erreicht werden, um 6 zu liefern. Das Alkalimetall kann Natrium, Kalium oder Lithium sein und das aprotische Lösungsmittel kann eins der vorher definierten sein. Die Reaktion kann das Kühlen oder Erhitzen von ca. –20°C bis ca. 70°C erfordern, in Abhängigkeit von den verwendeten Bedingungen, und vorzugsweise von ca. 0°C bis ca. Raumtemperatur. Die Reaktion erfordert ca. 0,5 Stunden bis ca. 10 Tage, und vorzugsweise ca. 10 Stunden bis 2 Tage, um vollendet zu werden. Teile dieser Reaktionsreihe folgen dem Verfahren, das durch Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340 beschrieben wurde, dessen Offenbarung hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Umwandlung von 6 in das zyklische Carbamat 7, ein Vorläufer der Verbindungen von Formel I, wurde durch Behandlung von 6 mit flüssigem Ammoniak (Salmiakgeist) bei Raumtemperatur für 20 Stunden erreicht.
  • Figure 00350001
  • Wie in Schema 3 gezeigt, kann 7 zu 8 umgewandelt werden durch Hydrolyse des ersteren mit einer milden wässerigen Säure oder durch enzymatische Hydrolyse, um den Cladinoseanteil von der 3-Hydroxygruppe zu entfernen. Typische Säuren schließen verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder TFA ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton und Mischungen davon ein. Die Reaktionszeiten sind typischerweise von ca. 0,5 bis ca. 24 Stunden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist ca. –10°C bis ca. 60°C, in Abhängigkeit von dem ausgewählten Verfahren. Alternativ kann 5 mit Säure behandelt werden, um die geschützte Cladinosegruppe von der 3-Hydroxygruppe zu entfernen, wie für die Umwandlung von 7 zu 8 beschrieben, und kann mit Base und Carbonyldiimidazol, dann Ammoniak behandelt werden, wie beschrieben für die Umwandlung von 5 zu 6 bzw. die Umwandlung von 6 zu 7, um 8 zu liefern. Die Umwandlung von 8 zu 9 kann erreicht werden durch Oxidation der 3-Hydroxygruppe zu einer 3-Oxogruppe durch Verwendung einer Corey-Kim-Reaktion mit N-Chlorsuccinimid-dimethylsulfid oder mit einem modifizierten Swern-Oxidationsverfahren unter Verwendung eines Carbodiimid-DMSO-Komplexes. In einem bevorzugten Verfahren wird 8 zu einem vorgebildeten N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid-Komplex in einem chlorierten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, bei ca. –10 bis ca. 25°C hinzugefügt. Nach Rühren für ca. 0,5 bis ca. 4 Stunden wird ein tertäres Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin hinzugefügt, um 9 herzustellen, ein Vorläufer zu den Verbindungen der Formel I. Schema 4
    Figure 00370001
  • Wie in Schema 4 gezeigt, kann 4 (aus Schema 2) alternativ (a) mit Säure behandelt werden, um die Cladinosegruppe von der 3-Hydroxygruppe (wie beschrieben für die Umwandlung von 7 zu 8) zu entfernen, um 11a zu liefern, (b) geschützt werden (wie beschrieben für die Umwandlung von 4 zu 5), um 11b zu liefern, (c) oxidiert werden (wie beschrieben für die Umwandlung von 8 zu 9), um 12 zu liefern, und (d) mit Natriumhydrid und Carbonyldiimidazol behandelt werden (wie beschrieben für die Umwandlung von 5 zu 6), um 13 zu liefern. Schema 5
    Figure 00380001
  • Wie in Schema 5 gezeigt, wurde 15, ein Vorläufer der Verbindungen der Formel II, hergestellt durch Behandlung von 13 mit Ethylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, um 14 zu liefern, das weiter durch intramolekulare Kondensation mit dem naheliegenden C-9 Carbonyl zyklisiert wurde, um 15 zu bilden. Bevorzugte Bedingungen für die Bildung von 15 aus 14 sind verdünnte Essigsäure oder Salzsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol oder iso-Propanol. Schema 6
    Figure 00390001
  • Wie in Schema 6 gezeigt, wurde 16, ein Vorläufer der Verbindungen der Formel III, hergestellt durch die Behandlung des Intermediats 13 mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, DMSO, DMF oder Mischungen davon, bei Temperaturen von ca. Raumtemperatur bis ca. 100°C. In einer bevorzugten Ausführungsform wurde 13 mit Hydrazin in DMF bei einer Temperatur von ca. 58°C behandelt. Schema 7
    Figure 00400001
  • Die Intermediate 9, 15 und 16 können durch eine Vielzahl von allgemeinen Wegen in Verbindungen der Formeln I, II bzw. III umgewandelt werden. Zwei bevorzugte allgemeine Wege sind in Schema 7 gezeigt. Im allgemeinen Weg 1 wird die 6-O-Propargylgruppe von 9, 15 oder 16 mit R Vorläufergruppen zur Reaktion gebracht, wie beispielsweise X1-Arl-Ar2, worin Ar1 Thienyl ist, Ar2 ist Pyridyl,
    und X1 ist einer von vielen kovalenten Bindungsvorläufern, wie beispielsweise ein Halid (vorzugweise Bromid und Jodid) oder ein Sulfonat, um die Verbindungen der Formeln I, II und III zu bilden. In dem allgemeinen Weg 2 wird die 6-O-Propargylgruppe mit einem bifunktionalisierten Aryl- oder Heteroarylgruppen-R-Voläufer, X1-Ar1-X2, zur Reaktion gebracht, um den präfunktionalisierten Kupplungsvorläufer 18 zu liefern, worin X2 ein Halogenid von Sulfonat ist, welches danach mit der R-Vorläufergruppe X3-Ar2 verknüpft wird, in der X3 ein kovalenter Bindungsvorläufer ist, wie zum Beispiel ein Halogenid (vorzugsweise Bromid und Jodid), Sulfonat, Trialkylstannan, Boronsäure oder Boratester, um Verbindungen der Formeln I, II und III zu liefern. Die Kupplungsreaktionen werden durchgeführt in der Anwesenheit von PdII oder Pd(O) Katalysatoren mit Promotern wie zum Beispiel Phosphinen (vorzugsweise Triphenylphosphin), Arsinen (vorzugsweise Triphenylarsin), Aminen (vorzugsweise Pyridin und Triethylamin) und anorganischen Basen (vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Caesiumfluorid) in polaren, aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise DMF, DMSO, DME, Acetonitril, THF oder Mischungen davon, bei Temperaturen von ca. Raumtemperatur bis ca. 150°C, abhängig von dem ausgewählten Kupplungsverfahren und von der Natur von X1, X2 und X3. Einen eingehenden Überblick über Kupplungsverfahren, Reagenzien und Lösungsmittel für die Übergangsmetallkatalysierten Kupplungen wird in Larock, Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York (1989) geliefert.
  • BEISPIELE
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die als eine Veranschaulichung und nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung beabsichtigt sind, wie er in den anhängigen Ansprüchen definiert ist.
  • Beispiel 1
  • Verbindung von Formel I: Rb ist H, L ist -C(O)-, T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl)
  • Schritt 1a
  • Verbindung 2 aus Schema 1
  • Eine gerührte Lösung von Verbindung 1 aus Schema 1 (100 g, 0,0969 mol) in frisch destilliertem THF (500 ml) und wasserfreiem DMSO (200 ml) bei 0°C, wurde mit Propargylbromid (80 Gewichtsprozent in Toluen, 27 ml, 0,24 mol) behandelt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung/Aufschlämmung von gepulvertem KOH (13, 6 g, 0, 24 mol) in DMSO (300 ml) über 25 Minuten, es wurde bei 0°C für 1 Stunde heftig gerührt, nacheinander mit gepulvertem KOH (10,9 g, 0,19 mol) und Propargylbromid (80 Gewichtsprozent in Toluen, 0,10 mol) behandelt, und bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Zugabefolge von KOH (10,9 g) und Propargylbromidlösung (21 ml), gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei 0°C wurde dreimal wiederholt, bis die Reaktion durch TLC (98 : 1 : 1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid) als zu 60–65% vollständig beurteilt wurde. Die kalte Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (1,5 1) und Wasser (1 1) verdünnt, bei 0°C für 5 Minuten gerührt und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (1 1) und Salzlösung (2 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um 108 g eines dunkelbraunen Schaums zu liefern, der in Schritt 1b ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (FAB) m/z 10 71 (M + H)+.
  • Schritt 1b
  • Verbindung 3 aus Schema 1
  • Eine Suspension des Produktes aus Schritt 1a (108 g) in Acetonitril (300 ml) wurde nacheinander mit Wasser (150 ml) und Eisessig (20 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und bei 40° konzentriert, um einen braunen Schaum zu liefern. Der Schaum wurde in Ethylacetat (750 ml) aufgelöst, nacheinander mit 5% wässerigem Natriumcarbonat (2 × 250 ml) und Salzlösung (2 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um 74 g des rohen Oxims als einen braunen Schaum zu liefern, der in Schritt 1c ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 1c
  • Verbindung 4 aus Schema 1
  • Eine Lösung des Produktes aus Schritt 1b (74 g) in Ethanol (50 ml) wurde nacheinander mit Wasser (550 ml) und Natriumnitrit (33 g, 0,48 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, mit 4 M HCl (125 ml, 0,48 mol) über 15 Minuten behandelt, für 2 Stunden auf 70°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (1,3 1) verdünnt, nacheinander mit 5% wässerigem Natriumcarbonat (2 × 350 ml) und Salzlösung (2 × 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 98 : 1 : 1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid lieferte 45 g eines gelben Schaums. Die Kristallisation des Schaums aus heißem Acetonitril lieferte 27 g des gewünschten Produktes als gebrochen weiße Kristalle.
    MS (APCI) m/z 772 (M + H)+.
  • Schritt 1d
  • Verbindung 5 aus Schema 2
  • Eine Lösung des Produktes aus Schritt 1c (18,9 g, 24,5 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) wurde nacheinander mit 4-(Dimethylamino)pyridin (105 mg, 0,86 mmol) und Triethylamin (7,16 ml, 51 mmol) behandelt, auf 15–20°C in einem kalten Wasserbad gekühlt, mit Essigsäureanhydrid (5,5 ml, 58 mmol) über 5 Minuten behandelt, bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, nacheinander mit 5% wässerigem Natriumcarbonat (2 × 100 ml), Wasser (2 × 100) und Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um 21 g des gewünschten Produktes als eine weißen Schaum zu liefern, der ohne weitere Reinigung in Schritt 1e verwendet wurde.
  • Schritt 1e
  • Verbindung 6 aus Schema 2
  • Eine Lösung des Produktes aus Schritt 1d (92,38 g, 0,18 mol) in THF (350 ml) und DMF (175 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (61,26 g, 0,378 mol) behandelt, auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 5,4 g, 0,135 mol) über eine Stunde behandelt, für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wieder abgekühlt auf 0°C, verdünnt mit Ethylacetat (800 ml), nacheinander mit 5% wässerigen Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (2 × 500 ml) und Salzlösung (2 × 300 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert, um 104 g des gewünschten Produktes als einen dunkelgelben Schaum zu liefern, der ohne weitere Reinigung in Schritt 1f verwendet wurde.
    MS (ESI) m/z 932 (M + H)+.
  • Schritt 1f
  • Verbindung 7 aus Schema 2
  • Eine Lösung des Produktes aus Schritt 1e (52 g, 55,8 mmol) in Acetonitril (500 ml) bei –78°C wurde in einem geschlossenen Reaktionsgefäß mit flüssigem Ammoniak (500–600 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, zunächst durch Verdampfung des Ammoniaks bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck konzentriert, und schließlich konzentriert, um das Acetonitril zu entfernen. Das rohe Produkt (52 g) wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit einem Gradienten aus 3 : 7 Aceton/Hexanen bis 1 : 1 Aceton/Hexanen gereinigt, um 32 g der Titelverbindung als einen gelben Schaum zu liefern.
  • Schritt 1g
  • Verbindung 8 aus Schema 3
  • Eine Suspension des Produktes aus Schritt 1f (63,92 g, 72,55 Mmol) in 1 : 1 Ethanol/Wasser (600 ml) bei 0°C wurde über 20 Minuten mit 4 N HCl (393 ml, 1860 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, weiter abgekühlt auf 0°C, mit Wasser (200 ml) verdünnt, mit 4 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 9–10 eingestellt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (NaZSO4), gefiltert und konzentriert, um 62,1 g eines gelben Schaums zu liefern. Kristallisation des Schaums aus 1,5 : 1 Ethylacetat/Hexanen (115 ml), lieferte 34 g des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff.
    MS (ESI) m/z 681 (M + H)+.
  • Schritt 1h
  • Verbindung 9 aus Schema 3
  • Eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (10,86 g, 81,66 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (450 ml) bei –10°C wurde mit Methylsulfid (6,98 ml, 95,27 mmol) über 10 Minuten behandelt, für zusätzliche 10 Minuten gerührt, mit einer Lösung des Produkts aus Schritt 1g (38,02 g, 54,44 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (450 ml) über 35 Minuten behandelt, für zusätzliche 25 Minuten bei –10°C gerührt, mit Triethylamin (7,57 ml, 54,44 mmol) über 10 Minuten behandelt, bei –10°C für zusätzliche 50 Minuten gerührt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlöung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie auf Silikagel mit von 3 : 7 bis 1 : 1 Aceton/Hexanen, lieferte 31,9 g des gewünschten Produkts als einen blaß gelben Schaum.
    MS (ESI) m/z 679 (M + H)+.
  • Schritt 1i
  • Option 1 Verbindung von Formel I: Rb ist CH3C(O)-, L ist -C(O)-, T ist -NH- R ist -(CH2)-C≡C-(5-Jod-2-thienyl)
  • Eine Aufschlämmung des Produktes aus Schritt 1h (5,028, 7,40 mmol), 2,5-Diiodthiophen (5,478, 16,29 mmol), Dichlorbis (triphenylphosphin)palladium II (0,1038, 0,148 mmol), und Kupfer I Iodid (0,0148, 0,074 mmol) in Triethylamin (18 ml) und Acetonitril (6 ml) wurde für 3 Stunden auf 60°C erhitzt, bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie auf Silikagel mit von 40 : 60 bis 1 : 1 Aceton-Hexanen lieferte 4,548 des gewünschten Produkts als einen gelben Schaum.
    MS (APCI) m/z 887 (M + H)+.
  • Schritt 1i
  • Option 2: Verbindung von Formel I: Rb ist CH3C(O)-, L ist -C(O)-, T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-Brom-2-thienyl)
  • Das Produkt aus Beispiel 1h (10,8 g) wurde verarbeitet wie beschrieben in Schritt 1i, Option 1, (unter Substitution von 2,5-Dibromthiophen für 2,5-Dijodthiophen), um 8,81 g des gewünschten Produkt zu liefern.
    MS (APCI) m/z 841 (M + H)+.
  • Schritt 1j
  • Option 1: Verbindung von Formel I : Rb ist CH3C(O)- , L ist -C(O)- T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl)
  • Eine Lösung des Produkt aus Schritt 1i, Option 2 (300 mg, 0,34 mmol), 2-tri-n-Butylstannylpyridin (312 mg, 0,85 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (38 mg, 0,034 mmol) und Kupfer I Bromid (2,4 mg, 0,017 mmol) in entgastem 1,4-Dioxan (2,5 ml) wurde für 21 Stunden auf 90°C erhitzt und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie auf Silikagel mit von 35 : 65 bis 1 : 1 Aceton-Hexanen lieferte 170 mg eines gelben Schaums.
  • Schritt 1k
  • Verbindung von Formel I: Rb ist H, L ist -C(O)-, T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl)
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt 1j wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst, für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 98 : 1 : 1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid lieferte 136 mg des gewünschten Produkts als einen gelben Schaum.
    MS (APCI) m/z 796 (M + H)+.
    13C NMR (100 MHz, CDCl3) 216.6, 205.1, 169.3, 157.7, 152.1, 149.5, 145.8, 136.5, 133.4, 124.5, 124.3, 122.0, 118.9, 103.1, 90.6, 83.5, 79.4, 79.4, 77.3, 77.3, 70.2, 69.5, 65.8, 58.2, 51.7, 51.0, 46.6, 44.7, 40.2, 38.7, 37.3, 28.3, 22.5, 21.1, 19.7, 18.0, 14.7, 14.5, 13.6, 13.6, 10.5;
    Hoch-Auflösungs- MS (FAB) berechnet (M + H)+ für C42H58N3O10S :796.3843 Gefunden: 796.3826.
  • Beispiel 2
  • Verbindung von Formel I: Rb ist H, L ist -C(O)-, T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(3-Pyridyl)-2-thienyl)
  • Das Produkt aus Schritt 1i, Option 2 (250 mg) wurde wie in den Schritten 1j und 1k beschrieben verarbeitet (Unter Substitution von 3-tri-n-Butylstannylpyridin für 2-tri-n-Butylstannylpyridin), um 61 mg des gewünschten Produkts zu liefern.
    Hoch-Auflösungs- MS (FAB) berechnet (M + H)+ für C42H58N3O10S: 796.3843. Gefunden: 796.3826.
  • Beispiel 3
  • Verbindung von Formel I: Rb ist H, L ist -C(O)-, T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(4-Pyridyl)-2-thienyl)
  • Das Produkt aus Schritt 1i, Option 2 (350 mg) wurde verarbeitet wie beschrieben in den Schritten 1j und 1k (Unter Substitution von 3-tri-n-Butylstannylpyridin für 2-tri-n-Butylstannylpyridin), um 105 mg des gewünschten Produkts zu liefern.
    Hoch-Auflösungs- MS (ESI) berechnet (M + H)+ für C42H58N3O10S: 796.3843. Gefunden: 796.3833.
  • Beispiel 4
  • Verbindung von Formel II: Rb ist H, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl)
  • Schritt 4a
  • Verbindung 11a aus Schema 4
  • Eine Suspension von Verbindung 4 aus Schema 4 (56 g) in Ethanol (180 ml) und Wasser (540 ml) wurde langsam mit 1 M HCl (130 ml) über 20 Minuten behandelt, für 7 Stunden gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit 1 M NaOH (130 ml) behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde wiederaufgelöst in Diethylether (300 ml) und in 1 M HCl (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 M NaOH basisch gemacht (pH 10) und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um 38 g des gewünschten Produkts zu liefern, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 4b
  • Verbindung 11b aus Schema 4
  • Das Produkt aus Schritt 4a (37 g) wurde in Dichlormethan (230 ml) aufgelöst und mit Triethylamin (16,8 ml) behandelt, gefolgt von dem tropfenweisen Zusatz von Essigsäureanhydrid (11,2 ml) über 10 Minuten bei Raumtemperatur, es wurde für 10 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, nacheinander mit 5% wässerigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um 40 g des gewünschten Produkts zu liefern, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 4c
  • Verbindung 12 aus Schema 4
  • Das Produkt aus Schritt 4b (35,73 g) wurde wie in Schritt 1h beschrieben verarbeitet, um 40,2 g des rohen Produkts zu liefern, das durch Flashchromatographie auf Silikagel mit einem Gradienten aus von 98 : 1 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid bis 94 : 5 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid gereinigt wurde, um 20,5 g des gewünschten Produkts zu liefern.
  • Schritt 4d
  • Verbindung 13 aus Schema 4
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt 4c (13,57 g, 0,02 mol) in THF (250 ml) bei 0°C wurde zuerst mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (16,8 g, 0,103 mol), dann portionsweise über 20 Minuten mit Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 831 mg) behandelt, bei Raumtemperatur für 6 Tage gerührt, wieder abgekühlt auf 0°C, verdünnt mit Ethylacetat (500 ml), nacheinander gewaschen mit 5% wässerigem Natriumbicarbonat (150 ml), Wasser (2 × 150 ml) und Salzlösung (2 × 200 ml) , getrocknet (Na2SO4) , gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flashchromatographie auf Silikagel mit einem Gradienten aus von 3 : 7 Aceton/Hexanen bis 4 : 6 Aceton/Hexanen, und lieferte 5,75 g des gewünschten Produkts.
  • Schritt 4e
  • Verbindung 14 aus Schema 5
  • Eine Aufschlämmung des Produkts aus Schritt 4d (1,5 g, 0,002 mol) in Acetonitril (15 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit Ethylendiamin (1,4 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 97,5 : 2 : 0,5 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid gereinigt, um 0,904 g des gewünschten Produkts zu liefern.
  • Schritt 4f
  • Verbindung 15 aus Schema 5
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt 4e (0,9 g, 1,25 mmol) in Ethanol (25 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Essigsäure (285 μl) behandelt, auf 78°C für 18 Stunden erwärmt, behandelt mit Ethylacetat (150 ml), nacheinander gewaschen mit 5% wässerigem Natriumbicarbonat (75 ml) und Salzlösung (2 × 75 ml), getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 8 : 92 Methanol/Dichlormethan gereinigt, um 0,572 g des gewünschten Produkts zu liefern.
  • Schritt 4g
  • Verbindung von Formel I, Rb ist H, L ist -C(O)-, T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(2-Benzothiophenyl)-2-thienyl)
  • Das Produkt aus Schritt 4f (380 mg) wurde verarbeitet wie beschrieben in dem Referenzverfahren, das unten gegeben ist (Ersetzen von 2-Brom-5-(4-pyrimidinyl)thiophen mit 2-(5-Brom-2-thienyl)pyridin) und gereinigt durch Flashchromatographie auf Silikagel mit einem Gradienten aus von 5 : 95 Methanol/Dichlormethan bis 7 : 93 Methanol/Dichlormethan, um 210 mg des gewünschten Produkts zu liefern.
    Hoch-Auflösungs-MS (FAB) berechnet (M + H)+ für C44H61N4O9S : 821.4154. Gefunden: 821.4161.
  • Referenzverfahren zur Herstellung
  • Verbindung von Formel I : Rb ist CH3C(O)-, L ist -C(O)-, T ist -NH-, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(5-Pyrimidinyl)-2-thienyl)
  • Eine Lösung von Pd2 (dba)3 (96 mg, 0,105 mmol) und Triphenylarsin (128 mg, 0,42 mmol) in entgastem Acetonitril (6 ml) wurde für 30 Minuten gerührt, nacheinander mit dem Produkt aus Schritt 1h (1,04 g, 1,4 mol), 2-Brom-5-(4-pyrimidinyl) thiophen (0,607 g, 2,5 mmol) und Kupfer I Jodid 82,7 mg, 0,014 mmol) behandelt, bei 80°C für 2 Stunden gerührt, abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (10 ml) behandelt, durch pulverisierte Seashells (Celite®) gefiltert. Das Wasser wurde entfernt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert.
  • Beispiel 5
  • Verbindung von Formel I: Rb ist H, L ist -C(O)-, T ist -N(W-Rd)-, W ist -NH-, Rd ist H, R ist -(CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl) Schritt 5a
  • Verbindung 16 aus Schema 6
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt 4d (3 g, 4 mmol) in DMF (22 ml) wurde nacheinander behandelt mit 1-Hexen (12 ml) und Hydrazin (1,29 ml), für 6 Stunden auf 58°C erwärmt, mit gesättigtem wässerigem NH4Cl behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässerigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand (2,2 g) wurde in Methanol (50 ml) aufgelöst, für 20 Stunden gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 6 : 3,5 : 0,5 Ethylacetat/Hexanen/Ammoniumhydroxid bis 98,5 : 2 : 0,5 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid gereinigt, um 1,6 g des gewünschten Produkts zu liefern.
  • Schritt 5b
  • Verbindung von Formel I: Rb ist H, L ist -C(O)-, T ist -N(W-Rd)-, W ist -NH-, Rd ist H, R ist -(CH2) -C≡C- (5- (2-Pyridyl)-2-thienyl)
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt 5a (350 mg) wurde verarbeitet wie beschrieben in Schritt 4g, um das rohe Produkt zu liefern, das durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 2 : 97,5 : 0,5 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid gereinigt wurde, um 229 mg des gewünschten Produkts zu liefern.
    Hoch-Auflösungs-MS (FAB) berechnet (M + H)+ für C42H59N4O10S: 811.3946. Gefunden 811.3945.

Claims (13)

  1. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung von Formel I
    Figure 00510001
    einer Verbindung von Formel II
    Figure 00510002
    und einer Verbindung von Formel III
    Figure 00520001
    oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Solvat, Ester oder Prodrug davon, worin jeweils: (a) Y und Z zusammengenommen eine Gruppe X definieren, und X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) unsubstituiertem C1–C12-Alkyl, (b) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl, (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (e) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, (f) C3–C12-Cycloalkyl, und (g) -Si-(R2)(R3)(R4) , worin R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus C1–C12 Alkyl und Aryl; und (4) =N-O-C(R5) (R6)-O-R1, worin R1 wie vorher definiert ist und R5 und R6 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C1–C12 Alkyl, (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl, (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (e) C1–C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (f) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R5 und R6 zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden einen C3–C12-Cycloalkylring; oder (b) eins von Y und Z ist Wasserstoff und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Hydroxy, (3) geschütztem Hydroxy, und (4) NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1–C6 Alkyl, oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der, wenn der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1–C6-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C1-C6-alkyl-)- und -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; Ra ist Wasserstoff oder Hydroxy; Rb ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; L ist Methylen oder Carbonyl, vorausgesetzt, daß, wenn L Methylen ist, T -O- ist; T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, und -N(W-Rd)-, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-, und Rd ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) C1–C6 Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Aryl, (b) substituiertem Aryl, (c) Heteroaryl, (d) substituiertem Heteroaryl, (e) Hydroxy, (f) C1–C6-Alkoxy, (g) NR7R8, worin R7 und R8 wie vorher definiert sind, und (h) -CH2-M-R9, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, und (xiv) -C(O)-; und worin R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) C1–C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (aa) Aryl, (bb) substituiertem Aryl, (cc) Heteroaryl, und (dd) substituiertem Heteraryl; (ii) Aryl, (iii) substituiertem Aryl, (iv) Heteroaryl, (v) substituiertem Heteroaryl, und (vi) Heterocycloalkyl; (3) C3–C7-Cycloalkyl, (4) Aryl, (5) substituiertem Aryl, (6) Heteroaryl, und (7) substituiertem Heteroaryl; X' ist C3 Alkinyl; Y' ist Thienyl; Z' ist Pyridyl; und A, B, D und E sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C1–C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Heterocycloalkyl; (vi) Hydroxy; (vii) C1–C6-Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR7R8, worin R7 und R8 wie vorher definiert sind; (c) C3–C7-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertes Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertes Heteroaryl; (h) Heterocycloalkyl; und (i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) oben, weiter substituiert mit -M-R9, worin M und R9 wie vorher definiert sind, unter der Voraussetzung, daß mindestens zwei von A, B, D und E Wasserstoff sind; oder irgendein Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, werden zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise enthaltend eine Heterofunktion gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1–C6-Alkyl-)-, -N(Aryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(substituiertes Aryl-C1–C6-Alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C1–C6-Alkyl-)-, -N(substituiertes Heteroaryl-C1–C6-Alkyl-)-, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, worin R12 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1–C3-Alkyl, C1–C3-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder substituiertem Heteroaryl, -NH-C(O)-, und -NR12-C(O)-.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin L Carbonyl ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin T -NH- ist.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Rb eine Hydroxyschutzgruppe ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Rb Wasserstoff ist.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin sich -X', Y' und Z' verbinden, um eine Gruppe R zu bilden, und R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl), -(CH2)-C≡C-(5-(3-Pyridyl)-2-thienyl), und -(CH2)-C≡C-(5-(4-Pyridyl)-2-thienyl).
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 von Formel I, worin Rb H ist, L -C(O)- ist, T -NH- ist, R – (CH2)-C≡C-(5-(2-Pyridyl)-2-thienyl) ist.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 7 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  10. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  11. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  12. Eine Verbindung von Anspruch 1 zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.
  13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung von Formel I
    Figure 00580001
    einer Verbindung von Formel II
    Figure 00580002
    und einer Verbindung von Formel III
    Figure 00580003
    oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Solvat, Ester oder Prodrug davon, worin entweder: (a) Y und Z zusammengenommen eine Gruppe X definieren, und X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) =0, (2) =N-OH, (3) =N-O-R1, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) unsubstituiertem C1–C12-Alkyl, (b) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl, (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (e) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, (f) C3–C12-Cycloalkyl, und (g) -Si-(R2)(R3)(R4) , worin R2, R3 und R4 jeweils unabhängig gewählt sind aus C1–C12-Alkyl und Aryl; und (4) =N-O-C (R5)(R6)-O-R1, worin R1 wie vorher definiert ist, und R5 und R6 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C1–C12-Alkyl, (c) C1–C12-Alkyl substituiert mit Aryl, (d) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (e) C1–C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (f) C1–C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R5 und R6 zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden einen C3–C12-Cycloalkylring; oder (b) eins von Y und Z ist Wasserstoff und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Hydroxy, (3) geschütztem Hydroxy, und (4) NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C1–C6-Alkyl, oder R7 und R8 werden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der, wenn der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1–C6-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C1–C6-alkyl)-, -N(substituiertem-Aryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(substituiertem-Heteroaryl-C1–C6-alkyl-)- und -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist; Ra ist Wasserstoff oder Hydroxy; Rb ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; L ist Methylen oder Carbonyl, vorausgesetzt, daß, wenn L Methylen ist, T -O- ist; T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, und -N(W-Rd)-, worin W abwesend ist oder gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH- und -NH-, und Rd ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) C1–C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Aryl, (b) substituiertem Aryl, (c) Heteroaryl, (d) substituiertem Heteroaryl, (e) Hydroxy, (f) C1–C6-Alkoxy, (g) NR7R8, worin R7 und R8 wie vorher definiert sind, und (h) -CH2-M-R9, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, und (xiv) -C(O)-; und worin R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) C1–C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (aa) Aryl, (bb) substituiertem Aryl, (cc) Heteroaryl, und (dd) substituiertem Heteraryl; (ii) Aryl, (iii) substituiertem Aryl, (iv) Heteroaryl, (v) substituiertem Heteroaryl, und (vi) Heterocycloalkyl; (3) C3–C7-Cycloalkyl, (4) Aryl, (5) substituiertem Aryl, (6) Heteroaryl, und (7) substituiertem Heteroaryl; X' ist C3 Alkinyl; Y' ist Thienyl; Z' ist Pyridyl; und A, B, D und E sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C1–C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Heterocycloalkyl; (vi) Hydroxy; (vii) C1–C6-Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR7R8, worin R7 und R8 wie vorher definiert sind; (c) C3–C7 Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; (h) Heterocycloalkyl; und (i) einer Gruppe gewählt aus Option (b) oben, weiter substituiert mit -M-R9, worin M und R9 wie vorher definiert sind, unter der Voraussetzung, daß mindestens zwei von A, B, D und E Wasserstoff sind; oder irgendein Paar von Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, wird zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise eine Heterofunktion enthaltend gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C1–C6-Alkyl-)-, -N(Aryl-C1–C6-alkyl-)-, -N(substituiertes Aryl-C1–C6-N(substituiertes Alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C1–C6-Alkyl-)-, Heteroaryl-C1–C6 Alkyl-)-, -S- oder -S(O)n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, worin R12 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1–C3 Alkyl, C1–C3 Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder substituiertem Heteroaryl, -NH-C(O)-, und -NR12-C(O)-; worin das Verfahren folgendes umfaßt: Koppeln einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung von Formel Ia
    Figure 00630001
    einer Verbindung von Formel IIa
    Figure 00640001
    und einer Verbindung von Formel IIIa
    Figure 00640002
    worin Rb eine Hydroxyschutzgruppe ist, und Y, Z, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, Ra, L, T, Rd, W, M, R9, X', Y', Z', A, B, D, E, R12 sind wie vorher definiert; mit einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus X1-Y'-Z' und X1-Y' -X2, worin X1 und X2 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromid, Jodid, Sulfonat, Trialkylstannan, Boronsäure und Borat, und Y' und Z' sind wie vorher definiert; in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, unter der Voraussetzung, daß, wenn X1-Y'-X2 verwendet wird, eine nachfolgende Kopplungsreaktion mit X3-Z' durchgeführt wird, worin X3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bromid, Jodid, Sulfonat, Trialkylstannan, Boronsäure und Borat, und Z' wie vorher definiert ist; (b) wahlweise Deprotektieren; und (c) wahlweise Isolieren der gewünschten Verbindung.
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