DE69723848T2

DE69723848T2 - 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin-derivate

Info

Publication number: DE69723848T2
Application number: DE69723848T
Authority: DE
Inventors: L. Richard ELLIOTT; Sun Yat OR; T. Daniel CHU; W. George GRIESGRABER; J. Jacob PLATTNER; Daisy Pireh
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2017-04-26
Also published as: WO1997042205A1; NZ332321A; JP2002502366A; IL126624A0; BR9708930A; ATE246199T1; EP0922050B1; KR20000011071A; PT922050E; DE69723848D1; CZ349698A3; ES2203800T3; AR007021A1; AU2745397A; DK0922050T3; EP0922050A1; AU710532B2; CA2253451A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige halbsynthetische Makrolide mit antibakterieller Wirksamkeit und die nützlich sind bei der Behandlung und Prävention bakterieller Infektionen. Ausdrücklicher betrifft die Erfindung 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromyic-Derivate, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und deren Verwendung sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, die durch die Formel (E; dargestellt werden:
sind gut bekannte und wirksame antibakterielle Mittel, die weit verbreitet angewendet werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und zu verhindern. Wie bei anderen antibakteriellen Mitteln auch sind jedoch Bakterienstämme mit Resistenz oder ungenügender Empfänglichkeit für Erythromycin identifiziert worden. Außerdem besitzt Erythromycin A nur eine schwache Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien. Deshalb gibt es einen anhaltenden Bedarf, neue Erythromycin-Derivat-Verbindungen zu identifizieren, welche verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, welche ein geringeres Potential zur Entwicklung von Resistenz aufweisen, welche die gewünschte gramnegative Wirksamkeit besitzen, oder welche eine unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen besitzen. Folglich haben zahlreiche Erfinder chemische Derivate von Erythromycin hergestellt bei einem Versuch, Analoga zu erhalten, die modifizierte oder verbesserte antibiotische Wirksamkeitsprofile besitzen.
Auch wenn Agouridas, et al. (US-Patent 5.444.051, herausgegeben am 22. August 1995) ein 9-O-((2-Methoxyethoxy)methyl)oxim von 2-Desoxy-2,3-anhydro-3-O-des(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)-6-O-methyl-erythromycin offenbart haben, wurde keine Nützlichkeit noch ein Verfahren zur Herstellung offenbart.
Wir haben jedoch neuartige 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromycin-Derivate entdeckt, die signifikante Wirksamkeit gegen ausgewählte Mikroorganismen besitzen.
Gleichfalls sind verschiedene C3-modifizierte Erythromycin-Verbindungen bekannt, aber keine besitzt die C2-C3-Modifikationen der vorliegenden Erfindung (siehe zum Beispiel Agouridas, et al., Europäische Patentanmeldung EP 676409 , veröffentlicht am 11. Oktober 1995; Kashimura, et al., Europäische Patentanmeldung EP 559896 , veröffentlicht am 15. September 1993; und Asaka, et al. PCT-Anmeldung WO 93/21200, veröffentlicht am 28. Oktober 1993).
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Klasse von 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromycin-Verbindungen bereit, welche antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
Unter einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung werden neuartige 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromycin-Verbindungen bereitgestellt, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester davon.
In den Formeln (I)–(IV) oben ist
R¹ gewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) Hydroxyl;
(c) O-C₁-C₁₂-Alkyl;
(d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl;
(e) O-CO-NH₂;
(f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und
(g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl;

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₆

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Hydroxy;
(vi) C₁-C₆-Alkoxy;
(vii) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Hetercaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(viii) -CH₂-M-R⁵,

(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N=;
(ee) -N(CH₃)-;
(ff) -O-;
(gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
(hh) -CO-O;
(ii) -O-CO-;
(jj) -CO-; und

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(aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl; und
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(bbb) Aryl;
(ccc) substituiertem Aryl;
(ddd) Heteroaryl;
(eee) substituiertem Heteroaryl; und
(fff) Heterocycloalkyl; und
(c) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(d) Aryl;
(e) substituiertem Aryl;
(f) Heteroaryl;
(g) substituiertem Heteroaryl;

₁

₆

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl,
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Heterocycloalkyl;
(vi) Hydroxy;
(vii) C₁-C₆-Alkoxy;
(viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und
(ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(c) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(d) Aryl;
(e) substituiertem Aryl;
(f) Heteroaryl;
(g) substituiertem Heteroaryl;
(h) Heterocycloalkyl; und
(i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) wie oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M und R⁶ so sind wie oben definiert;

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₆

₁

₆

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_n

⁵

Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haben antibakterielle Wirksamkeit.
Unter einem anderen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart zur Behandlung bakterieller Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Geeignete Träger und Verfahren zur Formulierung werden ebenfalls offenbart.
Ein noch anderer Gesichtpunkt dieser Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung umfasst, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung bakterieller Infektionen durch Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung werden Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von tricyclischen Makrolidderivaten der Formel (I)–(IV) oben.
Unter einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung werden neuartige Verbindungen (vergleiche Verbindung (4) von Schema 1) bereitgestellt, die als intermediäre Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I)–(IV) oben verwendet werden.
Unter einem noch anderen Gesichtspunkt der Erfindung befindet sich ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen intermediären 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromycin-Verbindung mit der Formel von Verbindung (4) von Schema 1: R¹=OMe (vergleiche Schema 1 unten).
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (I):
worin R¹, R², R und W wie oben definiert sind.
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin W fehlend ist oder eine -NH-Gruppe ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (II):
worin R¹, R², A, B, D und E sowie oben definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (III):
worin R¹, R², A, B, D und E so wie oben definiert sind.
In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (IV):
worin R¹, R², R³, A, B, D und E so wie oben definiert sind.
Repräsertative Verbindungen der Erfindung umfassen:
Verbindung der Formel (I); R¹=H; R²=H, W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H, W ist fehlend, R=3-Phenoxypropyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend, R=2-((Phenymethyl)amino)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend, R=3-(N-Methyl-N-phenylamino)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Chlorphenoxy)propyl;
Verbindung der Formel (II); R¹=Methoxy; R²=H; A=B=C=D=H;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(1-Chinoyloxy)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-(4-Chlorphenyl)-3(Z)-butenyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-Phenylethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Phenylmethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenylpropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2,2-Diphenylethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H;
Verbindung der Formel (IV); R¹=Methoxy; R²=H; A=B=C=D=H; R=H;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=H; C10-Methyl ist epi-Isomer;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=H; C10-Methyl ist Naturisomer;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Chinolinyl)propyl; C10-Methyl ist Naturisomer;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(2-Naphthyloxy)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(3-Pyridyloxy)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(2-Pyridyloxy)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=OH; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=OCONH,; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=OCONHCO-Methyl; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=OCO-NHSO,-Methyl; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist fehlend; R=Phenyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist fehlend; R=3-Pyridyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist -O-; R=H;
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist -O-; R=Me;
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist -NH-CO-; R=Phenyl;
Verbindung der Formel (II); R¹=OMe; R²=H; A=Benzyl; B, D, E=H;
Verbindung der Formel (II); R¹=OMe; R²=H; A, D=3,4-Pyrrolidinyl; B, E=H;
Verbindung der Formel (III); R¹=OMe; R²=H; A, B, D, E=H;
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A=Benzyl; B, D, E=H; R=H;
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A, D=3,4-Pyrrolidinyl; B, E=H; R=H;
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A, B, D, E=H, R=CH₂CH₂CH₂C₆H₅;
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A, B, D, E=H, R=2,4-Dinitrobenzen;
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A, B, D, E=H, R=4-Chinolyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=(4H-4-Oxo-1-chinolyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend;' R=2-(4-Nitrophenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Aminophenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Ethoxypropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Isopropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Bromphenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Hydroxylphenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Fluorphenyl)ethyl;
Verbindung. der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3-Methoxyphenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Vinyloxypropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3-Trifluormethyl)phenylethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-Thienylethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3,4-di-Benzyloxyphenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Methyiphenyl)ethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Allyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=1,3-Dihydroxypropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=1,3-Dihydroxypropyl (10-epi);
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Hydroxypropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Hydroxypropyl (10-epi);
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Isobutyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(Benzoylamino)ethyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(Benzoylamino)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(Acetylamino)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H (10-epi);
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl (10-epi);
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl (10-epi);
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4- Chlorphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Chlorphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Chlorphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Hydroxyphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Hydroxyphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3- (2-Hydroxyphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3- (4-Methoxyphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Nitrophenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Nitrophenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3- (2-Nitrophenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-((4-(Acetylamino)phenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-Phenylprop-2-enyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=2-Phenylethyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=Phenylmethyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3-Indolyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Methoxyphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4- Acetylaminophenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Chlorphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Dimethylaminophenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-Nitrophenyl)prop-2-enyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Nitrophenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3,4-Dihydroxyphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2,5-Dihydroxyphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Hydroxy-5-nitrophenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Hydroxymethylphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(5-Nitro-2-furanyl)prop-2-enyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Hydroxyphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3-Hydroxyphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Hydroxyphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Trifluormethylphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R= (4-Cyanophenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Pyridyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3-Pyridyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Pyridyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Hydroxy-1-naphthyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Dimethylamino-1-naphthyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4- Methylthio)phenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Phenoxyphenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Fluorphenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(trans-3-(4-Nitrophenyl)prop-2-enyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Aminophenyl)methyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Aminophenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Aminophenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Aminophenyl)propyl;
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-Acetylaminophenyl)prop-2-enyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-(4-Nitrobenzoylamino)phenyl)prop-2-enyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Benztriazolyl)propyl;
Verbindung der Formel, (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3- (1-Benztriazolyl)propyl;
Verbindung der Formel (1); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Phenylimidazolyl)propyl;.
Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3- (1-Anhydro-1-cladinosyl)propyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3- Phenylpropyl (10-epi);
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=Isopropyl;
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=1,3-Diphenyl-2-propyl; und
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenyl.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I):
worin
R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

¹

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Hydroxy;
(vi) C₁-C₆-Alkoxy;
(vii) NR³R⁴, worin R³ und ⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise mit einer Heterofunktion bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(viii) -CH₂-M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N=;
(ee) -N(CH₃)-;
(ff) -O-;
(gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
(hh) -CO-O;
(ii) -O-CO-;
(jj) -CO-; und

⁵

(aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl; und
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(bbb) Aryl;
(ccc) substituiertem Aryl;
(ddd) Heteroaryl;
(eee) substituiertem Heteroaryl; und
(fff) Heterocycloalkyl; und
(c) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(d) Aryl;
(e) substituiertem Aryl;
(f) Heteroaryl;
(g) substituiertem Heteroaryl; und

(a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-CO-C₁-C₆-Alkyl-, O-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₆-Alkyl und O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe, mit einem primären Amin RNH₂ worin R wie oben definiert ist, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, Extraktion, wählweise Schutzaufhebung und Isolierung der gewünschten Verbindung.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist R Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl; Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, und das Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, Diethylether, bis-Methcxymethylether, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton und wässerigen Mischungen davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein alternatives Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I)
worin
R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) Hydroxyl;
(c) O-C₁-C₆-Alkyl;
(d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl;
(e) O-CO-NH₂;
(f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und
(g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl;

²

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Hydroxy;
(vi) C₁-C₆-Alkoxy;
(vii) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-giiedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterfunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(viii) -CH₂-M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N=;
(ee) -N(CH₃)-;
(ff) -O-;
(gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
(hh) -CO-O;
(ii) -O-CO-;
(jj) -CO-; und

⁵

(aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl; und
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(bbb) Aryl;,
(ccc) substituiertem Aryl;
(ddd) Heteroaryl;
(eee) substituiertem Heteroaryl; und
(fff) Heterocycloalkyl; und
(c) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(d) Aryl;
(e) substituiertem Aryl;
(f) Heteroaryl;
(g) substituiertem Heteroaryl; und

₁

₆

(a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-CO-C₁-C₆-Alkyl-, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe, mit einem Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrazin und einem substituierten Hydrazin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückfluss für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die gewünschte Verbindung zu liefern;
(b) wahlweise Acylieren der Verbindung gemäß Formel (I), die in Schritt (a) erhalten wurde, worin W -NH- ist und R H ist, mit einem acylierenden Wirkstoff, um eine Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben, worin W -NH-CO- ist;
(c) wahlweise Kondensieren der Verbindung gemäß Formel (I), die in Schritt (a) erhalten wurde, worin W -NH- ist und R H ist, mit einem Aldehyd, um eine Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben, worin W -N=CH- ist;
(d) wahlweise Reduzieren der Verbindung gemäß Formel (I), die in Schritt (c) erhalten wurde, worin W -N=CH- ist, mit einem reduzierenden Wirkstoff, um eine Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben, worin W -NH- ist;
(e) und Extrahieren, wahlweise Schutzaufhebung, oral Isolieren der gewünschten Verbindung.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist die Ausführungsform, worin das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis- Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF und wässeriges Aceton.
In einer Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist das Produkt eine Verbinduna von Formel (I), worin W -NH- ist und R H ist, und das Hydrazinreagenz ist Hydrazin.
In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist das Produkt eine Verbindung von Formel (I), worin W -N(C₁-C₆-Alkyl)- ist, das Hydrazinreagenz ist ein substituiertes Hydrazin RR⁴NNH₂ worin R so wie in Formel (I) definiert ist und R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist.
In noch einer anderen Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben in das Produkt eine Verbindung von Formel (I), worin W -NH-CO- ist, das Hydrazinreagenz ist Hydrazin, und das in Schritt (a) erhaltene Produkt mit der Formel (I), worin W -NH- ist und R H ist, wird behandelt mit einem R-Acylacylierenden Mittel, worin R so wie für Formel (I) definiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das acylierende Mittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Säurechlorid, einem Säurefhuorid, einem Säureanhydrid, einer Carbonsäure in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol und einer Carbonsäure in Anwesenheit von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid.
In noch einer anderen Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist das Produkt eine Verbindung von Formel (I), worin W -N=CH- ist, das Hydrazinreagenz ist Hydrazin, und das in Schritt (a) erhaltene Produkt mit der Formel (I), worin W -NHist und R H ist, wird behandelt mit einem Aldehyd mit der Formel R-CHO, worin R so ist wie für Formel (I) definiert.
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist das Produkt eine Verbindung von Formel (I), worin W -NH- ist und R nicht H ist, das Hydrazinreagenz ist Hydrazin, das in Schritt (a) erhaltene Produkt mit der Formel (I), worin W -NH- ist und R H ist, wird behandelt mit einem Aldehyd mit der Formel R-CHO, worin R so wie für Formel (I) definiert ist, und das in Schritt (c) erhaltene Produkt mit der Formel (I), worin W -N=CH- ist, wird behandelt mit einem reduzierenden Wirkstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist der reduzierende Wirkstoff gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und Boran-Piperidin-Komplex.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I):
worin
R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) Hydroxyl;
(c) O-C₁-C₁₂-Alkyl ;
(d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl ;
(e) O-CO-NH₂;
(f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und
(g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl;

²

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
i) Aryl
(ii) substituiertem Aryl;
(ii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Hydroxy;
(vi) C₁-C₆-Alkoxy;
(vii) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-; -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆--alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(viii) -CH₂-M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N=;
(ee) -N(CH₃)-;
(ff) -O-;
(gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
(hh) -CO-O;
(ii) -O-CO-;
(jj) -CO-; und

⁵

(a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-C₁-C₁₂-Alkyl-, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgrupne, mit einem Hydroxylamin-Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Hydroxylamin und einem O-C₁-C₆-alkylierten Hydroxylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die gewünschte Verbindung zu liefern;
(b) wahlweise Behandlung des in Schritt (a) erhaltenen Produktes mit der Formel (I), worin W -O- ist und R H ist, mit einer geeigneten Base und einem geeigneten Elektrophil mit der Formel R-L, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und einer substituierter Hetercarylgruppe, worin diese Ausdrücke so wie für Verbindungen der Formel (I) oben definiert sind, und L ist eine geeignete Austrittsgruppe, um die gewünschte Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben, worin W -O- ist und R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und einer substituierten Heteroarylgruppe; und
(c) Extrahieren, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolieren der gewünschten Verbindung.

In einer Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist das Produkt eine Verbindung von Formel (I), worin W -O- ist und R H ist, und das Hydroxylaminreagenz ist unsubstituiertes Hydroxylamin.
In einer Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist das Produkt eine Verbindung von Formel (I), worin W -O- ist und R O-C₁-C₆-Alkyl ist, und das Hydroxylaminreagenz ist ein O-C₁-C₆-alkyliertes Hydroxylamin.
In noch einer anderen Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist das Endprodukt eine Verbindung von Formel (I), worin W -O- und R = C₁-C₆-Alkyl ist, das Hydroxylaminreagenz ist ein unsubstituiertes Hydroxylamin, und das intermediäre Produkt mit der Formel (I), worin W =O ist und R H ist, wird behandelt mit einer geeigneten Base und einem Alkylhalogenid.
In noch einer anderen Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar eben in das Endprodukt eine Verbindung von Formel (I), worin W – O- und R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und einer substituierten Heteroarylgruppe, und das intermediäre Produkt mit der Formel (I), worin W -O- ist und R H ist, wird behandelt mit einer geeigneten Base und einem Elektrophil mit der Formel R-L, worin R wie oben definiert ist und L eine Austrittsgruppe ist. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist die Base gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumdiethylamid und Butyllithium, und L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halid, Methansulfonyl und p-Toluensulfonyl.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (II):
worin
R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) Hydroxyl;
(c) O-C₁-C₁₂-Alkyl;
(d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl;
(e) O-CO-NH,;
(f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und
(g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl;

²

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Heterocycloalkyl;
(vi) Hydroxy;
(vii) C₁-C₆-Alkoxy;
(viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und
(ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C_l-C_n-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(c) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(d) Aryl;
(e) substituiertem Aryl;
(f) Heteroaryl;
(g) substituiertem Heteroaryl;
(h) Heterocycloalkyl; und
(i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) wie oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) -C(O)-NH-;°
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N(CH₃)-;
(ee) -O-;
(ff) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
(gg) -C(=NH)-NH-;
(hh) -CO-O;
(ii) -O-CO-;
(jj) -CO-;

⁵

(aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl; und
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(bbb) Aryl;
(ccc) substituiertem Aryl;
(ddd) Heteroaryl;
(eee) substituiertem Heteroaryl; und
(fff) Heterocycloalkyl; oder

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

_n

⁵

(a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-C₁-C₁₂-Alkyl-, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe, mit einer Verbindung mit der Formel:
worin A, B, D und E so sind wie für Verbindungen gemäß Formel (II) oben definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die bicyclische intermediäre Verbindung zu ergeben mit der Formel:
(b) Schutzaufhebung der bicyclischen intermediären Verbindungen, um die zweiten intermediären Verbindungen zu ergeben mit der Formel:
(c) Zyklisieren der zweiten intermediären Verbindungen durch Behandlung mit verdünnter Konzentration einer starken Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel für einen Zeitraum von etwa 4 Stunden bis etwa 10 Tage bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, um die gewünschte Verbindung zu ergeben; und
(d) Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist die, worin in Schritt (a) das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF und wässeriges Aceton; und in Schritt (c) ist das Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol.
Die vorliegende Erfindung stellt ein alternatives Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (II):
worin A, B, D, E, R¹ und R² wie für Formel (II) oben definiert sind,
wobei das Verfahren folgendes umfasst:

(a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztes Hydroxy, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂ O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² eine Hydroxyschutzgruppe ist, mit einer Verbindung mit der Formel:
worin A, B, D und E so wie oben definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0–70°C für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um eine bicyclische intermediäre Verbindung zu ergeben mit der Formel:
(b) Behandlung der bicyclischen intermediären Verbindung aus Schritt (a) mit Triphenylphosphin und Diphenylphosphorylazid-diethylazodicarboxylat in Tetrahydrofuran unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen, um die zweite intermediäre Azidverbindung herzustellen mit der Formel:
(c) Reduzieren der zweiten intermediären Azidverbindung, um eine dritte intermediäre Verbindung herzustellen mit der Formel:
(d) Zyklisieren der dritten intermediären Verbindung durch Behandlung mit einer verdünnten Konzentration einer starken Säure bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 Stunden bis etwa 10 Tage in einer wässerigen Alkohollösung, um die gewünschte Verbindungen zu ergeben;
(e) Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.

In einer bevorzugten Ausführungsform des unmittelbar oben beschriebenen Verfahrens ist in Schritt (a) das Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF und wässeriges Aceton; in Schritt:

(c) ist das reduzierende Mittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid und Dialkylaluminiumhydrid; und in Schritt (d) ist das Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol.

In einer alternativen Ausführungsform des unmittelbar oben beschriebenen alternativen Verfahrens wird Schritt (b) davon ersetzt durch zwei Schritte bestehend aus:

(b') umsetzen der Hydroxylgruppe der bicyclischen intermediären Verbindung mit einem sulfonierenden Wirkstoff, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sulfonylchlorid, Alkylsulfonanhydrid, Arylsulfonanhydrid und Trifluormethansulfonanhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel bei –78°C bis Raumtemperatur, um eine intermediäre Verbindung zu ergeben, worin die Hydroxylgruppe durch einen Sulfonatesteranteil ersetzt wurde; und
(b'') Umsetzen des Sulfonatesters aus Schritt (b') mit einem Alkalimetallazid in einem aprotischen Lösungsmittel bei etwa 0°C bis etwa 100°C, um die zweite intermediäre Azidverbindung zu ergeben.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (III):
worin
A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Heterocycloalkyl;
(vi) Hydroxy;
(vii) C₁-C₆-Alkoxy;
(viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und
(ix) NR³R⁴ worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(c) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(d) Aryl;
(e) substituiertem Aryl;
(f) Heteroaryl;
(g) substituiertem Heteroaryl;
(h) Heterocycloalkyl; und
(i) einer Gruppe gewählt aus Option (b) oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N(CH₃)-;
(ee) -O-;
(ff) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
(gg) -C(=NH)-NH-;

⁵

(aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl; und
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(bbb) Aryl;
(ccc) substituiertem Aryl;
(ddd) Heteroaryl;
(eee) substituiertem Heteroaryl; und
(fff) Heterocycloalkyl;

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

_n

⁵

¹

²

(a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel (II)
worin R¹ so wie oben definiert oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, und R², A, B, D und E so wie oben definiert sind, mit einem geeigneten oxidierenden Wirkstoff, um den Iminstickstoff zu dem Nitron und das Stickstoffatom an dem Desosaminanteil zu dem N-Oxid zu oxidieren, um einen N-oxidierten Zwischenstoff zu ergeben; und
(b) Behandlung des N-oxidierten Zwischenstoffes mit einem reduzierenden Wirkstoff, um das Desosamin-N-oxid zu reduzieren, und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.

Eine bevorzugte Ausführungsform des unmittelbar oben beschriebenen Verfahrens ist die, worin in Schritt (a) der oxidierende Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffperoxid und einer Percarbonsäure; und in Schritt (b) der reduzierende Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin und Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators.
Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (IV):
worin
A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehenä aus:

(a) Wasserstoff;
(b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Aryl;
(ii) substituiertem Aryl;
(iii) Heteroaryl;
(iv) substituiertem Heteroaryl;
(v) Heterocycloalkyl;
(vi) Hydroxy;
(vii) C₁-C₆-Alkoxy;
(viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und
(ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist;
(c) C₃-C₇-Cycloalkyl;
(d) Aryl;
(e) substituiertem Aryl;
(f) Heteroaryl;
(a) substituiertem Heteroaryl;
(h) Heterocyclealkyl; und
(i) einer Gruppe gewählt aus Option (b) oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N(CH₃)-;
(ee) -O-;
(ff) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
(gg) -C(=NH)-NH-;

⁵

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

_n

⁵

¹

²

⁶

₁

₆

(a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ so wie oben definiert oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, und R², A, B, D und E so wie oben definiert sind, mit einem reduzierenden Wirkstoff in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, um die gewünschte Verbindung zu liefern, worin R⁶ H ist;
(b) wahlweise reduktives Alkylieren des Amino des Produktes aus Schritt (a) mit einem reduzierenden Reagenz in Anwesenheit eines C₁-C₆-Alkylgruppenvorläufers, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin R⁵ C₁-C₆-Alkyl ist; und
(c) Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung, der gewünschten Verbindung.

Eine bevorzugte Ausführungsform des unmittelbar oben beschriebenen Verfahrens ist die, worin in Schritt (a) und in dem optionalen Schritt (b) der reduzierende Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcyanobcrhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetcxyborhydrid, Boran- Tetrahydrofuran-Komplex und Boran-Piperidin-Komplex.
Die Erfindung stellt außerdem eine neuartige intermediäre Verbindung bereit mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) geschütztem Hydroxyl;
(c) O-C₁-C₁₂-Alkyl;
(d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl ;
(e) O-CO-NH,;
(f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und
(g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und

²

Eine bevorzugte Ausführungsform der intermediären Verbindung ist die, worin R¹ O-C₁-C₁₂-Alkyl ist.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der intermediären Verbindung ist die, worin R¹ Methoxy ist.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) geschütztem Hydroxyl;
(c) O-C₁-C₁₂-Alkyl;
(d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl;
(e) O-CO-NH₂;
(f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und
(g) O-CO=NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und

²

(a) Behandlung einer Erythromycin-A-Verbindung mit der Formel:
worin R² so ist wie oben definiert, mit dehydrierenden Reagenzien, bestehend aus einem Organocarbonat, in der Anwesenheit einer Base bei Rückflusstemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine Intermediatverbindung zu bilden mit der Formel:
(b) hydrolytische Entfernung des Cladinoseanteils aus der intermediären Verbindung aus Schritt (a) durch Behandlung in einer wässerigen Alkoholsuspension mit einer verdünnten Konzentration einer starken Säure bei Raumtemperatur für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden, Extraktion und wahlweise Isolierung der Verbindung mit der Formel:
(c) Behandlung der Verbindung aus Schritt (b) mit einem geeigneten Hydroxylgruppen-Schutzreagenz in einem aprotischen Lösungsmittel und extraktive Isolierung der Verbindung, worin R² eine Hydroxyschutzgruppe ist.
(d) Behandlung einer Lösung der Verbindung aus Schritt (c) mit einem sulfonylierenden Reagenz bei einer Temperatur von etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 24 Stunden und extraktive Isolierung der Verbindung mit der Formel:
worin R² Alkyl oder Aryl ist;
(e) Dehydrieren der Verbindung aus Schritt (d) mit einer Hydridbase in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 70°C für etwa 0,5 Stunden bis etwa 10 Tage, und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.

In einer bevorzugten Ausführungsform des unmittelbar oben beschriebene Verfahrens bestehen in Schritt (a) die dehydrierenden Reagenzien aus einen Organocarbonatverbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Trimethylencarbonat, Dipropylcarbonat, Dibenzylcarbonat, Isobutylcarbonat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat, in der Anwesenheit einer Base gewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat; in Schritt (b) ist der Alkohol gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol, und die Säure ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Dichloressigsäure und Trichloressigsäure; in Schritt (c) ist das Hydroxylgruppen-Schutzreagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformiat, Trimethylsilylchlorid und Triethylsilylchlorid, und das aprotische Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon und Mischungen davon; in Schritt (d) ist das sulfonylierende Mittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methansulfonylanhydrid, Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid und p-Toluensulfonylchlorid, und die Base ist gewählt aus der Gruppe, die in Schritt (a) oben definiert wurde; in Schritt (e) ist die Hydridbase gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Lithiumhydrid, und das aprotische Lösungsmittel ist wie für Schritt (c) definiert.
In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar eben ist R¹ H und die Schritte (d) und (e) werden ersetzt durch einen einzelnen Schritt (d') bestehend aus:

(d') Behandlung der Verbindung aus Schritt (c) mit Natriumhexamethyldisilazan bei etwa –50 bis etwa –28°C unter einer inerten Atmosphäre, gefolgt durch den Zusatz von Carbonyldiimidazol bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur für etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden, und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein alternatives Verfahren bereit zur Herstellung einer neuartigen 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromycin-Intermediatverbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) geschütztem Hydroxyl;
(c) O-C₁-C₁₂-Alkyl ;
(d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl;
(e) O-CO-NH₂;
(f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und
(g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl ; und

²

(a) hydrolytische Entfernung des Cladinoseanteils aus einer Erythromycin-A-Verbindung mit der Formel:
worin R¹ so ist wie oben definiert, durch Behandlung in einer wässerigen Alkoholsuspension mit einer verdünnten Konzentration von einer starken Säure bei Raumtemperatur für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden, Extraktion und wahlweise Isolierung der ersten intermediären Verbindung mit der Formel:
(b) wahlweise Behandlung der ersten intermediären Verbindung mit einem geeigneten Hydroxylgruppen-Schutzreagenz und extraktive Isolierung der zweiten intermediären Verbindung mit der Formel von der Verbindung aus Schritt (a), worin R² eine Hydroxyschutzgruppe ist;
(c) Behandlung der zweiten intermediären Verbindung mit einem Überschuss eines carbonylierenden Reagenzes und Isolierung durch wässerige Aufarbeitung der dritten intermediären Verbindung mit der Formel:
worin R¹ nicht Wasserstoff sein muss, sondern anders wie oben definiert ist;
(d) Behandlung der dritten intermediären Verbindung mit einem sulfonylierenden Wirkstoff bei etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 24 Stunden und extraktive Isolierung der vierten intermediären Verbindung mit der Formel:
worin R⁷ Alkyl oder Aryl ist;
(e) Behandlung der vierten intermediären Verbindung mit einer starken Base, Extraktion und wahlweise Isolierung, um die fünfte intermediäre Verbindung zu ergeben mit der Formel:
(f) Behandlung der fünften intermediären Verbindung mit einer Hydridbase und Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 70°C für etwa 0,5 Stunden bis etwa 10 Tage, und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist der Alkohol in Schritt (a) gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol, und die Säure ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Dichloressigsäure und Trichloressigsäure; in Schritt (b) ist das Hydroxylgruppen-Schutzreagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformiat, Trimethylsilylchlorid und Triethylsilylchlorid, und das aprotische Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon und Mischungen davon; in Schritt (c) ist das carbonylierende Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosgen, Diphosgen und Triphosgen; in Schritt (d) ist das sulfonylierende Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methansulfonylanhydrid, Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid und p-Toluensulfonylchlorid; in Schritt (e) ist die Base gewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat; in Schritt (f) ist die Hydridbase gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Lithiumhydrid.
In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens unmittelbar oben ist in Schritt (b) die Hydroxyschutzgruppe Benzoesäureanhydrid und R² ist Benzoyl, und die Schritte (c), (d) und (e) werden ersetzt durch einen einzelnen Schritt (c') bestehend aus:

(c') Behandlung der Verbindung aus Schritt (b) mit Natriumhexamethyldisilazan bei etwa –50 bis etwa –28°C unter einer inerten Atmosphäre, gefolgt durch Zusatz von Carbonyldiimidazol bei etwa 0° bis etwa Raumtemperatur für etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden, und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.

Definitionen
Die Ausdrücke "C₁-C₃-Alkyl", "C₁-C₆-Alkyl", "C₁-C₁₂-Alkyl" oder "C₁-C₁₈-Alkyl", wie sie hier verwendet werden, bezeichnet gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen ein und drei, ein und sechs, ein und zwölf bzw. ein und achtzehn Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für C₁-C₃-Alkylradikale umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, Beispiele für C₁-C₆-Alkylradikale umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl, Beispiele für C₁-C₁₂-Alkylradikale umfassen alle der vorhergehenden Beispiele und zum Beispiel n-Heptyl, Octyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl, und Beispiele für C₁-C₁₈-Alkylradikale umfassen alle der vorhergehenden Beispiele und zum Beispiel n-Tridecan, n-Tetradecan, n-Pentadecan, n-Hexadecan, n-Heptadecan und n-Octadecan.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie zuvor definiert, die an den Elternmolekülteil durch ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele für C₁-C₆-Alkoxy umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkylamino", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen, wie zuvor definiert, die an den Elternmolekülteil durch ein Stickstoffatom gebunden sind. Beispiele für C₁-C₃-Alkylamino umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Lösungsmittel, das relativ inert gegenüber einer Protonenaktivität ist, d. h. das nicht als ein Protonendonator wirkt. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Hexan und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, heterocyclische Verbindungen, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, Ether wie Diethylether und bis-Methoxymethylether sowie verschiedene andere Verbindungen wie Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton und Ethylacetat. Solche Verbindungen sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezielle Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein können, abhängig von solchen Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit von Reagenzien, der Reaktivität von Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Besprechungen von aprotischen Lösungsmitteln sind zu finden in organischen Chemielehrbüchern oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick et al., Vol. II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl und dergleichen.
Der Ausdruck "C₃-C₅-Cycloalkyl und C₃-C₇-Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet carbocyclische Gruppen mit 3 bis 5 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₅-Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein C₃-C₅-Cycloalkylradikal, wie oben definiert, das an ein C₁-C₃-Alkylradikal durch Ersetzen eines Wasserstoffatoms an dem letzterem angelagert ist.
Die Ausdrücke "Halo" und "Halogen", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen ein Atom gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "Halo-C₁-C₃-alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine C₁-C₃-Alkylgruppe, wie oben definiert, worin 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome unabhängig durch ein Halogenatom ersetzt sind.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein cyclisches aromatisches Radikal mit fünf bis zehn Ringatomen, wovon ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; null, ein oder zwei Ringatome sind zusätzliche Heteroatome, die unabhängig gewählt sind aus S, O und N; und die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal an den Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome gebunden ist, wie zum Beispiel Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen nichtaromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring oder eine bi- oder tricyclische Gruppe, die kondensierte sechs-gliedrige Ringe umfasst mit zwischen ein und drei Heteroatomen unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei (i) jeder 5-gliedrige Ring 0 bis 1 Doppelbindungen aufweist und jeder 6-gliedrige Ring 0 bis 2 Doppelbindungen aufweist, (ii) die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome wahlweise oxidiert sein können, (iii) das Stickstoff-Heteroatom wahlweise quarternisiert sein kann, und (iv) jeder der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert sein kann. Repräsentative Heterocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
"Hydroxyschutzgruppe", wie sie hier verwendet wird, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, für die auf dem Gebiet bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist gut bekannt auf dem Gebiet zum Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens, und es sind viele solcher Schutzgruppen bekannt, siehe zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxyschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Acyl substituiert mit einer aromatischen Gruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxyl" bezeichnet eine Hydroxylgruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, geschützt ist, einschließlich zum Beispiel Gruppen wie Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethyl.
Der Ausdruck "protonenabgebendes organisches Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Lösungsmittel, das dazu neigt, Protonen zu liefern, wie ein Alkohol, zum Beispiel, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezielle Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein können, abhängig von solchen Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit von Reagenzien, der Reaktivität von Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Besprechungen von protonenabgebenden Lösungsmitteln sind zu finden in organischen Chemielehrbüchern oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick, et al., Vol. II, in der Reihe Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986
Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Arylgruppe, so wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, Cyano, Mercapto, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, Halo-C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Thio-C₁-C₆-alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkyl-amino, Di(C₁-C₃- Alkyl)amino, Formyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, C₁-C₃-Alkyl-CO-O, C₁-C₃-Alkyl-CO-NH oder Carboxamid; außer dass Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ebenfalls innerhalb der Definition von "substituiertem Aryl" eingeschlossen sind.
Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Heteroarylgruppe, so wie hierin definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino oder C₁-C₃-Alkyl-amino, oder er kann auch auf eine mono-Oxo-substituierte Heteroarylverbindung verweisen, wie zum Beispiel 4-Oxo-1Hchinolin.
Der Ausdruck "substituiertes Heterocycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Heterocycloalkylgruppe, wie oben definiert, die substituiert ist durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, Cyano, Mercapto, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, Halo-C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Thio-C₁-C₆-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, Di(C₁-C₃-alkyl-)amino, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, C₁-C₃-Alkyl-CO-O, C₁-C₃-Alkyl-CO-NH oder Carboxamid.
Zahlreiche Asymmetriezentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Außer wo was anderes angegeben ist, zieht die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon in Betracht. Entsprechend ist immer dann, wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt wird, beabsichtigt, dass eine Mischung von Stereo-Ausrichtungen oder ein einzelnes Isomer einer angegebenen oder nicht angegebenen Ausrichtung vorhanden sein kann.
Wie hier Verwendet bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" diejenigen Salze, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, und die im Einklang stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind auf dem Gebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge, et al., pharmazeutisch verträgliche Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977). Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden, oder separat durch Umsetzen der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische saure Additionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die gebildet werden mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxazsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder unter Verwendung anderer Verfahren, die auf dem Gebiet verwendet werden, wie Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen die Salze Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanonat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valerat und dergleichen. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze enthalten Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten, falls geeignet, nicht toxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet werden.
Wie hier verwendet bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" Ester, welche in vivo hydrolysieren, und schließt solche Ester ein, die ohne weiteres in dem menschlichen Körper zerfallen, um die Elternverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel solche ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, besonders Alkansäuren, Alkensäuren, Cycloalkansäuren und Alkandisäuren, worin jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für einzelne Ester umfassen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägern formuliert. Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch zulässiger Träger" einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Einkapselmaterial oder Formulierungshilfsmittel jeden beliebigen Typs. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch zulässige Träger dienen können, sind Zucker wie Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; pulverförmiges Tragacanth; Malz, Gelatine; Talk; Bindemittel wie Kakaobutter und Suppositoriumswachse; Öle wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl; Safloröl; Sesamöl; Olivenöl; Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole wie Propylenglykol; Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, sowie andere nicht toxische kompatible Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, sowie Farbstoffe, Trennmittel, Überzugsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe. Konservierungsmittel und Antioxidanzien können ebenfalls in der Zusammensetzung gemäß dem Ermessen des Herstellers der Arzneistoffzubereitung enthalten sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen und Tiere oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukal oder als ein Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch zulässige Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können die flüssigen Arzneiformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die normalerweise auf dem Gebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, löslichmachende Mittel und Emulgatoren wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Keimöl, Olivenöl, Rhizinusöl und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen außerdem Adjuvanzien enthalten wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen, können entsprechend der bekannten Technik formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann außerdem eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteral zulässigen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den zulässigen Trägern und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung, USP und isotonische Kochsalzlösung. Zusätzlich werden sterile feste Öle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes Feste milde Öl einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride eingesetzt werden. Zusätzlich werden Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen verwendet.
Die injizierbaren Zubereitungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch ein Bakterienzurückhaltendes Filter, oder durch Einlagerung von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneistoffs zu verlängern, ist es oftmals erwünscht, die Absorption des Arzneistoffes aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Das kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension- von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffes ist dann abhängig von seiner Lösungsgeschwindigkeit, welche wiederum abhängig sein kann von Kristallgröße und Kristallform. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoffform erreicht durch Lösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem Ölträger. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroeinkapselmatrizen des Arzneistoffes in biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des einzelnen eingesetzten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden außerdem hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffes in Liposomen oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumswachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber flüssig bei Körpertemperatur und deshalb im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die wirksame Verbindung freisetzen.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen. In solchen festen Arzneiformen ist die wirksame Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten pharmazeutisch zulässigen Bindemittel oder Träger wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Gummi arabicum, c) Benetzungsmitteln wie Glycerol, d) auflösenden Mitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silkate und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie quartäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmitteln wie Kaolin und Bentonitton, und i) Gleitmitteln wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Arzneiform außerdem Puffermittel enthalten.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Hilfsmitteln wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Überzügen und Hüllen wie enterischen Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie kennen wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteil(e) nur, oder bevorzugt, in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymersubstanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harter gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Hilfsmitteln wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
Die wirksamen Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form sein, mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, so wie oben angegeben. Die festen Arzneiformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Überzügen und Hüllen wie enterischen Überzügen, die Freisetzung kontrollierenden Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt werden. In diesen festen Arzneiformen kann die wirksame Verbindung gemischt werden mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Arzneiformen können außerdem, wie es übliche Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel umfassen, z. B. Tablettengleitmittel und andere Tablettenhilfsmittel wie ein Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Arzneiformen auch Puffermittel enthalten. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteil e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymersubstanzen und Wachse ein.
Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Puder, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel oder Pflaster. Die wirksame Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und allen notwendigen Konservierungsmitteln oder Puffern, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmische Formulierung, Ohrentropfen, Augensalben, -puder und -lösungen werden ebenfalls in Betracht gezogen, innerhalb des Rahmens dieser Erfindung zu sein.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer wirksamen Verbindung dieser Erfindung Hilfsmittel enthalten wie tierische oder pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Parafine, Stärke, Tragacanth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid, oder Mischungen davon.
Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Hilfsmittel enthalten wie Laktose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen von diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche – Treibmittel wie Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Abgabe einer Verbindung an den Körper bereitzustellen. Solche Arzneiformen können durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium hergestellt werden. Absorptionsverstärker können ebenfalls verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden entweder, indem eine geschwindigkeitskontrollierende Membrane bereitgestellt wird, oder indem die Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Polymergel dispergiert wird.
Gemäß der Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der beanspruchtenErfindung werden bakterielle Infektionen bei einem Patienten wie einem Mensch oder einem niederen Säuger behandelt oder verhindert, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, in solchen Mengen und solange, wie notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das für jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, dass der gesamte Tagesgebrauch der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von dem behandelnden Arzt im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens festgesetzt werden wird. Despezifische therapeutisch wirksame Dosispegel für jeden einzelnen Patienten wird abhängig sein von einer Vielfalt von Faktoren einschließlich der Krankheit, die behandelt wird, und der Schwere der Erkrankung; der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung; der eingesetzten speziellen Zusammensetzungen; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Diät des Patienten; der Zeit der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung und der Geschwindigkeit der Ausscheidung der eingesetzten speziellen Verbindung; der Dauer der Behandlung; Arzneistoffen, die in Kombination oder zufällig mit der eingesetzten speziellen Verbindung verwendet werden; und dergleichen Faktoren, die auf dem medizinischen Gebiet gut bekannt sind.
Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder einen anderen Säuger als Einzeldosis oder in verteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von, zum Beispiel, 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder mehr sein, normalerweise von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Teilvielfache davon enthalten, um die Tagesdosis auszumachen. Allgemein umfasst das Behandlungsprotokoll gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg der Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag als Einzeldosis oder in mehreren Dosen an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Abkürzungen
Abkürzungen, welche bei der Beschreibung der Schemata und der Beispiele, die folgen, verwendet werden, sind: 9-BBN für 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan; AIBN für Azobisisobutyronitril, Bu₃SnH für Tributylzinnhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMAP für 4-Dimethylaminopyridin; DMF für Dimethylformamid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; EtOAc für Ethylacetat; MeOH für Methanol; NaHMDS für Natriumhexamethyldisilazan; NaN(TMS), für Natriumbis(trimethylsilyl)amid; NMMO für N-Methylmorpholin-Noxid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; TPP für Triphenylphosphin.
Syntheseverfaren
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Syntheseschemata, welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Gruppen A, B, D, E, R¹ und R² sind so wie oben definiert, sofern unten nichts anderes angegeben wird.
Schema 1 Herstellung der intermediären Verbindung (4)
Gemäß Schema 1 wird eine intermediäre Verbindung 12-O-Acylimidazolid-2,3-anhydroerythromycin-Verbindung (4) hergestellt, die als Ausgangsmaterial in den Schemata 3-5 unten verwendet wird. Eine Erythromycin-A-Verbindung (1) (worin R¹ Wasserstoff, geschütztes Hydroxyl, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl ist und R² H oder eine Hydroxyschutzgruppe ist) wird an der 11-Hydroxyposition dehydratisiert, um eine intermediäre Verbindung (1a, nicht gezeigt) mit einer C10-C11-Doppelbindung zu bilden. Die Dehydratisierung kann erreicht werden durch Behandlung von Verbindung (1) bei Rückflusstemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Organocarbonat in Anwesenheit einer Base. Geeignete Organocarbonatverbindungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Trimethylencarbonat, Dipropylcarbonat, Dibenzylxcarbonat, Isobutylcarbonat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat. Geeignete Basen, welche verwendet werden können, umfassen zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat.
Der Cladinosezuckeranteil wird dann aus der intermediären Verbindung (1a) entfernt durch die Reaktion mit einer verdünnten Konzentration von einer starken Säure bei Raumtemperatur für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden. Geeignete starke Säuren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Salzsäure, Schwefelsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und dergleichen. Die Reaktion kann erreicht werden mit einer Suspension der Reagenzien in wässerigem Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Alkalimetallbase neutralisiert, das Produkt wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, wie zum Beispiel Ether, Ethylacetat oder Methylenchlorid, und die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet. Die Verbindung wird wahlweise isoliert, wird aber vorzugsweise in Lösung weitergeführt.
Die 2'-Hydroxylgruppe wird dann durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxylgruppen-Schutzreagenz geschützt (siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1191), wie zum Beispiel Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid; Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorameinsensäureester, Trimethylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinträchtigt, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, oder eine Mischung davon, in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, unter Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 bis 24 Stunden. Vorzugsweise ist ein Trialkylsilylchlorid oder Essigsäureanhydrid das Schutzreagenz. Extraktive Aufbereitung wie zuvor liefert das gewünschte 2'-geschützte Makrolid der Formel (2), worin R¹ wie oben und R² eine Hydroxyschutzgruppe ist. Wenn R¹ eine geschützte Hydroxylgruppe ist, wird bevorzugt, dass sein Schutzgruppenanteil die gleiche Gruppe wie die R²-Schutzgruppe ist.
Verbindungen der Formel (2) werden dann mit einem sulfonylierenden Mittel wie Methansulfonylanhydrid, Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid oder p-Toluensulfonylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel unter Rühren bei etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 24 Stunden umgesetzt. Das Rohprodukt wird über eine extraktive Aufbereitung isoliert ähnlich der, die oben beschrieben ist, um das gewünschte 3-O-methansulfonylierte Makrolid der Formel (3) zu liefern, worin R⁷ ein Alkyl- oder Arylrest ist, wie Methyl, Ethyl oder p-Tolyl.
Behandlung von Verbindung (3) mit einer Hydridbase in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel ergibt nach einer extraktiven Aufbereitung das gewünschte 12-O-Acylimidazolid-2,3-anhydro-Makrolid (4). Die Hydridbase kann zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid sein, und das aprotische Lösungsmittel kann eines so wie oben definiert sein. Die Reaktion kann Kühlen oder Erwärmen erfordern, abhängig von den verwendeten Bedingungen. Die Reaktionstemperatur kann von etwa –20°C bis etwa 70°C betragen, und vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktion kann etwa 0,5 Stunden bis etwa 10 Tage benötigen, und vorzugsweise etwa 1–5 Tage, um vollständig zu sein.
In einem alternativen Verfahren für Verbindungen, worin R¹ H ist, ist es möglich, die sulfonylierenden und dehydratisierenden Schritte, die oben beschrieben wurden, durch zwei andere Schritte zu ersetzen: zuerst Behandlung mit NaHMDS bei etwa –50 bis etwa –28°C unter einer inerten Atmosphäre, gefolgt von Zugabe von Carbonyldiimidazol bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur etwa 15 Minuten bis etwa 6 Tage lang, oder bis die Reaktion vollständig ist. Die Verbindung (4) wird nach Quenchen der Reaktion und Extraktion des Produktes erhalten.
Schema 2 sorgt für ein alternatives Verfahren für die Synthese der Makrolidverbindung (4). Hydrolytische Entfernung des Cladinoseanteils von Verbindung (1), worin R¹ so wie in Schema 1 definiert ist und R² H ist, wird erreicht durch das Verfahren, das für Schema 1 beschrieben ist, gefolgt von Schutz der 2'-Hydroxylgruppe, ebenfalls durch das Verfahren von Schema 1, was die Makrolidverbindung (5) ergibt. Wenn R¹ eine geschützte Hydroxylgruppe ist, wird vorgezogen, dass der Schutzgruppenteil davon die gleiche Gruppe ist wie die R²-Schutzgruppe.
Nachfolgende Behandlung von Verbindung (5) mit einem Überschuss von carbonylierendem Reagenz wie zum Beispiel Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in einem aprotischen Lösungsmittel, gefolgt von wässeriger Aufarbeitung, ergibt das 11,12-Carbonat (5a, nicht gezeigt), in welchem die 3-Hydroxylgruppe ungeschützt ist.
Sulfonylierung der 3-Hydroxylgruppe von Verbindung (5a) durch Verfahren ähnlich denen, die oben für Makrolidverbindung (3) in Schema 1 beschrieben sind, liefert die gewünschte Verbindung (o), worin R⁷ wie in Schema 1 definiert ist.
Behandlung von Verbindung (6) mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel ergibt das Dienmakrolid (7). Geeignete Basen, welche genutzt werden können, umfassen zum Beispiel Pyridin, 2, 6-Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1- Dimethylpyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat. Verbindung (7) kann mit einer Hydridbase und Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt werden, um das intermediäre Schlüsselmakrolid (4) zu ergeben.
In einem alternativen Verfahren für Schema 2, worin Verbindung (1) die 6-Desoxyerythromycin-A-Verbindung ist (R¹ ist H), folgt die Entfernung des Cladinoserestes von Verbindung (1) und Schutz der 2'-Hydroxylgruppe, um die Makrolidverbindung (5) zu ergeben, worin R¹ H ist und R² Benzoyl ist, den Verfahren, die oben beschrieben sind. Jedoch kann die Verbindung (5), worin R¹ H ist und R² Benzoyl ist, dann direkt mit einem Überschuss von Natriumhexamethyldisilazan bei –28 bis –50°C unter einer inerten Atmosphäre behandelt werden, dann mit Carbonyldiimidazol bei 0° oder bei Raumtemperatur unter Rühren für 15 Minuten bis 6 Stunden, oder bis die Reaktion vollständig ist, um die Verbindung (4) zu erhalten.
Schema 2 Alternative Herstellung der intermediären Verbindung (4)
Schema 3 Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und (II)
Gemäß Schema 3 wird Verbindung (4), worin R¹ und R² so wie in Schema 1 definiert sind, zu gewünschten Verbindungen der Erfindung mit Formel (I) oder (II) umgewandelt.
Um eine Verbindung von Formel (I), worin W fehlt, herzustellen, wird Verbindung (4) mit einem primären Amin RNH₂ in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 bis etwa 48 Stunden umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen, aprotische Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid und Aceton, sowie wässerige Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF und wässeriges Aceton.
In dem primären Amin RNH₂ und in der resultierenden Verbindung von Formel (I) kann R Wasserstoff sein, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl. Wenn R ein C₁-C₆-Alkylsubstituent ist, kann die Alkylgruppe wahlweise substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten wie Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substititeres Heteroaryl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ zusammen genommen sind mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, um einen 3-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden. In dem Fall, worin der NR³R⁴-Substituent ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, kann der Ring wahlweise eine Heterofunktion enthalten bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n, worin n 1 oder 2 ist. Zusätzlich, wenn R C₁-C₆-Alkyl ist, kann es einen wahlweisen Substituenten tragen der Formel -CH₂-M-R⁵, worin, M -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-, -N=, -N(CH₃)-, -O-, -S(O)_n, worin n 0, 1 oder 2 ist, -CO-O, O-CO- oder -CO- sein kann; und R⁵ kann Aryl sein, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocycloalkyl, oder ein C₁-C₆-Alkyl, das wahlweise einen oder zwei Substituenten trägt wie Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl. Chromatographische Behandlung des rohen Reaktionsproduktes liefert sowohl das natürliche als auch das epi-Isomer an Position C-10 des Moleküls.
Um eine Verbindung herzustellen, worin W -NH- ist, wird Verbindung (4) mit einem Hydrazinreagenz wie unsubstituiertes Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin umgesetzt, in einem Lösungsmittel wie unmittelbar oben beschrieben, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu ergeben. Die natürlichen und C-10-Epimere dieser Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Somit ergibt Behandlung von Verbindung (4) mit unsubstituiertem Hydrazin die Verbindung von Formel (I), worin W -NH- und R H ist.
Außerdem ergibt Behandlung von (4) mit einem substituierten Hydrazin RR⁴NNH₂ worin R wie für Formel (I) definiert ist und R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist, die Verbindungen von Formel (I) , worin W -N(C₁-C₆-Alkyl)- ist.
Wahlweise kann die Verbindung von Formel (I), worin W -NHist und R H ist, mit einem R-Acyl-Acylierungsmittel behandelt werden, worin R so wie für Formel (I) definiert ist, um eine Verbindung von Formel (I) zu ergeben, worin W -NH-CO- ist. Die acylierenden Mittel können zum Beispiel ein Säurechlorid, ein Säurefhlorid, ein Säureanhydrid oder eine Carbonsäure sein, in Anwesenheit eines Carbodiimid-Kopplungsreagenzes wie zum Beispiel Carbonyldiimidazol oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, worin R so wie oben definiert ist.
Wahlweise kann die Verbindung von Formel (I), worin W -NHist, und R H ist, mit einem Aldehyd R-CHO behandelt werden, worin R so wie für Formel (I) definiert ist, um eine Verbindung von Formel (I) zu ergeben, worin W -N=CH- ist.
Wahlweise können die Verbindungen von Formel (I), worin W -N=CH= ist, reduziert werden, um zusätzliche Verbindungen von Formel (I) oben zu ergeben, worin W -NH- ist, unter Verwendung von reduzwerenden Reagenzien, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und Boran-Piperid-n-Komplex.
Ebenfalls in Schema 3 gezeigt wird das Verfahren, durch welches Verbindungen von Formel (I) hergestellt werden können, worin W -O- ist und R H oder O-C₁-C₆-Alkyl ist. Unter Reaktionsbedingungen ähnlich jenen, die oben für Hydrazinreagenzien angegeben sind, ergibt Behandlung von Verbindung (4) mit unsubstituiertem -Hydroxylamin oder einem O-C₁-C₆-alkylierten Hydroxylamin die gewünschte Verbindung.
Zum Beispiel ergibt die Behandlung von Verbindung (4) mit einem Überschuss an Hydroxylamin die Verbindung der Formel (I), worin W -O- ist und R H ist.
Behandlung von Verbindung (4) mit einem O-C₁-C₆-alkyliertem Hydroxylamin ergibt die gewünschte Verbindung von Formel (I), worin W -O- ist und R C₁-C₆-Alkyl ist.
Wahlweise ist es möglich, die Verbindung der Formel (I), worin W -O- ist und R H ist, mit einer geeigneten Base und einem geeigneten Elektrophil weiter zu behandeln, um eine Verbindung herzustellen, worin W -O- ist und R C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder eine substituierte Heteroarylgruppe ist, wobei diese Ausdrücke so wie für Verbindungen von Formel (I) oben definiert sind. Die Base kann ein Alkalimethallhydrid oder eine Organo-Alkalimetallverbindung sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumdiethylamid und Butyllithium. Das Elektrophil ist eine Verbindung mit der Formel R-L, worin R wie unmittelbar oben definiert ist, und L ist ein Halid oder eine andere geeignete Austrittsgruppe, wie ein Methansulfonyl- oder p-Toluensulfonylanteil.
Wahlweise Schutzaufhebung von irgendeiner der Verbindungen, worin W -O- ist, kann erreicht werden durch Standardverfahren, die beschrieben sind von Wuts und Greene (a. a. O.).
Verbindungen der Formel (II) können außerdem synthetisch hergestellt werden, wie in Schema 3 ausgeführt ist. Demgemäß wird eine Ausgangsmaterialverbindung der Formel (4) mit einer 1,2-Diaminverbindung umgesetzt mit einer Verbindung mit der Formel:
worin A, B, D und E so wie oben definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die bicyclische Verbindung der Formel (8) zu ergeben. Die 1,2-Diaminverbindung kann Sustituenten A, B, D und E haben, so wie oben für die Verbindungen der Formel (II) definiert ist, aber mit C2- oder C3-Symmetry oder A=B=H. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen, aprotische Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid und Aceton, sowie wässerige Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF und wässeriges Aceton.
Die 2'-Hydroxyschutzgruppe an Verbindung (8) wird dann durch Standardverfahren entfernt, wie beschrieben von Wuts und Greene (a. a. O.). Wenn zum Beispiel OR² ein Ester ist, wie Acetat oder Benzoat, wird der Schutz der Verbindung vorzugsweise durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol aufgehoben. Wenn R² eine Trialkylsilylgruppe ist, kann der Schutz der Verbindung aufgehoben werden durch Behandlung mit Fluorid in THF oder Acetonitril. Die benötigte Reaktionszeit kann etwa 1 bis etwa 24 Stunden sein.
Die ungeschützte Verbindung der Formel (8), worin R² H ist, wird dann, um Verbindungen der Formel (II) zu ergeben, cyclisiert durch Behandlung mit einer verdünnten Konzentration von einer starken Säure bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 Stunden bis etwa 10 Tage in einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Geeignete Säuren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Salzsäure, Schwefelsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und dergleichen. Die Reaktion kann erreicht werden mit einer Suspension der Reagenzien in wässerigem Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol.
Wahlweise Schutzaufhebung kann erreicht werden durch Standardverfahren, wie beschrieben von Wuts und Greene (a. a. O.).
Schema 4 veranschaulicht eine alternative Herstellung für Verbindungen der Formel (II). Das Ausgangsmaterial (4) wird
worin A, B, D und E so wie oben definiert sind in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0–70°C für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um Verbindung (9) zu ergeben, worin Y=OH ist. Geeignete Lösungsmittel sind solche wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF und wässeriges Aceton.
Schema 4 Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (II)
Die intermediäre Azidoverbindung, Verbindung (9), worin Y=N₃ ist, wird hergestellt durch Mitsunobu-Reaktion durch Behandlung von Verbindung (9), worin Y=OH ist, mit Triphenylphosphin und Diphenylphosphorylazid-DEAD in Tetrahydrofuran unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen. Der Schutz von Verbindung (9), worin Y=N₃ ist, wird dann durch Standardverfahren aufgehoben, wie beschrieben von Wuts und Greene (a. a. O). Wenn OR² zum Beispiel ein Ester ist, wie Acetat oder Benzoat, kann der Schutz der Verbindung vorzugsweise durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol aufgehoben werden. Wenn R² eine Trialkylsilylgruppe ist, kann der Schutz der Verbindung durch Behandlung mit zum Beispiel Fluorid in THF oder Acetonitril aufgehoben werden.
Die intermediäre Azidoverbindung, Verbindung (9), worin Y=N₃ ist, wird dann zu der Aminoverbindung (9) reduziert, worin Y=NH, ist. Bevorzugte reduzierende Reagenzien sind Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid oder Dialkylaluminiumhydrid.
Verbindung (9), worin Y=NH₂ ist, wird dann, um die Verbindung der Formel (II) herzustellen, cyclisiert durch Behandlung mit einer verdünnten Konzentration von einer starken Säure bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 Stunden bis etwa 10 Tage in einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Geeignete Säuren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Salzsäure, Schwefelsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und dergleichen. Die Reaktion kann erreicht werden mit einer Suspension der Reagenzien in wässerigem Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol. Diese Behandlung entfernt auch Schutzgruppen an Positionen R² und R³.
Alternativ kann die Hydroxylgruppe (Y=OH) in Verbindung (9) aktiviert werden durch Behandlung mit einem sulfonylierendem Mittel wie Sulfonylchlorid, Alkyl- oder Arylsulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Diethylether, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Pyridin, oder eine Mischung davon), um die Verbindung (9) zu ergeben, worin Y ein Sulfonatester ist. Die Reaktion erfordert Kühlen oder Erwärmen, je nach den verwendeten Bedingungen. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –100°C bis 10°C. Die Reaktion kann 20 Minuten bis 24 Stunden bis zur Vollständigkeit benötigen. Die Sulfonatesteraktivierte Hydroxylgruppe in (9) (z. B. Y=-OSO₂CF₃) wird dann, um die zweite intermediäre Azidverbindung (9, Y=N₃) zu ergeben, in ein Azid-umgewandelt durch Umsetzen mit einem Alkalimetallazid wie Lithiumazid oder Natriumazid, in dem gleichen Lösungsmittel, wie oben definiert. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 100°C. Die Azidoverbindung wird dann in Verbindung (8) umgewandelt gemäß der Verfahren, die oben beschrieben sind.
Wie in Schema 5 unten ausgeführt, können die tricyclischen Makrolide der Formel (II), worin Susbtituenten A, B, D und E so wie oben definiert sind, weiter umgewandelt werden in Makrolide mit den Formeln (III) und (IV). Behandlung des Iminstickstoffatoms von Verbindung (II) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder einer Percarbonsäure, oxidiert den Iminstickstoff zu dem Nitron und das Stickstoffatom an dem Desosaminanteil zu dem N-Oxid, um ein N-oxidiertes intermediäres Produkt zu ergeben, welches direkt mit einem reduzierenden Mittel behandelt werden kann, wie zum Beispiel Triphenylphosphin oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, um das Desosamin-N-oxid zu reduzieren, um die gewünschte Verbindung der Formel (III) zu ergeben. Wahlweise Schutzaufhebung kann durch Standardverfahren erreicht werden, wie beschrieben von Wuts und Greene (a. a. O.).
Makrolide der Formel (II) können außerdem mit reduzierenden Mitteln behandelt werden, wie Natriumcyanoborhydrid bei pH 4–5 cder Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, um das tricyclische Amin von der Formel (IVa) zu ergeben, welches eine Verbindung der Formel (IV) ist, worin R⁶ H ist. Verbindungen von der Formel (IVa) können weiter in Verbindungen vom Typ (IVb), welche Verbindungen der Formel (IV) sind, worin R⁶ C₁-C₆-Alkyl ist, umgewandelt werden über reduktive Alkylierung des Amins mit einer reduzierenden Reagenz, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex oder Boran-Pyperidin-Komplex, in Anwesenheit eines C₁-C₆-Alkylgruppen-Vorläufers. Wahlweise Schutzaufhebung kann erreicht werden durch Standardverfahren, wie beschrieben von Wuts und Greene (a. a. O.).
Schema 5 Herstellung der Verbindungen (III) und (IV)
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, welche als eine Veranschaulichung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt sind und nicht als dessen Begrenzung.
Beispiele
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, welche als eine Veranschaulichung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt sind und nicht als dessen Begrenzung. Verschiedene Änderungen und Modifikationen an den offenbarten Ausführungsformen werden dem Fachmann offensichtlich sein. Solche Änderungen und Modifikationen einschließlich, ohne Einschränkung, solcher, die die chemischen Strukturen, Substituenten, Derivate, intermediäre Verbindungen, Synthesen, Formulierungen und/oder Verfahren zum Gebrauch der Erfindung betreffen, können vorgenommen werden, ohne von deren Umfang abzuweichen.
Die NMR-Daten für den Zentralabschnitt der Erythromycin-Verbindungen, die unten als Beispiel aufgeführt sind, sind in Tabelle 1 angegeben, welche nach Beispiel 133 angeordnet ist.
Beispiel 1
Herstellung von Intermediärverbindung (3) (Schema 1): R¹=OMe
Schritt 1a. Verbindung der Formel (2) Schema 1: R¹=OMe; R²=H
Eine Suspension von Clarithromycin (Molekulargewicht = 747,97, 98,48 g, 131,69 mmol, erhalten von Abbott Laboratories), Ethylencarbonat (50 ml) und Triethylamin (200 ml) wurde 29 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt, zusätzliches Ethylencarbonat (∼30 ml) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Triethylamin wurde unter Vakuum entfernt, 2%ige wässerige HCl (600 ml) und EtOH (50 ml) wurden hinzugegeben (pH = 1–2) und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt Anschließendes Basischstellen mit l0%igem wässerigen NaOH auf pH ∼12–14 erbrachte einen Niedersch1ag. Die wässerige Schicht wurde dekantiert und der Niederschlag wurde aufgenommen in EtOAc (500 ml), welches mit 200-ml-Teilen von gesättigtem wässerigem NaHCO₃ H₂O und Salzlösung gewaschen wurde. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um das Rohprodukt als einen hellbraunen Schaum zu ergeben. Entfärbung mit Aktivkohle und Siliciumdioxid ergab 65,94 g der Titelverbindung (87%). MS m/z 572 (M + H)⁺.
Schritt 1b. Verbindung der Formel (3) (R¹=OMe; R²=CH₃CO)
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 1a (25,00 g, 43,72 mmol), Essigsäureanhydrid (8,25 ml, 87,45 mmol) und Triethylamin (12,18 ml, 87,45 mmol) in CH₂Cl₂ (250 ml) wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Dann wurde die organische Schicht mit 100-ml-Teilen von gesättigtem wässerigen NaHCO₃ (2 ×), H₂O (1 ×) und Salzlösung (1 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um das Rohprodukt als einen braunen Schaum zu ergeben (26,88 g, quantitative Rohausbeute). MS m/z 614 (M + H)⁺.
Schritt 1c. Verbindung der Formel (3) (R¹=OMe; R²=CH₃CO)
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 1b (26,84 g, 43,72 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (9,14 g, 52,47 mmol) in Pyridin (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Pyridin unter Vakuum entfernt und der resultierende Feststoff wurde mit 300-ml-Teilen von gesättigtem wässerigen NaHCO₃ (2 ×) , H₂O (1 ×) und Hexan (1 ×) gewaschen, um das Rohprodukt als einen braunen Feststoff zu ergeben (27,65 g, 91% Rohausbeute). MS m/z 692 (M + H)⁺.
Schritt 1d. Verbindung der Formel (4) (R²=CH₃CO; R¹=OMe)
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 1c (5,00 g, 7,22 mmol) in einer Mischung von DMF (45 ml) und THF (15 ml) wurde mit CDI (5, 86 g, 36, 1 mmol) behandelt, gefolgt von NaH (1,15 g, 60 Gew-%, 28,9 mmol) bei 0°C unter N₂. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam in eine Mischung von gesättigtem wässerigen NaHCO₃ (150 ml) und EtOAc (300 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit einem zusätzlichen Teil EtOAc (150 ml) gewaschen, dann wurde die vereinigte organische Schicht mit 150-ml-Teilen H₂O (3 ×) und Salzlösung (3 ×) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Rohprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben (5,28 g, Theorie = 4,98 g). MS m/z 590 (M – 112)⁺.
Beispiel 2
Verbindung der Formel (I): R¹=H;-R²=H; W ist fehlend; R=4- Phenylbutyl
Schritt 2a. Verbindung (5) (Schema 2): R¹=H; R²=H
6-Desoxyerythromycin A (50 g, 72 mmol, erhalten durch die Verfahren von McAlpine, et al., 30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents, Atlanta, US, (1990), Abstract No. 810 und Webber, et al., Science 252: 114–117 (1991), wurde in 570 ml Wasser suspendiert und 145 ml 1 N HCl wurde hinzugegeben. Die Verbindung ging innerhalb weniger Minuten in Lösung, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 145 ml 1 N NaOH basisch gestellt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Dieses Material wurde wieder in Wasser suspendiert und wieder filtriert. CHCl₃ (400 ml) wurde hinzugegeben, und zu der resultierenden Emulsion wurden 200 ml gesättigte Salzlösung und 200 ml NaHCO₃ hinzugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt, und die Emulsion wurde mit drei zusätzlichen Teilen CHCl₃ wieder extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, um 24 g Rohprodukt zu liefern.
Schritt 2b. Verbindung (5) (Schema 1): R¹=H; R²=Benzoyl
Die Verbindung aus Schritt 2a (24 g, 44 mmol) wurde in trockenem Methylenchlorid (200 ml) gelöst, Triethylamin (122 ml, 88 mmol) und Benzoylanhydird (20 g, 88 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde unter N₂ 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht, und die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 1 : 1 bis 3 : 1 Ethylacetat : Hexan, um die Titelverbindung zu liefern (4, 06 g).
Schritt 2c. Verbindung (4) (Schema 2): R¹=H; R²=Benzoyl
Die Verbindung aus Schritt 2b (541 mg, 0,816 mmol) wurde in 8 ml THF unter Stickstoff gelöst und die Lösung wurde auf –40°C in einem Aceton/Trockeneis-Bad gekühlt. NaHMDS(1,6 ml, 1,6 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren über einen 3-Minuten-Zeitraum hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurde CDI (560 mg, 3,46 mmol, gelöst in 12 ml THF) über ein 15-Minuten-Intervall hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C gekühlt und mit 25 ml 5%iger wässeriger KH₂PO₄-Lösung gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert, und das Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flashchromatographiert, unter Elution mit 1 : 1 bis 0 : 1 Hexan/Aceton, um 230 mg der Titelverbindung zu liefern.
Schritt 2d. Verbindung (I) (Schema 3): R¹=H; R²=Benzoyl; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Die Verbindung aus Schritt 2c (180 mg, 0,250 mmol) wurde in 0,9 ml Acetonitril und 0,1 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde 4-Phenylbutylamin (0,300 ml, 1,90 mmol, Aldrich) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C unter Stickstoff 5,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wurde mit 5%iger wässeriger KH₂PO₄-Lösung und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 15 bis 20% Aceton/Hexan, um 73 mg der Titelverbindung zu liefern.
Schritt 2e. Verbindung der Formel (I); R¹=H; R²=Benzoyl; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Die Verbindung aus Schritt 2d (70 mg) wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z 699 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₀H₆₂N₂O₈: C, 68,74 g; H, 8,94; N, 4,01; gefunden: C, 68,57; H, 8,91; N, 3,88.
Beispiel 3
Verbindung der Formel (I): R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Schritt 3a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (231 mg, 0,334 mmol) und 4-Phenylbutylamin (0,177 ml, 1,105 mmol, Aldrich) wurden in 3 ml DMF gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt, mit 30-ml-Teilen Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit Hexan-25% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (147 mg, 57% Ausbeute) zu liefern. MS m/z 771 (M + H)⁺.
Schritt 3b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Die Verbindung aus Schritt 3a (140 mg) wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 40 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 0–4% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern (50 mg, 37% Ausbeute). MS m/z 729 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₁H₆₄N₂O₉: C, 67,55 g; H, 8,85; N, 3,84; gefunden: C, 67,17; H, 8,95; N, 3,66.
Beispiel 4
Verbindung der Formel (I), R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenoxypropyl
Schritt 4a. Verbindung der Formel (I), R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-Phenoxypropyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (1,00 g, 1,45 mmol) wurde in 3 ml Acetonitril gelöst, 3-Phenoxypropylamin (1,1 g, 7,28 mmol, hergestellt auf eine Art und Weise ähnlich der, die beschrieben wurde von K. Smith, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1988) 77–83) und 0,3 ml Wasser wurden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit 5%igem wässerigen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 1 : 2 Aceton/Hexan, um die Titelverbindung zu liefern (490 mg). MS m/z 773 (M + H)⁺.
Schritt 4b. Verbindung der Formel (I), R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenoxypropyl
Die Verbindung aus Schritt 4a (400 mg) wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 27 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (237 mg). MS m/z 731 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₀H₆₂N₂O₁₀: C, 65,73 g; H, 8,55; N, 3,83; gefunden: C, 65,47; H, 8,71; N, 3,66.
Beispiel 5
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-((Phenylmethyl)amino)ethyl
Schritt 5a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetvl; W ist fehlend; R=2-((Phenylmethyl)amino)ethyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,724 mmol) wurde zu einer Lösung von N-Benzylethylendiamin (0,5 g, 3,33 mmol, Eastman) in 1,5 ml Acetonitril und 0,15 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 5%igem wässerigen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 3% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (151 mg). MS m/z 772 (M + H)⁺.
Schritt 5b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-((Phenylmethyl)amino)ethyl
Die Verbindung von Schritt 5a (145 mg) wurde in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 27 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 3,5–5% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (118 mg). Das NMR war konsistent mit der C-10-epimeren Form dieser Verbindung. MS m/z 730 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₀H₆₃N₃O₉: C, 65,82 g; H, 8,70; N, 5,76; gefunden: C, 65,58; H, 8,66; N, 5,76.
Beispiel 6
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(N-Methvl-N-phenylamino)propyl
Schritt 6a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetvl; W ist fehlend; R=3-(N-Methvl-N-phenylamino)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,724 mmol) wurde in 1,5 ml Acetonitril gelöst, N-(3-Aminopropyl)-Nmethylanilin (0,50 g, 3,05 mmol, TCI) und 0,15 ml Wasser wurden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde dann mit 5%igem wässerigen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 2,5% Methanol/Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern (410 mg). MS m-/-z 786 (M + H)⁺.
Schritt 6b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(N-Methyl-N-phenylamino)propyl
Die Verbindung aus Schritt 6a (398 mg) wurde in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,2% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (205 mg), welche aus Hexan/Ethylacetat (120 mg) umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 155–156°C. MS m/z 744 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₁H₆₅N₃O₉: C, 66,19 g; H, 8,81; N, 5,65; gefunden: C, 66,38; H, 8,87; N, 5,49.
Beispiel 7
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Chlorphenoxy)propyl
Schritt 7a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-(4-Chlorphenoxy)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,726 mmol) wurde in 3 ml Acetonitril gelöst, 3-(4-Chlorphenoxy)propylamin (470 mg, 2,53 mmol, hergestellt auf eine Art und Weise ähnlich der, die von K. Smith, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1988) 77–83 beschrieben wurde) und 0,3 ml Wasser wurden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde dann mit 5%igem wässerigen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 3% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (328 mg). MS m/z 807 (M + H)⁺.
Schritt 7b. Verbindunct der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Chlorphenoxy)propyl
Die Verbindung aus Schritt 7a (322 mg) wurde in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 21 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (162 mg), welche aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 183,5– 185°C. MS m/z 765 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₀H₆₁ClN₂O₁₀: C, 62,77 g; H, 8,03; N, 3,66; gefunden: C, 62,78; H, 8,17; N, 3,53.
Beispiel 8
Verbindung der Formel (II); R¹=Methoxy; R²=H; A=B=C=D=H
Schritt 8a. Verbindung der Formel (I); W ist fehlend; R¹=Methoxy; R²=Acetvl; A=B=C=D=H
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (2,0 g, 7,899 mmol) wurde in 5 ml DMF gelöst, Ethylendiamin (2 ml, Aldrich) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 22,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (60 ml) verdünnt, und diese Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu liefern, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS m/z 682.
Schritt 8b. Verbindung der Formel (II); R¹=Methoxy; R²=H; A=B=C=D=H
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 8a. gelöst in 6 ml Methanol, wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Dieser Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 5% Methanol/1% Triethylamin/CHCl₃. Das Material wurde wieder chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol/CHCl₃, um die Titelverbindung zu liefern (138 mg). Schmelzpunkt 183,5–185°C. MS m/z 622 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₃₃H₅₅N₃O₈·H₂O: C, 61,95 g; H, 8,98; N, 6,57; gefunden: C, 62,22; H, 8,83; N, 6,50.
Beispiel 9
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(8-Chinoyloxy)propyl
Schritt 9a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-(8-Chinoyloxy)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (508 mg, 0,737 mmol) wurde in 3 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, das 3-(1-Naphthyloxy)propylamin enthielt (500 mg, 2,5 mmol, hergestellt auf eine Art und Weise ähnlich der, die beschrieben wurde von K. Smith, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1988) 77–83) . Das Reaktionsgemisch wurde 21,5 Stunden lang gerührt. dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit 5%igem wässerigen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernung von Lösungsmittel wurde der Rückstand auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 3% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (495 mg). MS m/z 824 (M + H)⁺.
Schritt 9b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(8-Chinoyloxy)propyl
Die Verbindung aus Schritt 9a (485 mg) wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (218 mg), welche aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 168-170°C. MS m/z 782 (M + H)⁺: Analyse berechnet für C₄₃H₆₃N₃O₁₀: C_' 66,05 g; H, 8,12; N, 5,37; gefunden: C, 66,02; H, 8,21; N, 5,28.
Beispiel 10
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-(4-Chlorphenyl)-3(Z)-butenvl
Schritt 10a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²-=Acetyl; W ist fehlend; R=4-(4-Chlorphenyl)-3-butenyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (750 mg) wurde in 4 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, das 4-(4-Chlorphenyl)-3-butenamin enthielt (0,5 ml, hergestellt auf eine Art und Weise ähnlich der, die beschrieben wurde von D. Olsen, et al., J. Org. Chem. (1980) 45, 4049–4052), und das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang gerührt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässerigen NH₄Cl und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flashchromatographiert, unter Elution mit 2,5% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (513 mg).
Schritt 10b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-(4-Chlorphenyl)-3-butenyl
Die Verbindung aus Schritt 10a (513 mg) wurde in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 3,5% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (200 mg), welche aus Hexan/Ethylacetat (120 mg) umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 180–182, 5°C. MS m/z 761 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₁H₆₁ClN₂O₉: C, 64,68 g; H, 8,08; N, 3,68; gefunden: C, 64,75; H, 8,14; N, 3,45.
Beispiel 11
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-Phenylethyl
Schritt 11a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=2-Phenylethyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,724 mmol) wurde in 3 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, das 2-Phenylethylamin (0,5 ml, 3,62 mmol, Aldrich) enthielt, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, und diese Lösung wurde mit gesättigtem wässerigen 5%igen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 11b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-Phenylethyl,
Die Verbindung aus Schritt 11a wurde in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z 701 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₃₉H₆₀N₂O₉: C, 66,83 g; H, 8,62; N, 3,99; gefunden: C, 66,80; H, 8,58; N, 3,97.
Beispiel 12
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl
Schritt 12a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,724 mmol) wurde in 5 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, das 2-(3,4-Dichlorphenyl)ethylamin enthielt (0,7 g, 3,62 mmol, Aldrich), und das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, und diese Lösung wurde mit gesättigtem wässerigen 5%igen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 12b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl
Die Verbindung aus Schritt 12a wurde in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z 769 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₃₉H₅₈Cl₂N₂O₉: C, 60,85 g; H, 7,59; N, 3,63; gefunden: C, 60,22; H, 7,19; N, 3,63.
Beispiel 13
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Phenylmetyl
Schritt 13a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R= Phenylmethyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,724 mmol) wurde in 5 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, das Benzylamin enthielt (0,4 g, 3,62 mmol, Aldrich), und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, und diese Lösung wurde mit gesättigtem wässerigen 5%igen KH₂PO₉, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 13b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Phenylmethyl
Die Verbindung aus Schritt 13a wurde in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (83 mg). MS m/z 687 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₃₈H₅₈N₂O₉: C, 66,44 g; H, 8,51; N, 4,07; gefunden: C, 66,23; H, 8,19; N, 4,21 .
Beispiel 14
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenylpropyl
Schritt 14a. Verbindung (I) von Schema 1: R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=H
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (2,0 g, 2,90 mmol) wurde in 10 ml DMF gelöst, Hydrazin (0,225 ml, 7,18 mmol, Aldrich) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid (125 ml) verdünnt, und diese Lösung wurde mit gesättigtem wässerigen 5%igen KH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und 16 Stunden lang stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatogräphiert, unter Elution mit 2,5% Methanol in t-Butylmethylether, der 0,5% NH₄OH enthielt, um die Mischung von Verbindungen zu liefern. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde wieder auf Silicagel flashchromatographiert, jedoch unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, bis 10% Methanol in Methylenchlorid, das 0,2% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,19 g). MS m/z 612 (M + H)⁺.
Schritt 14b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -N=-; R=Phenylethyl-CH=
Die Verbindung aus Schritt 14a wurde in Toluol (5 ml) gelöst, 3-Phenylpropanal (0,200 ml, Aldrich) und 4-A-Molekularsiebe wurden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang gerührt. Ein zusätzlicher Teil 3-Phenylpropanal wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurden weitere 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol/Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu ergeben (181 mg). MS m/z 728 (M + H)⁺.
Schritt 14c. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenylpropyl
Die Verbindung aus Schritt 14b (170 mg, 0,234 mmol) wurde in 5 ml Methanol gelöst. NaBH₃CN(30 mg, 0,47 mmol) wurde hinzugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4,5 Stunden lang gerührt. Gesättigtes wässeriges NaHCO₃ wurde hinzugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigtem wässerigen NaHCO₃' Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu ergeben (135 mg). MS m/z 730 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₀H₆₃N₃O₉: C, 65,82 g; H, 8,70; N, 5,76; gefunden: C, 65,97; H, 8,79; N, 5,64.
Beispiel 15
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl
Schritt 15a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (0,4 mg, 0,058 mmol) wurde in 5 ml 10% wässerigen Acetonitril gelöst, das 2-(4-(Phenoxy)phenyl)ethylamin enthielt (0,618 g, 2,89 mmol, Trans World Chemicals), und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 1–2% Ethanol in Chloroform, um die Titelverbindung zu liefern (270 mg), eine Mischung von natürlichen und epi-Isomeren.
Schritt 15b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl
Die Verbindung aus Schritt 15a (80 mg) wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung (19 mg) als eine Mischung von natürlichen und epi-Isomeren zu liefern. MS m/z 793 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₅H₆₄N₂O₁₀: C, 68,15 g; H, 8,13; N, 3,53; gefunden: C, 68,23.; H, 8,15; N, 3,62.
Beispiel 16
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl
Schritt 16a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,724 mmol) wurde in 5 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, das 3-Phenyl-1-propylamin enthielt (0,5 ml, 3,62 mmol, Aldrich), und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 16b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl
Die Verbindung aus Schritt 16a wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatogra-phiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern (Mischung von natürlichen und epi-Isomeren). MS m/z 715 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₀H₆₂N₂O₉: C, 67,19 g; H, 8,74; N, 3,91; gefunden: C, 67,23; H, 8,70; N, 3,90.
Beispiel 17
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2,2-Diphenylethyl
Schritt 17a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=2,2-Diphenylethyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (300 mg, 0,434 mmol) wurde in 5 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, das 2,2-Diphenylethylamin enthielt (420 mg, 2,174 mmol, Aldrich), und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 17b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2,2-Diphenylethyl
Die Verbindung aus Schritt 17a wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit % Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern (als eine Mischung von natürlichen und epi-Isomeren). MS m/z 778 (M + H)⁺.
Beispiel 18
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H
Schritt 18a. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=H
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (300 mg, 0,434 mmol) wurde in Acetonitril gelöst, in eine Druckflasche gebracht und NH₃ wurde eingeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 18b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H
Die Verbindung aus Schritt 18a wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, um die Titelverbindung zu liefern. MS m/z 597 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₃₁H₅₂N₂O₉: C, 62,39 g; H, 8,78; N, 4,69; gefunden: C, 62,19; H, 8,77; N, 4,72.
Beispiel 19
Verbindung der Formel (IV); R¹=Methoxy; R²=H; A=B=C=D=H; R=H
Eine Probe der Verbindung von Beispiel 8 (166 mg, 0,207 mmol) (Formel (II); R¹=Methoxy; R²=H; A=B=C=D=H) wurde in 6 ml Methanol und 0,5 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurde NaBH₃CN(126 mg, 2,0 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigtem wässerigen NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, unter Elution mit 3–10% Methanol/Methylenchlorid, um 63 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z 624 (M + H)⁺.
Beispiel 20
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=H; C10-Methyl ist epi-Isomer
Eine Probe der Verbindung von Beispiel 14a (300 mg) wurde weiter gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel, unter Elution mit 10% Methanol/t-Butylmethylether, um die Mischung in zwei Fraktionen zu trennen. Fraktion A hatte die C10-Methylgruppe von der entgegengesetzten epimeren Konfiguration im Vergleich zu der Ausrichtung der C10-Methylgruppe in natürlichen Erythromycinen und wird hier charakterisiert, und Fraktion B wird in dem folgenden Beispiel charakterisiert. Fraktion A: MS m/z 612 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₃₁H₅₃N₃O₉: C, 60,86 g; H, 8,73; N, 6,87; gefunden: C, 60,94; H, 8,85; N, 6,50.
Beispiel 21
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=H; C10-Methyl ist Naturisomer
Fraktion B aus Beispiel 20, die die C10-Methylgruppe in der Ausrichtung der C10-Methylgruppe in natürlichen Erythromycinen besitzt, wurde folgendermaßen charakterisiert. MS m/z 612 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₃₁H₅₃N₃O₉: C, 60,86 g; H, 8,73; N, 6,87; gefunden: C, 60,97; H, 8,74; N, 6,54.
Beispiel 22
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Chinolinyl)propyl; C10-Methyl ist Naturisomer
Schritt 22a. Ethyl-3-(4-chinolinyl)propenoat
LiCl (972 mg, 22,9 mmol) und 60 ml CH₃CN wurden in einen trockenen Kolben gebracht und Triethylphosphonoacetat (4,55 ml, 22,9 mmol, Aldrich) und DBU (3,05 ml, 20,4 mmol) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis die Reagenzien gelöst waren, und Chinolin-4-carboxyaldehyd (3,00 g, 19,1 mmol) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 6 Stunden lang gerührt und die Reaktion wurde durch Zugabe von 5% KH₂PO₄ gequencht. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, und das organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flashchromatographiert, unter Elution mit t-Butylmethylether, um die Titelverbindung zu liefern.
Schritt 22b. Ethyl-3-(4-chinolinyl)propinoat
Die Verbindung aus Schritt 22a (2,60 g) wurde in 20 ml Methanol gelöst und bei 1 atm unter Rühren über einem Pd/C-Katalysator 17 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung zu liefern.
Schritt 22c. 3-(4-Chinolinyl)propanal
Die Verbindung aus Schritt 22b (1,51 g, 6,59 mmol) wurde in 60 ml Toluol gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. DIBAL-H (13,2 ml, 13,2 mmol) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (0,25 ml) und Essigsäure (1 ml), gelöst in 3 ml Ether, gequencht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand (1,2 g) wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 75–100 Ethylacetat/Hexan, um die Titelverbindung (0,79 g, Öl) zu liefern.
Schritt 22d. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -N=CH-; R=(4-Chinolinyl)-CH₂-CH₂-; C10-Methyl ist Naturisomer
Eine Probe der Verbindung von Beispiel 21 (270 mg, 0,442 mmol) wurde zu einer Lösung der Aldehydverbindung von Schritt 22c (0,50 g, 2,7 mmol) in 10 ml Toluol hinzugegeben. Molekularsiebe (4A) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang gerührt. Eine kleine Menge p-Toluensulfonat·H₂O (98 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung 26 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4–5% Methanol/Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (242 mg). MS m/z 779 (M + H)⁺.
Schritt 22e. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Chinolinyl)propyl; C10-Methyl ist Naturisomer
Eine Probe der Verbindung von Schritt 22d (235 mg, 0,302 mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst und NaBH₃CN(40 mg) wurde hinzugegeben sowie genügend Essigsäure, um den Bromcresolgrün-Indikator in gelb umschlagen zu lassen, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO₃ gequencht und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid, das 0,2% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (128 mg). Flash-Chromatographie wurde wiederholt, unter Elution mit 10% Methanol/t-Butylmethylether, um 108 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z 781 (M + H)⁺.
Beispiel 23
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(2-Naphthyloxy)propyl
Schritt 23a. N-(3-(2-Naphthyloxy)propyl)phthalimid
Eine Mischung von N-(3-Brompropyl)phthalimid (8 g, 29,83 mmol, Aldrich), 2-Naphthol (4, 30 g, 29, 83 mmol) und K₂CO₃ (20, 61 g, 149 mmol) in Aceton (150 ml) wurde am Rückflusskühler 16 Stunden lang erhitzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, um die Titelverbindung (10,28 g) zu ergeben.
Schritt 23b. 3-(2-Naphthyloxy)-1-propylamin
Eine Probe der Verbindung aus Schritt 23a (10,28 g, 31,06 mmol) wurde in Ethanol suspendiert; Hydrazin (1,07 ml, 34,16 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde am Rückflusskühler 21 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Ethanol wurde entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N HCl gelöst und es wurde ein Versuch unternommen, die Lösung mit Ethylacetat zu extrahieren. Es bildete sich eine hartnäckige Emulsion, welche gebrochen wurde durch Zugabe von K₂CO₃ auf pH 10. Die Schichten trennten sich, die Ethylacetatfraktion wurde verworfen und die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und entfernt, um die Titelverbindung zu liefern.
Schritt 23c. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-(2-Naphthyloxy)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (500 mg, 0,724 mmol) und 3-(2-Naphthyloxy)-1-propylamin aus Schritt 23b (720 mg, 3,62 mmol) wurden in 10 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 23d. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(2-Naphthyloxy)propyl
Die Verbindung aus Schritt 23c wurde in 5 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand (640 mg) wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung (180 mg) zu liefern. MS m/z 781 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₄H₆₉N₂O₁₀: C, 67,66 g; H, 8,25; N, 3,58; gefunden: C, 67,70; H, 8,25; N, 3,61.
Beispiel 24
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(3-Pyridyloxy)propyl
Schritt 24a. N-(3-(3-Pyridyloxy)propyl)phthalimid
3-Hydroxypyridin (2 , 8 3 g, 2 9, 8 3 mmol) wurde in DMF (7 0 ml) gelöst, die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, NaH (1,3 g, 32,81 mmol) und N-(3-Brompropyl)phthalimid (8 g, 29,83 mmol, Aldrich) wurden hinzugegeben, das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und durch Celite filtriert, um eine 1 : 1-Mischung von N- und O-alkylierten Produkten zu ergeben. Umkristallisierung aus EtOH liefert eine 4 : 1-Mischung von N- und O-alkylierten Produkten. Die Mutterlauge wurde in Wasser aufgenommen und mit CH₂Cl₂ extrahiert, dann wurde die organische Schicht mit Wasser (5 ×) gewaschen, um das gewünschte N-(3-(3-Pyridyloxy)propyl)phthalimid (8,6 g) zu liefern.
Schritt 24b. 3-(3-Pyridyloxy)-1-propylamin
Eine Probe der Verbindung aus Schritt 24a (8,6 g, 30,49 mmol) wurde in Ethanol suspendiert, Hydrazin (1,05 ml, 33,54 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Ethanol wurde entfernt. Der Rückstand wurde in 1 N HCl gelöst, und es wurde ein Versuch unternommen, die Lösung mit Ethylacetat zu extrahieren. Es bildete sich eine hartnäckige Emulsion, welche durch Zugabe von K₂CO₃ auf pH 10 gebrochen wurde. Die Schichten trennten sich, die Ethylacetatfraktion wurde gesichert, und die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und eingeengt, um die Titelverbindung (0,42 g) zu liefern.
Schritt 24c. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-(3-Pyridyloxy)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (420 mg, 0,57 mmol) und 3-(3-Pyridyloxy)-1-propylamin aus Schritt 24b (420 mg, 2,78 mmol) wurden in 5 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 24d. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(3-Pyridyloxy)propyl
Die Verbindung aus Schritt 24c wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand (510 mg) wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4–6% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (100 mg.) MS m/z 774 (M + H)⁺.
Beispiel 25
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(2-Pyridyloxy)propyl
Schritt 25a. N-(3-(2-Pyridyloxy)propyl)phthalimid
Eine Mischung von N-(3-Hydroxypropyl)phthalimid (Aldrich, 8,00 g, 38,98 mmol), 2-Chlorpyridin (3,68 ml, 38,98 mmol) und NaH (60%ige Dispersion, 2,33 g, 58,47 mmol) in DMF (100 ml) wurde bei 75°C erhitzt und 5 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um die Titelverbindung (13 g) zu ergeben.
Schritt 25b. 3-(2-Pyridyloxy)-1-propylamin
Eine Probe der Verbindung aus Schritt 25a (11 g, 39 mmol) wurde in Ethanol suspendiert, Hydrazin (1,3 ml, 42,9 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde 8,7 ml 6 N HCl hinzugegeben. Die Mischung wurde dann 2 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH aufgenommen, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern.
Schritt 25c. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=3-(3-Pyridyloxy)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (420 mg, 0,57 mmol) und 3-(2-Pyridyloxy)-1-propylamin aus Schritt 25b wurden in 5 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt für den nächsten Schritt genommen.
Schritt 25d. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(3-PVridyloxy)propyl
Die Verbindung aus Schritt 25C wurde in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand (51 mg) wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4–6% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (100 mg.) MS m/z 732 (M + H)⁺.
Beispiel 26
Verbindung der Formel (I); R¹=OH; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1, außer dass das 6-Methoxyerythromycin A davon ersetzt wird durch Erythromycin A, und Voranbringen des Produktes gemäß der Verfahren von Beispiel 3 wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 27
Verbindung der Formel (I); R¹=OCONH,;-R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1, außer dass das 6-Methoxyerythromycin A davon ersetzt wird durch 6-O-Carbamoylerythromycin A (hergestellt gemäß Verfahren, die beschrieben wurden von E. G. Brain in der Europäischen Patentanmeldung EP 212169 , veröffentlicht am 1. April 1987), und Voranbringen des Produktes gemäß den Verfahren von Beispiel 3 wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 28
Verbindung der Formel (I); R¹=OCONHCO-Methyl; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1, außer dass das 6-Methoxyerythromycin A davon ersetzt wird durch 6-O-(N-Acetyl)carbamoylerythromycin A (hergestellt gemäß Verfahren, die beschrieben wurden von E. G. Brain in der Europäischen Patentanmeldung EP 212169 , veröffentlicht am 1. April 1987), und Voranbringen des Produktes gemäß der Verfahren von Beispiel 3 wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 29
Verbindung der Formel (I); R¹=OCONHSO₂-Methyl; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1, außer dass das 6-Methoxyerythromycin A davon ersetzt wird durch 6-O-(N-Methansulfonyl)carbamoylerythromycin A (hergestellt gemäß Verfahren, die beschrieben wurden von E. G. Brain in der Europäischen Patentanmeldung EP 212169 , veröffentlicht am 1. April 1987), und Voranbringen des Produktes gemäß der Verfahren von Beispiel 3 wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 30
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist fehlend; R=Phenol
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 3, außer dass das 4-Phenylbutylamin davon durch Anilin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 31
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe, R²=H; W ist fehlend; R=3-Pyridyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 3, außer dass das 4-Phenylbutylamin davon durch 3-Aminopyridin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 32
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe, R²=H; W ist -O-; R=H
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 14a, außer dass das Hydrazin von Schritt 14a durch Hydroxylamin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 33
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist -O-; R=Methyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 14a, außer dass das Hydrazin von Schritt 14a durch Methoxylamin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 34
Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist -NH-CO-; R=Phenol
Behandlung der Verbindung, die in Beispiel 14a beschrieben wurde, mit Benzoylchlorid in Anwesenheit einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Pyridin, gefolgt von chromatographischer Trennung des Produktes und Entfernung der 2'-Schutzgruppe, wie beschrieben in Schritt 2e, liefert die Titelverbindung.
Beispiel 35
Verbindung der Formel (II); R¹=OMe; R²=H; A=Benzyl; B=D=E=H
Die Verfahren von Beispiel 8 werden befolgt, außer dass das Ethylendiamin davon durch 2-Amino-3-phenyl-1-propanol ersetzt wird, um eine intermediäre Verbindung zu ergeben (Verbindung 11 von Schema 4, worin Y OH ist und A Benzyl ist), dann wird das so hergestellte Intermediat mit Triphenylphosphin, DEAD und DPPA unter Mitsunobu-Bedingungen umgesetzt, um die Hydroxylgruppe durch eine Azidogruppe zu ersetzen, dann wird die Azidogruppe reduziert zu einer Aminogruppe mit Triphenylphosphin und Wasser, dann wird die Aminoverbindung mit Essigsäure und Wasser am Rückflusskühler erhitzt, um den Ring zu schließen, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 36
Verbindung der Formel (II); R¹=OMe; R²=H; A=D=3,4-Pyrrolidinyl; B=E=H
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 8, außer dass das Ethylendiamin davon durch cis-3,4-Diaminpyrrolidin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 37
Verbindung der Formel (III); R¹=OMe; R²=H; A=B=D=E=H
Die Titelverbindung von Beispiel 8 (Verbindung der Formel (II) ; R¹=Methoxy; R-=H; A=B=C=D=H) wird mit H₂O, behandelt, um den Iminstickstoff zu oxidieren, und die intermediäre Verbindung wird mit Triphenylphosphin in Wasser behandelt, um alle der Beiprodukte (das Dimethylamin-N-oxid an dem Desosaminanteil) zu reduzieren, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 38
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A=Benzyl; B=D=E=H; R=H
Die Titelverbindung von Beispiel 35 wird mit Natriumcyanoborhydrid bei pH 4–5 umgesetzt unter Bedingungen ähnlich denen, die für Beispiel 19 beschrieben wurden, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 39
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; R=D=3,4-Pyrrolidinyl; B=E=H; R=H
Die Titelverbindung von Beispiel 36 wird mit Natriumcyanoborhydrid bei pH 4–5 umgesetzt unter Bedingungen ähnlich denen, die für Beispiel 19 beschrieben wurden, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 40
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A=B=D=E=H, R=CH₂CH₂CH₂C₆H₅
Die Titelverbindung von Beispiel 19 wird reduktiv alkyliert durch Behandlung mit 3-Phenylpropanal und Natriumcyanoborhydrid, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 41
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe, R²=H; A=B=D=E=H, R=2,4-Dinitrobenzen
Die Titelverbindung von Beispiel 19 (worin R²=Acetyl) wird mit R=2,4-Dinitrofluorbenzen behandelt, gefolgt von Entfernung der 2'-Schutzgruppe wie beschrieben in Schritt 2e, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 42
Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe, R²=H; A=B=D=E=H, R=4-Chinolyl
Die Titelverbindung von Beispiel 19 (worin R²=Acetyl) wird mit 4-Bromchinin behandelt in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie CuBr, gefolgt von Entfernung der 2'-Schutzgruppe wie beschrieben in Schritt 2e, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 43
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4H-4-Oxo-1-chinolyl)propyl
Schritt 43a. N-(1-(3-Aminopropyl)-1H-4-oxochinolin-1yl)phthalimid
4-Hydroxychinolin (4,04 g, 27,9 mmol) und N-(3-Brompropyl)phthalimid (7,48 g, 27,9 mmol) wurden in Aceton (140 ml) suspendiert und K₂CO₃ (20 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde am Rückflusskühler unter N₂ 51 Stunden lang gerührt, dann gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert (5,8 g). Chromatographische Trennung auf Silicagel, unter Elution mit 5% Methanol in Chloroform ergab die Titelverbindung (2,8 g), welche direkt für den nächsten Schritt genommen wurde.
Schritt 43b. 1-(3-Aminopropyl)-1H-4-oxochinolin
Die Verbindung aus Schritt 43a wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und am Rückflusskühler in Anwesenheit von 0,5 ml Hydrazin 16 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml Ethanol aufgenommen, das 1,5 ml konz. HCl enthielt, und die Lösung wurde am Rückflusskühler 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid und 1 N NaOH extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern (280 mg).
Schritt 43c. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=Acetyl; W ist fehlend; R=(4H-4-Oxo-1-chinolyl)propyl
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (330 mg, 0,479 mmol) und 1-(3-Aminopropyl)-1H-4-oxochinolin aus Schritt 43b (330 mg) wurden in 4 ml 10%igem wässerigen Acetonitril gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und diese Lösung wurde mit 5%igem wässerigen NaH₂PO₄, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt.
Schritt 43d. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=(4H-4-Oxo-1-chinolyl)propyl
Die Verbindung aus Schritt 43c wurde in 10 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gehalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 10% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (98 mg). Schmelzpunkt 214,5–215,5°C. MS m/z 782 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₃H₆₃N₃O₁₀: C, 65,82 g; H, 8,70; N, 5,76; gefunden: C, 65,97; H, 8,79; N, 5,64.
Beispiele 44–66
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 11, außer dass das Phenylethylamin von Beispiel 11a durch die in der Tabelle unten gezeigte R²-Reagenzverbindung ersetzt wurde, wurden die Verbindungen von Beispiel 44–66 hergestellt.
Tabelle 1 Beispiele 44–66
Beispiel 67
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H (10-epi)
Diese Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie aus der Mischung von Produkten getrennt, die in Beispiel 18, Schritt b erzeugt wurde. MS m/z 597 (M + H)⁺.
Beispiel 68
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl (10-epi)
Diese Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie aus der Mischung von Produkten getrennt, die in Beispiel 16, Schritt b erzeugt wurde. MS m/z 715 (M + H)⁺.
Beispiel 69
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl (10-epi)
Diese Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie aus der Mischung von Produkten getrennt, die in Beispiel 15, Schritt b erzeugt wurde. MS m/z 794 (M + H)⁺.
Beispiel 70
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Chlorphenyl)propyl
Zu einer Probe der Titelverbindung von Beispiel 21 (225 mg, 0,368 mmol), gelöst in Methanol (4 ml), wurden 3-(4-Chlorphenyl)propionaldehyd (400 mg, 2,4 mmol, hergestellt gemäß dem Verfahren von T. Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984: 1287) und ausreichend Essigsäure hinzugegeben, um einen Bromcresolgrün-Indikator von blau in gelb zu ändern. Zu dieser Lösung wurde Natriumcyanoborhydrid (160 mg, 2,5 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde unter Stickstoff etwa 20 Stunden lang gerührt, wobei der pH mit Essigsäure bei Bedarf eingestellt wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von wässerigem Natriumbicarbonat gequencht, dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 10% Methanol in Methylenchlorid, das 0,1% NH₄OH enthielt, um die Titelverbindung zu liefern (159 mg). MS m/z 764 (M + H)⁺.
Beispiele 71–109
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 70, außer dass das 3-(4-Chlorphenyl)propionaldehyd durch das Reagenzaldehyd wie angezeigt ersetzt wurde, wurden die Verbindungen von Beispiel 71–109 hergestellt, wie in Tabelle 2 unten gezeigt. Die Aldehyde von Beispiel 71–81 wurden aus Vorläuferaryliodiden (kommerziell erhältlich) und Allylalkohol über eine Heck-Reaktion hergestellt (T. Jeffrey, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984: 1287). Die Aldehydreagenzien von Beispiel 82–109 wurden kommerziell erhalten.
Tabelle 2 Beispiele 71–109
Beispiel 110
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Fluorphenyl)methyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 22, außer dass Chinolin-4-carboxyaldehyd von Beispiel 22a durch 4-Fluorbenzaldehyd ersetzt wurde, und Voranbringen des Produktes wie in Beispiel 22, Schritte b–d, wurde die Titelverbindung hergestellt. Analyse berechnet für C₄₀H₆₂FN₃O₉: C, 64,23 g; H, 8,35; N, 5,62; gefunden: C, 64,27; H, 8,60; N, 5,51.
Beispiel 111
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(trans-3-(4-Nitrophenyl)prop-2-enyl
Eine Probe der Titelverbindung von Beispiel 90 (R=(trans- 3-(4-Nitrophenyl)prop-2-enyl, 144 mg, 0,193 mmol) in 10 ml Methanol wurde zu einer Lösung von Acetylchlorid (0,300 ml, 42 mmol) in Methanol (5 ml) hinzugegeben, dann wurde Zinnstaub (380 mg, 5,81 mmol) hinzugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Gesättigtes wässeriges Natriumcarbonat und Ethylacetat wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt, gewaschen, getrocknet (NaSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol/Chloroform, das 0,1% Rmmoniumhydroxid enthielt, um die Titelverbindung zu ergeben (85 mg). MS m/z 717 (M + H)⁺. Analyse berechnet für C₄₀H₆₂N₄O₉: C, 63,66 g; H, 8,44; N, 7,86; gefunden: C, 63,62; H, 8,66; N, 7,68.
Beispiel 112
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Aminophenyl)methyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 111, außer dass das Ausgangsmaterial von Beispiel 111 durch die Verbindung von Beispiel 91 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Analyse berechnet für C₃₈H₆₀N₄O₉: C, 63,66 g; H, 8,44; N, 7,81; gefunden: C, 63,62; H, 8,66; N, 7,66.
Beispiel 113
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Aminophenyl)propyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 111, außer dass das Ausgangsmaterial von Beispiel 111 durch die Verbindung von Beispiel 78 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Analyse berechnet für C₄₀H₆₄N₄O₉: C, 64,49 g; H, 8,66; N, 7,52; gefunden: C, 64,35; H, 8,86; N, 7,31.
Beispiel 114
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Aminophenyl)propyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 111, außer dass das Ausgangsmaterial von Beispiel 111 durch die Verbindung von Beispiel 79 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Analyse berechnet für C₄₀H₆₄N₄O₉: C, 64,49 g; H, 8,66; N, 7,52; gefunden: C, 64,57; H, 8,87; N, 7,31.
Beispiel 115
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Aminophenyl)propyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 111, außer dass das Ausgangsmaterial von Beispiel 111 durch die Verbindung von Beispiel 80 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Analyse berechnet für C₄₀H₆₉N₄O₉: C, 61,99 g; H, 8,06; N, 7,23; gefunden: C, 62,25; H, 7,87; N, 7,08.
Beispiel 116
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-Acetylaminophenyl)prop-2-enyl
Eine Probe der Verbindung von Beispiel 111 wurde mit Acetylchlorid in Methylenchlorid bei 0°C 3 Stunden lang behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. Analyse berechnet für C₄₂H₆₄N₄O₁₀: C, 64,26 g; H, 8,22; N, 7,14; gefunden: C, 64,21; H, 8,36; N, 6,93.
Beispiel 117
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-(4-Nitrobenzoylamino)phenyl)prop-2-enyl
Eine Probe der Verbindung von Beispiel 111 wurde mit 4-Nitrobenzoylchlorid in Methylenchlorid bei 0°C 3 Stunden lang behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. Analyse berechnet für C₄₇H₆₅N₅O₁₂: C, 63,23 g; H, 7,34; N, 7,85; gefunden: C, 63,35; H, 7,59; N, 7,60.
Beispiel 118
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2- Benztriazolyl)propyl
Schritt 118a. 1-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)benztriazol und 2-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)benztriazol
Benztriazol (2, 02 g, 16, 97 mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (1 g, 20 mmol) in trockenem DMF (25 ml) bei 0°C hinzugegeben. Zu dieser Mischung wurde portionsweise 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan hinzugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Salzlösung wurde hinzugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Das Etherextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flashchromatographiert, unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexan, um die zwei Isomerprodukte zu ergeben. MS m/z 220 (M + H)⁺.
Schritt 118b. 3-(2-Benztriazolyl)propanaldehyd
Das 2-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)benztriazol-Isomer aus Schritt 118a (550 mg) wurde in Aceton (25 ml) gelöst und 2 N HCl (10 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 40–50°C 23 Stunden lang erhitzt, dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS m/z 176 (M + H)⁺.
Schritt 118c. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Benztriazolyl)propyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 70, außer dass das 3-(4-Chlorphenyl)propionaldehyd davon durch das Aldehyd aus Schritt 118b ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/z 771 (M + H)⁺.
Beispiel 119
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(1-Benztriazolyl)propyl
Schritt 119a. 3-(1-Benztriazolyl)propanaldehyd
Das 2-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)benztriazol-Isomer aus Beispiel 118a (630 mg) wurde in Aceton (25 ml) gelöst und 2 N HCl (10 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 40–50°C 23 Stunden lang erhitzt, dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS m/z 176 (M + H)⁺.
Schritt 119b. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(1-Benztriazolyl)propyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 70, außer dass das 3-(4-Chlorphenyl)propionaldehyd davon durch das Aldehyd aus Schritt 119a ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Analyse berechnet für C₄₀H₆₂N₆O₉: C, 62,32 g; H, 8,11; N, 10,90; gefunden: C, 62,27; H, 8,21; N, 10,61.
Beispiel 120
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Phenylimidazolyl)propyl
Schritt 120a. 1-(2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl)-4-phenylimidazol
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 118 Schritt a, außer dass das Benztriazol davon durch 4-Phenylimidazol (2,01 g, 13,96 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (2, 15 g). MS m/z 245 (M + H)⁺.
Schritt 120b. 3-(4-Phenylimidazolyl)propanaldehyd
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 118 Schritt b, außer dass die Verbindung von 118a davon durch die Verbindung von Schritt 120a ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS m/z 201 (M + H)⁺.
Schritt 120c. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Phenylimidazolyl)propyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 70, außer dass das 3-(4-Chlorphenyl)propionaldehyd davon durch das Aldehyd aus Schritt 120b ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Analyse berechnet für C₄₃H₆₅N₅O₉: C, 64,88 g; H, 8,23; N, 8,80; gefunden: C, 65,04; H, 8,35; N, 8,60.
Beispiel 121
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(1-Anhydro-1-cladinosyl)propyl
Schritt 121a. 1-O-Methyl-cladinose
Zu einer Lösung von Cladinose (5,0 g) in Methanol (200 ml) wurde Acetylchlorid (3 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gequencht, dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 121b. 1-O-Methyl-4-O-acetylcladinose
Zu einer Probe von 1-O-Methyl-cladinose (2,85 g, 15,0 mmol) in Methylenchlorid (75 ml), gekühlt auf 0°C, wurden Essigsäureanhydrid (1,6 ml, 16,9 mmol), Triethylamin (4,2 ml, 30,1 mmol) und DMAP (100 mg, 0,82 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gequencht, dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flashchromatographiert, unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexan, um 3,28 g der Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 121c. 1-Allyl-1-anhydro-4-O-acetylcladinose
Zu einer Lösung von 1-O-Methyl-4-O-acetylcladinose (2,68 g, 11,6 mmol) und Allyltrimethylsilan (5,50 ml, Aldrich) in Methylenchlorid bei –16°C, die mit Stickstoff gespült wurde, wurde Bortrifluoretherat (4,26 ml) über einen Zeitraum von 8 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde bei –15°C 2 Stunden lang und bei –5°C 2 Stunden lang gerührt, dann wurde die Reaktion mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 20% Ethylacetat/Hexan, um 1,17 g der Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 121d. 3-(1-Dehydroxyl-cladinosyl)propanol
Zu einer Lösung von 1-Allyl-1-anhydro-4-O-acetylcladinose (465 mg, 1,92 mmol) in trockenem THF wurde 9-BBN(265 mg, 2,17 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde am Rückflusskühler 16 Stunden lang erhitzt. Eine weitere Portion 9-BBN(54 mg) wurde hinzugegeben, und es wurde weitere 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 15%iges NaOH (0,7 ml) und 30%iges H₂O₂ (0,9 ml) wurden unter Kühlen in einem Eisbad hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt (0,53 mg). Der Rückstand wurde in Methanol mit 450 mg Kaliumcarbonat 4 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid wurde hinzugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit Ethylacetat, um 196 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z 219 (M + H)⁺.
Schritt 121e. 3-(1-Anhydro-1-cladinosyl)propanaldehyd
Zu einer Lösung von 3-(1-Dehydrocladinosyl)propanol (190 mg, 0,872 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 0,5 M wässeriges KBr (0,18 ml) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-oxid (3 mg) hinzugegeben und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Wässeriges 0,35 M NaOCl (3,0 ml), gepuffert mit Natriumbicarbonat, wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 45 Minuten lang schnell gerührt. Gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat wurde hinzugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel flash-chromatographiert, unter Elution mit 1 : 1 Ethylacetat/Hexan, um 96 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS m/z 234 (M + H)⁺.
Schritt 121f. Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(1-Anhydro-1-cladinosyl)propyl
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 70, außer dass das 3-(4-Chlorphenyl)propionaldehyd davon durch das 3-(1-Dehydroxy-1-cladinosyl)propanaldehyd aus Schritt 121e ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 122
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenylpropyl (10-epi)
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 14 hergestellt, außer dass das 10-epi-Isomer verwendet wurde. MS m/z 730 (M + H)⁺.
Beispiel 123
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=Isopropyl
Diese Verbindung wurde auf eine Art und Weise ähnlich zu Beispiel 14b und 14c hergestellt; unter Verwendung der Produktverbindung von Schritt 14a und Ersetzen von 3-Phenylpropanal durch Aceton (Aldrich) und Ersetzen von Toluol durch rückfließendes Aceton für Schritt 14b; und unter Verwendung von MeOH/AcOH als Lösungsmittel für den Reduktionsschritt 14c. MS m/z 654 (M + H)⁺.
Beispiel 124
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=1,3-Diphenyl-2-propyl
Diese Verbindung wurde auf eine Art und Weise ähnlich zu Beispiel 14b und 14c hergestellt; unter Verwendung der Produktverbindung von Schritt 14a und Ersetzen von 3-Phenylpropanal durch 1,3-Diphenylaceton (Aldrich) und Ersetzen von Toluol durch rückfließendes Methanol für Schritt 14b; und unter Verwendung von MeOH/AcOH als Lösungsmittel für den Reduktionsschritt 14c. MS m/z 806 (M + H)⁺.
Beispiel 125
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenyl
Diese Verbindung wurde auf eine Art und Weise ähnlich zu Beispiel 14b und 14c hergestellt; unter Verwendung der Produktverbindung von Schritt 14a und Ersetzen von 3-Phenylpropanal durch 3-Pentanon (Aldrich) und Ersetzen von Toluol durch rückfließendes Methanol für Schritt 14b; und unter Verwendung von MeOH/AcOH als Lösungsmittel für den Reduktionsschritt 14c. MS m/z 682 (M + H)⁺.
Beispiel 126
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(Benzoylamino)ethyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und N-Benzoylethylendiamin gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 744 (M + H)⁺.
Beispiel 127
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-((4-Methoxybenzoyl)amino)ethyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und N-(4-Methoxybenzoyl)ethylendiamin gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 774 (M + H)⁺.
Beispiel 128
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-Hydroxybutyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und 4-Amino-1-butanol gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 669 (M + H)⁺.
Beispiel 129
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(Piperidinyl)ethyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und 1-(2-Aminoethyl)piperidin gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 708 (M + H)⁺.
Beispiel 130
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2,3-((4-Methylbenzoyl)amino)propyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und N-(4-Methylbenzoyl)propylendiamin gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 772 (M + H)⁺.
Beispiel 131
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2,3-((4-Chlorbenzoyl)amino)propyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und N-(4-Chlorbenzoyl)propylendiamin gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 792 (M + H)⁺.
Beispiel 132
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(Pyrrolidinyl)ethyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 694 (M + H)⁺.
Beispiel 133
Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-Methoxyethyl
Die Verbindung wurde aus der Titelverbindung von Beispiel 1 und 2-Methoxyethylamin gemäß den Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. MS m/z 655 (M + H)⁺.
Biologische Daten
Beispiel 44
In Vitro-Assav zur antibakteriellen Wirksamkeit
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro auf ihre antibakterielle Wirksamkeit folgendermaßen getestet: Zwölf Petrischalen, die aufeinanderfolgende wässerige Verdünnungen der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisiertem Brain Heart Infusion(BHI)-Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Schale wurde mit 1 : 100-Verdünnungen (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stämme wie Micrococcus und Streptococcus) von bis zu 32 verschiedenen Mikroorganismen unter Verwendung eines Steer-Replikatorblocks beimpft. Die beimpften Schalen wurden bei 35-37°C 20 bis 24 Stunden lang inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollschale unter Verwendung von BHI-Agar ohne Testverbindung hergestellt und zu Beginn und Ende jedes Tests inkubiert.
Eine zusätzliche Schale, die eine Verbindung mit bekanntem Empfänglichkeitsmuster für die gerade untersuchten Organismen enthielt und zu der gleichen Antibiotikaklasse wie die Testverbindung gehörte, wurde ebenfalls hergestellt und als eine weitere Kontrolle inkubiert, und auch um eine Vergleichbarkeit von Test zu Test bereitzustellen. Erythromycin A wurde zu diesem Zweck verwendet.
Nach Inkubation wurde jede Schale visuell geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wurde definiert als die geringste Konzentration des Arzneistoffes, die kein Wachstum, eine schwache Trübung oder dünngesät isolierte Kolonien des Impfflecks im Vergleich zu der Wachstumskontrolle erbrachte. Die Ergebnisse dieses Tests, die unten in Tabelle 2 dargestellt sind, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.

Claims

Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, gewählt aus der Gruppe bestehend aus:

worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Hydroxy, (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R⁶ ist Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl, (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Hydroxy; (vi) C₁-C₆-Alkoxy; (vii) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Wasserstoffatom, an welches sie angeschlossen sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-,-worin n 1 oder 2 ist; (viii) -CH₂-M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N=; (ee) -N(CH₃)-; (ff) -O-; (gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; (hh) -CO-O-; (ii) -O-CO-; (jj) -CO-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl; (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteroaryl; und (fff) Heterocycloalkyl; und (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; W ist fehlend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-CO-, -N=CH-, -NH- und -N(C₁-C₆-Alkyl)-; A, B, D und E sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Hetercycloalkyl; (vi) Hydroxy; (vii) C₁-C₆-Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind ein 3- bis 7-gliedriger Ring wahlweise eine Heterofunktion enthaltend, bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substitiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteraryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O),-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteraryl; (g) substitiertem Heteraryl; (h) Heterocycloalkyl; und (i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) wie oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M und R⁵ so sind wie oben definiert; oder ein beliebiges Paar Substituenten, bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE, zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen an welche sie angeheftet sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise mit einer Heterofunktion bestehend aus: -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substitiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR⁵-, worin R⁵ so ist wie oben definiert, -NH-C(O)-, -NR⁵-C(O)-, worin R⁵ so ist wie oben definiert, und -C(=NH)-NH-.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Strukturformel (I).
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin W fehlend ist oder -NH-.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Strukturformel (II).
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Strukturformel (III).
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Strukturformel (IV).
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, oder einem pharmazeutisch verträglichem Salz oder Ester davon, welche folgendes ist: Verbindung der Formel (I); R¹=H; R²=H, W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy, R²=H, W ist fehlend, R=3-Phenoxypropyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend, R=2-((Phenylmethyl)amino)ethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy, R²=H; W ist fehlend, R=3-(N-Methyl-N-phenylamino)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy, R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Chlorphenoxy)propyl; Verbindung der Formel (II); R¹=Methoxy; R²=H; R=B=C=D=H; Verbindung der Formel (I); R¹-=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(1-Chinoyloxy)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=4-(4-Chlorphenyl)-3(Z)-butenyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-Phenylethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Phenylmethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenylpropyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2,2-Diphenylethyl; Verbindung der Formel (I); R'-=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H; Verbindung der Formel (IV); R¹=Methoxy; R²=H; A=B=C=D=H; R=H; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R¹=H; C10 Methyl ist epi-Isomer; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=H; C10 Methyl ist Naturisomer; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Chinolinyl)propyl; C10 Methyl ist Naturisomer; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(2-Naphthyloxy)propyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(3-Pyridyloxy)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(2-Pyridyloxy)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=OH; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl; Verbindung der Formel (I); R¹=OCONH2; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl; Verbindung der Formel (I); R¹=OCONHCO-Methyl; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl; Verbindung der Formel (I); R¹-=OCONHSO2-Methyl; R²=H; W ist fehlend; R=4-Phenylbutyl; Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist fehlend; R=Phenyl; Verbindung der Formel (I); R¹=OMe, R²=H; W ist fehlend; R=3-Pyridyl; Verbindung der Formel (I); R¹=OMe, R²=H; W ist -O-; R=H; Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist -O-; R=Me; Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist -NH--CO-; R=Phenyl; Verbindung der Formel (II); R¹=OMe; R²=H; A=Benzyl; B, D, E=H; Verbindung der Formel (II); R¹=OMe; R²=H; A,D=3,4-Pyrrolidinyl; B, E=H; Verbindung der Formel (III); R¹=OMe; R²=H; A, B, D, E=H; Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A=Benzyl; B, D ,E=H; R=H; Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A,D=3,4-Pyrrolidinyl; B,E=H; R=H; Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A, B, D, E=H, R=CH₂CH₂CH₂C₆H₅; Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe; R²=H; A, B, D, E=H, R=2, 4-Dinitrobenzen; Verbindung der Formel (IV); R¹=OMe, R==H; A, B, D, E=H, R=4-Chinolyl; Verbindung der Formel (I); R¹=OMe; R²=H; W ist fehlend; R=(4H-4-oxo-1-chinolyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Nitrophenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Aminophenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Ethoxypropyl; Verbindung der Formel (I) ;R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Isopropyl; Verbindung der Formel (I); R==Methoxy; R==H; W ist fehlend; R=2-(4-Bromphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Hydroxylphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Fluorphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3-Methoxyphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Vinyloxypropyl; Verbindung der Formel ( I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3-Trifluormethyl)phenyletryl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-Thienylethyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(3,4-di-Benzyloxyphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(4-Methylphenyl)ethyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Allyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=1,3-Dihydroxypropyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=1,3-Dihydroxypropyl (10-epi); Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Hydroxypropyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Hydroxypropyl (10-epi); Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Propyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Isobutyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(Benzoylamino)ethyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(Benzoylamino)propyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(Acetylamino)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H (10-epi); Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl (10-epi); Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl (10-epi); Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Chlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Chlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Chlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Hydroxyphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Hydroxyphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Hydroxyphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=1,3-Dihydroxypropyl (10-epi); Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Hydroxypropyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Hydroxypropyl (10-epi); Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Propyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=Isobutyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=2-(Benzoylamino)ethyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(Benzoylamino)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(Acetylamino)propyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=H (10-epi); Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-Phenylpropyl (10-epi); Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist fehlend; R=3-(4-Phenoxyphenyl)ethyl (10-epi); Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Chlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Chlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Chlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Hydroxyphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Hydroxyphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Hydroxyphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Methoxyphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Nitrophenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Nitrophenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Nitrophenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-((4-(Acetylamino)phenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-Phenylprop-2-enyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=2-Phenylethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=Phenylmethyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3-Indolyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Methoxyphenyh)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Acetylaminophenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Chlorphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Dimethylaminophenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-Nitrophenyl)prop-2-enyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Nitrophenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3,4-Dihydroxyphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2,5-Dihydroxyphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Hydroxy-5-nitrophenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Hydroxymethylphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(5-nitro-2-furanyl)prop-2-enyl; R¹R² Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Hydroxyphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3-Hydroxyphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Hydroxyphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Trifluormethylphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Cyanophenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Pyridyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(3-Pyridyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Pyridyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(2-Hydroxy-1-napthyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Dimethylamino-1-naphthyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-(Methylthio)phenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Phenoxyphenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(4-Fluorphenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(trans-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=(4-Amino-phenyl)methyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3- (4-Amino-phenyl)propyl; Verbindung der Formel (I) ; R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(3-Pmino-phenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Amino-phenyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-Acetylaminophenyl)prop-2-enyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=trans-3-(4-(4-Nitrobenzoylamino)phenyl)prop-2-enyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(2-Benztriazolyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(1-Benztriazolyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R==H; W ist -NH-; R=3-(4-Phenylimidazolyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-(1-Anhydro-1-cladinosyl)propyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Phenylpropyl (10-epi); Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=Isopropyl; Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=1,3-Diphenyl-2-propyl; oder Verbindung der Formel (I); R¹=Methoxy; R²=H; W ist -NH-; R=3-Pentyl.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel I:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Hydroxy; (vi) C₁-C₆-Alkoxy; (vii) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden wahlweise mit einer Heterofunktion bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist; (viii) -CH₂-M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N=; (ee) -N(CH₃)-; (ff) -O-; (gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; (hh)-CO-O-; (ii) -O-CO-; (jj) -CO-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl; (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteroaryl; und (fff) Heterocycloalkyl; und (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substitiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substitiertem Heteroaryl; und W ist fehlend: wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandlung einer Verbindung mit der Strukturformel:
worin R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-CO-C₁-C₆-Alkyl; O-C₁-C₁₂=-Alkyl; O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl, und O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe, mit einem primären Amin RNH₂, worin R wie oben defininiert ist, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bei Rückflusstemperatur für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, worin R Wasserstoff ist, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl und das Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton und wässerigen Mischungen davon.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mir der Formel (I)
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH,; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Hydroxy; (vi) C₁-C₆-Alkoxy; (vii) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an dem sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -C-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆- alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist; (viii) -CH₂-M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N=; (ee) -N(CH₃)-; (ff) -O-; (gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; (hh) -CO-O-; (ii) -O-CO-; (jj) -CO-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl; (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteraryl; und (fff) Heterocycloalkyl; und (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; und W ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH-CO-, -N=CH-, -NH- und -N(C₁-C₆-Alkyl)-; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe mit einem Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrazin, einem substituiertem Hydrazin, Hydroxylamin und O-substituiertem Hydroxylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückfluss für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die gewünschte Verbindung zu liefern; (b) wahlweise Acylieren der Verbindung aus Formel (I), die in Schritt (a) erzielt wurde, worin W -NH- ist und R ist H mit einem acylierenden Wirkstoff, um eine Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben, worin W -NH-CO- ist; (c) wahlweise Kondensieren der Verbindung aus Formel (I), die in Schrit (a) erzielt wurde, worin W -NH- ist und R ist H mit einem Aldehyd, um eine Verbindung gemäß Formel (I) zu erzielen, worin W -N=CH- ist; (d) wahlweise Reduzieren der Verbindung gemäß Formel (I), die in Schritt (c) erzielt wurde, worin W -N=CH- ist mit einem reduzierenden Wirkstoff, um eine Verbindung gemäß Formel (I) zu erzielen, worin W -NH- ist; (e) und Extrahieren, wahlweise Aufheben des Schutzes, und Isolieren der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF und wässeriges Aceton.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Produkt eine Verbindung von Formel (I) ist, worin W -NH- ist und R ist H und das Hydrazinreagenz ist Hydrazin.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Produkt eine Verbindung von Formel (I) ist, worin W -N(C₁-C₆-Alkyl) – ist, das Hydrazinreagenz ist ein substitiertes Hydrazin RR⁴NNH₂, worin R wie definiert ist in Formel (I) und R⁴ ist C₁-C₆-Alkyl.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Produkt eine Verbindung von Formel (I) ist, worin W -NH-CO- ist, das Hydrazinreagenz ist Hydrazin und das in Schritt (a) erhaltene Produkt mit der Formel (I), worin W -NH- ist und R ist H, wird behandelt mit einem R-Acyl acylierenden Mittel, worin R so ist wie für Formel (I) definiert.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das acylierende Mittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Säurechlorid, einem Säurefhuorid, einem Säureanhydrid, einer Carbonsäure in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol und einer Carbonsäure n Anwesenheit von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Produkt eine Verbindung von Formel (I) ist, worin W -N=CH- ist, die Hydrazinreagenz ist Hydrazin und das in Schritt (a) erhaltene Produkt mit der Strukturformel (I), worin W -NH- ist und R H ist, wird behandelt mit einem Aldehyd mit der Formel R-CHO, worin R so ist wie für Formel (I) definiert.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Produkt eine Verbindung gemäß Formel (I) ist, worin W -NH- ist und R ist nicht H, das Hydrazinreagenz ist Hydrazin, das in Schritt (a) erhaltene Produkt hat die Strukturformel (I), worin W -NH- ist und R ist H, und wird behandelt mit einem Aldehyd mit der Formel R-CHO, worin R so ist wie für Formel (I) definiert, und das in Schritt (c) erzielte Produkt mit der Strukturformel (I), worin W -N=CH- ist, wird behandelt mit einem reduzierenden Wirkstoff.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 17, worin der reduzierende Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Boran-Tetrahydrofurankomplex und Boran-Piperidinkomplex.
Ein Verfahren für die Herstellung von einer Verbindung mit der Strukturformel (I):
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O=CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Hydroxy; (vi) C₁-C₆-Alkoxy; (vii) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an dem sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist; (viii) -CH₂-M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N=; (ee) -N(CH₃)-; (ff) -O-; (gg) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; (hh) -CO-O-; (ii) -O-CO-; (jj) -CO-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl; (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteraryl; und (fff) Heterocycloalkyl; und (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; und W ist -O-; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe mit einem Hydroxylamin-Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Hydroxylamin und einem O-C₁-C₆-alkylierten Hydroxylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückfluss für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die gewünschte Verbindung zu liefern; (b) wahlweise Behandlung des in Schritt (a) erzielten Produktes mit der Strukturformel (I) worin W -C- ist und R ist H mit einer Base und einem geeigneten Elektrophil mit der Formel R-L, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und einer substituierten Heteroarylgruppe, wie für Verbindungen gemäß Formel (I) wie oben definiert und L ist eine geeignete Austrittsgruppe, um die gewünschte Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben, worin W -O- ist und R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und eine substituierte Heteroarylgruppe; und (c) Extrahieren, wahlweise Schutzaufhebung und Isolieren der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, worin das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässerigem Acetonitril, wässerigem DMF, und wässerigem Aceton.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 20, worin das Produkt eine Verbindung von Formel (I) ist, worin W -O- ist und R ist H und das Hydroxylaminreagenz ist unsubstituiertes Hydroxylamin.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 20, worin das Produkt eine Verbindung aus Formel (I) ist, worin -W- -O- ist und R ist O-C₁-C₆- Alkyl und das Hydroxylaminreagenz ist ein O-C₁-C₆-alkyliertes Hydroxylamin.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 20, worin das endgültige Produkt eine Verbindung von Formel (I) ist, worin W -O- ist und R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder einer substituierten Heteroarylgruppe, und das in Schritt (a) erhaltene Produkt mit der Formel (I), worin W -O- ist und R ist H, wird behandelt mit einer geeigneten Base und einem Elektrophil mit der Formel R-L, worin R wie oben definiert ist und L ist eine geeignete Austrittsgruppe.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 22, worin die Base gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumdiethylamid und Butyllithium und L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halid, Methansulfonyl und p-Toluensulfonyl.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel (II):
worin R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO=-C₁-C₁₂-Al kyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; A, B, D und E sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertes Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertes Heteroaryl; (v) Heterocycloalkyl;; (vi) Hydroxy; (vii) C₁-C₆-Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an dem sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen. Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆- alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; (h) Heterocycloalkyl; und (i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) wie oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N(CH₃)-; (ee) -O-; (ff) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; (gg) -C(=NH)-NH-; (hh) -CO-O-; (ii) -O-CO-; (jj) -CO-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) Substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl; (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteroaryl; und (fff) Heterocycloalkyl; oder ein beliebiges Paar Substituenten bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE ist zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus: -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR⁵-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; -NH-C(O)-, -NRS-C(O)-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; und -C(=NH)-NH-; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂, O- CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl, oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe, mit einer Verbindung mit der Formel:
worin A, B, D und E so sind wie für die Verbindungen gemäß Formel (I) oben definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die bicyclische intermediäre Verbindung mit der Formel zu ergeben:
(b) Schutzaufhebung der bicyclischen intermediären Verbindungen, um die zweiten intermediären Verbindung zu ergeben, welche die Strukturformel besitzen;
(c) Zyklisieren der zweiten intermediären Verbindungen durch Behandlung mit verdünnter Konzentration einer starken Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel für einen Zeitraum von etwa 4 Stunden bis etwa 10 Tage bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben; und (d) Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 25, worin in Schritt (a) das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässerigem Acetonitril, wässerigem DMF, und wässerigem Aceton; und in Schritt (c) ist das Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel (II):
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (c) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH=; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; A, B, D und E sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Heterocycloalkyl; (vi) Hydroxy; (vii) C₁-C₆-Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an dem sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedeigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; (h) Heterocycloalkyl; und (i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) wie oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N(CH₃)-; (ee) -O-; (ff) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; (gg) -C(=NH)-NH-; (hh) -CO-O-; (ii) -O-CO-; (jj) -CO-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl; (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteraryl; und (fff) Heterocycloalkyl; oder ein beliebiges Paar Substituenten bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE ist zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus: -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR⁵-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; -NH-C(O)-, -NR⁵-C(O)-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; und -C(=NH)-NH-; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl, oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist eine Hydroxyschutzgruppe mit einer Verbindung mit der Formel:
worin A, B, D und E so sind wie oben definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0–70°C für etwa 4 bis etwa 48 Stunden, um die bicyclische intermediäre Verbindung mit der Formel:
(b) Behandlung der bicyclischen intermediären Verbindung aus Schritt (a) mit Triphenylphosphin und Diphenylphosphoryl Azid-Diethylazodicarboxylat in Tetrahydrofuran unter Mitsunobu Reaktionsbedingungen, um die zweite intermediäre Azidverbindung mit der Strukturformel herzustellen:
(c) Reduzieren der zweiten intermediären Azidverbinäung, um eine dritte intermediäre Verbindung herzustellen mit der Formel:
(d) Zyklisieren der dritten intermediären Verbindung durch Behandlung mit einer verdünnten Konzentration einer starken Säure bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für etwa 4 Stunden bis etwa 10 Tage in einem wässerigen Alkohollösungsmittel um die gewünschten Verbindungen zu ergeben; und (e) Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 27, worin in Schritt (a) das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propano1, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidinon, Diethylether, bis-Methoxymethylether, Dimethylformamid, Aceton, wässeriges Acetonitril, wässeriges DMF, und wässeriges Aceton; in Schritt (c) ist das reduzierende Mittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin-Wasser, Wasserstoff mit einem Katalysator, Natriumborhydrid und Dialkylaluminiumhydrid; und in Schritt (d) ist das Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol.
Ein Verfahren wie in Anspruch 27, worin Schritt (b) davon ersetzt wird durch zwei Schritte bestehend aus: (b') Umsetzen der Hydroxygruppe der bicyclischen intermediären Verbindung mit einem sulfonierenden Wirkstoff gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sulfonylchlorid, Alkylsulfonanhydrid, Arylsulfonanhydrid und Trifluormethansulfonanhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel bei –78°C bis Raumtemperatur, um eine intermediäre Verbindung zu ergeben, worin die Hydroxylgruppe durch einen Sulfonatesteranteil ersetzt wurde; und (b'') Umsetzen des Sulfonatesters aus Schritt (b') mit einem Alkalimetallazid in einem aprotischen Lösungsmittel bei von etwa 0°C bis etwa 100°C, um die zweite intermediäre Azidverbindung zu ergeben.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel (III):
worin A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Heterocycloalkyl; (vi) Hydroxy; (vii) C₁-C₆-Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an dem sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedriaen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆- Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-_; -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C₃-C₇-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; (h) Heterocycloalkyl; und (i) einer Gruppe gewählt aus Option (b) wie oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N(CH₃)-; (ee) -O-; (ff) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; (gg) -C(=NH)-NH-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl; (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteroaryl; und (fff) Heterocycloalkyl; oder ein beliebiges Paar Substituenten bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE ist zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus: -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR⁵-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; -NH-C(O)-, -NR⁵-C(O)-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; und -C(=NH)-NH-; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ so ist wie oben definiert oder eine Hydroxyschutzgruppe ist und R², A, B, D und E sind so wie oben definiert, mit einem geeigneten oxidierenden Wirkstoff, um den Iminstickstoff an das Nitron und das Stickstoffatom an den Desosaminanteil des N-Oxids zu oxidieren, um einen N-oxidierten Zwischenstoff zu ergeben; und (b) Behandlung des N-oxidierten Zwischenstoffes mit einem reduzierenden Wirkstoff, um das Desosamin N-Oxid zu reduzieren, und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 30, worin in Schritt (a) der oxidierende Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffperoxid und einem Carbonsäureperacid; und in Schritt (b) ist der reduzierende Wirkstoff gewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin und Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel (IV):
worin A, B, D und E unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆-Alkyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; (iv) substituiertem Heteroaryl; (v) Heterocycloalkyl; (vi) Hydroxy; (vii) C₁-C₆-Alkoxy; (viii) Halogen bestehend aus Br, Cl, F oder I; und (ix) NR³R⁴, worin R³ und R⁴ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und C₁- C₆-Alkyl, oder R³ und R⁴ sind zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an dem sie gebunden sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher, falls der Ring ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, wahlweise eine Heterofunktion enthalten kann bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist; (c) C₁-C₆-Cycloalkyl; (d) Aryl; (e) substituiertem Aryl; (f) Heteroaryl; (g) substituiertem Heteroaryl; (h) Heterocycloalkyl; und (i) eine Gruppe gewählt aus Option (b) wie oben, weiterhin substituiert mit -M-R⁵, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (aa) -C(O)-NH-; (bb) -NH-C(O)-; (cc) -NH-; (dd) -N(CH₃)-; (ee) -O-; (ff) -S(O)_n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; und (gg) -C(=NH)-NH-; und R⁵ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (aaa) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl; (ii) substituiertem Aryl; (iii) Heteroaryl; und (iv) substituiertem Heteroaryl; (bbb) Aryl;. (ccc) substituiertem Aryl; (ddd) Heteroaryl; (eee) substituiertem Heteraryl; und (fff) Heterocycloalkyl; oder ein beliebiges Paar Substituenten bestehend aus AB, AD, AE, BD, BE oder DE ist zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie angeheftet sind, um einen 3- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Heterofunktion enthält, bestehend aus: -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertes-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR⁵-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; -NH-C(O)-, -NR⁵-C(O)-, worin R⁵ so ist wie oben definiert; und -C(=NH)-NH-; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R⁶ ist Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹ so ist wie oben oder eine Hydroxyschutzgruppe ist und R², A, B, D und E so sind wie oben definiert, mit einem reduzierenden Wirkstoff in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, um die gewünschte Verbindung zu liefern, worin R⁵ H ist; (b) wahlweise reduktives Alkylieren des Amino des Produktes aus Schritt (a) mit einem reduzierenden Reagenz in Anwesenheit eines C₁-C₆-Alkylgruppenvorläufers, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin R⁶ C₁-C₆-Alkyl ist; und (c) Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 31, worin in Schritt (a) und in optionalen Schritt (b) der reduzierende Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Boran-Tetrahydrofurankomplex und Boran-Piperidinkomplex.
Eine Verbindung mit der Strukturformel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geschütztem Hydroxy, O-C₁-C₁₂-Alkyl, O-CO-C₁-C₆-Alkyl, O-CO-NH₂, O-CO-NH-CO-C₁-C₆-Alkyl oder O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R₂ ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe.
Die Verbindung gemäß Anspruch 33, worin R¹ C₁-C₁₂-Alkyl ist.
Die Verbindung gemäß Anspruch 34, worin R¹ Methoxy ist.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) geschütztem Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandlung einer Erythromycin A Verbindung mit der Formel:
worin R¹ so ist wie oben definiert, mit dehydrierenden Reagenzien, bestehend aus einem Organcarbonat in der Anwesenheit einer Base bei Rückflußtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, um eine Intermediatverbindung mit der Formel zu bilden:
(b) hydrolytische Entfernung des Cladinoseanteils aus der intermediären Verbindung aus Schritt (a) durch Behandlung in einer wässerigen Alkoholsuspension mit einer verdünnten Konzentration einer starken Säure bei Raumtemperatur für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden Extraktion und wahlweise Isolierung der Verbindung mit der Strukturformel:
(c) Behandlung der Verbindung aus Schritt (b) mit einem geeigneten Hydroxygruppen Schutzreagenz in einem aprotischen Lösungsmittel, und die extraktive Isolierung der Verbindung, worin R² eine Hydroxyschutzgruppe ist; (d) Behandlung einer Lösung der Verbindung aus Schritt (c) mit einem sulfonylierenden Reagenz bei von etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 24 Stunden und extraktive Isolierung der Verbindung mit der Strukturformel:
worin R⁷ Alkyl oder Aryl ist; (e) Dehydrieren der Verbindung aus Schritt (d) mit einer Hydridbase in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 70°C für von etwa 0,5 Stunden bis etwa 10 Tagen und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 36, worin in Schritt (a) die dehydrierenden Reagenzen bestehen aus einer Organocarbonatverbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Trimethylencarbonat, Dipropylcarbonat, Dibenzylcarbonat, Isobutylcarbonat, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat in der Anwesenheit von einer Base gewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyrimidin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat; in Schritt (b) ist der Alkohol gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol, und die Säure ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Dichloressigsäure und Trichloressigsäure; in Schritt (c) ist das Hydroxygruppen Schutzreagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Benzcesäureanhydrid, Benzylchlorformat, Trimethylsilylchlorid und Triethylsilylchlorid und das aprotische Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon und Mischungen davon; in Schritt (d) ist das sulfonylierende Mittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methansulfonylanhydrid, Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid und p-Toluensulfonylchlorid und die Base ist gewählt aus der Gruppe definiert in Schritt (a) wie oben; in Schritt (e) ist die Hydridbase gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Lithiumhydrid und das aprotische Lösungsmittel ist wie definiert für Schritt (c).
Ein Verfahren gemäß Anspruch 37, worin R¹ H ist und die Schritte (d) und (e) werden ersetzt durch einen einzelnen Schritt (d') bestehend aus (d') Behandlung der Verbindung aus Schritt (c) mit Natriumhexamethyldisilazan bei von etwa –50 bis etwa –28°C unter einer inerten Atmosphäre gefolgt durch den Zusatz von Carbonyldiimidazol bei von etwa 0°C bis etwa Ratumtemperatur für etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung, und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel:
worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff; (b) geschütztem Hydroxy; (c) O-C₁-C₁₂-Alkyl; (d) O-CO-C₁-C₆-Alkyl; (e) O-CO-NH₂; (f) O-CO-NH-CO-C₁-C₁₂-Alkyl; und (g) O-CO-NH-SO₂-C₁-C₁₂-Alkyl; und R² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Hydrolytische Entfernung des Cladinoseanteils aus einer Erythromycin A Verbindung mit der Strukturformel:
worin R¹ so ist wie oben definiert, durch Behandlung in einer wässerigen Alkoholsuspension mit einer verdünnten Konzentration. von einer starken Säure bei Raumtemperatur für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden, Extraktion und wahlweise Isolierung der ersten intermediären Verbindung mit der Strukturformel:
(b) wahlweise Behandlung mit der ersten intermediären Verbindung mit einem geeigneten Hydroxygruppen Schutzreagenz und die extraktive Isolierung der zweiten intermediären Verbindung mit der Strukturformel der Verbindung aus Schritt (a) worin R² eine Hydroxyschutzgruppe ist; (c) Behandlung der zweiten intermediären Verbindung mit einem Überschuß eines carbonylierenden Reagenzes und Isolierung durch wässerige Aufarbeitung der dritten intermediären Verbindung mit der Strukturformel:
worin R¹ nicht Wasserstoff sein muß, sondern anders wie oben definiert ist; (d) Behandlung der dritten intermediären Verbindung mit einem sulfonylierenden Wirkstoff bei von etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 24 Stunden und extraktive Isolierung der vierten intermediären Verbindung mit der Strukturformel:
worin R⁷ Alkyl oder Aryl ist; (e) Behandlung der vierten intermediären Verbindung mit einer starken Base, Extraktion und wahlweise Isolierung, um die fünfte intermediäre Verbindung zu ergeben mit der Formel:
(f) Behandlung der fünften intermediären Verbindung mit einer Hydridbase und Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 70°C für von etwa 0,5 Stunden bis etwa 10 Tagen und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 40, worin in Schritt (a) der Alkohol gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol und t-Butanol und die Säure ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Dichloressigsäure und Trichloressigsäure; in Schritt (b) ist das Hydroxygruppen Schutzreagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat, Trimethylsilylchlorid und Triethylsilylchlorid und das aprotische Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon und Mischungen davon; in Schritt (c) ist das carbonylierende Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosgen, Diphosgen und Triphosgen; in Schritt (d) das sulfonylierende Reagenz ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Methansulfonylanhydrid, Methansulfonylchlcrid, Ethansulfonylchlorid und p-Toluensulfonylchlorid; in Schritt (e; ist die Base gewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, N-Methylmorpholin, N-Nlethylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat; in Schritt (f) ist die Hydridbase gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Lithiumhydrid.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 40, worin in Schritt (b) die Hydroxyschutzgruppe Benzoesäureanhydrid ist und R² ist Benzoyl, und Schritte (c), (d) und (e) werden ersetzt durch einen einzelnen Schritt (c') bestehend aus: (c') Behandlung der Verbindung aus Schritt (b) mit Natriumhexamethyldisilazan von aus etwa –50 bis etwa –28°C unter einer inerten Atmosphäre gefolgt durch Zusatz von Carbonyldiimidazol bei von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur für etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden und Extraktion, wahlweise Schutzaufhebung und Isolierung der gewünschten Verbindung.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bakterieller Infektionen durch Verabreichung an einem Säugetier, welches einer solchen Behandlung bedarf.