DE69821964T2

DE69821964T2 - 3'-n-modifizierte 6-0 substituierte erythromycin ketolide derivate mit antibakterieller wirkung

Info

Publication number: DE69821964T2
Application number: DE69821964T
Authority: DE
Inventors: Sun Yat OR; Zhenkun Ma; T. Daniel CHU
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2004-12-30
Anticipated expiration: 2018-09-17
Also published as: EP1025114A1; NO20001439L; EP1025114B1; AU9317698A; DK1025114T3; JP2001518476A; PL339575A1; CA2303930A1; DE69821964D1; HUP0004579A3; WO1999016779A1; PT1025114E; BR9812577A; KR20010030807A; AR015727A1; ES2217579T3; AU737310B2; BG104340A; CN1271363A; NO20001439D0

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft neue semisynthetische Makrolide, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und ein medizinisches Behandlungsverfahren. Genauer betrifft die Erfindung 3'-N-modifizierte 6-O-substituierte Erythromycinketolidderivate und Verfahren für ihre Herstellung, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen mit solchen Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, dargestellt durch Formel (E),
sind bekannte und wirksame antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet zum Behandeln und Vorbeugen bakterieller Infektion verwendet werden. Wie bei anderen antibakteriellen Wirkstoffen sind jedoch bakterielle Stämme identifiziert worden, die Resistenz oder ungenügende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin aufweisen. Auch hat Erythromycin A nur schwache Aktivität gegen gramnegative Bakterien. Deshalb besteht eine kontinuierliche Notwendigkeit zum Identifizieren neuer Erythromycin-Derivat-Verbindungen, welche verbesserte antibakterielle Aktivität haben, die weniger Potential haben, Resistenz zu entwickeln, die die gewünschte gramnegative Aktivität besitzen, oder die unerwartete Selektivität gegenüber Zielmikroorganismen aufweisen. Folglich haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin in einem Versuch hergestellt, Analogons mit modifizierten oder verbesserten Profilen antibiotischer Aktivität zu erhalten.
Morimoto et al. beschreiben die Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A in J. Antibiotics 37: 187 (1984). Morimoto et al. offenbaren außerdem 6-O-Alkylerythromycin A-Derivate in J. Antibiotics, 43: 286 (1990) und in der Europäischen Patentanmeldung 272,110, veröffentlicht am 22. Juni, 1988. Die Europäische Patentanmeldung 215,355, veröffentlicht am 28. März, 1987, offenbart 6-O-Niederalkylerythromycine als Stimulanzien von gastrointestinaler Kontraktionsbewegung.
United States Patent 5,444,051 offenbart 6-O-substituiertes-3-Oxoerythromycin A-Derivate, in denen die Substituenten gewählt sind aus Alkyl, -CONH₂, -CONHC(O)Alkyl und -CONHSO₂Alkyl. Die PCT-Anmeldung WO 97/10251, veröffentlicht am 20. März 1997, offenbart 6-O-Methyl 3-Descladinose-Erythromycin-Derivate, und PCT-Anmeldung WO 97/17356, veröffentlicht am 15. Mai 1997, offenbart 3-Deoxy-3-descladinose-Erythromycin-Derivate. Die PCT-Anmeldung WO 92/09614, veröffentlicht am 11. Juni 1992, offenbart tricyclische 6-O-Methylerythromycin A-Derivate. Bestimmte Intermediate für die vorliegende Erfindung sind im U.S.-Patent 5,866,549, offenbart.
Die Europäische Patentanmeldung 596802, veröffentlicht am 11. Mai 1994, offenbart bicyclische 6-O-Methyl-3-oxo-Erythromycin A-Derivate.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von 3'-N-modifizierten 6-O-substituierten Erythromycinketolidderivaten, die antibakterielle Aktivität haben.
In einem Aspekt der vorliegende Erfindung gibt es Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon, die eine Formel haben, gewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon, worin
R¹ und R², unter der Voraussetzung, daß R¹ und R² nicht beide Methyl sind, unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus

(1) Wasserstoff,
(2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(c) Aryl,
(d) substituiertem Aryl,
(e) Heteroaryl,
(f) substituiertem Heteroaryl,
(g) -CHO,
(h) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl und
(i) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl,
(3) C₂-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) C₁-C₆-Alkoxy,
(b) -NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind,
(c) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(d) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(e) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(f) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(g) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl),
(h) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl,
(i) -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl), und
(j) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl,
(4) C₃-C₆-Alkenyl wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(c) Aryl,
(d) substituiertem Aryl,
(e) Heteroaryl,
(f) substituiertem Heteroaryl,
(g) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(h) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(i) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(j) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(k) -CHO,
(l) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(m) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind
(n) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl),
(o) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl,
(p) -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl),
(q) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, und
(r) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(5) C₃-C₆-Alkinyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(c) Aryl,
(d) substituiertem Aryl,
(e) Heteroaryl und
(f) substituiertem Heteroaryl,
(6) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(7) -CHO,
(8) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(9) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind, und
(10) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, oder R¹ und R² zusammengenommen können -(CH₂)_p- sein, worin p 3 bis 7 ist, welche zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, folglich einen heterozyklischen Ring bilden, der ein Stickstoffatom und von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1) Methyl substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) -CN,
(b) -F,
(c) -CO₂R³, worin R³ C₁-C₃-Alkyl, Aryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl oder Heteroaryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl ist,
(d) -S(O)_n-R³, worin n 0, 1 oder 2 und R³ wie vorher definiert ist,
(e) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₃-Alkyl,
(iii) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl,
(iv) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
(v) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Heteroaryl und
(vi) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl,
(g) Aryl,
(h) substituiertem Aryl,
(i) Heteroaryl und
(j) substituiertem Heteroaryl,
(2) C₂-C₁₀-Alkyl,
(3) C₂-C₁₀-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) Hydroxy,
(c) C₁-C₃-Alkoxy,
(d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(e) Oxo,
(f) -N₃,
(g) -CHO,
(h) -O-SO₂- (substituiertes C₁-C₆-Alkyl),
(i) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₁₂-Alkyl,
(iii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(iv) C₁-C₁₂-Alkenyl,
(v) substituiertem C₁-C₁₂-Alkenyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkinyl,
(vii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkinyl,
(viii) Aryl,
(ix) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(x) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xi) substituiertem Aryl,
(xii) Heterocycloalkyl,
(xiii) substituiertem Heterocycloalkyl,
(xiv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl,
(xv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
(xvi) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl,
(xvii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl,
(xviii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xix) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xx) Heteroaryl,
(xxi) substituiertem Heteroaryl,
(xxii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und
(xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden einen 3–10-gliedrigen Heterocycloalkylring, der substituiert werden kann durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) Halogen,
(ii) Hydroxy,
(iii) C₁-C₃-Alkoxy,
(iv) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(v) Oxo,
(vi) C₁-C₁₂-Alkyl,
(vii) Halo-C₁-C₃-alkyl und
(viii) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkyl,
(j) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(k) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(l) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(m) -C≡N,
(n) -O-S(O)_n-R³, worin n und R³ wie vorher definiert sind,
(o) Aryl,
(p) substituiertem Aryl,
(q) Heteroaryl,
(r) substituiertem Heteroaryl,
(s) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(t) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(u) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
(v) Heterocycloalkyl,
(w) substituiertem Heterocycloalkyl,
(x) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(z) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind,
(aa) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(bb) =N-NH-C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist, und
(cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(4) C₃-Alkenyl substituiert durch einen Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) -CHO,
(c) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(d) -C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist,
(e) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(f) -C≡N,
(g) Aryl,
(h) substituiertem Aryl,
(i) Heteroaryl,
(j) substituiertem Heteroaryl,
(k) C₃-C₇-Cycloalkyl, und
(l) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
(5) C₄-C₁₀-Alkenyl,
(6) C₄-C₁₀-Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₁-C₃-Alkoxy,
(c) Oxo,
(d) -CHO,
(e) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(f) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(g) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind,
(h) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(i) -C≡N,
(j) -O-S(O)_n-R³, worin n 0, 1 oder 2 ist und R³ ist wie vorher definiert,
(k) Aryl,
(l) substituiertem Aryl,
(m) Heteroaryl,
(n) substituiertem Heteroaryl,
(o) C₃-C₇-Cycloalkyl,
(p) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
(q) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(s) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind,
(t) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(u) =N-NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, und
(v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(7) C₃-C₁₀-Alkinyl und
(8) C₃-C₁₀-Alkinyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Trialkylsilyl,
(b) Aryl,
(c) substituiertem Aryl,
(d) Heteroaryl, und
(e) substituiertem Heteroaryl, unter der Voraussetzung, daß, wenn R Allyl ist und R¹ Methyl ist, R² nicht H ist; R^P ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R^w ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Aryl,
(b) substituiertem Aryl,
(c) Heteroaryl,
(d) substituiertem Heteroaryl,
(3) einer Gruppe gewählt aus Option (2) wie vorher definiert, weiter substituiert mit -CH₂-M-R⁸, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(i) -O-,
(ii) -NH-,
(iii) -N(CH₃)-,
(iv) -S(O)_n-, worin n wie vorher beschrieben ist,
(v) -NH-C(O)- und
(vi) -C(O)-NH- und R⁸ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(i) -(CH₂)_n-Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist,
(ii) -(CH₂)_n-substituiertem Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist,
(iii) -(CH₂)_n-Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist,
(iv) -(CH₂)_n-substituiertem Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist, und
(v) -(CH₂)_n-Heterocycloalkyl, worin n wie vorher beschrieben ist, und W ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -N(CH₃)-.

Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung umfassen, wie vorher in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger definiert.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung wie vorher definiert an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren für die Herstellung von 3'-N-modifizierten 6-O-substituierten Erythromycinketolidderivaten der Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) wie vorher beschrieben bereitgestellt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Überall in dieser Beschreibung und in den anhängigen Ansprüchen haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen.
Der Ausdruck "Alkanoyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele für Alkanoylgruppen schließen Acetyl, Propanoyl, Butanoyl ein.
Die Begriffe "C₁-C₃-Alkyl", "C₁-C₆-Alkyl" und "C₁-C₁₂-Alkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, abgeleitet aus einem Kohlenwasserstoffanteil, enthaltend zwischen einem und drei, einem und sechs bzw. einem und zwölf Kohlenstoffatomen, durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Beispiele für C₁-C₃-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, Beispiele für C₁-C₆-Alkylradikale schließen folgendes ein, ohne darauf beschränkt zu sein: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl. Beispiele für C₁-C₁₂-Alkylradikale schließen folgendes ein, ohne darauf beschränkt zu sein: alle vorhergehenden Beispiele sowie n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Docecyl.
Der Begriff "C₁-C₆-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Beispiele für C₁-C₆-Alkoxy schließen folgendes ein, ohne darauf beschränkt zu sein: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, neo-Pentoxy und n-Hexoxy.
Der Begriff "C₁-C₆-Alkenyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe, abgeleitet aus einem Kohlenwasserstoffanteil, enthaltend von zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Alkenylgruppen schließen zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl ein.
Der Begriff "C₁-C₁₂-Alkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine monovalente Gruppe, abgeleitet aus einem Kohlenwasserstoff, enthaltend von zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Repräsentative Alkinylgruppen schließen Ethinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 1-Propinyl ein.
Der Begriff "Alkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet aus einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen.
Der Begriff "C₁-C₃-Alkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele für C₁-C₃-Alkylamino schließen folgendes ein, ohne darauf beschränkt zu sein: Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
Der Begriff "Oxo" bezeichnet eine Gruppe, in der zwei Wasserstoffe auf einem einzelnen Kohlenstoffatom in einer Alkylgruppe, wie vorher definiert, ersetzt werden durch ein einzelnes Sauerstoffatom (d. h. eine Carbonylgruppe).
Der Begriff "aprotisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das relativ inert zu Protonaktivität ist, d. h. es handelt sich nicht um einen Proton-Donator. Beispiele schließen folgendes ein, ohne darauf beschränkt zu sein: Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Hexan und Toluen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Heteroarylverbindungen, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon und Ether, wie beispielsweise Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind den Fachleuten bekannt, und es wird für Fachleute offensichtlich sein, daß individuelle Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von Faktoren wie zum Beispiel Löslichkeit der Reagenzien, Reaktivität der Reagenzien und bevorzugte Temperaturbereiche. Weitere Abhandlungen über aprotische Lösungsmittel sind in Lehrbüchern zu organischer Chemie oder in spezialisierten Monographien zu finden, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4.
Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick et al., Band II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, das ein oder zwei aromatische Ringe hat, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen (einschließlich bicyclischer Arylgruppen) können unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig gewählt aus Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkanoyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorophenyl und Pentafluorphenyl ein.
Der Begriff "C₃-C₁₂-Cycloalkyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe, abgeleitet aus einer monocyclischen oder bicyclischen gesättigten carbocyclischen Ringverbindung durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1] heptyl und Bicyclo[2.2.2]octyl ein.
Die Begriffe "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet, bezeichnen ein Atom gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Begriff "Alkylamino" bezeichnet eine Gruppe, die die Struktur -NHR' hat, worin R' Alkyl ist, wie vorher definiert. Beispiele für Alkylamino schließen Methylamino, Ethylamino, iso-Propylamino ein.
Der Begriff "Dialkylamino" bezeichnet eine Gruppe, die die Struktur -NR'R'' hat, worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Alkyl, wie vorher definiert. Zusätzlich können R' und R'' zusammengenommen wahlweise -(CH₂)_k- sein, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist. Beispiele für Dialkylamino schließen Dimethylamino, Diethylaminocarbonyl, Methylethylamino, Piperidino ein.
Der Begriff "Haloalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, die ein, zwei oder drei Halogenatome hat, die daran gebunden sind, veranschaulicht durch solche Gruppen wie Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl.
Der Begriff "Alkoxycarbonyl" steht für eine Estergruppe, d. h. eine Alkoxygruppe, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl.
Der Begriff "Thioalkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
Der Begriff "Carboxaldehyd", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CHO.
Der Begriff "Carboxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CO₂H.
Der Begriff "Carboxamid", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CONHR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Alkyl, oder R' und R'' zusammengenommen wahlweise -(CH₂)_k- sein können, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein cyclisches aromatisches Radikal, das fünf bis zehn Ringatome hat, von denen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; null, ein oder zwei Ringatome sind zusätzliche Heteroatome unabhängig gewählt aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoffatome, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges der Ringatome verbunden wird, wie beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Der Begriff "Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein nicht-aromatisches teilweise ungesättigtes oder völlig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, das einzelne Ringe mit einer Größe von 3 bis 8 Atomen und bi- oder tricyclische Ringsysteme hat, die aromatische sechsgliedrige Aryl- oder Heteroarylringe einschließen, die an einen nicht-aromatischen Ring ankondensiert sind. Diese Heterocycloalkylringe schließen solche ein, die von ein bis drei Heteroatomen haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffatom wahlweise quaternisiert sein kann.
Repräsentative Heterocyclen schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
Spezifische Heterocycloalkylringe, die als nützlich bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung betrachtet werden, schließen folgendes ein: 3-Methyl-4-(3-methylphenyl)piperazin, 3-Methylpiperidin, 4-(bis-(4-Fluorphenyl)methyl)piperazin, 4-(Diphenylmethyl)piperazin, 4-(Ethoxycarbonyl)piperazin, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)piperazin, 4-(Phenylmethyl)piperazin, 4-(1-Phenylethyl)piperazin, 4-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-Propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-(Diethylamino)ethyl)piperazin, 4-(2-Chlorphenyl)piperazin, 4-(2-Cyanophenyl)piperazin, 4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin, 4-(2-Ethylphenyl)piperazin, 4-(2-Fluorphenyl)piperazin, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-Methoxyethyl)piperazin, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 4-(2-Methylphenyl)piperazin, 4-(2-Methylthiophenyl)piperazin, 4-(2-Nitrophenyl)piperazin, 4-(2-Nitrophenyl)piperazin, 4-(2-Phenylethyl)piperazin, 4-(2-Pyridyl)piperazin, 4-(2-Pyrimidinyl)piperazin, 4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin, 4-(2,4- Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(2,4-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(3-Chlorphenyl)piperazin, 4-(3-Methylphenyl)piperazin, 4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)piperazin, 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazin, 4-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin, 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)piperazin, 4-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmethyl)piperazin, 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)-3-methylpiperazin, 4-(4-Chlorphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenylmethyl)piperazin, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin, 4-(4-Methoxyphenyl)piperazin, 4-(4-Methylphenyl)piperazin, 4-(4-Nitrophenyl)piperazin, 4-(4- Trifluormethylphenyl)piperazin, 4-Cyclohexylpiperazin, 4-Ethylpiperazin, 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)methylpiperidin, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 4-Hydroxypyrrolidin, 4-Methylpiperazin, 4-Phenylpiperazin, 4-Piperidinylpiperazin, 4-((2-Furanyl)carbonyl)piperazin, 4-((1,3-Dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-Diazacycloheptan, 2,3-Dihydroindolyl, 3,3-Dimethylpiperidin, 4,4-Ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Azacyclooctan, Decahydrochinolin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Thiomorpholin und Triazol.
Der Ausdruck "Heteroarylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heteroarylgruppe wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylengruppe, worin die Alkylengruppe von ein bis vier Kohlenstoffatomen ist.
"Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, von der im Fachgebiet bekannt ist, daß sie eine Hydroxygruppe vor unerwünschter Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist im Fachgebiet bekannt zum Schützen von Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxyschutzgruppen schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Ether, wie beispielsweise Methoxymethyl, und Ester einschließlich Acetylbenzoyl.
Der Ausdruck "Ketonschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, die im Fachgebiet dafür bekannt ist, daß sie eine Ketongruppe vor unerwünschter Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und selektiv entfernbar sind. Die Verwendung von Ketonschutzgruppen ist im Fachgebiet bekannt zum Schutz von Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Ketonschutzgruppen schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Ketale, Oxime, O-substituierte Oxime, zum Beispiel O-Benzyloxim, O-Phenylthiomethyloxim, 1-Isopropoxycyclohexyloxim.
Der Begriff "geschütztes-Hydroxy" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie vorher definiert, einschließlich z. B. Benzoyl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Methoxymethylgruppen.
Der Begriff "protogenes organisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das zum Liefern von Protonen tendiert, wie beispielsweise einen Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind den Fachleuten bekannt, und es wird für Fachleute offensichtlich sein, daß individuelle Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von Faktoren wie zum Beispiel Löslichkeit der Reagenzien, Reaktivität der Reagenzien und bevorzugte Temperaturbereiche. Weitere Abhandlungen über protogene Lösungsmittel sind in Lehrbüchern über organische Chemie oder in spezialisierten Monographien zu finden, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick et al., Band II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome davon durch -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkanoyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein. Auch schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein. Der Begriff "substituiertes Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heteroarylgruppe wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome davon durch -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Der Ausdruck "substituiertes Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heterocycloalkylgruppe, wie vorher definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome davon durch -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, -C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Zahlreiche asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Soweit nicht anderweitig vermerkt, berücksichtigt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Dementsprechend bedeutet es, wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt ist, daß eine Mischung aus Stereo-Orientierungen oder ein individuelles Isomer mit zugeordneter oder nicht zugeordneter Orientierung anwesend sein kann.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf diejenigen Salze, welche innerhalb gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind zur Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne unerwünschte Toxizität, Irritation, allergische Reaktion u. Ä., und die in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis stehen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977), hierin durch Bezugnahme eingeschlossen. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch Verwendung von anderen Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze ein. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen, wenn geeignet, nichttoxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen, wie beispielsweise Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet wurden, ein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, die in vivo hydrolysieren, und schließt solche ein, die im menschlichen Körper schnell abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen beispielsweise solche ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in welchen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für spezielle Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hierin verwendet, bezeichnet solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die innerhalb gesunder medizinischer Beurteilung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren, mit unerwünschter Toxizität, Irritation, allergischer Reaktion, und die in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis stehen und effektiv für ihre beabsichtigte Verwendung sind, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wenn möglich, der Verbindungen der Erfindung. Der Begriff "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die schnell in vivo umgewandelt werden, um die Stammverbindung der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine genaue Abhandlung wird in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A. C. S. Symposium Series und in Edward B. Roche, Ausgabe, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, geliefert, die beide hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
Bevorzugte Ausführungsformen
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die die Formel (I) hat, wie vorher beschrieben. Verbindungen von Formel (I) sind auch nützlich als Intermediate bei der Herstellung von Verbindungen der Formeln (II)–(V) der Erfindung.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die die Formel (II) hat, wie vorher beschrieben.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die die Formel (III) hat, wie vorher beschrieben.
In einer vierten Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die die Formel (IV) hat, wie vorher beschrieben.
In einer fünften Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die die Formel (V) hat, wie vorher beschrieben.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind solche, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Verbindung von Formel (I), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, R¹ ist Methyl, R² ist Wasserstoff;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist Acetyl, R¹ ist H, R² ist CH₃, W ist abwesend, R^w ist H, Wasserstoff;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist H, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Acetyl, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(O)-O-CH₂CH₃, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH=CH₂, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂F, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-Phenyl, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-CN, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-C=CH, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂CH₃, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-Cyclopropyl, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Cyclopropyl, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Pyridyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(Cyclo-C₃H₅), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂CH₃, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH=CHC₆H₅, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(=CH₂)C(O)OCH₃, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(=CH₂)CH₃, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Cyclo-C₃H₅, R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Pyridyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Hydroxyphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-methylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3,4-dimethylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-propenyl)phenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-methylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-cyclopentylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-carboxamidophenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-carboxamidophenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5- (2-methoxycarbonylethyl)phenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methyl-5-fluorphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-acetylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-bromphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-alkoxycarbonylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-ethylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-isobutylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methyl-5-diethylamino-6-methylphenyl), R² ist CH₃;
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-4-methyl-5-brom-6-methylphenyl), R² ist CH₃; und
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl), R² ist CH₃;
Antibakterielle Aktivität
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in vitro einem Assay für die antibakterielle Wirksamkeit unterzogen wie folgt: Zwölf Petrischalen, die sukzessive wässerige Verdünnungen der Testverbindung, gemischt mit 10 ml sterilisierter Hirn-Herz-Infusion (BHI), Agar (Difco 0418-01-5), enthielten, wurden hergestellt. Jede Platte wurde mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stämme, wie z. B. Micrococcus und Streptococcus) Verdünnungen von bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen inokuliert, unter Verwendung eines Steers-Replikator-Blocks. Die inokulierten Platten wurden bei 35–37°C für 20 bis 24 Stunden inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollplatte unter Verwendung von BHI Agar, der keine Testverbindung enthielt, vorbereitet und inkubiert, und zwar am Anfang und Ende jedes Tests.
Eine zusätzliche Platte, die eine Verbindung enthielt mit bekanntem Empfindlichkeitsmuster für die Organismen, die getestet wurden, und zu derselben Klasse von Antibiotika gehörig wie die Testverbindung, wurde ebenfalls vorbereitet und inkubiert als eine weitere Kontrolle, sowie um einen Test-zu Test-Vergleich bereitzustellen. Erythromycin A wurde für diesen Zweck verwendet.
Nach der Inkubation wurde jede Platte visuell inspiziert. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde definiert als die niedrigste Konzentration an Arzneistoff, die zu keinem Wachstum, einem leichten Schleier oder spärlich isolierten Kolonien auf den Inokulumspot führte, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Resultate dieses Assays, gezeigt in der Tabelle 2 unten, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.
Tabelle 1 Antibakterielle Aktivität (MICs) von gewählten Verbindungen
Tabelle 1, Fortsetzung Antibakterielle Aktivität (MICs) von gewählten Verbindungen
Tabelle 1, Fortsetzung Antibakterielle Aktivität (MICs) von gewählten Verbindungen
Tabelle 1, Fortsetzung Antibakterielle Aktivität (MICs) von gewählten Verbindungen
Tabelle 1, Fortsetzung Antibakterielle Aktivität (MICs) von gewählten Verbindungen
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nichttoxischen, inerten Feststoff, Halbfeststoff oder flüssigen Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder einen Formulierungshilfstoff jedes beliebigen Typs. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Tragant; Malz, Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glycole, wie beispielsweise Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nichttoxische kompatible Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Überzugsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können ebenso in der Zusammensetzung anwesend sein, gemäß der Beurteilung der formulierenden Person. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und andern Tieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (z. B. durch Pulver, Salben oder Tropfen), buccal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel, die im Fachgebiet üblicherweise verwendet werden, enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Sorbitanfettsäureester und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe einschließen.
Injizierbare Zubereitungen, beispielsweise sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringerlösung, U. S. P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure, bei der Herstellung von injizierbaren Stoffen verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Stoffen in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneistoffes zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffes aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffes hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneiform erreicht durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem Ölvehikel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des Arzneistoffes in bioabbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig vom Verhältnis des Arzneistoffes zum Polymer und der Art des speziell verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung kontrolliert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffes in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben kompatibel sind.
Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welches bei Umgebungstemperatur fest ist, aber flüssig bei Körpertemperatur und daher im Rektum oder der Vaginalhöhle schmilzt und die aktive Verbindung freisetzt.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder folgenden Stoffen gemischt: a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi, c) Befeuchtungsmitteln, wie beispielsweise Glycerol, d) Desintegrierungsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbenzien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton und i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können unter Verwendung von Bindemitteln wie Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen, auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie beispielsweise darmlöslichen Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten, und sie können auch eine solche Zusammensetzung haben, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtraktes freisetzen, wahlweise auf verzögerte Art und Weise. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Bindemitteln wie Laktose oder Milchzucker ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglykolen verwendet werden.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie vorher erwähnt, vorliegen. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie beispielsweise darmlöslichen Beschichtungen, freisetzungskontrollierenden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann der aktiven Verbindung mindestens ein inertes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Saccharose, Laktose oder Stärke, beigemischt werden. Solche Dosierformen können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer inerten Verdünnungsmitteln umfassen, zum Beispiel Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierungshilfen, wie beispielsweise Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten, und sie können auch eine solche Zusammensetzung haben, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtraktes freisetzen, wahlweise auf verzögerte Art und Weise. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und beliebigen benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern, je nach Erfordernis, vermischt. Ophthalmische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Puder und Lösungen sollen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich handelsübliche Treibmittel, wie beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung an den Körper bereitstellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsbeschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden, entweder durch Bereitstellen einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder Gel.
Gemäß den Verfahren zur Behandlung der vorliegenden Erfindung werden bakterielle Infektionen behandelt oder verhindert in einem Patienten, wie beispielsweise einem Menschen oder einem niedrigen Säugetier, durch Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, in solchen Mengen und für einen solchen Zeitraum, wie es nötig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Erfindung gemeint, um bakterielle Infektionen zu behandeln, in einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, dass auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, dass die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entschieden werden wird, durch den behandelnden Arzt innerhalb des Bereichs von gesunder medizinischer Beurteilung. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierniveau für jeden speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Krankheit, die behandelt wird und der Schwere der Krankheit; der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird; der spezifischen Zusammensetzung, die verwendet wird; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, welche in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder anderen Säugetier in einer einzelnen oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden, kann in Mengen vorliegen, wie beispielsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder noch üblicher von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Einzelne Dosierungszusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Im Allgemeinen umfassen die Behandlungsweisen gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung an einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, von ungefähr 10 mg bis ungefähr 2000 mg der Verbindung (Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag in einzelnen oder mehreren Dosierungen.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gewählt aus der Gruppe aus

worin
R¹ und R², unter der Voraussetzung, daß R¹ und R² nicht beide Methyl sind, unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus

(1) Wasserstoff,
(2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(c) Aryl,
(d) substituiertem Aryl,
(e) Heteroaryl,
(f) substituiertem Heteroaryl,
(g) -CHO,
(h) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, und
(i) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl,
(3) C₂-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) C₁-C₆-Alkoxy,
(b) -NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind,
(c) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(d) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(e) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(f) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(g) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl),
(h) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl,
(i) -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl), und
(j) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl,
(4) C₃-C₆-Alkenyl wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(c) Aryl,
(d) substituiertem Aryl,
(e) Heteroaryl,
(f) substituiertem Heteroaryl,
(g) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(h) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(i) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(j) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(k) -CHO
(l) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(m) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind
(n) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl),
(o) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl,
(p) -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl),
(q) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, und
(r) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl,
(5) C₃-C₆-Alkinyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(c) Aryl,
(d) substituiertes Aryl,
(e) Heteroaryl, und
(f) substituiertes Heteroaryl,
(6) C₃-C₆-Cycloalkyl,
(7) -CHO-
(8) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl,
(9) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind und
(10) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, oder R¹ und R² zusammengenommen können -(CH₂)_p- sein, worin p 3 bis 7 ist, welche zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, folglich einen heterozyklischen Ring bilden, der ein Stickstoffatom und von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1) Methyl substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) -CN,
(b) -F,
(c) -CO₂R³, worin R³ C₁-C₃-Alkyl, Aryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl oder Heteroaryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl ist,
(d) -S(O)_n-R³, worin n 0, 1 oder 2 ist, und R³ ist wie vorher definiert,
(e) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₃-Alkyl,
(iii) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl,
(iv) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
(v) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und
(vi) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl,
(g) Aryl,
(h) substituiertem Aryl,
(i) Heteroaryl, und
(j) substituiertem Heteroaryl,
(2) C₂-C₁₀-Alkyl,
(3) C₂-C₁₀-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) Hydroxy,
(c) C₁-C₃-Alkoxy,
(d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(e) Oxo,
(f) -N₃,
(g) -CHO,
(h) -O-SO₂- (substituiertes C₁-C₆-Alkyl),
(i) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₁₂-Alkyl,
(iii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl,
(iv) C₁-C₁₂-Alkenyl,
(v) substituiertes C₁-C₁₂-Alkenyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkinyl,
(vii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkinyl,
(viii) Aryl,
(ix) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(x) substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xi) substituiertes Aryl,
(xii) Heterocycloalkyl,
(xiii) substituiertes Heterocycloalkyl,
(xiv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl,
(xv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,
(xvi) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl,
(xvii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl,
(xviii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xix) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xx) Heteroaryl,
(xxi) substituiertes Heteroaryl,
(xxii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und
(xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden einen 3–10-gliedrigen Heterocycloalkylring, der substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) Halogen,
(ii) Hydroxy,
(iii) C₁-C₃-Alkoxy,
(iv) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(v) Oxo,
(vi) C₁-C₃-Alkyl,
(vii) Halo-C₁-C₃-alkyl, und
(viii) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkyl,
(j) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(k) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(l) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(m) C≡N,
(n) -O-S(O)_n-R³, worin n und R³ wie vorher definiert sind,
(o) Aryl,
(p) substituiertem Aryl,
(q) Heteroaryl,
(r) substituiertem Heteroaryl,
(s) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(t) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(u) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
(v) Heterocycloalkyl,
(w) substituiertem Heterocycloalkyl,
(x) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(z) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind,
(aa) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(bb) =N-NH-C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist, und
(cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(4) C₃-Alkenyl substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) -CHO,
(c) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(d) -C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist,
(e) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(f) -C≡N,
(g) Aryl,
(h) substituiertem Aryl,
(i) Heteroaryl,
(j) substituiertem Heteroaryl,
(k) C₃-C₇-Cycloalkyl, und
(l) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
(5) C₄-C₁₀-Alkenyl,
(6) C₄-C₁₀-Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Halogen,
(b) C₁-C₃-Alkoxy,
(c) Oxo,
(d) -CHO,
(e) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(f) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(g) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind,
(h) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(i) -C≡N,
(j) -O-S(O)_n-R³, worin n 0, 1 oder 2 ist und R³ ist wie vorher definiert,
(k) Aryl,
(l) substituiertem Aryl,
(m) Heteroaryl,
(n) substituiertem Heteroaryl,
(o) C₃-C₇-Cycloalkyl,
(p) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl,
(q) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(s) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind,
(t) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist,
(u) =N-NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, und
(v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind,
(7) C₃-C₁₀-Alkinyl, und
(8) C₃-C₁₀-Alkinyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Trialkylsilyl,
(b) Aryl,
(c) substituiertem Aryl,
(d) Heteroaryl, und
(e) substituiertem Heteroaryl, unter der Voraussetzung, daß, wenn R Allyl ist und R¹ Methyl ist, R² nicht H ist; R^P ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R^w ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Aryl,
(b) substituiertem Aryl,
(c) Heteroaryl,
(d) substituiertem Heteroaryl,
(3) einer Gruppe gewählt aus Option (2) wie vorher definiert, weiter substituiert mit -CH₂-M-R⁸, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(i) -O-,
(ii) -NH-,
(iii) -N(CH₃)-,
(iv) -S(O)_n-, worin n wie vorher beschrieben ist,
(v) -NH-C(O)-, und
(vi) -C(O)-NH- und R⁸ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) -(CH₂)_n-Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist,
(ii) -(CH₂)_n-substituiertes Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist,
(iii) -(CH₂)_n-Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist,
(iv) -(CH₂)_n-substituiertes Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist, und
(v) -(CH₂)_n-Heterocycloalkyl, worin n wie vorher beschrieben ist, und W ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -N(CH₃)-, das Verfahren umfassend:
(a) aufeinanderfolgendes Desmethylieren von 3'-Stickstoff einer Verbindung, gewählt aus der Gruppe bestehend aus

worin R, R^P, W ist abwesend und R^w wie vorher definiert sind: und
(b) aufeinanderfolgendes Reagieren der Verbindung aus Schritt (a) mit einer R¹- und einer R²-Vorläuferverbindung.

Abkürzungen
Abkürzungen, die in den Beschreibungen der Schemata und der Beispiele, die folgen, verwendet wurden, sind die folgenden: AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu₃Sn11 für Tributylzinnhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMF für Dimethylformamid; DMSO für Dimethylsulfoxid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; Et₃N für Triethylamin; EtOAc für Ethylacetat; Et₂O für Diethylether, EtOH für Ethanol; HOAc für Essigsäure; MeOH für Methanol; NaN(TMS)₂ für Natrium bis (Trimethylsilyl)amid; NMMO für N-Methylmorpholin N-Oxid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; und TPP für Triphenylphosphin.
Synthetische Verfahren
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata 1–9, welche die Verfahren zeigen, die durch die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden hergestellt durch repräsentative Verfahren, wie unten beschrieben. Die Gruppen R¹, R², R, R^P und R^w sind wie vorher definiert.
Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung von Formel (I)–(V) aus Erythromycin A wurde in den Schemata 1–9 entworfen. Die Herstellung von geschütztem Erythromycin A wurde beschrieben in den folgenden United States Patenten, US 4,990,602 ; US 4,331,803 ; US 4,680,368 und US 4,670,549 , die durch die Referenz eingeschlossen sind. Auch eingeschlossen durch die Referenz ist die Europäische Patentanmeldung EP 260,938 .
Wie in Schema 1 gezeigt, wird die C-9-Carbonylgruppe von Verbindung 1 mit einem Oxim geschützt, um die Verbindung 2 zu ergeben, worin Verbindung von Formel =N-O-R³ oder =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³ ist, worin R³ wie vorher definiert ist und R⁸ und R⁹ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertes C₁-C₁₂-alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl oder R⁹ und R¹⁰ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring. Eine besonders bevorzugte Carbonylschutzgruppe Verbindung von Formel ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
Die 2'- und 4''-Hydroxygruppen von 2 sind geschützt durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagens, wie beispielsweise solche beschrieben durch T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991, die durch diese Referenz eingeschlossen werden. Hydroxyschutzgruppen, einschließlich, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele von aprotischen Lösungsmitteln sind Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Aprotische Lösungsmittel können die Reaktion nicht beeinträchtigen und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Der Schutz von 2'- und 4''-Hydroxygruppen von 2 kann nacheinander oder gleichzeitg vollständig ausgeführt werden, um Verbindung 3 zu liefern, worin R^p eine Hydroxyschutzgruppe ist. Eine bevorzugte Schutzgruppe R^p ist Trimethylsilyl.
Die 6-Hydroxygruppe von Verbindung 3 wird dann alkyliert durch die Reaktion mit Alkylierungsmittel in der Anwesenheit einer Base, um Verbindung 4 zu ergeben. Alkylierungsmittel schließen Alkylchloride, Bromide, Jodide oder Alkylsulfonate ein. Spezifische Beispiele von Alkylierungsmittel schließen Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbromid, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, α-Brom-p-tolunitrilm, Zinnamylbromid, Methyl 4-Bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-1-propenylphenylsulfon, 3-Brom-1-trimethylsilyl-1-propyn, 3-Brom-2-octyn, 1-Brom-2-butyn, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon, 1,3-Dibrom-1-propen und dergleichen ein. Beispiele von Alkylsulfonaten sind: Allyl-O-tosylat, 3-Phenylpropyl-O-trifluormethansulfonat, n-Butyl-O-Methansulfonat und dergleichen. Beispiele der verwendeten Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphortriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einer dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Beispiele der Base, die verwendet werden können, schließen Kaliumhydroxid, Caesiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium tert-Butoxid, Kaliumisobutoxid ein. Zusätzliche Verfahren für die weitere Entwicklung des 6-Position-Anteils der Verbindungen der Erfindung, sind in den Schemata 2–4 unten beschrieben.
Die Deprotektion der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen werden dann durchgeführt gemäß den Verfahren beschrieben in der Literatur, zum Beispiel durch T. W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Weile & Son, Inc., 1991, welche hierin durch die Referenze eingeschlossen sind. Die Bedingungen die verwendet wurden für die Deprotektion der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen sind ein gewöhnlich Ergebnis der Umwandlung von X zu =N-OH. (Zum Beispiel unter Verwendung von Essigsäure in Acetonitril und Wasser ergeben in der Deprotektion von 2'- und 4''-Hydroxygruppen und die Umwandlung von X aus =N-O-R³ oder =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, worin R³, R⁸ und R⁹ wie vorher definiert sind zu =N-OH.) Wenn dies nicht der Fall ist, kann die Umwandlung in einem getrennten Schritt durchgeführt werden.
Die Deoximationsreaktion kann durchgeführt werden gemäß den Verfahren beschrieben in der Literatur, zum Beispiel durch Greene (a. a. O.) und andere. Beispiele von Deoximationsmittel sind anorganische Schwefeloxidverbindungen, wie beispielsweise Natriumwasserstoffsulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und dergleichen. Beispiele von Lösungsmittel, die verwendet wurden, sind protische Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol oder eine Mischung von einem oder mehreren der erwähnten Lösungsmittel und dergleichen. Die Deoximationsreaktion wird herkömmlich durchgeführt in der Anwesenheit einer organischen Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure. Die Menge der Säure, die verwendet wurde, ist von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten der Menge von Verbindung 5, die verwendet wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform, wurde die Deoximation durchgeführt unter Verwendung einer organischen Säure, wie beispielsweise Ameisensäure in Ethanol und Wasser, um die gewünschte 6-O-substituierte Erythromycin Verbindung 6 zu ergeben.
Die Schemata 2–4 beschreiben repräsentative Verfahren für die weitere Entwicklung des 6-O-substituierten Anteils der Verbindungen der Erfindung. Es wird durch einem, der im Fachgebiet bewandert ist richtig eingeschätzt, daß die Entscheidung, daß die Reaktionen durchgeführt werden, abhängen könnten von der Anwesenheit eines anderen reaktiven Anteils mit dem Molekül. Deshalb können geeignete Schutz- und Deprotektionsschritte erforderlich sein, ebenso wie bekannt und anwendbar innerhalb des Fachgebiets. Es wird irgendwann gewünscht werden, daß diese Modifikation zu Makrolidmolekülen durchgeführt werden, wie beispielsweise das Erythromycinderivat 6. In anderen Fällen kann es gewünscht werden, daß die Operation zu einem späteren Intermediat in der Herstellung von Verbindungen der Erfindung durchgeführt wird. Ausdrücklich können die Modifikationen zu einer bestimmten Verbindung der Erfindung durchgeführt werden, einschließlich gewählter Verbindungen der Formeln (I)–(V), worin R Allyl ist, damit zusätzliche Verbindungen der Formeln (I)–(V) hergestellt werden können.
Schema 2 zeigt Reaktionen, die geeignet sind für die Modifikation von 6-O-Allyl substituierter Makrolidverbindungen. Zum Beispiel Verbindung 7 worin M' ein gewähltes Makrolidderivat darstellt, das weiter derivatisiert werden kann. Die Doppelbindung der Allylverbindung kann (a) katalytisch reduziert werden, um die 6-O-Propylverbindung 8 zu ergeben; (b) behandelt werden mit Oxiumtetraoxid, um die 2,3-Dihydroxypropylverbindung 9 zu ergeben, die umgekehrt funktionieren kann, wie beispielsweise durch Veresterung mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Acylhalid oder Acylanhydrid, bei jedem Sauerstoffatom, um 10 zu ergeben; (c) oxidieren mit m-Chlorperoxybenzoesäure in einem aprotischen Lösungsmittel, um die Epoxymethylverbindung 11 zu ergeben, die geöffnet werden kann mit nukleophilen Verbindungen, zum Beispiel Aminen oder N-enthaltenden Heteroarylverbindungen, um Verbindungen mit N-enthaltenden Seitenketten 12 zu ergeben; (d) oxidieren unter Wacker Bedingungen wie beschrieben durch Henry in "Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), um die 6-O-CH₂-C(O)-CH₃ Verbindung 13 zu ergeben; und (e) ozonisieren, um das Aldehyd 14 zu ergeben, das umgekehrt umgewandelt werden kann zu Oximen 15 und 16 durch Reaktion mit H₂NOR₃ oder bzw. H₂NOH oder reduzierend aminiert, wie beispielsweise mit einem geeigneten Amin in der Anwesenheit eines Borhydridreduzierungsmittels oder durch Bildung des Imins und nachfolgende katalytische Reduktion, um das Amin 17 zu ergeben. Reaktion des Oxim 16 mit Diisopropylcarbodiimid in einem aprotischen Lösungsmittel in der Anwesenheit eines CuCl, ergibt das Nitril 18. Reaktion von 7 mit einem Arylhalid unter Heck Bedingungen in der Anwesenheit von (Pd(II) oder Pd(O), Phosphin und Amin oder anorganischer Base (siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345–390) ergibt 19. Reduktion der Doppelbindung in 19, zum Beispiel unter Verwendung von H₂ und Palladium auf Kohlenstoff ergibt 20.
Repräsentative Beispiele einer weiteren Entwicklung der 6-Position sind gezeigt in Schema 3. Die gewünschte 6-O-substituierte Verbindung kann hergestellt werden durch chemische Modifikation einer anfänglich hergestellten 6-O-Propargylverbindung.
Schema 1
Schema 2
Schema 3
Zum Beispiel kann die Verbindung 21, die eine Verbindung der Erfindung zeigt, in welcher R Propargyl ist und M' das Makrolidringsystem zeigt, weiter derivatisiert werden. Die Dreifachbindung von Verbindung 21 kann. behandelt werden mit einem Arylhalid, einem substituierten Arylhalid, einem Heteroarylhalid oder einem substituierten Heteroarylhalid in der Anwesenheit von Pd(Triphenylphosphin)₂Cl₂ und CuI in der Anwesenheit eines organischen Amins, wie beispielsweise Triethylamin, um die Verbindung 22 zu ergeben. Verbindung 22 kann weiter selektiv reduziert werden zu der entsprechenden cis-Olefinverbindung 23 durch katalytische Hydrierung in Ethanol bei atmosphärischem Druck in der Anwesenheit von 5% Pd/BaSO₄ und Chinolin (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158–4159). Verbindung 21 kann auch mit einem Borsäurederivat HB(OR^ZZ) behandelt werden, worin R^ZZ H ist oder C₁-C₁₀-Alkyl in einem aprotischen Lösungsmittel bei 0°C bis Umgebungstemperatur, um die Verbindungen 24 zu ergeben, welche dann mit Pd (Triphenylphospin)₄ und einem Arylhalid, einem substituierten Arylhalid, einem Heteroarylhalid oder einem substituierten Heteroarylhalid unter Suzuki Reaktionsbedingungen behandelt werden, um die Verbindungen 25 zu ergeben. Verbindung 21 kann auch mit N-Halosuccinimid in Essigsäure behandelt werden, um die Verbindungen 26 zu ergeben. Auch kann die Verbindung 21 mit einem substituierten Alkenylhalogenid behandelt werden, wie beispielsweise Ar-CH=CH-Halogen, worin Ar Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist, in der Anwesenheit von Pd(Triphenylphosphin)₂Cl₂ und CuI in der Anwesenheit eines organischen Amins, wie beispielsweise Triethylamin, um die geeignet substituierten Verbindungen 27 zu ergeben.
Schema 4 beschreibt die Herstellung von Intermediaten für Verbindungen von Formel (I) der Erfindung aus dem 6-substituierten Erythromycinderivat 6, hergestellt in Schema 1. Der Cladinoseanteil von Makrolid 6 wird entweder durch milde wässerige Säurehydrolyse oder durch enzymatische Hydrolyse entfernt, um 28 zu ergeben. Repräsentative Säuren, die für diesen Zweck geeignet sind, schließen verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen ein. Die Reaktionszeiten sind typischerweise von 0,5 bis 24 Stunden und die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von –10°C bis 35°C.
Die 2'-Hydroxygruppe von 28 wird geschützt, um die Verbindung 29 zu ergeben, durch ein geeignetes Hydroxyschutzreagens, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, Benzoylanhydrid, Benzylchlorformat oder Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie vorher definiert, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe R^P ist Benzoat. Es ist möglich, die Reihenfolge der Schritte für das Entfernen der Cladinose und das Schützen der Hydroxygruppen umzukehren ohne die Ausbeute des Verfahrens zu beeinflussen.
Die 3-Hydroxygruppe von 29 wird zu dem Keton 30 unter Verwendung eines modifizierten Swern Oxidationsverfahrens oxidiert. Geeignete Oxidierungsmittel sind N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid oder Carbodiimid-Dimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird 29 in einen vorgeformten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfidkomplex in einem chlorierten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid bei –10°C bis 25°C hinzugefügt. Nachdem für etwa 0,5 bis 4 Stunden gerührt wurde, wurde ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Hunig's Base, zum Beispiel, hinzugefügt, um das Keton 30 herzustellen, worin R^P eine Hydroxyschutzgruppe ist. Die Umwandlung der Intermediatverbindung 30 zu einer Verbindung der Erfindung wird unten in Schema 9 gezeigt.
Schema 4
Schema 5 zeigt die Herstellung der Verbindungen von Formel (II). Dementsprechend wird Verbindung 6 zuerst mit einer geeigneten Hydroxyschutzgruppe geschützt, um Verbindung 31 zu ergeben, durch die Verfahren, auf die zuvor verwiesen wurde. Verbindung 31 wird dann mit einem Überschuß an Natriumhexamethyldisilazid oder einer Hydridbase in der Anwesenheit von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel für 8 bis 24 Stunden bei etwa –30°C bis Raumtemperatur behandelt, um Verbindung 32 zu ergeben. Die Hydridbase kann zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid sein, und das aprotische Lösungsmittel kann eines wie vorher definiert sein. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre gehalten, wie beispielsweise Stickstoff oder zum Beispiel Argon. Die Reaktion kann Kühlen oder Erhitzen von etwa –20°C bis etwa 70°C erfordern, abhängig von den verwendeten Bedingungen und vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktion erfordert etwa 0,5 Stunden bis etwa 10 Tage und vorzugsweise etwa 1–5 Tage, um vollständig zu werden. Teile dieser Reaktionssequenz folgen dem Verfahren, das von Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340 beschrieben ist, und welches hierin durch die Referenz eingeschlossen ist.
Schema 5
Verbindung 32 kann verwendet werden, um eine breitere Serie von Intermediatverbindungen zu Formel (II) zu bilden. Zum Beispiel resultiert die Behandlung von Verbindung 32 mit wässerigem Ammonium in der Bildung des zyklischen Carbamats 33, worin W abwesend ist und R^w ist H. Ebenso resultiert die Reaktion von Verbindung 6B mit einem substituierten Amin der Formel H₂N-R^w in der Bildung des cyclischen Carbamats 33.
Die Behandlung von Verbindung 32 mit einer substituierten Aminverbindung der Formel H₂N-W-R^w, worin W abwesend ist und R^w wie vorher definiert ist, außer dass es nicht H ist, ergibt 33, worin W -NH- ist und R^w ist wie vorher definiert, außer dass es nicht H ist.
Auch die Behandlung von Verbindung 32 mit einer Hydroxylaminverbindung der Formel H₂N-W-R^w, worin W -O- ist und R^w ist wie vorher definiert, resultiert in der Bildung von 33, worin W -O- ist und R^w ist wie vorher definiert.
Die Behandlung von Verbindung 32 mit unsubstituiertem Hydrazin resultiert in der Bildung des cyclischen Carbamats 33, worin W -NH- ist und R^w ist H.
Die Behandlung von Verbindung 32 mit einer substituierten Hydrazinverbindung der Formel H₂N-NH-R^w, worin R^w wie vorher definiert ist, außer dass es nicht H ist, resultiert in der Bildung von 33, worin W -NH- ist und R^w ist wie vorher definiert, außer dass es nicht H ist.
Alternative oder zusätzliche Verfahren können verwendet werden, um Intermediate von Formel (II) herzustellen. Zum Beispiel ergibt die Behandlung einer Verbindung 32, worin W abwesend ist und R^w ist H, mit einem Alkylierungsmittel, welches die Formel R^w-Halogen hat, worin R^w wie vorher definiert ist, außer dass es nicht H ist, ergibt eine Verbindung 33, worin W abwesend ist und R^w nicht Wasserstoff ist.
In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung einer Verbindung 32, worin W -NH- ist und R^w ist H, mit einem Alkylierungsmittel, welches die Formel R^w-Halogen hat, worin R^w wie vorher definiert ist, außer dass es nicht H ist, eine Verbindung 33, worin W -NH- ist und R^w nicht Wasserstoff ist.
Die Behandlung von Verbindung 32, worin W abwesend ist und R^w ist H, mit einem Acylierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus Acylhalid R^w-C(O)-Halogen und dem Säureanhydrid (R^w-C(O))₂-O, worin R^w wie vorher definiert ist, außer dass es nicht H ist, ergibt eine Verbindung 33, worin W -NH-CO- ist und R^w ist wie vorher definiert.
Die Behandlung einer Verbindung 32, worin W -NH- ist und R^w ist H, mit einem Aldehyd R^w-CHO, worin R^w wie vorher definiert ist, ergibt eine Verbindung 33, worin W -N=CH- ist und R^w ist wie vorher definiert.
Das Entfernen des Cladinoseanteils aus einer Verbindung 33 durch Säurehydrolyse wie vorher beschrieben, ergibt eine Verbindung 34. Die 3-Hydroxygruppe von 34 wird zu dem Keton 35 oxidiert unter Verwendung eines modifizierten Swern Oxidationsverfahrens, wie vorher beschrieben. Die Umwandlung der Intermediatverbindung 35 zu einer Verbindung (II) der Erfindung, ist unten in Schema 9 gezeigt.
Schema 6 beschreibt die Herstellung von Intermediatverbindungen für Formel (III). Verbindung 32 wird mit Ethylendiamin 36 in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, wie beispielsweise wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, um das bicyclische Carbamatintermediat (nicht gezeigt) zu ergeben, welches dann cyclisiert wird durch Behandlung mit verdünnter Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder HCl in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Propanol, um Verbindung 37 zu ergeben.
Der Cladinoseanteil wird dann aus Verbindung 37 entfernt, um Verbindung 38 zu ergeben. Die 3-Hydroxygruppe von 38 wird zu dem Keton 39 unter Verwendung eines modifizierten Swern Oxidationsverfahrens, wie vorher beschreiben, oxidiert. Die Umwandlung der Intermediatverbindung 39 zu einer Verbindung (III) der Erfindung ist unten in Schema 9 gezeigt.
Schema 6
Schema 7 zeigt die Herstellung der cyclischen Carbonatverbindungen von Formel (IV). Insbesondere wird die 2'-geschützte Verbindung 30, die wie in Schema 4 gezeigt hergestellt wurde, umgewandelt zu dem cyclischen Carbonat 40 durch kontrollierte Reaktion bei niederen Temperaturen (etwa –30°C) für einen kurzen Zeitraum (etwa 30 Minuten) mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid. Alternativ wird Verbindung 40 aus 30 hergestellt, durch vorsichtige Reaktion mit Natriumhydrid oder Lithiumhydrid und Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen, unter wasserfreien Bedingungen, mit sorgfältiger Kontrolle der Menge an anwesender Base, um eine Basen-katalysierte Decarboxylierung zu vermeiden. Die Umwandlung von Intermediatverbindung 40 zu einer Verbindung (IV) der Erfindung ist unten in Schema 9 gezeigt.
Schema 7
Schema 8 zeigt die Herstellung der cyclischen Methylenverbindungen von Formel (V). Verbindung 31 kann behandelt werden mit Formaldehyd in der Anwesenheit einer Säure oder mit Chlorjodmethan in der Anwesenheit von Base (gemäß dem Verfahren von Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644), um die geschützte 11,12-Methylendioxyverbindung 41 zu ergeben, welche ein Intermediat ist für den Verbindungen von Formel (V). Verbindung 41 wird hydrolisiert, um Verbindung 42 zu ergeben. Die 3-Hydroxygruppe von 42 wird zu dem Keton 43 oxidiert, unter Verwendung eines modifizierten Swern Oxidationsverfahrens, wie zuvor beschrieben. Die Umwandlung der Intermediatverbindung 43 in eine Verbindung (IV) der Erfindung, ist unten in Schema 9 gezeigt.
Schema 8
Schema 9 beschreibt Verfahren, wodurch Verbindungen 30, 35, 39, 40 oder 43 umgewandelt werden können zu der gewünschten Verbindung der Formeln (I)–(V) der Erfindung. Verbindungen 30, 35, 39, 40 oder 43 wurden mit N-Jodsuccinimid behandelt, um Verbindung 44 zu ergeben, worin eines von R¹ und R² H ist und das andere ist Methyl. Zur Bequemlichkeit ist R² als die Methylgruppe gezeigt. Verbindung 44 kann in der Anwesenheit einer Base mit einer geeigneten R¹-Vorläuferverbindung reagiert werden, wie beispielsweise R¹-X, worin R¹ wie vorher definiert ist und X ist eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenid oder ein Sulfonat, wie beispielsweise Methylsulfonat, Tosylat oder Trifluormethylsulfonat, zum Beispiel, um Verbindung 45 zu ergeben. Alternativ kann Verbindung 44 reduktiv alkyliert werden mit einem Aldehyd von Formel R*-CHO, das, wenn es reduziert wird, R*-CH₂- wird, was der R¹-Anteil ist, der vorher beschrieben wurde, in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie beispielsweise NaBH₃CN oder H₂ und Pd/C. Typischerweise sind geeignete R¹-Vorläuferverbindungen C₃-C₆-Alkylhalogenide oder Sulfonate, wahlweise substituiert mit einer Gruppe wie beispielsweise Halogen, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
Andere geeignete Vorläuferverbindung sind C₂-C₆-Alkylhalogenide oder Sulfonate, wahlweise substituiert mit einer Substituentengruppe, wie beispielsweise C₁-C₆-Alkoxy, einer Amingruppe -NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -CHO, -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind, CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl), C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-H und C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl.
Andere zusätzliche Vorläuferverbindungen sind C₃-C₆-Alkenylhalogenide, wahlweise substituiert mit einer Substituentengruppe wie beispielsweise Halogen, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, C₁-C₆-Alkoxy, einer Amingruppe -NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-HC(O)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind, -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl), -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl) und C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl. Es wird denen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein, daß bestimmte der Substituenten nicht direkt auf einem ungesättigten Kohlenstoffatom substituiert werden können.
Andere zusätzliche Vorläuferverbindungen sind C₃-C₆-Alkinylhalogenide, wahlweise substituiert mit einer Substituentengruppe, wie beispielsweise Halogen, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
Weitere zusätzliche Vorläuferverbindungen sind C₃-C₆-Cycloalkylhalogenide, wahlweise substituiert mit einer Substituentengruppe wie beispielsweise Halogen, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
Allerdings kann auch die Verbindung 44 mit einem Formylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel der Formel X-C (O)-R' behandelt werden, worin X ein Halogen ist und R' ist wie vorher definiert, oder O-(C(O)-R')₂, um das geeignete Derivat herzustellen, worin R¹ Formyl bzw. C(O)-R' ist, um Verbindung 45 zu ergeben. Alternativ kann die Verbindung 44 reagiert werden mit Carbonyldiimidazol, um eine Intermediatverbindung 45 zu ergeben, worin R¹ Imidazolylcarbonyl ist, und dieses Intermediat wird mit einem Amin reagiert, das die Formel HNR'R'' hat, um die Verbindung 45 zu ergeben, worin R¹ C(O)-NR'R'' ist. Weiter kann die Verbindung 44 reagiert werden mit einem Alkohol der Formel HOR', um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ C(O)-OR' ist, worin R' wie vorher definiert ist, um eine Verbindung 45 zu ergeben, worin R¹ C(O)-O-R' ist.
Verbindung 44 kann auch mit einem substituierten oder unsubstituierten Arylalkohol in der Anwesenheit eines Homologisierungsmittels reagiert werden, wie beispielsweise Formaldehyd oder Paraformaldehyd, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ Methyl ist, substituiert mit substituiertem Aryl.
Verbindung 44 kann wiederum mit N-Jodsuccinimid oder mit Jod in der Anwesenheit von Licht behandelt werden, um Verbindung 46 zu ergeben, worin sowohl R¹ als auch R² H sind. Verbindung 46 kann in der Anwesenheit einer Base mit einem R¹-Vorläuferreagens, vorher beschrieben, behandelt werden, um Verbindung 47 zu ergeben.
Verbindung 47 kann dann mit einem R²-Vorläuferreagens behandelt werden, ähnlich zu dem R¹-Vorläuferreagens, das vorher beschrieben wurde, und unter ähnlichen Bedingungen, um die geeignete disubstituierte Verbindung 48 zu ergeben.
In dem Fall, worin R¹ und R² zusammengenommen -(CH₂)_p- sein können, worin p 3–7 ist, was zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, somit einen heterocyclischen Ring bildet, der ein Stickstoffatom und von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, kann der Vorläufer ein geeignetes Alkyldihalid sein, wie beispielsweise 1,3-Dibrompropan, 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dibrompentan, 1,6-Dibromhexan oder zum Beispiel 1,7-Dibromheptan.
Wenn R^P der Formeln (I)–(V) eine Hydroxyschutzgruppe ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat, kann die Verbindung deprotektiert werden durch Behandlung mit Methanol oder Ethanol, um eine Verbindung von Formel (I) zu ergeben, worin R^P Wasserstoff ist. Wenn R^P eine Trialkylsilylgruppe ist, kann die Verbindung deprotektiert werden durch Behandlung mit Fluorid in THF oder Acetonitril, um eine Verbindung der Formel (I)–(V) zu ergeben, worin R^P Wasserstoff ist.
Das Vorhergehende kann durch die Bezugnahme auf die folgenden Beispiele besser verstanden werden, die zur Veranschaulichung gezeigt werden und nicht zur Einschränkung des Schutzumfangs des erfinderischen Konzepts.
Schema 9
Beispiel 1
Verbindung von Formel (I), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, R¹ ist Methyl, R² ist Wasserstoff
Schritt 1a: Verbindung 4 aus Schema 1, V ist N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Allyl, R^P ist Trimethylsilyl
Zu einer 0°C Lösung von 2',4''-bis-O-Trimethylsilylerythromycin A 9-[O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim (1,032 g, 1,00 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von U.S. Patent Nr. 4,990,602 in 5 ml DMSO und 5 ml von THF wurde frisch destilliertes Allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol) hinzugefügt. Nach ungefähr 5 Minuten wurde eine Lösung von Kalium tert-Butoxid (1 M 2,0 ml, 2,0 ml) in 5 ml DMSO und 5 ml THF tropfenweise über 4 Stunden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung (1,062 g) als einen weißen Schaum zu ergeben.
Schritt 1b: Verbindung 5 aus Schema 1, V ist NOH, R ist Allyl
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Schritt 1a resultierte (1,7 g), in 17 ml Acetonitril und 8,5 ml Wasser, wurde 9 ml Essigsäure bei Umgebungstemperatur hinzugefügt. Nach mehreren Stunden bei Umgebungstemperatur, wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml Toluen verdünnt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand, der erhalten wurde, enthielt nicht reagiertes Ausgangsmaterial, daher wurde zusätzliches Acetonitril (15 ml), Wasser (70 ml) und HOAc (2 ml) hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde ein zusätzliches 1 ml Aliquot von HOAc hinzugefügt. Nach ungefähr drei weiteren Stunden wurde die Reaktionsmischung über Nacht in den Kühlschrank gegeben. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, sie wurde mit 200 ml Toluen verdünnt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwei mal mit Toluen ausgetrieben und auf ein konstantes Gewicht (1,524 g) getrocknet.
Schritt 1c: Verbindung 6 aus Schema 1, R ist Allyl
Die Verbindung, die aus Schritt 1b (1,225 g) resultierte, in 16 ml von 1 : 1 Ethanol-Wasser, wurde mit NaHSO₃ (700 mg) und Ameisensäure (141 μl) behandelt und auf 86°C für 2,5 Stunden erwärmt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur abzukühlen, sie wurde mit 5–6 ml Wasser verdünnt, mit 1 N NaOH auf einen pH von 9–10 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2×) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Elution mit 1% MeOH in Methylenchlorid, das 1% Ammoniumhydroxid enthielt, um 686 mg (57%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.3 (C-9), 174.8 (C-1), 135.5 (C-17), 116.3 (C-18), 101.9 (C-1'), 95.9 (C-1''), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72.4 (C-3''), 70.6 (C-11), 68.1 (C-5'), 65.5 (C-16), 65.1 (C2'), 49.0 (C-3'' O-CH₃), 45.0 (C-2), 44.1, (C-8), 39.7 (NMe₂), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2''), 28.4 (C-4'), 21.0, 20.6 (C-3'' CH3, C-6' CH₃), 20.8 (C-14), 18.3 (C-6''), 18.1 (C-8 CH₃), 15.7, 15.6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11.9 (C-10 CH₃), 10.1 (C-15), 8.9 (C-4 CH₃). MS (FAB)+ 774 (M + H)⁺. 812 (M + K)⁺.
Schritt 1d: Verbindung 28 aus Schema 4, R ist Allyl
Zu einer Suspension der Verbindung, die in Schritt 1c (7,73 g, 10,0 mmol) hergestellt wurde, in Ethanol (25 ml) und Wasser (75 ml), wurde wässerige 1 M HCl (18 ml) über 10 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 9 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und wurde dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Wässerige 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol), resultierend in der Bildung eines weißen Präzipitats. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Descladinosyl-Verbindung 7 (3,11 g) zu ergeben.
Schritt 1e: Verbindung 29 aus Schema 4, R ist Allyl, R^P ist Benzoyl
Zu einer Lösung des Produktes aus Schritt 1d (2,49 g, 4,05 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Benzoesäureanhydrid (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) und Triethylamin (0,90 ml, 6,48 mmol) hinzugefügt, und die weiße Suspension wurde für 26 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Wässeriges 5%iges Natriumcarbonat wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben. Die Chromatographie auf Silikagel (30% Aceton-Hexanen) ergab die Titelverbindung (2,46 g) als einen weißen Feststoff.
Schritt 1f: Verbindung 30 aus Schema 4, R ist Allyl, R^P ist Benzoyl
Zu einer –10°C Lösung unter N₂ von N-Chlorsuccinimid (0,68 g, 5,07 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Dimethylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) über 5 Minuten hinzugefügt. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde für 20 Minuten bei –10°C gerührt und dann wurde eine Lösung der Verbindung, die aus Schritt 1e (2,43 g, 3,38 mmol) resultierte, in Dichlormethan (20 ml) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei –10 bis –5°C gerührt. Triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zwei mal mit wässerigem 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen und ein mal mit Salzlösung, sie wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silikagel (30% Aceton-Hexanen) ergab die Titelverbindung (2,27 g) als einen weißen Schaum.
Schritt 1g: Verbindung von Formel (I), R ist Allyl, R^p ist Benzoyl, R¹ ist Methyl, R² ist Wasserstoff
Zu einer Probe der Verbindung aus Schritt 1f (215 mg, 0,30 mmol) in Acetonitril (10 ml) bei 0°C unter Stickstoff, wurde N-Jodsuccinimid (101 mg, 0,45 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden wurde Dichlormethan (50 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde mit 1 : 1 5% NaHSO/Na2CO₃ (pH 9) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 3 : 7 Aceton/Hexan, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde in THF (5 ml) aufgelöst und mit 5% Na2CO3 (5 ml) für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und die resultierende Lösung wurde mit 5% Na2CO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 3 : 7 Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (75,5 mg) zu ergeben.
Schritt 1h: Verbindung von Formel (I), R ist Allyl, R^p ist H, R¹ ist Methyl, R² ist Wasserstoff
Die Verbindung aus Schritt 1g wurde unter Rückfluß in Methanol unter Stickstoff für 6 Stunden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde auf Silikagel, unter Elution mit 95 : 5 : 0,5 Dichlormethan/Methanol/NH4OH chromatographiert, um die Titelverbindung (48,7 mg) zu ergeben.
Analyse ber. für C₃₁H₅₃NO₁₀·0.5 H₂O: C. 61.16; H. 8.94; N, 2.30;
Gefunden: C. 61.33; H. 8.89; N, 2.24. MS m/e 600 (M + H)⁺.
Schritt 1i: Verbindung von Formel (I), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, R¹ ist Methyl, R² ist Wasserstoff
Eine Mischung der Verbindung aus Schritt 1h, Palladium(II)acetat und tri-o-Tolylphosphin in Acetonitril (400 ml) wurde mit Stickstoff gespült. Zu dieser Lösung wurde 3-Bromchinolin und Triethylamin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 1 Stunde erhitzt und bei 90°C für 4 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem 5%igen Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel ergibt die Titelverbindung.
Beispiel 2
Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist Acetyl, R¹ ist H, R² ist CH₃, W ist abwesend, R^w ist 11
Schritt 2a. Verbindung 31 aus Schema 5; R ist -CH₂CH=CH₂, R^p ist Acetyl
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 1, Schritt c (405,2 g, 528 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Dimethylaminopyridin (0,488 g, 4 mmol) und Essigsäureanhydrid (3,39 ml, 36 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, dann mit 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde getrocknet und aus Acetonitril rekristallisiert, um die Titelverbindung (491 g) zu ergeben. MS m/e 857 (M + H)⁺.
Schritt 2b Verbindung 32 aus Schema 5; R ist -CH₂CH=CH₂, R^p ist Acetyl
Zu einer Probe der Verbindung aus Schritt 2a (85,8 g, 100 mmol) in trockenem THF (500 ml), gekühlt auf –40°C und mit Stickstoff gespült, wurde Natrium bis(Trimethylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) über 20 Minuten hinzugefügt und die Mischung wurde bei –40°C für 40 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Carbonyldiimidazol (3,65 g, 22,56 mmol) in 5 : 3 THF/DMF (800 ml) unter Stickstoff bei –40°C über 30 Minuten hinzugefügt und die Mischung wurde bei –20°C für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 27 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wurde mit 5% Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (124 g) zu ergeben, die direkt in den nächsten Schritt übernommen wurde.
Schritt 2c. Verbindung 33 aus Schema 5; R ist -CH₂CH=CH₂, R^p ist Acetyl, W ist abwesend, R^w ist H
Die Verbindung aus Schritt 2b (124 g) wurde in 9 : 1 Acetonitril/THF (1100 ml) aufgelöst, Ammoniumhydroxid (28%, 200 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 8 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 5% Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (FAB) + m/e 882 (M + H)⁺.
Schritt 2d. Verbindung 34 aus Schema 5; R ist -CH₂CH=CH₂, R^P ist Acetyl, W ist abwesend, R^w ist H
Zu einer Probe der Verbindung aus Schritt 2c (69,0 g, 78,2 mmol), suspendiert in Ethanol (200 ml) und mit Wasser (400 ml) verdünnt, wurde tropfenweise HCl (0,972 N, 400 ml) über 20 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde für 4 Stunden gerührt und zusätzliches HCl wurde (4 N, 100 ml) über 20 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde für 18 Stunden gerührt, auf 0°C gekühlt, dann wurde NaOH (4 N, 200 ml) über 30 Minuten hinzugefügt bis ungefähr pH 9. Die Titelverbindung wurde durch Filtration (35,56 g) isoliert.
Schritt 2e. Verbindung 35 aus Schema 5; R ist -CH₂CH=CH₂, R^p ist Acetyl, W ist abwesend, R^w ist H
Zu einer –10°C Lösung unter Stickstoff von N-Chlorsuccinimid (2,37 g, 17,8 mmol) in Dichlormethan (80 ml) wurde Dimethylsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) über 5 Minuten hinzugefügt. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde für 10 Minuten bei –10°C gerührt, eine Lösung der Verbindung aus Schritt 2d (8,10 g, 11,9 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei –10 bis –5°C gerührt. Triethylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässerigem 5%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben. Chromatographie auf Silikagel (unter Elution mit 50 : 50 : 0,5 Aceton/Hexanen/Ammoniumhydroxid) ergab die Titelverbindung (8,27 g) als einen weißen Schaum.
Anal. ber. für C₃₅H₅₆N₂O₁₁: C, 61.75; H, 8,29; N, 4,11;
Gefunden: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
Schritt 2f. Verbindung 35 aus Schema 5; R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist Acetyl, W ist abwesend, R^w ist H
Eine Mischung aus der Verbindung aus Schritt 2e (46,36 g, 68,1 mmol), Palladium(II)acetat (3,055 g, 13,6 mmol) und tri-o-Tolylphosphin (8,268 g, 27,2 mmol) in Acetonitril (400 ml) wurde mit Stickstoff gespült. Zu dieser Lösung wurde 3-Bromchinolin (18,45 ml, 136 mmol) und Triethylamin (18,92 ml, 13,6 mmol) über eine Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 1 Stunde erhitzt und bei 90°C für 4 Tage gerührt. Die Reaktion wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem 5% igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vakuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel (unter Elution mit 50 : 50 : 0,5 Aceton/Hexanen/Ammoniumhydroxid) ergab die Titelverbindung (46,56 g) als einen weißen Schaum. MS m/e 808 (M + H)⁺.
Schritt 2g. Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist Acetyl, R¹ ist H, R² ist CH₃, W ist abwesend, R^w ist H
Zu einer Probe der Verbindung aus Schritt 2f (2,65 g, 3,3 mmol) in trockenem Acetonitril (110 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde N-Jodsuccinimid (0,887 g, 3,94 mmol) in Anteilen hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 5°C über Nacht gehalten. Dann wurde die Mischung wieder auf 0°C gekühlt und zusätzliches N-Jodsuccinimid (371 mg) wurde hinzugefügt. Man ließ die Mischung dann auf Umgebungstemperatur erwärmen, verdünnte sie mit Methanol und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst. Die Lösung wurde mit 5% Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH. Das Produkt wurde re-chromatographiert mit 1 : 1 : 0,5 bis 3 : 1 : 0,5 Aceton/Hexan/NH₄OH, um die Titelverbindung (260 mg) zu ergeben. MS m/e 794 (M + H)⁺.
Beispiel 3
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist H, R² ist CH₃
Schritt 3a. Verbindung 35 aus Schema 5; R ist -CH₂H=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 2, Schritt 2f wurde in Methanol über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 3b. Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl) R^p ist H, R¹ ist H, R² ist CH₃, W ist abwesend, R^w ist H
Zu einer Probe der Verbindung aus Schritt 3a (382 mg, 0,500 mmol) in trockenem Acetonitril (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde N-Jodsuccinimid (125 mg, 0,600 mmol) hinzugefügt und der Mischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Nach Stehen lassen über Nacht, wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 5% Na₂SO₃, 5% Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% Dimethylamin, um die Titelverbindung (201 mg) zu ergeben. Hoch-Aufl. M. S. berechnet für C₄₁H₅₇N₃O₁₀: 752.4122; beobachtet: 752.4145.
Beispiel 4
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Acetyl, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (193 mg, 0,260 mmol) in Dichlormethan bei 0°C wurde Triethylamin (0,109 ml, 0,780 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde für 5 Minuten gerührt, dann wurde Essigsäureanhydrid ((0,024 ml, 0,260 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Ein anderer Teil von Essigsäureanhydrid wurde hinzugefügt (0,005 ml), dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht und unter Rückfluß für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (91,7 mg) zu ergeben. MS m/e 794 (M + H)⁺.
Beispiel 5
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(O)-O-CH₂CH₃, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (120 mg, 0,160 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (67,2 mg, 0,800 mmol) und Ethylbromacetat (0,020 ml, 0,180 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (60 mg) zu ergeben. MS m/e 838 (M + H)⁺.
Beispiel 6
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH=CH₂, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (120 mg, 0,160 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (67,2 mg, 0,800 mmol) und Allylbromid (0,016 ml, 0,180 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (69 mg) zu ergeben. MS m/e 792 (M + H)⁺.
Beispiel 7
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂F, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 2 (150 mg, 0,200 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) und 1-Brom-2-fluorethan (0,016 ml, 0,220 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Ein anderer Teil von 1-Brom-2-fluorethan (0,010 ml, 0,100 mmol) wurde hinzugefügt, dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht und unter Rückfluß für 2 Stunden gerührt. Ein anderer Teil von 1-Brom-2-fluorethan (0,005 ml, 0,050 mmol) wurde hinzugefügt, dann wurde die Mischung bei Rückfluß über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (73,3 mg) zu ergeben. MS m/e 798 (M + H)⁺.
Beispiel 8
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend R^w ist H, R¹ ist CH₂-Phenyl, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 2 (150 mg, 0,200 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) und Benzylbromid (0,020 ml, 0,220 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (118 mg) zu ergeben. MS m/e 842 (M + H)⁺.
Beispiel 9
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend R^w ist H, R¹ ist CH₂CN, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (150 mg, 0,200 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) und Bromacetonitril (0,015 ml, 0,220 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (106,7 mg) zu ergeben. MS m/e 791 (M + H)⁺.
Beispiel 10
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-C≡CH, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (150 mg, 0,200 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) und Propargylbromid (80% in Toluen, 0,026 ml, 0,220 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Silikagel, unter Elution mit 5–10% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (90 mg) zu ergeben. MS m/e 790 (M + H)⁺.
Beispiel 11
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂CH₃, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (150 mg, 0,200 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) und 1-Brompropan (0,020 ml, 0,220 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 48 Stunden und bei 60°C für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (80 mg) zu ergeben. MS m/e 794 (M + H)⁺.
Beispiel 12
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-Cyclopropyl, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (150 mg, 0,200 mmol) in Acetonitril wurde NaHCO₃ (84 mg, 1,00 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (0,021, 0,220 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (90,5 mg) zu ergeben. MS m/e 806 (M + H)⁺.
Beispiel 13
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Cyclopropyl, R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (150 mg, 0,200 mmol) in Methanol wurde Essigsäure (0,114 ml, 2,00 mmol) und ((1-Ethoxycyclopropyl)oxy)trimethylsilan (0,200 ml, 1,00 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt. NaBH₃CN (63 mg, 1,00 mmol) wurde unter Stickstoff hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden und bei Rückfluß für 12 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH4OH, um die Titelverbindung (54,4 mg) zu ergeben. MS m/e 792 (M + H)⁺.
Beispiel 14
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Pyridyl), R² ist CH₃
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 3 (150 mg, 0,200 mmol) in Methanol wurde Essigsäure (0,114 ml, 2,00 mmol) und 3-Pyridincarboxaldehyd (0,094 ml, 1,00 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 0°C unter Stickstoff gerührt. NaBH₃CN (63 mg, 1,00 mmol) wurde unter Stickstoff hinzugefügt und der Mischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und sie wurde für 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und diese Lösung wurde mit 5% wässerigem Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (132 mg) zu ergeben. MS m/e 843 (M + H)⁺.
Beispiel 15
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(Cyclo-C₃H₅), R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (150 mg, 0,20 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ nacheinander mit NaHCO₃ (84 mg, 1,1 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (21 μl, 0,22 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, mit einem zusätzlichem Äquivalent von (Brommethyl)cyclopropan behandelt, für 18 Stunden gerührt, mit N,N-Diisopropylethylamin (174 μl, 1,1 mmol) und zusätzlichen 2 Äquivalenten von (Brommethyl)cyclopropan behandelt, für 4 Tage gerührt, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, nacheinander mit 5% NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit 1% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, gereinigt um 90,5 mg der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (ESI (+)) 806 (M + H)⁺.
Beispiel 16
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂CH₃, R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (150 mg, 0,20 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ nacheinander mit NaHCO₃ (84 mg, 1,1 mmol) und 1-Brompropan (20 μl, 0,22 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, mit einem zusätzlichen Äquivalent von 1-Brompropan behandelt, für 18 Stunden gerührt, mit N,N-Diisopropylethylamin (174 μl, 1,1 mmol) behandelt, auf 60°C für 18 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit zusätzlichen 2 Äquivalenten von 1-Brompropan behandelt, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, nacheinander mit 5% NaHCO₂ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit 1% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, gereinigt, um 80 mg der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (ESI (+)) 794 (M + H)⁺.
Beispiel 17
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH=CHC₆H₅, R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ mit K₂CO₃ (230 mg, 1,1 mmol) und Cinnamylbromid (55, 5 μl, 0,38 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, nacheinander mit 5% NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, gereinigt, um 180 mg der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (ESI(+)) 869 (M + H)⁺.
Beispiel 18
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(=CH₂)C(O)OCH₃, R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ mit K₂CO₃ (230 mg, 1,1 mmol) und Methyl-2-(brommethyl)acrylat (45,08 μl) behandelt, bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 5% NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt mit 5% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 233 mg der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (ESI(+)) 850 (M + H)⁺.
Beispiel 19
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(=CH₂)CH₃, R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (260,64 mg, 0,33 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ mit K₂CO₃ (230 mg, 1,1 mmol) und 3-Brom-2-methylpropen (37,81 μl) behandelt, bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 5% NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt mit 5% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 176,4 mg der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (ESI (+)) 804 (M + H)⁺.
Beispiel 20
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Cyclo-C₃H₅, R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (150 mg, 0,200 mmol) in Methanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ nacheinander mit Essigsäure (114 μl, 2,00 mmol), [(1-Ethyoxycyclopropyl)oxy]trimethylsilan (200 μl, 1,00 mmol) und NaBH₃CN (63 mg, 1,00 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt, für 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, nacheinander mit 5% Na₂CO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit einem Gradienten von 2% Methanol in Methylenchlorid bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 54,4 mg der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS (ESI (+)) 792 (M + H)⁺. HRMS (ESI (+)) m/z berechnet für C₄₄H₆₁N₃O₁₀: 814.4249 (M + Na)⁺. Gefunden 814.4243.
Beispiel 21
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Pyridyl), R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 in Methanol (5 ml) wurde bei 0°C unter N₂ nacheinander mit Essigsäure (114 μl, 2,00 mmol), 3-Pyridincarboxaldehyd (94 μl, 1,00 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (63 mg, 1,00 mmol) behandelt, unter Rühren über 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, nacheinander mit 5% Na₂CO₃, 2% tris(Hydroxymethyl)aminomethan und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit 5% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, gereinigt, um 132 mg (78%) der gewünschten Verbindung als einen gebrochen weißen Schaum zu liefern.
MS (APCI) 843 (M + H)⁺.
HRMS (ESI (+)) m/z berechnet für C₄₇H₆₃N₄O₁₀: 843.4544 (M + H)⁺.
Gefunden 843.4562. Analyse berechnet für C, 66.96; H, 7.41, N, 6.65.
Gefunden C, 66.97; H, 7.45; N, 6.57.
Beispiel 22
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w istH, R¹ ist CH₂-(3-Hydroxyphenyl), R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (150 mg, 0,200 mmol) in Methanol (5 ml) wurde bei 0°C unter N₂ mit 3-Hydroxybenzaldehyd (122 mg, 1,0 mmol) behandelt, für 5–10 Minuten gerührt, mit Essigsäure (114 μl, 2,00 mmol) behandelt, bei 0°C für 10–15 Minuten gerührt, mit Natriumcyanoborhydrid (63 mg, 1,00 mmol) behandelt, über 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, für 48 Stunden gerührt, mit Ethylacetat (20 ml) behandelt, nacheinander mit 5% NaHCO₃, 2% tris(Hydroxymethyl)aminomethan und Salzlösung gewaschen. Wenn irgendein wässeriger Extrakt zu basisch war (pH 10–12) und Produkt enthielt, wurde er mit NH₄Cl behandelt und mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit einem Gradienten von 5% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid gereinigt, um 97,1 mg der gewünschten Verbindung als einen gelben Feststoff zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 858 (M + H)⁺.
Beispiel 23
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-methylphenyl), R² ist CH₃
Eine Lösung einer Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol) und 3-tert-Butyl-5-methylphenol (1,5–2,0 Äquivalente) in Toluen (1 ml) in einem 1 Drachmen Gefäß (dram vial) wurde mit Paraformaldehyd (2 Äquivalenten) behandelt, für 18 Stunden auf 90°C erwärmt und konzentriert. Wenn es erforderlich war, wurde das Gefäß aufgedeckt und erwärmt, um dem Toluen das Verdampfen zu gestatten, und die Reaktion zur Vervollständigung zu bringen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit Aceton gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 928 (M + H)⁺.
Beispiel 24
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3,4-dimethylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1, Paraformaldehyd und 3,4-Dimethylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 886 (M + H)⁺.
Beispiel 25
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-propenyl)phenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Allyl-5-methoxyphenyl wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 928 (M + H)⁺.
Beispiel 26
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-methylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Methoxy-5-methylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 902 (M + H)⁺.
Beispiel 27
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-cyclopentylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Cyclopentylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 926 (M + H)⁺.
Beispiel 28
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-carboxamidophenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Hydroxybenzamid wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 901 (M + H)⁺.
Beispiel 29
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)phenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-(3-Hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 944 (M + H)⁺.
Beispiel 30
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methyl-5-fluorphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Fluor-5-methylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 890 (M + H)⁺.
Beispiel 31
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, B ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-acetylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 1-(3-Hydroxy-5-methoxy-phenyl)ethanon wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 930 (M + H)⁺.
Beispiel 32
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-bromphenol), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Bromphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 936 (M + H)⁺.
Beispiel 33
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-alkoxycarbonylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Hydroxy-5-methoxybenzoesäuremethylester wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 946 (M + H)⁺.
Beispiel 34
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-Sylphen), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Ethylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 886 (M + H)⁺.
Beispiel 35
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-isobutylphenyl), R² ist CH,
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-sec-Butylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 914 (M + H)⁺.
Beispiel 36
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methyl-5-diethylamino-6-methylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Diethylaminomethyl-2,5-dimethylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 971 (M + H)⁺.
Beispiel 37
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-4-methyl-5-brom-6-methylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Brom-2,4-dimethylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (ESI (+)) m/z 964 (M + H)⁺.
Beispiel 38
Verbindung von Formel (II); R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^p ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-4-methyl-5-brom-6-methylphenyl), R² ist CH₃
Eine Probe von Beispiel 1 (28 mg, 0,037 mmol), Paraformaldehyd und 3-Hydroxymethylphenol wurden wie in Beispiel 9 beschrieben verarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.

Claims

Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon, worin R¹ und R², unter der Voraussetzung, daß R¹ und R² nicht beide Methyl sind, unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₃-C₆-Cycloalkyl, (c) Aryl, (d) substituiertem Aryl, (e) Heteroaryl, (f) substituiertem Heteroaryl, (g) -CHO, (h) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, und (i) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, (3) C₂-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) C₁-C₆-Alkoxy, (b) -NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind, (c) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (d) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (e) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (f) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (g) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl), (h) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, (i) -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl), und (j) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, (4) C₃-C₆-Alkenyl wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C₃-C₆-Cycloalkyl, (c) Aryl, (d) substituiertem Aryl, (e) Heteroaryl, (f) substituiertem Heteroaryl, (g) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (h) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (i) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (j) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (k) -CHO (l) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (m) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind (n) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl), (o) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, (p) -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl), (q) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, und (r) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (5) C₃-C₆-Alkinyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₃-C₆-Cycloalkyl, (c) Aryl, (d) substituiertes Aryl, (e) Heteroaryl, und (f) substituiertes Heteroaryl, (6) C₃-C₆-Cycloalkyl, (7) -CHO, (8) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (9) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind und (10) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, oder R¹ und R² zusammengenommen können -(CH₂)_p- sein, worin p 3 bis 7 ist, welche zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, folglich einen heterozykischen Ring bilden, der ein Stickstoffatom und von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Methyl substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -CN, (b) -F, (c) -CO₂R³, worin R³ C₁-C₃-Alkyl, Aryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl oder Heteroaryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl ist, (d) -S(O)_n-R³, worin n 0, 1 oder 2 ist, und R³ ist wie vorher definiert, (e) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₃-Alkyl, (iii) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, (iv) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (v) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (vi) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, (g) Aryl, (h) substituiertem Aryl, (i) Heteroaryl, und (j) substituiertem Heteroaryl, (2) C₂-C₁₀-Alkyl, (3) C₂-C₁₀-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) C₁-C₃-Alkoxy, (d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (e) Oxo, (f) -N₃ (g) -CHO, (h) -O-SO₂- (substituiertes C₁-C₆-Alkyl), (i) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₁₂-Alkyl, (iii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl, (iv) C₁-C₁₂-Alkenyl, (v) substituiertes C₁-C₁₂-Alkenyl, (vi) C₁-C₁₂-Alkinyl, (vii) substituiertes C₁-C₁₂-Alkinyl, (viii) Aryl, (ix) C₃-C₈-Cycloalkyl, (x) substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl, (xi) substituiertes Aryl, (xii) Heterocycloalkyl, (xiii) substituiertes Heterocycloalkyl, (xiv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, (xv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (xvi) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl, (xvii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl, (xviii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl, (xix) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (xx) Heteroaryl, (xxi) substituiertes Heteroaryl, (xxii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden einen 3–10-gliedrigen Heterocycloalkylring, der substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C₁-C₃-Alkoxy, (iv) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (v) Oxo, (vi) C₁-C₃-Alkyl, (vii) Halo-C₁-C₃-alkyl, und (viii) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkyl, (j) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (l) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (m) C≡N, (n) -O-S(O)_n-R³, worin n und R³ wie vorher definiert. sind, (o) Aryl, (p) substituiertem Aryl, (q) Heteroaryl, (r) substituiertem Heteroaryl, (s) C₃-C₈-Cycloalkyl, (t) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (u) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (v) Heterocycloalkyl, (w) substituiertem Heterocycloalkyl, (x) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (z) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind, (aa) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist, und (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (4) C₃-Alkenyl substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (d) -C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (f) -C≡N, (g) Aryl, (h) substituiertem Aryl, (i) Heteroaryl, (j) substituiertem Heteroaryl, (k) C₃-C₇-Cycloalkyl, und (l) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (5) C₄-C₁₀-Alkenyl, (6) C₄-C₁₀-Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₁-C₃-Alkoxy, (c) Oxo, (d) -CHO, (e) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (g) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind, (h) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (i) -C≡N, (j) -O-S(O)_n-R³, worin n 0, 1 oder 2 ist und R³ ist wie vorher definiert, (k) Aryl, (l) substituiertem Aryl, (m) Heteroaryl, (n) substituiertem Heteroaryl, (o) C₃-C₇-Cycloalkyl, (p) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (q) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (s) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind, (t) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (u) =N-NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, und (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (7) C₃-C₁₀-Alkinyl, und (8) C₃-C₁₀-Alkinyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Trialkylsilyl, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, und (e) substituiertem Heteroaryl, unter der Voraussetzung, daß, wenn R Allyl ist und R¹ Methyl ist, R² nicht H ist; R^P ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R^w ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Aryl, (b) substituiertem Aryl, (c) Heteroaryl, (d) substituiertem Heteroaryl, (3) einer Gruppe gewählt aus Option (2) wie vorher definiert, weiter substituiert mit -CH₂-M-R⁸, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -O-, (ii) -NH-, (iii) -N(CH₃)-, (iv) -S(O)_n-, worin n wie vorher beschrieben ist, (v) -NH-C(O)-, und (vi) -C(O)-NH- und R⁸ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) -(CH₂)_n-Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist, (ii) -(CH₂)n-substituiertes Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist, (iii) -(CH₂)_n-Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist, (iv) -(CH₂)_n-substituiertes Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist, und (v) -(CH₂)_n-Heterocycloalkyl, worin n wie vorher beschrieben ist, und W ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -N(CH₃)-.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindung von Formel (I), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, R¹ ist Methyl, R² ist Wasserstoff; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist Acetyl, R¹ ist H, R² ist CH₃, W ist abwesend, R^w ist H; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist H, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Acetyl, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(O)-O-CH₂CH₃, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH=CH₂, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂F, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-Phenyl, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-CN, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-C=CH, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂CH₃, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-Cyclopropyl, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Cyclopropyl, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Pyridyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-Cyclo-C₃H₅, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH₂CH₃, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂CH=CHC₆H₅, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(=CH₂)C(O)OCH₃, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂C(=CH₂)CH₃, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist Cyclo-C₃H₅, R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Pyridyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(3-Hydroxyphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-tert-butyl-5-methylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3,4-dimethylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-propenyl)phenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-methylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-cyclopentylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-carboxamidophenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)phenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methyl-5-fluorphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-acetylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-promophenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methoxy-5-alkoxycarbonylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-ethylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-5-isobutylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-methyl-5-diethylamino-6-methylphenyl), R² ist CH₃; Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-4-methyl-5-brom-6-methylphenyl), R² ist CH₃; und Verbindung von Formel (II), R ist -CH₂CH=CH-(3-Chinolyl), R^P ist H, W ist abwesend, R^w ist H, R¹ ist CH₂-(2-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl), R² ist CH₃.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bakterieller Infektionen durch Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon enthält, an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel (I)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (II)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (III)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel (IV)
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel (V)
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus

worin R¹ und R², unter der Voraussetzung, daß R¹ und R² nicht beide Methyl sind, unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₃-C₆-Cycloalkyl, (c) Aryl, (d) substituiertes Aryl, (e) Heteroaryl, (f) substituiertes Heteroaryl, (g) -CHO, (h) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, und (i) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl; (3) C₂-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) C₁-C₆-Alkoxy, (b) -NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind, (c) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (d) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (e) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (f) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (g) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl), (h) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, (i) -CH(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl), und (j) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, (4) C₃-C₆-Alkenyl wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₃-C₆-Cycloalkyl, (c) Aryl, (d) substituiertem Aryl, (e) Heteroaryl, (f) substituiertem Heteroaryl, (g) -NH-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (h) -NH-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (i) -O-C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, (j) -O-C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (k) -CHO, (l) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (m) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind, (n) -CH(=N-O-C₁-C₆-Alkyl), (o) -C(=N-O-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, (p) -CH(=N-NH-C₁-C₆-alkyl), (q) -C(=N-NH-C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₆-alkyl, und (r) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl. (5) C₃-C₆-Alkinyl wahlweise substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₃-C₆-Cycloalkyl, (c) Aryl, (d) substituiertes Aryl, (e) Heteroaryl, und (f) substituiertes Heteroaryl, (6) C₃-C₆-Cycloalkyl, (7) -CHO, (8) -C(O)-C₁-C₆-Alkyl, (9) -C(O)-NR'R'', worin R' und R'' wie vorher definiert sind, und (10) -C(O)-O-C₁-C₆-Alkyl, oder R¹ und R² zusammengenommen können -(CH₂)_p- sein, worin p 3 bis 7 ist, welche zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, folglich einen heterozyklischen Ring bilden, der ein Stickstoffatom und von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Methyl substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -CN, (b) -F, (c) -CO₂R³, worin R³ C₁-C₃-Alkyl, Aryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl oder Heteroaryl-substituiertes C₁-C₃-Alkyl ist, (d) -S(O)_n-R₃, worin n 0, 1 oder 2 ist und R³ ist wie vorher definiert, (e) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (f) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₃-Alkyl, (iii) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Aryl, (iv) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (v) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (vi) C₁-C₃-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, (g) Aryl, (h) substituiertem Aryl, (i) Heteroaryl, und (j) substituiertem Heteroaryl, 2) C₂-C₁₀-Alkyl, (3) C₂-C₁₀-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) C₁-C₃-Alkoxy, (d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (e) Oxo, (f) -N₃ (g) -CHO, (h) -O-SO₂- (substituiertes C₁-C₆-Alkyl), (i) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₁₂-Alkyl, (iii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (iv) C₁-C₁₂-Alkenyl, (v) substituiertem C₁-C₁₂-Alkenyl, (vi) C₁-C₁₂-Alkinyl, (vii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkinyl, (viii) Aryl, (ix) C₃-C₈-Cycloalkyl, (x) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (xi) substituiertem Aryl, (xii) Heterocycloalkyl, (xiii) substituiertem Heterocycloalkyl, (xiv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, (xv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (xvi) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl, (xvii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl, (xviii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl, (xix) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (xx) Heteroaryl, (xxi) substituiertem Heteroaryl, (xxii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden einen 3–10-gliedrigen Heterocycloalkylring, der substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C₁-C₃-Alkoxy, (iv) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (v) Oxo, (vi) C₁-C₃-Alkyl, (vii) Halo-C₁-C₃-alkyl, und (vii) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkyl, (j) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (k) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (l) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (m) C≡N, (n) -O-S(O)_n-R³, worin n und R³ wie vorher definiert sind, (o) Aryl, (p) substituiertem Aryl, (q) Heteroaryl, (r) substituiertem Heteroaryl, (s) C₃-C₈-Cycloalkyl, (t) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (u) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (v) Heterocycloalkyl, (w) substituiertem Heterocycloalkyl, (x) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (y) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (z) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind, (aa) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (bb) =N-NH-C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist, und (cc) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (4) C₃-Alkenyl substituiert mit einem Anteil gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (d) -C(O)-R⁴, worin R⁴ wie vorher definiert ist, (e) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (f) -C≡N, (g) Aryl, (h) substituiertem Aryl, (i) Heteroaryl, (j) substituiertem Heteroaryl, (k) C₃-C₇-Cycloalkyl, und (l) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (5) C₄-C₁₀-Alkenyl, (6) C₄-C₁₀-Alkenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) C₁-C₃-Alkoxy, (c) Oxo, (d) -CHO, (e) -CO₂R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (f) -C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (g) -NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind, (h) =N-O-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (i) -C≡N, (j) -O-S(O)_n-R³, worin n 0, 1 oder 2 ist und R³ ist wie vorher definiert, (k) Aryl, (l) substituiertem Aryl, (m) Heteroaryl, (n) substituiertem Heteroaryl, (o) C₃-C₇-Cycloalkyl, (p) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, (q) -NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (r) -NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (s) =N-NR⁶R⁷, worin R⁶ und R⁷ wie vorher definiert sind, (t) =N-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, (u) =N-NH-C(O)-R³, worin R³ wie vorher definiert ist, und (v) =N-NH-C(O)-NR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵ wie vorher definiert sind, (7) C₃-C₁₀-Alkinyl, und (8) C₃-C₁₀-Alkinyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Trialkylsilyl, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, und (e) substituiertem Heteroaryl, unter der Voraussetzung, daß, wenn R Allyl ist und R¹ Methyl ist, R² nicht H ist; R^P ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe; R^w ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Aryl, (b) substituiertem Aryl, (c) Heteroaryl, (d) substituiertem Heteroaryl, (3) eine Gruppe gewählt aus Option (2) wie vorher definiert, weiter substituiert mit -CH₂-M-R⁸, worin M gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) -O-, (ii) -NH-, (ii) -N(CH₃)-, (iv) -S(O)_n-, worin n wie vorher beschrieben ist, (v) -NH-C(O)-, und (vi) -C(O)-NH- und R⁸ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) -(CH₂)_n-Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist, (ii) -(CH₂)_n-substituiertes Aryl, worin n wie vorher beschrieben ist, (iii) -(CH₂)_n-Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist, (iv) -(CH₂)_n-substituiertes Heteroaryl, worin n wie vorher beschrieben ist, und (v) -(CH₂)_n-Heterocycloalkyl, worin n wie vorher beschrieben ist, und W ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -N(CH₃)-, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) sequentielle Desmethylierung des 3'-Stickstoff einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

worin R und R^p wie vorher definiert sind; und (b) sequentielles Reagieren der Verbindung aus Schritt (a) mit einer R¹- und einer R² -Vorläuferverbindung.
Das Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Desmethylierung des 3'-Stickstoffs erhalten wurde durch Reagieren der Verbindung mit N-Jodsuccinimid, um eine entsprechende Verbindung zu liefern, die eine 3'-NHCH₃ Gruppe hat.
Das Verfahren gemäß Anspruch 11, worin in Schritt (b) die Verbindung mit einem R¹-Vorläufer reagiert wird, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) R¹-X, worin R¹ wie vorher definiert ist und X ist eine Halid- oder Sulfonatabgangsgruppe. (ii) einem Aldehyd von Formel R*-CHO, gefolgt von Reduktion, um R*-CH₂ zu ergeben, wobei der R¹ Anteil zuvor beschrieben ist, (iii) Carbonyldiimidazol, um eine Intermediatverbindung zu ergeben, worin R¹ Imidazolylcarbonyl ist, und Reagieren dieses Intermediates mit einem Amin, das die Formel HNR'R'' hat, worin R' und R'' wie vorher definiert sind, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ C(O)-NR'R'' ist. (iv) einem Alkohol der Formel HOR', worin R' wie vorher definiert ist, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ C(O)-OR' ist. (v) einem Acylierungsmittel der Formel X-C(O)-R', worin X Halogen ist und R' ist wie vorher definiert, oder O-(C(O)-R')₂, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ C(O)R' ist, und (vi) einem substituierten oder unsubstituierten Arylalkohol und einem Homologisierungsmittel gewählt aus Formaldehyd oder Paraformaldehyd, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ Methyl substituiert mit substituiertem Aryl ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 11, das weiter das Behandeln der Verbindung mit Jodsuccinimid oder Jod in der Anwesenheit von Licht umfaßt, um eine entsprechende Verbindung zu liefern, die eine 3'-NH₂ Gruppe hat.
Das Verfahren gemäß Anspruch 13, das weiter das Behandeln der Verbindung mit einem R¹-Vorläufer umfaßt, um eine Verbindung zu liefern, die eine 3'-NHR¹CH₃ Gruppe hat, worin der R¹-Vorläufer gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) R¹-X, worin R¹ wie vorher definiert ist, und X ist eine Halid- oder Sulfonatabgangsgruppe, (ii) einem Aldehyd von Formel R*-CHO, gefolgt von Reduktion, um R*-CH₂ zu ergeben, wobei der R¹ Anteil vorher beschrieben ist, (iii) Carbonyldiimidazol, um eine Intermediatverbindung zu ergeben, worin R¹ Imidazolylcarbonyl ist, und Reagieren dieses Intermediats mit einem Amin, das die Formel HNR'R'' hat, worin R' und R'' wie vorher definiert sind, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ C(O)-NR'R'' ist. (iv) einem Alkohol der Formel HOR', worin R' wie vorher definiert ist, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ C(O)-OR' ist. (v) einem Alkylierungsmittel der Formel X-C(O)-R', worin X Halogen ist und R' ist wie vorher definiert, oder O-(C(O)-R')₂, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ C(O)R' ist, und (vi) einem substituierten oder unsubstituierten Arylalkohol und einem Homologisierungsmittel gewählt aus Formaldehyd oder Paraformaldehyd, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ Methyl substituiert ist mit substituiertem Aryl.
Das Verfahren gemäß Anspruch 14, das weiter das Behandeln der Verbindung mit einer R²-Vorläufer-Verbindung umfaßt, um eine Verbindung zu liefern, die eine 3'-NHR¹R² Gruppe hat, worin der R²-Vorläufer gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) R²-X, worin R² wie zuvor definiert ist, und X ist eine Halid- oder Sulfonatabgangsgruppe, (ii) einem Aldehyd von Formel R*-CHO, gefolgt von Reduktion, um R*-CH₂- zu ergeben, wobei der R² Anteil vorher beschrieben ist, (iii) Carbonyldiimidazol, um eine Intermediatverbindung zu ergeben, worin R² Imidazolylcarbonyl ist und Reagieren dieses Intermediates mit einem Amin, das die Formel HNR'R'' hat, worin R' und R'' wie vorher definiert sind, um eine Verbindung zu ergeben, worin R² C(O)-NR'R'' ist. (iv) einem Alkohol der Formel HOR', um eine Verbindung zu ergeben, worin R² C(O)-OR' ist. (v) einem Acylierungsmittel der Formel X-C(O)-R', worin X Halogen ist und R' ist wie vorher definiert, oder O-(C(O)-R')₂, um eine Verbindung zu ergeben, worin R² C(O)R' ist, und (vi) einem substituierten oder unsubstituierten Arylalkohol und einem Homologisierungsmittel gewählt aus Formaldehyd oder Paraformaldehyd, um eine Verbindung zu ergeben, worin R¹ Methyl substituiert mit substituiertem Aryl ist.