DE69830739T2 - 2-halo-6-o-substituierte ketolide derivate - Google Patents

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    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue semisynthetische Makrolide mit antibakterieller Wirksamkeit, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und ein medizinisches Behandlungsverfahren. Genauer betrifft die Erfindung neue 2-Halo-6-O-substituierte Ketolidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit solchen Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Erythromycine A bis D, dargestellt durch Formel (E),
    Figure 00010001
    sind gut bekannte und stark wirkende antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet verwendet werden, um bakterielle Infektionen zu behandeln und zu verhindern. Wie bei anderen antibakteriellen Wirkstoffen wurden jedoch bakterielle Stämme identifiziert, die eine Resistenz oder eine ungenügende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin aufweisen. Auch hat Erythromycin A nur eine schwache Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien. Deshalb besteht eine andauernde Notwendigkeit, neue Erythromycinderivatverbindungen zu identifizieren, welche eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, welche ein geringeres Potential zur Entwicklung einer Resistenz haben, welche die gewünschte gramnegative Wirksamkeit besitzen oder welche eine unerwartete Selektivität gegenüber Ziel-Mikroorganismen aufweisen. Dementsprechend haben zahlreiche Forscher in dem Versuch, Analoge zu gewinnen, die modifizierte oder verbesserte Profile antibiotischer Wirksamkeit haben, chemische Derivate von Erythromycin hergestellt.
  • Morimoto u.a. beschreiben die Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A in J. Antibiotics, 37: 187 (1984). Morimoto u.a. offenbaren weiter 6-O-Alkylerythromycin A-Derivate in J. Antibiotics, 43: 286 (1990) und in United States Patent 4,990602.
  • United States Patent 5,444,051 offenbart bestimmte 6-O-substituierte-3-oxoerythromycin A-Derivate. Die PCT-Anmeldung WO 97/10251, veröffentlicht am 20. März 1997, offenbart Intermediate, die für die Herstellung von 6-O-Methyl 3-Descladinoseerythromycinderivaten nützlich sind.
  • United States Patent 5,403,923 offenbart bestimmte tricyclische 6-O-Methylerythromycin A-Derivate (Asaka, TAISHO) entsprechend der PCT-Anmeldung WO 92/09614, veröffentlicht am 11. Juni 1992, und das United States Patent 5,631,355 offenbart bestimmte tricyclische 6-O-Methyl 3-Oxoerythromycinderivate. Das United States Patent 5,527,780 offenbart bestimmte bicyclische 6-O-Methyl-3-oxoerythromycin A-Derivate (Agouridas, ROUSSEL) entsprechend der EP-Anmeldung 596802, veröffentlicht am 11. Mai 1994.
  • PCT-Anmeldung WO 97/17356, veröffentlicht am 15. Mai 1997, offenbart tricyclische 6-O-Methylerythromycin A-Derivate. Bestimmte Intermediate zu der vorliegenden Erfindung sind offenbart in U.S. Patent 5,866,519.
  • Bestimmte 6-O-Methyl 2-halogenierte Ketolide sind offenbart in FR 2,742,757, veröffentlicht am 27. Juni 1997.
  • Kurze Beschreibung der Figur
  • 1 ist eine Darstellung der dreidimensionalen Struktur von Beispiel 4, welche die Stereochemie des 2-Fluor-substituierten Kohlenstoffatoms zeigt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von 2-Halo-6-O-substituierten Ketolidderivaten bereit, welche eine antibakterielle Wirksamkeit haben.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die die folgende Formel haben
    Figure 00030001
    worin
    RP Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist,
    X F, Cl oder Br ist und
    R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (1) -CH2-CH=CH-Y, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) H,
    • (b) Phenyl,
    • (c) Chinolinyl,
    • (d) Naphthyridinyl,
    • (e) substituiertem Heteroaryl, worin das Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl oder Thiophenyl ist, substituiert durch Carboxamid, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxaldehyd, Nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH3)2), Pyridyl, Thiophenyl oder Pyrimidinyl oder N-geschütztes Amino, worin die N-Schutzgruppe t-Butyloxycarbonyl ist;
    • (f) Chinoxalinyl und
    • (g) (Aryl)oyl, worin das Aryl Phenyl ist; und
    • (2) -CH2-C≡C-Y, worin Y wie zuvor definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung wie oben definiert in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung wie oben definiert an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren für die Herstellung von 2-Halo-6-O-substituierten Ketolidderivaten mit der Formel (I) oben bereitgestellt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen.
  • Die Begriffe "C1-C3-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" und "C1-C12-Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnen gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, abgeleitet von einem Kohlenwasserstoffanteil, enthaltend zwischen einem und drei, einem und sechs bzw. einem und zwölf Kohlenstoffatomen, durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Beispiele für C1-C3-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, Beispiele für C1-C6-Alkylradikale schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl. Beispiele für C1-C12-Alkylradikale schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: alle vorangegangenen Beispiele, ebenso wie n- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
  • Der Begriff "Alkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet von einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1- Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen.
  • Der Begriff "C2-C12-Alkenyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe, abgeleitet von einem Kohlenwasserstoffanteil, enthaltend von zwei bis zwölf Kohlenstoffatome und mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Alkenylgruppen schließen zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl ein.
  • Der Begriff "C2-C12-Alkenylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet von einem Kohlenwasserstoffanteil, enthaltend von zwei bis zwölf Kohlenstoffatome und mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen. Alkenylengruppen schließen zum Beispiel 1,1-Ethenyl, 1,2-Propenyl, 1,4-Butenyl, 1-Methyl-but-1-en-1,4-yl ein.
  • Der Begriff "C1-C6-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C1-C6-Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Beispiele für C1-C6-Alkoxy schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, neo-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Der Begriff "C1-C3-Alkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine oder zwei C1-C3-Alkylgruppen, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele für C1-C3-Alkylamino schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
  • Der Begriff "aprotisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das relativ inert gegenüber Protonenaktivität ist, d.h., nicht als Protonengeber wirkt. Beispiele schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hexan und Toluen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Heteroarylverbindungen, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, und Ether, wie beispielsweise Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind dem Fachmann gut bekannt und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass bestimmte Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit der Reagenzien, Reaktivität der Reagenzien und bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Abhandlungen über aprotische Lösungsmittel sind zu finden in Lehrbüchern für organische Chemie oder in spezialisierten Monographien, wie zum Beispiel Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick u.a., Band II in Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystemradikal, abgeleitet von einem Kohlenwasserstoffanteil, enthaltend einen bzw. zwei aromatische Ringe, durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Solche Arylradikale schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl.
  • Der Begriff "(Aryl)oyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe, wie hierin definiert, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Begriff "C3-C7-Cycloalkyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe, abgeleitet von einer monocyclischen oder bicyclischen gesättigten carbocyclischen Ringverbindung durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Bicyclo [2.2.1]heptyl ein.
  • Die Begriffe "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet, bezeichnen ein Atom, gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff "Alkylamino" bezeichnet eine Gruppe, die die Struktur -NHR' hat, worin R' Alkyl ist, wie zuvor definiert. Beispiele für Alkylamino schließen Methylamino, Ethylamino, iso- Propylamino ein.
  • Der Begriff "Dialkylamino" bezeichnet eine Gruppe, die die Struktur -NR'R'' hat, worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Alkyl, wie zuvor definiert. Zusätzlich können R' und R'' zusammengenommen wahlweise -(CH2)k- sein, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist. Beispiele für Dialkylamino schließen Dimethylamino, Diethylaminocarbonyl, Methylethylamino, Piperidino ein.
  • Der Begriff "Haloalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die ein, zwei oder drei daran gebundene Halogenatome hat; Beispiele dafür sind Gruppen wie Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonyl" steht für eine Estergruppe, d.h. eine Alkoxygruppe, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl.
  • Der Begriff "Thioalkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe wie zuvor definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
  • Der Begriff "Carboxaldehyd", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CHO.
  • Der Begriff "Carboxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CO2H.
  • Der Begriff "Carboxamid", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe mit der Formel -CONHR'R'', worin R' und R'' unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Alkyl oder R' und R'' zusammengenommen wahlweise -(CH2)k- sein können, worin k eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
  • Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein cyclisches aromatisches Radikal, das von fünf bis zehn Ringatome hat, von denen ein Ringatom gewählt ist aus S, 0 und N; null, ein oder zwei Ringatome sind zusätzliche Heteroatome, unabhängig gewählt aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges der Ringatome verbunden ist, wie zum Beispiel Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und dergleichen. Die Heteroarylgruppen dieser Erfindung können auch ankondensiert sein an einen angrenzenden Aryl- oder Heteroarylring. Beispiele für diese Arten von Ringsystem schließen Thieno[2,3-b]pyridyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 3H-Methylimidazo[4,5-b]pyridinyl ein.
  • Der Begriff "(Heterocyclus)oyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heterocyclusgruppe, wie hierin definiert, gebunden an die molekulare Stammgruppe durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein nicht aromatisches, teilweise ungesättigtes oder völlig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, welches einzelne Ringe mit einer Größe von 3 bis 8 Atomen und bi- oder tricyclische Ringsysteme einschließt, welche aromatische sechsgliedrige Aryl- oder Heteroarylringe einschließen können, ankondensiert an einen nicht aromatischen Ring. Diese Heterocycloalkylringe schließen solche ein, die von ein bis drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, in welchen die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann.
  • Repräsentative Heterocyclen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
  • Der Begriff "Heteroarylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylengruppe, worin die Alkylengruppe von ein bis vier Kohlenstoffatome hat.
  • "Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, von der im Fachgebiet bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe vor unerwünschter Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und selektiv entfernt werden kann. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist im Fachgebiet gut dafür bekannt, dass sie Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens schützt, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxyschutzgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Ether, wie beispielsweise Methoxymethyl, und Ester, einschließlich Acetylbenzoyl.
  • Der Begriff "Ketonschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, die im Fachgebiet dafür bekannt ist, dass sie eine Ketongruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren schützt und selektiv entfernt werden kann. Die Verwendung von Ketonschutzgruppen ist im Fachgebiet gut dafür bekannt, dass sie Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens schützt, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Ketonschutzgruppen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Ketale, Oxime, O-substituierte Oxime, zum Beispiel O-Benzyloxim, O-Phenylthiomethyloxim, 1-Isopropoxycyclohexyloxim.
  • Der Begriff "Oxo" bezeichnet eine Gruppe, worin zwei Wasserstoffatome an einem einzelnen Kohlenstoffatom in einer Alkylgruppe, wie oben definiert, durch ein einzelnes Sauerstoffatom ersetzt werden (d.h., eine Carbonylgruppe).
  • Der Begriff "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie hierin verwendet, bezeichnet solche Gruppen, die dazu dienen, eine Aminogruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren zu schützen. N-Schutzgruppen umfassen Carbamate, Amide, einschließlich solcher, die Heteroarylgruppen enthalten, N-Alkylderivate, Aminoacetalderivate, N-Benzylderivate, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteroatomderivate. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, Triphenylmethyl (Trityl), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), Nicotinoyl und dergleichen. Allgemein gebräuchliche N-Schutzgruppen sind offenbart in T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991), hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Der Begriff "geschütztes-Amino" bezeichnet eine Aminogruppe, geschützt mit einer N-Schutzgruppe wie oben definiert, einschließlich z.B. Benzoyl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Methoxymethylgruppen.
  • Der Begriff "geschütztes-Hydroxy" bezeichnet eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxyschutzgruppe wie oben definiert, einschließlich z.B. Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Phenylsulfonyl-, Benzyl-, Triphenylmethyl (Trityl)-, t-Butyloxycarbonyl (Boc)- und Benzyloxycarbonyl (Cbz)-Gruppen.
  • Der Begriff "protogenes organisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das dazu neigt, Protonen zu liefern, wie beispielsweise ein Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass bestimmte Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden, abhängig von Faktoren wie z.B. der Löslichkeit von Reagenzien, Reaktivität von Reagenzien und bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Abhandlungen zu protogenen Lösungsmitteln sind zu finden in Lehrbüchern für organische Chemie oder in spezialisierten Monographien, wie zum Beispiel Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick u.a., Band II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
  • Der Begriff "substituiertes Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Halo, Hydroxy, Cyano, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein. Außerdem schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
  • Der Begriff "substituiertes Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heteroarylgruppe wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamid, N-geschütztes Amino, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2) und -CH(=N-N=C(CH3)2). Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
  • Der Begriff "substituiertes (Aryl)oyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine (Aryl)oylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cl-C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamid, N-geschütztem Amino, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2) und -CH(=N-N=C(CH3)2). Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
  • Der Begriff "substituiertes (Heteroaryl)oyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine (Heteroaryl)oylgruppe wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxamid, N-geschütztem Amino, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2) und -CH(=N-N=C(CH3)2). Zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
  • Zahlreiche asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Soweit nicht anders angegeben, berücksichtigt die vorliegende Erfindung die vielfältigen Stereoisomere und Mischungen davon. Dementsprechend bedeutet es immer, wenn eine Bindung durch eine Wellenlinie dargestellt ist, dass eine Mischung aus Stereo-Orientierungen oder ein einzelnes Isomer mit bestimmter oder unbestimmter Orientierung anwesend sein kann.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf diejenigen Salze, welche innerhalb des Umfangs fundierter medizinischer Beurteilung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis übereinstimmen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge u.a. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977), hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen. Die Salze können in situ hergestellt werden, während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung, oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder durch Anwendung anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrojodid, 2-Hydroxy ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen ein. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen, wenn angebracht, Folgendes ein: nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, gebildet unter Verwendung von Gegenionen, wie zum Beispiel Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, die in vivo hydrolysieren und diejenigen einschließen, die schnell im menschlichen Körper abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel diejenigen ein, die von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in welchen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für spezielle Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hierin verwendet, bezieht sich auf diejenigen Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche innerhalb des Umfangs der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wo sie möglich sind, der Verbindungen der Erfindung. Der Begriff "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die schnell in vivo umgewandelt werden, um die Stammverbindung mit der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut. Eine detaillierte Abhandlung ist zu finden in T. Higuchi und V. Stehla, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A. C. S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, welche beide hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • In einer ersten Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung, welche die Formel (I) hat. In einer bevorzugten Ausführungsform von Formel (I) ist X F.
  • In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung, welche die Formel (I)b hat,
    Figure 00140001
    worin Y und RP hierin definiert sind.
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind solche, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist (3-Chinolyl), X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Nitro-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Phenyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6- tert-Butoxycarbonylamino-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Amino-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-(1,8-Naphthyridinyl)-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Chinoxalinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Dimethylamino)-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(5-Pyrimidinyl)-2-thienyl, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Aminocarbonyl)-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(N-Methylamino)-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Formyl)-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, ist 6-[(Hydroxyimino)methyl]-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-[Aminoimino(methyl)]-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-[[(I-Methylethyliden)aminoimino]methyl]-3-chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-(5-Cyano)pyridinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist Phenylcarbonyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist 3-Chinolinyl-, X ist F;
    Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist (2,2'-Bisthien)-5-yl-, X ist F und
    Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist [5-(2-Pyridyl)-2-thienyl]-, X ist F
  • Antibakterielle Wirksamkeit
  • In Vitro-Assays
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro auf antibakterielle Wirksamkeit wie folgt untersucht: Zwölf Petrischalen, die sukzessive wässerige Verdünnungen der Testverbindung, gemischt mit 10 ml sterilisiertem Hirn-Herz-Infusions (Brain Heart Infusion, BHI)-Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Schale wurde mit 1:100 (oder 1:10 bei langsam wachsenden Stämmen, wie zum Beispiel Micrococcus und Streptococcus)-Verdünnungen von bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen unter Verwendung eines Steers Replikatorblocks inokuliert. Die inokulierten Schalen wurden bei 35–37°C für 20 bis 24 Stunden inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollschale unter Verwendung von BHI-Agar, welcher keine Testverbindung enthielt, hergestellt und am Anfang und am Ende jedes Tests inkubiert.
  • Eine zusätzliche Schale, die eine Verbindung mit bekannten Empfindlichkeitsmustern für die getesteten Organismen enthielt, welche zu derselben antibiotischen Klasse wie die Testverbindung gehörte, wurde ebenfalls hergestellt und inkubiert, als eine weitere Kontrolle und um Test-zu-Test-Vergleichbarkeit sicherzustellen. Für diesen Zweck wurde Erythromycin A verwendet.
  • Nach der Inkubation wurde jede Schale visuell untersucht. Die minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration, MIC) wurde definiert als die niedrigste Konzentration an Arzneistoff, die zu keinem Wachstum, einem leichten Schimmer oder spärlich isolierten Kolonien auf dem Inokulum-Spot führte, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Ergebnisse dieses Assays, unten in Tabelle 1B gezeigt, demonstrieren die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung. Tabelle 1A Abkürzungen für Organismen, die in Tabelle 1B verwendet werden
    Mikroorganismus Organismuscode
    Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA
    Staphylococcus aureus A5177 BB
    Staphylococcus aureus A-5278 CC
    Staphylococcus aureus CMX 642A DD
    Staphylococcus aureus NCTC10649M EE
    Staphylococcus aureus CMX 553 FF
    Staphylococcus aureus 1775 GG
    Staphylococcus epidermidis 3519 HH
    Enterococcus faecium ATCC 8043 II
    Streptococcus bovis A-5169 JJ
    Streptococcus agalactiae CMX 508 KK
    Streptococcus pyogenes EES61 LL
    Streptococcus pyogenes 930 MM
    Streptococcus pyogenes PIU 2548 NN
    Micrococcus luteus ATCC 9341 OO
    Micrococcus luteus ATCC 4698 PP
    Escherichia coli JUHL QQ
    Escherichia coli SS RR
    Escherichia coli DG-2 SS
    Candida albicans CCH 442 TT
    Mycobacterium smegmatis ATCC 114 UU
    Nocardia asteroides ATCC 9970 VV
    Haemophilis influenzae DILL AMP R WW
    Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 XX
    Streptococcus pneumoniae GYR 1171 YY
    Streptococcus pneumoniae 5979 ZZ
    Streptococcus pneumoniae 5649 ZZA
  • Tabelle 1B Antibakterielle Wirksamkeit (MICs) von ausgewählten Verbindungen
    Figure 00180001
  • Tabelle 1B (fortgesetzt)
    Figure 00190001
  • Tabelle 1B (fortgesetzt)
    Figure 00200001
  • Tabelle 1B (fortgesetzt)
    Figure 00210001
  • Tabelle 1B (fortgesetzt)
    Figure 00220001
  • Tabelle 1B (fortgesetzt)
    Figure 00230001
  • Tabelle 1B (fortgesetzt)
    Figure 00240001
  • Die Wirkung von 2-H- im Vergleich zu 2-F-Substitution auf die in vitro-antibakterielle Wirksamkeit (MICs) von ausgewählten Verbindungen mit der Formel (I)b Tabelle 1D
    Figure 00250001
  • Wie in Tabelle 1D gezeigt ist, weist das Einsetzen von Fluorid in die 2-Position von Ketoliden eine überraschend verbesserte inhibitorische Wirksamkeit verglichen mit den entsprechenden Verbindungen auf, worin X Wasserstoff ist (Standards A, B und C).
  • In Vivo-Assays
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vivo auf antibakterielle Wirksamkeit untersucht wie folgt:
  • Maus-Schutz-Test
  • Die Wirksamkeit von tricyclischen Ketoliden wurde bewertet in Mausmodellen akuter bakterieller Infektionen. Weibliche CF-1-Mäuse, die 20–28 g wogen, wurden intraperitoneal mit 24-Stunden-Kulturen von S. aureus NCTC 10649 oder S. pneumoniae AC6303 inokuliert, eingestellt, um ungefähr 100-mal die 50%ige letale Dosis (LD50) zu ergeben. Gleichzeitig mit jedem Versuch wurde der Immunitätstest LD50 validiert durch Inokulation von unbehandelten Mäusen mit log Verdünnungen des bakteriellen Inokulums. Ein 5-log Verdünnungsbereich der bakteriellen Immunitätstests wurde den fünf Gruppen von jeweils 10 Mäusen inokuliert (10 Mäuse pro log Verdünnung). Eine Sterblichkeitsrate von 100% wurde bei allen Gruppen von unbehandelten Mäusen mit der 100 × LD50 erzeugt. Testverbindungen wurden in 2% Ethanol in PBS formuliert und oral durch künstliche Sonderernährung oder subkutan 1 Stunde und 5 Stunden nach der Infektion verabreicht. Die Mortalität wurde für 7 Tage bewertet und die mittleren wirksamen Dosen, die benötigt wurden, um 50% der Mäuse (ED50) zu schützen, wurden aus der kumulativen Sterblichkeit durch getrimmte logit Analyse berechnet.
  • H. influenzae-Lungeninfektion
  • Die Wirksamkeit von tricyclischen Ketoliden wurde bewertet in einem Mausmodell von H. influenzae-Lungeninfektion. H. influenzae 1435 wurde über Nacht in BHI gezüchtet. Normale, nicht immunsupprimierte weibliche CF-1-Mäuse, die 20–26 g wogen, wurden intranasal mit 100 Mikrolitern Kulturlösung inokuliert, die ungefähr 4,0 × 106 cfu von H. influenzae enthielt. Verbindungen wurden 1, 12, 24 und 36 Stunden nach der Infektion durch orale Dosierung (künstliche Sonderernährung) oder subkutane Injektion verabreicht. Die bakterielle Belastung wurde 48 Stunden nach der Infektion durch Verdünnungsbeschichten von Lungengewebe auf Schokoladeagar bestimmt. Die therapeutische Dosis wurde bestimmt durch Ermitteln der Dosis, welche eine ≥ 2 log Reduzierung der bakteriellen Belastung (verglichen mit unbehandelten Kontrollen) bei ≥ 70% der Mäuse erzeugte. Die Ergebnisse dieses Assays sind in Tabelle 1F dargestellt.
  • Tabelle 1F Der Effekt der 2-F-Substitution auf die in vivo-antibakterielle Wirksamkeit (MICs) von Formel (I)b, RP ist Wasserstoff, R1 ist 6-Chinolinyl-
    Figure 00260001
  • Wie in Tabelle 1F gezeigt, erzeugt das Einsetzen von Fluorid in die 2-Position von Ketoliden überraschend verbesserte in vivo-inhibitorische Wirksamkeit im Vergleich zu den entsprechenden Verbindungen, worin X Wasserstoff ist.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe beliebiger Art. Einige Beispiele für Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Saffloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole, wie zum Beispiel Propylenglykol; Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid, Alginsäure; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol, und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, freisetzende Mittel, Überzugsmittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, je nach Bewertung der formulierenden Person. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie z.B. durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Keim-, Oliven-, Kastor- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden, unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung, U. S. P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure, bei der Herstellung von Injektabilia verwendet.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtrieren durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter, oder durch Einschließen von Sterilisationsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Um die Wirkung eines Arzneistoffs zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoff-Form erzielt durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Öl-Bindemittel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis des Arzneistoffs zum Polymer und der Art des speziellen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen können auch hergestellt werden durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben verträglich sind.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig, und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol, d) Zerfallsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternären Ammoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmitteln, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton, und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen. Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie zum Beispiel Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglykolen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Beschichtungen, wie zum Beispiel magensaftresistenten Überzügen und anderen Überzügen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten, und sie können auch so zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Bereich des Intestinaltrakts, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Bindemitteln wie Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglykolen.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben angegeben. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Beschichtungen, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen, freisetzungssteuernden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt werden, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die nicht inerte Verdünnungsmittel sind, zum Beispiel Tablettierungsschmiermittel und andere Tablettierungshilfen, wie zum Beispiel ein Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten, und sie können auch so zusammengesetzt sein, daß sie den (die) aktiven Inhaltsstoff (e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und eventuell benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern, je nach Erfordernis, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können, zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung, Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Mischungen davon.
  • Pulver und Sprays können, zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung, Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen aus diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzliche Vorteil, daß sie für eine kontrollierte Freigabe einer Verbindung an den Körper sorgen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispensieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsbeschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann entweder gesteuert werden durch Bereitstellen einer geschwindigkeitssteuernden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel.
  • Gemäß den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung werden bakterielle Infektionen bei einem Patienten, wie zum Beispiel einem Menschen oder niedrigen Säugetier, behandelt oder verhindert durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten, in solchen Mengen und über einen solchen Zeitraum, wie es notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine Menge der Verbindung gemeint, die ausreicht, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, daß über den gesamten Tagesbedarf an den Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vom behandelnden Arzt entschieden werden wird, innerhalb des Umfangs der fundierten medizinischen Beurteilung. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für einen speziellen Patienten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der zu behandelnden Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Wirksamkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts und der Ernährung des Patienten; der Zeit der Verabreichung, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; der Arzneistoffe, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlicher Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind.
  • Die Tages-Gesamtdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein anderes Säugetier in einzelnen oder in geteilten Dosen verabreicht werden, kann Mengen von zum Beispiel 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder üblicher von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht betragen. Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die Tagesdosis zu bilden. Im allgemeinen umfassen Behandlungsregimes gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von ungefähr 10 mg bis ungefähr 2000 mg der Verbindung(en) dieser Erfindung pro Tag in einzelnen oder mehreren Dosen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, welche die folgende Formel hat
    Figure 00330001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin RP Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
    X F, Cl oder Br ist; und
    R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (1) -CH2-CH=CH-Y, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) H,
    • (b) Phenyl,
    • (c) Chinolinyl,
    • (d) Naphthyridinyl,
    • (e) substituiertem Heteroaryl, worin das Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl oder Thiophenyl ist, substituiert durch Carboxamid, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxaldehyd, Nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH3)2), Pyridyl, Thiophenyl, Pyrimidinyl oder N-geschütztes Amino, worin die N-Schutzgruppe t-Butyloxycarbonyl ist;
    • (f) Chinoxalinyl und
    • (g) (Aryl)oyl, worin das Aryl Phenyl ist; und
    • (2) -CH2-C≡C-Y,
    wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
    • (a) Behandeln einer Verbindung, welche die Formel (I) hat,
      Figure 00340001
      mit einem Halogenierungsmittel, und wahlweises Entschützen.
  • In einer bevorzugten Version des oben beschriebenen Verfahrens ist das Halogenierungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Fluorbenzensulfonimid in Gegenwart einer Base, 10% F2 in Ameisensäure, 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtetrafluorborat, 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtriflat, (CF3SO2)2NF, N-Fluor-N-methyl-p- toluensulfonamid in Gegenwart einer Base, N-Fluorpyridiniumtriflat, N-Fluorperfluorpiperidin in Gegenwart einer Base, Hexachlorethan in Gegenwart einer Base, CF3CF2CH2ICl2, SO2Cl2, SOCl2, CF3SO2Cl in Gegenwart einer Base, Cl2, NaOCl in Gegenwart von Essigsäure, Br2·Pyridin·HBr, Br2/Essigsäure, N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer Base, LDA/BrCH2CH2Br, LDA/CBr4, N-Jodsuccinimid in Gegenwart einer Base und I2.
  • In einer bevorzugten Version des oben beschriebenen Verfahrens hat das Produkt die Formel (I), X ist F, und das Halogenierungsmittel ist N-Fluorbenzensulfonimid in Gegenwart von Natriumhydrid.
  • In einer anderen bevorzugten Version des oben beschriebenen Verfahrens hat das Produkt die Formel (I), X ist F, und das Halogenierungsmittel ist N-Fluorbenzensulfonimid in Gegenwart von Natriumhydrid. In einem stärker bevorzugten Verfahren hat das Produkt die Formel (I), X ist F, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, und Y ist (3-Chinolyl), und das Halogenierungsmittel ist N-Fluorbenzensulfonimid in Gegenwart von Natriumhydrid.
  • In einem bevorzugten Verfahren ist R1 -CH2-CH=CH-Y, und Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (3-Chinolyl)-, 6-Nitro-3-chinolinyl-, Phenyl-, 6-tert-Butoxycarbonylamino-3-chinolinyl, 6-Amino-3-chinolinyl, 6-Chinolinyl-, 3-(1,8-Naphthyridinyl)-, 6-Chinoxalinyl-, 6-(Dimethylamino)-3-chinolinyl-, 6-(Aminosulfonylmethyl)-3-chinolinyl-, 6-(Aminocarbonyl)-3-chinolinyl-, 6-(N-Methylamino)-3-chinolinyl-, 6-(Formyl)-3-chinolinyl-, 6-[(Hydroxyimino)methyl]-3-chinolinyl-, 6-[Aminoimino(methyl)]-3-chinolinyl-, 6-[[(1-Methylethyliden) aminoimino]methyl]-3-chinolinyl- und 3-(5-Cyano)pyridinyl-.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Beschreibungen des Schemas und den folgenden Beispielen verwendet wurden, sind: DMF für Dimethylformamid; LDA für Lithiumdiisopropylamid; MeOH für Methanol; THF für Tetrahydrofuran und Triflat für Trifluormethansulfonat.
  • Synthetische Verfahren
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besser zu verstehen im Zusammenhang mit den Schemata 1–4, welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch die repräsentativen Verfahren, die unten beschrieben sind. Die Gruppen X, RP und R1 sind wie zuvor definiert. Schemata 1–4 sind nach dem Textabschnitt unten dargestellt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung mit der Formel (I) aus Erythromycin A ist in den Schemata 1–5 dargestellt. Die Herstellung von geschütztem Erythromycin A ist in den folgenden United States-Patenten beschrieben: US 4,990,602 ; US 4,331,803 , US 4,680,368 und US 4,670,549 , welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen sind. Ebenfalls durch die Bezugnahme eingeschlossen ist die Europäische Patentanmeldung EP 260,938 .
  • Wie in Schema 1 gezeigt, wird die C-9-Carbonylgruppe von Verbindung 1 mit einem Oxim geschützt, um die Verbindung 2 zu ergeben, worin V =N-O-Ra oder =N-O-C(Rb)(Rc)-O-Ra ist, worin Ra gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkyl substituiert mit Aryl, C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, C1-C12-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, C3-C12-Cycloalkyl, -Si-(R*)(R**)(R***), worin R*, R** und R*** jeweils unabhängig gewählt sind aus C1-C12-Alkyl, und -Si-(Aryl)3, und Rb und Rc jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C1-C12-Alkyl, (c) C1-C12-Alkyl substituiert mit Aryl und (d) C1-C12-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder Rb und Rc zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, einen C3-C12-Cycloalkylring bilden. Eine besonders bevorzugte Carbonylschutzgruppe V ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl) oxim.
  • Die 2'- und 4''-Hydroxygruppen von 2 werden geschützt durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagenz, wie zum Beispiel mit denjenigen, die von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991, beschrieben wurden, welches hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Hydroxyschutzgruppenreagenzien schließen zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformiat, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel ein. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung daraus oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton. Aprotische Lösungsmittel beeinflussen die Reaktion nicht negativ und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Der Schutz der 2'- und 4''-Hydroxygruppen von 2 kann nacheinander oder gleichzeitig bewerkstelligt werden, um Verbindung 3 zu liefern, worin RP eine Hydroxyschutzgruppe ist. Bevorzugte RP-Schutzgruppen schließen Acetyl, Benzoyl und Trimethylsilyl ein.
  • Die 6-Hydroxygruppe von Verbindung 3 wird dann alkyliert durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, um Verbindung 4 zu ergeben. Alkylierungsmittel schließen Alkylchloride, Bromide, Jodide oder Alkylsulfonate ein. Spezifische Beispiele für Alkylierungsmittel schließen Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbromid, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, α-Brom-p-tolunitril, Cinnamylbromid, Methyl 4-Bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-1-propenylphenylsulfon, 3-Brom-1-trimethylsilyl-1-propyn, 3-Brom-2-octyn, 1-Brom-2-butyn, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon, 1,3-Dibrom-1-propen ein. Beispiele für Alkylsulfonate sind folgende: Allyl O-Tosylat, 3-Phenylpropyl-O-trifluormethansulfonat, n-Butyl-O-methansulfonat und dergleichen. Beispiele für verwendete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung daraus oder eine Mischung aus einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton. Beispiele für die Base, die verwendet werden kann, schließen Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium tert-Butoxid, Kaliumisobutoxid ein.
  • Das Entschützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen wird dann ausgeführt gemäß Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991, welches hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Bedingungen, die für das Entschützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen verwendet werden, führen üblicherweise zu der Umwandlung von X in =N-OH. (Zum Beispiel führt die Verwendung von Essigsäure in Acetonitril und Wasser zum Entschützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen und zu der Umwandlung von X von =N-O-Ra oder =N-O-C(Rb)(Rc)-O-Ra, worin Ra, Rb und Rc wie oben definiert sind, in =N-OH). Wenn dies nicht der Fall ist, wird die Umwandlung in einem separaten Schritt ausgeführt.
  • Die Desoximierungsreaktion kann ausgeführt werden gemäß den Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von Greene (op. cit.) und anderen. Beispiele für das Desoximierungsmittel sind anorganische Schwefeloxidverbindungen, wie zum Beispiel Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfat, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und dergleichen. Beispiele für verwendete Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol oder eine Mischung aus einem oder mehreren der genannten Lösungsmittel und dergleichen. Die Desoximierungsreaktion wird praktischer ausgeführt in Gegenwart einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure. Die Menge an verwendeter Säure beträgt von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Äquivalente der Menge der verwendeten Verbindung 5. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Desoximierung ausgeführt unter Verwendung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure, in Ethanol und Wasser, um die gewünschte 6-O-substituierte Erythromycinverbindung 6 zu ergeben, worin R1 wie zuvor definiert ist. In bevorzugten Verfahren dieser Erfindung ist R1 Methyl oder Allyl in Verbindung 6.
  • Schema 2 stellt die Verfahren dar, die verwendet werden, um intermediäre Verbindungen der Erfindung herzustellen. Die 6-O-substituierte Verbindung 6 kann umgewandelt werden in eine Hydroxy-geschützte Verbindung 7 durch Verfahren, auf die zuvor hingewiesen wurde.
  • Verbindung 7 wird durch Hydrolyse mit einer schwachen wässerigen Säure oder durch enzymatische Hydrolyse behandelt, um den Cladinoseanteil zu entfernen und Verbindung 8 zu ergeben. Repräsentative Säuren schließen verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton und dergleichen ein. Reaktionszeiten sind typischerweise 0,5 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise –10 bis 60°C.
  • Verbindung 8 kann in Verbindung 9 umgewandelt werden durch Oxidation der 3-Hydroxygruppe zu einer Oxogruppe unter Verwendung einer Corey-Kim-Reaktion mit N-Chlorsuccinimiddimethylsulfid oder mit einem modifizierten Swern-Oxidationsverfahren unter Verwendung von Carbodiimiddimethylsulfoxid. In einer bevorzugten Reaktion wird 8 in einen vorgeformten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfid-Komplex in einem chlorierten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, bei –10 bis 25°C gegeben. Nach ungefähr 0,5- bis ungefähr 4-stündigem Rühren wird ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel Triethylamin oder Hunig's Base hinzugefügt, um das Keton 9 zu erzeugen.
  • Verbindungen 9 können dann mit einem Überschuß an Natriumhexamethyldisilazid oder einer Hydridbase in Gegenwart von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel für ungefähr 8 bis ungefähr 24 Stunden bei ungefähr –30°C bis Raumtemperatur behandelt werden, um Verbindungen 10 zu ergeben. Die Hydridbase kann zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid sein, und das aprotische Lösungsmittel kann eines wie zuvor definiert sein. Die Reaktion kann Kühlung oder Erhitzen erfordern, von ungefähr –20°C bis ungefähr 70°C abhängig von den verwendeten Bedingungen, und vorzugsweise von ungefähr 0°C bis ungefähr Raumtemperatur. Die Reaktion benötigt ungefähr 0,5 Stunden bis ungefähr 10 Tage, und vorzugsweise ungefähr 10 Stunden bis 2 Tage, um abgeschlossen zu werden. Teile dieser Reaktionssequenz folgen dem Verfahren, das von Baker u.a., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, beschrieben wurde, welches hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Alternativ können Verbindungen 7 mit Base in Gegenwart von Carbonyldiimidazol wie oben beschrieben behandelt werden, um Verbindungen 11 zu ergeben, welche dann in Verbindungen 12 oder 13 in Schema 3 umgewandelt werden können, durch Bilden des cyclischen Carbamats vor dem Entfernen der Cladinose.
  • Schema 3 veranschaulicht verschiedene Wege zur Herstellung von Verbindungen mit den Formeln (I) und (II). Der Fachmann wird in der Lage sein, leicht zu entscheiden, welcher Weg verwendet werden soll, abhängig von dem gewünschten Produkt.
  • In einem Weg kann Verbindung 10 mit Ethylendiamin zur Reaktion gebracht werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel wässerigem Acetonitril, DMF oder wässerigem DMF, und cyclisiert werden durch Behandlung des Intermediats (nicht gezeigt) mit verdünnter Säure, wie zum Beispiel Essigsäure oder HCl, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol oder Propanol, um Verbindung 12 zu ergeben.
  • In einem anderen Weg kann Verbindung 10 mit wässerigem Ammoniak zur Reaktion gebracht werden, was zu der Bildung der cyclischen Carbamatverbindung 13 führt.
  • Schema 3 beschreibt auch repräsentative Beispiele für eine weitere Bearbeitung des Anteils an der 6-Position der Verbindungen der Erfindung. Die gewünschte 6-O-substituierte Verbindung kann direkt wie oben beschrieben hergestellt werden oder durch eine chemische Modifikation einer anfangs hergestellten 6-O-substituierten Verbindung gewonnen werden.
  • Zum Beispiel kann Verbindung 13A, worin R1 6-O-Allyl ist, zur Reaktion gebracht werden mit einem Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem Heteroarylhalogenid oder einem substituierten Heteroarylhalogenid, unter Heck-Bedingungen in Gegenwart von (Pd(II) oder Pd(O), Phosphin und Amin oder anorganischer Base (siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345–390), um die Verbindung 14 zu ergeben, worin Y Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl ist.
  • Alternativ kann Verbindung 13A, worin R1 6-O-Allyl ist, mit einem ungesättigten Halogenidreagenz zur Reaktion gebracht werden, gewählt aus der Gruppe mit der Formel Halogen-CH=CH-Aryl, Halogen-CH=CH-substituiertes Aryl, Halogen-CH=CH-Heteroaryl und Halogen-CH=CH-substituiertes Heteroaryl unter Heck-Bedingungen in Gegenwart von Pd(II) oder Pd(O), Phosphin und Amin oder anorganischer Base, um die Verbindung 14 zu ergeben, worin Y Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, -CH=CH-Aryl, -CH=CH-substituiertes Aryl, -CH=CH-Heteroaryl oder -CH=CH-substituiertes Heteroaryl ist.
  • In einem anderen alternativen Verfahren kann die Verbindung, worin R1 6-O-CH2-CH=CH-CH=H2 ist, über Schema 1 hergestellt werden, durch die Verwendung von 1-Brom-2,4-pentadien anstelle von Allylbromid. Dies ermöglicht die Herstellung von Verbindungen 14, worin R1 -CH2-CH=CH-CH=CH2 ist. Diese Verbindungen können wiederum zur Reaktion gebracht werden mit einem Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem Heteroarylhalogenid oder einem substituierten Heteroarylhalogenid, unter Heck-Bedingungen, um die Verbindung 14 zu ergeben, worin Y -CH=CH-Aryl, -CH=CH-substituiertes Aryl, -CH=CH-Heteraryl oder -CH=CH-substituiertes Heteraryl ist.
  • Auch kann in Schema 3 die Verbindung 13B, worin R1 Propargyl ist, mit einem Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem Heteroarylhalogenid, einem substituierten Heteroarylhalogenid oder einem ungesättigten Halogenidreagenz, gewählt aus der Gruppe mit der Formel Halogen-CH=CH-Aryl, Halogen-CH=CH-substituiertes Aryl, Halogen-CH=CH-Heteroaryl und Halogen-CH=CH-substituiertes Heteroaryl, in Gegenwart von Pd (Triphenylphosphin)2Cl2 und CuI in Gegenwart eines organischen Amins, wie zum Beispiel Triethylamin, behandelt werden, um die Verbindung 15 zu ergeben, worin Y Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, -CH=CH2, -CH=CH-Aryl, -CH=CH-substituiertes Aryl, -CH=CH-Heteroaryl oder -CH=CH-substituiertes Heteroaryl ist. Verbindung 15 kann weiter selektiv zu der entsprechenden cis-Olefinverbindung 14 reduziert werden durch katalytische Hydrierung in Ethanol bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5% Pd/BaSO4 und Chinolin (Rao u.a., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158–4159). Auch kann in Schema 3 Verbindung 13B, worin R1 Propargyl ist, behandelt werden mit einem wahlweise substituierten Heteroarylsäurehalogenid oder einem wahlweise substituierten Arylsäurehalogenid unter Anwendung der Bedingungen, die oben erörtert wurden, um Verbindung 15 bereitzustellen, worin Y substituiertes oder unsubstituiertes (Aryl)oyl oder (Heteroaryl)oyl ist.
  • Alternativ kann Verbindung 13B auch mit einem Borsäurederivat HB(ORZZ) behandelt werden, worin RZZ H oder C1-C6-Alkyl ist, in einem aprotischen Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur, um Borsäureesterverbindungen (nicht gezeigt) zu ergeben, welche dann mit Pd(Triphenylphosphin)4 und einem Arylhalogenid, einem substituierten Arylhalogenid, einem Heteroarylhalogenid oder substituiertem Heteroarylhalogenid unter Suzuki-Reaktionsbedingungen behandelt werden können, um zusätzliche substituierte Verbindungen 14 zu ergeben.
  • Auch kann in Schema 5 Verbindung 13B, worin R1 Propargyl ist, mit einem wahlweise substituierten Heteroarylsäurehalogenid oder einem wahlweise substituierten Arylsäurehalogenid behandelt werden, um Verbindung 15 zu liefern, worin Y substituiertes oder unsubstituiertes (Aryl)oyl oder (Heteroaryl)oyl ist.
  • Schema 1
    Figure 00430001
  • Schema 2
    Figure 00440001
  • Schema 3
    Figure 00450001
  • Schema 4
    Figure 00460001
  • Schema 4 veranschaulicht das Verfahren, durch welches die Verbindungen 12, 13, 14 und 15 in Verbindungen mit den Formeln (I) und (A) umgewandelt werden können, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel. Dieses Reagenz bewirkt den Austausch eines Wasserstoffatoms durch ein Halogenatom an der C-2-Position des Makrolids. Verschiedene Halogenierungsmittel können für dieses Verfahren geeignet sein.
  • Fluorierungsreagenzien schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: N-Fluorbenzensulfonimid in Gegenwart von Base, 10% F2 in Ameisensäure, 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtetrafluorborat, 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtriflat, (CF3SO2)2NF, N-Fluor-N-methyl-p-toluensulfonamid in Gegenwart von Base, N-Fluorpyridiniumtriflat, N-Fluorperfluorpiperidin in Gegenwart von Base.
  • Chlorierungsreagenzien schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Hexachlorethan in Gegenwart von Base, CF3CF2CH2ICl2, SO2Cl2, SOCl2, CF3SO2Cl in Gegenwart von Base, Cl2, NaOCl in Gegenwart von Essigsäure.
  • Bromierungsreagenzien schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Br2·Pyridin·HBr, Br2/Essigsäure, N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Base, LDA/BrCH2CH2Br oder LDA/CBr4.
  • Ein geeignetes Jodierungsreagenz ist N-Jodsuccinimid in Gegenwart von Base, oder I2, zum Beispiel.
  • Geeignete Basen für die Halogenierungsreaktionen, die sie benötigen, sind Verbindungen wie zum Beispiel Alkalimetallhydride, wie zum Beispiel NaH und KH, oder Aminbasen, wie zum Beispiel LDA oder Triethylamin. Unterschiedliche Reagenzien können verschiedene Arten von Basen erfordern, aber dies ist im Fachgebiet gut bekannt.
  • Ein bevorzugtes Halogenierungsreagenz ist N-Fluorbenzensulfonimid in Gegenwart von Natriumhydrid.
  • Die oben erwähnten Verfahren werden besser verständlich durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche zur Veranschaulichung gezeigt werden und nicht dazu dienen, den Schutzumfang des erfinderischen Konzepts einzuschränken.
  • Beispiel 4
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP is H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F
  • Schritt 4a: Verbindung mit Formel (I)b, RP ist Benzoyl, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Wasserstoff
  • Zu einer Lösung von Verbindung 14 in Schema 4, worin RP Acetyl ist und Y Wasserstoff ist (2,00 g, 1 Äquivalent), in DMF (20 ml) bei 0°C wurde NaH (60% in Öl, 235 mg, 2 Äquivalente) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde N-Fluorbenzensulfonimid (1,02 g, 1,1 Äquivalente) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Isopropylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde nacheinander mit wässerigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Chromatographie des Rückstands auf Silikagel mti 10–20% Aceton in Hexanen ergab die Titelverbindung.
    MS (DCI/NH3) m/z 699 (M + H)+;
    13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 217.3, d(203, 3 and 203.0), 169.7, d(165.6 and 165.3), 157,4, 135.4, 118.0, 101.5, d(99.3 and 96.6), 83.6, 79.1, 78.7, 78.5, 71.6, 69.2, 64.6, 63.2, 57.6, 44.2, 40.6, 40.5, 38.9, 37.4, 30.6, d(25.1 and 24.9), 22.3, 21.3, 20.9, 20.7, 17.8, 14.9, 13.7, 13.3, 10.6.
  • Schritt 4b: Verbindung mit Formel (I)b, RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Wasserstoff
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt 4a (400 mg, 0,572 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, um die 2'-Acetylgruppe zu entfernen. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel mit 3% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 360 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 217.4, d(203.6 and 203.4), d(165.6 and 165.4), 157.4, 135.4, 117.9, 103.9, d(98.7 and 96.7), 83.6, 79.8, 79.1, 78.4, 70.3, 69.6, 65.8, 64.6, 57.5, 44.2, 40.5, 40.2, 38.7, 37.4, 28.2, d(25.3 and 25.1), 22.2, 21.1, 20.7, 17.7, 15.4, 13.8, 13.3, 10.6;
    HRMS m/z calcd (M + Na)+ for C33H53N2O10FNa: 679.3576. Found: 679.3572.
  • Beispiel 5
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-Chinolyl, X ist F
  • Schritt 5a: Verbindung mit Formel (I)b, RP ist Benzoyl, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-Chinolyl-, X ist F
  • Zu einer Lösung von Verbindung 14 in Schema 3, worin RP Benzoyl ist und Y (3-Chinolyl) ist (275 mg, 0,316 mmol, hergestellt gemäß U. S. Patentanmeldung Seriennr. 08/888,350) in DMF (2 ml), bei 0°C wurde NaH (60% in Öl, 25 mg, 0,632 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde N-Fluorobenzensulfonimid (119 mg, 0,379 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 0°C für 3 Stunden und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Propylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde mit wässerigem 10%igem Ammoniumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Chromatographie auf Silikagel (Elution mit 10–20% Aceton in Hexanen) ergab die Titelverbindung (141 mg).
    MS m/z 888 (M + H)+.
  • Allgemeines experimentelles Verfahren A: Verwendung der Heck-Reaktion zur Herstellung von Verbindungen mit Formel (I)b, worin Y nicht Wasserstoff ist, RP Wasserstoff ist, X F ist
  • Schritt a: Verbindungen mit Formel (I)b, Y ist nicht Wasserstoff, RP ist -C(O)CH3 oder -C(O)C6H5, X ist F
  • Eine Mischung, die eine Verbindung mit der Formel I(b) umfasst, worin Y Wasserstoff ist, X F ist und RP -C(O)CH3 oder -C(O)C6H5 ist (1 Äquivalent) , wurde Pd(OC(O)CH3)2 (0,2 Äquivalent), tri-o-Tolylphosphin (0,4 Äquivalent) in Acetonitril entgast, mit Stickstoff gespült, nacheinander mit Triethylamin (2 Äquivalente) und Arylhalogenid (2 Äquivalente) behandelt, bei 90°C 24 Stunden lang erhitzt, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit wässerigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, um die 2'-geschützte Titelverbindung zu liefern.
  • Schritt b: Verbindungen mit Formel (I)b, Y ist nicht Wasserstoff, RP ist Wasserstoff, X ist F
  • Die Umwandlung von Verbindungen mit der Formel I(b), worin Y nicht Wasserstoff ist, RP -C(O)CH3 oder -C(O)C6H5 ist und X F ist, in Verbindungen mit der Formel II(b), worin Y nicht Wasserstoff ist, RP Wasserstoff ist und X F ist, wurde durchgeführt durch Rühren der Verbindungen mit der Formel I(b), worin Y nicht Wasserstoff ist, X F ist und RP -C(O)CH3 oder -C(O)C6H5 ist, bei Rückfluß oder bei Raumtemperatur in Methanol über Nacht, um die Titelverbindung nach Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel zu ergeben.
  • Beispiel 6
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Nitro-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemein experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 218.0, d(204.4 and 204.1), d(166.0 and 165.8), 157.1, 153.0, 149.3, 145.8, 133.9, 131.4, 131.3, 131.0, 128.9, 127.0, 124.7, 122.4, 104.0, d(99.0 and 96.9), 83.4, 79.5, 79.4, 79.0, 70.3, 69.7, 65.8, 64.0, 58.0, 44.1, 40.8, 40.2, 38.9, 37.4, 28.2, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.7, 13.2, 10.7;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C42H58N4O12F: 829.4035. Found: 829.4044.
  • Beispiel 7
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Phenyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    MS (DCI/NH3) m/z 733 (M + H)+;
    13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 217.7, d(204.0 and 203.8), d(165.7 and 165.5), 156.9, 136.4, 133.7, 128.7, 127.8, 126.5, 126.1, 104.0, d(98.9 and 96.8), 83.4, 79.7, 79.2, 79.0, 70.3, 69.6, 65.8, 64.2, 58.1, 44.2, 40.6, 40.2, 38.9, 37.4, 28.1, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.7, 15.4, 13.8, 13.3, 10.8.
  • Beispiel 8
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-tert-Butoxycarbonylamino-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 217.7, d(204.2 and 203.9), d(165.8 and 165.2), 157.1, 152.6, 148.0, 144.4, 136.7, 132.0, 130.1, 129.9, 129.8, 129.1, 128.6, 122.2, 114.1, 104.0, d(98.9 and 96.9), 83.4, 80.7, 79.6, 79.3, 78.9. 70.3, 69.6, 65.8, 64.3, 58.1, 44.1, 40.7, 40.2, 39.0, 37.4, 28.3, 28.2, d(25.3 and 25.1), 22.3, 21.1, 20.7, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.6;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C47H68N4O10F: 899.4812. Found: 899.4816.
  • Beispiel 9
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Amino-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 217.7, d(204.1 and 203.9), d(165.7 and 165.5), 157.1, 145.9, 144.9, 142.7, 130.5, 130.5, 130, 129.6, 129.4, 128.4, 121.2, 107.7, 104.0, d(98.7 and 97.1), 83.4, 79.5, 79.2, 79.0, 70.3, 69.6, 65.7, 64.2, 58.0, 44.1, 40.7, 40.1, 38.9, 37.3, 28.2, d(25.2 and 25.0), 22.2, 21.0, 20.7, 17.5, 15.3, 13.7, 13.1, 10.6.;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C42H60N4O10F: 799.4288. Found: 799.4274.
  • Beispiel 10
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 127.8, d(204.2, 203.9), d(165.7 and 165.5), 156.9, 149.9, 148.0, 136.1, 134.7, 132.8, 129.6, 128.4, 127.9, 127.4, 126.1, 121.2, 103.9, d(98.8 and 96.8), 83.3, 79.4, 79.1, 79.0, 70.3, 69.5, 65.7, 64.1, 58.0, 44.1, 40.6, 40.1, 38.9, 37.3, 28.2, d(25.3 and 25.1), 22.2. 21.0, 20.7, 17.5, 15.4, 13.7, 13.2, 10.6;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C42H59N3O10F: 784.4184. Found: 784.4172.
  • Beispiel 11
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-(1,8-Naphthyridinyl)-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 218.0, d(204.3 and 204.0), d(165.9 and 165.6), 157.2, 152.9, 137.4, 133.3, 131.5, 130.6, 130.4, 129.2, 125.4, 122.7, 122.4, 104.0, d(99.3 and 96.5), 83.5, 79.4, 79.4, 78.9, 70.3, 69.6, 65.7, 64.0, 58.0, 44.1, 40.7, 40.2, 38.9, 37.3, 28.2, d(25.4 and 25.1), 22.2, 21.1; 20.8, 17.5, 15.4, 13.7, 13.1, 10.6;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C41H58N4O10F: 785.4132. Found: 785.4132.
  • Beispiel 12
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Chinoxalinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 217.8, d(204.1 and 203.9), d(165.9 and 165.7), 156.9, 145.1, 144.3, 143.4, 142.8, 138.5, 132.0, 129.9, 129.7, 127.8, 127.3, 104.1, d(98.7 and 97.0), 83.3, 79.6, 79.5, 78.9, 70.3, 69.6, 65.8, 64.0, 58.0, 44.2, 40.7, 40.1, 38.9, 37.4, 28.1, d(25.3 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.7, 13.2, 10.7;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C41H58N4O10F: 785.4131. Found: 785.4133.
  • Beispiel 13
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Dimethylamino)-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 217.8, d(204.2 and 203.9), d(165.7 and 165.6), 157.2, 148.8, 145.6, 141.9, 130.8, 130.6, 129.6, 129.5, 129.5, 128.2, 119.2, 105.6, 104.0, d(98.8 and 97.1), 83.4, 79.6, 79.3, 79.0, 70.4, 69.6, 65.8, 64.4, 58.1, 44.2, 40.7, 40.7, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.3, 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C44H64N4O10F: 827.4601. Found: 827.4605.
  • Beispiel 14
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Aminosulfonylmethyl)-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 217.6, d(204.3 and 204.1), d(165.8 and 165.6), 157.8, 148.7, 144.9, 135.7, 132.8, 130.7, 130.4, 130.1, 128.8, 128.6, 123.2, 116.1, 104.0, d(98.8 and 97.2), 83.8, 79.3, 79.3, 79.1, 70.4, 69.7, 65.8, 64.2, 58.4, 44.0, 40.8, 40.2, 39.2, 38.9, 37.4, 28.2, d(25.5 and 25.3), 22.4, 21.2, 20.9, 17.6, 15.4, 13.8, 13.3, 10.8;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C43H62N4O12SF: 877.4063. Found: 877.4065.
  • Beispiel 15
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Aminocarbonyl)-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 218.2, d(204.3 and 204.1), 168.9, d(165.5 and 165.3), 157.5, 151.8, 148.8, 132.9, 131.6, 130.5, 129.6, 129.6, 129.6, 128.2, 127.7, 127.1, 104.1, d(98.7 and 97.1), 83.8, 79.5, 79.3, 79.2, 70.4, 69.7, 65.8, 63.8, 58.4, 44.7, 40.7, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.1, 21.0, 17.7, 15.5, 13.9, 13.2, 10.6;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C43H60N4O11F: 827.4237. Found: 827.4236.
  • Beispiel 16
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(N-Methylamino)-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 127.8, d(204.2 and 204.0), d(165.8 and 165.6), 157.2, 147.4, 145.4, 142.7, 130.6, 130.6, 129.9, 129.8, 129.7, 128.3, 121.0, 104.1, 103.0, d(98.8 and 97.1), 83.5, 79.7, 79.3, 79.0, 70.4, 69.7, 65.9, 64.4, 58.1, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 30.7, 28.2, d(25.3 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.9, 17.7, 15.4, 13.8, 13.3, 10.7.;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C43H62N4O10F: 813.4445. Found: 813.4436.
  • Beispiel 17
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Formel)-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 218.1, d(204.4 and 204.2), 191.6, d(165.9 and 165,7), 157.2, 152.3, 150.1, 134.6, 134.3, 133.7, 130.7, 130.5, 130.4, 129.5, 127.6, 126.1, 104.1, d(98.8 and 97.2), 83.5, 79.5, 79.4, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 64.1, 58.1, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.2, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7.;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C43H59N3O11F: 812.4134. Found: 812.4128.
  • Beispiel 18
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-[(Hydroxyimino)methyl]-3-chinolinyl-, X ist F
  • Eine Probe von Beispiel 17 in Methanol bei Raumtemperatur wurde mit Hydroxyaminhydrochlorid behandelt, konzentriert und auf Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 218.0, d(204.4 and 204.1), d(165.9 and 165.7), 157.4, 150.0, 149.2, 148.0, 132.9, 131.3, 130.2, 129.8, 129.6, 129.6, 128.1, 128.0, 126.3, 104.0, d(98.8 and 97.2), 83.6, 79.5, 79.4, 79.1, 70.4, 69.6, 65.8, 64.2, 58.2, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 28.3, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C43H60N4O11F: 827.4237. Found: 827.4228.
  • Beispiel 19
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-[Aminoimino(methyl)]-3-chinolinyl-, X ist F
  • Eine Probe von Beispiel 17 in Methanol bei Raumtemperatur wurde mit Hydrazin behandelt, konzentriert und auf Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 217.9, d(204.3 and 204.1), d(165.8 and 165.6), 157.2, 149.7, 147.9, 142.2, 133.8, 132.6, 130.0, 130.0, 129.6, 129.3, 128.0, 126.4, 126.2, 104.1, d(98.8, 97.2), 83.5, 79.6, 79.4, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 64.3, 58.1, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C43H61N5O10F: 826.4397. Found: 826.4395.
  • Beispiel 20
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-[[(1-Methylethyliden)aminoimino]methyl]-3-chinolinyl-, H ist F
  • Eine Probe von Beispiel 19 wurde mit Aceton bei Raumtemperatur behandelt, konzentriert und auf Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS (DCI/NH3) m/z 866 (M + H)+;
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 217.9, d(204.3 and 204.1), 167.9, d(165.9 and 165.7), 157.1, 156.8, 150.5, 148.8, 133.3, 132.9, 130.2, 129.9, 129.8, 129.7, 129.6, 127.9, 127.1, 104.0, d(98.8 and 97.2), 83.4, 79.5, 79.4, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 64.3, 58.1, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, 25.4, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 18.7, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7.
  • Beispiel 21
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-(5-Cyano)pyridinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 4 (Schritt 4a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens A.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 218.1, d(204.4 and 204.2), d(166.1 and 165.9), 157.2, 151.2, 150.8, 135.9, 132.6, 132.1, 127.4, 116.5, 110.1, 104.0, d(98.8 and 97.2), 83.4, 79.5, 79.3, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 63.9, 58.0, 44.1, 40.9, 40.2, 38.9, 37.4, 28.1, d(25.4 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.8;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C39H56N4O10F: 759.3579. Found: 759.3573.
  • Beispiel 22
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R- ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F
  • Schritt 22a: Verbindung mit Formel (I), RP ist -C(O)CH3, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F
  • Verbindung 15 von Schema 3, worin RP Acetyl ist und Y Wasserstoff ist, wurde behandelt wie in Schritt 4a beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
    MS (DCI/NH3) m/z 697 (M + H)+;
    13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 216.2, d(203.6 and 203.2), 169.7, d(165.8 and 165.5), 157.4, 101.6, d(99.2 and 96.4), 83.5, 80.4, 80.2, 78.8, 78.6, 74.0, 71.6, 69.3, 63.2, 57.6, 50.3, 44.1, 40.6. 40.4, 38.1, 37.4, 30.8, 30.5, d(25.2 and 24.9), 22.2, 21.3, 20.9, 20.1, 17.8, 14.8, 13.7. 13.3, 10.6.
  • Schritt 22a: Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F
  • Die Verbindung, die in Schritt 22a beschrieben ist, wird behandelt wie in Schritt 4b beschrieben, um die Titelverbindung zu liefern.
  • Allgemeines experimentelles Verfahren B: Verwendung der Sonogashira-Reaktion zur Herstellung von Verbindungen mit Formel I(c), worin Y nicht Wasserstoff ist, RP Wasserstoff ist, X F ist
  • Schritt a: Verbindung mit Formel (I), RP ist -C(O)CH3, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist nicht Wasserstoff, X ist F
  • Eine Mischung aus einer Verbindung von Formel I(c), worin Y Wasserstoff ist, RP -C(O)CH3 ist und X F ist (1 Äquivalent) , und Pd(PPh3)2Cl2 (0,02 Äquivalent) in 5:1 Acetonitril:Triethylamin wurde entgast und mit Stickstoff gespült, nacheinander mit CuI (0,01 Äquivalent) und einem Arylhalogenid oder Arylacylhalogenid (2–3 Äquivalente) behandelt, bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, bei 70°C 6–24 Stunden lang erhitzt, mit Ethylacetat oder Isopropylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf Silikagel chromatographiert und ergab die 2'-geschützte Verbindung von Formel I(c), worin Y nicht Wasserstoff H ist und RP -C(O)CH3.
  • Schritt b: Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist nicht Wasserstoff, X ist F
  • Die Umwandlung von Verbindungen mit der Formel I(c), worin Y nicht Wasserstoff ist, RP -C(O)CH3 ist und X F ist, in Verbindungen mit der Formel I(c), worin Y nicht Wasserstoff ist, RP Wasserstoff ist und X F ist, wurde durchgeführt durch Rühren der Verbindungen mit der Formel II(c), worin Y nicht Wasserstoff ist, X F ist und RP -C(O)CH3 ist, bei Rückfluß oder bei Raumtemperatur in Methanol über Nacht, um die Titelverbindung nach Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel zu ergeben.
  • Beispiel 23
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist Phenylcarbonyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 22 (Schritt 22a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens B.
    13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 215.9, d(204.3, 203.9), 177.8, d(166.2, 166.9), 157.5, 136.4, 134.1, 129.9, 128.5, 104.1, d(98.9 and 96.1), 91.3, 84.1, 83.2, 80.8, 80.7, 78.9, 70.2, 69.5, 65.8, 58.2, 50.3, 44.0, 40.3, 40.1, 38.2, 37.7, 31.5, d(25.5 and 25.2), 22.2, 21.2, 20.3, 17.7, 15.5, 14.1, 13.8, 13.3, 10.5;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C40H56N2O11F: 759.3868. Found: 759.3888.
  • Beispiel 24
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 2-Thienylcarbonyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 22 (Schritt 22a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens B.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 216.1, d(204.3 and 203.9), 169.5, d(166.2 and 166.9), 157.4, 144.4, 135.8, 135.4, 128.2, 104.2, d(98.9 and 96.1), 89.6, 83.5, 83.2, 80.9, 80.6, 78.9, 70.3, 69.8, 65.8, 58.2, 50.3, 44.0, 40.3, 40.2, 38.2, 37.7, 28.2, d(25.5 and 25.2), 22.2, 21.2, m 20.3, 17.7, 15.5, 13.8, 13.3, 10.5;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C38H54N2O11FS: 765.3427. Found: 765.3429.
  • Beispiel 25
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist (6-Chlor-3-pyridinyl)carbonyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 22 (Schritt 22a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens B.
    MS (DCI/MH3) m/z 794 (M + H)+;
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ partial 127.7, d(203.3 and 202.9), d(172.8 and 172.5), 157.4, 144.5, 132.8, 124.1, 104.8, d(92.2 and 87.6).
  • Beispiel 26
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 3-Chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 22 (Schritt 22a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens B.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 216.7, d(204.1 and 203.8), d(166.0 and 165.8), 157.3, 152.3, 146.9, 138.5, 129.9, 129.2, 127.8, 127.3, 127.0, 117.1, 104.1, d(98.5 and 96.8), 89.4, 83.5, 82.9, 80.3, 80.0, 78.6, 70.3, 69.7, 65.8, 58.0, 51.1, 44.2, 40.6, 40.2, 38.5, 37.4, 29.2, 28.1, d(25.2 and 25.0), 22.2, 21.1, 20.2, 17.6, 15.4, 13.7, 13.2, 10.6.
    Anal. calcd for C42H56FN3O10: C, 64.52, H, 7.22, N, 5.37. Found: C, 64.26, H, 7.37, N, 5.04;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C42H57N3O10FS: 782.4028. Found: 782.4003.
  • Beispiel 27
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 8-Sulfonylamino-3-chinolinyl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 22 (Schritt 22a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens B.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 216.9, d(204.2 and 203.9), d(166.0 and 165.8), 157.4, 153.3, 141.6, 139.1, 138.6, 132.9, 129.3, 127.9, 126.2, 118.5, 104.1, d(98.5 and 96.8), 91.1, 83.6, 81.9, 80.4, 79.8, 78.6, 70.3, 69.7, 65.7, 58.0, 51.0, 44.2, 40.6, 40.1, 38.3, 37.4, 28.1, d(25.3 and 25.1), 22.2, 21.1, 20.3, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.6;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C42H58N4O12FS: 861.3756. Found: 861.3751.
  • Beispiel 28
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist (2,2'-Bisthien)-5-yl-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 22 (Schritt 22a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens B.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 216.6, d(204.1 and 203.8), d(165.8 and 165.6), 157.2, 138.9, 136.8, 133.3, 127.8, 124.7, 124.3, 123.5, 121.5, 104.1, d(98.4 and 96.8), 90.8, 83.5, 80.1, 79.0. 78.8, 70.3, 64.7, 65.8, 58.1, 51.2, 44.2, 40.5, 40.2, 38.4, 37.4, 28.2, d(25.3 and 25.2), 22.3, 21.1, 20.3, 17.7, 15.4, 13.8, 13.3, 10;
    HRMS m/z calcd (M + H)+ for C41H56N2O10FS2: 819.3360. Found: 819.3353.
  • Beispiel 29
  • Verbindung mit Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist [5-(2-Pyridyl)-2-thienyl]-, X ist F
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Beispiel 22 (Schritt 22a) gemäß Schritt a und Schritt b des allgemeinen experimentellen Verfahrens B.
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 216.3, d(203.9 and 203.7), d(165.8 and 165.6), 157.2, 152.0, 149.5, 145.9, 136.5, 133.3, 124.5, 124.4, 122.0, 118.9, 104.1, d(98.4 and 96.8), 91.2, 83.4, 80.1, 80.1, 79.3, 78.7, 70.3, 69.6, 65.8, 58.1, 51.1, 44.1, 40.4, 40.1, 38.3, 37.4, 28.2, d(25.3 and 25.1), 22.2, 21.1, 20.2, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.6.
  • Beispiele 30 bis 97 können gemäß den Verfahren, die in den Beispielen 4 bis 29 beschrieben sind, und den hierin enthaltenen synthetischen Schemata und Abhandlungen hergestellt werden.
  • Beispiel 30
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 31
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 32
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(4-Pyridinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 33
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Pyridinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 34
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 2-Chinoxalinyl-, X ist F
  • Beispiel 35
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(1-Methyl-2-pyridinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 36
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(1-Methyl-2-pyrazinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 37
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-2-furanyl-, X ist F
  • Beispiel 38
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridinyl)-2-furanyl-, X ist F
  • Beispiel 39
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Pyridinyl)-2-furanyl-, X ist F
  • Beispiel 40
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 7-[(Methoxyimino)methy1]-7-chinoxalinyl-, X ist F
  • Beispiel 41
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 42
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 43
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(4-Pyridinyl)-2-thienyll
  • Beispiel 44
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-[5-(Aminocarbonyl)-3-pyridinyl]-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 45
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Thiazoyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 46
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(5-Thiazoyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 47
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-[2-(Methyl)-5-thiazoyl]-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 48
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 7-[(Hydroxyimino)methyl]-7-chinoxalinyl-, X ist F
  • Beispiel 49
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(5-Pyrimidinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 50
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrimidinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 51
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-[5-(Methoxycarbonyl)-3-pyridinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 52
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-Thieno[2,3-b]pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 53
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 54
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3H-3-Methylimidazo[4,5-b]pyridinyl, X ist F
  • Beispiel 55
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Carboxy-3-chinolinyl-, X ist F
  • Beispiel 56
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Thienyl)-2-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 57
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 2-(2-Thienyl)-5-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 58
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 2-(3-Pyridyl)-5-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 59
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridyl)-2-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 60
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-3-pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 61
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-[(2-Pyridinylamino)carbonyl]-3-pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 62
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-[(3-Pyridinylamino)carbonyl]-3-pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 63
  • Verbindung mit Formel (I)b, RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 5-[[(4-Chlorphenol)amino]carbonyl]-3-pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 64
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 65
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 66
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(4-Pyridinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 67
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Pyridinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 68
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 2-Chinoxalinyl-, X ist F
  • Beispiel 69
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(1-Methyl-2-pyridinyl)-2-pyrrolyl, X ist F
  • Beispiel 70
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(1-Methyl-2-pyrazinyl)-2-pyrrolyl-, X ist F
  • Beispiel 71
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-2-furanyl-, X ist F
  • Beispiel 72
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridinyl)-2-furanyl-, X ist F
  • Beispiel 73
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Pyridinyl)-2-furanyl-, X ist F
  • Beispiel 74
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 7-[(Methoxyimino)methyl]-7-chinoxalinyl-, X ist F
  • Beispiel 75
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 76
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 77
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(4-Pyridinyl)-2-thienyl]
  • Beispiel 78
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-[5-(Aminocarbonyl)-3-pyridinyl]-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 79
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Thiazoyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 80
  • Verbindung von Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(5-Thiazoyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 81
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-[2-(Methyl)-5-thiazoyl]-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 82
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 7-[(Hydroxyimino)methyl]-7-chinoxalinyl-, X ist F
  • Beispiel 83
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(5-Pyrimidinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 84
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrimidinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 85
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-[5-(Methoxycarbonyl)-3-pyridinyl)-2-thienyl-, X ist F
  • Beispiel 86
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-Thieno[2,3-b]pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 87
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 88
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 3H-3-Methylimidazo[4,5-b]pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 89
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 6-Carboxy-3-chinolinyl-, X ist F
  • Beispiel 90
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Thienyl)-2-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 91
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 2-(2-Thienyl)-5-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 92
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 2-(3-Pyridyl)-5-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 93
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(3-Pyridyl)-2-thiazoyl-, X ist F
  • Beispiel 94
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-(2-Pyrazinyl)-3-pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 95
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-[(2-Pyridinylamino)carbonyl]-3-pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 96
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-[(3-Pyridinylamino)carbonyl]-3-pyridinyl-, X ist F
  • Beispiel 97
  • Verbindung mit Formel (I)c, RP ist H, R1 ist -CH2-C≡CH-Y, Y ist 5-[[(4-Chlorphenol)amino]carbonyl]-3-pyridinyl-, X ist F

Claims (10)

  1. Eine Verbindung, welche die folgende Formel hat:
    Figure 00680001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin RP Wasserstoff ist oder eine Hydroxyschutzgruppe; X ist F, Cl oder Br; und R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -CH2-CH=CH-Y, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) H, (b) Phenyl, (c) Chinolinyl, (d) Naphthyridinyl, (e) substituiertem Heteroaryl, worin das Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl, oder Thiophenyl ist, substituiert durch Carboxamid, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxaldehyd, Nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH3)2), Pyridyl, Thiophenyl, Pyrimidinyl oder N-geschütztes Amino, worin die N-Schutzgruppe t-Butyloxycarbonyl ist; (f) Chinoxalinyl, und (g) (Aryl)oyl, worin das Aryl Phenyl ist; und (2) -CH2-C≡C-Y, worin Y wie vorher definiert ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist (3-Chinolyl), X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Nitro-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist Phenyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I) , RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-tert-Butoxycarbonylamino-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-amino-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-(1,8-Naphthyridinyl)-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Chinoxalinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Dimethylamino)-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I) , RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Aminocarbonyl)-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I) , RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(N-Methylamino)-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I) , RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-(Formyl)-3-chinolinyl, X ist F; Verbindung von Formel (I) , RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-[(Hydroxyimino)methyl-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I) , RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-Aminoimino(methyl)]-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 6-[[(1-Methylethyliden)aminoimino]methyl]-3-chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist 5-(2-Pyrimidinyl)-2-thienyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist H, R1 ist -CH2-CH=CH-Y, Y ist 3-(5-Cyano)pyridinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist Wasserstoff, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist Phenylcarbonyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist 3-Chinolinyl-, X ist F; Verbindung von Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist (2,2'-Bisthien)-5-yl-, X ist F; und Verbindung von Formel (I), RP ist Wasserstoff, R1 ist -CH2-C≡C-Y, Y ist [5-(2-Pyridyl)-2-thiophenyl]-, X ist F.
  3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  4. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung bakterieller Infektionen durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon, an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X F ist.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die folgende Formel (I)b hat
    Figure 00710001
  7. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, welche die folgende Formel hat
    Figure 00710002
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin RP Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; X ist F, Cl oder Br; und R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) -CH2-CH=CH-Y, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) H, (b) Phenyl, (c) Chinolinyl, (d) Naphthyridinyl (e) substituiertem Heteroaryl, worin das Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl oder Thiophenyl ist, substituiert durch Carboxamid, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxaldehyd, Nitro, -CN, -CH(=N-OH) , -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH3)2), Pyridyl, Thiophenyl, Pyrimidinyl, oder N-geschütztes Amino, worin die N-Schutzgruppe t-Butyloxycarbonyl ist, (f) Chinoxalinyl, und (g) (Aryl)oyl, worin das Aryl Phenyl ist; und (2) -CH2-C≡C-Y, worin Y wie vorher definiert ist, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandeln einer Verbindung, welche die folgende Formel (I) hat
    Figure 00720001
    mit einem Halogenierungsmittel, und wahlweise Entschützen.
  8. Das Verfahren von Anspruch 7, worin das Halogenierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Fluorbenzensulfonimid in der Anwesenheit einer Base, 10% F2 in Ameisensäure, 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtetrafluorborat, 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtriflat, (CF3SO2)2NF, N-Fluor-N-methyl-p-toluensulfonamid in der Anwesenheit einer Base, N-Fluorpyridiniumtriflat, N-Fluorperfluorpiperidin in der Anwesenheit einer Base, Hexachlorethan in der Anwesenheit einer Base, SO2Cl2, SOCl2, CF3SO2Cl in der Anwesenheit einer Base, Cl2, NaOCl in der Anwesenheit von Essigsäure, Br2·Pyridin·HBr, Br2/Essigsäure, N-Bromsuccinimid in der Anwesenheit einer Base, LDA/BrCH2CH2Br, LDA/CBr4, N-Jodsuccinimid in der Anwesenheit einer Base und I2.
  9. Das Verfahren von Anspruch 7, worin das Produkt von Formel (I) ist, X ist F, und das Halogenierungsmittel ist N- Fluorbenzensulfonimid in der Anwesenheit von Natriumhydrid.
  10. Das Verfahren von Anspruch 9, worin R1 -CH2-CH=CH-Y ist, und Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (3-Chinolyl)-, 6-Nitro-3-chinolinyl-, Phenyl-, 6-tert Butoxycarbonylamino-3-chinolinyl, 6-Amino-3-chinolinyl-, 6-Chinolinyl-, 3-(1,8-Naphthyridinyl)-, 6-Chinoxalinyl-, 6-(Dimethylamino)-3-chinolinyl-, 6-(Aminosulfonylmethyl)-3-chinolinyl-, 6-(Aminocarbonyl)-3-chinolinyl-, 6-(N-Methylamino)-3-chinolinyl-, 6-(Formyl)-3-chinolinyl-, 6-[(Hydroxyimino)methyl]-3-chinolinyl-, 6-[Aminoimino(methyl)]-3-chinolinyl-, 6-[[(1-Methylethyliden)aminoimino]methyl]-3-chinolinyl-, und 3-(5-Cyano)pyridinyl-.
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