DE69734678T2

DE69734678T2 - 6-0-substitutierte eryththromycin-verbindungen und verfahrenen zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69734678T2
Application number: DE69734678T
Authority: DE
Inventors: Sun Yat OR; F. Richard CLARK; Zhenkun Ma; George Griesgraber; Leping Li; T. Daniel CHU
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2017-05-07
Also published as: ES2252784T3; ATE310010T1; DE69734678D1; AU726075B2; EP1007530B1; DK1007530T3; EP1007530A1; NZ332320A; WO1997042206A1; IL126625A0; AU2998797A; BR9708929A; CZ351898A3; CA2253330A1; CA2253330C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue semisynthetische Makrolide, die antibakterielle Wirksamkeit haben und nützlich sind bei der Behandlung und Vorbeugung von bakteriellen Infektionen. Genauer betrifft die Erfindung 6-O-substituierte Erythromycinderivate, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung derselben, ebenso wie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, dargestellt durch Formel (I),
sind weithin bekannte und wirksame antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet verwendet werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und ihr vorzubeugen. Wie auch bei anderen antibakteriellen Wirkstoffen wurden jedoch bakterielle Stämme identifiziert, die eine Resistenz oder eine unzureichende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin haben. Auch besitzt Erythromycin A nur eine schwache Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien. Deshalb besteht ein andauerndes Bedürfnis, neue Erythromycinderivatverbindungen zu identifizieren, welche eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, welche ein geringeres Potential zur Entwicklung einer Resistenz haben, welche die gewünschte gramnegative Wirksamkeit besitzen oder welche unerwartete Selektivität gegenüber Zielmikroorganismen besitzen. Daher haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin hergestellt, in dem Versuch, Analoge zu erhalten, die modifizierte oder verbesserte Profile von antibiotischer Aktivität haben.
Morimoto et. al. beschrieben die Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A in J. Antibiotics 37: 187 (1984). Morimoto u. a. offenbarten weiter eine Reihe von O-Alkylerythromycin A-Derivaten in J. Antibiotics 43: 286 (1990). Nach ihrer Erfahrung "fand die O-Alkylierung, anders als die Methylierung, ausschließlich an der C-11-Hydroxylgruppe statt". Jedoch offenbaren Morimoto et. al. in der Europäischen Patentanmeldung 272,110, veröffentlicht am 22. Juni 1988, 6-O-C₁-C₃-Alkylerythromycin A-Verbindungen.
In der Europäischen Patentanmeldung 215,355, veröffentlicht am 28. März 1987, offenbaren Omura und Itoh 6-O-Niederalkylerythromycine als Stimulanzien der gastrointestinalen Kontraktionsbewegung. Chem. Abstr., 113(15), Referat Nr. 1326942 und JP 02076893 offenbaren 6-O-(C_1-3)-Alkylerythromycin-Derivate, die durch die Alkylierung der geschützten Hydroxygruppe in Position 6 mit C₁-C₃-Alkylierungsmittel gewonnen werden. Chem. Abstr., 118(11), Referat Nr. 93800D, Omura S. u. a., Yakugaku Zasshi, 112(9), 1992, 593–614 offenbaren eine Reihe von 6-O-alkylierten Erythromycinderivaten, unter welchen sich Clarithromycin als am wirksamsten herausgestellt hat, und Suva, T., u. a., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 79(9), 1983, 783–784 offenbaren 6-O-Ethylerythromycin.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von 6-O-substituierten Erythromycinverbindungen bereit, welche eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine neue 6-O-substituierte Erythromycinverbindung offenbart, die gewählt ist aus der Formel:
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze. In Formel (II) ist X gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(1) =O,
ist R^a Hydroxy;
ist R^b Wasserstoff;
ist R^c Wasserstoff und R^d ist Hydroxy,
ist R^e Methoxy;
ist R^f Wasserstoff;
ist R gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(2) C₂-C₁₀-Alkyl, substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus

(a) Halogen,
(b) Hydroxy,
(c) C₁-C₃-Alkoxy,
(d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(e) Oxo,
(f) -N₃
(g) -CHO,
(h) O-SO₂-(substituiertem C₁-C₆-Alkyl),
(i) -NR¹⁵R¹⁶, worin R¹⁵ und R¹⁶ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₁₂-Alkyl,
(iii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(iv) C₁-C₁₂-Alkenyl,
(v) substituiertem C₁-C₁₂-Alkenyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkinyl,
(vii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkenyl,
(viii) Aryl,
(ix) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(x) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xi) substituiertem Aryl,
(xii) Heterocycloalkyl,
(xiii) substituiertem Heterocycloalkyl,
(xiv) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Aryl,
(xv) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Aryl,
(xvi) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heterocycloalkyl,
(xvii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl,
(xviii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xix) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xx) Heteroaryl,
(xxi) substituiertem Heteroaryl,
(xxii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, und
(xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heteroaryl,

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¹⁶

₄

₁₀

₃

₁₀

Gliedriger Ring, wahlweise enthaltend eine Heterofunktion, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C₁-C₆-Alkyl-)-, -N(Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertem-Aryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -N(substituiertem-Heteroaryl-C₁-C₆-alkyl-)-, -S- oder -S(O)_n-, worin n 1 oder 2 ist, -C(O)-NH-, -C(O)-NR₁₂-, worin R¹² wie oben definiert ist, -NH-C-(O)-, -NR¹²-C(O)-, worin R¹² wie oben definiert ist, und -C(=NH)-NH-.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen, und die Behandlung von antibakteriellen Infektionen mit solchen Zusammensetzungen. Geeignete Träger und Verfahren zur Formulierung sind ebenfalls offenbart. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haben eine antibakterielle Wirkung.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidderivaten mit der Formel (II) bereitgestellt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verbindung mit der Formel (II) oben, worin X, R, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e und R^f wie oben definiert sind.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Formel (X):
worin X und R wie oben definiert sind.
Ein bevorzugtes Intermediat in der Herstellung der Verbindung mit der Formel (X) ist die Verbindung mit der Formel (XII),
worin X wie oben definiert ist und R^P eine Hydroxyschutzgruppe ist.
(G) eine Verbindung, worin R^a OH ist; R^b H ist; R^c H ist; R^d OH ist; R^e Methoxy ist; R^f H ist; gewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, worin

(1) X =O ist, R ist -CH₂-CH=CH₂-(3-Chinolinyl);
(2) X =O ist, R ist Allyl;
(5) X =O ist, R ist 2,3-Dihydroxypropyl;
(6) X =O ist, R ist 2,3-Epoxypropyl;
(7) X =O ist, R ist 2-Hydroxy-3-(imidazol-1-yl)propyl;
(8) X =O ist, R ist 2-Hydroxy-3-(morpholin-4-yl)propyl;
(9) X =O ist, R ist 2-Hydroxy-3-(benzylamino)propyl;
(10) X =O ist, R ist 2-Oxoethyl;
(11) X =O ist, R ist 2-Oxopropyl;
(14) X =O ist, R ist -CH₂-C=CH;
(15) X =O ist, R ist -CH₂-CHOH-CH₂-N₃;
(16) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-OH;
(17) X =O ist, R ist -CH₂-CH₂OH;
(18) X =O ist, R ist -CH₂-CH₂NH₂;
(19) X =O ist, R ist -CH₂-CN;
(20) X =O ist, R ist -CH₂-Phenyl;
(21) X =O ist, R ist -CH₂-CH=CH-Phenyl-;
(22) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-O-CH₃;
(23) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-O-CH₂-Phenyl;
(24 ) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-N(CH₃)₂;
(25) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-NH(CH₃);
(26) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-(4-Morpholinyl);
(27) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-NH(Phenyl); und
(28) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-N(Phenyl)₂;
(29) X=O, R=Phenylpropyl;
(30) X=O, R ist -CH₂CH=CH-(4-Methylphenyl);
(31) X=O, R ist -CH₂-CH(OH)-Phenyl;
(32) X=O, R ist -CH₂-CH(Br)-CH₂Br;
(33) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-Phenyl;
(34) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH(CH₂Phenyl)CO₂Me;
(35) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃;
(36) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CO₂CH₂CH₂;
(37) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-Phenyl;
(38) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Hydroxyphenyl);
(39) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Hydroxyphenyl);
(40) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Methoxyphenyl);
(41) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-Methoxyphenyl);
(42) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Methoxyphenyl);
(43) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂-Phenyl;
(45) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Chlorphenyl);
(46) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-Chlorphenyl);
(47) X =O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Chlorphenyl);
(48) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-O-Phenyl);
(49) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(4-Chinolinyl);
(50) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-Chinolinyl);
(51) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂-Phenyl;
(52) X=O, R ist -CH₂-CH=N-NH-C(O)-NH₂;
(53) X=O, R ist -CH₂-CH=N-NH-(2-Pyridinyl);
(54) X=O, R ist -CH₂-CH=N-(4-Methylpiperazinyl);
(55) X=O, R ist -CH₂-CH=N-O-Phenyl;
(56) X=O, R ist -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂-Phenyl;
(57) X=O, R ist -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂-(4-Pyridinyl);
(58) X=O, R ist (3-Jodphenyl)methyl; und
(59) X=O, R ist (4-Fluorphenyl)methyl;

Bevorzugte Verbindungen sind solche, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(A) einer Verbindung, worin R^a OH ist; R^b ist H, R^c ist H; R^d ist H, R^e ist Methoxy, R^f ist H; gewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, worin

(1) X =O ist, R ist -CH₂-CH=CH₂-(3-Chinolinyl);
(2) X =O ist, R ist Allyl;
(5) X =O ist, R ist 2,3-Dihydroxypropyl;
(6) X =O ist, R ist 2,3-Epoxypropyl;
(7) X =O ist, R ist 2-Hydroxy-3-(imidazol-1-yl)propyl;
(8) X =O ist, R ist 2-Hydroxy-3-(morpholin-4-yl)propyl;
(9) X =O ist, R ist 2-Hydroxy-3-(benzylamino)propyl;
(10) X =O ist, R ist 2-Oxoethyl;
(11) X =O ist, R ist 2-Oxopropyl;
(14) X =O ist, R ist CH₂-C=CH;
(15) X =O ist, R ist -CH₂-CHOH-CH₂-N₃;
(16) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-OH;
(17) X =O ist, R ist -CH₂-CH₂OH;
(18) X =O ist, R ist -CH₂-CH₂NH₂;
(19) X =O ist, R ist -CH₂-CN;
(20) X =O ist, R ist -CH₂-Phenyl;
(21) X =O ist, R ist -CH₂-CH=CH-Phenyl-;
(22) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-O-CH₃;
(23) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-O-CH₂-Phenyl;
(24 ) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-N(CH₃)₂;
(25) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-NH(CH₃);
(26) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-(4-Morpholinyl);
(27) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-NH(Phenyl); und
(28) X =O ist, R ist -CH₂-CH=N-N(Phenyl)₂;
(29) X=O, R=Phenylpropyl;
(30) X=O, R ist -CH₂CH=CH-(4-Methylphenyl;
(31) X=O, R ist -CH₂-CH(OH)-Phenyl;
(32) X=O, R ist -CH₂-CH(Br)-CH₂Br;
(33) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-Phenyl;
(34) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH(CH₂Phenyl)₂Me;
(35) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃;
(36) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CO₂CH₂CH₂;
(37) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH2CH₂-Phenyl;
(38) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Hydroxyphenyl);
(39) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Hydroxyphenyl);
(40) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Methoxyphenyl);
(41) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-Methoxyphenyl);
(42) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Methoxyphenyl);
(43) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂-Phenyl;
(45) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Chlorphenyl);
(46) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-Chlorphenyl);
(47) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Chlorphenyl);
(48) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-O-Phenyl);
(49) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(4-Chinolinyl);
(50) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-Chinolinyl);
(51) X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂-Phenyl;
(52) X=O, R ist -CH₂-CH=N-NH-C(O)-NH₂;
(53) X=O, R ist -CH₂-CH=N-NH-(2-Pyridinyl);
(54) X=O, R ist -CH₂-CH=N-(4-Methylpiperazinyl);
(55) X=O, R ist -CH₂-CH=N-O-Phenyl;
(56) X=O, R ist -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂-Phenyl;
(57) X=O, R ist -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂-(4-Pyridinyl);
(58) X ist =O, R ist (3-Jodphenyl)methyl; und
(59) X ist =O, R ist (4-Fluorphenyl)methyl;

₂

Ein Verfahren zur Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidderivaten, welche die folgende Formel haben:
worin
X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(1) =O,
V ist =N-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

(a) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(b) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Aryl,
(c) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Aryl,
(d) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl,
(e) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heteroaryl,
(f) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(g) -Si-(R²)(R³)(R⁴), worin R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig gewählt sind aus C₁-C₁₂-Alkyl, und
(h) -Si-(Aryl)₃; oder

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⁶

¹

⁵

⁶

(a) Wasserstoff,
(b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(c) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Aryl,
(d) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Aryl,
(e) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, und
(f) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heteroaryl,

⁵

⁶

₃

₁₂

^a

^b

^c

^d

^e

^f

₂

₁₀

(a) Halogen,
(b) Hydroxy,
(c) C₁-C₃-Alkoxy,
(d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy,
(e) Oxo,
(f) -N₃,
(g) -CHO,
(h) O-SO₂-(substituiertem C₁-C₆-Alkyl),
(i) -NR₁₅R¹⁶, worin R¹⁶ und R¹⁶ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₁₂-Alkyl,
(iii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(iv) C₁-C₁₂-A1kenyl,
(v) substituiertem C₁-C₁₂-Alkenyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkinyl,
(vii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkinyl,
(viii) Aryl,
(ix) C₃-C₈-Cycloalkyl,
(x) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xi) substituiertem Aryl,
(xii) Heterocycloalkyl,
(xiii) substituiertem Heterocycloalkyl,
(xiv) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Aryl,
(xv) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Aryl,
(xvi) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heterocycloalkyl,
(xvii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl,
(xviii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xix) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl,
(xx) Heteroaryl,
(xxi) substituiertem Heteroaryl,
(xxii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl, und
(xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl, substituiert mit substituiertem Heteroaryl,

¹⁵

¹⁶

₄

₁₀

₃

₁₀

(a) Behandeln einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R^P eine Hydroxyschutzgruppe ist und V =N-O-R¹ oder =N-O-C (R⁹)(R¹⁰)-O-R¹ ist, worin R¹, R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind, mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel, dann mit einem Alkylierungsmittel, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu ergeben
worin X, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f wie oben definiert sind, V =N-O-R oder =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹ ist, worin R¹, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind und R die "Alkylgruppe" ist, abgeleitet von dem. entsprechenden Alkylierungsmittel;
(b) Entschützen der 2'- und 4'-Hydroxylgruppen, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:
worin X, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f wie oben definiert sind und R die "Alkylgruppe", abgeleitet von dem entsprechenden Alkylierungsmittel, ist; und
(c) Deoximieren mit einem anorganischen Schwefeloxidsalz oder einem anorganischen Nitritsalz in Gegenwart einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, um die gewünschten Produkte zu ergeben.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidverbindungen der Erfindung ist das soeben erwähnte Verfahren, worin in Schritt (a) die Base gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium-tert-butoxid und Kaliumisobutoxid, das Alkylierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbromid, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, α-Bromo-p-tolunitril, Cinnamylbromid, Methyl-4-bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-1-propenylphenylsulfon, 3-Brom-1-trimethylsilyl-1-propin, 3-Brom-2-octin, 1-Brom-2-butin, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon, 1,3-Dibrom-1-propen, Allyl-O-tosylat, 3-Phenylpropyl-O-trifluormethansulfonat und n-Butyl-O-methansulfonat, und die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr –15°C bis ungefähr 50°C über einen Zeitraum von 0,5 Stunden bis 10 Tagen durchgeführt wird;
In dem bevorzugten Verfahren in Schritt (b) wird das Entschützen durch die Verwendung von Essigsäure in Wasser und Acetonitril erreicht.
In dem bevorzugten Verfahren in Schritt (c) ist das Deoximierungsreagenz eine anorganische Schwefeloxidverbindung, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat und Kaliummetabisulfit, oder ein anorganisches Nitritsalz in Gegenwart einer Säure, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumnitrit und Kaliumnitrit, und das Lösungsmittel ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol, oder eine Mischung aus einem oder mehreren davon.
Ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung ist ein Verfahren wie oben für die Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidverbindungen beschrieben, welche die Formel (II) davon haben, worin in Schritt (a) die Ausgangsverbindung die folgende Formel hat
worin R^P Trimethylsilyl ist und V eine Ketonschutzgruppe ist und sie behandelt wird mit Kaliumhydroxid in einer Mischung aus THF und DMSO, in Schritt (b) wird das Entschützen der 2'- und 4'-Hydroxylgruppen unter Verwendung von Essigsäure in Wasser und Acetonitril durchgeführt, um eine Verbindung zu ergeben, welche die folgende Formel hat
In diesem bevorzugten Verfahren wird in Schritt (c) das 9-Oxim unter Verwendung von NaHSO₃ und Ameisensäure in Ethanol-Wasser deoximiert.
In einem stärker bevorzugten Verfahren zur Herstellung von 6-O-substituierten Makrolidverbindungen, welche die Formel (II) haben, ist in Schritt (a) R^P Trimethylsilyl, und die Ketonschutzgruppe ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
Definitionen
Der Begriff "C₁-C₁₂-Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen ein und zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für C₁-C₃-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, und Beispiele für C₁-C₆-Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "C₁-C₆-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie zuvor definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Beispiele für C₁-C₆-Alkoxy schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy.
Der Begriff "Acylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe, gebunden an die Aminogruppe durch eine Carbonylgruppierung. Beispiele für Acylamino schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetylamino, Trifluoracetylamino, Propanoylamino, Benzoylamino, 4-Chlorbenzoylamino und dergleichen.
Der Begriff "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die zwei bis zehn Kohlenstoffatome und auch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfaßt. Repräsentative Alkenylgruppen schließen 2-Propenyl (d.h. Allyl), 3-Methyl-2-butenyl, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl, 4,8-Dimethyl-3,7-nonadienyl, 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl und dergleichen ein.
Der Begriff "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die zwei bis zehn Kohlenstoffatome und auch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfaßt. Repräsentative Alkinylgruppen schließen Ethinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 1-Propinyl und dergleichen ein.
Der Begriff "C₁-C₃-Alkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen, wie zuvor definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele für C₁-C₃-Alkylamino schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
Der Begriff "aprotisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das relativ inert in Bezug auf Protonenaktivität ist, d.h. nicht als Protonendonator wirkt. Beispiele schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Toluen, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Heteroarylverbindungen, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, und Ether, wie beispielsweise Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, daß einzelne Lösungen oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit der Reagenzien, Reaktivität der Reagenzien und bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Abhandlungen über aprotische Lösungsmittel sind in Lehrbüchern für organische Chemie oder in spezialisierten Monographien zu finden, wie zum Beispiel Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick u. a., Band II, in den Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, welches einen oder zwei aromatische Ringe hat einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen (einschließlich bicyclischer Arylgruppen) können unsubstituiert oder mit ein, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, unabhängig gewählt aus Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Cyano, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich schließen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
Der Begriff "C₃-C₁₂-Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet carbocyclische Gruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Begriff "C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₅-cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein C₃-C₅-Cycloalkylradikal, wie oben definiert, gebunden an ein C₁-C₃-Alkylradikal durch Ersetzen eines Wasserstoffatoms an Letzterem.
Die Begriffe "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet, bezeichnen ein Atom, gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein cyclisches aromatisches Radikal, welches von fünf bis zehn Ringatome hat, von denen eines gewählt ist aus S, O und N; null, ein oder zwei Ringatome sind zusätzliche Heteroatome, unabhängig gewählt aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges der Ringatome verbunden wird, wie beispielsweise Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen.
Der Begriff "Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein nicht aromatisches teilweise ungesättigtes oder vollständig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, welches einzelne Ringe mit 3 bis 8 Atomen und bi- oder tricyclische Ringsysteme einschließt, welche aromatische sechsgliedrige Aryl- oder Heteroarylringe einschließen können, ankondensiert an einen nicht aromatischen Ring. Diese Heterocycloalkylringe schließen solche ein, die von ein bis drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann.
Repräsentative Heterocycloalkylringe schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Oxiranyl, Aziranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Azacycloheptanyl, Azacyclooctanyl, 1,4-Diazacycloheptanyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
Spezifische Heterocycloalkylringe, die in den Beispielen unten enthalten sind, schließen folgendes ein: 3-Methyl-4-(3-methylphenyl)piperazin, 3-Methylpiperidin, 4-(bis(4-Fluorphenyl) methyl)piperazin, 4-(Diphenylmethyl)piperazin, 4-(Ethoxycarbonyl)piperazin, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)piperazin, 4-(Phenylmethyl)piperazin, 4-(1-Phenylethyl)piperazin, 4-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-Propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-(Diethylamino)ethyl)piperazin, 4-(2-Chlorphenyl)piperazin, 4-(2-Cyanophenyl)piperazin, 4-(2- Ethoxyphenyl)piperazin, 4-(2-Ethylphenyl)piperazin, 4-(2-Fluorphenyl)piperazin, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-Methoxyethyl)piperazin, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 4-(2-Methylphenyl)piperazin, 4-(2-Methylthiophenyl)piperazin, 4-(2-Nitrophenyl)piperazin, 4-(2-Nitrophenyl)piperazin, 4-(2-Phenylethyl)piperazin, 4-(2-Pyridyl)piperazin, 4-(2-Pyrimidinyl)piperazin, 4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin, 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(2,4-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(3-Chlorphenyl)piperazin, 4-(3-Methylphenyl)piperazin, 4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin, 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)piperazin, 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazin, 4-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin, 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin, 4-(4-(Phenylmethoxy)phenyl)piperazin, 4-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmethyl)piperazin, 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)-3-methylpiperazin, 4-(4-Chlorphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)piperazin, 4-(4-Chlorphenylmethyl)piperazin, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin, 4-(4-Methoxyphenyl)piperazin, 4-(4-Methylphenyl)piperazin, 4-(4-Nitrophenyl)piperazin, 4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin, 4-Cyclohexylpiperazin, 4-Ethylpiperazin, 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)methylpiperidin, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 4-Hydroxypyrrolidin, 4-Methylpiperazin, 4-Phenylpiperazin, 4-Piperidinylpiperazin, 4-((2-Furanyl)carbonyl)piperazin, 4-((1,3-Dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-Diazacycloheptan, 2,3-Dihydroindolyl, 3,3-Dimethylpiperidin, 4,4-Ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Azacyclooctan, Decahydrochinolin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Thiomorpholin und Triazol.
"Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, welche im Fachgebiet dafür bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe vor unerwünschter Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist im Fachgebiet gut dafür bekannt, dass sie Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens schützt, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, siehe zum Beispiel T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxyschutzgruppen schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Acyl, substituiert mit einer aromatischen Gruppe.
Der Begriff "Ketonschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, die im Fachgebiet dafür bekannt ist, dass sie eine Ketongruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren schützt und selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Ketonschutzgruppen ist im Fachgebiet gut dafür bekannt, dass sie Gruppen vor unerwünschten Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens schützt, und viele solche Schutzgruppen sind bekannt, siehe zum Beispiel T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Ketonschutzgruppen schließen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Ketale, Oxime, O-substituierte Oxime, zum Beispiel O-Benzyloxim, O-Phenylthiomethyloxim, 1-Isopropoxycyclohexyloxim.
Der Begriff "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, einschließlich z. B. Benzoyl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Methoxymethylgruppen.
Der Begriff "protogenes organisches Lösungsmittel", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Lösungsmittel, das dazu neigt, Protonen zu liefern, wie beispielsweise ein Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen. Solche Lösungsmittel sind dem Fachmann gut bekannt, und es wird für den Fachmann offensichtlich sein, daß bestimmte Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt werden können, abhängig von Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit von Reagenzien, Reaktivität von Reagenzien und bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Abhandlungen zu protogenen Lösungsmitteln sind in Lehrbüchern für organische Chemie oder in spezialisierten Monographien zu finden, zum Beispiel Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. Ausgabe, herausgegeben von John A. Riddick u.a., Band II, in der Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Begriff "substituiertes Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatomen daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder (C₁-C₃-Alkyl)₂-amino, Acylamino; zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Der Begriff "substituiertes Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder substituiertem Heteroaryl, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder (C₁-C₃-Alkyl)₂-amino, Acylamino; zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Der Begriff "substituiertes Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heterocycloalkylgruppe, wie oben definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder (C₁-C₃-Alkyl)₂-amino, Acylamino; zusätzlich kann ein beliebiger Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Zahlreiche Asymmetriezentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Soweit nicht anders vermerkt, berücksichtigt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Demgemäß ist immer dann, wenn eine Bindung durch eine gewellte Linie dargestellt ist, gemeint, daß eine Mischung aus Stereoorientierungen oder ein einzelnes Isomer mit bestimmter oder nicht bestimmter Ausrichtung vorhanden sein kann.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf solche Salze, welche innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis entsprechen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge u. a. pharmazeutisch verträgliche Salze detailliert in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977). Die Salze können in situ hergestellt werden, während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung, oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder durch Verwendung anderer Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, wie beispielsweise Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat; Hexanoat, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen ein. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen, wenn geeignet, nichttoxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen ein, gebildet unter Verwendung von Gegenionen, wie beispielsweise Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Ester" Ester, die in vivo hydrolysieren, und schließen solche ein, die schnell im menschlichen Körper abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel solche ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, besonders Alkan-, Alken- und Cycloalkansäuren und Alkan-Dioic Acids, in denen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für bestimmte Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hierin verwendet, bezeichnet solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Bereich der fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind für den Gebrauch im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne unerwünschte Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und wirksam für den beabsichtigten Gebrauch, sowie die zwitterionischen Formen, soweit möglich, der Verbindungen der Erfindung. Der Begriff "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die in vivo schnell umgewandelt werden, um die Stammverbindung mit der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine gründliche Abhandlung ist zu finden in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger" ein(en) nicht-toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe jeglichen Typs. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisiertes Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl; Safloröl; Sesamöl; Olivenöl; Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole; wie zum Beispiel Propylenglykol; Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer'sche Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nichttoxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie färbende Mittel, freisetzende Mittel, Beschichtungsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, je nach Beurteilung des Herstellers. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als orales oder nasales Spray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können gemäß dem Stand der Technik formuliert werden, unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspendiermitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer'sche Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes reine fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure, in der Herstellung von Injektabilia verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter, oder durch Einschließen von Sterilisationsmitteln in die Form steriler fester Zusammensetzungen, welche vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneistoffs zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoff-Form erzielt durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem öligen Bindemittel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Mengenverhältnis des Arzneistoffs zu dem Polymer und der Art des speziellen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben verträglich sind.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig, und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat gemischt, und/oder mit a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol, d) Zerfallsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternären Ammoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbenzien, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton, und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoff in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel wie zum Beispiel Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtiger Polyethylenglykole und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Überzügen und Beschichtungen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie den/die aktiven Inhaltsstoff(e) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel wie zum Beispiel Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und dergleichen.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren Bindemitteln wie oben angegeben vorliegen. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Überzügen und Beschichtungen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen, freisetzungssteuernden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke, gemischt werden. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, zum Beispiel Tablettierschmiermittel und andere Tablettierhilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Wirkstoffe enthalten, und sie können derart zusammengesetzt sein, daß sie den/die aktiven Inhaltsstoff(e) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und allen eventuell benötigten Konservierungsstoffen und Puffern gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können, zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung, Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid oder Mischungen davon.
Pulver und Sprays können, zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung, Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen aus diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich handelsübliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, daß sie für eine gesteuerte Zuführung einer Verbindung an den Körper sorgen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispensieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsbeschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann entweder gesteuert werden durch Bereitstellen einer Geschwindigkeit-kontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder Gel.
Gemäß der Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments werden bakterielle Infektionen behandelt oder verhindert bei einem Patienten, wie zum Beispiel einem Menschen oder einem niedrigen Säugetier, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten, in solchen Mengen und über einen solchen Zeitraum, wie es notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine Menge der Verbindung gemeint, die ausreicht, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, daß über die Tages-Gesamtdosis der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von dem behandelnden Arzt innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung entschieden werden wird. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierniveau für einen bestimmten Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der zu behandelnden Krankheit und der Schwere der Krankheit, der Wirksamkeit der spezifischen verwendeten Verbindung, der spezifischen verwendeten Zusammensetzung, des Alters, Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung, den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden, und ähnlicher Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin gut bekannt sind.
Die Tages-Gesamtdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder einem anderen Säugetier in einzelnen oder in geteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von zum Beispiel 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder häufiger von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht liegen. Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die Tagesdosis zu bilden. Im allgemeinen umfassen Behandlungsregimes gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg der Verbindung(en) dieser Erfindung pro Tag in einzelnen oder mehreren Dosen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Abkürzungen
Abkürzungen, welche in den Beschreibungen des Schemas und der folgenden Beispiele verwendet wurden, sind folgende: AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu₃SnH für Tributylzinnhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMF für Dimethylformamid; DMSO für Dimethylsulfoxid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; Et₃N für Triethylamin; EtOAc für Ethylacetat; Et₂O für Diethylether; EtOH für Ethanol; HOAc für Essigsäure; MeOH für Methanol; NaN(TMS)₂ für Natrium-bis(trimethylsilyl)amid; NMMO für N-Methylmorpholin- N-oxid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran und TPP für Triphenylphosphin.
Synthetische Verfahren
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besser zu verstehen im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata I–VI (sie sind zu finden nach dem Text, der die Schemata beschreibt), welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Gruppen X, R, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f sind wie oben definiert, soweit unten nicht anders angegeben.
Schema I veranschaulicht die Herstellung des Ausgangsmaterials, abgeleitet von Erythromycin A, einer Verbindung mit der Formel (XII). Die Herstellung von geschütztem Erythromycin A wird in den folgenden United States-Patenten beschrieben: US 4,990,602 ; US 4,331,803 ; US 4,680,368 , US 4,670,549 und durch die Europäische Patentanmeldung EP 260,938 . Im allgemeinen wird das 9-Keton von Verbindung 1 geschützt, zum Beispiel als Oxim (V ist =N-O-OR¹ oder =N-O-C(R⁹)(R¹⁰)-O-R¹, worin R¹, R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind) , und dann werden entweder als ein separater Schritt oder in demselben Gefäß die 2'- und 4''-Hydroxyle geschützt.
Das 9-Keton der Verbindung (1) wird geschützt, um Verbindung (2) zu ergeben, worin V =N-O-R¹ ist, worin R¹ wie oben definiert ist, oder =N-O-C(R⁹)(R¹⁰)-O-R¹, worin R¹, R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist V O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
Die 2'- und 4''-Hydroxygruppen von Erythromycin A (2) werden durch Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagenz geschützt, wie zum Beispiel denjenigen, die von T.W. Greene und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Orctanic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991, beschrieben wurden, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformiat oder einem Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, DM F, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, NN-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Aprotische Lösungsmittel beeinträchtigen die Reaktion nicht und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Der Schutz der 2'- und 4''-Hydroxygruppen von Erythromycin A liefert somit Verbindung (3), worin R^P eine Hydroxyschutzgruppe ist. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist R^P Trimethylsilyl.
Schema II veranschaulicht die allgemeine Herstellung der Verbindungen der Erfindung, abgeleitet von Erythromycin A. Die Alkylierung der 6-Hydroxygruppe von Verbindung (3) kann mit einem Alkylierungsmittel in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von ungefähr –15°C bis ungefähr 50°C ausgeführt werden, um Verbindung (4) zu ergeben. Alkylierungsmittel schließen Alkylchloride, -bromide, -jodide oder Alkylsulfonate ein. Spezifische Beispiele für Alkylierungsmittel schließen Allylbromid, Propargylbromid, Benzylbromid, 2-Fluorethylbromid, 4-Nitrobenzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, α-Brom-p-tolunitril, Cinnamylbromid, Methyl-4-bromcrotonat, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-1-propenylphenylsulfon, 3-Brom-1-trimethylsilyl-1-propin, 3-Brom-2-octin, 1-Brom-2-butin, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Brommethylchinolin, Bromacetonitril, Epichlorhydrin, Bromfluormethan, Bromnitromethan, Methylbromacetat, Methoxymethylchlorid, Bromacetamid, 2-Bromacetophenon, 1-Brom-2-butanon, Bromchlormethan, Brommethylphenylsulfon, 1,3-Dibrom-1-propen und dergleichen ein. Beispiele für Alkylsulfonate sind folgende: Allyl-O-tosylat, 3-Phenylpropyl-O-trifluormethansulfonat, n-Butyl-O-methansulfonat und dergleichen. Es ist ausreichend, 1 bis 4 Mol Äquivalente von Alkylierungsmitteln relativ zur Verbindung (3) zu verwenden. Beispiele für die verwendeten Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung aus einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Beispiele für die Base, welche verwendet werden kann, schließen Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium tert-Butoxid, Kaliumisobutoxid und dergleichen ein. Die Menge der verwendeten Base ist üblicherweise 1 bis 4 Äquivalente relativ zur Verbindung (3).
Das Entschützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen wird gemäß Verfahren ausgeführt, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von T.W. Greene und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991. Die Bedingungen, die zum Entschützen der 2'- und 4'-Hydroxylgruppen verwendet werden, führen üblicherweise zu der Umwandlung von X in =N-OH. (Zum Beispiel resultiert die Verwendung von Essigsäure in Acetonitril und Wasser im Entschützen der 2'- und 4'-Hydroxylgruppen und der Umwandlung von X von =N-O-OR¹ oder =N-O-C(R⁹)(R¹⁰)-O-R¹, worin R¹, R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind, in =N-OH). Wenn dies nicht der Fall ist, wird die Umwandlung in einem separaten Schritt durchgeführt.
Die Desoximierungsreaktion kann durchgeführt werden gemäß den Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel von Greene und Wuts (oben zitiert) und anderen. Beispiele für das Desoximierungsmittel sind anorganische Schwefeloxidverbindungen, wie zum Beispiel Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und dergleichen. Die Desoximierung kann auch erreicht werden durch Behandlung mit einem anorganischen Nitritsalz, zum Beispiel Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, in der Gegenwart von Säure. Beispiele für die verwendeten Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol oder eine Mischung aus einem oder mehreren der genannten Lösungsmittel und dergleichen. Die Desoximierungsreaktion wird üblicher in der Gegenwart einer organischen Säure durchgeführt, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure, aber sie kann auch mit Chlorwasserstoffsäure ebenso durchgeführt werden. Die Menge an verwendeter Säure beträgt von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Äquivalente der Menge der verwendeten Verbindung 5. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Desoximierung unter Verwendung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure, in Ethanol und Wasser durchgeführt, um das gewünschte Produkt (6) zu ergeben.
Die gewünschte 6-O-"alkylierte" Verbindung kann direkt wie oben beschrieben hergestellt werden oder aus chemischer Modifikation einer zunächst hergestellten 6-O-"alkylierten" Verbindung gewonnen werden. Repräsentative Beispiele für eine weitere Bearbeitung der 6-Position sind in Schema III und Schema IV gezeigt. Zum Beispiel kann Verbindung (6A), welche eine Verbindung mit der Formel (6) ist, worin R -CH₂CH=CH₂ ist (hergestellt mit Allylbromid als Alkylierungsreagenz) und worin M das Makrolidringsystem darstellt, weiter derivatisiert werden. Die Doppelbindung der Allylverbindung kann (a) reduziert werden, um die 6-O-Propylverbindung (7) zu ergeben; (b) mit Osmiumtetroxid behandelt werden, um die 2,3-Dihydroxypropylverbindung (8) zu ergeben; (c) mit 3-Chlorperoxybenzoesäure oxidiert werden, um die Epoxymethylverbindung (9) zu ergeben, welche mit Nukleophilen geöffnet werden kann, wie zum Beispiel Aminen oder N-enthaltenden heterocyclischen Verbindungen, um Verbindungen mit N-enthaltenden Seitenketten (10) zu ergeben; (d) oxidiert werden unter Wacker-Bedingungen (siehe Tsuji, in "Organic Synthesis with Palladium Compounds", NY, Springer-Verlag, 1980, Seiten 6–12), um die 6-O-CH₂-C(O)-CH₃-Verbindung (11) zu ergeben; (e) bromiert werden mit Wasserstoffbromidperbromid, um (12) zu ergeben; (f) mit Arylhalogeniden unter Heck-Bedingungen zur Reaktion gebracht werden (R.F. Heck, Org. React., 1982, 27, 345–390), um (13) zu ergeben; (g) oxidiert werden mit Ozon, um die 6-O-CH₂-CHO-Verbindung (14) zu ergeben, welche wiederum (i) in Oxim (17) umgewandelt werden kann durch Reaktion mit H₂NOR', (ii) in Hydraton (15) umgewandelt werden kann durch Reaktion mit H₂NNR'R'' und (iii) mit primären Aminen, H₂NR', in Gegenwart von NaCNBH₃ reduktiv aminiert werden kann , um (16) zu ergeben. Die Reaktion des Oxims (17), worin R' =H, mit Diisopropylcarbodiimid in Gegenwart von CuCl ergibt Nitril (18).
In Schema IV kann die Propargylverbindung (19), welche eine Verbindung mit der Formel (6) von Schema II ist, worin R CH₂CCH ist (hergestellt mit Propargylbromid als Alkylierungsreagenz) auch weiter derivatisiert werden. Die Dreifachbindung kann an Arylhalogenide gekoppelt werden unter Verwendung von Pd (II)- oder Pd(0)-Katalysatoren in Aminlösungsmitteln in Gegenwart von co-katalytischem CuI (Sonogashira u. a., Tetrahedron Lett., 1975, 50, 4467–4470), um die Aryl-substituierte Alkinverbindung (20) zu ergeben; bromiert werden mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Silbernitrat (Weichert, R., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1984, 23, 727–728), um das bromierte Alkin (25) zu ergeben; hydroboriert werden mit 9-BBN, um die borierte Verbindung zu ergeben, welche dann mit einem Aryl- oder Alkenylhalogenid oder Sulfonat in Gegenwart von Pd(0)-Katalysatoren behandelt wird, gemäß dem Verfahren von Suzuki (Pure Appl. Chem , 1985, 57, 1749–1758), um das Arylsubstituierte Olefin oder eine konjugierte Dienverbindung (22) zu ergeben; an terminale Alkine in Gegenwart von Kupfersalzen gekoppelt werden unter Bedingungen der Eglinton-Reaktion (Eglinton und McCrae, Adv. Org. Chem. 4, 225–328, 1963), um Diyne (24) zu erzeugen; oder mit Acylhalogeniden gekoppelt werden, unter Verwendung von co-katalytischem Pd(II)/Cu(I) in Aminlösungsmitteln (Sonogashira, K.; Hagihara, N.; Tohda, Y. Synthesis, 1977, 777–778), um das Alkinylketon (23) zu ergeben. Verbindung (20) kann selektiv zu dem entsprechenden cis-Olefin (21) reduziert werden durch katalytische Hydrierung in EtOH bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5% Pd/BaSO₄ und Chinolin.
Es versteht sich, daß die obige Chemie lediglich veranschaulichend und nicht als eine Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung zu verstehen ist. Verschiedene Änderungen und Modifikationen der offenbarten Ausführungsformen werden für den Fachmann ersichtlich sein, und sie können vorgenommen werden, ohne von ihrem Geist und Schutzumfang abzuweichen. Die obige Chemie ist in erster Linie auf die Herstellung von Verbindungen mit der Formel II gerichtet.
Schema I
Schema II
Schema III
Schema IV
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besser zu verstehen im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, welche zur Veranschaulichung und nicht zur Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung dienen sollen.
Beispiel 1
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist Allyl
Beispiel 1A
Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Allyl, R^P ist Trimethylsilyl
Zu einer 0°C-Lösung von 5 g der Verbindung mit der Formel XII, worin X =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl) ist und R^P Trimethylsilyl ist, in 15 ml DMSO und 20 ml THF wurden 1,23 ml frisch destilliertes Allylbromid hinzugefügt. Nach ungefähr 10 Minuten wurde eine Lösung, hergestellt durch Erwärmen und Rühren (556 mg, 2,05 Äquivalente) von pulverisiertem KOH in 25 ml 1:1 THF-DMSO bei 50°C über einen Zeitraum von 20–30 Minuten, tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzugefügt. Nach ungefähr 1 Stunde wurde die gekühlte Reaktionsmischung mit 200 ml EtOAc behandelt, gefolgt von 762 μl Allylamin, gefolgt von 60 ml Wasser. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von Salzlösung, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 5,3 g der rohen Titelverbindung zu liefern. Reinigung durch Silikagelchromatographie unter Elution mit 5% Aceton in Hexanen, enthaltend 0,25 Triethylamin, lieferte 2,35 g (45%) der Titelverbindung.
Beispiel 1B
Alternative Herstellung der Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Allyl, R^P ist Trimethylsilyl
Zu einer Lösung von 103,2 g (0,100 mmol) der Verbindung mit der Formel XII, worin X =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl) ist und R^P Trimethylsilyl ist, in 500 ml DMSO und 500 ml THF, auf 0°C gekühlt und mit Stickstoff gespült, wurde frisch destilliertes Allylbromid (17,3 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt. Eine Lösung von Kalium-t-butoxid (120 ml 1M THF-Lösung, 0,120 mmol) in THF (100 ml) und DMSO (230 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 3,5 Stunden bei 0°C hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 0°C unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Zusätzliche Kalium-t-butoxidlösung (50 ml 1M THF-Lösung, 0,05 mmol, in 50 ml DMSO) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und in Ethylacetat (1,5 l) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab die Titelverbindung (125,1 g).
Beispiel 1C
Verbindung mit der Formel (X): X ist =N-OH, R ist Allyl
Zu einer Lösung der Verbindung, resultierend aus Beispiel 1A (1,7 g), in 17 ml Acetonitril und 8,5 ml Wasser wurden 9 ml HOAc bei Umgebungstemperatur hinzugefügt. Nach mehreren Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml Toluen verdünnt und in vacuo konzentriert. Es wurde festgestellt, daß der gewonnene Rückstand nicht umgewandeltes Ausgangsmaterial enthielt, daher wurden zusätzliches Acetonitril (15 ml), Wasser (70 ml) und HOAc (2 ml) hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde zusätzlich 1 ml HOAc hinzugefügt. Nach ungefähr drei weiteren Stunden wurde die Reaktionsmischung über Nacht in den Gefrierapparat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, mit 200 ml Toluen verdünnt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluen verfolgt und auf konstantes Gewicht (1,524 g) getrocknet.
Beispiel 1D
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist Allyl
Die Verbindung, resultierend aus Beispiel 1C (1,225 g), in 16 ml 1:1 EtOH-Wasser wurde mit NaHSO₃ (700 mg) und Ameisensäure (141 μl) behandelt und bei 86°C 2,5 Stunden lang erwärmt. Nach ungefähr drei Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, mit 5–6 ml Wasser verdünnt, mit 1N NaOH auf pH 9–10 alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2x) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Elution mit 1% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 686 mg (57%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.3 (C-9), 174.8 (C-1), 135.5, 116.3, 101.9 (C-1'), 95.9 (C-1''), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72.4 (C-3''), 70.6 (C-11), 68.1 (C-5'), 65.5 (allylic methylene), 65.1 (C2'), 49.0 (C-3'' O-CH₃), 45.0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe₂), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2''), 28.4 (C-4'), 21.0, 20.6 (C-3'' CH₃, C-6' CH₃), 20.8 (C-14), 18.3 (C-6''), 18.1 (C-8 CH₃), 15.7, 15.6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11.9 (C-10 CH₃), 10.1 (C-15), 8.9 (C-4 CH₃). MS (FAB)+ m/e 774 (M + H)⁺, 812 (M + K)⁺.
Beispiel 1E
Alternative Herstellung der Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist Allyl
Eine Probe der Verbindung, hergestellt gemäß Beispiel 1B (76,2 g) wurde in H₂O (120 ml) und EtOH (120 ml) aufgelöst, dann wurden Pellets von NaNO₂ (33,5 g, 0,485 mol, 5 Äquiv.) zu der Lösung hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis das NaNO₂ aufgelöst war. Chlorwasserstoffsäure (4N, 121 ml, 0,484 mol) wurde dann tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten unter schnellem Rühren hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 70°C erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und das feste NaHCO₃ wurde langsam hinzugefügt, bis die Lösung gesättigt war. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte des Volumens konzentriert und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, um 29,2 g des gewünschten Produkts zu ergeben. Eine zweite Ausbeute von Kristallen ergab zusätzliche 7,02 g Material. Analytische Daten waren wie in Beispiel ID oben.
Beispiel 2: Vergleichsbeispiel
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist Propyl
Die Verbindung, die aus Beispiel 1 resultierte (100 mg), wurde in MeOH (10 ml) unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators und Wasserstoff katalytisch hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wure in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt (93 mg) wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 38mg (38%) der Titelverbindung zu liefern.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 220.5 (C-9), 175.1 (C-1), 102.2 (C-1'), 96.4 (C-1''), 79.8 (C-5), 79.0 (C-3), 78.7 (C-6), 77.8 (C-4''), 76.4 (C-13), 74.4 (C-12), 72.8 (C-3''), 71.1 (C-11), 68.8, 68.5, 66.0, 65.9, 65.6, 49.4 (C-3'' -OMe), 45.3 (C-2), 44.5, 40.2 (-NMe₂), 38.4 (C-7), 38.2 (C-4), 37.4 (C-10), 35.1, 28.6, 21.8, 21.5 (C-14), 21.3, 21.0 (C-3'' Me, 6 Me), (18.7, 18.6 (C-6'' Me, 8 Me)), (16.2, 16.1 (C-2 Me, 6 Me)), 12.3 (C-10 Me), 10.5 (C-15), 10.1, 9.4 (C-4 Me). MS (DCl/NH₃) m/z 776 (M + H)⁺.
Beispiel 3
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist 2,3-Dihydroxypropyl
Zu einer Lösung der Verbindung, resultierend aus Beispiel 1 (100 mg), bei Umgebungstemperatur in 6 ml THF wurde N-Methylmorpholin-N-oxid (98 mg) hinzugefügt, gefolgt von 32 μl Osmiumtetroxid (4 Gewichtsprozent) in Wasser. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann durch den Zusatz von 3 Äquivalenten von NaHSO₃ gekühlt. Nach 10-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung durch einen Silikagelstopfen filtriert, unter Elution mit 5% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um nach Konzentration bei vermindertem Druck die Titelverbindung (81 mg, 77%) als eine Mischung von Epimeren zu liefern.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 222.6, 221.6 (C-9), 176.9, 176.0 (C-1 ), 102.2 (C-1'), 102.1, 96.5 (C-1''), 96.4, 80.0, 79.9, 79.8, 78.8, 78.7, 77.6, 77.5, 77.2, 77.0, 76.7, 74.8, 74.7 (C-12), 72.8 (C-3''), 71.0, 71.0, 70.9 (C-11), 70.9, 68.9, 68.9, 68.5, 66.8, 66.5, 66.3, 66.2, 65.8, 65.6, 63.3, 63.0 (C-18), 55.3, 49.3 (-OCH₃), 45.6, 45.4 (C-2), 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe₂), 38.4, 38.2, 38.2, 37.9, 37.6, 35.1 (C-2''), 35.0, 28.5, 28.5 (C-4'), 21.7, 21.5, 21.5, 21.4, 21.0, 20.9, 18.8, 18.6, 18.5, 16.2, 16.2, 16.0, 11.9 (C-10 CH₃), 10.4 (C-15), 10.4, 9.4 (C-4 CH₃), 9.3. MS m/z 808 (M + H)⁺.
Beispiel 4
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist 3-Epoxypropyl
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 1 resultierte (100 mg), bei Umgebungstemperatur in 1,5 ml Dichlormethan wurden ~170 mg m-Chlorperoxybenzoesäure hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x), gefolgt von Salzlösung, gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert, um 93 mg des rohen Produkts zu liefern. Das rohe Produkt wurde wieder in EtOAc aufgelöst und mit 1M NaHSO₃, gefolgt von NaHCO₃-Lösung und Salzlösung, gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 5% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung als eine Mischung von Epimeren zu liefern.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.8, 219.0 (C-9), 175.5, 175.2 (C-1), 102.2, 102.2 (C-1'), 96.3, 96.2 (C-1''), 80.2, 79.9, 79.6, 79.0, 78.8, 77.8, 77.7, 76.6 (C-6,5,3,4'',13)), 74.6 (C-12), 72.7 (C-3''), 71.0 (C-11), 68.8, 68.8, 68.5 (C-5'), (66.2, 66.0 (C-16)), (66.1, 65.6 (C-5'',3')), 50.3, 49.8, 49.3 (3'' OMe), 46.6, 45.5, (45.3, 45.2 (C-2)), 44.6, 44.6 (C-8), 40.2 (-NMe₂), 38.4 (C-7 ), 38.2, 38.2, (37.6, 37.5 (C-10)), 35.1 (C-2''), 35.0, 28.8 (C-4'), (21.4, 21.2, 21.1, 20.9 (C-3'' Me, 6' Me, C-14), (18.7, 18.6, 18.5 (C-6'' Me, 8 Me)), (16.1, 16.0, 15.9 (C-2 Me, 6 Me)), 12.2 (C-10 Me), 12.2, 10.5 (C-15), 9.3 (C-4 Me), 9.2. MS (FAB) m/e 790 (M + H)⁺, 812 (M + Na)⁺, 828 (M + K)⁺. High Resolution Mass Spec m/z Calcd for C₄₀H₇₁NO₁₄K: 828.4512. Found: 828.4516.
Beispiel 5
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist 2-Hydroxy-3-(imidazol-1-yl)propyl
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 4 resultierte (100 mg), bei Umgebungstemperatur in ~1 ml Chloroform wurden 17 mg Imidazol hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, und mit dem Rühren wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang fortgefahren. Zwei zusätzliche Äquivalente von Imidazol wurden hinzugefügt, und das Rühren wurde mehrere Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das erhaltene rohe Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Elution mit 5% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um 44 mg (41%) der Titelverbindung zu liefern.
¹³C NMR (CDCl₃) mixture of epimers δ 223.3, 221.2 (C-9), 176.4, 115.9 (C-1), 137.9, 128.7, 120.1, 119.9, 102.2, 102.1 (C-1'), 96.5 (C-1''), 80.3, 80.0, 79.7, 79.2, 18.9, 71.6, 77.6, 77.4, 77.2, 77.0, 77.0, 76.7, 74.7, 74.6, 72.7, 72.7, 71.0, 69.7, 69.4, 69.0, 69.0, 68.5. 68.5, 66.8 (C-16), 66.0, 65.5, 65.4, 50.2, 49.3 (C-18), 49.3 (C-3'' -OMe), 45.5 (C-2), 45.2 (C-2), 44.7 (C-8), 40.1 (-NMe₂), 38.2 (C-7), 38.1 (C-7), 37.8, 37.5, 35.0, 34.9 (C-2''), 28.4 (C-4'), 21.6, 21.4, 21.3, 21.3. 21.2, 20.9, 20.8, 18.9, 18.8, 18.7, 18.6, 16.2, 16.1 16.0 (C-2 Me, C-6 Me), 11.9 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9.3 (C-4 Me). MS m/z 858 (M + H)⁺. High Resolution Mass Spec m/z Calcd for C₄₃H₇₆N₃O₁₄: 858.5327. Found: 858.5320.
Beispiel 6
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist 2-Hydroxy-3-(morpholin-4-yl)propyl
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 4 resultierte (100 mg), bei Umgebungstemperatur in 1 ml Chloroform wurden 22 μl Morpholin hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, und das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang fortgesetzt. Zwei zusätzliche Äquivalente von Morpholin wurden hinzugefügt, und das Rühren wurde mehrere Tage lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das erhaltene rohe Material wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 3% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um 35 mg (33%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃) mixture of epimers δ 220.3, 219.1 (C-9), 176.1. 175.5 (C-1), 102.1, 102.1 (C-1'), 96.2, 96.1 (C-1''), 80.0, 79.8, 79.7, 79.1, 78.6, 78.5, 17.8, 77.7, 77.1, 76.6, 75.0, 75.0, 72.8, 71.0, 68.5, 68.2, 67.8, 67.0, 66.9, 66.4, 66.0, 65.9, 65.5, 65.5, 61.4, 60.8, 53.9, 53.8, 49.3, 49.3 (-OMe), 45.5, 45.4 (C-2), 44.8, 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe₂), 38.3 (C-10,4), 38.2, 38.1, 37.9, 37.7 (C-7), 35.0, 28.5 (C-4'), 21.7, 21.5, 21.4, 21.4, 21.3, 21.3 (C-14, 3''-Me, 6'-Me), 21.1, 19.0, 18.7, 18.6, (C-8 Me, C-6'' Me), 16.3, 16.2, 16.0 (C-2 Me, 6 Me), 12.1, 12.0 (C-10 Me), 10.6, 10.5 (C-15), 9.3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 877 (M + H)⁺, 915 (M + K)⁺.
Beispiel 7
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist 2-Hydroxy-3-(benzylamino)propyl
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 4 resultierte (140 mg), bei Umgebungstemperatur in 1,5 ml Chloroform wurden 3 Äquivalente (58 μl) Benzylamin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann ungefähr 3 Stunden lang bei 62°C erwärmt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang bei 70°C erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluen verfolgt, um 170 mg der rohen Titelverbindung zu liefern. Das rohe Produkt wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 2% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung als eine Mischung von Epimeren zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.7, 220.1 (C-9), 176.4 (C-1), 175.7, 140.7, 128.5, 128.2, 128.1, 128.1, 126.7, 126.6, 126.5, 102.2 (C-11). 96.2 (C-1''), 79.6. 79.3, 78.8, 78.7, 17.6, 77.6, 76.8, 76.7, 74.9, 72.7, 72.7, 71.0, 69.7, 69.1, 68.7, 68.5, 67.9, 67.8 (C-16), 66.0, 65.6, 53.8, 53.6, 51.6, 51.3, 49.3 (-OCH₃), 45.5 (C-2), 45.4, 44.7, 44.6 (C-8), 40.2 (-NMe₂), 38.2, 38.2 (C-7), 38.0, 37.9 (C-10, 4), 35.0, 34.8 (C-2''), 28.5 (C-4'), 21.7, 21.4, 21.4, 21.1, 21.1, 18.9, 18.6, 18.6, 16.2, 16.2, 16.0, 15.9, 12.1, 12.0 (C-10 CH₃), 10.5 (C-15), 9.3, 9.3 (C-4 CH₃). MS m/z 897 (M + H)⁺.
Beispiel 8
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist 2-Oxoethyl

Verfahren A. Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 3 (275mg) in 6,5 ml eines 20%igen wässerigen THF wurden 87 mg NaIO₄ hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt, und dann wurden 0,5 Äquivalente von NaIO₄ hinzugefügt. Nach 2 zusätzlichen Stunden wurde ein weiteres 0,5 Äquivalent von NaIO₄ hinzugefügt. Nach zwei weiteren Stunden wurde die Reaktionsmischung durch einen Silikagelstopfen filtriert, unter Elution mit 4% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um 195 mg (65%) der Titelverbindung zu liefern. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.0 (C-9), 203.2 (CHO), 115.5 (C-1), 102.4 (C-1'), 96.3 (C-1''), 80.5, 79.8, 78.8, 77.7, 76.7, 74.5 (C-12), 72.7 (C-3''), 71.0, 70.3, 68.9, 68.7, 66.1, 65.6, 49.4 (C-3'' OMe), 45.3, 44.7, 40.2 (NMe₂), 38.4 (C-4), 38.2 (C-7), 37.4 (C-10), 34.9 (C-2''), 28.5 (C-4'), (21.5, 21.4,21.1 (C-3'' Me, 6 Me)), 21.0, (18.8, 18.5 (C-8 Me, 6'' Me)), 16.0 (C-2 Me), 12.2 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9.2 (C-4 Me). Massenspektrum m/z 776 (M + H)⁺.
Verfahren B. Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 3 (8 g) in 350 Dichlormethan (8 ml) wurde auf –78°C gekühlt, Ozon wurde hindurchperlen gelassen, bis eine blaue Farbe bestehen blieb, und dann wurde Stickstoff hindurchperlen gelassen, bis die blaue Farbe verschwand. Methylsulfid (6 ml) wurde hinzugefügt, die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde wieder in THF (90 ml) aufgelöst, und Triphenylphosphin (7,5 g) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 55°C 4,5 Stunden lang gerührt, dann in vacuo konzentriert und unter hohem Vakuum getrocknet, um das rohe Produkt (16,5 g) zu ergeben. Flashchromatographie auf Silikagel (10:1), unter Elution mit Aceton/Hexanen/Triethylamin (75:25:0,35) ergab die Titelverbindung (4,9 g, 61%). Massenspektrum m/z 776 (M + H)⁺.

Beispiel 9
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist 2-Oxopropyl
Eine Mischung aus 1,5 ml 7:1 DMF-H₂O, 5 mg PdCl₂ und 21 mg CuCl wurde unter einer Sauerstoffatmosphäre 1,33 Stunden lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 1 resultierte (150 mg), in 1,5 ml 7:1 DMF-H₂O tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt und ungefähr 1 Stunde bei dieser Temperatur und über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Zusätzliche Anteile von PdCl₂ (5 mg) und CuCl (21 mg) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 54°C erwärmt und etwa 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, und dann wurde O₂ durch die Reaktionsmischung hindurchperlen gelassen, welche über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Zusätzliches PdCl₂ (10 mg) und CuCl (42 mg) wurden hinzugefügt, und das O₂ wurde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 3 Stunden lang bis auf 40°C erwärmt und dann über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und zweimal mit 30%iger wässeriger Ammoniumhydroxidlösung und zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert, um 85 mg der rohen Titelverbindung zu liefern. Reinigung durch Elution durch einen Silikagelstopfen mit 1% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 47 mg der Titelverbindung.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 217.9, 205.3, 175.0, 102.4, 96.5, 80.6, 79.0, 78.9, 77.7, 76.7, 75.1, 72.7, 71.0, 69.6, 68.7, 68.3, 66.1, 65.6, 49.4, 44.8, 40.2, 38.4, 37.6, 35.0, 28.5, 26.5, 21.4, 21.3, 19.2, 18.7, 16.2, 15.9, 12.2, 14.6, 9.3. High Resolution Mass Spec (FAB) Calcd for m/z (M + H)⁺ C₄₀H₇₂NO₁₂: 790.4953. Found: m/z 790.4932.
Beispiel 10
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-C=CH
Beispiel 10A
Verbindung mit der Formel (X): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist -CH₂-C≡CH
Eine Lösung von 1,14 g pulverisiertem KOH in 30 ml wasserfreiem DMSO und 30 ml wasserfreiem frisch destilliertem THF wurde durch einen Zugabetrichter zu einer 0°C-Lösung der Verbindung mit der Formel XII, worin X =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl) ist und R^P Trimethylsilyl ist (10 g), in 60 ml 1:1 DMSO-THF hinzugefügt. Darauf folgte eine Lösung, enthaltend 2,38 ml Propargylbromid (80%) in Toluen, die über einen Zeitraum von 10–15 Minuten hinzugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C ungefähr eine Stunde lang gerührt, und dann wurden 2 zusätzliche Äquivalente von Propargylbromid bei 0°C hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurden 2 Äquivalente von pulverisiertem KOH (~1 g) bei 0°C hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Am nächsten Tag wurden zusätzliche 4 ml Propargylbromid bei 0°C hinzugefügt. Wenn tlc anzeigte, daß die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktion mit 10 Äquivalenten von Allylamin bei 0°C gekühlt und 5 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit H₂O und EtOAc verdünnt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 11,5 g der rohen Titelverbindung zu liefern. Filtration durch einen Silikagelstopfen, unter Elution mit 10% Aceton in Hexan, enthaltend 0,25% Et₃N, lieferte 9,3 der gereinigten Titelverbindung.
Beispiel 10B
Verbindung mit der Formel (X): R ist -CH₂-C=CH, X ist =N-O-H
Zu der Verbindung, die aus Beispiel 10A resultierte (9,3 g) in 50 ml Acetonitril und 35 ml Wasser wurden 50 ml HOAc hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, mit Toluen verdünnt und in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 10C
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-C=CH
Die Verbindung, die aus Beispiel 10B resultierte (8,16 g) in 1:1 EtOH-H₂O (140 ml) wurde mit 4 Äquivalenten von NaHSO₃ und Ameisensäure (960 μl, 2,4 Äquivalente) behandelt und auf ~82°C erwärmt. Nach ungefähr 2,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, mit 1N NaOH-Lösung auf einen pH 10 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Das gewonnene rohe Produkt wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 1% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 2,9 g (40%) der Titelverbindung zu liefern, welche aus Acetonitril umkristallisiert wurde.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.7 (C-9), 175.2 (C-1 ), 102.6 (C-1'), 96.2 (C-1''), 80.7 (C-5), 80.3 (C-6), 78.8 (C-3), 77.9 (C-4''), 76.6, 74.5, 73.9 (C-12), 72.7, 71.0 (C-2'), 68.7 (C-5'), 65.8, 65.6, 51.8 (C-16), 49.4 (C-3' OMe), 45.2 (C-2), 44.8 (C-8), 40.2 (NMe₂), 38.6 (C-7), 38.5 (C-4), 37.5 (C-10), 3.5.0 (C-2''), 28.6 (C-4'), 21.5 (C-3'' Me, 6' Me), 21.2 (C-14), 21.0 (C-6 Me), (18.7, 18.4 (C-2 Me, 6 Me)), [6.1, 16.0, 12.3 (C-10 Me), 10.6 (C-15), 9.2 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 722 (M + H)⁺, 810 (M + K)⁺.
Beispiel 11
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O R ist -CH₂-CHOH-CH₂-N₃
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 4 resultierte (100 mg) bei Umgebungstemperatur in 0,75 ml DMF wurden 12 mg NaN₃ hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur ungefähr 5,5 Stunden gerührt, und dann wurden zusätzliche 8 mg NaN₃ hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, bei 70°C–90°C 3 Stunden lang erhitzt und dann mit zusätzlichen 14 mg NaN₃ behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C über Nacht erhitzt. Vier Tropfen Wasser wurden hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 80°C 4 Stunden lang erhitzt. Ein Äquivalent von Ammoniumchlorid wurde hinzugefügt, und die Erhitzung wurde bei 80°C 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,5N NaOH-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde durch einen Silikagelstopfen filtriert, unter Elution mit 4% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 47 mg (50%) der Titelverbindung zu liefern, die Spuren von DMF enthielt. Das DMF wurde entfernt durch Auflösen der Verbindung in 1:1 EtOAc-Et₂O, Waschen mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentration in vacuo, um 45 mg der Titelverbindung zu ergeben, welche weiter gereinigt wurde durch Filtern durch Silikagel, unter Elution mit 4% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃) mixture of epimers δ 222.8, 221.2 (C-9), 176.6, 175.8 (C-1), (102.2, 102.1 (C-1')), (96.4, 96.3 (C-1'')), 80.2, 80.1, 79.4, 76.9, 78.1, 77.6, 77.5, 77.4, 77.0, 76.6, 74.8, 74.7, 72.8, 71.0 (C-11), 70.0, 68.9, 68.6, 67.3, 66.8, 66.2, 65.6, 53.8, 53.2 (C-18), 49.3 (C-3'' OMe), 45.6 (C-2), 45.4, 44.7 (C-8), 40.2 (-NMe₂), 38.4, 38.2, 37.9, 37.6, (35.1, 35.0 (C-2'')), 28.5 (C-4'), 21.8, 21.5, 21.2, (21.1, 21.0 (C-14)), 20.9, 18.8, 18.2, 16.1, 12.0 (C-10 Me), 12.0, 10.4 (C-15), 9.3, 9.3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 833 (M + H)⁺, 871 (M + K)⁺. High Resolution Mass Spec m/z (M + H)⁺ Calcd for C₄₀H₇₃N₄O₁₄:833.5123. Found: 833.5137.
Beispiel 12
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=N-OH
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 8 resultierte (600 mg), in 5 ml MeOH wurde eine Lösung von 80 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 255 μl N-Methylmorpholin in 2 ml MeOH hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 5 Stunden lang gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde durch Elution aus Silikagel gereinigt, unter Verwendung von 4% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung von Oximisomeren zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 220.8, 219.9 (C-9), 175.4, 175.3 (C-1), 151.7 (CH=N), 149.2 (CH=N), 102.4, 102.3 (C-1'), 96.3 (C-1''), 80.0, 80.0, 79.9, 79.8, 78.8, 78.8, 77.7, 77.3, 77.0, 76.7, 76.5, 76.4, 74.5, 74.4 (C-12), 72.7 (C-3''), 72.1, 71.1, 68.8, 68.1, 68.5, 68.5, 66.0, 65.9, 65.4, 61.4, 58.6, 49.4, 49.3 (3''-OCH₃), 45.2, 45.2, 44.6, 40.2 (-NMe₂), (38.4, 38.3 (C-4)), 38.2 (C-7), 37.4, 37.2 (C-10), 35.0 (C-2''), 28.6 (C-4'), 21.4, 21.4, 21.2, 21.1, 21.0, 20.9, 20.5, 18.7, 18.6, (18.4, 18.4 (C-8 Me, 6'' Me)), 16.1, 16.0, 16.0 (C-2 Me), 15.9, 12.2 (C-10 Me), 10.4 (C-15), 9.2 (C-4 Me). MS m/z 791 (M + H)⁺.
Beispiel 13
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH₂OH
Zu einer –78°C-Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 8 resultierte (75 mg), in 1 ml wasserfreiem THF wurden 1,1 Äquivalente von L-Selectrid tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C ungefähr eine Stunde lang gerührt und dann bei –78°C mit einer wässerigen Lösung von tris-Hydroxymethylaminomethan, gefolgt von EtOAc, gekühlt. Die organische Phase wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Material (76 mg) wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 3% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 20 mg der gewünschten Titelverbindung zu liefern.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 222.1 (C-9), 175.9 (C-1), 102.1, 96.3, 83.8, 80.2, 79.6, 78.8, 77.7, 77.0, 74.8, 72.8, 71.1, 68.8, 68.5, 66.1, 66.0, 65.6, 62.0, 49.4, 45.6. 44.7, 40.2 (NMe₂), 38.6, 38.1, 37.8, 35.1 (C-2''), 28.5 (C-4'), 21.6, 21.5, 21.4, 21.0, 18.7, 18.6, 16.2, 12.1, 10.5, 9.4. MS m/e 778 (M + H)⁺.
Beispiel 14
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH₂NH₂
Die Verbindung, die aus Beispiel 12 resultierte (160 mg), wurde unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators unter 4 Atmosphären von Wasserstoff 20 Stunden lang katalytischer Hydrierung ausgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 159 mg der rohen Titelverbindung zu liefern. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Elution mit 7% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 87 mg (55%) der Titelverbindung.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.9 (C-9), 175.5 (C-1 ), 101.6 (C-1'), 96.1 (C-1''), 79.3 (C-5), 78.9 (C-3), 78.4 (C-6), 71.3 (C-4''), 76.3 (C-13), 74.8 (C-12), 72.5 (C-3''), 71.1 (C-11), (68.0, 67.7, 65.6, 64.4, 64.2 (C-2',3',5'',5',16)), 48.8 (C-3'' OMe), 45.0 (C-2), 44.4, 40.6, 39.6 (NMe₂), (37.9, 37.8 (C-4, 10)), 37.5 (C-7), 34.8 (C-2''), 29.0 (C-4'), 21.0, 20.9, 20.8 (C-17), 20.7, (18.4, 18.1 (C-8 Me, 6'' Me), (15.9, 15.4 (C-2 Me, 6 Me), 11.4 (C-10 Me), 10.0 (C-15), 9.0 (C-4 Me). MS m/z 777 (M + H)⁺.
Beispiel 15
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CN
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 12 resultierte (165 mg), in 5 ml frisch destilliertem THF wurden 2 Äquivalente von Diisopropylcarbodiimid (65 μl) hinzugefügt, gefolgt von einer katalytischen Menge von CuCl. Nach ungefähr 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden zwei zusätzliche Aliquoten von Diisopropylcarbodiimid (65 μl) hinzugefügt, plus zusätzliches CuCl. Nach 3 weiteren Stunden war die Reaktion abgeschlossen, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um die Titelverbindung zu liefern. Massenspektrum m/z 773 (M + H)⁺.
Beispiel 16
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-Phenyl
Beispiel 16A
Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist -CH₂-Phenyl, R^P ist Trimethsilyl
Zu einer 0°C-Lösung von 30 ml einer 1:1-Lösung von THF und DMSO, enthaltend 5 g der Verbindung mit der Formel (X), worin X =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl) ist und R Wasserstoff ist, wurden 1,2 ml Benzylbromid hinzugefügt. Eine zweite Lösung von 30 ml von 1:1 DMSO und THF, enthaltend 560 mg pulverisiertes KOH, wurde in Anteilen über einen Zeitraum von 45 Minuten bei 0°C unter kräftigem Rührem hinzugefügt. Nach Abschluss der Zugabe wurde bei 0°C unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt, und dann wurden Allylamin (700 μl) und Ethylacetat hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung (2x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 6 g der Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 16B
Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist -CH₂-Phenyl, R^P ist H
Zu einer Lösung von 6 g der Verbindung, die aus Beispiel 16A resultierte, bei Raumtemperatur in 65 ml wasserfreiem THF wurden 14,5 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid hinzugefügt. Nach mehreren Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf konstantes Gewicht getrocknet. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 4% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 2,8 g der Titelverbindung.
Beispiel 16C
Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-OH, R ist -CH₂-Phenyl, R^P ist H
Zu der Verbindung, die aus Beispiel 16B resultierte (2,8g), in 26 ml Acetonitril wurden 14 ml Wasser hinzugefügt, gefolgt von 14 ml Essigsäure. Die Reaktionsmischung wurde ~4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über Nacht in den Gefrierapparat gestellt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde zweimal mit Toluen verfolgt und auf konstantes Gewicht getrocknet, um 2,73 g der Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 16D
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-Phenyl
Zu der Verbindung, die aus Beispiel 16C resultierte (2,7g), in 23 ml EtOH und Wasser (23 ml) wurden 1,4 g NaHSO₃ hinzugefügt. Darauf folgten 292 μl Ameisensäure, und die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erwärmt. Nach ungefähr 90 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, mit 2N NaOH-Lösung auf pH ~10–11 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material (1,95 g) wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 1% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, gefolgt von 2% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 715 mg der Titelverbindung zu liefern. Weitere Reinigung wurde durchgeführt durch Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 2% Ammoniumhydroxid in Dichlormethan, gefolgt von 2% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um 435 mg der Titelverbindung zu liefern.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.28. 174.69, 139.20, 128.51, 127.95, 127.12. 102.20, 96.42, 80.14, 79.80, 78.96, 77.79, 77.42, 77.00, 76.56, 14.77, 72.84, 71.11, 68.75, 68.56. 66.39, 66.21, 65.61, 49.41, 45.15, 44.62, 40.27, 38.02, 37.91. 35.19, 28.54, 21.95, 21.56, 21.53. 21.28, 19.2, 18.82, 16.25. 16.09, 12.24, 10.61, 9.56. MS (FAB) m/e 824 (M + H)⁺.
Beispiel 17
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=CH-Phenyl-
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren, die in Beispiel 16 beschrieben sind, wobei Benzylbromid durch 3-Phenylallylbromid substituiert wurde. Für die Umwandlung des Oxims in das Keton wurde die Reaktionsmischung ungefähr 3 Stunden lang erwärmt und dann über Nacht in den Gefrierapparat gestellt. Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 1% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 700 mg (17% Ausbeute aus drei Schritten) der Titelverbindung. H.Res. MS: 850.5338.
Beispiel 18
Verbindung mit der Formel (X): X ist O, R ist -CH₂-CH=N-O-CH₃
Zu einer Lösung von 150 mg der Verbindung, die aus Beispiel 8 resultierte, bei Raumtemperatur in 1 ml Methanol wurde eine Lösung von 14 mg Methoxylaminhydrochlorid in 0,5 ml Methanol, enthaltend 64 μl N-Methylmorpholin in einem Anteil, hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre ungefähr 6 Stunden lang gerührt und dann mit 0,75 Äquivalenten (12 mg) Methoxylaminhydrochlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um 215 mg der rohen Titelverbindung zu liefern. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Elution mit 1% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 120 mg (78%) der Titelverbindung als eine 1:1 syn:anti-Mischung.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.3, 218.4, 173.8, 173.7, 157.9, 149.5, 146.8, 100.8, 100.7, 94.7, 94.5, 93.0, 78.4, 78.2, 77.3, 77.1, 76.2, 15.9, 75.4, 75.0, 74.9, 74.8, 72.9, 72.7, 71.2, 71.1, 69.4, 67.2, 67.1, 67.0, 65.3, 64.5, 64.4, 64.0, 59.9, 57.3, 47.8, 47.8, 44.8, 43.7, 43.6, 43.0, 38.6, 36.8, 36.7, 36.7, 35.7, 33.4, 26.9, 19.9, 19.8, 19.4, 18.9, 17.1, 16.9, 16.8, 14.4, 14.4, 10.6, 8.9, 8.8, 7.6, 7.5. MS (FAB) m/e 805 (M + H)⁺.
Beispiel 19
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=N-O-CH₂-Phenyl
Die Titelverbindung wurde hergestellt als eine 1:1 syn:anti-Mischung durch die Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, wobei Methoxylaminhydrochlorid durch O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid ersetzt wurde, um 118 mg (70%) zu liefern.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.3, 218.5, 173.8, 173.7, 149.8, 147.6, 136.6, 126.5, 126.5, 126.2, 125.8, 125.8, 100.8, 100.8, 94.7, 94.5, 93.0, 78.5, 78.4, 78.2, 77.2, 76.2, 76.2, 75.8, 75.4, 75.0, 74.9, 74.2, 74.0, 72.8, 72.7, 11.2, 71.1, 69.4, 61.2, 61.1, 67.0, 65.3, 64.4, 64.4, 60.1, 57.5, 53.8, 47.8, 47.8, 44.8, 43.6, 43.0, 38.6, 36.8, 36.8, 36.7, 36.7, 35.6, 33.4, 33.4, 26.9, 19.9, 19.8, 19.8, 19.5, 19.4, 19.0, 17.1, 11.0, 16.8, 16.8, 14.4, 14.4, 10.6, 10.6, 8.9, 7.6. MS (FAB) m/e 881 (M + H)⁺.
Beispiel 20
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂CH=N-N(CH₃)₂
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, wobei Methoxylaminhydrochlorid durch N,N-Dimethylhydrazin ersetzt wurde. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 115 mg (73%) der Titelverbindung als ein einzelnes (syn- oder anti) Isomer.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 217.8, 173.5, 132.4, 100.5, 94.5, 92.7, 78.1, 77.4, 76.0, 75.6, 75.2, 74.7, 74.6, 72.6, 70.9, 69.2, 66.7, 64.1, 63.7, 63.0, 47.5, 43.4, 42.7, 41.0, 38.4, 36.6, 36.5, 35.4, 33.1. 26.7, 19.6, 19.6, 19.4, 19.2, 16.8, 16.6, 14.3, 14.0, 10.4, 8.8, 7.4. MS (FAB) m/e 818 (M + H)⁺.
Beispiel 21
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=N-NH(CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, wobei Methoxylaminhydrochlorid durch N-Methylhydrazin ersetzt wurde. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 89 mg (58%) der Titelverbindung als ein einzelnes reines Isomer mit unbekannter Stereochemie.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.7, 175.5, 136.2, 102.5, 96.5, 80.1, 73.4, 19.1, 77.9, 77.2, 77.0, 76.7, 76.5, 74.5, 72.8, 71.1, 68.7, 66.1, 65.7, 64.4, 49.4, 45.3, 44.6, 40.3, 38.6, 38.5, 37.4, 35.1, 34.8, 28.6, 21.5, 21.5, 21.3, 21.0, 18.8, 18.5, 16.2, 15.9, 12.3, 10.7, 9.2. MS (FAB) m/e 804 (M + H)⁺.
Beispiel 22
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=N-(4-Morpholinyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, wobei Methoxylaminhydrochlorid durch N-Aminomorpholin ersetzt wurde. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, gefolgt von erneuter Chromatograpie, unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 125 mg (75%) der Titelverbindung als einzelnes reines Isomer mit unbekannter Stereochemie.
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0.84 (t, 3H), 2.29 (s, 6H), 3.12 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (t, 4H), 4.50 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.06 (d of d, 1H). MS (FAB) m/e 860 (M + H)⁺.
Beispiel 23
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=N-NH (Phenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, wobei Methoxylaminhydrochlorid durch N-Phenylhydrazin ersetzt wurde. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 1% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 50 mg der Titelverbindung als einzelnes reines Isomer mit unbekannter Stereochemie. ¹MS (FAB) m/e 866 (M + H)⁺.
Beispiel 24
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=N-N (Phenyl)₂
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, wobei Methoxylaminhydrochlorid durch N,N-Diphenylhydrazin ersetzt wurde. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 156 mg der Titelverbindung als einzelnes reines Isomer mit unbekannter Stereochemie.
Diagnostic peaks ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.07-7.39 (m, 10H), (m, 6.46 (t, 1H). MS (FAB) m/e 942 (M + H)⁺.
Beispiele 26–105 als Vergleichsbeispiele
Verbindungen mit der Formel (X), worin X O ist, R CH₂-CH(OH)-CH₂-R^V ist und R^V wie gezeigt ist
In Übereinstimmung mit den Verfahren von Beispiel 5, 6, 7 oder 210, außer daß die Reagens-Amine aus diesen Beispielen durch das geeignete Amin ersetzt wurden, wurden die Verbindungen in den Beispielen 26–105, welche Verbindungen mit der Formel (X) sind, worin X O ist, R CH₂-H(OH)-CH₂-R^V ist und R^V wie in Tabelle 1 unten gezeigt ist, hergestellt.
Tabelle 1 Beispiele 26–105 Verbindungen mit der Formel (X), worin X O ist, R CH₂-CH(OH)-CH₂-R^V ist und R^V wie gezeigt ist
Beispiele 106–153 als Vergleichsbeispiele
Verbindungen mit der Formel (X), worin X O ist, R CH2-CH2-R^W ist und R^W wie gezeigt ist
Durch Behandlung der Verbindung in Beispiel 8 mit einem geeigneten Reagens-Amin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid in Methanol und Essigsäure wurden die Verbindungen in den Beispielen 106–153, welche Verbindungen mit der Formel (X) sind, worin X O ist, R CH₂-CH₂-R^W ist und R^W wie in Tabelle 2 unten gezeigt ist, hergestellt.
Tabelle 2 Beispiele 106–153 Verbindungen mit der Formel (X), worin X O ist, R CH2-CH2-R^W ist und R^W wie gezeigt ist
Beispiele 154–164 als Vergleichsbeispiele
Verbindungen mit der Formel (X), worin X O ist, R CH2-CH=N-R^X ist und R^X wie gezeigt ist
Durch Behandlung der Verbindung in Beispiel 8 gemäß den Verfahren in Beispiel 12, außer daß das unsubstituierte Hydroxylaminreagens in Beispiel 12 durch das geeignete substituierte Hydroxylaminreagens ersetzt wurde, wurden die Verbindungen in den Beispielen 154–164, welche Verbindungen mit der Formel (X) sind, worin X O ist, R CH2-CH=N-R^X ist und R^X wie in Tabelle 3 unten gezeigt ist, hergestellt.
Tabelle 3 Beispiele 154–164 Verbindungen mit der Formel (X), worin X O ist, R CH2-CH=N-R^X ist und R^X wie gezeigt ist
Beispiele 165–182 sind Vergleichsbeispiele.
Beispiel 165
Verbindung mit der Formel (V): R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Schritt 165a. 2'-Acetyl-6-O-allylerythromycin A
Eine Lösung von 6-O-Allylerythromycin A (10 g, der Verbindung mit der Formel (X), worin X =O ist und R -CH₂-C=CH₂ ist, aus Beispiel 10 Schritt c oben) und Triethylamin (2,25 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Stickstoff gespült. Essigsäureanhydrid (2,4 ml) wurde hinzugefügt, die Lösung wurde bei 0°C 5 Minuten lang gerührt, dann wurde das Eisbad entfernt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Zusatz von 1,5 M wässerigem KH₂PO₄ (50 ml) gekühlt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde getrocknet. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, um die Titelverbindung (5,66 g) zu ergeben.
Schritt 165b. 2'-Acetyl-4'-(phenylmethyloxycarbonyl)-6-O-allylerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-Acetyl-6-O-allylerythromycin A (5 g, aus Schritt 165a) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde DMAP (3 g) hinzugefügt, und die Lösung wurde auf –40°C gekühlt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, und Benzylchlorameisensäureester (3 ml) wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten hinzugefügt. Dann wurden zusätzliches DMAP (585 mg) und Benzylchlorameisensäureester (0,585 ml über einen Zeitraum von 45 Minuten) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 0,5 Stunden lang bei –40°C und bei –20°C 40 Stunden lang gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gekühlt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand (6,5 g) wurde mit Ethylacetat verrieben, und das Lösungsmittel wurde gewaschen, getrocknet und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, dann durch Chromatographie auf gemischtem Alumino- und Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung (4,6 g) zu ergeben.
Schritt 165c Verbindung mit der Formel (V): R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenxlmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Lösung von 2'-Acetyl-4'-(phenylmethyloxycarbonyl)-6-O-allylerythromycin A (4,5 g, aus Schritt 165b) in THF (90 ml) bei –40°C wurde 1M Natrium-bis(trimethylsilyl)amin (5,25 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Es wurde Carbonyldiimidazol (2,7 g) in THF über einen Zeitraum von 45 Minuten hinzugefügt, dann wurde das Eisbad entfernt, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 40 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, mit 1M wässerigem KH₂PO₄ gekühlt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde getrocknet. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, dann durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 25–50% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (2,65 g) zu ergeben.
Schritt 165d Verbindung mit der Formel (V): R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 165c (400 mg) in Methanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang und bei 50°C 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben. H. Res. MS 934.5176 (M + H)⁺.
Beispiel 166
Verbindung mit der Formel (V): R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Hydroxy; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 165 in Methanol wurde 10% Pd/C (450 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 2,5 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 25–50% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung zu ergeben. H. Res. MS 802.4941 (M + H)⁺.
Beispiel 167
Verbindung mit der Formel (VI): R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 165, Schritt c, (3,6 g) und DBU (4,4 ml) in Benzen (136 ml) wurde bei Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 1M NaH₂PO₄ extrahiert und mit Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 25% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (3,3 g) zu ergeben.
Beispiel 168
Verbindung mit der Formel (VII): W ist -NH-; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy: R^f ist H; R^g ist H; R ist Propyl
Schritt 168a. Verbindung (28) von Schema V: 2'-R^P ist Acetyl; 4''-R^P ist Phenylmethyloxycarbonyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer –10°C-Lösung der Verbindung aus Beispiel 167 (3,3 g) in THF (60 ml), gespült mit Stickstoff, wurde 60%iges NaH (284 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei –10°C 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C erwärmt, und eine Lösung von CDI (1,7 g) in THF (30 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, mit Ethylacetat gelöscht, und eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung wurde hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 35% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (3,2 g) zu ergeben.
Schritt 168b Verbindung mit der Formel (VII): W ist -NH-; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist Propyl
Zu einer Probe der Verbindung aus Schritt 168a (100 mg) in DMF (1 ml) wurde Hydrazin (0,048 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 60°C unter Stickstoff 43 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die Behandlung mit Hydrazin wurde wiederholt, unter 24-stündiger Erhitzung bei 60°C. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 0,5% NH₄OH, um die Titelverbindung (136 mg) zu ergeben. H. Res. MS 950.5594 (M + H)⁺.
Beispiel 169
Verbindung mit der Formel (VII): W ist -NH-; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist Propyl
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 168 (73 mg) in Methanol (2 ml) wurde 10% Pd/C (60 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 2 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung (56 mg) zu ergeben. H. Res. MS 816.5198 (M + H)⁺.
Beispiel 170
Verbindung mit der Formel (VII): W ist -NH-; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 168, Schritt a, (3,3 g) in Acetonitril (26 ml) wurde Hydrazin (0,206 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und diese Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 66 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben, enthaltend eine Mischung (2,20 g) der C10-Epimere. Dieses Material wurde in Methanol (15 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Röhrchen mit 2M NH₃ in Methanol (15 ml) 5 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand (2,18 g) wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 7% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 3% NH₄OH, um die Titelverbindung (1,86 g) zu ergeben. H. Res. MS 948.5440 (M + H)⁺.
Beispiel 171
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R^g ist 4-Phenylbutyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 168, Schritt a, (2,0 g) in Acetonitril (22 ml) wurde 4-Phenylbutylamin (2,5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 66 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1% Ethylacetat/Hexan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung (2,14 g) zu ergeben.
Beispiel 172
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxvcarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist 4-Phenylbutyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 171 (400 mg) in Methanol (15 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand (2,18 g) wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 40% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (355 mg) zu ergeben. MS 1065 (M + H)⁺.
Beispiel 173
Verbindung mit der Formel (VII); W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist 4-Phenylbutyl; R ist Propyl
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 172 (220 mg) in Methanol (4 ml) wurde 10% Pd/C (200 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter 1 Atmosphäre von Wasserstoff 3 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um eine Verbindung zu ergeben, welche durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 10% NH₄OH, um die Titelverbindung (148 mg) zu ergeben.
Anal. Calcd. for C₅₁H₈₄N₂O₁₃: C, 65.63; H, 9.07; N, 3.00; Found: C, 65.25; H, 9.00; N, 2.87. H. Res. MS 933.6059 (M + H)⁺.
Beispiel 174
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R^g ist 4-Phenylbutyl; R ist -CH₂-CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 171 (500 mg, 0,452 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurden 3-Bromchinolin (188 mg, 0,904 mmol), Palladiumacetat (21 mg, 0,094 mmol), Tri-(o-tolyl) phosphin (55 mg, 0,181 mmol) und Triethylamin (0,126 ml, 0,904 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf –78°C gekühlt, entgast, in einem Röhrchen unter Stickstoff verschlossen und bei 50°C 2 Stunden lang und bei 80°C 14 Stunden lang erhitzt. Zusätzliches Palladiumacetat (20 mg, 0,094 mmol) und Tri-(otolyl)phosphin (20 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 100°C 12 Stunden lang erhitzt. Zusätzliches 3-Bromchinolin (0,046 ml) und Triethylamin (0,065) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 100°C 24 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt, dann mit gesättigter Salzlösung, 1M Tris (hydroxymethyl)aminomethan, Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um eine Verbindung zu ergeben, welche durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, unter Elution mit 25–40% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (444 mg) zu ergeben.
Beispiel 175
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Phenylmethyloxycarbonyl; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist 4-Phenylbutyl; R ist -CH₂-CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 174 (444 mg) in Methanol (20 ml) wurde unter Stickstoff bei 50°C 7 Stunden lang gerührt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand (420 mg) wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan, um die Titelverbindung (170 mg) zu ergeben. H. Res. MS 1192.6678 (M + H)⁺.
Beispiel 176
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist 4-Phenylbutyl; R ist -CH₂-CH₂-CH₂-(3-Chinolinyl)
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 175 (130 mg) in Methanol (6 ml) wurde 10% Pd/C (100 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 17 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um eine Verbindung zu ergeben, welche durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, unter Elution mit 2% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung (41 mg) zu ergeben. H. Res. MS 1060.6453 (M + H)⁺.
Beispiel 177
Verbindung mit der Formel (VI): R^a ist Hydroxy; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Eine Mischung aus 6-O-Allylerythromycin A (30 g, hergestellt gemäß Beispiel 10, Schritt c oben), Triethylamin (70 ml) und Ethylencarbonat (24 g) wurde unter Rühren bei 95°C unter Stickstoff 66 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 2% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung (20,9 g) zu ergeben. Die Verbindung wurde aus Acetonitril mit einer Ausbeute von 14,6 g in dem ersten Kristallisationsprodukt kristallisiert. MS 756 (M + H)⁺.
Beispiel 178
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH2-CH=CH₂
Schritt 178a. Verbindung mit der Formel (VI): R^a ist Hydroxy; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Trimethylsilyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Trimethylsilyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 177 (12,2 g) in Acetonitril (90 ml), THF (20 ml) und Dichlormethan (6 ml) wurde Hexamethyldisilazan (10,1 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 44 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (15,1 g) zu ergeben.
Schritt 178b. Verbindung (28) von Schema V: 2'-R^P ist Trimethylsilyl; 4''-R^P ist Trimethylsilyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer –10°C-Lösung der Verbindung in Schritt 178a (15,1 g) in frisch destilliertem THF (200 ml) wurde 60% NaH (1,3 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann auf 0°C erwärmt. Zu dieser Lösung wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten Carbodiimidazol (6,5 g) in THF (100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% wässeriger Natriumbicarbonatlösung gekühlt. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 178c Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Trimethylsilyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Trimethylsilyl; R^g ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt 178b (17,5 g) in Acetonitril (250 ml) und flüssigem Ammoniak (250 ml) bei –78°C wurde in einem Röhrchen verschlossen und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf –78°C wurde der Verschluß gebrochen, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, um den Überschuß von Ammoniak freizusetzen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 178d Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R_g ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Lösung der Verbindung in Schritt 178c (17 g) in Acetonitril (200 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von HF (48%, 2,3 ml) in Acetonitril (10 ml) über einen Zeitraum von einer Minute hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann auf 0°C gekühlt. Festes Natriumbicarbonat (9 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ether (350 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung (12,3 g) zu ergeben. H. Res. MS 799.4962 (M + H)⁺.
Beispiel 179
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist Propyl
Zu einer Probe der Titelverbindung in Beispiel 178 (150 mg) in Methanol (3 ml) wurde 10% Pd/C (120 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde mit 1 Atmosphäre Wasserstoff bei Raumtemperatur 5,5 Stunden lang behandelt. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung (84 mg) zu ergeben. H. Res. MS 801.5110 (M + H)⁺.
Beispiel 180
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C(O)-H
Eine Probe der Titelverbindung (6 g) aus Beispiel 178 wurde mit Ozon behandelt, gemäß dem Verfahren von Beispiel 8b, um die Titelverbindung (4,5 g) zu ergeben.
Beispiel 181
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C=N-O-CH₂-Phenol
Zu einer Probe der Titelverbindung (200 mg) aus Beispiel 180 in Methanol (1 ml) wurden eine Lösung von O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (76 mg) in Methanol (1 ml) und 0,082 ml N-Methylmorpholin hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung (125 mg, 56%) als eine Mischung von syn/anti-Isomeren zu ergeben. H. Res. MS 906.5314 (M + H)⁺.
Beispiel 182
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-CH₂-NH-CH₂-Phenyl
Zu einer Probe der Titelverbindung (150 mg) aus Beispiel 180 in Methanol (2 ml) bei 0°C wurden Benzylamin (0,024 ml), Essigsäure (0,034 ml) und Natriumcyanoborhydrid (82 mg, in drei Portionen) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann durch Zusatz von 5% wässerigem Natriumbicarbonat gekühlt und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 2% Methanol/Dichlormethan, enthaltend 1% NH₄OH, um die Titelverbindung (35 mg) zu ergeben. H. Res. MS 892.5526 (M + H)⁺.
Beispiel 183
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R=Phenylpropyl
Eine Probe der Verbindung, hergestellt gemäß Beispiel 17 (70 mg), wurde durch die Verfahren katalytisch hydriert, die in Beispiel 2 beschrieben sind. Das rohe Produkt (64 mg) wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 98:1:1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung (44 mg, 44%) zu ergeben. MS m/z 852 (M + H)⁺.
Beispiel 184
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH=CH-(4-Methylphenyl)
Zu einer Mischung aus NaH (60%, 19 mg) in THF (2 ml) bei 0° C wurde Tris(4-methylphenyl)phosphoniumchlorid (172 mg) über einen Zeitraum von 3 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 40 Minuten lang gerührt, dann wieder auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine THF-Lösung (2 ml) hinzugefügt, enthaltend eine Probe der Verbindung in Beispiel 8 (300 mg). Die Reaktion wurde unter Stickstoff verschlossen und bei Umgebungstemperatur 30 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc aufgenommen und nacheinander mit Wasser, wässerigem 5%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt (428 mg) wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 8% Methanol in Dichlormethan, um die Titelverbindung (120 mg, 42%) zu liefern.
High Res. MS: Calculated m/z for (M + H)⁺: C₄₄H₇₈NO₁₃: 864.5473; Found: 864.5444.
Beispiel 185
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂-CH(OH)-Phenyl
Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 8 (500 mg) in THF (15 ml) bei –10°C wurde Phenylmagnesiumbromid (6,6 ml, 1 molare Lösung in THF) über einen Zeitraum von 20 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann auf 0°C gekühlt. Wasser (1 ml) wurde hinzugefügt, die Mischung wurde 3 Minuten lang gerührt, dann mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (98:1:1) ergab die Titelverbindung (300 mg).
High Res. MS: calculated m/z for (M + H)⁺: C₄₅H₇₆NO₁₄: 854.5266; Found: 854.5264.
Beispiel 186
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂-CH(Br)-CH₂Br
Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 1D (200 mg) in Dichlormethan (5 ml) 0°C wurden Essigsäure (0,073 ml) und Pyridiniumbromidperbromid (134 mg) hinzugefügt. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo konzentriert, der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, welches mit Wasser (2X) und Salzlösung gewaschen wurde, dann über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert wurde. Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit 8% MeOH in Dichlormethan, ergab 155 mg (65%) der Titelverbindung.
High resolution Mass Spec: calculated m/z for (M + H)⁺: C₄₀N₇₂NO₁₃ ⁷⁹Br₂:932.3370; Found:932.3376.
Beispiel 187
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-Phenyl
Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 8 (150 mg) und 3-Phenylpropylamin (0,033 ml) in Ethanol (2 ml) wurde Essigsäure (0,044 ml) hinzugefügt. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Pd/C (10%, 125 mg) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt, dann wurde die Mischung filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und mit 5% Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ und Konzentrieren in vacuo wurde der rohe Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (97:2:1), um die Titelverbindung (90 mg, 55%) zu liefern.
High resolution Mass Spec: calculated m/z for (M + H)⁺: C₄₈H₈₃N₂O₁₃:895.5895; Found:895.5905.
Beispiel 188
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH (CH₂Phenyl)CO₂Me
Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 8 (150 mg), L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid (250 mg), Essigsäure (0,066 ml) in Methanol (2 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Stickstoff Natriumcyanoborhydrid (120 mg in 3 Portionen) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 4,5 Stunden lang gerührt, dann mit wässerigem 5%igem Natriumbicarbonat gekühlt. Nach einer EtOAc-Extraktion und Waschen mit Salzlösung wurde die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet. Die EtOAc-Extrakte wurden filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung wurde mit Säulenchromatographie auf Silikagel durchgeführt, unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (98:1:1), um die Titelverbindung (127 mg, 70%) zu ergeben.
High resolution Mass Spec: calculated m/z for (M + H)⁺: C₄₉H₈₃N₂O₁₅: 939.5793: Found:939.5798.
Beispiel 189
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch Propylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (90 mg, 57%) zu ergeben. H. Res. MS 819.5583 (M + H)⁺.
Beispiel 190
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CO₂CH₂CH₂
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch Glycinethylester ersetzt wurde, um die Titelverbindung (72 mg, 46%) zu ergeben. H. Res. MS 863.5472 (M + H)⁺.
Beispiel 191
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-Phenyl
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch Phenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (55 mg, 34%) zu ergeben. H. Res. MS 881.5762 (M + H)⁺.
Beispiel 192
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Hydroxyphenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch 4-Hydroxyphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (80 mg, 48%) zu ergeben. H. Res. MS 897.5674 (M + H)⁺.
Beispiel 193
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Hydroxyphenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch 3-Hydroxyphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (69 mg, 40%) zu ergeben. MS 897 (M + H)⁺.
Beispiel 194
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Methoxyphenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch 3-Methoxyphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (76 mg, 43%) zu ergeben. H. Res. MS 911.5829 (M + H)⁺.
Beispiel 195
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-Methoxyphenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch 2-Methoxyphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (36 mg, 20%) zu ergeben. H. Res. MS 911.5833 (M + H)⁺.
Beispiel 196
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Methoxpyhenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 187 beschrieben sind, außer daß Phenylpropylamin durch 4-Methoxyphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (78 mg, 44%) zu ergeben. H. Res. MS (M + H)⁺.
Beispiel 197
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂-Phenyl
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch Benzylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (64 mg, 38%) zu ergeben. H. Res. MS 911.5833 (M + H)⁺.
Beispiel 198: Vergleichsbeispiel
Verbindung mit der Formel (X): X ist =N-O-(1- Isopropoxycyclohexyl), R ist Fluormethyl
Schritt 198a. Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Fluormethyl, R^P ist Trimethylsilyl
Zu einer 0°C-Lösung von 15 g der Verbindung mit der Formel XII, worin X =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl) ist und R^P Trimethylsilyl ist, in 150 ml DMSO und 150 ml THF wurden 113,1 g Bromfluormethan hinzugefügt. Eine Lösung von Kalium-t-butoxid (1M in THF, 25,4 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 6 Stunden hinzugefügt. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von Allylamin unter Rühren 10 Minuten lang gekühlt, gefolgt von Verdünnen mit Wasser. Ethylacetat wurde hinzugefügt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 16,5 g der Titelverbindung zu liefern.
Schritt 198b. Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Fluormethyl, R^P ist H
Zu einer Lösung von 14,5 g der Verbindung, die aus Schritt xxxx resultierte, bei Raumtemperatur in 150 ml wasserfreiem THF wurden 41 ml von 1M Tetrabutylammoniumfluorid gegeben. Nach zwei Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf konstantes Gewicht getrocknet. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, lieferte 10,24 g der Titelverbindung.
Beispiel 199
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(3-Chlorphenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch 3-Chlorphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (94 mg, 53%) zu ergeben. H. Res. MS 915.5320 (M + H)⁺.
Beispiel 200
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-Chlorphenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch 2-Chlorphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (88 mg, 50%) zu ergeben. H. Res. MS 915.5340 (M + H)⁺.
Beispiel 201
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(4-Chlorphenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch 4-Chlorphenethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (84 mg, 47%) zu ergeben. H. Res. MS 915.5338 (M + H)⁺.
Beispiel 202
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-O-Phenyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch 2-Phenoxyethylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (71 mg, 41%) zu ergeben. H. Res. MS 897.5654 (M + H)⁺.
Beispiel 203
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(4-Chinolinyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch 4-(Propylamino) chinolin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (60mg, 33%) zu ergeben. H. Res. MS 946.5967 (M + H)⁺.
Beispiel 204
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-Chinolinyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch 3-(Propylamino) chinolin ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. H. Res. MS 946.6022 (M + H)⁺.
Beispiel 205
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂-Phenyl
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 188 beschrieben sind, außer daß L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid durch 4-Phenylbutylamin ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. H. Res. MS 909.6046 (M + H)⁺.
Beispiel 206
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂-CH=N-NH-C(O)-NH₂
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, außer daß Methoxylaminhydrochlorid durch Semicarbazidhydrochlorid ersetzt wurde, um die Titelverbindung als eine 10:1 anti/syn-Mischung von Isomeren zu ergeben. H. Res. MS 833.5153 (M + H)⁺.
Beispiel 207
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂-CH=N-NH-(2-Pyridinyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, außer daß Methoxylaminhydrochlorid durch 2-Hydrazinopyridin ersetzt wurde, um die Titelverbindung als eine 1:1 anti/syn-Mischung von Isomeren zu ergeben. H. Res. MS 867.5351 (M + H)⁺.
Beispiel 208
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂-CH=N-(4-Methylpiperazinyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, außer daß Methoxylaminhydrochlorid durch 1-Amino-4-methylpiperazin ersetzt wurde, um die Titelverbindung als ein trans-Isomer zu ergeben. H. Res. MS 873.5765 (M + H)⁺.
Beispiel 209
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂-CH=N-O-Phenyl
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 18 beschrieben sind, außer daß Methoxylaminhydrochlorid durch O-Phenylhydroxylaminhydrochlorid ersetzt wurde, um die Titelverbindung als eine 1:1 anti/syn-Mischung von Isomeren zu ergeben. H. Res. MS 867.5198 (M + H)⁺.
Beispiel 210
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂-Phenyl
Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 4 (200 mg) in DMF (1 ml) wurde Benzylamin (0,160 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei 65°C 20 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc (30 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser, 5% igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die EtOAc-Schichten wurden dann über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (96:3:1), um die Titelverbindung (109 mg) als eine Mischung von Diastereomeren zu ergeben. H. Res. MS 911.5853 (M + H)⁺.
Beispiel 211
Verbindung mit der Formel (X): X=O, R ist -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂-(4-Pyridinyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 210 beschrieben sind, außer daß Benzylamin durch 4- (Aminoethyl)pyridin ersetzt wurde, um die Titelverbindung (50 mg, 34%) zu ergeben. H. Res. MS 898.5635 (M + H)⁺.
Die Beispiele 212–221 sind Vergleichsbeispiele.
Beispiel 212
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C=N-O-H (anti-Isomer)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 181 beschrieben sind, wobei O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid durch Hydroxylaminhydrochlorid ersetzt wurde. Das rohe Produkt wurde als eine Mischung von syn/anti-Isomeren gewonnen. Nach Chromatographie auf Silikagel, unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (96:3:1) wurde die Titelverbindung als ein einzelnes anti-Isomer gewonnen. H. Res. MS 816.4835 (M + H)⁺.
Beispiel 213
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C=N-O-H (syn-Isomer)
Nach Chromatographie der Mischung von syn- und anti-Isomeren aus Beispiel 212 auf Silikagel, unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (96:3:1) wurde die Titelverbindung als ein einzelnes syn-Isomer gewonnen. H. Res. MS 816.4835 (M + H)⁺.
Beispiel 214
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C=N-O-Phenyl
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 181 beschrieben sind, wobei O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid durch O-Phenylhydroxylaminhydrochlorid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von syn/anti-Isomeren gewonnen. H. Res. MS 892.5151 (M + H)⁺.
Beispiel 215
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C=N-O-CH₂-(4-Nitrophenol)
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 181 beschrieben sind, wobei O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid durch O-(4-Nitrobenzyl) hydroxylaminhydrochlorid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von syn/anti-Isomeren gewonnen. H. Res. MS 951.5197 (M + H)⁺.
Beispiel 216
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C=N-O-CH₂-(4-Chinolinyl)
Zu einer Lösung von 130 mg der Titelverbindung in Beispiel 180 in 2 ml MeOH wurden 100 mg O-(4-Chinolyl)hydroxylamin und katalytische p-Toluensulfonsäure hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 60°C 16 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (98:1:1), um 85 mg (62%) der Titelverbindung als eine Mischung von syn/anti-Isomeren zu ergeben. H. Res. MS 957.5443 (M + H)⁺.
Beispiel 217
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-C=N-O-C-(Phenyl)₃
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Verfahren, die in Beispiel 216 beschrieben sind, außer daß O-(4-Chinolyl)hydroxylamin durch O-Tritylhydroxylamin ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von syn/anti-Isomeren gewonnen. MS 1058 (M + H)⁺.
Beispiel 218
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-CH₂-NH₂
Eine 150-mg-Probe der Titelverbindung aus Beispiel 180 wurde in 2 ml Dichlormethan verdünnt, und 24 Mikroliter Benzylamin und 50 mg MgSO₄ wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt, filtriert und in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde in EtOH aufgelöst, und 120 mg 10% Pd/C wurden unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann unter 1 Atmosphäre Wasserstoff plaziert und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (97:2:1), um 40 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS 802 (M + H)⁺.
Beispiel 219
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-CH₂-NH-CH₂-Phenyl
Zu einer Lösung von 150 mg der Titelverbindung aus Beispiel 180, 24 Mikrolitern Benzylamin und 34 Mikrolitern Essigsäure in 2 ml MeOH wurden 82 mg Natriumcyanoborhydrid in 3 Portionen über einen Zeitraum von 5 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 4,5 Stunden lang gerührt und mit wässerigem 5%igem Natriumbicarbonat gekühlt. Nach einer EtOAc-Extraktion und Waschen mit einer Salzlösung wurde die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet. Die EtOAc-Extrakte wurden filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung wurde mit Säulenchromatographie auf Silikagel durchgeführt, unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (97:2:1), um 35 mg (21%) der Titelverbindung zu ergeben. H. Res. MS 892.5526 (M + H)⁺.
Beispiel 220
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend: R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy: R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-Phenyl
Eine 200-mg-Probe der Titelverbindung aus Beispiel 180 wurde in 2 ml Dichlormethan aufgelöst, und 36 Mikroliter Phenethylamin und 50 mg MgSO₄ wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt, dann filtriert und in vacuo konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde in EtOH aufgelöst, und 150 mg 10% Pd/C wurden unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gesetzt und 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und in vacuo konzentriert, und der gewonnene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (97:2:1), um 104 mg (46%) der Titelverbindung zu ergeben. H. Res. MS 906.5713 (M + H)⁺.
Beispiel 221
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂-Phenyl
Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Verfahren, die in Beispiel 220 beschrieben sind, außer daß Phenethylamin durch Phenylpropylamin ersetzt wurde. H. Res. MS 920.5863 (M + H)⁺.
Beispiel 222
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist (3-Jodphenyl)methyl
Schritt 222a. Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist (3-Jodphenyl)methyl, R^P ist Trimethylsilyl
Zu einer 0°C-Lösung, gespült mit Stickstoff, von 33,5 g (0,032 mmol) der Verbindung mit der Formel XII, worin X =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl) ist und R^P Trimethylsilyl ist, in 120 ml DMSO und 120 ml THF wurden 24 g (0,081 mmol) 3-Jodbenzylbromid über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt. Eine Lösung von Kalium-t-butoxid (1M in THF, 65 ml, 0,065 mmol) wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 6 Stunden hinzugefügt. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde lang gerührt, dann in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 40 g der Titelverbindung zu ergeben. MS 1249 (M + H)⁺.
Schritt 222b Verbindung mit der Formel (XII): X ist =N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist (3-Jodphenyl)methyl, R^P ist H
Die Verbindung aus Schritt 222a wurde in Acetonitril (130 ml) suspendiert, und Wasser (65 ml) und Essigsäure (65 ml) wurden hinzugefügt, um eine klare Lösung zu liefern. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (32 g) zu ergeben. MS 965 (M + H)⁺.
Schritt 222c Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist (3-Jodphenyl)methyl
Die Verbindung aus Schritt 222b (32 g, 0,032 mol) in 500 ml 1:1 EtOH-Wasser wurde mit NaHSO₃ (67,39 g, 0,65 mol) und Ameisensäure (6,11 ml) behandelt und bei 80°C unter Stickstoff 1 Stunde lang erwärmt. Das Ethanol wurde unter Vakuum entfernt, und die resultierende Lösung wurde mit Natriumcarbonat (27,5 g, 0,259 mol) auf einen pH von 10 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung (2x) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material (9,1 g) wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Elution mit 1% MeOH in Dichlormethan, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid, um die reine Titelverbindung zu ergeben. MS 950 (M + H)⁺.
Beispiel 223
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist (4-Fluorphenyl)methyl
Gemäß den Verfahren in Beispiel 222, außer daß das 3-Jodbenzylbromid darin durch 4-Fluorbenzylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS 842 (M + H)⁺.
Beispiel 224
Verbindung mit der Formel (X): X ist =O, R ist -CH₂-CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 1 (3,09 g, 4mmol) in Acetonitril (70 ml) wurden 3-Bromchinolin (1,08 ml, 8,0 mmol), Palladiumacetat (180 mg, 0,8 mmol), Tri-(o-tolyl)phosphin (365 mg, 1,2 mmol) und Triethylamin (1,40 ml, 10 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde entgast, indem N₂ 30 Minuten lang hindurchperlen gelassen wurde, in einem Röhrchen unter Stickstoff verschlossen und bei 60°C 1 Stunde lang und bei 100°C 14 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das rohe Produkt zu ergeben, welches durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, unter Elution mit 40–60% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (2,73 g) zu ergeben. MS 901 (M + H)⁺.
Die Beispiele 225–283 sind Vergleichsbeispiele
Beispiel 225
Verbindung mit der Formel (II): X ist =O, R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Acetyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 1 (80 g, 103 mmol) und DMAP (4,0 g, 32,7 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Essigsäureanhydrid (40 ml, 400 mml) hinzugefügt. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (800 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5% Na₂CO₃, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde getrocknet. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, um die Titelverbindung (60,0 g) zu ergeben.
Beispiel 226
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Acetyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R^g ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Schritt 226a. (Verbindung (28) von Schema V: 2'-R^P ist Acetyl: 4''-R^P ist Acetyl; R ist Allyl
Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 225 (19,5 g, 22,75 mmol) in THF (125 ml), gekühlt auf –48°C in einem Trockeneis-Acetonitril-Bad, wurde Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (30,0 ml, 1M in THF, 30,0 mmol) über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurde eine Lösung von 15,0 g (91,0 mmol) Carbonyldiimidazol in 75 ml THF und 50 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei –48°C und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz einer Lösung von 0,5M NaH₂O₄ (200 ml) gekühlt. Das Produkt wurde durch Extraktion der Reaktionsmischung mit Ethylacetat isoliert. Das Extrakt wurde mit MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben, welches durch Flashchromatographie gereinigt wurde, unter Verwendung von 40–60% Rceton/Hexanen, was 19,66 g (92%) der Titelverbindung ergab.
Schritt 226b. Verbindung (29) von Schema V – welche auch eine Verbindung mit der Formel (VII) ist: W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Acetyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R^g ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 226a (40,0 g, 42,9 mmol) in Acetonitril (1000 ml) und THF (100 ml) wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (28–30%, 120 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (10:1:0,05), um die Titelverbindung (23,07 g) zu ergeben.
HRMS: calculated m/z for (M + H)⁺: C45H74N2O15: 883.5164; Found: 883.5162.
Beispiel 227
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Acetyl; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R^g ist H; R ist -CH₂-CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Zu einer Probe der Titelverbindung aus Beispiel 226 (20,5g, 23,2 mmol) in Acetonitril (200 ml) wurden 3-Bromchinolin (6,47 ml, 31,1 mmol), Palladiumacetat (1,07 g, 4,76 mmol), Tri(o-tolyl)phosphin (2,43 g, 7,97 mmol) und Triethylamin (9,13 ml, 65,5 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde entgast, indem 30 Minuten lang N₂ hindurchperlen gelassen wurde, in einem Röhrchen unter Stickstoff eingeschlossen und bei 60°C 1 Stunde lang und 14 Stunden lang bei 100°C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt, welches abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet wurde. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 40–60% Aceton/Hexan, um die Titelverbindung (21,0 g) zu ergeben. MS: [M + H]⁺ at m/z 883.
Beispiel 228
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Acetyl; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 227 (109 mg, 0,108 mmol) in MeOH (3 ml) wurde bei Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (10:1:0,05) gereinigt, um die Titelverbindung (70 mg) zu ergeben.
HRMS: calculated m/z for (M + H)⁺: C₅₂H₇₈N₃O₁₄: 968.5484; Found: 968.5485.
Beispiel 229
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 228 (2,53 g, 2,51 mmol) oben in MeOH (50 ml) wurde 7,5 ml 2N NaOH hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, bevor sie mit Ethylacetat verdünnt wurde. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (10:1:0,05) ergab die Titelverbindung (1,42 g, 61%). H. Res. MS 926.5396.
Beispiel 230
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist H; R^e ist Methoxy; R^f ist Acetyl; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Eine Produkt der Verbindung aus Beispiel 227 (1,42 g, 1,53 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Triethylamin (0,25 ml, 1,79 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,29 ml, 2,12 mmol) bei Raumtemperatur 12 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde weiter durch Rekristallisation aus heißem Acetonitril gereinigt, um 1,40 g der Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 231
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Methoxy; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 230 (0,1 g, 0,103 mmol) in THF (2 ml) bei 8°C wurde NaN(TMS)2 (1M in THF, 0,19 ml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde Jodmethan (0,027 g, 0,189 mmol) hinzugefügt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit AcOEt verdünnt. Organische Schichten wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet, in vacuo konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde dann in Methanol (3 ml) aufgelöst und bei Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung in vacuo entfernt, der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, eluiert mit 95:5:1 Dichlormethan:MeOH:NH₄OH, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 232
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^e ist Methoxy; R^d ist Ethensulfonyloxy; R^f ist Acetyl; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 231 (0,49 g, 0,51 mmol) wurde in Pyridin (15 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. 2-Chlorethansulfonylchlorid (0,262 g, 1,61 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt, die Mischung wurde bei 8°C 15 Minuten lang und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit AcOEt verdünnt und mit 5%igem NaHCO₃ gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie mit 95:5:1 Dichlormethan:MeOH:NH₄OH gereinigt, um 0,28 g der Titelverbindung als einen gelben Schaum zu ergeben.
Beispiel 233
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^e ist Methoxy; R^d ist 2-(Dimethylamino)ethylsulfonyloxy; R^f ist Acetyl; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Zu einer Probe der Verbindung aus Beispiel 232 (70 mg, 0,066 mmol) in CH₃CN (3 ml) wurde Dimethylamin (2M in THF, 0,4 ml, 0,079 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bis zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde in 5 ml MeOH aufgelöst und unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (20:1:0,05) gereinigt, um die Titelverbindung (32 mg) zu ergeben. MS m/z 1061 [M + H]⁺.
Beispiel 234
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Methoxy; R^e ist 2-(Phenylthio)ethoxy; R^f ist Acetyl; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 233, außer daß das Dimethylamin darin durch Thiophenol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (25 mg) hergestellt.
Beispiel 235
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c und R^e zusammengenommen sind =O; R^e ist Methoxy; R^f ist H; R⁴ ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Zu einer Lösung von N-Chlorsuccinimid (110,5 mg, 0,827 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde Dimethylsulfid (64,3 mg, 1,03 mmol) bei –18°C hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 231 (400 mg, 0,414 mmol) in Dichlormethan (3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei –10°C bis 0°C 45 Minuten lang gerührt, und Triethylamin (144 ml, 1,03 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, mit NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert, um 400 mg der 2'-Acetylverbindung zu ergeben. Eine 40-mg-Probe dieses Materials wurde unter Rückfluß von MeOH (3 ml) 3 Stunden lang erhitzt. Methanol wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (20:1:0,05), um die Titelverbindung (32 mg) zu ergeben. MS: [M + H]⁺ bei m/z 924.
Beispiel 236
Verbindung mit der Formel (VII): W ist abwesend; R^b ist H; R^c ist H; R^d ist Methoxy; R^e ist (2-Nitrophenyl)aminocarbonyloxy; R^f ist H; R^g ist H; R ist -CH₂CH=CH₂-(3-Chinolinyl)
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 231 (50 mg, 0,054 mmol), 2-Nitrophenylisocyanat (13 mg, 0,081 mmol) und DAMP (7,0mg, 0,057 mmol) in Toluen (2 ml) wurde bei 108°C 3 Stunden lang erhitzt. Nachdem 5 ml MeOH hinzugefügt wurden, wurde die Mischung unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, eluiert mit Dichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (20:1:0,05), um die Titelverbindung, 38 mg, zu ergeben. MS: [M + H]⁺ bei m/z 1090.
Beispiele 237–283
Unter Anwendung der Verfahren, die in den vorhergehenden im Fachgebiet der synthetischen organischen Chemie bekannten Beispielen und Schemata und Verfahren beschrieben sind, können die folgenden Verbindungen mit der Formel (X), worin R wie unten beschrieben ist, hergestellt werden.
Beispiel 316
In-vitro-Assay der antibakteriellen Wirksamkeit
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro einem Assay für. die antibakterielle Wirksamkeit unterzogen wie folgt: Zwölf Petrischalen, die ansteigende wässerige Verdünnungen der Testverbindung, gemischt mit 10 ml sterilisiertem Hirn-Herz-Infusions – (Brain Heart Infusion, BHI) – Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Schale wurde mit 1:100 – (oder 1:10 für langsam wachsende Stämme, wie zum Beispiel Micrococcus und Streptococcus) – Verdünnungen von bis zu 32 verschiedenen Mikroorganismen unter Verwendung eines Steers-Replikatorblocks inokuliert. Die inokulierten Platten wurden bei 35–37°C über einen Zeitraum von 20 bis 24 Stunden inkubiert. Zusätzlich wurde zum Beginn und Ende jedes Tests eine Kontrollschale unter Verwendung von BHI-Agar, das keine Testverbindung enthielt, präpariert und inkubiert.
Eine zusätzliche Schale, die eine Verbindung mit bekannten Empfindlichkeitsmustern für die getesteten Organismen enthielt, welche zu derselben antibiotischen Klasse wie die Testverbindung gehörte, wurde ebenfalls hergestellt und als eine weitere Kontrolle inkubiert, ebenso wie um eine Test-zu-Test-Vergleichbarkeit bereitzustellen. Erythromycin A wurde für diesen Zweck verwendet.
Nach der Inkubation wurde jede Schale visuell untersucht. Die minimale inhibitorische Konzentration (minimum inhibitory concentration, MIC) wurde als die niedrigste Arzneistoffkonzentration definiert, die zu keinem Wachstum, einem leichten Schleier oder spärlich isolierten Kolonien auf dem Einimpfungspunkt, verglichen mit der Wachstumskontrolle, führte. Die Ergebnisse dieses Assays, unten in Tabelle 4 gezeigt, verdeutlichen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.
Tabelle 4 Antibakterielle Aktivität (MICs) von ausgewählten Verbindungen
Tabelle 2 Antibakterielle Aktivität (MICs) von ausgewählten Verbindungen (Forts.), worin die Verbindung von Beispiel 2 eine Vergleichsverbindung ist
Tabelle 2 Antibakterielle Aktivität (MICs) von ausgewählten Verbindungen (Forts.)
Tabelle 2 Antibakterielle Aktivität (MICs) von ausgewählten Verbindungen (Forts.)
Tabelle 2 Antibakterielle Aktivität (MICs) von ausgewählten Verbindungen (Forts.)
Tabelle 2 Antibakterielle Aktivität (MICs) von ausgewählten Verbindungen (Forts.)

Claims

Eine Verbindung, welche die folgende Formel hat
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin X O ist, Ra Hydroxy ist; Rb Wasserstoff ist; Rc Wasserstoff ist; Rd Hydroxy ist, Re Methoxy ist; Rf Wasserstoff ist; und R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (2) C₂-C₁₀-Alkyl substituiert mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) C₁-C₃-Alkoxy, (d) C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-alkoxy, (e) Oxo, (f) -N₃, (g) -CHO, (h) O-SO₂- (substituiertes C₁-C₆-Alkyl), (i) -NR¹⁵R¹⁶, worin R¹⁵ und R¹⁶ gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₁₂-Alkyl, (iii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (iv) C₁-C₁₂-Alkenyl, (v) substituiertem C₁-C₁₂-Alkenyl, (vi) C₁-C₁₂-Alkinyl, (vii) substituiertem C₁-C₁₂-Alkinyl, (viii) Aryl, (ix) C₃-C₈-Cycloalkyl, (x) substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (xi) substituiertem Aryl, (xii) Heterocycloalkyl, (xiii) substituiertem Heterocycloalkyl, (xiv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, (xv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, (xvi) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heterocycloalkyl, (xvii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heterocycloalkyl, (xviii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit C₃-C₈-Cycloalkyl, (xix) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem C₃-C₈-Cycloalkyl, (xx) Heteroaryl, (xxi) substituiertem Heteroaryl, (xxii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Heteroaryl, und (xxiii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Heteroaryl, oder R¹⁵ und R¹⁶ bilden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, Morpholinyl; (3) C₄-C₁₀-Alkenyl; und (4) C₃-C₁₀-Alkinyl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, worin (1) R -CH₂-CH=CH₂-(3-Chinolinyl) ist; (2) R Allyl ist, (4) R 2,3-Dihydroxypropyl ist; (5) R 2,3-Epoxypropyl ist; (6) R 2-Hydroxy-3-(imidazol-1-yl)propyl ist; (7) R 2-Hydroxy-3-(morpholin-4-yl)propyl ist; (8) R 2-Hydroxy-3-(benzylamino)propyl ist; (9) R 2-Oxoethyl ist; (10) R 2-Oxopropyl ist; (11) R -CH2-C=CH ist; (12) R -CH2-CHOH-CH2-N3 ist; (13) R -CH2-CH=N-OH ist; (14) R -CH2-CH2OH ist; (15) R -CH2-CH2NH2 ist; (16) R -CH2-CN ist; (17) R -CH2-Phenyl ist; (18) R -CH2-CH=CH-Phenyl ist; (19) R -CH2-CH=N-O-CH3 ist; (20) R -CH2-CH=N-O-CH2-Phenyl ist; (21) R -CH2-CH=N-N(CH3)2 ist; (22) R -CH2-CH=N-NH(CH3) ist; (23) R -CH2-CH=N-(4-Morpholinyl) ist; (24) R -CH2-CH=N-NH(Phenyl) ist; und (25) R -CH2-CH=N-N(Phenyl)2 ist; (26) R Phenylpropyl ist; (27) R -CH2CH=CH-(4-Methylphenyl) ist; (28) R -CH2-CH(OH)-Phenyl ist; (29) R -CH2-CH(Br)-CH2Br ist; (30) R -CH2CH2NHCH2CH2CH2-Phenyl ist; (31) R -CH2CH2 NHCH(CH2 Phenyl)CO2Me ist; (32) R -CH2CH2NHCH2CH2CH3 ist; (33) R -CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2 ist; (34) R -CH2CH2NHCH2CH2-Phenyl ist; (35) R -CH2CH2NHCH2CH2-(4-Hydroxyphenyl) ist; (36) R -CH2CH2NHCH2CH2-(3-Hydroxyphenyl) ist; (37) R -CH2CH2NHCH2CH2-(3-Methoxyphenyl) ist; (38) R -CH2CH2NHCH2CH2-(2-Methoxyphenyl) ist; (39) R -CH2CH2NHCH2CH2-(4-Methoxyphenyl) ist; (40) R -CH2CH2NHCH2-Phenyl ist; (41) R -CH2CH2NHCH2CH2-(3-Chlorphenyl) ist; (42) R -CH2CH2NHCH2CH2-(2-Chlorphenyl) ist; (43) R -CH2CH2NHCH2CH2-(4-Chlorphenyl) ist; (44) R -CH2CH2NHCH2CH2-O-Phenyl) ist; (45) R -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-Chinolinyl) ist; (46) R -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-Chinolinyl) ist; (47) R -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-Phenyl ist; (48) R -CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2 ist; (49) R -CH2-CH=N-NH-(2-Pyridinyl) ist; (50) R -CH2-CH=N-(4-Methylpiperazinyl) ist; (51) R -CH2-CH=N-O-Phenyl ist; (52) R -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-Phenyl ist; (53) R -CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-Pyridinyl) ist; (54) R (3-Jodphenyl)methyl ist; und (55) R (4-Fluorphenyl)methyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R -CH2-CH=CH2-(3-Chinolinyl) ist; R Allyl ist; R 2-Oxopropyl ist; R -CH2-C=CH ist; R -CH2-CH=N-OH ist; R -CH2-CH2OH ist; R -CH2-CH2NH2 ist; und R -CH2-CN ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1, 2 und 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Säugetier.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1, 2 oder 3 für die Verwendung als ein Medikament.